説明

5,5−二置換−3−ピロリン−2−オン誘導体の製造方法

【課題】合成中間体として有用な5,5−二置換−3−ピロリン−2−オン誘導体及びα,α−二置換−α−アミノ酸誘導体を簡便かつ経済的に製造する。
【解決手段】一般式(1)


(式中、Xはハロゲン原子を表し、R及びRは炭素数1〜8のアルキル基等を表し、R及びRは炭素数1〜8のアルキル基等を表す。)で示されるアクリル酸アミド誘導体を塩基と反応させ、5,5−二置換−3−ピロリン−2−オン誘導体を製造する。

【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
本発明は、医農薬等の生物活性物質の合成中間体として有用な5,5−二置換−3−ピロリン−2−オン誘導体の製造方法に関するものである。
【背景技術】
【0002】
本発明の5,5−二置換−3−ピロリン−2−オン誘導体及びそれらから誘導できるα,α−二置換−α−アミノ酸誘導体は医農薬の合成中間体として有用である(非特許文献1)。非特許文献2及び3には5,5−二置換−3−ピロリン−2−オン誘導体の製造方法として、二級アミンの炭素−水素結合挿入反応を利用した方法が報告されている。これらは光学活性な二級アミンからは不斉炭素の立体化学を保持して反応が進行するため、光学活性な5,5−二置換−3−ピロリン−2−オン誘導体の合成法としては特に有効な方法である。非特許文献2では、3−フェニルスルファニルアクリル酸アミド誘導体に塩基を作用させる方法が開示されているが、この方法では副産物として毒性のあるフェニルチオールが生成するため工業的製法としては必ずしも満足できるものではない。非特許文献3では、ブロモプロペニルアミン誘導体に塩基を作用させて調製する方法が開示されているが、3−ピロリン−2−オン誘導体を得るためには酸化反応を必要とするため効率的な方法とは言い難い。また、非特許文献4では、アミド誘導体からジアゾ化合物を作用させることで5,5−二置換−3−ピロリン−2−オン誘導体を得ることが開示されているが、爆発性のジアゾ化合物の使用が必須であり安全面から有用な方法とは言い難い。
【0003】
【非特許文献1】Chemical Reviews、2005年、105巻、4537ページ
【非特許文献2】Heterocycles、2004年、63巻、1009ページ
【非特許文献3】Chemical Communications、2005年、5106ページ
【非特許文献4】Organic & Biomolecular Chemistry、2006年、4巻、193ページ
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【0004】
本発明は、医農薬等の生理活性物質の合成中間体として有用な5,5−二置換−3−ピロリン−2−オン誘導体およびα,α−二置換−α−アミノ酸誘導体を簡便にかつ経済的に製造する方法を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【0005】
本発明者らは、上記課題を鑑み鋭意検討を重ねた結果、アクリル酸アミド誘導体を塩基で処理することにより、相当する5,5−二置換−3−ピロリン−2−オン誘導体を高効率で製造できることを見出した。さらに5,5−二置換−3−ピロリン−2−オン誘導体はオゾンと反応させた後、塩基で処理することにより相当するα,α−二置換−α−アミノ酸誘導体が製造できることを見出し、本発明を完成した。
【0006】
すなわち本発明は、一般式(1)
【0007】
【化1】

(式中、Xはハロゲン原子を表し、R及びRは各々独立に置換していてもよい炭素数1〜8のアルキル基又は置換していてもよいフェニル基を表し、R及びRは各々独立に水素原子、置換していてもよい炭素数1〜8のアルキル基又は置換していてもよいフェニル基を表す。RとRは結合している炭素原子と一体となって置換していてもよい環を形成してもよい。RとRは結合している原子と一体となって置換していてもよい含窒素複素環を形成してもよい。)で示されるアクリル酸アミド誘導体を塩基と反応させることを特徴とする、一般式(2)
【0008】
【化2】

(式中、R、R、R及びRは前記と同じ意味を表す。)で示される5,5−二置換−3−ピロリン−2−オン誘導体の製造方法である。
【0009】
また本発明は、一般式(3)
【0010】
【化3】

(式中、X、R、R、R及びRは前記と同じ意味を表す。)で示されるアクリル酸アミド誘導体を塩基と反応させることを特徴とする、一般式(4)
【0011】
【化4】

(式中、R、R、R及びRは前記と同じ意味を表す。)で示される5,5−二置換−3−ピロリン−2−オン誘導体の製造方法である。
【0012】
さらに本発明は、一般式(5)
【0013】
【化5】

(式中、X、R、R、R及びRは前記と同じ意味を表す。)で示されるアクリル酸アミド誘導体を塩基と反応させることを特徴とする、一般式(6)
【0014】
【化6】

(式中、R、R、R及びRは前記と同じ意味を表す。)で示される5,5−二置換−3−ピロリン−2−オン誘導体の製造方法である。
【0015】
また本発明は、一般式(2)で示される5,5−二置換−3−ピロリン−2−オン誘導体をオゾンと反応させた後、塩基ついで酸で処理することを特徴とする一般式(7)
【0016】
【化7】

(式中、R、R及びRは前記と同じ意味を表す。)で示されるα,α−二置換−α−アミノ酸誘導体の製造方法である。
【0017】
更に本発明は、一般式(4)で示される5,5−二置換−3−ピロリン−2−オン誘導体をオゾンと反応させた後、塩基ついで酸で処理することを特徴とする一般式(8)
【0018】
【化8】

(式中、R、R及びRは前記と同じ意味を表す。)で示されるα,α−二置換−α−アミノ酸誘導体の製造方法である。
【0019】
また本発明は、一般式(6)で示される5,5−二置換−3−ピロリン−2−オン誘導体をオゾンと反応させた後、塩基ついで酸で処理することを特徴とする一般式(9)
【0020】
【化9】

(式中、R、R及びRは前記と同じ意味を表す。)で示されるα,α−二置換−α−アミノ酸誘導体の製造方法である。以下に本発明を更に詳細に説明する。
【0021】
本発明において、一般式(1)で示されるアクリル酸アミド誘導体は、一般式(1a)で示されるものが好ましい。
【0022】
【化10】

(式中、R、R及びXは前記と同じ意味を表し、R、R、R及びRは各々独立に水素原子、置換していてもよい炭素数1〜8のアルキル基または置換していてもよいフェニル基を表す。R及びRは結合している炭素原子と一体となって置換していてもよい環を形成してもよい。)。
【0023】
また一般式(3)で示されるアクリル酸アミド誘導体は、一般式(3a)で示されるものが好ましい。
【0024】
【化11】

(式中、R、R、R、R、R、R、及びXは前記と同じ意味を表す。)。
【0025】
また一般式(5)で示されるアクリル酸アミド誘導体は、一般式(5a)で示されるものが好ましい。
【0026】
【化12】

(式中、R、R、R、R、R、R、及びXは前記と同じ意味を表す。)。
【0027】
本発明において、R、R、R、R、R、R、R及びRで表される炭素数1〜8のアルキル基としては、直鎖状、環状もしくは分岐状のいずれであってもよく、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、sec−ブチル基、tert−ブチル基、ペンチル基、イソアミル基、sec−アミル基、tert−アミル基、ネオペンチル基、3−ペンチル基、シクロペンチル基、2−メチルブチル基、ヘキシル基、イソヘキシル基、ヘプチル基、1−メチルヘキシル基、オクチル基、シクロプロピル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロプロピルメチル基、シクロヘキシルメチル基等を例示することができる。これらのアルキル基は、フェニル基、ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、水酸基、アルキルチオ基、アルコキシ基、アルコキシカルボニル基、アシル基等で一個以上置換されていてもよく、具体的にはベンジル基、トリフルオロメチル基、2−クロロエチル基、3−クロロプロピル基、シアノメチル基、2−シアノエチル基、3−シアノプロピル基、ニトロメチル基、2−メチルチオエチル基、ヒドロキシメチル基、メトキシメチル基、エトキシメチル基、メトキシエチル基、メトキシカルボニルメチル基、エトキシカルボニルメチル基、1−アセチルエチル基、3−アセチルプロピル基、4−メトキシベンジル基等を例示することができる。R及びRは、収率が良い点でメチル基、イソプロピル基、ベンジル基が好ましい。Rは、収率が良い点でベンジル基が好ましい。R、R及びRは、収率が良い点でメチル基が好ましい。
【0028】
本発明において、R、R、R、R、R、R、R及びRで表される置換していてもよいフェニル基の置換基としては、炭素数1〜10のアルキル基、炭素数1〜6のアシル基、炭素数1〜6のアルコキシ基、炭素数1〜6のアルコキシカルボニル基、シアノ基、ニトロ基等を挙げることができる。具体的には2−メチルフェニル基、3−メチルフェニル基、4−メチルフェニル基、2、4−ジメチルフェニル基、2−アセチルフェニル基、3−アセチルフェニル基、4−アセチルフェニル基、2−メトキシフェニル基、3−メトキシフェニル基、4−メトキシフェニル基、3、4−ジメトキシフェニル基、2−メトキシカルボニルフェニル基、3−メトキシカルボニルフェニル基、4−メトキシカルボニルフェニル基、2−シアノフェニル基、4−シアノフェニル基、2−ニトロフェニル基、4−ニトロフェニル基などが挙げられる。R、R、R及びRは、収率が良い点でフェニル基、4−メトキシフェニル基が好ましい。
【0029】
とRが結合している炭素原子と一体となって形成する置換していてもよい環及びR及びRが結合している炭素原子と一体となって形成する置換していてもよい環としては、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘプタン、シクロオクタン等を挙げることができる。さらに、これらの環は、炭素数1〜10のアルキル基、炭素数1〜6のアシル基、炭素数1〜6のアルコキシ基、炭素数1〜6のアルコキシカルボニル基、シアノ基、ニトロ基等で1個以上置換されていてもよく、メチルシクロペンタン、メチルシクロヘキサン、メトキシシクロヘキサン、エトキシカルボニルシクロヘキサン、シアノシクロヘキサン、ニトロシクロヘキサン等が例示することができる。収率が良い点で、シクロヘキサンが望ましい。
【0030】
とRが結合している原子と一体となって形成する置換していてもよい含窒素複素環としては、ピロリジン、ピペリジン、オキサゾリジン等を挙げることができる。これらの環は、炭素数1〜10のアルキル基、炭素数1〜6のアシル基、炭素数1〜6のアルコキシ基、炭素数1〜6のアルコキシカルボニル基、シアノ基、ニトロ基等で1個以上置換されていてもよく、2−メチルピロリジン、2,5−ジメチルピロリジン、2−メチルピペリジン、2,6−ジメチルピペリジン、2,2−ジメチルオキサゾリジン、2−アセチルピロリジン、2−アセチルピペリジン、2−メトキシピロリジン、2−メトキシピペリジン、2−メトキシカルボニルピペリジン、2−シアノピロリジン、2−ニトロピロリジン等が例示することができる。収率が良い点で、2−メチルピロリジン、2−メチルピペリジン、2,6−ジメチルピペリジン、2,2−ジメチルオキサゾリジンが望ましい。
【0031】
Xで表されるハロゲン原子としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子などを例示することができる。収率が良い点で、塩素原子、臭素原子を用いることが望ましい。
【0032】
以下、本発明に属する5,5−二置換−3−ピロリン−2−オン誘導体の製造方法について詳細に説明する。
【0033】
【化13】

(式中、R、R、R、R及びXは前記と同じ意味を表す。)
本発明の原料であるアクリル酸アミド誘導体(1)は、市販あるいは容易に合成が可能なアミン(12)とβ−ブロモアクリル酸誘導体(10)から容易に調製することができる(工程−1)。また、アミン(12)とアクリル酸誘導体(11)からアクリルアミドを調製して、文献記載の方法またはそれに準じた方法によりハロゲン化反応を行うことにより調製することもできる(工程−2、Synthetic Communications、1995年、25巻、2981ページ)。
【0034】
【化14】

(式中、R、R、R、R及びXは前記と同じ意味を表す。)
工程−3は、アクリル酸アミド誘導体(1)を塩基と反応させることで、5,5−二置換−3−ピロリン−2−オン誘導体(2)を製造する工程である。
【0035】
反応は塩基の存在下に実施することが必須であり、用いることのできる塩基としては、カリウムビストリメチルシリルアミド、ナトリウムビストリメチルシリルアミド、リチウムビストリメチルシリルアミド、リチウムジイソプロピルアミドなどのアルカリ金属アミド、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウム−tert−ブトキシドなどのアルカリ金属アルコキシドが挙げられる。中でも目的物の収率が良い点でカリウムビストリメチルシリルアミドが好ましい。
【0036】
反応は有機溶媒中で行うことが好ましく、反応に害を及ぼさない溶媒であれば使用することができる。例えば、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素系溶媒、ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、オクタン等の脂肪族炭化水素系溶媒、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、1,2−ジメトキシエタン、テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン等のエーテル系溶媒、N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミド、1,3−ジメチル−3,4,5,6−テトラヒドロ−2(1H)ピリミジノン、N−メチルピロリドン、ヘキサメチルリン酸トリアミドなどの溶媒を例示することができる。これらの溶媒のうち2種類以上を混合して用いても差し支えない。
【0037】
反応は、−78℃〜溶媒還流温度から適宜選ばれた温度で円滑に進行するが、−30℃室温付近で実施することが収率が良い点で好ましい。後処理の方法として、反応液に水を加えることで反応を停止することができるが、塩化アンモニウム水溶液等の酸性溶液で後処理することもできる。反応後の混合溶液から目的物を単離する方法に特に限定はないが、溶媒抽出、カラムクロマトグラフィー、再結晶または昇華等の汎用的な方法で目的物を得ることができる。
【0038】
工程−4において、製造した5,5−二置換−3−ピロリン−2−オン誘導体(2)は、オゾンによる二重結合の酸化的開裂反応、続く塩基による加水分解及び酸によるアミノ基の保護基の脱保護を行い、α,α−二置換−α−アミノ酸誘導体(7)に導くことができる。
【0039】
反応は有機溶媒中で行うことが好ましく、反応に害を及ぼさない溶媒であれば使用することができる。例えば、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素系溶媒、ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、オクタン等の脂肪族炭化水素系溶媒、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、1,2−ジメトキシエタン、テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン等のエーテル系溶媒、塩化メチレン、クロロホルムなどの塩素系溶媒、メタノール、エタノールなどのアルコール系溶媒などの溶媒を例示することができる。これらの溶媒のうち2種類以上を混合して用いても差し支えない。
【0040】
反応は、−100℃〜室温付近から適宜選ばれた温度で円滑に進行するが、−100℃〜−50℃付近で実施することが収率が良い点で好ましい。後処理の方法として、オゾンガスを除去後、反応溶液を濃縮後または反応溶液に直接塩基を加えることで加水分解反応を行なうことができ、続いて酸処理することで、目的物を合成することができる。反応後の混合溶液から目的物を単離する方法に特に限定はないが、溶媒抽出、カラムクロマトグラフィー、再結晶または昇華等の汎用的な方法で目的物を得ることができる。
【0041】
加水分解反応に用いることができる塩基としては、ナトリウムエトキシド、ナトリウムメトキシド、カリウムエトキシド、水酸化ナトリウム等を例示することができる。
【0042】
アミノ基の脱保護反応に用いることのできる酸としては、塩酸、硫酸、硝酸、酢酸、トリフルオロ酢酸等を例示することができる。
【0043】
本製造方法において原料の持つ光学中心が反応過程で保持されるので、光学活性なアミン(12)から誘導した光学活性なアクリル酸アミド誘導体((3)または(5))を本発明の製造方法に用いると、光学活性な5,5−二置換−3−ピロリン−2−オン誘導体((4)または(6))及び光学活性なα,α−二置換−α−アミノ酸類((8)または(9))を得ることができる。
【発明の効果】
【0044】
本発明の製造方法によれば、医農薬中間体の製造原料として極めて有用な5,5−二置換−3−ピロリン−2−オン誘導体を簡便かつ経済的に製造することができる。また、光学活性なアクリル酸アミド誘導体(1)を本発明の製造方法に用いると、光学活性な5,5−二置換−3−ピロリン−2−オン誘導体(2)を合成することができる。さらに、5,5−二置換−3−ピロリン−2−オン誘導体の二重結合を酸化的開裂することにより、医農薬の製造原料として有用なα,α−二置換−α−アミノ酸誘導体(7)に導くこともでき、ラクタシスチン、アルテミシジンなどの有用生理活性物質の製造に利用できる点で極めて有用である。
【実施例】
【0045】
以下、実施例及び参考例により本発明を更に詳細に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
【0046】
参考例1
【0047】
【化15】

3−ブロモメタクリル酸(206.0mg,1.25mmol)のヘキサン(2ml)溶液に塩化チオニル(0.15ml,2.0mmol)と触媒量のN,N−ジメチルホルムアミドを加え1時間加熱還流した。溶媒を減圧下に留去し、生成した3−ブロモメタクリル酸クロリドのテトラヒドロフラン(3ml)溶液とした後、2−メチルピペリジン(0.13ml,1.14mmol)とトリエチルアミン(0.32ml,0.27mmol)のテトラヒドロフラン(5ml)溶液に氷冷下で滴下し、同温度で14時間攪拌した。反応溶液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下に留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=10:1→5:1)で精製し、2−メチル−1−(3−ブロモメタクリル)ピペリジン(221.0mg,79%)を薄黄色油状物質として得た。
【0048】
H−NMR(500MHz,CDCl):δ1.21(3H,d,J=7.0Hz),1.33−1.44(1H,m),1.54−1.74(5H,m),1.99(3H,d,J=1.5Hz),2.89−3.02(1H,m),3.98(1H,brs),4.47(1H,brs),6.30(1H,q,J=1.5Hz).13C−NMR(125MHz,CDCl):δ16.2,18.1,18.9,26.1,30.4,39.1,47.1,107.9,138.5,168.5。
【0049】
参考例2
【0050】
【化16】

3−ブロモメタクリル酸(428.8mg,2.60mmol)のヘキサン(5ml)溶液に塩化チオニル(0.30ml,4.16mmol)と触媒量のN,N−ジメチルホルムアミドを加え1時間加熱還流した。溶媒を減圧下に留去し、生成した3−ブロモメタクリル酸クロリドのテトラヒドロフラン(10ml)溶液とした後、2,6−ジメチルピペリジン(0.25ml,1.86mmol)とトリエチルアミン(0.65ml,4.65mmol)のテトラヒドロフラン(10ml)溶液に氷冷下で滴下し、同温度で1時間攪拌した。反応溶液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下に留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=10:1→5:1)で精製し、2,6−ジメチル−1−(3−ブロモメタクリル)ピペリジン(377.4mg,78%)を薄黄色油状物質として得た。
【0051】
H−NMR(500MHz,CDCl):δ1.27(6H,d,J=7.2Hz),1.53(1H,dqui,J=13.4,3.7Hz),1.57−1.70(3H,m),1.81−1.90(1H,m),2.01(3H,d,J=1.5Hz),4.38(2H,brs),6.27(1H,q,J=1.5Hz).13C−NMR(125MHz,CDCl):δ14.1,18.4,21.3,30.2,46.7,107.0,138.9,169.4。
【0052】
参考例3
【0053】
【化17】

アクリル酸(0.3ml,4.38mmol)のジクロロメタン(10ml)溶液に氷冷下でオキザリルクロリド(0.42ml,4.81mmol)と触媒量のN,N−ジメチルホルムアミドを滴下し、同温度で1時間、室温で1.5時間攪拌した。その反応溶液を、2,6−ジメチルピペリジン(0.5ml,3.65mmol)のテトラヒドロフラン(10ml)とトリエチルアミン(1.5ml,10.94mmol)の溶液に氷冷下に加え、室温まで自然昇温しながら17時間攪拌した。反応溶液に水を加えて、酢酸エチルで抽出後、有機層を飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=4:1→2:1)で精製し、2,6−ジメチル−1−アクリロイルピペリジン(512.9mg,83%)を得た。
【0054】
2,6−ジメチル−1−アクリロイルピペリジン(321.8mg,1.92mmol)のジクロロメタン(2ml)溶液に氷冷下で臭素(0.1ml,1.92mmol)を滴下し、同温度で1時間、室温で1時間攪拌した。反応溶液に5%チオ硫酸ナトリウム水溶液を加えて、酢酸エチルで抽出後、有機層を飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=20:1)で精製し、2,6−ジメチル−1−(2,3−ジブロモ−1−プロピオニル)ピペリジン(435.4mg,69%)を得た。2,6−ジメチル−1−(2,3−ジブロモ−1−プロピオニル)ピペリジン(150.6mg,0.46mmol)のテトラヒドロフラン(5ml)溶液に室温で1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]−7−ウンデセン(76μl,0.51mmol)を滴下し、同温度で21時間攪拌した。反応溶液に水を加えて、酢酸エチルで抽出後、有機層を飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=20:1)で精製し、2,6−ジメチル−1−(3−ブロモ−1−アクリロイル)ピペリジン(18.9mg、17%)を無色油状物質として得た。
【0055】
H−NMR(500MHz,CDCl):δ1.27(1H,d,J=7.1Hz),1.53(3H,dqui,J=13.3,3.7Hz),1.60−1.67(4H,m),1.76−1.87(1H,m),4.44(2H,brs),6.98(1H,d,J=13.2Hz),7.43(1H,d,J=13.2Hz).13C−NMR(125MHz,CDCl):δ13.9,21.4,30.2,45.2,47.3,122.9,129.0,163.9。
【0056】
参考例4
【0057】
【化18】

2−フェニルアクリル酸(87.5mg,0.59mmol)のジクロロメタン(3ml)溶液に氷冷下でオキザリルクロリド(57μl,0.65mmol)と触媒量のN,N−ジメチルホルムアミドを滴下し、同温度で1時間、室温で3時間攪拌した。その反応溶媒を減圧留去した後にテトラヒドロフラン(3ml)で溶解させ、2,6−ジメチルピペリジン(80μl,0.59mmol)のテトラヒドロフラン(2ml)とトリエチルアミン(0.16ml,1.18mmol)の溶液に氷冷下に加えて同温度で3時間攪拌した。反応溶液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて、酢酸エチルで抽出後、有機層を飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=10:1→4:1)で精製し、2,6−ジメチル−1−(2−フェニルアクリロイル)ピペリジン(105.5mg,73%)を白色固体として得た。
【0058】
2,6−ジメチル−1−(2−フェニルアクリロイル)ピペリジン(56.8mg,0.23mmol)のジクロロメタン(2ml)溶液に氷冷下で臭素(13μl,0.26mmol)を滴下し、同温度で1時間攪拌した。その反応溶液に炭酸水素ナトリウム(20mg,0.24mmol)を加えてさらに2時間攪拌した。反応溶液に5%チオ硫酸ナトリウム水溶液を加えて、酢酸エチルで抽出後、有機層を飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=10:1)で精製し、2,6−ジメチル−1−(3−ブロモ−2−フェニルアクリロイル)ピペリジン(65.4mg,87%)を白色固体として得た。
【0059】
H−NMR(500MHz,CDCl):δ0.68−0.98(2H,m),1.08−1.59(7H,m),1.59−1.92(3H,m),3.71−4.19(1H,m),5.03(1H,brs),6.70(1H,brs),7.28−7.48(5H,m).13C−NMR(125MHz,CDCl):δ14.2,20.7,21.5,29.8,31.2,43.6,49.5,104.2,125.6,128.8,129.0,135.0,144.2,166.6。
【0060】
参考例5
【0061】
【化19】

2−ヘプチルアミン(1ml,6.68mmol)のジクロロメタン(7ml)溶液に室温で炭酸ナトリウム(1.4g,13.37mmol)の水溶液(5ml)とベンジルブロミド(0.87ml,7.35mmol)を加え同温度で22時間攪拌した。反応溶液をジクロロメタンで希釈し、有機層を水、飽和食塩水の順に洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=4:1)で精製し、N−ベンジル−2−ヘプチルアミン(669.0mg,51%)を薄黄色油状物質として得た。3−ブロモメタクリル酸(240.0mg,1.45mmol)のヘキサン(2.5ml)溶液に室温で塩化チオニル(0.17ml,2.38mmol)と触媒量のN,N−ジメチルホルムアミドを滴下し、1時間加熱還流した。反応溶媒を減圧下に留去した後、生成した3−ブロモメタクリル酸クロリドのテトラヒドロフラン(5ml)を、N−ベンジル−2−ヘプチルアミン(216.1mg,1.05mmol)とトリエチルアミン(0.37ml,2.64mmol)のテトラヒドロフラン(4ml)溶液に氷冷下で加え、同温度で2時間攪拌した。反応溶液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて、酢酸エチルで抽出後、有機層を飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=10:1)で精製し、N−ベンジル−N−(2−ヘプチル)−3−ブロモメタクリルアミド(326.8mg,88%)を無色油状物質として得た。
【0062】
H−NMR(500MHz,CDCl):δ0.85(3H,t,J=6.5Hz),1.02−1.34(6H,m),1.12(3H,d,J=6.5Hz),1.38−1.62(2H,m),1.98−2.12(3H,m),3.95(1H,brs),4.35−4.42(1H,m),4.61(1H,brs),6.36(1H,brs),7.08−7.32(5H,m).13C−NMR(125MHz,CDCl):δ14.0,18.2,20.2,22.5,26.4,31.5,35.0,43.7,55.2,108.5,127.0,127.4,128.5,138.7,170.8。
【0063】
参考例6
【0064】
【化20】

1−フェニルエチルアミン(0.5ml,3.88mol)のジクロロメタン(10ml)溶液に室温で炭酸ナトリウム(822.0mg,7.76mmol)とベンジルブロミド(0.51ml,4.27mmol)を加え同温度で1時間攪拌した後に3時間加熱還流した。反応溶液をジクロロメタンで希釈し、有機層を水、飽和食塩水の順に洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=10:1→5:1)で精製し、N−ベンジル−1−フェニルエチルアミン(632.5mg,77%)を無色油状物質として得た。3−ブロモメタクリル酸(370.0mg,2.24mmol)のジクロロメタン(4ml)溶液に室温でオキザリルブロミド(0.35ml,2.47mmol)と触媒量のN,N−ジメチルホルムアミドを滴下し、同温度で1時間攪拌した。反応溶液にN−ベンジル−1−フェニルエチルアミン(474.0mg,2.24mmol)のジクロロメタン(5ml)溶液とトリエチルアミン(0.63ml,4.49mmol)を加えて室温で18時間攪拌した。反応溶液に水を加えて、酢酸エチルで抽出後、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水の順に洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=10:1)で精製し、N−ベンジル−N−(1−フェニルエチル)−3−ブロモメタクリルアミド(318.9mg,40%)を白色固体として得た。
【0065】
H−NMR(500MHz,CDCl):δ1.50(3H,t,J=7.1Hz),1.93(3H,brs),3.90−4.09(1H,m),4.68(1H,brs),5.51(1H,brs),6.44(1H,brs),7.01−7.11(2H,m),7.17−7.32(6H,m),7.33−7.38(2H,m).13C−NMR(125MHz,CDCl):δ18.1,46.9,55.7,109.0,127.0,127.1,127.2,127.8,128.4,128.8,138.4,138.5,140.1,170.9。
【0066】
参考例7
【0067】
【化21】

シクロヘキシルアミン(1ml,8.74mmol)のジクロロメタン(15ml)溶液に室温で炭酸ナトリウム(1.85g,17.49mmol)の水溶液(7ml)とベンジルブロミド(1.1ml,9.62mmol)を加え3時間加熱還流した。反応溶液をジクロロメタンで希釈し、有機層を水、飽和食塩水の順に洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=4:1)で精製し、N−ベンジルシクロヘキシルアミン(919.3mg,55%)を無色油状物質として得た。3−ブロモメタクリル酸(475.1mg,2.11mmol)のヘキサン(5ml)溶液に室温で塩化チオニル(0.34ml,4.61mmol)と触媒量のN,N−ジメチルホルムアミドを滴下し、1時間加熱還流した。反応溶媒を減圧下に留去した後、生成した3−ブロモメタクリル酸クロリドのテトラヒドロフラン(10ml)を、N−ベンジルシクロヘキシルアミン(400.2mg,2.11mmol)とトリエチルアミン(0.74ml,5.29mmol)のテトラヒドロフラン(10ml)溶液に氷冷下で加え、同温度で1時間攪拌した。反応溶液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて、酢酸エチルで抽出後、有機層を飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=10:1→5:1)で精製し、N−ベンジル−N−シクロヘキシル−3−ブロモメタクリルアミド(674.8mg,95%)を白色固体として得た。
【0068】
H−NMR(500MHz,CDCl):δ1.03(3H,qt,J=13.1,3.6Hz),1.21−1.35(2H,m),1.44(2H,qd,J=12.5,3.5Hz),1.54−1.72(3H,m),1.73−1.80(2H,m),1.85−2.17(3H,m),4.54(2H,brs),6.36(1H,brs),7.20(2H,d,J=7.6Hz),7.24(1H,d,J=7.1Hz),7.30(2H,d,J=7.4Hz).13C−NMR(125MHz,CDCl):δ18.2,25.2,25.8,32.0,44.5,59.0,108.0,126.8,126.9,128.5,138.7,138.8,170.5。
【0069】
参考例8
【0070】
【化22】

3−ブロモメタクリル酸(3.07g,18.63mmol)のジクロロメタン(20ml)溶液に室温でオキザリルクロリド(1.8ml,20.49mmol)を滴下し、40℃で5時間撹拌した。その反応溶液をL−バリノール(1.48g,14.33mmol)と炭酸水素ナトリウム(2.8g,32.96mmol)のテトラヒドロフラン(10ml)とトリエチルアミン(1.2ml,8.38mmol)の水溶液(16ml)に氷冷下で加え、室温で4時間攪拌した。反応溶液に飽和食塩水を加えて、ジクロロメタンで抽出後、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=10:1→5:1)で精製し、(2S)−N−(3−ブロモメタクリル)バリノール(2.46g,69%)を得た。(2S)−N−(3−ブロモメタクリル)バリノール(689.8mg,2.76mmol)のベンゼン(30ml)溶液に2,2−ジメトキシプロパン(3.4ml,27.6mmol)とp−トルエンスルホン酸一水和物(52.5mg,0.28mmol)を加え1時間加熱還流を行った。反応溶液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて、酢酸エチルで抽出後、有機層を飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=10:1)で精製し、(4S)−N−(3−ブロモメタクリル)−4−イソプロピル−2,2−ジメチルオキサゾリジン(550.5mg,69%)を薄黄色油状物質として得た。
【0071】
H−NMR(500MHz,CDCl):δ0.88(3H,d,J=7.0Hz),0.91(3H,d,J=6.8Hz),1.53(3H,s),1.65(3H,s),1.93−2.02(1H,m),2.00(3H,d,J=1.4Hz),3.77−3.97(3H,m),6.45(1H,q,J=1.4Hz).13C−NMR(125MHz,CDCl):δ16.9,18.0,19.6,23.8,25.8,30.1,63.3,64.2,95.4,110.5,139.1,167.0。
【0072】
参考例9
【0073】
【化23】

L−フェニルアラニノール(1.00g,6.61mmol)のアセトン(20ml)溶液に室温で硫酸ナトリウム(10.0g,70.4mmol)を加えて同温度で1日攪拌した。反応溶液をグラスフィルターでろ過し、ろ液を減圧留去することで(2S)−N,O−イソプロピリデン−フェニルアラニノールを得た。3−ブロモメタクリル酸(1.30g,7.89mmol)のジクロロメタン(10ml)溶液に室温でオキザリルクロリド(0.76ml,8.68mmol)と触媒量のN,N−ジメチルホルムアミドを滴下し、同温度で1時間撹拌した。その反応溶液を(2S)−N,O−イソプロピリデン−フェニルアラニノールとトリエチルアミン(3.7ml,26.55mmol)のジクロロメタン(20ml)溶液に室温で加え18時間攪拌した。反応溶液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて、酢酸エチルで抽出後、有機層を飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=20:1)で精製し、(4S)−4−ベンジル−N−(3−ブロモメタクリル)−2,2−ジメチルオキサゾリジン(1.4g,65%)を白色固体として得た。
【0074】
H−NMR(500MHz,CDCl):δ1.56(3H,s),1.72(3H,brs),2.02(3H,d,J=1.5Hz),2.80(1H,dd,J=13.1,10.3Hz),2.83−2.92(1H,m),3.83−3.87(2H,m),4.08(1H,brs),6.47(1H,q,J=1.5Hz),7.13(2H,d,J=7.2Hz),7.22−7.27(1H,m),7.29−7.35(2H,m).13C−NMR(125MHz,CDCl):δ18.1,23.5,26.9,40.9,60.4,66.4,95.6,110.1,127.0,128.9,129.3,137.1,139.1,166.4。
【0075】
実施例1
【0076】
【化24】

2−メチル−1−(3−ブロモメタクリル)ピペリジン(57.3mg、0.23mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(5ml)溶液に室温でカリウムビストリメチルシリルアミド(0.57ml,0.5Mトルエン溶液、0.28mmol)を滴下し、同温度で10分間攪拌した。反応溶液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えて、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=10:1→2:1)で精製し、2,8a−ジメチル−6,7,8,8a−テトラヒドロ−3(5H)−インドリジノン(29.3mg,76%)を無色油状物質として得た。
【0077】
H−NMR(500MHz,CDCl):δ1.09−1.27(2H,m),1.22(3H,s),1.57−1.78(3H,m),1.78−1.84(1H,m),1.89(3H,d,J=2.7Hz),2.81(1H,dt,J=13.3,3.3Hz),4.23(1H,brdd,J=13.5,5.1Hz),6.67(1H,d,J=1.4Hz)。
【0078】
実施例2
【0079】
【化25】

2,6−ジメチル−1−(3−ブロモメタクリル)ピペリジン(55.4mg,0.21mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(5ml)溶液に室温でカリウムビストリメチルシリルアミド(0.51ml,0.5Mトルエン溶液,0.26mmol)を滴下し、同温度で10分間攪拌した。反応溶液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えて、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=4:1→2:1)で精製し、2,5,8a−トリメチル−6,7,8,8a−テトラヒドロ−3(5H)−インドリジノン(35.6mg,93%)を無色油状物質として得た。
【0080】
H−NMR(500MHz,CDCl):δ1.14(1H,td,J=13.2,3.7Hz),1.28(3H,d,J=7.3Hz),1.32(3H,s),1.41−1.49(3H,s).1.54−1.59(1H,m),1.64(1H,dqui,J=14.0,3.6Hz),1.81−1.85(1H,m),1.87(3H,d,J=1.6Hz),1.92(1H,dt,J=13.7,3.4Hz),4.65(1H,qui,J=7.1Hz),6.55−6.57(1H,m).13C−NMR(125MHz,CDCl):δ11.0,16.1,19.4,23.1,30.0,35.0,43.5,61.1,131.6,148.2,170.4。
【0081】
実施例3
2,6−ジメチル−1−(3−ブロモメタクリル)ピペリジン(52.1mg,0.20mmol)のテトラヒドロフラン(5ml)溶液に室温でカリウムビストリメチルシリルアミド(0.48ml,0.5Mトルエン溶液,0.24mmol)を滴下し、同温度で10分間攪拌した。反応溶液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えて、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=4:1→2:1)で精製し、2,5,8a−トリメチル−6,7,8,8a−テトラヒドロ−3(5H)−インドリジノン(29.5mg,82%)を無色油状物質として得た。
【0082】
実施例4
2,6−ジメチル−1−(3−ブロモメタクリル)ピペリジン(52.6mg,0.20mmol)のジオキサン(5ml)溶液に室温でカリウムビストリメチルシリルアミド(0.80ml,0.5Mトルエン溶液,0.40mmol)を滴下し、同温度で10分間攪拌した。反応溶液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えて、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=4:1→2:1)で精製し、2,5,8a−トリメチル−6,7,8,8a−テトラヒドロ−3(5H)−インドリジノン(31.4mg,87%)を無色油状物質として得た。
【0083】
実施例5
2,6−ジメチル−1−(3−ブロモメタクリル)ピペリジン(52.3mg,0.20mmol)のジエチルエーテル(5ml)溶液に室温でカリウムビストリメチルシリルアミド(0.48mmol,0.5Mトルエン溶液,0.24mmol)を滴下し、同温度で10分間攪拌した。反応溶液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えて、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=4:1→2:1)で精製し、2,5,8a−トリメチル−6,7,8,8a−テトラヒドロ−3(5H)−インドリジノン(30.2mg,84%)を無色油状物質として得た。
【0084】
実施例6
2,6−ジメチル−1−(3−ブロモメタクリル)ピペリジン(54.4mg,0.21mmol)のヘキサン(5ml)溶液に氷冷下でカリウムビストリメチルシリルアミド(0.50ml,0.5Mトルエン溶液,0.25mmol)を滴下し、同温度で20分間攪拌した。反応溶液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えて、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=4:1→2:1)で精製し、2,5,8a−トリメチル−6,7,8,8a−テトラヒドロ−3(5H)−インドリジノン(30.0mg,80%)を無色油状物質として得た。
【0085】
実施例7
2,6−ジメチル−1−(3−ブロモメタクリル)ピペリジン(52.8mg,0.20mmol)のベンゼン(5ml)溶液に室温でカリウムビストリメチルシリルアミド(0.80ml,0.5Mトルエン溶液,0.40mmol)を滴下し、同温度で10分間攪拌した。反応溶液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えて、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=4:1→2:1)で精製し、2,5,8a−トリメチル−6,7,8,8a−テトラヒドロ−3(5H)−インドリジノン(28.2mg,77%)を無色油状物質として得た。
【0086】
実施例8
2,6−ジメチル−1−(3−ブロモメタクリル)ピペリジン(48.5mg,0.19mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(4ml)溶液に室温でカリウム−tert−ブトキシド(25.0mg,0.22mol)を滴下し、同温度で10分間攪拌した。反応溶液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えて、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=4:1→2:1)で精製し、2,5,8a−トリメチル−6,7,8,8a−テトラヒドロ−3(5H)−インドリジノン(18.6mg,56%)を無色油状物質として得た。
【0087】
実施例9
【0088】
【化26】

2,6−ジメチル−1−(3−ブロモアクリロイル)ピペリジン(26.6mg,0.11mmol)のジエチルエーテル(5ml)溶液に室温でカリウムビストリメチルシリルアミド(0.26ml,0.5Mトルエン溶液,0.13mmol)を滴下し、同温度で10分間攪拌した。反応溶液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えて、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=10:1→2:1)で精製し、5,8a−ジメチル−6,7,8,8a−テトラヒドロ−3(5H)−インドリジノン(8.3mg,46%)を白色固体として得た。
【0089】
H−NMR(500MHz,CDCl):δ1.21(1H,td,J=13.0,3.6Hz),1.29(3H,d,J=7.3Hz),1.38(3H,s),1.42−1.51(1H,m),1.59(1H,dsep,J=13.4,1.4Hz),1.66(1H,dqui,J=14.1,3.6Hz),1.87(1H,dtd,J=13.1,3.5,1.6Hz),1.94(1H,qt,J=13.7,3.4Hz),4.66(1H,qui,J=6.9Hz),6.03(1H,d,J=5.8Hz),6.95(1H,d,J=5.8Hz).13C−NMR(125MHz,CDCl):δ15.9,19.3,22.9,29.9,34.7,43.3,63.5,124.1,155.1,169.8。
【0090】
実施例10
【0091】
【化27】

2,6−ジメチル−1−(3−ブロモ−2−フェニルアクリロイル)ピペリジン(42.2mg,0.13mmol)のジエチルエーテル(4ml)溶液に氷冷下でカリウムビストリメチルシリルアミド(0.40ml,0.5Mトルエン溶液,0.20mmol)を滴下し、同温度で10分間攪拌した。反応溶液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えて、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=10:1→5:1)で精製し、5,8a−ジメチル−2−フェニル−6,7,8,8a−テトラヒドロ−3(5H)−インドリジノン(13.9mg,44%)を白色固体として得た。
【0092】
H−NMR(500MHz,CDCl):δ1.27(1H,td,J=12.9,3.8Hz),1.33(3H,d,J=7.3Hz),1.44(3H,s),1.46−1.57(1H,m),1.59−1.65(1H,m),1.67−1.73(1H,m),1.89−1.95(1H,m),1.98(1H,qt,J=13.6,3.4Hz),4.77(1H,qui,J=6.9Hz),7.10(1H,s),7.32(1H,tt,J=6.5,1.3Hz),7.35−7.40(2H,m),7.88−7.91(2H,m).13C−NMR(125MHz,CDCl):δ16.2,19.4,23.3,30.0,35.0,43.5,60.6,127.2,128.2,128.3,131.9,133.3,148.1,168.4。
【0093】
実施例11
【0094】
【化28】

N−ベンジル−N−(2−ヘプチル)−3−ブロモメタクリルアミド(49.0mg,0.14mmol)のジエチルエーテル(5ml)溶液に室温でカリウムビストリメチルシリルアミド(0.33ml,0.5M トルエン溶液,0.17mmol)を滴下し、同温度で10分間攪拌した。反応溶液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えて、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=8:1)で精製し、1−ベンジル−3,5−ジメチル−5−ペンチル−3−ピロリン−2−オン(17.0mg,45%)を無色油状物質として得た。
【0095】
H−NMR(500MHz,CDCl):δ0.71−0.80(1H,m),0.78(3H,d,J=7.3Hz),0.82−0.94(2H,m),0.96−1.06(1H,m),1.07−1.16(2H,m),1.10(3H,s),1.46−1.57(2H,m),1.94(3H,d,J=1.5Hz),4.41(1H,d,J=15.4Hz),4.59(1H,d,J=15.4Hz),6.47(1H,q,J=1.6Hz),7.20−7.24(1H,m),7.25−7.29(1H,m),7.32−7.36(2H,m).13C−NMR(125MHz,CDCl):δ11.0,13.9,22.4,23.2,24.2,31.7,36.8,42.8,65.6,127.1,128.2,128.3,133.0,138.5,146.1,171.8。
【0096】
実施例12
【0097】
【化29】

N−ベンジル−N−(1−フェニルエチル)−3−ブロモメタクリルアミド(66.7mg,0.19mmol)のジオキサン(5ml)溶液に室温でカリウムビストリメチルシリルアミド(0.75ml,0.5Mトルエン溶液,0.38mmol)を滴下し、同温度で20分間攪拌した。反応溶液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えて、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=4:1→2:1)で精製し、1−ベンジル−3,5−ジメチル−5−フェニル−3−ピロリン−2−オン(31.0mg,60%)を白色固体として得た。
【0098】
H−NMR(500MHz,CDCl):δ1.45(3H,s),1.99(3H,d,J=1.7Hz),3.73(1H,d,J=15.5Hz),4.90(1H,d,J=15.5Hz),6.95(1H,q,J=1.6Hz),7.11−7.23(7H,m),7.25−7.33(3H,m).13C−NMR(125MHz,CDCl):δ11.0,22.0,43.7,67.4,126.3,127.0,127.9,128.1,128.2,128.8,131.8,138.3,138.5,148.0,172.2。
【0099】
実施例13
【0100】
【化30】

N−ベンジル−N−シクロヘキシル−3−ブロモメタクリルアミド(93.0mg,0.28mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(7ml)溶液に室温でカリウムビストリメチルシリルアミド(0.66ml,0.5Mトルエン溶液,0.33mmol)を滴下し、同温度で10分間攪拌した。反応溶液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えて、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=10:1→5:1)で精製し、1―ベンジル−3−メチル−1−アザスピロ[4.5]−3−デセン−2−オン(40.4mg,57%)を白色固体として得た。
【0101】
H−NMR(500MHz,CDCl):δ1.07−1.17(1H,m),1.21−1.27(2H,m),1.47(2H,qt,J=13.3,3.3Hz),1.64(2H,td,J=13.2,3.5Hz),1.70−1.77(3H,m),1.96(3H,d,J=1.5Hz),4.58(2H,s),7.09(1H,q,J=1.6Hz),7.19−7.23(1H,m),7.24−7.30(4H,m).13C−NMR(125MHz,CDCl):δ11.3,24.0,25.2,34.6,42.5,66.1,126.9,127.4,128.3,133.2,139.1,144.2,177.1。
【0102】
実施例14
【0103】
【化31】

(4S)−N−(3−ブロモメタクリル)−4−イソプロピル−2,2−ジメチルオキサゾリジン(87.0mg,0.30mmol)のジエチルエーテル(3ml)溶液に−45℃でカリウムビストリメチルシリルアミド(1.20ml,0.5Mトルエン溶液,0.60mmol)を滴下し、−30℃まで徐々に昇温しながら1時間攪拌した。反応溶液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えて、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=10:1→5:1)で精製し、(7aR)−7a−イソプロピル−3,3,6−トリメチル−1,7a−ジヒドロピロロ[1,2−c]オキサゾール−5−オン(47.0mg,76%)を無色油状物質として得た。
【0104】
H−NMR(500MHz,CDCl):δ0.80(3H,d,J=7Hz),1.06(3H,d,J=7Hz),1.55(3H,s),1.61(3H,s),1.86(3H,d,J=1.5Hz),2.35(1H,hept,J=7Hz),3.36(1H,d,J=8.5Hz),4.01(1H,d,J=8.5Hz),6.63−6.66(1H,m).13C−NMR(125MHz,CDCl):δ11.2,15.9,19.3,23.4,28.6,29.7,31.6,69.7,92.8,139.4,139.5,173.8。
【0105】
実施例15
【0106】
【化32】

(4S)−4−ベンジル−N−(3−ブロモメタクリル)−2,2−ジメチルオキサゾリジン(61.8mg,0.18mmol)のジエチルエーテル(6ml)溶液に氷冷下でカリウムビストリメチルシリルアミド(0.44ml,0.5Mトルエン溶液,0.22mmol)を滴下し、同温度で30分時間攪拌した。反応溶液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えて、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=10:1)で精製し、(7aR)−7a−ベンジル−3,3,6−トリメチル−1,7a−ジヒドロピロロ[1,2−c]オキサゾール−5−オン(24.2mg,51%)を白色固体として得た。
【0107】
H−NMR(500MHz,CDCl):δ1.62(3H,s),1.73(3H,s),1.73(3H,d,J=1.6Hz),2.97(1H,d,J=13.3Hz),3.25(1H,d,J=13.3Hz),3.38(1H,dd,J=8.5,0.8Hz),4.03(1H,d,J=8.5Hz),6.61(1H,q,J=1.6Hz),7.13−7.18(2H,m),7.21−7.31(3H,m).13C−NMR(125MHz,CDCl):δ11.0,23.3,29.1,42.4,69.6,74.0,93.5,126.9,128.3,130.2,136.2,138.1,142.3,173.8。
【0108】
実施例16
【0109】
【化33】

(7aR)−7a−イソプロピル−3,3,6−トリメチル−1,7a−ジヒドロピロロ[1,2−c]オキサゾール−5−オン(68.8mg,0.33mol)のジクロロメタン(6ml)溶液に−78℃で5分間オゾンガスを吹き込んだ。反応終了後、アルゴン置換を行い酢酸エチル(10ml)で希釈し、無水硫酸マグネシウムで乾燥を行った。有機溶媒を減圧留去した後、メタノール(10ml)に溶解させ,ナトリウムメトキシド(86.4mg,1.60mmol)を加え、室温で10分間攪拌した。反応終了後、1M塩酸を加えて、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下に溶媒を留去した。残渣に4M塩酸(6ml)を加え60℃で16時間攪拌し、反応終了後、溶媒を減圧下に留去した。残渣をイオン交換樹脂(Dowex−50W−8X)に通すことで(α)−イソプロピルセリン(44.0mg,91%)を白色個体として得た。
【0110】
H−NMR(500MHz,DO):δ0.87(6H,d,J=7.0Hz),2.04(1H,hept,J=7.0Hz),3.69(1H,d,J=11.9Hz),3.87(1H,d,J=11.9Hz).13C−NMR(125MHz,DO):δ15.7,16.7,30.2,63.1,69.6,174.1.;[α]20+9.4(c1.02,HO)。
【0111】
実施例17
【0112】
【化34】

(7aR)−7a−ベンジル−3,3,6−トリメチル−1,7a−ジヒドロピロロ[1,2−c]オキサゾール−5−オン(28.2mg,0.11mmol)のジクロロメタン(5ml)溶液に−78℃で5分間オゾンガスをバブリングした。反応終了後、アルゴン置換を行い酢酸エチル(10ml)で希釈し、無水硫酸マグネシウムで乾燥を行った。有機溶媒を減圧留去した後、残渣のメタノール(3ml)溶液にナトリウムメトキシド(28.0mg,0.52mmol)を加え、室温で10分間攪拌した。反応終了後、1M塩酸(5ml)を加えて酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下に溶媒を留去し、残渣に4M塩酸(3ml)を加え60℃で18時間攪拌した。反応終了後、溶媒を減圧下に留去した。残渣をイオン交換樹脂(Dowex−50W−8X)に通し、(α)−ベンジルセリン(17.7mg,86%)を白色個体として得た。
【0113】
H−NMR(500MHz,DO):δ2.85(1H,d,J=14.3Hz),3.15(1H,d,J=14.3Hz),3.67(1H,d,J=12.1Hz),3.93(1H,d,J=12.0Hz),7.16(2H,brd,J=6.9Hz),7.24−7.31(3H,m).13C−NMR(125MHz,DO):δ37.8,64.0,66.9,127.8,129.0,129.0,129.9,129.9,133.5,173.5;[α]20+15.9(c0.8,HO)。

【特許請求の範囲】
【請求項1】
一般式(1)
【化1】

(式中、Xはハロゲン原子を表し、R及びRは各々独立に置換していてもよい炭素数1〜8のアルキル基又は置換していてもよいフェニル基を表し、R及びRは各々独立に水素原子、置換していてもよい炭素数1〜8のアルキル基又は置換していてもよいフェニル基を表す。RとRは結合している炭素原子と一体となって置換していてもよい環を形成してもよい。RとRは結合している原子と一体となって置換していてもよい含窒素複素環を形成してもよい。)で示されるアクリル酸アミド誘導体を塩基と反応させることを特徴とする、一般式(2)
【化2】

(式中、R、R、R及びRは前記と同じ意味を表す。)で示される5,5−二置換−3−ピロリン−2−オン誘導体の製造方法。
【請求項2】
一般式(1)が、一般式(1a)である請求項1に記載の製造方法。
【化3】

(式中、R、R及びXは前記と同じ意味を表し、R、R、R及びRは各々独立に水素原子、置換していてもよい炭素数1〜8のアルキル基または置換していてもよいフェニル基を表す。R及びRは結合している炭素原子と一体となって置換していてもよい環を形成してもよい。)
【請求項3】
Xが塩素原子又は臭素原子である請求項1または2に記載の製造方法。
【請求項4】
がメチル基である請求項1〜3いずれかに記載の製造方法。
【請求項5】
一般式(3)
【化4】

(式中、Xはハロゲン原子を表し、R及びRは各々独立に置換していてもよい炭素数1〜8のアルキル基又は置換していてもよいフェニル基を表し、R及びRは各々独立に水素原子、置換していてもよい炭素数1〜8のアルキル基又は置換していてもよいフェニル基を表す。RとRは結合している炭素原子と一体となって置換していてもよい環を形成してもよい。RとRは結合している原子と一体となって置換していてもよい含窒素複素環を形成してもよい。)で示されるアクリル酸アミド誘導体を塩基と反応させることを特徴とする、一般式(4)
【化5】

(式中、R、R、R及びRは前記と同じ意味を表す。)で示される5,5−二置換−3−ピロリン−2−オン誘導体の製造方法。
【請求項6】
一般式(3)が、一般式(3a)である請求項5に記載の製造方法。
【化6】

(式中、R、R及びXは前記と同じ意味を表す。R、R、R及びRは各々独立に水素原子、置換していてもよい炭素数1〜8のアルキル基または置換していてもよいフェニル基を表す。R及びRは結合している炭素原子と一体となって置換していてもよい環を形成してもよい。)
【請求項7】
Xが塩素原子又は臭素原子である請求項5または6に記載の製造方法。
【請求項8】
がメチル基である請求項5〜7いずれかに記載の製造方法。
【請求項9】
一般式(5)
【化7】

(式中、Xはハロゲン原子を表し、R及びRは各々独立に置換していてもよい炭素数1〜8のアルキル基又は置換していてもよいフェニル基を表し、R及びRは各々独立に水素原子、置換していてもよい炭素数1〜8のアルキル基又は置換していてもよいフェニル基を表す。RとRは結合している炭素原子と一体となって置換していてもよい環を形成してもよい。RとRは結合している原子と一体となって置換していてもよい含窒素複素環を形成してもよい。)で示されるアクリル酸アミド誘導体を塩基と反応させることを特徴とする、一般式(6)
【化8】

(式中、R、R、R及びRは前記と同じ意味を表す。)で示される5,5−二置換−3−ピロリン−2−オン誘導体の製造方法。
【請求項10】
一般式(5)が、一般式(5a)である請求項9に記載の製造方法。
【化9】

(式中、R、R及びXは前記と同じ意味を表す。R、R、R及びRは各々独立に水素原子、置換していてもよい炭素数1〜8のアルキル基または置換していてもよいフェニル基を表す。R及びRは結合している炭素原子と一体となって置換していてもよい環を形成してもよい。)
【請求項11】
Xが塩素原子又は臭素原子である請求項9または10に記載の製造方法。
【請求項12】
がメチル基である請求項9〜11いずれかに記載の製造方法。
【請求項13】
塩基がカリウムビストリメチルシリルアミドである請求項1〜12いずれかに記載の製造方法。
【請求項14】
一般式(2)
【化10】

(式中、R及びRは各々独立に置換していてもよい炭素数1〜8のアルキル基又は置換していてもよいフェニル基を表し、R及びRは各々独立に水素原子、置換していてもよい炭素数1〜8のアルキル基又は置換していてもよいフェニル基を表す。RとRは結合している炭素原子と一体となって置換していてもよい環を形成してもよい。RとRは結合している原子と一体となって置換していてもよい含窒素複素環を形成してもよい。)で示される5,5−二置換−3−ピロリン−2−オン誘導体をオゾンと反応させた後、塩基ついで酸で処理することを特徴とする一般式(7)
【化11】

(式中、R、R及びRは前記と同じ意味を表す。)で示されるα,α−二置換−α−アミノ酸誘導体の製造方法。
【請求項15】
一般式(4)
【化12】

(式中、R及びRは各々独立に置換していてもよい炭素数1〜8のアルキル基又は置換していてもよいフェニル基を表し、R及びRは各々独立に水素原子、置換していてもよい炭素数1〜8のアルキル基又は置換していてもよいフェニル基を表す。RとRは結合している炭素原子と一体となって置換していてもよい環を形成してもよい。RとRは結合している原子と一体となって置換していてもよい含窒素複素環を形成してもよい。)で示される5,5−二置換−3−ピロリン−2−オン誘導体をオゾンと反応させた後、塩基ついで酸で処理することを特徴とする一般式(8)
【化13】

(式中、R、R及びRは前記と同じ意味を表す。)で示されるα,α−二置換−α−アミノ酸誘導体の製造方法。
【請求項16】
一般式(6)
【化14】

(式中、R及びRは各々独立に置換していてもよい炭素数1〜8のアルキル基又は置換していてもよいフェニル基を表し、R及びRは各々独立に水素原子、置換していてもよい炭素数1〜8のアルキル基又は置換していてもよいフェニル基を表す。RとRは結合している炭素原子と一体となって置換していてもよい環を形成してもよい。RとRは結合している原子と一体となって置換していてもよい含窒素複素環を形成してもよい。)で示される5,5−二置換−3−ピロリン−2−オン誘導体をオゾンと反応させた後、塩基ついで酸で処理することを特徴とする一般式(9)
【化15】

(式中、R、R及びRは前記と同じ意味を表す。)で示されるα,α−二置換−α−アミノ酸誘導体の製造方法。

【公開番号】特開2008−214225(P2008−214225A)
【公開日】平成20年9月18日(2008.9.18)
【国際特許分類】
【出願番号】特願2007−51847(P2007−51847)
【出願日】平成19年3月1日(2007.3.1)
【出願人】(000003300)東ソー株式会社 (1,901)
【出願人】(000173762)財団法人相模中央化学研究所 (151)
【Fターム(参考)】