５ＨＴ２Ａ受容体リガンドとしての使用のための新規１−３−二置換アゼチジン誘導体
式（Ｉ）の化合物は、ヒト５−ＨＴ２Ａ受容体のアンタゴニストであり、それゆえ、様々な神経学的状態の治療又は予防において有用である。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、セロトニン受容体（５−ヒドロキシトリプタミン又は５−ＨＴ受容体としても知られる。）において作用するあるアゼチジン誘導体のクラスに関する。とりわけ、本発明は、３−位置にさらなる置換を含有する１−（アリールアルキル）−置換アゼチジン誘導体に関する。これらの化合物は、ヒト５−ＨＴ２Ａ受容体の強力な選択的アンタゴニストであり、したがって特に不眠症などの睡眠障害及び統合失調症などの精神異常及び不安などの精神疾患を含む中枢神経系の有害症状の治療及び／又は予防における薬剤として有用である。
【０００２】
本発明の化合物は、Ｄ２、５−ＨＴ２Ｃ及びＩＫｒ受容体などの他のヒト受容体に対してよりも、ヒト５−ＨＴ２Ａ受容体への効率的な結合を示し得る。したがって、これらは、このような受容体の間でのそれらの結合親和性において区別しない化合物よりも副作用が少ないと予想され得る。さらに、これらの化合物は、ＩＫｒ受容体における効果がより小さく、心臓への影響などの副作用から、望ましい効果を切り離す。
【背景技術】
【０００３】
それらの強力なヒト５−ＨＴ２Ａ受容体アンタゴニスト活性により、本発明の化合物は、不眠症などの睡眠障害、統合失調症などの精神異常ならびにまた、うつ、不安、パニック障害、強迫神経症、疼痛、拒食症などの摂食障害及びＬＳＤもしくはＭＤＭＡなどの麻薬に関連する依存症又は急性毒性を含む神経学的状態の治療に有効であり；さらに神経遮断薬の投与に伴う錐体外路系症状の調節に有益である。これらはさらに眼圧の低下に有効であり得、更年期障害の治療、特にホットフラッシュの治療においても効果的であり得る（Ｗａｌｄｉｎｇｅｒら、Ｍａｔｕｒｉｔａｓ，２０００，３６，１６５−８を参照のこと。）。
【０００４】
とりわけスルホニル部分を含有する化合物の様々なクラスが、ＷＯ０１／６４６３２、ＷＯ００／４３３６２、ＷＯ９６／３５６６６、ＥＰ−Ａ−０２６１６８８、ＥＰ−０３０４８８８及び米国特許第４，２１８，４５５号及び同第４，１２８，５５２号、ＤＥ−Ａ−３９０１７３５及びＦｌｅｔｃｈｅｒら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，２００２，４５，４９２−５０３において記載されている。しかし、これらの公表物の中には、本発明により提供される化合物の特定のクラスを開示又は示唆するものはない。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
本発明による化合物は、ヒト５−ＨＴ２Ａ受容体結合親和性（Ｋｉ）が１００ｎＭ以下、しばしば５０ｎＭ以下、好ましい場合においては１０ｎＭ以下である、強力で選択的な５−ＨＴ２Ａ受容体アンタゴニストである。本発明の化合物は、ヒト５−ＨＴ２Ａ受容体に対しては、ヒトドーパミンＤ２受容体と比べて、少なくとも１０倍の選択的親和性、適切には少なくとも２０倍の選択的親和性、好ましくは少なくとも５０倍の選択的親和性を有し得る。本発明の化合物は、ヒト５−ＨＴ２Ａ受容体に対して、ＩＫｒと比べて、少なくとも１０倍の選択的親和性、適切には少なくとも２０倍の選択的親和性、好ましくは少なくとも５０倍の選択的親和性を有し得る。本発明の化合物は、ヒト５−ＨＴ２Ａ受容体に対して、ヒト５−ＨＴ２Ｃ受容体と比べて、少なくとも１０倍の選択的親和性、適切には少なくとも２０倍の選択的親和性、好ましくは少なくとも５０倍の選択的親和性を有し得る。好ましい化合物は、ヒト５−ＨＴ２Ｃ受容体と比べて、少なくとも１００倍の選択性を示す。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明は、式Ｉの化合物：
【０００７】
【化６】
（式中、ｎは、０、１、２又は３であり；
Ｗは、ＣＨ２、ＣＯ、ＣＨＦ又はＣＨ（ＯＨ）であり；
Ｘは、ＳＯ２、ＳＯ、ＣＯ又はＣＨ（ＯＨ）であり；
Ｙは、ＣＨ２、ＣＨＦ又はＣＦ２であり；
Ｚは、Ｈ、Ｆ又はＯＨであり；
Ａｒ１は、フェニル又はヘテロアリールであり、該ヘテロアリールは、１、２又は３個がＮ、Ｏ及びＳから選択されるが、Ｏ又はＳであるものが１個を超えない、５個又は６個の環原子を有し、該フェニル又はヘテロアリールは、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、Ｒ１、ＯＲ２、ＣＯＲ２、ＣＯ２Ｒ２、ＯＣＯＲ１、ＳＲ２、Ｓ（Ｏ）ｔＲ１（式中、ｔは、１又は２である。）、Ｎ（Ｒ２）２、ＣＯＮ（Ｒ２）２、ＮＲ２ＣＯＲ１及びＳＯ２Ｎ（Ｒ２）２から選択される、３個以下の置換基を場合によっては有し；
Ａｒ２は、５個から１０個の環原子の単環又は２環式の環系であり、該環原子のうち０個から３個はＮ、Ｏ及びＳから選択され、Ｗに結合する環は、芳香族又は複素環式芳香族であり、該環系は、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、Ｒ１及びＯＲ２から選択される３個以下の置換基を場合によっては有し；
Ｒ１は、５個以下のフッ素置換基を場合によっては有する６個以下の炭素原子を含有する炭化水素基であり；
Ｒ２は、Ｒ１もしくはＨであるか；又は同じ窒素原子に結合した２個のＲ２基がモルホリンもしくはチオモルホリン環又は５員もしくは６員の複素環を完成し得、残りの環原子は、全部で最大４個の環窒素まで、Ｃ及びＮから選択される。）
又は医薬適合性のそれらの塩もしくは水和物を提供する。
【０００８】
式Ｉの化合物のサブセットにおいて、Ｘは、ＳＯ２、ＣＯ又はＣＨ（ＯＨ）であり；
Ａｒ１は、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、Ｒ１、ＯＲ２、ＣＯＲ２、ＣＯ２Ｒ２、ＯＣＯＲ１、ＳＲ２、Ｓ（Ｏ）ｔＲ１（式中、ｔは、１又は２である。）、Ｎ（Ｒ２）２、ＣＯＮ（Ｒ２）２、ＮＲ２ＣＯＲ１及びＳＯ２Ｎ（Ｒ２）２から選択される３個以下の置換基を場合によっては有するフェニルであり；
Ａｒ２は、フェニル又はヘテロアリールであり、該ヘテロアリールは、１、２又は３個がＮ、Ｏ及びＳから選択されるがＯ又はＳであるものが１個を超えない、５個又は６個の環原子を有し、前記へテロアリールは、場合によっては、ベンゾ縮合しており、該フェニル又はヘテロアリールは、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、Ｒ１及びＯＲ２から選択される３個以下の置換基を場合によっては有し、残りの可変要素は、上記で定義したとおりである。
【０００９】
可変要素が式Ｉ又はその置換基において１回を超えて現れる場合、特別の定めがない限り、その可変要素の個々の出現は、互いに独立する。
【００１０】
本明細書中で使用される場合、「炭化水素基」という表現は、炭素及び水素原子から単に構成される基を意味する。このような基は、直線、分枝又は環構造を、単独に、又は望ましい炭素原子の最大数に相応するあらゆる組み合わせで含み得、望ましい炭素原子の最大数が許す場合、芳香族を含む、飽和又は不飽和であり得る。
【００１１】
本明細書中で使用される場合、ｘが１より大きい整数である「Ｃ１−ｘアルキル」の表現は、構成する炭素原子数が、１からｘの範囲である直鎖及び分枝アルキル基を意味する。特定のアルキル基は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル及びｔ−ブチルである。「Ｃ２−６アルケニル」、「ヒドロキシＣ１−６アルキル」、「ヘテロアリールＣ１−６アルキル」、「Ｃ２−６アルキニル」及び「Ｃ１−６アルコキシ」などの派生的表現は、類似の様式で解釈されるものである。最も適切には、このような基の炭素原子数は、６を超えない。
【００１２】
「Ｃ３−６シクロアルキル」という表現は、本明細書中で使用される場合、３個から６個の環原子を含有する非芳香族単環炭化水素環系を意味する。その例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロへキシル及びシクロへキセニルが含まれる。
【００１３】
「ハロゲン」という用語は、本明細書中で使用される場合、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素を含み、この中でフッ素及び塩素が好ましい。
【００１４】
医薬品で用いる場合、式Ｉの化合物は、医薬適合性の塩の形態であり得る。しかし、その他の塩も、式Ｉの化合物又はそれらの医薬適合性の塩の調製に有用であり得る。本発明の化合物の適切な医薬適合性の塩には、例えば、本発明による化合物の溶液を、塩酸、硫酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、フマル酸、マレイン酸、コハク酸、酢酸、安息香酸、シュウ酸、クエン酸、酒石酸、炭酸又はリン酸などの医薬適合性の酸の溶液と混合することにより形成され得る酸付加塩が含まれる。あるいは、本発明の化合物に酸性部分がある場合、式Ｉの化合物は、両性イオンとして存在し得るか、又は、適切な塩基による前記酸部分の中和により医薬適合性の塩が形成され得る。このように形成される医薬適合性の塩の例には、アルカリ金属塩、例えばナトリウム又はカリウム塩；アンモニウム塩；アルカリ土類金属塩、例えばカルシウム又はマグネシウム塩；及び適切な有機塩基を用いて形成される塩、例えばアミン塩（ピリジニウム塩を含む。）及び第四級アンモニウム塩が含まれる。式Ｉの化合物は通常、遊離塩基、塩酸塩、ベンゼンスルホン酸塩又はメタンスルホン酸塩の形態である。
【００１５】
本発明による化合物が１又は複数の不斉中心を有する場合、それに応じてそれらは鏡像異性体として存在し得る。本発明による化合物が２個以上の不斉中心を有する場合、それらはさらにジアステレオマーとして存在し得る。このような異性体及び任意の比率のそれらの混合物は本発明の範囲内に包含されるということを理解されたい。
【００１６】
式Ｉの化合物において、ｎは、０、１、２又は３であり、Ｗは、ＣＨ２、ＣＯ、ＣＨＦ又はＣＨ（ＯＨ）である。好ましい実施形態において、Ｗは、ＣＨ２、ＣＨＦ又はＣＯであり、最も好ましくは、ＣＨ２又はＣＯである。ｎが０である場合、Ｗは好ましくはＣＨ２である。ＷがＣＨＦ又はＣＨ（ＯＨ）である場合、ｎは好ましくは１である。−［ＣＨ２］ｎ−Ｗ−により表されるリンカーの特定の例には、ＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２、ＣＨ２ＣＯ、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＯ及びＣＨ２ＣＨＦが含まれる。
【００１７】
Ｘは、ＳＯ２、ＳＯ、ＣＯ又はＣＨ（ＯＨ）であるが、好ましい実施形態において、Ｘは、ＳＯ２又はＳＯであり、最も好ましくは、Ｘは、ＳＯ２である。
【００１８】
Ｙは、ＣＨ２、ＣＨＦ又はＣＦ２である。特定の実施形態において、Ｙは、ＣＨ２である。
【００１９】
Ｚは、Ｈ、Ｆ又はＯＨである。好ましくは、Ｚは、Ｈ又はＦである。
【００２０】
Ａｒ１は、既に定義されているように、３個以下の置換基を場合によっては有するフェニル又はヘテロアリールである。Ａｒ１により表されるヘテロアリール基は、５個又は６個の環原子を含有し、Ｏ又はＳであるものが１を超えないという条件で、そのうち１、２又は３個が、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される。適切なヘテロアリール環には、ピリジン、ピリミジン、チオフェン、フラン、チアゾール、イミダゾール及びトリアゾールが含まれる。Ａｒ１により表される好ましいヘテロアリール環には、ピリジン、イミダゾール及びチアゾールが含まれる。通常、Ａｒ１に１を超える置換基が存在する場合、その置換基は、ハロゲン原子、好ましくはフッ素原子である。好ましい置換基には、ハロゲン、ＣＮ、Ｒ１、ＯＲ２、Ｎ（Ｒ２）２及びＣＯＮ（Ｒ２）２（式中、Ｒ１及びＲ２は、既に定義されるとおりである。）が含まれる。通常、Ｒ１は、５個以下（好ましくは３個以下）のフッ素原子で場合によっては置換されている非芳香族炭化水素基である。好ましくは、この炭化水素基は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル又はＣ３−６シクロアルキル基、最も適切には、Ｃ１−４アルキル基である。Ｒ１に適切なものには、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｔ−ブチル、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、アリル及びシクロプロピルが含まれるが、このうち、メチル、エチル及びＣＦ３が好ましい。Ｒ２は、Ｈ又はＲ１を表すか、又は、既に定義されているように、同じ窒素に結合する２個のＲ２基が環を完成し得る。このような環の例には、モルホリン、チオモルホリン、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、イミダゾール及びトリアゾールが含まれる。Ａｒ１における置換基の例には、ハロゲン（特に、Ｂｒ、Ｃｌ又はＦ）、ＣＮ、メチル、ＣＦ３、メトキシ、ＣＦ３Ｏ、ＣＯＮＨ２、モルホリン−４−イル及び１，２，３−トリアゾール−１−イルが含まれる。Ａｒ１により表される基の例には、フェニル、４−フルオロフェニル、２，４−ジフルオロフェニル、２−フルオロフェニル、３−ブロモフェニル、４−シアノフェニル、１−メチルイミダゾール−２−イル、チアゾール−２−イル及び４−ピリジルが含まれる。Ａｒ１により表される基の特に好ましい例には、４−フルオロフェニル及び２，４−ジフルオロフェニルが含まれる。
【００２１】
既に定義されているように、Ａｒ２は、単環又は２環式の、５員から１０員の環系を表す。Ａｒ２により表される単環式の環系は、芳香族又は複素環式芳香族であり、Ａｒ２により表される２環式の環系においては、少なくともＷに結合する環は、芳香族又は複素環式芳香族である。したがって、Ａｒ２の定義は、フェニル及び５員もしくは６員のヘテロアリール基（そのいずれかが、場合によっては、全部で１０個以下の環原子を与える第二の環に縮合している。）を包含する。前記第二の環は、その環系におけるヘテロ原子の総数が３を超えないという条件で、炭素環式又は複素環式であり得る。好ましくは、個々の環は２個を超えるヘテロ原子を含有しない。前記第二の環は、飽和、部分的に不飽和、又は芳香族であり得る。Ａｒ２により表される適切な環系の例には、フェニル、ナフチル及び５員もしくは６員のヘテロアリール基、例えばフラン、ピロール、チオフェン、オキサゾール、イソキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、イミダゾール、ピリジン、ピリミジンなど、及びそれらのベンゾ縮合及びテトラヒドロベンゾ縮合誘導体が含まれる。さらなる適切な環系には、例えばチエノ［２．３−ｂ］チエニルなど、両環がヘテロアリールである、縮合系が含まれる。通常、Ａｒ２において１を超える置換基が存在する場合、その置換基は、ハロゲン原子、好ましくはフッ素原子又はアルキル基である。好ましい置換基には、ハロゲン（特にＦ、Ｂｒ又はＣｌ）、ＯＨ、ＣＮ、Ｃ１−４アルキル（特にメチル）及びＣＦ３が含まれる。
【００２２】
Ａｒ２が２環式である場合、前記任意の置換基は、いずれかの環又は両環に位置し得る。Ａｒ２により表される基の特定の例には、４−フルオロフェニル、２，４−ジフルオロフェニル、４−フルオロ−２−メチルフェニル、２−クロロフェニル、６−フルオロベンゾチオフェン−３−イル、ベンゾチアゾール−２−イル、６−フルオロベンズイソチアゾール−３−イル、６−フルオロベンズイソキサゾール−３−イル、４−クロロフェニル、２−クロロ−４−フルオロフェニル、３，４−ジフルオロフェニル、４−ブロモフェニル、フェニル、２−ブロモ-４−フルオロフェニル、イソキノリン−１−イル、６−クロロベンゾチオフェン−３−イル、４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３−イル、チエノ［２．３−ｂ］チエン−３−イル、２−フルオロベンゾチオフェン−３−イル、４−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル、チオフェン−３−イル、チオフェン−２−イル、ベンズイソチアゾール−３−イル、１−ナフチル、２−ナフチル、２，４−ジメチルフェニル及び４−フルオロ−２−メチルフェニルが含まれる。
【００２３】
特定の実施形態において、Ａｒ２が縮合二環式基である場合、Ｗは、ＣＨ２であり、ｎは、０である。
【００２４】
本発明の化合物のサブセットは、式ＩＩ：
【００２５】
【化７】
及び医薬適合性のそれらの塩及び水和物（式中、
Ｗ１は、ＣＨ２又はＣＯであり；
Ｚ１は、Ｈ又はＦであり；
Ｘ１は、ＳＯ又はＳＯ２であり；
Ａｒ１ａは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、メチル、ＣＦ３、メトキシ、ＣＦ３Ｏ及びＣＯＮＨ２から選択される２個以下の置換基を有するフェニルであり；
Ａｒ２ａは、フェニル又はＯ、Ｎ及びＳから選択される２個以下のヘテロ原子を含有する５員もしくは６員のヘテロアリールであり、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ及びＣ１−４アルキルから選択される２個以下の置換基を場合によっては有し；
Ｙ及びｎは、前と同じ意味及び好ましい同一性を有する。）により定義される。
【００２６】
このサブセット内で、ｎは、好ましくは１である。
【００２７】
このサブセット内で、Ｘ１は、好ましくはＳＯ２である。
【００２８】
このサブセット内で、Ｚ１は、好ましくはＨである。
【００２９】
このサブセット内で、Ａｒ１ａは、好ましくは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ及びＣＮから選択される２個以下の置換基を有するフェニルである。
【００３０】
このサブセット内で、Ａｒ２ａは、好ましくは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ及びメチルから選択される２個以下の置換基を有するフェニルである。
【００３１】
特定の実施形態において、Ａｒ１ａは、４−フルオロフェニル、２，４−ジフルオロフェニル、２−フルオロフェニル、３−ブロモフェニル及び４−シアノフェニルから選択され；Ａｒ２ａは、４−フルオロフェニル、２，４−ジフルオロフェニル、４−フルオロ−２−メチルフェニル、２−クロロフェニル、４−クロロフェニル、２−クロロ−４−フルオロフェニル、３，４−ジフルオロフェニル、４−ブロモフェニル、２−ブロモ−４−フルオロフェニル、チオフェン−２−イル、チオフェン−３−イル、２，４−ジメチルフェニル、４−フルオロ−２−メチルフェニル及び４−フルオロ−２−ヒドロキシフェニルから選択される。
【００３２】
本発明の化合物の別のサブセットは、式ＩＩＩ：
【００３３】
【化８】
及び医薬適合性のそれらの塩及び水和物（式中、
Ａｒ２ｂは、ベンゼン環に縮合したＮ、Ｏ及びＳから選択される２個以下のヘテロ原子を含有する５もしくは６員のヘテロアリール環を表し、該へテロアリール環及び縮合ベンゼン環は一緒に、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ及びＣ１−４アルキルから選択される２個以下の置換基を場合によっては有しており；
Ａｒ１ａ、Ｘ１、Ｙ及びＺ１は、前と同じ定義及び好ましい同一性を有する。）
により定義される。
【００３４】
このサブセット内で、Ｙは、好ましくはＣＨ２である。
【００３５】
Ａｒ２ｂは、好ましくは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ及びメチルから選択される２個以下の置換基を場合によっては有する、キノリル、イソキノリル、ベンゾチオフェニル、ベンズイソチアゾリル又はベンイソキサゾリルを表す。
【００３６】
特定の実施形態において、Ａｒ２ｂは、６−フルオロベンゾチオフェン−３−イル、ベンゾチアゾール−２−イル、６−フルオロベンゾチアゾール−３−イル、６−フルオロベンズイソキサゾール−３−イル、イソキノリン−１−イル、６−クロロベンゾチオフェン−３−イル、２−フルオロベンゾチオフェン−３−イル及びベンズイソチアゾール−３−イルから選択される。
【００３７】
本発明による化合物の特定の例には、本明細書の以下で例示するもの及び医薬適合性のそれらの塩及び水和物が含まれる。
【００３８】
本発明の化合物は、ヒト５−ＨＴ２Ａ受容体のアンタゴニストとしての活性を有し、これゆえに、５−ＨＴ２Ａ受容体活性により媒介される疾患の治療又は予防において使用される。
【００３９】
本発明はまた、本発明の１又は複数の化合物及び医薬適合性の担体を含む医薬組成物も提供する。好ましくは、これらの組成物は、経口、非経口、鼻腔内、舌下もしくは直腸投与のための、又は吸入もしくは吹送による投与のための、錠剤、ピル、カプセル、粉剤、顆粒剤、非経口滅菌溶液もしくは懸濁液、定量エアロゾルもしくは液体スプレー、ドロップ、アンプル、経皮貼布、自己注射装置又は座薬などの単位剤形である。本発明の化合物又は医薬適合性のこれらの塩を含有する均一な予備処方組成物を形成するために、有効主成分は通常、製剤担体、例えばコーンスターチ、ラクトース、スクロース、ソルビトール、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム及びリン酸二カルシウム又はガムなどの従来の錠剤化成分、分散剤、懸濁化剤又は界面活性剤、例えばソルビタンモノオレエート及びポリエチレングリコールなど、ならびに他の薬剤希釈剤、例えば水、と混合される。これらの予備処方組成物を均一という場合、有効性が等しい錠剤、ピル及びカプセルなどの単位剤形に本組成物を容易にさらに細分できるように、活性成分が組成物全体に一様に分散されていることを意味する。次に、この予備処方組成物は、本発明の有効成分 ０．１ｍｇから約５００ｍｇを含有する前述のタイプの単位剤形にさらに細分される。標準的な単位剤形は、有効成分 １ｍｇから１００ｍｇ、例えば１、２、５、１０、２５、５０又は１００ｍｇを含有する。長時間作用するという利点がある剤形を提供するために、本新規組成物の錠剤又はピルを被覆するか又は他の方法で調合することができる。例えば、錠剤又はピルが内部投薬成分及び外部投薬成分を含有し、後者が前者を覆う外被の形態になり得る。胃での崩壊を抑え、内部成分を十二指腸までそのまま運ぶか又は放出を遅延させることができる腸溶層により、この２つの成分を隔てることができる。このような腸溶層又はコーティングとして、様々な材料を使用することができるが、このような物質には、多くのポリマー酸及びセラック、セチルアルコール及び酢酸セルロースなどの物質とのポリマー酸の混合物が含まれる。
【００４０】
経口又は注射による投与のために、本発明の新規組成物を組み入れることができる液体の形態には、水溶液、液体もしくはゲル充填カプセル、適切に風味付けしたシロップ、水性もしくは油性懸濁液及び、綿実油、ゴマ油もしくはココナツ油などの食用油を用いた風味付乳液、ならびにエリキシル剤及び類似の製剤用ビヒクルが含まれる。水性懸濁液のための適切な分散又は懸濁剤には、トラガカント、アカシア、アルギン酸塩、デキストラン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ポリ（エチレン グリコール）、ポリ（ビニルピロリドン）又はゼラチンなどの合成及び天然ガムが含まれる。
【００４１】
本発明はまた、人体の治療の方法における使用のための、式Ｉの化合物又は医薬適合性のそれらの塩もしくは水和物も提供する。好ましくは、その治療は、５−ＨＴ２Ａ受容体活性により媒介される状態に対するものである。
【００４２】
本発明はさらに、ヒトでの５−ＨＴ２Ａ受容体活性により媒介される状態の治療又は予防のための薬品の製造における、式Ｉの化合物又は医薬適合性のそれらの塩もしくは水和物の使用を提供する。
【００４３】
式Ｉによる化合物又は医薬適合性のそれらの塩もしくは水和物の有効量を、５−ＨＴ２Ａ受容体活性により媒介される状態に罹患している、又は罹患しやすいヒト対象者に投与することを含む、５−ＨＴ２Ａ受容体活性により媒介される状態に罹患している、又は罹患しやすいヒト対象者の治療の方法も開示する。
【００４４】
本発明のある局面において、５−ＨＴ２Ａ受容体活性により媒介される状態は、睡眠障害、特に不眠症である。本発明のさらなる局面において、５−ＨＴ２Ａ受容体活性により媒介される状態は、精神異常（統合失調症など）、うつ、不安、パニック障害、強迫神経症、疼痛、摂食障害（拒食症など）、ＬＳＤ又はＭＤＭＡなどの麻薬に関連する依存状態もしくは急性毒性及び更年期障害に付随するホットフラッシュから選択される。
【００４５】
本明細書中で考える治療において、例えば、不眠症又は統合失調症において、適切な投薬レベルは、約０．０１から２５０ｍｇ／ｋｇ／日、好ましくは約０．０５から１００ｍｇ／ｋｇ／日、また特に約０．０５から５ｍｇ／ｋｇ／日である。１日あたり１回から４回の投薬計画で本化合物を投与し得るが、例えば睡眠前など、１日１回であることが好ましい。
【００４６】
望ましい場合、別の睡眠薬もしくは抗精神分裂病薬もしくは抗不安薬と一緒に、本発明による化合物を併用投与し得る。このような併用投与は、患者が既に、その他の従来の薬品を含む、睡眠薬もしくは抗統合失調症薬もしくは抗不安薬の治療計画を定められている場合、望ましいものであり得る。特に、睡眠障害の治療のために、ガボキサドールなどのＧＡＢＡＡ受容体アゴニスト、又はゾルピデムなどの短時間及び／又は即効性睡眠薬、又はベンゾジアゼピン、バルビツール酸系催眠薬、プロキネチシン調整剤、抗ヒスタミン、トラゾドン又はＷＯ０３／０６８１４８に記載されているようなトラゾドンの誘導体とともに本発明の化合物を併用投与し得る。
【００４７】
式Ｉの化合物は、式（１ａ）の化合物の、式（２）の化合物との反応：
【００４８】
【化９】
（式中、Ｇは、メシラート、トシレート又はハロゲン化物（特に臭化物）などの離脱基であり、ｎ、Ｗ、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ａｒ１及びＡｒ２は、前と同じ意味を有する。）により得ることができる。この反応は、室温又はやや高温（例えば約７０℃から９０℃）にて、炭酸カリウムなどの塩基存在下で、例えばＤＭＦ、アセトニトリル、アセトン又は２−ブタノンなどの溶媒中といった、典型的なアルキル化条件下で行われる。
【００４９】
あるいは、ｎが１又は複数である式Ｉの化合物は、アミン（１ａ）をアルデヒド（３）：
【００５０】
【化１０】
（式中、ｍは、０、１又は２であり、Ｗ及びＡｒ２は、前と同じ意味を有する。）と反応させることにより形成することができる。この反応は、室温にて、アルコール溶液中（例えばメタノール）において、水素化シアノホウ素ナトリウムの存在下で行われる。
【００５１】
アミン（１ａ）は、前もって形成されるか、又はインシトゥでＰｒｔが保護基である化合物（１ｂ）から形成される。好ましい保護基には、ジフェニルメチル（Ｐｄ（ＯＨ）２触媒での水素化により除去され得る。）及びｔ−ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）（トリフルオロ酢酸又はジオキサン水溶液中のＨＣｌなどの酸を用いた処理により除去し得る。）が含まれる。
【００５２】
ＸがＳＯ又はＳＯ２であり、ＹがＣＨ２である、化合物（１ｂ）は、チオエーテル（４）の酸化により得られる：
【００５３】
【化１１】
（式中、Ｚ及びＡｒ１は、前と同じ意味を有する。）。適切な酸化剤には、０℃から室温の、メタノール中のＯｘｏｎｅＴＭが含まれる。酸化剤 １当量の使用により、スルホキシド（Ｘ＝ＳＯ）が与えられ、２当量以上の使用により、スルホンが得られる（Ｘ＝ＳＯ２）。その他の適切な酸化剤には、ｍ−クロロペルオキシ安息香酸及び四酸化オスミウムが含まれる。
【００５４】
ＺがＨであるチオエーテル（４）は、Ａｒ１が、前と同じ意味を有する場合、チオフェノール Ａｒ１ＳＨを用いたメシラート（５ａ）の処理により得ることが可能である（例えば、炭酸カリウムの存在下におけるアセトニトリルの還流において。）。トリエチルアミンなどの塩基存在下、ジクロロメタンなどの不活性溶媒中でのメタンスルホニルクロリドによるヒドロキシメチル誘導体（５ｂ）の処理により、メシラート（５ａ）が得られる。
【００５５】
ＺがＯＨであるチオエーテル（４）は、エポキシド（６）の、チオフェノール Ａｒ１ＳＨとの反応により得ることが可能である：
【００５６】
【化１２】
（式中、Ａｒ１は、前と同じ意味を有し、Ｐｒｔは、好ましくはジフェニルメチルである。）。この反応は、約０℃のＴＨＦなどの非プロトン性溶媒中にて、水素化ナトリウムなどの強塩基の存在下で行われる。エポキシド（６）（Ｐｒｔ＝ジフェニルメチル）の合成は、ＷＯ９７／４２１８９で述べられている。
【００５７】
ＺがＦであるチオエーテル（４）は、−１０℃から室温における、例えばジクロロメタン中での、ＺがＯＨであるチオエーテル（４）の、（ジエチルアミノ）イオウトリフルオリドとの反応により得ることが可能である。
【００５８】
ＹがＣＨＦ又はＣＦ２である化合物（１ｂ）は、−７８℃から室温での、例えばＴＨＦ中における、Ｎ−フルオロベンゼンスルホンイミドを用いたフッ素化により、ＹがＣＨ２である対応する化合物から得ることが可能である。通常、モノ及びジ−フッ素化生成物の混合物を得て、これをクロマトグラフィーにより分離し得る。このプロセスにおいて、保護基 Ｐｒｔは、好ましくはＢＯＣである。
【００５９】
ＸがＣＯであり、ＹがＣＨ２であり、ＺがＨである化合物（１ｂ）は、Ａｒ１−ＭｇＨａｌを用いたＮ，Ｎ−ジメトキシアセトアミド（７）の処理により得ることができる：
【００６０】
【化１３】
（式中、ＨａｌはＣｌ、Ｂｒ又はＩであり、Ａｒ１及びＰｒｔは、前と同じ意味を有する。）。この反応は、−７８℃から室温にて、ＴＨＦなどの非プロトン性溶媒中において窒素下で行われる。化合物（７）は、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミンを用いた、Ｎ−保護アゼチジン−３−イル酢酸のアルキルエステルの処理により得ることができ、この反応は、イソプロピルマグネシウムクロリドなどのグリニャール試薬存在下にて、−２０℃のＴＨＦ中で行われる。
【００６１】
ＸがＳＯ２であり、ＹがＣＨ２であり、ＺがＨである化合物（１ｂ）の代替経路は、Ａｒ１−ＳＯ２−Ｍ＋（式中、Ｍは、アルカリ金属（好ましくはＮａ）であり、Ａｒ１は、前と同じ意味を有する。）とのメシラート（５ａ）の反応を含む。この反応は、ヨウ化ナトリウムの存在下、約８０℃にて、ＤＭＦ中で行われる。望ましいスルホンは、スルフィン酸エステル副産物と一緒に生成され、従来のクロマトグラフィー技術により分離され得る。
【００６２】
多くの場合、上記で概説した一連の段階が、異なる順番で行われ得ることは当業者にとって明らかであろう。例えば、アゼチジン環のＮ−アルキル化は、Ａｒ１−Ｘ−Ｙ−部分の構成前に行われ得る。
【００６３】
いずれかの化合物のいずれかの置換基が、先述の反応のいずれかの際に保護が必要である場合、従来の方法でこれを行い得る。あるいは、上記の反応を行った後、特定の置換基を導入し得る場合がある。このように、例えば、置換基としてニトリルが必要な場合、例えば、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウムの存在下で、例えば８５℃から９５℃に加熱して、ジメチルホルムアミドなどの無水溶媒中で式（Ｉ）の適切なブロモ化合物をシアン化亜鉛と反応させるなど、臭素原子を置換することにより導入し得る。ニトリル又は複素環の導入はまた、例えば、ＤＭＳＯ中でのＮａＣＮ又はトリアゾールとの加熱による、求核置換によるフッ素の置換によって行うこともできる。置換基のその他の修飾は、例えば、ＷＯ００／４３３６２又はＦｌｅｔｃｈｅｒら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，２００２，４５，４９２−５０３に記載の従来技術の方法により行うことができる。
【００６４】
それらが市販されていない場合、上述の合成スキームで使用される出発物質及び試薬は、従来の手段により調製することができる。
【００６５】
反応から複数の異性体を得ることができる場合、得られた異性体混合物が従来の手段により分離できることは理解されるであろう。
【００６６】
本発明による化合物の調製のための上述のプロセスが立体異性体の混合物を生じさせる場合、これらの異性体は、分取クロマトグラフィーなどの従来技術により分離され得る。本新規化合物は、ラセミ体で調製され得るか、又は、個々の鏡像異性体は、鏡像異性体特異的合成もしくは分割のいずれかにより調製され得る。この新規化合物は、例えば、分取ＨＰＬＣ又はジ−ｐ−トルオイル−Ｄ−酒石酸などの光学活性のある酸を用いた塩形成によるジアステレオマーの対の形成と、それに続く分別結晶及び遊離塩基の再生などの標準的な技術により、これらの成分鏡像異性体に分割され得る。この新規化合物はまた、ジアステレオマーエステル又はアミドの形成と、それに続くクロマトグラフィー分離及びキラル補助基の除去により分割され得る。あるいは、関心のある化合物のラセミ合成前駆体においてこのような技術を遂行し得る。
【００６７】
Ｆｌｅｔｃｈｅｒら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，２００２，４５，４９２−５０３に記載の方法を用いて、５−ＨＴ２Ａ受容体ならびにＩＫｒ及び５−ＨＴ２Ｃ受容体において、化合物を試験した。
【実施例】
【００６８】
次の実施例は、本発明を説明する。
【００６９】
（実施例１）
１−［２−（２，４−ジフルオロフェニル）エチル］３−｛［（４−フルオロフェニル）スルホニル］メチル｝アゼチジン
段階１：［１−（ジフェニルメチル）アゼチジン−３−イル］メチルメタンスルホネート
ＴＨＦ（３０ｍｌ）中の１−（ジフェニルメチル）−３−（ヒドロキシメチル）アゼチジン（１ｇ、３．９ｍｍｏｌ）の溶液［還流ＴＨＦ中でのＬｉＡｌＨ４を用いた１−（ジフェニルメチル）アゼチジン−３−カルボン酸（ＣＡＳ Ｎｏ．３６４７６−８７−６）の還元により調製。］及びＥｔ３Ｎ（０．７１ｍｌ、５．１ｍｍｏｌ）を、メタンスルホニルクロリド（０．３６ｍＬ、４．７ｍｍｏｌ）で処理し、室温にて２時間撹拌した。濾過により沈殿物を除去し、ＴＨＦで洗浄した。液体を蒸発させ、水とＤＣＭとの間で残渣を分配した。ＤＣＭ層を分離し、水層を再抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過し、蒸発させた。残渣をイソヘキサンを用いて摩砕し、次に固形物を濾過により単離し、乾燥させ、橙色の固体として表題化合物を得た（１．１ｇ、８４％）。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３３２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【００７０】
段階２：１−（ジフェニルメチル）−３−｛［（４−フルオロフェニル）チオ］メチル｝アゼチジン
ＭｅＣＮ（３０ｍＬ）中の前出のメシラート（０．８ｇ、２．４ｍｍｏｌ）の溶液を窒素で脱気した。次に、４−フルオロチオフェノール（０．５１ｍＬ、４．８ｍｍｏｌ）及び粉末Ｋ２ＣＯ３（１．３ｇ、９．６ｍｍｏｌ）を添加し、この反応物を還流温度にて１時間加熱した。冷却した混合物を分液漏斗に移し、ＤＣＭ（１００ｍｍＬ）及び水で希釈した。有機層を分離し、水層を再抽出した。合わせた有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過し、蒸発させた。シリカカラムクロマトグラフィーにより、５％ ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン、次に１０％ ＥｔＯＡｃ／イソヘキサンで溶出してその残渣を精製し、無色の油状物質として表題化合物を得た（０．８６ｇ、９７％）。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３６４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【００７１】
段階３：１−（ジフェニルメチル）−３−｛［（４−フルオロフェニル）スルホニル］メチル｝アゼチジン
ＭｅＯＨ（５０ｍｌ）中の前出の硫化物（１ｇ、２．７５ｍｍｏｌ）及びｏｘｏｎｅ（Ｒ）（３．４ｇ、５．５ｍｍｏｌ）の混合物を８日間撹拌した。ＤＣＭ（２５０ｍＬ）及びＮａＨＣＯ３飽和溶液を添加し、１０分間撹拌した。有機層を分離し、水層を再抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過し、蒸発させた。シリカカラムにおいて、ＤＣＭ、次に５％ ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭで溶出して、残渣を精製した。無色の粘性物質として表題化合物を回収した（０．７ｇ、６４％）。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３．９６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【００７２】
段階３ａ：１−（ジフェニルメチル）−３−｛［（４−フルオロフェニル）スルホニル］メチル｝アゼチジン（代替経路）
［１−（ジフェニルメチル）アゼチジン−３−イル］メチルメタンスルホネート［段階１］（３．１５ｇ、９．５０ｍｍｏｌ）、４−フルオロベンゼンスルフィン酸ナトリウム（２．６５ｇ、１４．３ｍｍｏｌ）及びヨウ化ナトリウム（２．１８ｇ、１４．５ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（５０ｍｌ）中で合わせた。この混合物を８０℃（油浴温度）にて、窒素下で１．５時間撹拌した。この溶液を室温まで冷まし、水（５００ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（２ｘ２００ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を食塩水（２００ｍＬ）で洗浄し、合わせ、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、真空中で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーにより、ジクロロメタン中の５％から２０％の酢酸エチルで溶出して、この残渣を精製し、油状物質を得て、これを静置して結晶化させた。酢酸エチル／イソヘキサンからの再結晶化により、表題化合物（段階２及び３を介して得た生成物と同一）を得た。
【００７３】
段階４：３−｛［（４−フルオロフェニル）スルホニル］メチル｝アゼチジン塩酸塩
前出のスルホン（０．７ｇ、１．８ｍｍｏｌ）、ＥｔＯＨ（６０ｍＬ）、５Ｎ ＨＣｌ（０．５ｍＬ、２．５ｍｍｏｌ）、炭素担持２０％ Ｐｄ（ＯＨ）２（０．６ｇ）及び水（５ｍＬ）を合わせ、Ｐａｒｒ装置で水素 ５０ｐｓｉ下で２時間振盪した。触媒を濾過により除去し、濾過液を蒸発させた。残渣をエーテルで摩砕し、濾過し、白色の固体として表題化合物を回収した（３７５ｍｇ、８０％）。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）２３０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【００７４】
段階５：１−［２−（２，４−ジフルオロフェニル）エチル］３−｛［（４−フルオロフェニル）スルホニル］メチル｝アゼチジン
前出のアゼチジン塩酸塩（１１５ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１７６ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ）、２，４−ジフルオロフェンエチルブロミド（１４０ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（５ｍＬ）を合わせ、７０℃にて１２時間加熱した。キシレンを用いて共沸混合物を形成することによりこの混合物を蒸発させ、ＤＣＭと水との間で、得られた残渣を分配した。ＤＣＭ層を分離し、水層を再抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過し、蒸発させた。シリカカラムクロマトグラフィーを用いて、０．５％ ＭｅＯＨ／ＤＣＭ、次に２％ ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出し、この残渣を精製した。水相中０．１％ ＴＦＡを用いて、２０％から９５％の勾配のＭｅＣＮにより、ＵＶ検出を伴う分取ＨＰＬＣを用いてさらなる精製を行った。生成物分画からＭｅＣＮを蒸発させ、水層を塩基性にし、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過し、蒸発させ、無色の粘性物質を得た（６６ｍｇ、４１％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ２．８２（３Ｈ，ｍ），３．３５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），３．４０（２Ｈ，ｍ），６．７２−６．８０（２Ｈ，ｍ），７．０８−７．１２（１Ｈ，ｍ），７．２４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．８８−７．９１（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．７及び５．１Ｈｚ）。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３７０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【００７５】
（実施例２）
１−（４−フルオロフェニル）−２−（３−｛［（４−フルオロフェニル）スルホニル］メチル｝アゼチジン−１−イル）エタノン
ＭｅＣＮ（５ｍＬ）中の３−｛［（４−フルオロフェニル）スルホニル］メチル｝アゼチジン塩酸塩（７５ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）の混合物をＥｔ３Ｎ（９７μＬ、０．７ｍｍｏｌ）及び２−ブロモ−４’−フルオロフェニルアセトフェノン（６８ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）で処理し、室温にて３０分間撹拌した。この反応物を蒸発させ、残渣をＤＣＭに溶解し、シリカクロマトグラフィーを用いて精製した。１％ ＭｅＯＨ／ＤＣＭでこのカラムを溶出し、白色の固体として表題化合物を得た（７０ｍｇ、６８％）。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ２．９４−２．９９（１Ｈ，ｍ），３．１０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），３．４２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），３．６２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），３．８７（２Ｈ，ｓ），７．１２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．２５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．９０−７．９４（４Ｈ，ｍ）。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３６６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【００７６】
（実施例３）
１−（４−フルオロフェニル）−４−（３−｛［（４−フルオロフェニル）スルホニル］メチル｝アゼチジン−１−イル）ブタン−１−オン塩酸塩
３−｛［（４−フルオロフェニル）スルホニル］メチル｝アゼチジン塩酸塩（１５０ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）、２−ブタノン（５ｍＬ）、炭酸カリウム（０．２５ｇ、１．８１ｍｍｏｌ）、ヨウ化ナトリウム（２０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）及び４−クロロ−１−（４−フルオロフェニル）ブタン−１−オン（１１５μＬ、０．６８ｍｍｏｌ）の撹拌混合物を還流温度にて５時間、不活性雰囲気下で加熱した。冷却した反応混合物をＥｔＯＡｃと水との間で分配した。ＥｔＯＡｃ抽出物を水及び飽和食塩水で洗浄し、次に、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過し、真空中で濃縮した。シリカでのカラムクロマトグラフィーにより、０％から１５％のＭＥＯＨ−ＥｔＯＡｃの勾配により溶出して、得られた物質を精製し、遊離塩基を得た。これをＥｔＯＡｃに溶解し、ジエチルエーテル中の１Ｍ ＨＣｌで処理した。真空中で溶媒を除去し、白色の固体として１−（４−フルオロフェニル）−４−（３−｛［（４−フルオロフェニル）スルホニル］メチル｝アゼチジン−１−イル）ブタン−１−オン塩酸塩を得た（１６ｍｇ）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ１．９０−１．９９（２Ｈ，ｍ），３．１７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），３．２５−３．３５（３Ｈ，ｍ），３．６８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），４．０−４．２（２Ｈ，ｂｒ ｓ），４．２−４．４（２Ｈ，ｂｒ ｓ），７．２０−７．２７（２Ｈ，ｍ），７．３９−７．４６（２Ｈ，ｍ），７．９８−８．０４（２Ｈ，ｍ），８．０５−８．１０（２Ｈ，ｍ）。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３９４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【００７７】
（実施例４）
２−（３−｛［（２，４−ジフルオロフェニル）スルホニル］メチル｝アゼチジン−１−イル）−１−（４−フルオロフェニル）エタノン塩酸塩
段階１：３−｛［（２，４−ジフルオロフェニル）スルホニル］メチル｝アゼチジン塩酸塩
実施例１、段階１から４で述べたようにして、段階２の２，４−ジフルオロチオフェノールを用いて調製し、無色の固体として単離した（２６４ｍｇ）。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ３．０１−３．１１（１Ｈ，ｍ），３．７５−３．８５（２Ｈ，ｍ），３．８８−３．９６（３Ｈ，ｍ），７．３９−７．４２（１Ｈ，ｍ），７．６９−７．７３（１Ｈ，ｍ），７．８９−７．９３（１Ｈ，ｍ），８．９８−９．１５（２Ｈ，ｂｒ，ｓ）。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）２４８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【００７８】
段階２：２−（３−｛［（２，４−ジフルオロフェニル）スルホニル］メチル｝アゼチジン−１−イル）−１−（４−フルオロフェニル）エタノン塩酸塩
３−｛［（２，４−ジフルオロフェニル）スルホニル］メチル｝アゼチジン塩酸塩（６０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）及び２−ブロモ−１−（４−フルオロフェニル）エタノン（５２ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を一緒に、室温にて、不活性雰囲気下で、ＤＭＦ（３ｍＬ）中のＫ２ＣＯ３（９０ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）とともに撹拌した。５．５時間後にその混合物に水を添加し、次にＥｔＯＡｃを用いて混合物を抽出した。有機抽出物を水及び飽和食塩水で洗浄し、次に乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮した。シリカにおいて分取薄層クロマトグラフィーを用いて、５０％ ＥｔＯＡｃ−イソヘキサンで溶出し、得られた物質を精製して、遊離塩基を得た。次に、これをＥｔＯＡｃに溶解し、ジエチルエーテル中の１Ｍ ＨＣｌで処理した。固体を濾過し、真空中で乾燥させ、無色の固体として２−（３−｛［（２，４−ジフルオロフェニル）スルホニル］メチル｝アゼチジン−１−イル）−１−（４−フルオロフェニル）エタノン塩酸塩を得た（１２ｍｇ）。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ３．０９−３．１９（２Ｈ，ｍ），３．９５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），４．０１−４．１６（２Ｈ，ｂｒ ｓ），４．１７−４．２９（２Ｈ，ｍ），５．０６（２Ｈ，ｓ），７．４０−７．４７（３Ｈ，ｍ），７．７０−７．７５（１Ｈ，ｍ），７．９１−７．９４（１Ｈ，ｍ），７．９９−８．０２（２Ｈ，ｍ），１０．７２（１Ｈ，ｂｒ ｓ）。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３８４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【００７９】
（実施例５）
２−（３−フルオロ−３−｛［（４−フルオロフェニル）スルホニル］メチル｝アゼチジン−１−イル）−１−（４−フルオロフェニル）エタノン塩酸塩
段階１：１−（ジフェニルメチル）−３−｛［（４−フルオロフェニル）チオ］メチル｝アゼチジン−３−オール
水素化ナトリウム（鉱物油中６０％分散液 ０．１２８ｇ、３．２ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の４−フルオロベンゼンチオール（０．２９ｍＬ、２．７ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。得られた混合物を室温にて１０分間撹拌し、次に、０℃まで冷却した。ＴＨＦ（８ｍＬ）中の５−（ジフェニルメチル）−１−オキサ−５−アザスピロ［２．３］ヘキサン［Ｌ．Ｃａｓｔｒｏ Ｐｉｎｅｉｒｏら、ＷＯ９７／４２１８９の方法により調製。］（０．６８ｇ、２．７１ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、得られた混合物を−１℃にて４０分間撹拌し、次に室温にて一晩撹拌した。反応混合物を水（２００ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ、次に５０ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を飽和食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、合わせ、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。フラッシュシリカクロマトグラフィーにより、２５％ ＥｔＯＡｃ／イソヘキサンで溶出して残渣を精製し、油状物質として表題生成物を得た（０．８２ｇ、８０％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ２．６７（１Ｈ，ｓ），２．９４−２．９６（２Ｈ，ｍ），３．１８−３．２０（２Ｈ，ｍ），３．４３（２Ｈ，ｓ），４．３４（１Ｈ，ｓ），６．９６−７．０２（２Ｈ，ｍ），７．１５−７．１９（２Ｈ，ｍ），７．２３−７．２６（４Ｈ，ｍ），７．３４−７．３６（４Ｈ，ｍ），７．４１−７．４６（２Ｈ，ｍ）。（３７６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δＦ−１１５．２。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３８０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【００８０】
段階２：１−（ジフェニルメチル）−３−フルオロ−３−｛［（４−フルオロフェニル）スルホニル］メチル｝アゼチジン
（ジエチルアミノ）イオウトリフルオリド（７５ｍＬ、０．５７ｍｍｏｌ）を、−１０℃のＤＣＭ（５ｍＬ）中の１−（ジフェニルメチル）−３−｛［（４−フルオロフェニル）チオ］メチル｝アゼチジン−３−オール（１７１ｍｇ、０．４５１ｍｍｏｌ）の溶液に滴下添加した。−１０℃にて窒素下で２０分間得られた溶液を撹拌し、冷却槽を除去し、その混合物をさらに３０分間撹拌した。炭酸水素ナトリウム飽和水溶液（５ｍＬ）を添加することによりその反応を停止させ、有機層及び水相をＤＣＭ（２ｘ５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、蒸発させた。フラッシュシリカクロマトグラフィーにより、３：１ ＤＣＭ／イソヘキサン、次にＤＣＭで溶出してその残渣を精製し、油状物質を得た（１３６ｍｇ）。この物質の一部（１２９ｍｇ）をメタノール（５ｍＬ）に溶解し、その溶液を０℃に冷却し、ｏｘｏｎｅ（Ｒ）（４６４ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）で処理した。得られた混合物を０℃にて１時間撹拌し、次に室温にて一晩撹拌した。この反応混合物を炭酸水素ナトリウム飽和水溶液に注ぎ、ＤＣＭ（４０ｍＬ、次に２ｘ２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、蒸発させた。分取薄層クロマトグラフィーにより、３：１ ＤＣＭ／イソヘキサンで溶出して残渣を精製し、油状物質として表題化合物を得た（６７ｍｇ、３８％）。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ３．２３（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２２．５及び１０．３Ｈｚ），３．５４−３．５９（２Ｈ，ｍ），３．７６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝２１Ｈｚ），４．３７（１Ｈ，ｓ），７．１７−７．２２（４Ｈ，ｍ），７．２５−７．２８（４Ｈ，ｍ），７．３６−７．３８（４Ｈ，ｍ），７．９０（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８及び５．１Ｈｚ）。（３７６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δＦ−１０３．６，−１４６．５。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）４１４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【００８１】
段階３：２−（３−フルオロ−３−｛［（４−フルオロフェニル）スルホニル］メチル｝アゼチジン−１−イル）−１−（４−フルオロフェニル）エタノン塩酸塩
ジエチルエーテル中の１Ｍ ＨＣｌ（０．１８ｍＬ、０．１８ｍｍｏｌ）及び炭素担持水酸化パラジウム（２６．１ｍｇ、２０重量％）を、ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の１−（ジフェニルメチル）−３−フルオロ−３−｛［（４−フルオロフェニル）スルホニル］メチル｝アゼチジン（５７ｍｇ、０．１３８ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。Ｐａｒｒ装置で、５０ｐｓｉ ｍａｘで、２．５時間、得られた混合物に水素添加した。この混合物を濾過し、真空中で濃縮した。残渣固形物を２回、ジエチルエーテルで洗浄した。得られた固形物をＤＭＦ（２ｍＬ）に溶解し、炭酸カリウム（６４ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）、次に２−ブロモ−４’−フルオロアセトフェノン（３４ｍｇ、０．１５６ｍｍｏｌ）で処理した。その反応混合物を室温にて１．５時間撹拌し、水（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２ｘ１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を飽和食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濃縮した。分取薄層クロマトグラフィーにより、１：１ ＥｔＯＡｃ／イソヘキサンで溶出して残渣を精製し、油状物質を得た（２０ｍｇ、３８％）。この物質をＥｔＯＡｃに溶解し、ジエチルエーテル中の１Ｍ ＨＣｌ（０．０６７ｍＬ）で処理した。その混合物をジエチルエーテルで希釈し、摩砕し、結晶性固体を得て、吸引下でそれを回収し、表題化合物を得た（２１ｍｇ）。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ４．４４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝２２Ｈｚ），４．５１−４．５７（２Ｈ，ｍ），４．６５−４．７１（２Ｈ，ｍ），５．２０（１Ｈ，ｓ），７．４５−７．４９（２Ｈ，ｍ），７．５２−７．５６（２Ｈ，ｍ），８．００−８．０３（４Ｈ，ｍ）。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３８４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【００８２】
（実施例６）
１−［２−（２，４−ジフルオロフェニル）エチル］−３−｛フルオロ［（４−フルオロフェニル）スルホニル］メチル｝アゼチジン塩酸塩
段階１：ｔｅｒｔ−ブチル３−｛［（４−フルオロフェニル）スルホニル］メチル｝アゼチジン−１−カルボキシレート
トリエチルアミン（０．１２ｍＬ、０．８６ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（５ｍＬ）中の３−｛［（４−フルオロフェニル）スルホニル］メチル｝アゼチジン塩酸塩［実施例１、段階４］（２０５ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）の懸濁液に添加し、得られた混合物を室温にて５分間撹拌し、次に、ＤＣＭ（２．５ｍＬ）中のジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボネート（１７６ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。反応混合物を２．５時間撹拌し、次に、５％ クエン酸水溶液（１０ｍＬ）及び炭酸水素ナトリウム飽和水溶液（１０ｍＬ）で洗浄した。水性の洗浄液をＤＣＭ（２ｘ５ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、油状物質になるまで濃縮した。ジエチルエーテル及びイソヘキサンを添加し、その混合物を蒸発させ、白色の固体として表題化合物を得た（２４１ｍｇ、９５％）。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．４１（９Ｈ，ｓ），２．９２−３．０１（１Ｈ，ｍ），３．３７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），３．６４（２Ｈ，ｂｒ ｓ），４．４０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．２４−７．２８（２Ｈ，ｍ），７．８９−７．９２（２Ｈ，ｍ）。
【００８３】
段階２：ｔｅｒｔ−ブチル３−｛フルオロ［（４−フルオロフェニル）スルホニル］メチル｝アゼチジン−１−カルボキシレート及びｔｅｒｔ−ブチル３−｛ジフルオロ［（４−フルオロフェニル）スルホニル］メチル｝アゼチジン−１−カルボキシレート
ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中の１．６Ｍ溶液 ０．５３ｍＬ、０．８５ｍｍｏｌ）を、−７８℃に冷却したＴＨＦ（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル３−｛［（４−フルオロフェニル）スルホニル］メチル｝アゼチジン−１−カルボキシレート（２２７ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。この反応混合物を−７８℃にて３０分間撹拌し、ＴＨＦ（３ｍＬ）中のＮ−フルオロベンゼンスルホンイミド（２６９ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）で処理した。この反応混合物を−７８℃にて５分間撹拌し、冷却槽を除去し、反応混合物を室温まで１０分間にわたり温め、次に、さらに１時間撹拌した。この反応混合物を水（４０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２ｘ２０ｍＬ）で抽出した。この抽出物を飽和食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、合わせ、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、蒸発させた。この残渣をＴＨＦ（５ｍＬ）に溶解し、−７８℃に冷却し、ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中の１．６Ｍ溶液 ０．５６ｍＬ、０．９０ｍｍｏｌ）で処理した。得られた混合物を−７８℃にて２０分間撹拌し、次に、ＴＨＦ（３ｍＬ）中のＮ−フルオロベンゼンスルホンイミド（２７５ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）で処理した。この反応混合物を−７８℃にて５分間撹拌し、冷却槽を除去し、反応混合物を１０分間にわたり室温まで温め、次にさらに２時間撹拌した。この反応混合物を水（４０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２ｘ２０ｍＬ）で抽出した。この抽出物を飽和食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、合わせ、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、蒸発させた。フラッシュシリカクロマトグラフィーにより、２．５％から１０％のＥｔＯＡｃ／ＤＣＭで溶出して残渣を精製し、最初の溶出生成物として、ｔｅｒｔ−ブチル３−｛ジフルオロ［（４−フルオロフェニル）スルホニル］メチル｝アゼチジン−１−カルボキシレート（６４ｍｇ、２５％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．４３（９Ｈ，ｓ），３．２２（２Ｈ，ｂｒ ｓ），３．５４−３．６５（１Ｈ，ｍ），４．１３−４．１５（２Ｈ，ｍ），７．３１−７．３４（２Ｈ，ｍ），７．９９−８．０２（２Ｈ，ｍ）；次に、ｔｅｒｔ−ブチル３−｛フルオロ［（４−フルオロフェニル）スルホニル］メチル｝アゼチジン−１−カルボキシレート（８８ｍｇ、３７％）を溶出した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．４４（９Ｈ，ｓ），３．２４−３．３６（１Ｈ，ｍ），３．９６（１Ｈ，ｂｒ ｓ），３．９９−４．０２（２Ｈ，ｍ），４．１５（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝９及び１．５Ｈｚ），５．２９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４８及び６Ｈｚ），７．２８−７．３２（２Ｈ，ｍ），７．９５−７．９７（２Ｈ，ｍ）。
【００８４】
段階３：１−［２−（２，４−ジフルオロフェニル）エチル］−３−｛フルオロ［（４−フルオロフェニル）スルホニル］メチル｝アゼチジン塩酸塩
ジオキサン中の４Ｍ ＨＣｌ（４ｍＬ）を、ｔｅｒｔ−ブチル３−｛フルオロ［（４−フルオロフェニル）スルホニル］メチル｝アゼチジン−１−カルボキシレート（８４ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）に添加し、得られた溶液を室温にて１．３時間撹拌した。この溶液を蒸発させ、ジエチルエーテルを添加し、この混合物を再蒸発させ、泡状物質（７３ｍｇ）を得た。この物質をＭｅＯＨ（３ｍＬ）に溶解し、トルエン（０．９ｍＬ）中の（２，４−ジフルオロフェニル）アセトアルデヒド（４５ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、次いで、水素化シアノホウ素ナトリウム（２０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温にて２時間撹拌し、その後、さらに、水素化シアノホウ素ナトリウムの一部（１０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を１．３時間撹拌し、０．５Ｍ 水酸化ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２ｘ１０ｍＬ）で抽出した。抽出物を飽和食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、合わせ、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、蒸発させた。フラッシュシリカクロマトグラフィーにより、１：１ ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン、次にＥｔＯＡｃで溶出して残渣を精製し、油状物質を得た。この物質をＥｔＯＡｃに溶解し、得られた溶液を加熱し、ジエチルエーテル中の１Ｍ ＨＣｌ（０．１６ｍＬ）で処理した。この混合物を蒸発させ、残渣の固形物をＥｔＯＡｃから再結晶化させ、表題生成物を得た（３２ｍｇ、３１％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ２．９５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），３．４８−３．５１（２Ｈ，ｍ），３．７３−３．８６（１Ｈ，ｍ），４．２４−４．４３（４Ｈ，ｍ），５．８０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４７．５及び３．６Ｈｚ），６．９６−７．０３（２Ｈ，ｍ），７．３６−７．４１（１Ｈ，ｍ），７．４７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），８．０２−８．０６（２Ｈ，ｍ）。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３８８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【００８５】
（実施例７）
３−｛ジフルオロ［（４−フルオロフェニル）スルホニル］メチル｝−１−［２−（２，４−ジフルオロフェニル）エチル］アゼチジン塩酸塩
ｔｅｒｔ−ブチル３−｛ジフルオロ［（４−フルオロフェニル）スルホニル］メチル｝アゼチジン−１−カルボキシレート（実施例６、段階２）を用いて、実施例６、段階３と類似の方法で調製した。
【００８６】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ２．９７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），３．５２−３．５５（２Ｈ，ｍ），４．０６−４．１６（１Ｈ，ｍ），４．５０（４Ｈ，ｂｒ ｓ），６．９６−７．０３（２Ｈ，ｍ），７．３７−７．４２（１Ｈ，ｍ），７．５３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），８．１０−８．１２（２Ｈ，ｍ）。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）４０６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【００８７】
（実施例８）
６−フルオロ−３−［（３−｛［（４−フルオロフェニル）スルホニル］メチル｝アゼチジン−１−イル）メチル］−１，２−ベンズイソチアゾール塩酸塩
段階１：３−ブロモメチル−６−フルオロ−１，２−ベンズイソチアゾール
ＣＣｌ４（２５ｍＬ）中の６−フルオロ−３−メチル−１，２−ベンズイソチアゾール［Ｄ．Ｍ．Ｆｉｎｋ及びＪ．Ｔ．Ｓｔｒｕｐｃｚｅｗｓｋｉ，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．，１９９３，３４，６５２５の方法により調製。］（７６１ｍｇ、４．５５ｍｍｏｌ）、Ｎ−ブロモスクシンイミド（０．８９ｇ、５．０ｍｍｏｌ）及び過酸化ベンゾイル（１０２ｍｇ（７０％（ｗ／ｗ）、０．２９ｍｍｏｌ）の混合物を還流温度にて窒素下で６時間加熱した。この混合物を冷まし、吸引下で濾過した。この濾過液を濃縮し、フラッシュシリカクロマトグラフィーにより、１：２、次に１：１ ＤＣＭ／イソヘキサンで溶出して残渣を精製し、白色の固体として表題化合物を得た（５６９ｍｇ、５１％）。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ４．８２（３Ｈ，ｓ），７．２５（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝８．８及び２．２．Ｈｚ），７．６０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．１及び２．２．Ｈｚ），８．０７−８．１０（１Ｈ，ｍ）。（４７１ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δＦ−１１１．９。
【００８８】
段階２：６−フルオロ−３−［（３−｛［（４−フルオロフェニル）スルホニル］メチル｝アゼチジン−１−イル）メチル］−１，２−ベンズイソチアゾール塩酸塩
３−ブロモメチル−６−フルオロ−１，２−ベンズイソチアゾール（７３ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（２ｍＬ）中の３−｛［（４−フルオロフェニル）スルホニル］メチル｝アゼチジン塩酸塩（５７ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（９１ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）の混合物に添加し、得られた混合物を室温にて１８時間撹拌した。この混合物を０．５Ｍ 水酸化ナトリウム溶液（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２ｘ１０ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を飽和食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、合わせ、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濃縮した。分取薄層クロマトグラフィーにより、２．５％ ＭｅＯＨ／ＤＣＭにより溶出して残渣を精製し、油状物質を得て、これを静置して結晶化させた（３５ｍｇ、４１％）。その固体をＥｔＯＡｃに溶解し、得られた溶液を加熱し、ジエチルエーテル中の１Ｍ ＨＣｌ（０．１１ｍＬ）で処理した。この混合物を冷まし、結晶性固体を得てそれを吸引下で回収し、表題化合物を得た（２１ｍｇ）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ３．３３−３．４１（１Ｈ，ｍ），３．７２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），４．２３−４．２８（２Ｈ，ｍ），４．４４−４．４９（２Ｈ，ｍ），４．９６（２Ｈ，ｓ），７．３５−７．４６（３Ｈ，ｍ），７．８７−７．９０（１Ｈ，ｍ），７．９９−８．０４（２Ｈ，ｍ），８．１０−８．１３（１Ｈ，ｍ）。（４７１ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δＦ−１０５．２，−１１２．７。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３９５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【００８９】
（実施例９）
６−フルオロ−３−［（３−｛［（４−フルオロフェニル）スルホニル］メチル｝アゼチジン−１−イル）メチル］−１，２−ベンズイソキサゾール塩酸塩
６−フルオロ−３−メチル−１，２−ベンズイソキサゾール［Ｇ．Ｔ．Ｔｈｅｏｄｏｒｉｄｉｓ，Ｌ．Ｌ．Ｍａｒａｖｅｔｚ及びＳ．Ｄ．Ｃｒａｗｆｏｒｄ，ＷＯ９７／１２８８６の方法により調製。］を用いて、実施例８と類似の方法で調製した。
【００９０】
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ３．３２−３．４０（１Ｈ，ｍ），３．７３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），４．２９−４．３３（２Ｈ，ｍ），４．４５−４．４９（２Ｈ，ｍ），４．９８（２Ｈ，ｓ），７．２９（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝９．０及び２．０Ｈｚ），７．４１−７．４５（２Ｈ，ｍ），７．５４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．６及び２．０Ｈｚ），７．９０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８及び４．９Ｈｚ），８．００−８．０３（２Ｈ，ｍ）。（４７１ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δＦ−１０５．１，−１０９．３。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３７９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【００９１】
（実施例１０）
１−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−（３−｛［（４−フルオロフェニル）スルホニル］メチル｝アゼチジン−１−イル）エタノン
段階１：１−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）エタノン
ＤＭＦ（６５ｍＬ）及び水（１５ｍＬ）中の２−ブロモ−５−フルオロトルエン（５ｇ、２６．５ｍｍｏｌ）の溶液に、ブチルビニルエーテル（６．６ｇ、６５．９ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（０．１８ｇ、０．８ｍｍｏｌ）、１，３−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン（０．７２ｇ、１．７５ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（４．４ｇ、３１．８ｍｍｏｌ）を添加した。この反応物を窒素下で４８時間、８０℃に加熱した。冷却した反応混合物をＥｔＯＡｃ（〜２５０ｍＬ）で希釈し、濃ＨＣｌを添加し、振盪した。２層に容易に分離させるために、さらなるＥｔＯＡｃ及び水を添加した。この有機層を食塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濃縮した。シリカのプラグにおいて、３％ ＥｔＯＡｃ／イソヘキサンで溶出して残渣を精製し、油状物質として表題化合物を得た（１．９５ｇ、４９％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ２．４５（３Ｈ，ｓ），２．５４（３Ｈ，ｓ），７．１３−７．１７（２Ｈ，ｍ），７．８９−７．９３（１Ｈ，ｍ）。
【００９２】
段階２：２−ブロモ−１−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）エタノン
ＴＨＦ（３５ｍＬ）中の前出のアセトフェノン（１．９５ｇ、１２．８ｍｍｏｌ）の溶液を、フェニルトリメチルアンモニウムトリブロミド（４．８２ｇ、１２．８ｍｍｏｌ）で分割して処理した。添加完了時に、この懸濁液をさらに２０分間撹拌し、次に水（１５０ｍＬ）を添加した。その混合物を２回、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濃縮した。２％ ＥｔＯＡｃ／イソヘキサンを用いて、シリカプラグカラムで残渣を精製し、黄色の油状物質として表題化合物を得た（１．９６ｇ、６６％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ２．４３（３Ｈ，ｓ），４．８５（２Ｈ，ｓ），７．１６−７．２４（２Ｈ，ｍ），７．９５−７．９９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．０＆８．６Ｈｚ）。
【００９３】
段階３：１−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−（３−｛［（４−フルオロフェニル）スルホニル］メチル｝アゼチジン−１−イル）エタノン
ＭｅＣＮ（５ｍＬ）中の３−｛［（４−フルオロフェニル）スルホニル］メチル｝アゼチジン塩酸塩（７５ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）の混合物をＥｔ３Ｎ（９７μＬ、０．７ｍｍｏｌ）及び２−ブロモ−１−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）エタノン（７２ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）で処理し、室温にて３０分間撹拌した。この反応物を蒸発させ、残渣をＤＣＭに溶解し、パーソナルフラッシュマスターで１０ｇ シリカボンド溶出カートリッジを用いて精製した。０．５％ ＭｅＯＨ／ＤＣＭ、次に１％ ＭｅＯＨ／ＤＣＭでこのカラムを溶出し、クリーム状の固体として表題化合物を得た（６０ｍｇ、５６％）。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ２．４９（３Ｈ，ｓ），２．９３−２．９８（１Ｈ，ｍ），３．０８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），３．４１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），３．６２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），３．７７（２Ｈ，ｓ），６．８９−６．９５（２Ｈ，ｍ），７．２３−７．２７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．６１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．８＆８．５Ｈｚ），７．９０−７．９２（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．２＆８．８Ｈｚ）。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３８０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【００９４】
（実施例１１）
１−（４−フルオロフェニル）−２−（３−｛［（２−フルオロフェニル）スルホニル］メチル｝アゼチジン−１−イル）エタノン塩酸塩
段階１：１−（ジフェニルメチル）−３−｛［（２−フルオロフェニル）スルホニル］メチル｝アゼチジン
［１−（ジフェニルメチル）アゼチジン−３−イル］メチルメタンスルホネート［実施例１、段階１］（３．１５ｇ、９．５０ｍｍｏｌ）、２−フルオロベンゼンスルフィン酸ナトリウム（２．６５ｇ、１４．３ｍｍｏｌ）及びヨウ化ナトリウム（２．１８ｇ、１４．５ｍｍｏｌ）を、実施例１、段階３の手段によりジメチルホルムアミド（５０ｍＬ）と反応させ、表題化合物を得た（１．３７ｇ、３６％）。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ２．８０−２．８８（３Ｈ，ｍ），３．３３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），３．５７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），４．２８（１Ｈ，ｓ），７．１６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），７．２０−７．２６（５Ｈ，ｍ），７．２９−７．３５（５Ｈ，ｍ），７．６１−７．６５（１Ｈ，ｍ），７．８６−７．９０（１Ｈ，ｍ）；１９Ｆ ＮＭＲ（４７１ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ−１０８．９；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３９６（［Ｍ＋Ｈ］＋，１００％）。
【００９５】
段階２：３−｛［（２−フルオロフェニル）スルホニル］メチル｝アゼチジン塩酸塩
１−（ジフェニルメチル）−３−｛［（２−フルオロフェニル）スルホニル］メチル｝アゼチジン（１．３３ｇ、３．３７ｍｍｏｌ）をエタノール（８０ｍＬ）に溶解した。この溶液を２Ｍ 塩酸（１．８ｍＬ）及び水（２０ｍＬ）で希釈した。炭素担持２０％ 水酸化パラジウム（０．６３ｇ）を添加し、Ｐａｒｒ装置で、水素５０ｐｓｉ下で、この混合物を３．５時間振盪した。濾過により触媒を除去し、体積が小さくなるまで濾過液を濃縮した。エタノールを添加することにより、存在する固体を再溶解し、この溶液を濾過した。体積が小さくなるまで濾過液をもう一度濃縮し、結晶性固体を得て、これを吸引下で回収し、冷エタノールで洗浄し、真空中で乾燥させ、無色の結晶として表題化合物を得た（０．８１ｇ、９１％）；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ３．３４−３．４２（１Ｈ，ｍ），３．８０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），４．０７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝１０Ｈｚ），４．１４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝１０Ｈｚ），７．４１−７．４９（２Ｈ，ｍ），７．８０−７．８４（１Ｈ，ｍ），７．６０−７．９２（１Ｈ，ｍ）；１９Ｆ ＮＭＲ（４７１ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ−１１０．６；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）２３０（［Ｍ＋Ｈ］＋，１００％）。
【００９６】
段階３：１−（４−フルオロフェニル）−２−（３−｛［（２−フルオロフェニル）スルホニル］メチル｝アゼチジン−１−イル）エタノン塩酸塩
トリエチルアミン（１３５μＬ、０．９７ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（５ｍＬ）中の３−｛［（２−フルオロフェニル）スルホニル］メチル｝アゼチジン塩酸塩（１０１ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）の懸濁液に添加し、その混合物を３分間撹拌した。２−ブロモ−４’−フルオロフェニルアセトフェノン（８８ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を室温にて３０分間撹拌した。反応混合物を室温にて真空中で濃縮し、水（２０ｍＬ）及び炭酸水素ナトリウム飽和溶液（１ｍＬ）で処理し、酢酸エチル（２ｘ２５ｍＬ）で抽出した。抽出物を食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、合わせ、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、蒸発させた。分取薄層クロマトグラフィーにより、２：１ 酢酸エチル／ジクロロメタンで溶出して残渣を精製し、油状物質を得た（１００ｍｇ）。この油状物質を酢酸エチルに溶解し、ジエチルエーテル中の１Ｍ 塩酸（３３０μＬ）で処理し、粘性物質を得た。温めて摩砕し、固形物を吸引下で回収し、酢酸エチルで洗浄し、真空中で乾燥させ、白色の固体として表題化合物を得た（９２ｍｇ、６０％）；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ３．１１−３．１７（１Ｈ，ｍ），３．９８（２Ｈ，ｍ），４．１２（２Ｈ，ｍ），４．２４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝９．６Ｈｚ），５．１１（２Ｈ，ｓ），７．４５（２Ｈ，ｔ，８．７Ｈｚ），７．５３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．５９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝９．４Ｈｚ），７．８５−７．９１（２Ｈ，ｍ），８．０１（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．５，８．４Ｈｚ），１１．０４（１Ｈ，ｓ）；１９Ｆ ＮＭＲ（４７１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ−１０３．４，−１０９．３；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３６６（［Ｍ＋Ｈ］＋，１００％）。
【００９７】
（実施例１２から実施例１８）
実施例１０、段階３の手段に従い、適切な２−ブロモアセトフェノンを用いて、次のものを得た。
【００９８】
（実施例１２）
１−（４−クロロフェニル）−２−（３−｛［（４−フルオロフェニル）スルホニル］メチル｝アゼチジン−１−イル）エタノン
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ２．９４−２．９８（１Ｈ，ｍ），３．０８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），３．４１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），３．６１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），３．８６（２Ｈ，ｓ），７．２５（２Ｈ，ｍ），７，４２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．８３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．９１（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．０＆８．８Ｈｚ）。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３８２＆３８４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【００９９】
（実施例１３）
１−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−（３−｛［（４−フルオロフェニル）スルホニル］メチル｝アゼチジン−１−イル）エタノン
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ２．９２−２．９７（１Ｈ，ｍ），３．０８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），３．４０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），３．５９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），３．８３（２Ｈ，ｓ），７．０３−７．０５（１Ｈ，ｍ），７．１５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４＆８．４），７．２５（２Ｈ，ｍ），７．５６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．０＆８．７Ｈｚ），７．９１（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．２＆８．５Ｈｚ）。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）４００＆４０２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１００】
（実施例１４）
１−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−（３−｛［（４−フルオロフェニル）スルホニル］メチル｝アゼチジン−１−イル）エタノン
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ２．９４−２．９８（１Ｈ，ｍ），３．０８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），３．４０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），３．６０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），３．８４（２Ｈ，ｓ），７．０２−７．２７（３Ｈ，ｍ），７．６６−７．６９（１Ｈ，ｍ），７．７３−７．７７（１Ｈ，ｍ），７．９１（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．０＆８．８Ｈｚ）。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３８４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１０１】
（実施例１５）
１−（４−ブロモフェニル）−２−（３−｛［（４−フルオロフェニル）スルホニル］メチル｝アゼチジン−１−イル）エタノン
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ２．９４−２．９７（１Ｈ，ｍ），３．０８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），３．４１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），３．６１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），３．８６（２Ｈ，ｓ），７．２３−７．２７（２Ｈ，ｍ），７．５９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．７５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．９１（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．０＆８．９Ｈｚ）。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）４２６＆４２８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１０２】
（実施例１６）
２−（３−｛［（４−フルオロフェニル）スルホニル］メチル｝アゼチジン−１−イル）−１−フェニルエタノン
１Ｈ ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ２．９４−３．００（１Ｈ，ｍ），３．０９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），３．４２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），３．６２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），３．９２（２Ｈ，ｓ），７．２２−７．２８（２Ｈ，ｍ），７．４６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．５４−７．５８（１Ｈ，ｍ），７．８６−７．９４（４Ｈ，ｍ）。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３４８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１０３】
（実施例１７）
１−（２−クロロフェニル）−２−（３−｛［（４−フルオロフェニル）スルホニル］メチル｝アゼチジン−１−イル）エタノン
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ２．９０−２．９８（１Ｈ，ｍ），３．０８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），３．４１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），３．６０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），３．８３（２Ｈ，ｓ），７．２３−７．２８（２Ｈ，ｍ），７．２９−７．３２（１Ｈ，ｍ），７．３８−７．４０（２Ｈ，ｍ），７．４４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．９１（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．０＆８．８Ｈｚ）。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３８２＆３８４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１０４】
（実施例１８）
１−（２−ブロモ-４−フルオロフェニル）−２−（３−｛［（４−フルオロフェニル）スルホニル］メチル｝アゼチジン−１−イル）エタノン
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ２．９１−２．９８（１Ｈ，ｍ），３．１０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），３．４０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），３．６１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），３．８０（２Ｈ，ｓ），７．０６−７．１０（１Ｈ，ｍ），７．２４−７．２８（２Ｈ，ｍ），７．３５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４＆８．２Ｈｚ），７．４２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．８＆８．６Ｈｚ），７．９１（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．０＆８．８Ｈｚ）。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）４４４＆４４６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１０５】
（実施例１９）
４−［（｛１−［２−（４−フルオロフェニル）−２−オキソエチル］アゼチジン−３−イル｝メチル）スルホニル］ベンゾニトリル
段階１：ｔｅｒｔ−ブチル３−｛［（メチルスルホニル）オキシ］メチル｝アゼチジン−１−カルボキシレート
［１−（ジフェニルメチル）アゼチジン−３−イル］メチルメタンスルホネート［実施例１、段階１］（３．０ｇ、９．０９ｍｍｏｌ）、５Ｍ ＨＣｌ（１．８ｍＬ、９．０９ｍｍｏｌ）、Ｈ２Ｏ（５ｍＬ）、ＥｔＯＨ（１００ｍＬ）及び２０％ Ｐｄ（ＯＨ）２（５００ｍｇ）を合わせ、Ｐａｒｒ装置で水素下で（４０ｐｓｉ）３時間振盪した。濾過により触媒を除去し、濾過液を真空中で濃縮した。残渣をＥｔＯＨ、次にＥｔ２Ｏとともに共沸させ、無色の粘性物質を得て、それをＤＣＭ（５０ｍＬ）に溶解し、０℃にてジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボネート（２．０ｇ、９．０９ｍｍｏｌ）及びＥｔ３Ｎ（２．５ｍＬ、１８．２ｍｍｏｌ）により処理した。得られた混合物を室温にて２時間撹拌した。混合物を飽和食塩水で洗浄し、有機層を分離し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、真空中で濃縮した。シリカゲルでのカラムクロマトグラフィーを用いて、１：１ ＥｔＯＡｃ：イソヘキサンで溶出して残渣を精製し、無色の粘性物質として表題生成物を得た（２．０２ｇ、８４％）。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．４４（９Ｈ，ｓ），２．８９−２．９７（１Ｈ，ｍ），３．０５（３Ｈ，ｓ），３．７２（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．１，８．９Ｈｚ），４．０５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），４．３５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）。
【０１０６】
段階２：ｔｅｒｔ−ブチル３−｛［（４−シアノフェニル）チオ］メチル｝アゼチジン−１−カルボキシレート
ＭｅＣＮ（３０ｍＬ）中の前出のメシラート（１ｇ、３．９ｍｍｏｌ）の溶液をＮ２を用いて脱気し、次にＫ２ＣＯ３（１．０８ｇ、７．８ｍｍｏｌ）及び４−シアノチオフェノール（５８５ｍｇ、４．３６ｍｍｏｌ）を添加し、この反応物を３時間８０℃にて加熱した。この反応物を蒸発させ、ＤＣＭと水との間で残渣を分配し、ＤＣＭ層を得た。水層をＤＣＭで再抽出し、合わせた有機層を食塩水で洗浄し、次に乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、蒸発させた。プラグシリカクロマトグラフィーを用いて、２０％ ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン、次に４０％ ＥｔＯＡｃ／イソヘキサンで溶出して、残渣を精製した。白色の固体として表題化合物を単離した（１ｇ、８３％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．４４（９Ｈ，ｓ），２．７０−２．７９（１Ｈ，ｍ），３．２１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），３．６６（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．２＆８．９Ｈｚ），４．０５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．３２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．５４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）。
【０１０７】
段階３：ｔｅｒｔ−ブチル３−｛［（４−シアノフェニル）スルホニル］メチル｝アゼチジン−１−カルボキシレート
前出の硫化物（１ｇ、３．３ｍｍｏｌ）、ＤＣＭ（５０ｍＬ）及びＮａＨＣＯ３（１．３８ｇ、１６．６ｍｍｏｌ）の混合物を氷／水浴で冷却し、メタ−クロロペルオキシ安息香酸（７７％）（１．８４ｇ、８．３ｍｍｏｌ）により分割して処理した。添加終了後、冷却槽を除去し、反応物をさらに２時間撹拌した。水を添加し、この混合物を分液漏斗に移した。ＤＣＭ層を分離し、水層をＤＣＭで再抽出した。合わせた有機層をＫ２ＣＯ３溶液、次に食塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、蒸発させ、白色の固体として表題化合物を得た（１ｇ、９１％）。％）。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．４２（９Ｈ，ｓ），２．９５−３．０５（１Ｈ，ｍ），３．４２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），３．６６−３．７２（２Ｈ，ｍ），４．０８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．８９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），８．０２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）。
【０１０８】
段階４：４−［（アゼチジン−３−イルメチル）スルホニル］ベンゾニトリル塩酸塩
前出のｔｅｒｔ−ブチル３−｛［（４−シアノフェニル）スルホニル］メチル｝アゼチジン−１−カルボキシレート（２００ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）を、１，４−ジオキサン中の４Ｎ ＨＣｌで処理し、１０分間撹拌した。この反応物を加熱せずに蒸発させ、白色の固体として表題化合物未精製物を得た（１００ｍｇ）。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ２．９９−３．０５（１Ｈ，ｍ），３．７８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），３．８６−３．９４（４Ｈ，ｍ），８．０８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），８．２０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），８．９５（２Ｈ，ｂｒ ｓ）。
【０１０９】
段階５：４−［（｛１−［２−（４−フルオロフェニル）−２−オキソエチル］アゼチジン−３−イル｝メチル）スルホニル］ベンゾニトリル
実施例２の手段に従い、４−［（アゼチジン−３−イルメチル）スルホニル］ベンゾニトリル塩酸塩（７５ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）を、２−ブロモ−１−（４−フルオロフェニル）エタノンと反応させた。パーソナルフラッシュマスターを使用して１０ｇ ボンド溶出シリカカートリッジにおいて、０．５％ ＭｅＯＨ／ＤＣＭから２％ ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出して未精製生成物を精製し、黄白色の粘性物質として遊離塩基を得た（３０ｍｇ、２９％）。この遊離塩基を３：１ エーテル／ＭｅＯＨ（５ｍＬ）に溶解し、エーテル中の１．０Ｍ 塩酸（８９μＬ）を添加した。このフラスコの側面をエッチングし、塩を沈殿させ、濾過により単離し、真空下で乾燥させ、白色の固体として表題化合物を得た（２０ｍｇ）。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ３．０５−３．１３（１Ｈ，ｍ），３．９０−３．９６（２Ｈ，ｍ），４．０３−４．１２（２Ｈ，ｍ），４．２３−４．３０（２Ｈ，ｍ），５．０６（２Ｈ，ｓ），７．４４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），８．０１（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．４＆８．８Ｈｚ），８．０９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），８．２１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），１０．６２（１Ｈ，ｓ）。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３７３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１１０】
（実施例２０）
２−｛１−［２−（２，４−ジフルオロフェニル）エチル］アゼチジン−３−イル｝−１−フェニルエタノン
段階１：メチル｛１−［２−（２，４−ジフルオロフェニル）エチル］アゼチジン−３−イル｝アセテート
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３０ｍＬ）中の［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アゼチジン−３−イル］酢酸（２ｇ、９．２４ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１．５４ｇ、１１．１ｍｍｏｌ）及びヨウ化メチル（２．８９ｍＬ、４６．５ｍｍｏｌ）の混合物を室温にて窒素下で一晩撹拌した。その反応混合物を水で希釈し、ジクロロメタン（ｘ２）で抽出した。合わせた有機層を炭酸水素ナトリウム飽和溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をジクロロメタン（５ｍＬ）に溶解し、トリフルオロ酢酸（５ｍＬ）を添加した。この反応物を室温にて３０分間撹拌した。真空中でその溶媒を除去した。残渣をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３０ｍＬ）に溶解した。２，４−ジフルオロフェンエチルブロミド（２．２６ｇ、１０．２ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（５．１４ｇ、３７．２ｍｍｏｌ）を添加し、この反応物を一晩６０℃に加熱した。冷却した反応混合物を水で希釈し、ジクロロメタン（ｘ３）で抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。シリカでのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより、５％ メタノール／ジクロロメタンで溶出して残渣を精製し、メチル｛１−［２−（２，４−ジフルオロフェニル）エチル］アゼチジン−３−イル｝アセテート（１．３ｇ、５２％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．１５−７．０９（１Ｈ，ｍ），６．７９−６．７１（２Ｈ，ｍ），３．６４（３Ｈ，ｓ），３．４８−３．４４（２Ｈ，ｍ），２．８７−２．７５（３Ｈ，ｍ），２．６０（４Ｈ，ｓ），２．５７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）２７０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１１１】
段階２：２−｛１−［２−（２，４−ジフルオロフェニル）エチル］アゼチジン−３−イル｝−Ｎ，Ｎ−ジメトキシアセトアミド
テトラヒドロフラン（４ｍＬ）中のメチル｛１−［２−（２，４−ジフルオロフェニル）エチル］アゼチジン−３−イル｝アセテート（段階１、０．５ｇ、１．８６ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（２７２ｍｇ、２．７９ｍｍｏｌ）のスラリーを窒素下で−２０℃に冷却した。内部温度を−２０℃から−５℃の間に維持しながら、イソプロピルマグネシウムクロリド（テトラヒドロフラン中２Ｍ、２．７９ｍＬ、５．５７ｍｍｏｌ）を滴下添加した。この反応物を−２０℃で３０分間撹拌し、室温にて２．５時間撹拌した。塩化アンモニウム飽和溶液を添加し、混合物を激しく５分間撹拌し、次に、酢酸エチル（ｘ３）で抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。シリカでのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより、７％ メタノール／ジクロロメタンで溶出して残渣を精製し、２−｛１−［２−（２，４−ジフルオロフェニル）エチル］アゼチジン−３−イル｝−Ｎ，Ｎ−ジメトキシアセトアミドを得た（２９７ｍｇ、５４％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．１６−７．１０（１Ｈ，ｍ），６．７９−６．７１（２Ｈ，ｍ），３．６７（３Ｈ，ｓ），３．５１−３．４７（２Ｈ，ｍ），３．１４（３Ｈ，ｓ），２．８９−２．７９（３Ｈ，ｍ），２．７１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），２．６２（４Ｈ，ｓ）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）２９９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１１２】
段階３：２−｛１−［２−（２，４−ジフルオロフェニル）エチル］アゼチジン−３−イル｝−１−フェニルエタノン
テトラヒドロフラン（４ｍＬ）中のメチル２−｛１−［２−（２，４−ジフルオロフェニル）エチル］アゼチジン−３−イル｝−Ｎ，Ｎ−ジメトキシアセトアミド（段階２、２００ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）の溶液を、窒素下で−７８℃に冷却した。内部温度を−５０℃以下に維持しながら、フェニルマグネシウムブロミド（テトラヒドロフラン中１Ｍ、１．３４ｍＬ、１．３４ｍｍｏｌ）を滴下添加した。この反応物を−７８℃にて１５分間撹拌し、次に、一晩、室温に温めた。塩化アンモニウム飽和溶液を添加し、この混合物を激しく５分間撹拌し、次に酢酸エチル（ｘ３）で抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。シリカでのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより、５％ メタノール／ジクロロメタンで溶出して残渣を精製し、黄白色の油状物質として表題化合物を得た。これを酢酸エチルに溶解し、エーテルＨＣｌで処理し、次に酢酸エチルから再結晶化し、塩酸塩を得た（１２１ｍｇ、５１％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ７．９９−７．９７（２Ｈ，ｍ），７．６４−７．６０（１Ｈ，ｍ），７．５２−７．４８（２Ｈ，ｍ），７．４０−７．３４（１Ｈ，ｍ），７．０２−６．９４（２Ｈ，ｍ），４．３４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝９．７Ｈｚ），３．９８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），３．５１−３．４５（４Ｈ，ｍ），３．３９−３．２８（１Ｈ，ｍ），２．９３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３１６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１１３】
（実施例２１）
２−｛１−［２−（２，４−ジフルオロフェニル）エチル］アゼチジン−３−イル｝−１−フェニルエタノール
窒素下の、メタノール（１ｍＬ）中の２−｛１−［２−（２，４−ジフルオロフェニル）エチル］アゼチジン−３−イル｝−１−フェニルエタノン（実施例２０、４１ｍｇ、０．１１７ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（８．８ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を添加した。その反応物を室温にて一晩撹拌した。さらなる水素化ホウ素ナトリウム（５ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を添加し、この反応物を３０分間撹拌した。さらなる水素化ホウ素ナトリウム（８．８ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を添加し、この反応物を１５分間撹拌した。さらなる水素化ホウ素ナトリウム（５ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を添加し、この反応物を一晩撹拌した。真空中で溶媒を除去し、シリカでのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより、１０％ メタノール／ジクロロメタンで溶出して残渣を精製し、表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．３５−７．２９（５Ｈ，ｍ），７．２２−７．１６（１Ｈ，ｍ），６．８１−６．７３（２Ｈ，ｍ），４．７１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．３，７．６Ｈｚ），３．６３（１Ｈ，ｓ），３．５３（１Ｈ，ｓ），３．１１（１Ｈ，ｓ），２．９８（１Ｈ，ｓ），２．７７（５Ｈ，ｓ），２．０７−１．９２（２Ｈ，ｍ）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３１８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１１４】
（実施例２２）
１−［２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−フルオロフェニル］−３−｛［（４−フルオロフェニル）スルホニル］メチル｝アゼチジン
段階１：１−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−（３−｛［（４−フルオロフェニル）スルホニル］メチル｝アゼチジン−１−イル）エタノール
トリエチルアミン（２１０μＬ、１．５２ｍｍｏｌ）を、窒素下、アセトニトリル（３ｍＬ）中の３−｛［（４−フルオロフェニル）スルホニル］メチル｝アゼチジン塩酸塩（実施例１、段階４、２７０ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に添加した。２−（２，４−ジフルオロフェニル）オキシラン（ＷＯ ９９／２３０８３；鏡像異性体の１：１混合物、２３８ｍｇ、１．５２ｍｍｏｌ）、次いで、過塩素酸リチウム（１１０ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を一晩室温にて撹拌した。反応混合物を水に注ぎ、ジクロロメタン（ｘ３）で抽出した。合わせた有機層を水（ｘ３）及び食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空中で蒸発させた。残渣をジエチルエーテル／イソヘキサン、次に５％ メタノール／酢酸エチルとともに摩砕し、１−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−（３−｛［（４−フルオロフェニル）スルホニル］メチル｝アゼチジン−１−イル）エタノールを得た（１３４ｍｇ、３４％）。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ７．９６−７．９２（２Ｈ，ｍ），７．５０−７．４６（１Ｈ，ｍ），７．３９−７．３３（２Ｈ，ｍ），６．９３−６．９１（１Ｈ，ｍ），６．８８−６．８４（１Ｈ，ｍ），３．４８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），３．４４−３．３８（２Ｈ，ｍ），２．９６−２．８８（２Ｈ，ｍ），２．８３−２．７５（１Ｈ，ｍ），２．６７−２．６１（２Ｈ，ｍ）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３８６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１１５】
段階２：１−［２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−フルオロフェニル］−３−｛［（４−フルオロフェニル）スルホニル］メチル｝アゼチジン
窒素下でのジクロロメタン（４ｍＬ）中の段階１からのアルコール（１３０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液を、−１０℃に冷却した。（ジエチルアミノ）イオウトリフルオリド（５４μＬ、０．４１ｍｍｏｌ）を滴下添加し、３０分後に冷却槽を除去した。さらに１５分後、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液を用いてこの反応を停止させ、ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層を水及び食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空中で蒸発させた。分取ＴＬＣ（５０％ 酢酸エチル／イソヘキサン）により残渣を精製し、表題化合物を得た（６４ｍｇ、５０％）。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．９１−７．８９（２Ｈ，ｍ），７．４０−７．３４（１Ｈ，ｍ），７．２７−７．２３（２Ｈ，ｍ），６．９０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），６．７９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝９．５Ｈｚ），５．７０−５．５８（１Ｈ，ｍ），３．４９（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），３．３８−３．３６（２Ｈ，ｍ），２．９５（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），２．９０−２．７０（３Ｈ，ｍ）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３８８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１１６】
（実施例２３）
１−［（６−フルオロ−１−ベンゾチエン−３−イル）メチル］−３−｛［（４−フルオロフェニル）スルホニル］メチル｝アゼチジン
水素化シアノホウ素ナトリウム（１３ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を、メタノール（３ｍＬ）及び酢酸（５０μＬ）中の３−｛［（４−フルオロフェニル）スルホニル］メチル｝アゼチジン塩酸塩（実施例１、段階４、４９ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）及び６−フルオロ−１−ベンゾチオフェン−３−カルバルデヒド（３６ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に添加した。この反応物を室温にて４時間撹拌した。真空中で溶媒を除去し、炭酸ナトリウムと酢酸エチルとの間で残渣を分配した。さらなる酢酸エチルにより水層を抽出し、合わせた有機層を水及び食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、蒸発させた。分取ＴＬＣ（４０％ 酢酸エチル／イソヘキサン）により残渣を精製し、表題化合物を得て、それをエーテルＨＣｌで処理し、塩酸塩を得た（４６ｍｇ、５９％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．００−７．９６（３Ｈ，ｍ），７．８８（１Ｈ，ｓ），７．７４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４，８．８Ｈｚ），７．４３−７．３７（２Ｈ，ｍ），７．３１−７．２７（１Ｈ，ｍ），４．６８（２Ｈ，ｓ），４．２４（２Ｈ，ｓ），４．１６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝９．７Ｈｚ），３．６７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），３．３０−３．２２（１Ｈ，ｍ）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３９４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１１７】
（実施例２４）
１−［（３−｛［（４−フルオロフェニル）スルホニル］メチル｝アゼチジン−１−イル）メチル］イソキノリン二塩酸塩
１−（ブロモメチル）イソキノリン臭化水素酸塩を用いて、実施例８、段階２の手段により調製した。
【０１１８】
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ３．３８−３．５０（１Ｈ，ｍ），３．７６（Ｈ，ｄ，７．６Ｈｚ），４．３１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝１０Ｈｚ），４．５２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝１０Ｈｚ），５．２５（２Ｈ，ｓ），７．４０−７．４６（２Ｈ，ｍ），７．７５−７．７９（１Ｈ，ｍ），７．８２−７．８７（２Ｈ，ｍ），８．００−８．０５（３Ｈ，ｍ），８．１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），８．４８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ）。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３７１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１１９】
（実施例２５）
１−［（６−クロロ−１−ベンゾチエン−３−イル）メチル］−３−｛［（４−フルオロフェニル）スルホニル］メチル｝アゼチジン
３−｛［（４−フルオロフェニル）スルホニル］メチル｝アゼチジン塩酸塩（実施例１、段階４）及び６−クロロ−１−ベンゾチオフェン−３−カルバルデヒドを用いて、実施例２３の方法に従い調製した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．９２−７．８８（２Ｈ，ｍ），７．８１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ），７．７２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．３２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．９，８．６Ｈｚ），７．２６−７．２２（２Ｈ，ｍ），７．１９（１Ｈ，ｓ），３．７３（２Ｈ，ｓ），３．４４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），３．３７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），２．９２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），２．８７−２．８０（１Ｈ，ｍ）。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３９４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１２０】
（実施例２６）
１−［（２Ｓ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−フルオロエチル］−３−｛［（４−フルオロフェニル）スルホニル］メチル｝アゼチジン
オキシランの（Ｒ）−鏡像異性体を用いて、実施例２２の方法に従い調製した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．０２−７．９８（２Ｈ，ｍ），７．５９−７．５３（１Ｈ，ｍ），７．４５−７．３９（２Ｈ，ｍ），７．１２−７．０８（２Ｈ，ｍ），６．０６−５．９４（１Ｈ，ｍ），４．４２−４．３６（２Ｈ，ｍ），４．２１（２Ｈ，ｓ），３．９５（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ），３．７３−３．６３（３Ｈ，ｍ），３．３６−３．３０（２Ｈ，ｍ）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３８８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１２１】
（実施例２７）
１−［（２Ｒ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−フルオロエチル］−３−｛［（４−フルオロフェニル）スルホニル］メチル｝アゼチジン
オキシランの（Ｓ）−鏡像異性体を用いて、実施例２２の方法に従い調製した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．０２−７．９８（２Ｈ，ｍ），７．５９−７．５３（１Ｈ，ｍ），７．４５−７．３９（２Ｈ，ｍ），７．１２−７．０８（２Ｈ，ｍ），６．０６−５．９４（１Ｈ，ｍ），４．４２−４．３６（２Ｈ，ｍ），４．２１（２Ｈ，ｓ），３．９５（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ），３．７３−３．６３（３Ｈ，ｍ），３．３６−３．３０（２Ｈ，ｍ）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３８８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１２２】
（実施例２８）
３−｛［（４−フルオロフェニル）スルホニル］メチル｝１−（４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾチエン−３−イルメチル）アゼチジン
段階１：４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾチエン−３−イルメタノール
ジエチルエーテル（１０ｍＬ）中の４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾチオフェン−３−カルボン酸（４００ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）の溶液を、ジエチルエーテル（１０ｍＬ）中の水素化アルミニウムリチウム（テトラヒドロフラン中の１Ｍ 溶液、３ｍＬ、３ｍｍｏｌ）に窒素下で５分間にわたり滴下添加した。この反応物を室温にて１．５時間撹拌し、次に、塩化アンモニウム飽和溶液で不活性化させた。生成物をジエチルエーテル（ｘ３）に抽出した。合わせた有機層を水及び食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空中で蒸発させ、４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾチエン−３−イルメタノール（３２０ｍｇ、８６％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ６．９９（１Ｈ，ｓ），４．５６（２Ｈ，ｓ），２．７６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），２．５８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），１．８６−１．７９（４Ｈ，ｍ），１．４３（１Ｈ，ｓ）。
【０１２３】
段階２：４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾチオフェン−３−カルバルデヒド
ジクロロメタン（１０ｍＬ）中の４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾチエン−３−イルメタノール（段階１、３２０ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）の溶液を、ジクロロメタン（１０ｍＬ）中の１，１，１−トリス（アセチルオキシ）−１，１−ジヒドロ−１，２−ベンズヨードキソール−３−（１Ｈ）−オン（０．９２ｇ、２．１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に窒素下で添加し、室温にて２０分間撹拌した。ジエチルエーテル（５０ｍＬ）及び１Ｎ水酸化ナトリウム溶液（２５ｍＬ）を添加し、この混合物を激しく１５分間撹拌した。有機層を水酸化ナトリウム、水及び食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空中で蒸発させ、４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾチオフェン−３−カルバルデヒド（２８０ｍｇ、８８％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．８８（１Ｈ，ｓ），７．８５（１Ｈ，ｓ），２．９２−２．８８（２Ｈ，ｍ），２．７６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），１．８８−１．７６（４Ｈ，ｍ）。
【０１２４】
段階３：３−｛［（４−フルオロフェニル）スルホニル］メチル｝１−（４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾチエン−３−イルメチル）アゼチジン
実施例２３の方法を用いて、段階２の生成物から表題化合物を調製した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．００−７．９６（２Ｈ，ｍ），７．４３−７．３９（２Ｈ，ｍ），７．３３（１Ｈ，ｓ），４．２６（２Ｈ，ｓ），４．２０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ），４．０７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝９．７Ｈｚ），３．６３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），３．２６−３．２０（１Ｈ，ｍ），２．７６（２Ｈ，ｓ），２．５６（２Ｈ，ｓ），１．８４−１．８２（４Ｈ，ｍ）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３８０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１２５】
（実施例２９）
３−｛［（４−フルオロフェニル）スルホニル］メチル｝１−（チエノ［２．３−ｂ］チエン−３−イルメチル）アゼチジン
段階１：３−メチルチエノ［２，３−ｂ］チオフェン
クロロベンゼン（１５ｍＬ）中の１−（２−チエニルチオ）アセトン（２．６ｇ、１５．１ｍｍｏｌ）の１Ｍ 溶液を窒素下で１１０℃に加熱し、熱いポリリン酸（３ｍＬ）を添加した。その反応物を一晩、還流温度に加熱した。クロロベンゼン層をデカントし、さらにクロロベンゼン（１５ｍＬｘ２）をポリリン酸残渣に添加し、還流温度にて３０分間撹拌した。合わせたクロロベンゼン抽出物を真空中で濃縮し、シリカでのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより、４０％ ジクロロメタン／イソヘキサンにより溶出して精製し、３−メチルチエノ［２，３−ｂ］チオフェンを得た（０．９７ｇ、４２％）。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．３４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．０，５．２Ｈｚ），７．１６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ），６．９４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１．１Ｈｚ），２．４０（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ）。
【０１２６】
段階２：２−ブロモ−３−メチルチエノ［２，３−ｂ］チオフェン
３−メチルチエノ［２，３−ｂ］チオフェン（段階１、４５０ｍｇ、２．９２ｍｍｏｌ）を窒素下で四塩化炭素（７ｍＬ）に溶解した。Ｎ−ブロモスクシニミド（０．５２ｇ、２．９２ｍｍｏｌ）及び過酸化ベンゾイル（水中７５％；０．１０ｇ、０．２９ｍｍｏｌ）を添加し、その反応物を６時間還流温度に加熱した。真空中で溶媒を除去し、残渣をジクロロメタンに溶解させ、次にシリカのカラムで濾過し、イソヘキサンで溶出し、２−ブロモ−３−メチルチエノ［２，３−ｂ］チオフェンを得た（０．２５ｇ、３７％）。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．３８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ），７．１３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ），２．３４（３Ｈ，ｓ）。
【０１２７】
段階３：２，５−ジブロモ−３−（ブロモメチル）チエノ［２，３−ｂ］チオフェン
２−ブロモ−３−メチルチエノ［２，３−ｂ］チオフェン（段階２）に対して段階２を繰り返して、２，５−ジブロモ−３−（ブロモメチル）チエノ［２，３−ｂ］チオフェンを得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．３１（１Ｈ，ｓ），４．５５（２Ｈ，ｓ）。
【０１２８】
段階４：１−［（２，５−ジブロモチエノ［２．３−ｂ］チエン−３−イル）メチル］−３−｛［（４−フルオロフェニル）スルホニル］メチル｝アゼチジン
実施例１ 段階５の方法に従い、３−｛［（４−フルオロフェニル）スルホニル］メチル｝アゼチジン塩酸塩（実施例１、段階４）及び２，５−ジブロモ−３−（ブロモメチル）チエノ［２，３−ｂ］チオフェン（段階３）から調製した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．９０−７．８８（２Ｈ，ｍ），７．３３（１Ｈ，ｓ），７．２６−７．２３（２Ｈ，ｍ），３．６０（２Ｈ，ｓ），３．４０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），３．３５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），２．９０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），２．８４−２．７７（１Ｈ，ｍ）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）５４０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１２９】
段階５：３−｛［（４−フルオロフェニル）スルホニル］メチル｝１−（チエノ［２．３−ｂ］チエン−３−イルメチル）アゼチジン
メタノール（７ｍＬ）中の１−［（２，５−ジブロモチエノ［２．３−ｂ］チエン−３−イル）メチル］−３−｛［（４−フルオロフェニル）スルホニル］メチル｝アゼチジン（段階４、３９ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）及び１０％ 炭素担持パラジウム（５０ｍｇ）を水素バルーン下で３．５時間撹拌した。Ｃｅｌｉｔｅ（Ｒ）を介して濾過により触媒を除去し、形成されたＨＢｒを全て不活性化するために、トリエチルアミン（３０μｌ）の添加後にメタノールで洗浄した。濾過液を真空中で濃縮した。分取ＴＬＣ（５０％酢酸エチル／イソヘキサン）により残渣を精製し、表題化合物を得た（２．５ｍｇ）。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．９１−７．８９（２Ｈ，ｍ），７．３４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．０，５．２Ｈｚ），７．２３（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），７．１０（１Ｈ，ｓ），３．７０（２Ｈ，ｓ），３．４７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），３．３８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），２．９６（２Ｈ，ｂｒ ｓ），２．８８−２．８２（１Ｈ，ｍ）。
【０１３０】
（実施例３０）
１−［（２−フルオロ−１−ベンゾチエン−３−イルメチル］−３−｛［（４−フルオロフェニル）スルホニル］メチル｝アゼチジン
段階１：３−（ブロモメチル）−２−フルオロ−１−ベンゾチオフェン
窒素下の、アセトニトリル（５ｍＬ）中の３−メチルベンゾチオフェン（０．５１ｇ、３．３７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液を、ＳＥＬＥＣＴＦＬＵＯＲＴＭ（１．２５ｇ、３．３５ｍｍｏｌ）で処理し、７０℃に一晩加熱した。真空中で溶媒を除去した。残渣を酢酸エチルに溶解させ、炭酸水素ナトリウム溶液、水及び食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空中で蒸発させた。シリカでのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより、イソヘキサンで溶出して精製し、２−フルオロ−３−メチル−１−ベンゾチオフェンを得て（７２％ 純度、１９０ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）、これを実施例２９、段階２の方法に従い処理し、３−（ブロモメチル）−２−フルオロ−１−ベンゾチオフェンを得た（９５ｍｇ、１２％）。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．４６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．３９−７．３５（１Ｈ，ｍ），４．６５（２Ｈ，ｓ）。
【０１３１】
段階２：１−［（２−フルオロ−１−ベンゾチエン−３−イルメチル］−３−｛［（４−フルオロフェニル）スルホニル］メチル｝アゼチジン
実施例１段階５の方法を用いて、段階１の生成物から調製した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．８８（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．１，８．４Ｈｚ）７．７１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．６４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．３６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），７．３０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．２２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），３．６７（２Ｈ，ｓ），３．４２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），３．３４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），２．９５−２．８８（２Ｈ，ｍ），２．８２−２．７６（１Ｈ，ｍ）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３９４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１３２】
（実施例３１）
１−（４−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）−２−（３−｛［（４−フルオロフェニル）スルホニル］メチル｝アゼチジン−１−イル）エタノン
段階１：２−ブロモ−１−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）エタノン
実施例１０ 段階２で述べたようにして４−フルオロ−２−メトキシアセトフェノン（１ｇ、５．９５ｍｍｏｌ）を臭素化した。未精製生成物をドライフラッシュクロマトグラフィーにかけ、３−５％ 酢酸エチル／イソヘキサンで溶出し、黄白色の油状物質として２−ブロモ−１−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）エタノンを得た（１．３７ｇ、９３％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ７．７７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．０，８．８Ｈｚ）７．１３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４，１１．４Ｈｚ），６．９２−６．８８（１Ｈ，ｍ），４．７５（２Ｈ，ｓ），３．９２（３Ｈ，ｓ）。
【０１３３】
段階２：１−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）−２−（３−｛［（４−フルオロフェニル）スルホニル］メチル｝アゼチジン−１−イル）エタノン
実施例２の方法に従い、２−ブロモ−１−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）エタノン（段階１）から調製した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ１０．３８（１Ｈ，ｓ），７．９５（２Ｈ，ｓ），７．９０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．５４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．１９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ），６．９５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），４．８０−４．７７（２Ｈ，ｍ），４．２２−４．１５（２Ｈ，ｍ），４．０５−３．９８（２Ｈ，ｍ），３．９６（３Ｈ，ｓ），３．８３（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．５，４８．０Ｈｚ），３．０７−３．０２（１Ｈ，ｍ）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３９６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１３４】
段階３：１−（４−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）−２−（３−｛［（４−フルオロフェニル）スルホニル］メチル｝アゼチジン−１−イル）エタノン
０℃の、ジクロロメタン（１ｍＬ）中の１−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）−２−（３−｛［（４−フルオロフェニル）スルホニル］メチル｝アゼチジン−１−イル）エタノン（段階２、４９．４ｍｇ、０．１２５ｍｍｏｌ）の溶液に、三臭化ホウ素（ジクロロメタン中１Ｍ、０．５ｍＬ、０．５ｍｍｏｌ）を添加した。この反応物を０℃にて３０分間撹拌した。ジエチルエーテル（５ｍＬ）を添加し、炭酸ナトリウム飽和溶液と酢酸エチルとの間で、得られたスラリーを分配した。得られた沈殿物の一部を溶解するために水を添加し、二相性混合物を残りの固体からデカントした。酢酸エチルで水層を抽出し、合わせた有機層を水及び食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。シリカでのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより、酢酸エチルで溶出して残渣を精製し、表題化合物を得て、これをエーテルＨＣｌで処理し、塩酸塩を得た（１０．５ｍｇ、２０％）。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ１１．８３（１Ｈ，ｓ），１０．３４（１Ｈ，ｓ），７．９５（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．３，８．２Ｈｚ），７．８３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．３，８．５Ｈｚ），７．５４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），６．９１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０，１０．７Ｈｚ），６．８１−６．７９（１Ｈ，ｍ），４．８３（２Ｈ，ｓ），４．１９（２Ｈ，ｂｒ ｓ），４．０５−３．９７（２Ｈ，ｍ），３．８７−３．７８（２Ｈ，ｍ），３．０８−３．０２（１Ｈ，ｍ）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３８２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１３５】
（実施例３２）
２−（３−｛［（４−フルオロフェニル）スルホニル］メチル｝アゼチジン−１−イル）−１−（３−チエニル）エタノン
３−｛［（４−フルオロフェニル）スルホニル］メチル｝アゼチジン塩酸塩（実施例１段階４）及び２−ブロモ−１−（３−チエニル）エタノンを用いて、実施例２の方法に従い調製した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ１０．５１（１Ｈ，ｓ），８．５２（１Ｈ，ｓ），７．９６（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．１，８．７Ｈｚ），７．７２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．８，５．０Ｈｚ），７．５５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．４９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．３Ｈｚ），４．９１（２Ｈ，ｓ），４．１９（２Ｈ，ｓ），４．００（２Ｈ，ｓ），３．８２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），３．１０−３．０３（１Ｈ，ｍ）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３５４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１３６】
（実施例３３）
２−（３−｛［（３−ブロモフェニル）スルホニル］メチル｝アゼチジン−１−イル）−１−（４−フルオロフェニル）エタノン
４−シアノチオフェノールの代わりに３−ブロモチオフェノールを用いて、実施例１９の手段により調製した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ１０．６３（１Ｈ，ｓ），８．０４−７．９８（４Ｈ，ｍ），７．９０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．６６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．４４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），５．０７（２Ｈ，ｓ），４．２５（２Ｈ，ｓ），４．０６（２Ｈ，ｓ），３．８９（２Ｈ，ｓ），３．０９（１Ｈ，ｓ），２．０５（１Ｈ，ｓ）。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）４２７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１３７】
（実施例３４）
６−フルオロ−３−［（３−｛［（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）スルホニル］メチル｝アゼチジン−１−イル）メチル］−１，２−ベンズイソチアゾール
段階１：ｔｅｒｔ−ブチル３−｛［（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）チオ］メチル｝アゼチジン−１−カルボキシレート
段階２で４−シアノチオフェノールの代わりに２−メルカプト−１−メチルイミダゾールを用いて、実施例１９、段階１及び２におけるようにして調製した。
【０１３８】
シリカゲルでのカラムクロマトグラフィーを用いて、ＤＣＭ中の２５％ ＥｔＯＡｃで溶出し、未精製生成物を精製し、無色の油状物質として表題生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．４３（９Ｈ，ｓ），２．７６−２．８６（１Ｈ，ｍ），３．２７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），３．５９−３．６１（５Ｈ，ｍ），４．００（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），６．９２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ），７．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ）。
【０１３９】
段階２：ｔｅｒｔ−ブチル３−｛［（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）スルホニル］メチル｝アゼチジン−１−カルボキシレート
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の前出の硫化物（０．３７ｇ、１．３ｍｍｏｌ）、Ｏｘｏｎｅ（Ｒ）（２．３９ｇ、３．９ｍｍｏｌ）及び湿潤アルミナ（０．５ｍＬの水を伴う１．１９ｇ）の混合物を一晩撹拌した。濾過により固形物を除去し、飽和食塩水で濾過液を洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、真空中で濃縮し、無色の油状物質として表題生成物を得た（０．３０ｇ、７３％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．４３（９Ｈ，ｓ），３．１０−３．２０（１Ｈ，ｍ），３．７６（４Ｈ，ｍ），３．９８（３Ｈ，ｓ），４．１１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．０１（１Ｈ，ｓ），７．１４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ）。
【０１４０】
段階３：２−［（アゼチジン−３−イルメチル）スルホニル］−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール
前出のスルホン（５０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（０．５ｍＬ）に溶解し、ＴＦＡ（０．５ｍＬ）を添加した。得られた混合物を３０分間撹拌し、次に真空中で濃縮し、ビス（トリフルオロ酢酸）塩を得た。この無色の油状物質をＳＣＸカートリッジを用いて遊離塩基に変換し、メタノール、次いでメタノール中の２Ｍ アンモニアで溶出し、無色の油状物質として表題化合物を得た（３０ｍｇ、８７％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ３．１６−３．２６（１Ｈ，ｍ），３．５１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），３．６８−３．７２（４Ｈ，ｍ），４．００（３Ｈ，ｓ），７．１７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝０．９Ｈｚ），７．３８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝０．９Ｈｚ）。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）２１６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１４１】
段階４：６−フルオロ−３−［（３−｛［（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）スルホニル］メチル｝アゼチジン−１−イル）メチル］−１，２−ベンズイソチアゾール
実施例８段階２の手段を用いて、段階３の生成物から調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．１５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．６，８．７Ｈｚ），７．７７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．３，８．８Ｈｚ），７．３７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ），７．３０−７．２６（１Ｈ，ｍ），７．１６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ），４．０６（２Ｈ，ｓ），３．９９（３Ｈ，ｓ），３．７１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），３．５６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），３．１５−３．１１（２Ｈ，ｍ）,２．９８−２．９０（１Ｈ，ｍ）。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３８１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１４２】
（実施例３５）
２−［（｛１−［２−（２，４−ジフルオロフェニル）エチル］アゼチジン−３−イル｝メチル）スルホニル］−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール
段階１：（２，４−ジフルオロフェニル）アセトアルデヒド
−７８℃に冷却した、無水ＤＣＭ（４０ｍＬ）中の２，４−ジフルオロフェニルアセトニトリル（３．０ｇ、１９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＢＡＬ（４０ｍＬ、ＤＣＭ中１Ｍ）を滴下添加した。得られた混合物を一晩室温に温めた。過剰な試薬をギ酸エチル（１．６ｍＬ）で不活性化した。１．５時間後に、この混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ（３００ｍＬ）に注ぎ、次に２Ｍ Ｈ２ＳＯ４（１００ｍＬ）で処理した。この混合物をＥｔ２Ｏで抽出した。その抽出物を水及び飽和食塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させた。トルエンを添加し、＜３０℃にて高真空で、最終体積〜３０ｍＬまで溶媒を除去した。未精製アルデヒドの溶液、約１００ｍｇ／ｍＬをさらに精製せずに使用した。
【０１４３】
段階２：２−［（｛１−［２−（２，４−ジフルオロフェニル）エチル］アゼチジン−３−イル｝メチル）スルホニル］−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール
トルエン中の未精製の（２，４−ジフルオロフェニル）アセトアルデヒドの溶液（０．７５ｍＬ、１００ｍｇ／ｍＬ）を真空中で濃縮し、次に２−［（アゼチジン−３−イルメチル）スルホニル］−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール（実施例３４、段階３）（５２ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、ＮａＣＮＢＨ３（３２．０ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）及びＭｅＯＨ（２ｍＬ）を添加した。得られた混合物を一晩撹拌した。０．５Ｎ ＮａＯＨ（２０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）との間で反応混合物を分配した。水相をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で洗浄し、有機層を合わせ、飽和食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、真空中で濃縮した。ＵＶ検出を行いながら分取ＨＰＬＣを用いて、Ｈ２Ｏ中の３０％ ＭｅＣＮ／０．１％ ＴＦＡで溶出して残渣を精製した。ＳＣＸカートリッジを用いて、メタノール、次いでメタノール中の２Ｍ アンモニアで溶出してさらなる精製を行い、表題化合物を得た（３ｍｇ、４％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ２．７７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），３．１６−３．０２（３Ｈ，ｍ），３．４６（２Ｈ，ｍ），３．７５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），３．８３（２Ｈ，ｍ），３．９９（３Ｈ，ｓ），６．９８−６．９０（２Ｈ，ｍ），７．１７（１Ｈ，ｓ），７．３４−７．２８（１Ｈ，ｍ），７．３９（１Ｈ，ｓ）。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３５６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１４４】
（実施例３６）
３−（｛３−［（１，３−チアゾール−２−イルスルホニル）メチル］アゼチジン−１−イル｝メチル）−１，２−ベンズイソチアゾール
段階１：ｔｅｒｔ−ブチル３−［（１，３−チアゾール−２−イルスルホニル）メチル］アゼチジン−１−カルボキシレート
２−メルカプト−１−メチルイミダゾールの代わりに２−メルカプトチアゾールを用いて、実施例３４段階１及び２におけるようにして調製した。
【０１４５】
無色の油状物質として生成物を単離した。１Ｈ ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．４２（９Ｈ，ｓ），３．０５−３．１５（１Ｈ，ｍ），３．７２（４Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），４．１０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．７８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ），８．０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ）。
【０１４６】
段階２：３−（｛３−［（１，３−チアゾール−２−イルスルホニル）メチル］アゼチジン−１−イル｝メチル）−１，２−ベンズイソチアゾール
ｔｅｒｔ−ブチル３−［（１，３−チアゾール−２−イルスルホニル）メチル］アゼチジン−１−カルボキシレート（５１ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（０．５ｍＬ）に溶解し、ＴＦＡ（０．５ｍＬ）を添加した。得られた混合物を３０分間撹拌し、次に真空中で濃縮した。残渣油状物質をＭｅＯＨ（２ｍＬ）に溶解させ、次に、ＮａＣＮＢＨ３（１６．２ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）及び１，２−ベンズイソチアゾール−３−カルバルデヒド（２８．６ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）［Ｔ．Ｈａｓｅｇａｗａ，Ｙ．Ａｋｉｙａｍａ，Ｔ．Ｉｍａｉ，Ｅ．Ｓａｔｏ，Ｙ．Ｙａｍａｍｏｔｏ，Ｊ．Ｔａｎａｋａ，Ｈ．Ｎａｇａｓｏ，Ｋ．Ｆｕｊｉ，Ｋ．Ｍｕｒａｓｅ，Ｍ．Ｓｈｉｉｙａｍａ，ＷＯ９８／０８８１６の方法により調製した。］を添加した。この混合物を一晩撹拌し、次に０．５Ｎ ＮａＯＨ（２０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）との間で分配した。ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で水相を洗浄し、有機層を合わせ、飽和食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、真空中で濃縮した。シリカゲルでのカラムクロマトグラフィーを用いて、ＤＣＭ中の５０−６０％ ＥｔＯＡｃで溶出して残渣を精製し、無色の油状物質として表題化合物を得た（１９ｍｇ、２９％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ２．９６−３．０６（１Ｈ，ｍ），３．１２（２Ｈ，ｍ），３．５７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），３．７２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），４．０４（２Ｈ，ｓ），７．４１−７．４５（１Ｈ，ｍ），７．５０−７．５４（１Ｈ，ｍ），７．７４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ），７．９１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），８．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ），８．１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３６６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１４７】
（実施例３７）
２−［（｛１−［２−（２，４−ジフルオロフェニル）エチル］アゼチジン−３−イル｝メチル）スルホニル］−１，３−チアゾール
実施例３６ 段階１及び実施例３５ 段階２を組み合わせることにより調製した。
【０１４８】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ２．５９（４Ｈ，ｓ），２．８７−２．９９（３Ｈ，ｍ），３．４２−３．４８（２Ｈ，ｍ），３．６８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），６．７２−６．８０（２Ｈ，ｍ），７．０８−７．１６（１Ｈ，ｍ），７．７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ），８．０６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ）。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３５９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１４９】
（実施例３８）
３−［（３−｛［（２，４−ジフルオロフェニル）スルフィニル］メチル｝アゼチジン−１−イル）メチル］−１，２−ベンズイソチアゾール
段階１：ｔｅｒｔ−ブチル３−｛［（２，４−ジフルオロフェニル）チオ］メチル｝アゼチジン−１−カルボキシレート
段階２の２，４−ジフルオロチオフェノールを使用して、実施例１９段階１及び２の手段により調製し、黄色の油状物質として表題生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．４３（９Ｈ，ｓ），２．５５−２．６５（１Ｈ，ｍ），３．０３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），３．６１（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．４，８．８Ｈｚ），３．９９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），６．８２−６．８８（２Ｈ，ｍ），７．３８−７．４４（１Ｈ，ｍ）。
【０１５０】
段階２：ｔｅｒｔ−ブチル３−｛［（２，４−ジフルオロフェニル）スルフィニル］メチル｝アゼチジン−１−カルボキシレート
ＤＣＭ（２ｍＬ）中の前出の硫化物（０．４３ｇ、１．４ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（８ｍＬ）中のｏｘｏｎｅ（Ｒ）（０．８５ｇ、１．４ｍｍｏｌ）及び湿潤アルミナ（１．３７ｇ、Ｓｙｎｌｅｔｔ，１９９２、２３５で述べられているようにして調製）の激しく撹拌しているスラリーに添加した。得られた混合物を還流温度にて一晩撹拌した。冷却した反応混合物を濾過し、残渣をＤＣＭで洗浄し、濾過液プラス洗浄液を真空中で濃縮した。シリカゲルでのカラムクロマトグラフィーを用いて、ＤＣＭ中の１０−２０％ＥｔＯＡｃで溶出して残渣を精製し、無色ガラス状物質として表題生成物を得て、これを静置して凝固させた（０．３４ｇ、７４％）。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．４２（９Ｈ，ｓ），３．０２−３．０８（１Ｈ，ｍ），３．１３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．２，１３．３Ｈｚ），３．２８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．４，１３．３Ｈｚ），３．５２（１Ｈ，ｓ），３．７９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．６，８．６Ｈｚ），３．９２（１Ｈ，ｓ），４．１６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），６．８９−６．９３（１Ｈ，ｍ），７．１２−７．１６（１Ｈ，ｍ），７．７６−７．８２（１Ｈ，ｍ）。
【０１５１】
段階３：３−［（３−｛［（２，４−ジフルオロフェニル）スルフィニル］メチル｝アゼチジン−１−イル）メチル］−１，２−ベンズイソチアゾール
実施例３６段階２の手段を用いて段階２の生成物から調製して、無色の油状物質として表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ２．９６−３．０２（２Ｈ，ｍ），３．１２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．３，１３．１Ｈｚ），３．１９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），３．２９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．６，１３．２Ｈｚ），３．４２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），３．６４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），４．０３（２Ｈ，ｓ），６．８６−６．９０（１Ｈ，ｍ），７．０９−７．１３（１Ｈ，ｍ），７．４２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），７．５０−７．５２（１Ｈ，ｍ），７．７７−７．８１（１Ｈ，ｍ），７．９１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），８．１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３７９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１５２】
（実施例３９）
１−［２−（２，４−ジフルオロフェニル）エチル］−３−｛［（２，４−ジフルオロフェニル）スルフィニル］メチル｝アゼチジン
実施例３８、段階２の生成物の脱保護を介して調製し（実施例３４段階３で述べたように）、次いで、実施例３５段階２で述べたようにして還元的アミノ化を行い、無色ガラス状物質として表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ２．５９（４Ｈ，ｓ），２．７５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），２．９１−２．９９（２Ｈ，ｍ），３．０８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．５，１３．５Ｈｚ），３．２３−３．２９（２Ｈ，ｍ），３．４９−３．５３（１Ｈ，ｍ），６．７２−６．８０（２Ｈ，ｍ），６．８６−６．９０（１Ｈ，ｍ），７．０８−７．１４（２Ｈ，ｍ），７．７６−７．８２（１Ｈ，ｍ）。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３７２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１５３】
（実施例４０）
４−［（｛１−［２−（２，４−ジフルオロフェニル）エチル］アゼチジン−３−イル｝メチル）スルホニル］ピリジン
段階１：ｔｅｒｔ−ブチル３−［（ピリジン−４−イルチオ）メチル］アゼチジン−１−カルボキシレート
４−メルカプトピリジンを用いて実施例１９ 段階１及び２におけるようにして調製し、無色の粘性物質として表題生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．４４（９Ｈ，ｓ），２．７５−２．８５（１Ｈ，ｍ），３．２２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），３．６８（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．２，９．０Ｈｚ），４．０７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．１１（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．６，４．７Ｈｚ），８．４１（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．６，４．６Ｈｚ）。
【０１５４】
段階２：ｔｅｒｔ−ブチル３−［（ピリジン−４−イルスルホニル）メチル］アゼチジン−１−カルボキシレート
前出の硫化物（２３７ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の４−メチルモルホリン−Ｎ−オキシド（４７４ｍｇ）と混合し、次に、ＯｓＯ４（２ｍＬ、水中、４重量％）を添加した。得られた混合物を３日間撹拌した。１Ｍ Ｎａ２ＳＯ３溶液により過剰な試薬を不活性化し、次に反応混合物をｃｅｌｉｔｅを用いて濾過した。ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）と飽和食塩水（２００ｍＬ）との間で濾過液を分配し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で水相を洗浄し、次に、有機層を合わせ、食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、ｃｅｌｉｔｅを介して濾過し、真空中で濃縮した。シリカゲルでのカラムクロマトグラフィーを用いて、ＥｔＯＡｃで溶出して残渣を精製し、無色の油状物質として表題生成物を得た（５２ｍｇ、２０％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．４２（９Ｈ，ｓ），２．９５−３．０５（１Ｈ，ｍ），３．４１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），３．７０（２Ｈ，ｍ），４．１０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．７６（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．６，４．４Ｈｚ），８．９５（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．５，４．５Ｈｚ）。
【０１５５】
段階３：４−［（｛１−［２−（２，４−ジフルオロフェニル）エチル］アゼチジン−３−イル｝メチル）スルホニル］ピリジン
実施例３９の手段により、段階２の生成物から調製し、無色の油状物質として表題化合物を得た（２５ｍｇ、４２％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ２．５８（４Ｈ，ｓ），２．８０−２．８８（３Ｈ，ｍ），３．３９−３．４３（４Ｈ，ｍ），６．７２−６．８０（２Ｈ，ｍ），７．０７−７．１３（１Ｈ，ｍ），７．７５（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．７，４．４Ｈｚ），８．９２（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．６，４．４Ｈｚ）。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３５３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、セロトニン受容体（５−ヒドロキシトリプタミン又は５−ＨＴ受容体としても知られる。）において作用するあるアゼチジン誘導体のクラスに関する。とりわけ、本発明は、３−位置にさらなる置換を含有する１−（アリールアルキル）−置換アゼチジン誘導体に関する。これらの化合物は、ヒト５−ＨＴ２Ａ受容体の強力な選択的アンタゴニストであり、したがって特に不眠症などの睡眠障害及び統合失調症などの精神異常及び不安などの精神疾患を含む中枢神経系の有害症状の治療及び／又は予防における薬剤として有用である。
【０００２】
本発明の化合物は、Ｄ２、５−ＨＴ２Ｃ及びＩＫｒ受容体などの他のヒト受容体に対してよりも、ヒト５−ＨＴ２Ａ受容体への効率的な結合を示し得る。したがって、これらは、このような受容体の間でのそれらの結合親和性において区別しない化合物よりも副作用が少ないと予想され得る。さらに、これらの化合物は、ＩＫｒ受容体における効果がより小さく、心臓への影響などの副作用から、望ましい効果を切り離す。
【背景技術】
【０００３】
それらの強力なヒト５−ＨＴ２Ａ受容体アンタゴニスト活性により、本発明の化合物は、不眠症などの睡眠障害、統合失調症などの精神異常ならびにまた、うつ、不安、パニック障害、強迫神経症、疼痛、拒食症などの摂食障害及びＬＳＤもしくはＭＤＭＡなどの麻薬に関連する依存症又は急性毒性を含む神経学的状態の治療に有効であり；さらに神経遮断薬の投与に伴う錐体外路系症状の調節に有益である。これらはさらに眼圧の低下に有効であり得、更年期障害の治療、特にホットフラッシュの治療においても効果的であり得る（Ｗａｌｄｉｎｇｅｒら、Ｍａｔｕｒｉｔａｓ，２０００，３６，１６５−８を参照のこと。）。
【０００４】
とりわけスルホニル部分を含有する化合物の様々なクラスが、ＷＯ０１／６４６３２、ＷＯ００／４３３６２、ＷＯ９６／３５６６６、ＥＰ−Ａ−０２６１６８８、ＥＰ−０３０４８８８及び米国特許第４，２１８，４５５号及び同第４，１２８，５５２号、ＤＥ−Ａ−３９０１７３５及びＦｌｅｔｃｈｅｒら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，２００２，４５，４９２−５０３において記載されている。しかし、これらの公表物の中には、本発明により提供される化合物の特定のクラスを開示又は示唆するものはない。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
本発明による化合物は、ヒト５−ＨＴ２Ａ受容体結合親和性（Ｋｉ）が１００ｎＭ以下、しばしば５０ｎＭ以下、好ましい場合においては１０ｎＭ以下である、強力で選択的な５−ＨＴ２Ａ受容体アンタゴニストである。本発明の化合物は、ヒト５−ＨＴ２Ａ受容体に対しては、ヒトドーパミンＤ２受容体と比べて、少なくとも１０倍の選択的親和性、適切には少なくとも２０倍の選択的親和性、好ましくは少なくとも５０倍の選択的親和性を有し得る。本発明の化合物は、ヒト５−ＨＴ２Ａ受容体に対して、ＩＫｒと比べて、少なくとも１０倍の選択的親和性、適切には少なくとも２０倍の選択的親和性、好ましくは少なくとも５０倍の選択的親和性を有し得る。本発明の化合物は、ヒト５−ＨＴ２Ａ受容体に対して、ヒト５−ＨＴ２Ｃ受容体と比べて、少なくとも１０倍の選択的親和性、適切には少なくとも２０倍の選択的親和性、好ましくは少なくとも５０倍の選択的親和性を有し得る。好ましい化合物は、ヒト５−ＨＴ２Ｃ受容体と比べて、少なくとも１００倍の選択性を示す。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明は、式Ｉの化合物：
【０００７】
【化６】
（式中、ｎは、０、１、２又は３であり；
Ｗは、ＣＨ２、ＣＯ、ＣＨＦ又はＣＨ（ＯＨ）であり；
Ｘは、ＳＯ２、ＳＯ、ＣＯ又はＣＨ（ＯＨ）であり；
Ｙは、ＣＨ２、ＣＨＦ又はＣＦ２であり；
Ｚは、Ｈ、Ｆ又はＯＨであり；
Ａｒ１は、フェニル又はヘテロアリールであり、該ヘテロアリールは、１、２又は３個がＮ、Ｏ及びＳから選択されるが、Ｏ又はＳであるものが１個を超えない、５個又は６個の環原子を有し、該フェニル又はヘテロアリールは、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、Ｒ１、ＯＲ２、ＣＯＲ２、ＣＯ２Ｒ２、ＯＣＯＲ１、ＳＲ２、Ｓ（Ｏ）ｔＲ１（式中、ｔは、１又は２である。）、Ｎ（Ｒ２）２、ＣＯＮ（Ｒ２）２、ＮＲ２ＣＯＲ１及びＳＯ２Ｎ（Ｒ２）２から選択される、３個以下の置換基を場合によっては有し；
Ａｒ２は、５個から１０個の環原子の単環又は２環式の環系であり、該環原子のうち０個から３個はＮ、Ｏ及びＳから選択され、Ｗに結合する環は、芳香族又は複素環式芳香族であり、該環系は、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、Ｒ１及びＯＲ２から選択される３個以下の置換基を場合によっては有し；
Ｒ１は、５個以下のフッ素置換基を場合によっては有する６個以下の炭素原子を含有する炭化水素基であり；
Ｒ２は、Ｒ１もしくはＨであるか；又は同じ窒素原子に結合した２個のＲ２基がモルホリンもしくはチオモルホリン環又は５員もしくは６員の複素環を完成し得、残りの環原子は、全部で最大４個の環窒素まで、Ｃ及びＮから選択される。）
又は医薬適合性のそれらの塩もしくは水和物を提供する。
【０００８】
式Ｉの化合物のサブセットにおいて、Ｘは、ＳＯ２、ＣＯ又はＣＨ（ＯＨ）であり；
Ａｒ１は、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、Ｒ１、ＯＲ２、ＣＯＲ２、ＣＯ２Ｒ２、ＯＣＯＲ１、ＳＲ２、Ｓ（Ｏ）ｔＲ１（式中、ｔは、１又は２である。）、Ｎ（Ｒ２）２、ＣＯＮ（Ｒ２）２、ＮＲ２ＣＯＲ１及びＳＯ２Ｎ（Ｒ２）２から選択される３個以下の置換基を場合によっては有するフェニルであり；
Ａｒ２は、フェニル又はヘテロアリールであり、該ヘテロアリールは、１、２又は３個がＮ、Ｏ及びＳから選択されるがＯ又はＳであるものが１個を超えない、５個又は６個の環原子を有し、前記へテロアリールは、場合によっては、ベンゾ縮合しており、該フェニル又はヘテロアリールは、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、Ｒ１及びＯＲ２から選択される３個以下の置換基を場合によっては有し、残りの可変要素は、上記で定義したとおりである。
【０００９】
可変要素が式Ｉ又はその置換基において１回を超えて現れる場合、特別の定めがない限り、その可変要素の個々の出現は、互いに独立する。
【００１０】
本明細書中で使用される場合、「炭化水素基」という表現は、炭素及び水素原子から単に構成される基を意味する。このような基は、直線、分枝又は環構造を、単独に、又は望ましい炭素原子の最大数に相応するあらゆる組み合わせで含み得、望ましい炭素原子の最大数が許す場合、芳香族を含む、飽和又は不飽和であり得る。
【００１１】
本明細書中で使用される場合、ｘが１より大きい整数である「Ｃ１−ｘアルキル」の表現は、構成する炭素原子数が、１からｘの範囲である直鎖及び分枝アルキル基を意味する。特定のアルキル基は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル及びｔ−ブチルである。「Ｃ２−６アルケニル」、「ヒドロキシＣ１−６アルキル」、「ヘテロアリールＣ１−６アルキル」、「Ｃ２−６アルキニル」及び「Ｃ１−６アルコキシ」などの派生的表現は、類似の様式で解釈されるものである。最も適切には、このような基の炭素原子数は、６を超えない。
【００１２】
「Ｃ３−６シクロアルキル」という表現は、本明細書中で使用される場合、３個から６個の環原子を含有する非芳香族単環炭化水素環系を意味する。その例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロへキシル及びシクロへキセニルが含まれる。
【００１３】
「ハロゲン」という用語は、本明細書中で使用される場合、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素を含み、この中でフッ素及び塩素が好ましい。
【００１４】
医薬品で用いる場合、式Ｉの化合物は、医薬適合性の塩の形態であり得る。しかし、その他の塩も、式Ｉの化合物又はそれらの医薬適合性の塩の調製に有用であり得る。本発明の化合物の適切な医薬適合性の塩には、例えば、本発明による化合物の溶液を、塩酸、硫酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、フマル酸、マレイン酸、コハク酸、酢酸、安息香酸、シュウ酸、クエン酸、酒石酸、炭酸又はリン酸などの医薬適合性の酸の溶液と混合することにより形成され得る酸付加塩が含まれる。あるいは、本発明の化合物に酸性部分がある場合、式Ｉの化合物は、両性イオンとして存在し得るか、又は、適切な塩基による前記酸部分の中和により医薬適合性の塩が形成され得る。このように形成される医薬適合性の塩の例には、アルカリ金属塩、例えばナトリウム又はカリウム塩；アンモニウム塩；アルカリ土類金属塩、例えばカルシウム又はマグネシウム塩；及び適切な有機塩基を用いて形成される塩、例えばアミン塩（ピリジニウム塩を含む。）及び第四級アンモニウム塩が含まれる。式Ｉの化合物は通常、遊離塩基、塩酸塩、ベンゼンスルホン酸塩又はメタンスルホン酸塩の形態である。
【００１５】
本発明による化合物が１又は複数の不斉中心を有する場合、それに応じてそれらは鏡像異性体として存在し得る。本発明による化合物が２個以上の不斉中心を有する場合、それらはさらにジアステレオマーとして存在し得る。このような異性体及び任意の比率のそれらの混合物は本発明の範囲内に包含されるということを理解されたい。
【００１６】
式Ｉの化合物において、ｎは、０、１、２又は３であり、Ｗは、ＣＨ２、ＣＯ、ＣＨＦ又はＣＨ（ＯＨ）である。好ましい実施形態において、Ｗは、ＣＨ２、ＣＨＦ又はＣＯであり、最も好ましくは、ＣＨ２又はＣＯである。ｎが０である場合、Ｗは好ましくはＣＨ２である。ＷがＣＨＦ又はＣＨ（ＯＨ）である場合、ｎは好ましくは１である。−［ＣＨ２］ｎ−Ｗ−により表されるリンカーの特定の例には、ＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２、ＣＨ２ＣＯ、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＯ及びＣＨ２ＣＨＦが含まれる。
【００１７】
Ｘは、ＳＯ２、ＳＯ、ＣＯ又はＣＨ（ＯＨ）であるが、好ましい実施形態において、Ｘは、ＳＯ２又はＳＯであり、最も好ましくは、Ｘは、ＳＯ２である。
【００１８】
Ｙは、ＣＨ２、ＣＨＦ又はＣＦ２である。特定の実施形態において、Ｙは、ＣＨ２である。
【００１９】
Ｚは、Ｈ、Ｆ又はＯＨである。好ましくは、Ｚは、Ｈ又はＦである。
【００２０】
Ａｒ１は、既に定義されているように、３個以下の置換基を場合によっては有するフェニル又はヘテロアリールである。Ａｒ１により表されるヘテロアリール基は、５個又は６個の環原子を含有し、Ｏ又はＳであるものが１を超えないという条件で、そのうち１、２又は３個が、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される。適切なヘテロアリール環には、ピリジン、ピリミジン、チオフェン、フラン、チアゾール、イミダゾール及びトリアゾールが含まれる。Ａｒ１により表される好ましいヘテロアリール環には、ピリジン、イミダゾール及びチアゾールが含まれる。通常、Ａｒ１に１を超える置換基が存在する場合、その置換基は、ハロゲン原子、好ましくはフッ素原子である。好ましい置換基には、ハロゲン、ＣＮ、Ｒ１、ＯＲ２、Ｎ（Ｒ２）２及びＣＯＮ（Ｒ２）２（式中、Ｒ１及びＲ２は、既に定義されるとおりである。）が含まれる。通常、Ｒ１は、５個以下（好ましくは３個以下）のフッ素原子で場合によっては置換されている非芳香族炭化水素基である。好ましくは、この炭化水素基は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル又はＣ３−６シクロアルキル基、最も適切には、Ｃ１−４アルキル基である。Ｒ１に適切なものには、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｔ−ブチル、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、アリル及びシクロプロピルが含まれるが、このうち、メチル、エチル及びＣＦ３が好ましい。Ｒ２は、Ｈ又はＲ１を表すか、又は、既に定義されているように、同じ窒素に結合する２個のＲ２基が環を完成し得る。このような環の例には、モルホリン、チオモルホリン、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、イミダゾール及びトリアゾールが含まれる。Ａｒ１における置換基の例には、ハロゲン（特に、Ｂｒ、Ｃｌ又はＦ）、ＣＮ、メチル、ＣＦ３、メトキシ、ＣＦ３Ｏ、ＣＯＮＨ２、モルホリン−４−イル及び１，２，３−トリアゾール−１−イルが含まれる。Ａｒ１により表される基の例には、フェニル、４−フルオロフェニル、２，４−ジフルオロフェニル、２−フルオロフェニル、３−ブロモフェニル、４−シアノフェニル、１−メチルイミダゾール−２−イル、チアゾール−２−イル及び４−ピリジルが含まれる。Ａｒ１により表される基の特に好ましい例には、４−フルオロフェニル及び２，４−ジフルオロフェニルが含まれる。
【００２１】
既に定義されているように、Ａｒ２は、単環又は２環式の、５員から１０員の環系を表す。Ａｒ２により表される単環式の環系は、芳香族又は複素環式芳香族であり、Ａｒ２により表される２環式の環系においては、少なくともＷに結合する環は、芳香族又は複素環式芳香族である。したがって、Ａｒ２の定義は、フェニル及び５員もしくは６員のヘテロアリール基（そのいずれかが、場合によっては、全部で１０個以下の環原子を与える第二の環に縮合している。）を包含する。前記第二の環は、その環系におけるヘテロ原子の総数が３を超えないという条件で、炭素環式又は複素環式であり得る。好ましくは、個々の環は２個を超えるヘテロ原子を含有しない。前記第二の環は、飽和、部分的に不飽和、又は芳香族であり得る。Ａｒ２により表される適切な環系の例には、フェニル、ナフチル及び５員もしくは６員のヘテロアリール基、例えばフラン、ピロール、チオフェン、オキサゾール、イソキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、イミダゾール、ピリジン、ピリミジンなど、及びそれらのベンゾ縮合及びテトラヒドロベンゾ縮合誘導体が含まれる。さらなる適切な環系には、例えばチエノ［２．３−ｂ］チエニルなど、両環がヘテロアリールである、縮合系が含まれる。通常、Ａｒ２において１を超える置換基が存在する場合、その置換基は、ハロゲン原子、好ましくはフッ素原子又はアルキル基である。好ましい置換基には、ハロゲン（特にＦ、Ｂｒ又はＣｌ）、ＯＨ、ＣＮ、Ｃ１−４アルキル（特にメチル）及びＣＦ３が含まれる。
【００２２】
Ａｒ２が２環式である場合、前記任意の置換基は、いずれかの環又は両環に位置し得る。Ａｒ２により表される基の特定の例には、４−フルオロフェニル、２，４−ジフルオロフェニル、４−フルオロ−２−メチルフェニル、２−クロロフェニル、６−フルオロベンゾチオフェン−３−イル、ベンゾチアゾール−２−イル、６−フルオロベンズイソチアゾール−３−イル、６−フルオロベンズイソキサゾール−３−イル、４−クロロフェニル、２−クロロ−４−フルオロフェニル、３，４−ジフルオロフェニル、４−ブロモフェニル、フェニル、２−ブロモ-４−フルオロフェニル、イソキノリン−１−イル、６−クロロベンゾチオフェン−３−イル、４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３−イル、チエノ［２．３−ｂ］チエン−３−イル、２−フルオロベンゾチオフェン−３−イル、４−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル、チオフェン−３−イル、チオフェン−２−イル、ベンズイソチアゾール−３−イル、１−ナフチル、２−ナフチル、２，４−ジメチルフェニル及び４−フルオロ−２−メチルフェニルが含まれる。
【００２３】
特定の実施形態において、Ａｒ２が縮合二環式基である場合、Ｗは、ＣＨ２であり、ｎは、０である。
【００２４】
本発明の化合物のサブセットは、式ＩＩ：
【００２５】
【化７】
及び医薬適合性のそれらの塩及び水和物（式中、
Ｗ１は、ＣＨ２又はＣＯであり；
Ｚ１は、Ｈ又はＦであり；
Ｘ１は、ＳＯ又はＳＯ２であり；
Ａｒ１ａは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、メチル、ＣＦ３、メトキシ、ＣＦ３Ｏ及びＣＯＮＨ２から選択される２個以下の置換基を有するフェニルであり；
Ａｒ２ａは、フェニル又はＯ、Ｎ及びＳから選択される２個以下のヘテロ原子を含有する５員もしくは６員のヘテロアリールであり、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ及びＣ１−４アルキルから選択される２個以下の置換基を場合によっては有し；
Ｙ及びｎは、前と同じ意味及び好ましい同一性を有する。）により定義される。
【００２６】
このサブセット内で、ｎは、好ましくは１である。
【００２７】
このサブセット内で、Ｘ１は、好ましくはＳＯ２である。
【００２８】
このサブセット内で、Ｚ１は、好ましくはＨである。
【００２９】
このサブセット内で、Ａｒ１ａは、好ましくは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ及びＣＮから選択される２個以下の置換基を有するフェニルである。
【００３０】
このサブセット内で、Ａｒ２ａは、好ましくは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ及びメチルから選択される２個以下の置換基を有するフェニルである。
【００３１】
特定の実施形態において、Ａｒ１ａは、４−フルオロフェニル、２，４−ジフルオロフェニル、２−フルオロフェニル、３−ブロモフェニル及び４−シアノフェニルから選択され；Ａｒ２ａは、４−フルオロフェニル、２，４−ジフルオロフェニル、４−フルオロ−２−メチルフェニル、２−クロロフェニル、４−クロロフェニル、２−クロロ−４−フルオロフェニル、３，４−ジフルオロフェニル、４−ブロモフェニル、２−ブロモ−４−フルオロフェニル、チオフェン−２−イル、チオフェン−３−イル、２，４−ジメチルフェニル、４−フルオロ−２−メチルフェニル及び４−フルオロ−２−ヒドロキシフェニルから選択される。
【００３２】
本発明の化合物の別のサブセットは、式ＩＩＩ：
【００３３】
【化８】
及び医薬適合性のそれらの塩及び水和物（式中、
Ａｒ２ｂは、ベンゼン環に縮合したＮ、Ｏ及びＳから選択される２個以下のヘテロ原子を含有する５もしくは６員のヘテロアリール環を表し、該へテロアリール環及び縮合ベンゼン環は一緒に、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ及びＣ１−４アルキルから選択される２個以下の置換基を場合によっては有しており；
Ａｒ１ａ、Ｘ１、Ｙ及びＺ１は、前と同じ定義及び好ましい同一性を有する。）
により定義される。
【００３４】
このサブセット内で、Ｙは、好ましくはＣＨ２である。
【００３５】
Ａｒ２ｂは、好ましくは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ及びメチルから選択される２個以下の置換基を場合によっては有する、キノリル、イソキノリル、ベンゾチオフェニル、ベンズイソチアゾリル又はベンイソキサゾリルを表す。
【００３６】
特定の実施形態において、Ａｒ２ｂは、６−フルオロベンゾチオフェン−３−イル、ベンゾチアゾール−２−イル、６−フルオロベンゾチアゾール−３−イル、６−フルオロベンズイソキサゾール−３−イル、イソキノリン−１−イル、６−クロロベンゾチオフェン−３−イル、２−フルオロベンゾチオフェン−３−イル及びベンズイソチアゾール−３−イルから選択される。
【００３７】
本発明による化合物の特定の例には、本明細書の以下で例示するもの及び医薬適合性のそれらの塩及び水和物が含まれる。
【００３８】
本発明の化合物は、ヒト５−ＨＴ２Ａ受容体のアンタゴニストとしての活性を有し、これゆえに、５−ＨＴ２Ａ受容体活性により媒介される疾患の治療又は予防において使用される。
【００３９】
本発明はまた、本発明の１又は複数の化合物及び医薬適合性の担体を含む医薬組成物も提供する。好ましくは、これらの組成物は、経口、非経口、鼻腔内、舌下もしくは直腸投与のための、又は吸入もしくは吹送による投与のための、錠剤、ピル、カプセル、粉剤、顆粒剤、非経口滅菌溶液もしくは懸濁液、定量エアロゾルもしくは液体スプレー、ドロップ、アンプル、経皮貼布、自己注射装置又は座薬などの単位剤形である。本発明の化合物又は医薬適合性のこれらの塩を含有する均一な予備処方組成物を形成するために、有効主成分は通常、製剤担体、例えばコーンスターチ、ラクトース、スクロース、ソルビトール、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム及びリン酸二カルシウム又はガムなどの従来の錠剤化成分、分散剤、懸濁化剤又は界面活性剤、例えばソルビタンモノオレエート及びポリエチレングリコールなど、ならびに他の薬剤希釈剤、例えば水、と混合される。これらの予備処方組成物を均一という場合、有効性が等しい錠剤、ピル及びカプセルなどの単位剤形に本組成物を容易にさらに細分できるように、活性成分が組成物全体に一様に分散されていることを意味する。次に、この予備処方組成物は、本発明の有効成分 ０．１ｍｇから約５００ｍｇを含有する前述のタイプの単位剤形にさらに細分される。標準的な単位剤形は、有効成分 １ｍｇから１００ｍｇ、例えば１、２、５、１０、２５、５０又は１００ｍｇを含有する。長時間作用するという利点がある剤形を提供するために、本新規組成物の錠剤又はピルを被覆するか又は他の方法で調合することができる。例えば、錠剤又はピルが内部投薬成分及び外部投薬成分を含有し、後者が前者を覆う外被の形態になり得る。胃での崩壊を抑え、内部成分を十二指腸までそのまま運ぶか又は放出を遅延させることができる腸溶層により、この２つの成分を隔てることができる。このような腸溶層又はコーティングとして、様々な材料を使用することができるが、このような物質には、多くのポリマー酸及びセラック、セチルアルコール及び酢酸セルロースなどの物質とのポリマー酸の混合物が含まれる。
【００４０】
経口又は注射による投与のために、本発明の新規組成物を組み入れることができる液体の形態には、水溶液、液体もしくはゲル充填カプセル、適切に風味付けしたシロップ、水性もしくは油性懸濁液及び、綿実油、ゴマ油もしくはココナツ油などの食用油を用いた風味付乳液、ならびにエリキシル剤及び類似の製剤用ビヒクルが含まれる。水性懸濁液のための適切な分散又は懸濁剤には、トラガカント、アカシア、アルギン酸塩、デキストラン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ポリ（エチレン グリコール）、ポリ（ビニルピロリドン）又はゼラチンなどの合成及び天然ガムが含まれる。
【００４１】
本発明はまた、人体の治療の方法における使用のための、式Ｉの化合物又は医薬適合性のそれらの塩もしくは水和物も提供する。好ましくは、その治療は、５−ＨＴ２Ａ受容体活性により媒介される状態に対するものである。
【００４２】
本発明はさらに、ヒトでの５−ＨＴ２Ａ受容体活性により媒介される状態の治療又は予防のための薬品の製造における、式Ｉの化合物又は医薬適合性のそれらの塩もしくは水和物の使用を提供する。
【００４３】
式Ｉによる化合物又は医薬適合性のそれらの塩もしくは水和物の有効量を、５−ＨＴ２Ａ受容体活性により媒介される状態に罹患している、又は罹患しやすいヒト対象者に投与することを含む、５−ＨＴ２Ａ受容体活性により媒介される状態に罹患している、又は罹患しやすいヒト対象者の治療の方法も開示する。
【００４４】
本発明のある局面において、５−ＨＴ２Ａ受容体活性により媒介される状態は、睡眠障害、特に不眠症である。本発明のさらなる局面において、５−ＨＴ２Ａ受容体活性により媒介される状態は、精神異常（統合失調症など）、うつ、不安、パニック障害、強迫神経症、疼痛、摂食障害（拒食症など）、ＬＳＤ又はＭＤＭＡなどの麻薬に関連する依存状態もしくは急性毒性及び更年期障害に付随するホットフラッシュから選択される。
【００４５】
本明細書中で考える治療において、例えば、不眠症又は統合失調症において、適切な投薬レベルは、約０．０１から２５０ｍｇ／ｋｇ／日、好ましくは約０．０５から１００ｍｇ／ｋｇ／日、また特に約０．０５から５ｍｇ／ｋｇ／日である。１日あたり１回から４回の投薬計画で本化合物を投与し得るが、例えば睡眠前など、１日１回であることが好ましい。
【００４６】
望ましい場合、別の睡眠薬もしくは抗精神分裂病薬もしくは抗不安薬と一緒に、本発明による化合物を併用投与し得る。このような併用投与は、患者が既に、その他の従来の薬品を含む、睡眠薬もしくは抗統合失調症薬もしくは抗不安薬の治療計画を定められている場合、望ましいものであり得る。特に、睡眠障害の治療のために、ガボキサドールなどのＧＡＢＡＡ受容体アゴニスト、又はゾルピデムなどの短時間及び／又は即効性睡眠薬、又はベンゾジアゼピン、バルビツール酸系催眠薬、プロキネチシン調整剤、抗ヒスタミン、トラゾドン又はＷＯ０３／０６８１４８に記載されているようなトラゾドンの誘導体とともに本発明の化合物を併用投与し得る。
【００４７】
式Ｉの化合物は、式（１ａ）の化合物の、式（２）の化合物との反応：
【００４８】
【化９】
（式中、Ｇは、メシラート、トシレート又はハロゲン化物（特に臭化物）などの離脱基であり、ｎ、Ｗ、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ａｒ１及びＡｒ２は、前と同じ意味を有する。）により得ることができる。この反応は、室温又はやや高温（例えば約７０℃から９０℃）にて、炭酸カリウムなどの塩基存在下で、例えばＤＭＦ、アセトニトリル、アセトン又は２−ブタノンなどの溶媒中といった、典型的なアルキル化条件下で行われる。
【００４９】
あるいは、ｎが１又は複数である式Ｉの化合物は、アミン（１ａ）をアルデヒド（３）：
【００５０】
【化１０】
（式中、ｍは、０、１又は２であり、Ｗ及びＡｒ２は、前と同じ意味を有する。）と反応させることにより形成することができる。この反応は、室温にて、アルコール溶液中（例えばメタノール）において、水素化シアノホウ素ナトリウムの存在下で行われる。
【００５１】
アミン（１ａ）は、前もって形成されるか、又はインシトゥでＰｒｔが保護基である化合物（１ｂ）から形成される。好ましい保護基には、ジフェニルメチル（Ｐｄ（ＯＨ）２触媒での水素化により除去され得る。）及びｔ−ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）（トリフルオロ酢酸又はジオキサン水溶液中のＨＣｌなどの酸を用いた処理により除去し得る。）が含まれる。
【００５２】
ＸがＳＯ又はＳＯ２であり、ＹがＣＨ２である、化合物（１ｂ）は、チオエーテル（４）の酸化により得られる：
【００５３】
【化１１】
（式中、Ｚ及びＡｒ１は、前と同じ意味を有する。）。適切な酸化剤には、０℃から室温の、メタノール中のＯｘｏｎｅＴＭが含まれる。酸化剤 １当量の使用により、スルホキシド（Ｘ＝ＳＯ）が与えられ、２当量以上の使用により、スルホンが得られる（Ｘ＝ＳＯ２）。その他の適切な酸化剤には、ｍ−クロロペルオキシ安息香酸及び四酸化オスミウムが含まれる。
【００５４】
ＺがＨであるチオエーテル（４）は、Ａｒ１が、前と同じ意味を有する場合、チオフェノール Ａｒ１ＳＨを用いたメシラート（５ａ）の処理により得ることが可能である（例えば、炭酸カリウムの存在下におけるアセトニトリルの還流において。）。トリエチルアミンなどの塩基存在下、ジクロロメタンなどの不活性溶媒中でのメタンスルホニルクロリドによるヒドロキシメチル誘導体（５ｂ）の処理により、メシラート（５ａ）が得られる。
【００５５】
ＺがＯＨであるチオエーテル（４）は、エポキシド（６）の、チオフェノール Ａｒ１ＳＨとの反応により得ることが可能である：
【００５６】
【化１２】
（式中、Ａｒ１は、前と同じ意味を有し、Ｐｒｔは、好ましくはジフェニルメチルである。）。この反応は、約０℃のＴＨＦなどの非プロトン性溶媒中にて、水素化ナトリウムなどの強塩基の存在下で行われる。エポキシド（６）（Ｐｒｔ＝ジフェニルメチル）の合成は、ＷＯ９７／４２１８９で述べられている。
【００５７】
ＺがＦであるチオエーテル（４）は、−１０℃から室温における、例えばジクロロメタン中での、ＺがＯＨであるチオエーテル（４）の、（ジエチルアミノ）イオウトリフルオリドとの反応により得ることが可能である。
【００５８】
ＹがＣＨＦ又はＣＦ２である化合物（１ｂ）は、−７８℃から室温での、例えばＴＨＦ中における、Ｎ−フルオロベンゼンスルホンイミドを用いたフッ素化により、ＹがＣＨ２である対応する化合物から得ることが可能である。通常、モノ及びジ−フッ素化生成物の混合物を得て、これをクロマトグラフィーにより分離し得る。このプロセスにおいて、保護基 Ｐｒｔは、好ましくはＢＯＣである。
【００５９】
ＸがＣＯであり、ＹがＣＨ２であり、ＺがＨである化合物（１ｂ）は、Ａｒ１−ＭｇＨａｌを用いたＮ，Ｎ−ジメトキシアセトアミド（７）の処理により得ることができる：
【００６０】
【化１３】
（式中、ＨａｌはＣｌ、Ｂｒ又はＩであり、Ａｒ１及びＰｒｔは、前と同じ意味を有する。）。この反応は、−７８℃から室温にて、ＴＨＦなどの非プロトン性溶媒中において窒素下で行われる。化合物（７）は、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミンを用いた、Ｎ−保護アゼチジン−３−イル酢酸のアルキルエステルの処理により得ることができ、この反応は、イソプロピルマグネシウムクロリドなどのグリニャール試薬存在下にて、−２０℃のＴＨＦ中で行われる。
【００６１】
ＸがＳＯ２であり、ＹがＣＨ２であり、ＺがＨである化合物（１ｂ）の代替経路は、Ａｒ１−ＳＯ２−Ｍ＋（式中、Ｍは、アルカリ金属（好ましくはＮａ）であり、Ａｒ１は、前と同じ意味を有する。）とのメシラート（５ａ）の反応を含む。この反応は、ヨウ化ナトリウムの存在下、約８０℃にて、ＤＭＦ中で行われる。望ましいスルホンは、スルフィン酸エステル副産物と一緒に生成され、従来のクロマトグラフィー技術により分離され得る。
【００６２】
多くの場合、上記で概説した一連の段階が、異なる順番で行われ得ることは当業者にとって明らかであろう。例えば、アゼチジン環のＮ−アルキル化は、Ａｒ１−Ｘ−Ｙ−部分の構成前に行われ得る。
【００６３】
いずれかの化合物のいずれかの置換基が、先述の反応のいずれかの際に保護が必要である場合、従来の方法でこれを行い得る。あるいは、上記の反応を行った後、特定の置換基を導入し得る場合がある。このように、例えば、置換基としてニトリルが必要な場合、例えば、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウムの存在下で、例えば８５℃から９５℃に加熱して、ジメチルホルムアミドなどの無水溶媒中で式（Ｉ）の適切なブロモ化合物をシアン化亜鉛と反応させるなど、臭素原子を置換することにより導入し得る。ニトリル又は複素環の導入はまた、例えば、ＤＭＳＯ中でのＮａＣＮ又はトリアゾールとの加熱による、求核置換によるフッ素の置換によって行うこともできる。置換基のその他の修飾は、例えば、ＷＯ００／４３３６２又はＦｌｅｔｃｈｅｒら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，２００２，４５，４９２−５０３に記載の従来技術の方法により行うことができる。
【００６４】
それらが市販されていない場合、上述の合成スキームで使用される出発物質及び試薬は、従来の手段により調製することができる。
【００６５】
反応から複数の異性体を得ることができる場合、得られた異性体混合物が従来の手段により分離できることは理解されるであろう。
【００６６】
本発明による化合物の調製のための上述のプロセスが立体異性体の混合物を生じさせる場合、これらの異性体は、分取クロマトグラフィーなどの従来技術により分離され得る。本新規化合物は、ラセミ体で調製され得るか、又は、個々の鏡像異性体は、鏡像異性体特異的合成もしくは分割のいずれかにより調製され得る。この新規化合物は、例えば、分取ＨＰＬＣ又はジ−ｐ−トルオイル−Ｄ−酒石酸などの光学活性のある酸を用いた塩形成によるジアステレオマーの対の形成と、それに続く分別結晶及び遊離塩基の再生などの標準的な技術により、これらの成分鏡像異性体に分割され得る。この新規化合物はまた、ジアステレオマーエステル又はアミドの形成と、それに続くクロマトグラフィー分離及びキラル補助基の除去により分割され得る。あるいは、関心のある化合物のラセミ合成前駆体においてこのような技術を遂行し得る。
【００６７】
Ｆｌｅｔｃｈｅｒら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，２００２，４５，４９２−５０３に記載の方法を用いて、５−ＨＴ２Ａ受容体ならびにＩＫｒ及び５−ＨＴ２Ｃ受容体において、化合物を試験した。
【実施例】
【００６８】
次の実施例は、本発明を説明する。
【００６９】
（実施例１）
１−［２−（２，４−ジフルオロフェニル）エチル］３−｛［（４−フルオロフェニル）スルホニル］メチル｝アゼチジン
段階１：［１−（ジフェニルメチル）アゼチジン−３−イル］メチルメタンスルホネート
ＴＨＦ（３０ｍｌ）中の１−（ジフェニルメチル）−３−（ヒドロキシメチル）アゼチジン（１ｇ、３．９ｍｍｏｌ）の溶液［還流ＴＨＦ中でのＬｉＡｌＨ４を用いた１−（ジフェニルメチル）アゼチジン−３−カルボン酸（ＣＡＳ Ｎｏ．３６４７６−８７−６）の還元により調製。］及びＥｔ３Ｎ（０．７１ｍｌ、５．１ｍｍｏｌ）を、メタンスルホニルクロリド（０．３６ｍＬ、４．７ｍｍｏｌ）で処理し、室温にて２時間撹拌した。濾過により沈殿物を除去し、ＴＨＦで洗浄した。液体を蒸発させ、水とＤＣＭとの間で残渣を分配した。ＤＣＭ層を分離し、水層を再抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過し、蒸発させた。残渣をイソヘキサンを用いて摩砕し、次に固形物を濾過により単離し、乾燥させ、橙色の固体として表題化合物を得た（１．１ｇ、８４％）。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３３２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【００７０】
段階２：１−（ジフェニルメチル）−３−｛［（４−フルオロフェニル）チオ］メチル｝アゼチジン
ＭｅＣＮ（３０ｍＬ）中の前出のメシラート（０．８ｇ、２．４ｍｍｏｌ）の溶液を窒素で脱気した。次に、４−フルオロチオフェノール（０．５１ｍＬ、４．８ｍｍｏｌ）及び粉末Ｋ２ＣＯ３（１．３ｇ、９．６ｍｍｏｌ）を添加し、この反応物を還流温度にて１時間加熱した。冷却した混合物を分液漏斗に移し、ＤＣＭ（１００ｍｍＬ）及び水で希釈した。有機層を分離し、水層を再抽出した。合わせた有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過し、蒸発させた。シリカカラムクロマトグラフィーにより、５％ ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン、次に１０％ ＥｔＯＡｃ／イソヘキサンで溶出してその残渣を精製し、無色の油状物質として表題化合物を得た（０．８６ｇ、９７％）。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３６４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【００７１】
段階３：１−（ジフェニルメチル）−３−｛［（４−フルオロフェニル）スルホニル］メチル｝アゼチジン
ＭｅＯＨ（５０ｍｌ）中の前出の硫化物（１ｇ、２．７５ｍｍｏｌ）及びｏｘｏｎｅ（Ｒ）（３．４ｇ、５．５ｍｍｏｌ）の混合物を８日間撹拌した。ＤＣＭ（２５０ｍＬ）及びＮａＨＣＯ３飽和溶液を添加し、１０分間撹拌した。有機層を分離し、水層を再抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過し、蒸発させた。シリカカラムにおいて、ＤＣＭ、次に５％ ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭで溶出して、残渣を精製した。無色の粘性物質として表題化合物を回収した（０．７ｇ、６４％）。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３．９６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【００７２】
段階３ａ：１−（ジフェニルメチル）−３−｛［（４−フルオロフェニル）スルホニル］メチル｝アゼチジン（代替経路）
［１−（ジフェニルメチル）アゼチジン−３−イル］メチルメタンスルホネート［段階１］（３．１５ｇ、９．５０ｍｍｏｌ）、４−フルオロベンゼンスルフィン酸ナトリウム（２．６５ｇ、１４．３ｍｍｏｌ）及びヨウ化ナトリウム（２．１８ｇ、１４．５ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（５０ｍｌ）中で合わせた。この混合物を８０℃（油浴温度）にて、窒素下で１．５時間撹拌した。この溶液を室温まで冷まし、水（５００ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（２ｘ２００ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を食塩水（２００ｍＬ）で洗浄し、合わせ、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、真空中で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーにより、ジクロロメタン中の５％から２０％の酢酸エチルで溶出して、この残渣を精製し、油状物質を得て、これを静置して結晶化させた。酢酸エチル／イソヘキサンからの再結晶化により、表題化合物（段階２及び３を介して得た生成物と同一）を得た。
【００７３】
段階４：３−｛［（４−フルオロフェニル）スルホニル］メチル｝アゼチジン塩酸塩
前出のスルホン（０．７ｇ、１．８ｍｍｏｌ）、ＥｔＯＨ（６０ｍＬ）、５Ｎ ＨＣｌ（０．５ｍＬ、２．５ｍｍｏｌ）、炭素担持２０％ Ｐｄ（ＯＨ）２（０．６ｇ）及び水（５ｍＬ）を合わせ、Ｐａｒｒ装置で水素 ５０ｐｓｉ下で２時間振盪した。触媒を濾過により除去し、濾過液を蒸発させた。残渣をエーテルで摩砕し、濾過し、白色の固体として表題化合物を回収した（３７５ｍｇ、８０％）。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）２３０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【００７４】
段階５：１−［２−（２，４−ジフルオロフェニル）エチル］３−｛［（４−フルオロフェニル）スルホニル］メチル｝アゼチジン
前出のアゼチジン塩酸塩（１１５ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１７６ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ）、２，４−ジフルオロフェンエチルブロミド（１４０ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（５ｍＬ）を合わせ、７０℃にて１２時間加熱した。キシレンを用いて共沸混合物を形成することによりこの混合物を蒸発させ、ＤＣＭと水との間で、得られた残渣を分配した。ＤＣＭ層を分離し、水層を再抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過し、蒸発させた。シリカカラムクロマトグラフィーを用いて、０．５％ ＭｅＯＨ／ＤＣＭ、次に２％ ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出し、この残渣を精製した。水相中０．１％ ＴＦＡを用いて、２０％から９５％の勾配のＭｅＣＮにより、ＵＶ検出を伴う分取ＨＰＬＣを用いてさらなる精製を行った。生成物分画からＭｅＣＮを蒸発させ、水層を塩基性にし、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過し、蒸発させ、無色の粘性物質を得た（６６ｍｇ、４１％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ２．８２（３Ｈ，ｍ），３．３５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），３．４０（２Ｈ，ｍ），６．７２−６．８０（２Ｈ，ｍ），７．０８−７．１２（１Ｈ，ｍ），７．２４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．８８−７．９１（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．７及び５．１Ｈｚ）。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３７０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【００７５】
（実施例２）
１−（４−フルオロフェニル）−２−（３−｛［（４−フルオロフェニル）スルホニル］メチル｝アゼチジン−１−イル）エタノン
ＭｅＣＮ（５ｍＬ）中の３−｛［（４−フルオロフェニル）スルホニル］メチル｝アゼチジン塩酸塩（７５ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）の混合物をＥｔ３Ｎ（９７μＬ、０．７ｍｍｏｌ）及び２−ブロモ−４’−フルオロフェニルアセトフェノン（６８ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）で処理し、室温にて３０分間撹拌した。この反応物を蒸発させ、残渣をＤＣＭに溶解し、シリカクロマトグラフィーを用いて精製した。１％ ＭｅＯＨ／ＤＣＭでこのカラムを溶出し、白色の固体として表題化合物を得た（７０ｍｇ、６８％）。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ２．９４−２．９９（１Ｈ，ｍ），３．１０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），３．４２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），３．６２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），３．８７（２Ｈ，ｓ），７．１２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．２５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．９０−７．９４（４Ｈ，ｍ）。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３６６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【００７６】
（実施例３）
１−（４−フルオロフェニル）−４−（３−｛［（４−フルオロフェニル）スルホニル］メチル｝アゼチジン−１−イル）ブタン−１−オン塩酸塩
３−｛［（４−フルオロフェニル）スルホニル］メチル｝アゼチジン塩酸塩（１５０ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）、２−ブタノン（５ｍＬ）、炭酸カリウム（０．２５ｇ、１．８１ｍｍｏｌ）、ヨウ化ナトリウム（２０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）及び４−クロロ−１−（４−フルオロフェニル）ブタン−１−オン（１１５μＬ、０．６８ｍｍｏｌ）の撹拌混合物を還流温度にて５時間、不活性雰囲気下で加熱した。冷却した反応混合物をＥｔＯＡｃと水との間で分配した。ＥｔＯＡｃ抽出物を水及び飽和食塩水で洗浄し、次に、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過し、真空中で濃縮した。シリカでのカラムクロマトグラフィーにより、０％から１５％のＭＥＯＨ−ＥｔＯＡｃの勾配により溶出して、得られた物質を精製し、遊離塩基を得た。これをＥｔＯＡｃに溶解し、ジエチルエーテル中の１Ｍ ＨＣｌで処理した。真空中で溶媒を除去し、白色の固体として１−（４−フルオロフェニル）−４−（３−｛［（４−フルオロフェニル）スルホニル］メチル｝アゼチジン−１−イル）ブタン−１−オン塩酸塩を得た（１６ｍｇ）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ１．９０−１．９９（２Ｈ，ｍ），３．１７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），３．２５−３．３５（３Ｈ，ｍ），３．６８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），４．０−４．２（２Ｈ，ｂｒ ｓ），４．２−４．４（２Ｈ，ｂｒ ｓ），７．２０−７．２７（２Ｈ，ｍ），７．３９−７．４６（２Ｈ，ｍ），７．９８−８．０４（２Ｈ，ｍ），８．０５−８．１０（２Ｈ，ｍ）。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３９４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【００７７】
（実施例４）
２−（３−｛［（２，４−ジフルオロフェニル）スルホニル］メチル｝アゼチジン−１−イル）−１−（４−フルオロフェニル）エタノン塩酸塩
段階１：３−｛［（２，４−ジフルオロフェニル）スルホニル］メチル｝アゼチジン塩酸塩
実施例１、段階１から４で述べたようにして、段階２の２，４−ジフルオロチオフェノールを用いて調製し、無色の固体として単離した（２６４ｍｇ）。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ３．０１−３．１１（１Ｈ，ｍ），３．７５−３．８５（２Ｈ，ｍ），３．８８−３．９６（３Ｈ，ｍ），７．３９−７．４２（１Ｈ，ｍ），７．６９−７．７３（１Ｈ，ｍ），７．８９−７．９３（１Ｈ，ｍ），８．９８−９．１５（２Ｈ，ｂｒ，ｓ）。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）２４８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【００７８】
段階２：２−（３−｛［（２，４−ジフルオロフェニル）スルホニル］メチル｝アゼチジン−１−イル）−１−（４−フルオロフェニル）エタノン塩酸塩
３−｛［（２，４−ジフルオロフェニル）スルホニル］メチル｝アゼチジン塩酸塩（６０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）及び２−ブロモ−１−（４−フルオロフェニル）エタノン（５２ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を一緒に、室温にて、不活性雰囲気下で、ＤＭＦ（３ｍＬ）中のＫ２ＣＯ３（９０ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）とともに撹拌した。５．５時間後にその混合物に水を添加し、次にＥｔＯＡｃを用いて混合物を抽出した。有機抽出物を水及び飽和食塩水で洗浄し、次に乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮した。シリカにおいて分取薄層クロマトグラフィーを用いて、５０％ ＥｔＯＡｃ−イソヘキサンで溶出し、得られた物質を精製して、遊離塩基を得た。次に、これをＥｔＯＡｃに溶解し、ジエチルエーテル中の１Ｍ ＨＣｌで処理した。固体を濾過し、真空中で乾燥させ、無色の固体として２−（３−｛［（２，４−ジフルオロフェニル）スルホニル］メチル｝アゼチジン−１−イル）−１−（４−フルオロフェニル）エタノン塩酸塩を得た（１２ｍｇ）。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ３．０９−３．１９（２Ｈ，ｍ），３．９５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），４．０１−４．１６（２Ｈ，ｂｒ ｓ），４．１７−４．２９（２Ｈ，ｍ），５．０６（２Ｈ，ｓ），７．４０−７．４７（３Ｈ，ｍ），７．７０−７．７５（１Ｈ，ｍ），７．９１−７．９４（１Ｈ，ｍ），７．９９−８．０２（２Ｈ，ｍ），１０．７２（１Ｈ，ｂｒ ｓ）。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３８４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【００７９】
（実施例５）
２−（３−フルオロ−３−｛［（４−フルオロフェニル）スルホニル］メチル｝アゼチジン−１−イル）−１−（４−フルオロフェニル）エタノン塩酸塩
段階１：１−（ジフェニルメチル）−３−｛［（４−フルオロフェニル）チオ］メチル｝アゼチジン−３−オール
水素化ナトリウム（鉱物油中６０％分散液 ０．１２８ｇ、３．２ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の４−フルオロベンゼンチオール（０．２９ｍＬ、２．７ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。得られた混合物を室温にて１０分間撹拌し、次に、０℃まで冷却した。ＴＨＦ（８ｍＬ）中の５−（ジフェニルメチル）−１−オキサ−５−アザスピロ［２．３］ヘキサン［Ｌ．Ｃａｓｔｒｏ Ｐｉｎｅｉｒｏら、ＷＯ９７／４２１８９の方法により調製。］（０．６８ｇ、２．７１ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、得られた混合物を−１℃にて４０分間撹拌し、次に室温にて一晩撹拌した。反応混合物を水（２００ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ、次に５０ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を飽和食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、合わせ、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。フラッシュシリカクロマトグラフィーにより、２５％ ＥｔＯＡｃ／イソヘキサンで溶出して残渣を精製し、油状物質として表題生成物を得た（０．８２ｇ、８０％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ２．６７（１Ｈ，ｓ），２．９４−２．９６（２Ｈ，ｍ），３．１８−３．２０（２Ｈ，ｍ），３．４３（２Ｈ，ｓ），４．３４（１Ｈ，ｓ），６．９６−７．０２（２Ｈ，ｍ），７．１５−７．１９（２Ｈ，ｍ），７．２３−７．２６（４Ｈ，ｍ），７．３４−７．３６（４Ｈ，ｍ），７．４１−７．４６（２Ｈ，ｍ）。（３７６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δＦ−１１５．２。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３８０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【００８０】
段階２：１−（ジフェニルメチル）−３−フルオロ−３−｛［（４−フルオロフェニル）スルホニル］メチル｝アゼチジン
（ジエチルアミノ）イオウトリフルオリド（７５ｍＬ、０．５７ｍｍｏｌ）を、−１０℃のＤＣＭ（５ｍＬ）中の１−（ジフェニルメチル）−３−｛［（４−フルオロフェニル）チオ］メチル｝アゼチジン−３−オール（１７１ｍｇ、０．４５１ｍｍｏｌ）の溶液に滴下添加した。−１０℃にて窒素下で２０分間得られた溶液を撹拌し、冷却槽を除去し、その混合物をさらに３０分間撹拌した。炭酸水素ナトリウム飽和水溶液（５ｍＬ）を添加することによりその反応を停止させ、有機層及び水相をＤＣＭ（２ｘ５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、蒸発させた。フラッシュシリカクロマトグラフィーにより、３：１ ＤＣＭ／イソヘキサン、次にＤＣＭで溶出してその残渣を精製し、油状物質を得た（１３６ｍｇ）。この物質の一部（１２９ｍｇ）をメタノール（５ｍＬ）に溶解し、その溶液を０℃に冷却し、ｏｘｏｎｅ（Ｒ）（４６４ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）で処理した。得られた混合物を０℃にて１時間撹拌し、次に室温にて一晩撹拌した。この反応混合物を炭酸水素ナトリウム飽和水溶液に注ぎ、ＤＣＭ（４０ｍＬ、次に２ｘ２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、蒸発させた。分取薄層クロマトグラフィーにより、３：１ ＤＣＭ／イソヘキサンで溶出して残渣を精製し、油状物質として表題化合物を得た（６７ｍｇ、３８％）。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ３．２３（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２２．５及び１０．３Ｈｚ），３．５４−３．５９（２Ｈ，ｍ），３．７６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝２１Ｈｚ），４．３７（１Ｈ，ｓ），７．１７−７．２２（４Ｈ，ｍ），７．２５−７．２８（４Ｈ，ｍ），７．３６−７．３８（４Ｈ，ｍ），７．９０（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８及び５．１Ｈｚ）。（３７６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δＦ−１０３．６，−１４６．５。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）４１４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【００８１】
段階３：２−（３−フルオロ−３−｛［（４−フルオロフェニル）スルホニル］メチル｝アゼチジン−１−イル）−１−（４−フルオロフェニル）エタノン塩酸塩
ジエチルエーテル中の１Ｍ ＨＣｌ（０．１８ｍＬ、０．１８ｍｍｏｌ）及び炭素担持水酸化パラジウム（２６．１ｍｇ、２０重量％）を、ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の１−（ジフェニルメチル）−３−フルオロ−３−｛［（４−フルオロフェニル）スルホニル］メチル｝アゼチジン（５７ｍｇ、０．１３８ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。Ｐａｒｒ装置で、５０ｐｓｉ ｍａｘで、２．５時間、得られた混合物に水素添加した。この混合物を濾過し、真空中で濃縮した。残渣固形物を２回、ジエチルエーテルで洗浄した。得られた固形物をＤＭＦ（２ｍＬ）に溶解し、炭酸カリウム（６４ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）、次に２−ブロモ−４’−フルオロアセトフェノン（３４ｍｇ、０．１５６ｍｍｏｌ）で処理した。その反応混合物を室温にて１．５時間撹拌し、水（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２ｘ１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を飽和食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濃縮した。分取薄層クロマトグラフィーにより、１：１ ＥｔＯＡｃ／イソヘキサンで溶出して残渣を精製し、油状物質を得た（２０ｍｇ、３８％）。この物質をＥｔＯＡｃに溶解し、ジエチルエーテル中の１Ｍ ＨＣｌ（０．０６７ｍＬ）で処理した。その混合物をジエチルエーテルで希釈し、摩砕し、結晶性固体を得て、吸引下でそれを回収し、表題化合物を得た（２１ｍｇ）。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ４．４４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝２２Ｈｚ），４．５１−４．５７（２Ｈ，ｍ），４．６５−４．７１（２Ｈ，ｍ），５．２０（１Ｈ，ｓ），７．４５−７．４９（２Ｈ，ｍ），７．５２−７．５６（２Ｈ，ｍ），８．００−８．０３（４Ｈ，ｍ）。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３８４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【００８２】
（実施例６）
１−［２−（２，４−ジフルオロフェニル）エチル］−３−｛フルオロ［（４−フルオロフェニル）スルホニル］メチル｝アゼチジン塩酸塩
段階１：ｔｅｒｔ−ブチル３−｛［（４−フルオロフェニル）スルホニル］メチル｝アゼチジン−１−カルボキシレート
トリエチルアミン（０．１２ｍＬ、０．８６ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（５ｍＬ）中の３−｛［（４−フルオロフェニル）スルホニル］メチル｝アゼチジン塩酸塩［実施例１、段階４］（２０５ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）の懸濁液に添加し、得られた混合物を室温にて５分間撹拌し、次に、ＤＣＭ（２．５ｍＬ）中のジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボネート（１７６ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。反応混合物を２．５時間撹拌し、次に、５％ クエン酸水溶液（１０ｍＬ）及び炭酸水素ナトリウム飽和水溶液（１０ｍＬ）で洗浄した。水性の洗浄液をＤＣＭ（２ｘ５ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、油状物質になるまで濃縮した。ジエチルエーテル及びイソヘキサンを添加し、その混合物を蒸発させ、白色の固体として表題化合物を得た（２４１ｍｇ、９５％）。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．４１（９Ｈ，ｓ），２．９２−３．０１（１Ｈ，ｍ），３．３７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），３．６４（２Ｈ，ｂｒ ｓ），４．４０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．２４−７．２８（２Ｈ，ｍ），７．８９−７．９２（２Ｈ，ｍ）。
【００８３】
段階２：ｔｅｒｔ−ブチル３−｛フルオロ［（４−フルオロフェニル）スルホニル］メチル｝アゼチジン−１−カルボキシレート及びｔｅｒｔ−ブチル３−｛ジフルオロ［（４−フルオロフェニル）スルホニル］メチル｝アゼチジン−１−カルボキシレート
ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中の１．６Ｍ溶液 ０．５３ｍＬ、０．８５ｍｍｏｌ）を、−７８℃に冷却したＴＨＦ（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル３−｛［（４−フルオロフェニル）スルホニル］メチル｝アゼチジン−１−カルボキシレート（２２７ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。この反応混合物を−７８℃にて３０分間撹拌し、ＴＨＦ（３ｍＬ）中のＮ−フルオロベンゼンスルホンイミド（２６９ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）で処理した。この反応混合物を−７８℃にて５分間撹拌し、冷却槽を除去し、反応混合物を室温まで１０分間にわたり温め、次に、さらに１時間撹拌した。この反応混合物を水（４０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２ｘ２０ｍＬ）で抽出した。この抽出物を飽和食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、合わせ、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、蒸発させた。この残渣をＴＨＦ（５ｍＬ）に溶解し、−７８℃に冷却し、ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中の１．６Ｍ溶液 ０．５６ｍＬ、０．９０ｍｍｏｌ）で処理した。得られた混合物を−７８℃にて２０分間撹拌し、次に、ＴＨＦ（３ｍＬ）中のＮ−フルオロベンゼンスルホンイミド（２７５ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）で処理した。この反応混合物を−７８℃にて５分間撹拌し、冷却槽を除去し、反応混合物を１０分間にわたり室温まで温め、次にさらに２時間撹拌した。この反応混合物を水（４０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２ｘ２０ｍＬ）で抽出した。この抽出物を飽和食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、合わせ、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、蒸発させた。フラッシュシリカクロマトグラフィーにより、２．５％から１０％のＥｔＯＡｃ／ＤＣＭで溶出して残渣を精製し、最初の溶出生成物として、ｔｅｒｔ−ブチル３−｛ジフルオロ［（４−フルオロフェニル）スルホニル］メチル｝アゼチジン−１−カルボキシレート（６４ｍｇ、２５％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．４３（９Ｈ，ｓ），３．２２（２Ｈ，ｂｒ ｓ），３．５４−３．６５（１Ｈ，ｍ），４．１３−４．１５（２Ｈ，ｍ），７．３１−７．３４（２Ｈ，ｍ），７．９９−８．０２（２Ｈ，ｍ）；次に、ｔｅｒｔ−ブチル３−｛フルオロ［（４−フルオロフェニル）スルホニル］メチル｝アゼチジン−１−カルボキシレート（８８ｍｇ、３７％）を溶出した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．４４（９Ｈ，ｓ），３．２４−３．３６（１Ｈ，ｍ），３．９６（１Ｈ，ｂｒ ｓ），３．９９−４．０２（２Ｈ，ｍ），４．１５（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝９及び１．５Ｈｚ），５．２９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４８及び６Ｈｚ），７．２８−７．３２（２Ｈ，ｍ），７．９５−７．９７（２Ｈ，ｍ）。
【００８４】
段階３：１−［２−（２，４−ジフルオロフェニル）エチル］−３−｛フルオロ［（４−フルオロフェニル）スルホニル］メチル｝アゼチジン塩酸塩
ジオキサン中の４Ｍ ＨＣｌ（４ｍＬ）を、ｔｅｒｔ−ブチル３−｛フルオロ［（４−フルオロフェニル）スルホニル］メチル｝アゼチジン−１−カルボキシレート（８４ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）に添加し、得られた溶液を室温にて１．３時間撹拌した。この溶液を蒸発させ、ジエチルエーテルを添加し、この混合物を再蒸発させ、泡状物質（７３ｍｇ）を得た。この物質をＭｅＯＨ（３ｍＬ）に溶解し、トルエン（０．９ｍＬ）中の（２，４−ジフルオロフェニル）アセトアルデヒド（４５ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、次いで、水素化シアノホウ素ナトリウム（２０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温にて２時間撹拌し、その後、さらに、水素化シアノホウ素ナトリウムの一部（１０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を１．３時間撹拌し、０．５Ｍ 水酸化ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２ｘ１０ｍＬ）で抽出した。抽出物を飽和食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、合わせ、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、蒸発させた。フラッシュシリカクロマトグラフィーにより、１：１ ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン、次にＥｔＯＡｃで溶出して残渣を精製し、油状物質を得た。この物質をＥｔＯＡｃに溶解し、得られた溶液を加熱し、ジエチルエーテル中の１Ｍ ＨＣｌ（０．１６ｍＬ）で処理した。この混合物を蒸発させ、残渣の固形物をＥｔＯＡｃから再結晶化させ、表題生成物を得た（３２ｍｇ、３１％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ２．９５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），３．４８−３．５１（２Ｈ，ｍ），３．７３−３．８６（１Ｈ，ｍ），４．２４−４．４３（４Ｈ，ｍ），５．８０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４７．５及び３．６Ｈｚ），６．９６−７．０３（２Ｈ，ｍ），７．３６−７．４１（１Ｈ，ｍ），７．４７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），８．０２−８．０６（２Ｈ，ｍ）。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３８８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【００８５】
（実施例７）
３−｛ジフルオロ［（４−フルオロフェニル）スルホニル］メチル｝−１−［２−（２，４−ジフルオロフェニル）エチル］アゼチジン塩酸塩
ｔｅｒｔ−ブチル３−｛ジフルオロ［（４−フルオロフェニル）スルホニル］メチル｝アゼチジン−１−カルボキシレート（実施例６、段階２）を用いて、実施例６、段階３と類似の方法で調製した。
【００８６】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ２．９７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），３．５２−３．５５（２Ｈ，ｍ），４．０６−４．１６（１Ｈ，ｍ），４．５０（４Ｈ，ｂｒ ｓ），６．９６−７．０３（２Ｈ，ｍ），７．３７−７．４２（１Ｈ，ｍ），７．５３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），８．１０−８．１２（２Ｈ，ｍ）。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）４０６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【００８７】
（実施例８）
６−フルオロ−３−［（３−｛［（４−フルオロフェニル）スルホニル］メチル｝アゼチジン−１−イル）メチル］−１，２−ベンズイソチアゾール塩酸塩
段階１：３−ブロモメチル−６−フルオロ−１，２−ベンズイソチアゾール
ＣＣｌ４（２５ｍＬ）中の６−フルオロ−３−メチル−１，２−ベンズイソチアゾール［Ｄ．Ｍ．Ｆｉｎｋ及びＪ．Ｔ．Ｓｔｒｕｐｃｚｅｗｓｋｉ，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．，１９９３，３４，６５２５の方法により調製。］（７６１ｍｇ、４．５５ｍｍｏｌ）、Ｎ−ブロモスクシンイミド（０．８９ｇ、５．０ｍｍｏｌ）及び過酸化ベンゾイル（１０２ｍｇ（７０％（ｗ／ｗ）、０．２９ｍｍｏｌ）の混合物を還流温度にて窒素下で６時間加熱した。この混合物を冷まし、吸引下で濾過した。この濾過液を濃縮し、フラッシュシリカクロマトグラフィーにより、１：２、次に１：１ ＤＣＭ／イソヘキサンで溶出して残渣を精製し、白色の固体として表題化合物を得た（５６９ｍｇ、５１％）。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ４．８２（３Ｈ，ｓ），７．２５（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝８．８及び２．２．Ｈｚ），７．６０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．１及び２．２．Ｈｚ），８．０７−８．１０（１Ｈ，ｍ）。（４７１ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δＦ−１１１．９。
【００８８】
段階２：６−フルオロ−３−［（３−｛［（４−フルオロフェニル）スルホニル］メチル｝アゼチジン−１−イル）メチル］−１，２−ベンズイソチアゾール塩酸塩
３−ブロモメチル−６−フルオロ−１，２−ベンズイソチアゾール（７３ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（２ｍＬ）中の３−｛［（４−フルオロフェニル）スルホニル］メチル｝アゼチジン塩酸塩（５７ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（９１ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）の混合物に添加し、得られた混合物を室温にて１８時間撹拌した。この混合物を０．５Ｍ 水酸化ナトリウム溶液（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２ｘ１０ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を飽和食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、合わせ、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濃縮した。分取薄層クロマトグラフィーにより、２．５％ ＭｅＯＨ／ＤＣＭにより溶出して残渣を精製し、油状物質を得て、これを静置して結晶化させた（３５ｍｇ、４１％）。その固体をＥｔＯＡｃに溶解し、得られた溶液を加熱し、ジエチルエーテル中の１Ｍ ＨＣｌ（０．１１ｍＬ）で処理した。この混合物を冷まし、結晶性固体を得てそれを吸引下で回収し、表題化合物を得た（２１ｍｇ）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ３．３３−３．４１（１Ｈ，ｍ），３．７２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），４．２３−４．２８（２Ｈ，ｍ），４．４４−４．４９（２Ｈ，ｍ），４．９６（２Ｈ，ｓ），７．３５−７．４６（３Ｈ，ｍ），７．８７−７．９０（１Ｈ，ｍ），７．９９−８．０４（２Ｈ，ｍ），８．１０−８．１３（１Ｈ，ｍ）。（４７１ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δＦ−１０５．２，−１１２．７。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３９５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【００８９】
（実施例９）
６−フルオロ−３−［（３−｛［（４−フルオロフェニル）スルホニル］メチル｝アゼチジン−１−イル）メチル］−１，２−ベンズイソキサゾール塩酸塩
６−フルオロ−３−メチル−１，２−ベンズイソキサゾール［Ｇ．Ｔ．Ｔｈｅｏｄｏｒｉｄｉｓ，Ｌ．Ｌ．Ｍａｒａｖｅｔｚ及びＳ．Ｄ．Ｃｒａｗｆｏｒｄ，ＷＯ９７／１２８８６の方法により調製。］を用いて、実施例８と類似の方法で調製した。
【００９０】
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ３．３２−３．４０（１Ｈ，ｍ），３．７３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），４．２９−４．３３（２Ｈ，ｍ），４．４５−４．４９（２Ｈ，ｍ），４．９８（２Ｈ，ｓ），７．２９（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝９．０及び２．０Ｈｚ），７．４１−７．４５（２Ｈ，ｍ），７．５４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．６及び２．０Ｈｚ），７．９０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８及び４．９Ｈｚ），８．００−８．０３（２Ｈ，ｍ）。（４７１ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δＦ−１０５．１，−１０９．３。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３７９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【００９１】
（実施例１０）
１−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−（３−｛［（４−フルオロフェニル）スルホニル］メチル｝アゼチジン−１−イル）エタノン
段階１：１−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）エタノン
ＤＭＦ（６５ｍＬ）及び水（１５ｍＬ）中の２−ブロモ−５−フルオロトルエン（５ｇ、２６．５ｍｍｏｌ）の溶液に、ブチルビニルエーテル（６．６ｇ、６５．９ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（０．１８ｇ、０．８ｍｍｏｌ）、１，３−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン（０．７２ｇ、１．７５ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（４．４ｇ、３１．８ｍｍｏｌ）を添加した。この反応物を窒素下で４８時間、８０℃に加熱した。冷却した反応混合物をＥｔＯＡｃ（〜２５０ｍＬ）で希釈し、濃ＨＣｌを添加し、振盪した。２層に容易に分離させるために、さらなるＥｔＯＡｃ及び水を添加した。この有機層を食塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濃縮した。シリカのプラグにおいて、３％ ＥｔＯＡｃ／イソヘキサンで溶出して残渣を精製し、油状物質として表題化合物を得た（１．９５ｇ、４９％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ２．４５（３Ｈ，ｓ），２．５４（３Ｈ，ｓ），７．１３−７．１７（２Ｈ，ｍ），７．８９−７．９３（１Ｈ，ｍ）。
【００９２】
段階２：２−ブロモ−１−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）エタノン
ＴＨＦ（３５ｍＬ）中の前出のアセトフェノン（１．９５ｇ、１２．８ｍｍｏｌ）の溶液を、フェニルトリメチルアンモニウムトリブロミド（４．８２ｇ、１２．８ｍｍｏｌ）で分割して処理した。添加完了時に、この懸濁液をさらに２０分間撹拌し、次に水（１５０ｍＬ）を添加した。その混合物を２回、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濃縮した。２％ ＥｔＯＡｃ／イソヘキサンを用いて、シリカプラグカラムで残渣を精製し、黄色の油状物質として表題化合物を得た（１．９６ｇ、６６％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ２．４３（３Ｈ，ｓ），４．８５（２Ｈ，ｓ），７．１６−７．２４（２Ｈ，ｍ），７．９５−７．９９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．０＆８．６Ｈｚ）。
【００９３】
段階３：１−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−（３−｛［（４−フルオロフェニル）スルホニル］メチル｝アゼチジン−１−イル）エタノン
ＭｅＣＮ（５ｍＬ）中の３−｛［（４−フルオロフェニル）スルホニル］メチル｝アゼチジン塩酸塩（７５ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）の混合物をＥｔ３Ｎ（９７μＬ、０．７ｍｍｏｌ）及び２−ブロモ−１−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）エタノン（７２ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）で処理し、室温にて３０分間撹拌した。この反応物を蒸発させ、残渣をＤＣＭに溶解し、パーソナルフラッシュマスターで１０ｇ シリカボンド溶出カートリッジを用いて精製した。０．５％ ＭｅＯＨ／ＤＣＭ、次に１％ ＭｅＯＨ／ＤＣＭでこのカラムを溶出し、クリーム状の固体として表題化合物を得た（６０ｍｇ、５６％）。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ２．４９（３Ｈ，ｓ），２．９３−２．９８（１Ｈ，ｍ），３．０８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），３．４１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），３．６２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），３．７７（２Ｈ，ｓ），６．８９−６．９５（２Ｈ，ｍ），７．２３−７．２７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．６１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．８＆８．５Ｈｚ），７．９０−７．９２（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．２＆８．８Ｈｚ）。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３８０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【００９４】
（実施例１１）
１−（４−フルオロフェニル）−２−（３−｛［（２−フルオロフェニル）スルホニル］メチル｝アゼチジン−１−イル）エタノン塩酸塩
段階１：１−（ジフェニルメチル）−３−｛［（２−フルオロフェニル）スルホニル］メチル｝アゼチジン
［１−（ジフェニルメチル）アゼチジン−３−イル］メチルメタンスルホネート［実施例１、段階１］（３．１５ｇ、９．５０ｍｍｏｌ）、２−フルオロベンゼンスルフィン酸ナトリウム（２．６５ｇ、１４．３ｍｍｏｌ）及びヨウ化ナトリウム（２．１８ｇ、１４．５ｍｍｏｌ）を、実施例１、段階３の手段によりジメチルホルムアミド（５０ｍＬ）と反応させ、表題化合物を得た（１．３７ｇ、３６％）。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ２．８０−２．８８（３Ｈ，ｍ），３．３３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），３．５７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），４．２８（１Ｈ，ｓ），７．１６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），７．２０−７．２６（５Ｈ，ｍ），７．２９−７．３５（５Ｈ，ｍ），７．６１−７．６５（１Ｈ，ｍ），７．８６−７．９０（１Ｈ，ｍ）；１９Ｆ ＮＭＲ（４７１ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ−１０８．９；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３９６（［Ｍ＋Ｈ］＋，１００％）。
【００９５】
段階２：３−｛［（２−フルオロフェニル）スルホニル］メチル｝アゼチジン塩酸塩
１−（ジフェニルメチル）−３−｛［（２−フルオロフェニル）スルホニル］メチル｝アゼチジン（１．３３ｇ、３．３７ｍｍｏｌ）をエタノール（８０ｍＬ）に溶解した。この溶液を２Ｍ 塩酸（１．８ｍＬ）及び水（２０ｍＬ）で希釈した。炭素担持２０％ 水酸化パラジウム（０．６３ｇ）を添加し、Ｐａｒｒ装置で、水素５０ｐｓｉ下で、この混合物を３．５時間振盪した。濾過により触媒を除去し、体積が小さくなるまで濾過液を濃縮した。エタノールを添加することにより、存在する固体を再溶解し、この溶液を濾過した。体積が小さくなるまで濾過液をもう一度濃縮し、結晶性固体を得て、これを吸引下で回収し、冷エタノールで洗浄し、真空中で乾燥させ、無色の結晶として表題化合物を得た（０．８１ｇ、９１％）；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ３．３４−３．４２（１Ｈ，ｍ），３．８０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），４．０７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝１０Ｈｚ），４．１４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝１０Ｈｚ），７．４１−７．４９（２Ｈ，ｍ），７．８０−７．８４（１Ｈ，ｍ），７．６０−７．９２（１Ｈ，ｍ）；１９Ｆ ＮＭＲ（４７１ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ−１１０．６；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）２３０（［Ｍ＋Ｈ］＋，１００％）。
【００９６】
段階３：１−（４−フルオロフェニル）−２−（３−｛［（２−フルオロフェニル）スルホニル］メチル｝アゼチジン−１−イル）エタノン塩酸塩
トリエチルアミン（１３５μＬ、０．９７ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（５ｍＬ）中の３−｛［（２−フルオロフェニル）スルホニル］メチル｝アゼチジン塩酸塩（１０１ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）の懸濁液に添加し、その混合物を３分間撹拌した。２−ブロモ−４’−フルオロフェニルアセトフェノン（８８ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を室温にて３０分間撹拌した。反応混合物を室温にて真空中で濃縮し、水（２０ｍＬ）及び炭酸水素ナトリウム飽和溶液（１ｍＬ）で処理し、酢酸エチル（２ｘ２５ｍＬ）で抽出した。抽出物を食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、合わせ、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、蒸発させた。分取薄層クロマトグラフィーにより、２：１ 酢酸エチル／ジクロロメタンで溶出して残渣を精製し、油状物質を得た（１００ｍｇ）。この油状物質を酢酸エチルに溶解し、ジエチルエーテル中の１Ｍ 塩酸（３３０μＬ）で処理し、粘性物質を得た。温めて摩砕し、固形物を吸引下で回収し、酢酸エチルで洗浄し、真空中で乾燥させ、白色の固体として表題化合物を得た（９２ｍｇ、６０％）；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ３．１１−３．１７（１Ｈ，ｍ），３．９８（２Ｈ，ｍ），４．１２（２Ｈ，ｍ），４．２４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝９．６Ｈｚ），５．１１（２Ｈ，ｓ），７．４５（２Ｈ，ｔ，８．７Ｈｚ），７．５３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．５９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝９．４Ｈｚ），７．８５−７．９１（２Ｈ，ｍ），８．０１（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．５，８．４Ｈｚ），１１．０４（１Ｈ，ｓ）；１９Ｆ ＮＭＲ（４７１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ−１０３．４，−１０９．３；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３６６（［Ｍ＋Ｈ］＋，１００％）。
【００９７】
（実施例１２から実施例１８）
実施例１０、段階３の手段に従い、適切な２−ブロモアセトフェノンを用いて、次のものを得た。
【００９８】
（実施例１２）
１−（４−クロロフェニル）−２−（３−｛［（４−フルオロフェニル）スルホニル］メチル｝アゼチジン−１−イル）エタノン
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ２．９４−２．９８（１Ｈ，ｍ），３．０８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），３．４１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），３．６１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），３．８６（２Ｈ，ｓ），７．２５（２Ｈ，ｍ），７，４２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．８３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．９１（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．０＆８．８Ｈｚ）。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３８２＆３８４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【００９９】
（実施例１３）
１−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−（３−｛［（４−フルオロフェニル）スルホニル］メチル｝アゼチジン−１−イル）エタノン
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ２．９２−２．９７（１Ｈ，ｍ），３．０８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），３．４０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），３．５９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），３．８３（２Ｈ，ｓ），７．０３−７．０５（１Ｈ，ｍ），７．１５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４＆８．４），７．２５（２Ｈ，ｍ），７．５６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．０＆８．７Ｈｚ），７．９１（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．２＆８．５Ｈｚ）。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）４００＆４０２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１００】
（実施例１４）
１−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−（３−｛［（４−フルオロフェニル）スルホニル］メチル｝アゼチジン−１−イル）エタノン
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ２．９４−２．９８（１Ｈ，ｍ），３．０８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），３．４０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），３．６０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），３．８４（２Ｈ，ｓ），７．０２−７．２７（３Ｈ，ｍ），７．６６−７．６９（１Ｈ，ｍ），７．７３−７．７７（１Ｈ，ｍ），７．９１（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．０＆８．８Ｈｚ）。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３８４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１０１】
（実施例１５）
１−（４−ブロモフェニル）−２−（３−｛［（４−フルオロフェニル）スルホニル］メチル｝アゼチジン−１−イル）エタノン
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ２．９４−２．９７（１Ｈ，ｍ），３．０８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），３．４１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），３．６１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），３．８６（２Ｈ，ｓ），７．２３−７．２７（２Ｈ，ｍ），７．５９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．７５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．９１（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．０＆８．９Ｈｚ）。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）４２６＆４２８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１０２】
（実施例１６）
２−（３−｛［（４−フルオロフェニル）スルホニル］メチル｝アゼチジン−１−イル）−１−フェニルエタノン
１Ｈ ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ２．９４−３．００（１Ｈ，ｍ），３．０９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），３．４２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），３．６２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），３．９２（２Ｈ，ｓ），７．２２−７．２８（２Ｈ，ｍ），７．４６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．５４−７．５８（１Ｈ，ｍ），７．８６−７．９４（４Ｈ，ｍ）。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３４８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１０３】
（実施例１７）
１−（２−クロロフェニル）−２−（３−｛［（４−フルオロフェニル）スルホニル］メチル｝アゼチジン−１−イル）エタノン
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ２．９０−２．９８（１Ｈ，ｍ），３．０８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），３．４１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），３．６０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），３．８３（２Ｈ，ｓ），７．２３−７．２８（２Ｈ，ｍ），７．２９−７．３２（１Ｈ，ｍ），７．３８−７．４０（２Ｈ，ｍ），７．４４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．９１（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．０＆８．８Ｈｚ）。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３８２＆３８４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１０４】
（実施例１８）
１−（２−ブロモ-４−フルオロフェニル）−２−（３−｛［（４−フルオロフェニル）スルホニル］メチル｝アゼチジン−１−イル）エタノン
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ２．９１−２．９８（１Ｈ，ｍ），３．１０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），３．４０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），３．６１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），３．８０（２Ｈ，ｓ），７．０６−７．１０（１Ｈ，ｍ），７．２４−７．２８（２Ｈ，ｍ），７．３５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４＆８．２Ｈｚ），７．４２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．８＆８．６Ｈｚ），７．９１（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．０＆８．８Ｈｚ）。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）４４４＆４４６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１０５】
（実施例１９）
４−［（｛１−［２−（４−フルオロフェニル）−２−オキソエチル］アゼチジン−３−イル｝メチル）スルホニル］ベンゾニトリル
段階１：ｔｅｒｔ−ブチル３−｛［（メチルスルホニル）オキシ］メチル｝アゼチジン−１−カルボキシレート
［１−（ジフェニルメチル）アゼチジン−３−イル］メチルメタンスルホネート［実施例１、段階１］（３．０ｇ、９．０９ｍｍｏｌ）、５Ｍ ＨＣｌ（１．８ｍＬ、９．０９ｍｍｏｌ）、Ｈ２Ｏ（５ｍＬ）、ＥｔＯＨ（１００ｍＬ）及び２０％ Ｐｄ（ＯＨ）２（５００ｍｇ）を合わせ、Ｐａｒｒ装置で水素下で（４０ｐｓｉ）３時間振盪した。濾過により触媒を除去し、濾過液を真空中で濃縮した。残渣をＥｔＯＨ、次にＥｔ２Ｏとともに共沸させ、無色の粘性物質を得て、それをＤＣＭ（５０ｍＬ）に溶解し、０℃にてジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボネート（２．０ｇ、９．０９ｍｍｏｌ）及びＥｔ３Ｎ（２．５ｍＬ、１８．２ｍｍｏｌ）により処理した。得られた混合物を室温にて２時間撹拌した。混合物を飽和食塩水で洗浄し、有機層を分離し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、真空中で濃縮した。シリカゲルでのカラムクロマトグラフィーを用いて、１：１ ＥｔＯＡｃ：イソヘキサンで溶出して残渣を精製し、無色の粘性物質として表題生成物を得た（２．０２ｇ、８４％）。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．４４（９Ｈ，ｓ），２．８９−２．９７（１Ｈ，ｍ），３．０５（３Ｈ，ｓ），３．７２（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．１，８．９Ｈｚ），４．０５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），４．３５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）。
【０１０６】
段階２：ｔｅｒｔ−ブチル３−｛［（４−シアノフェニル）チオ］メチル｝アゼチジン−１−カルボキシレート
ＭｅＣＮ（３０ｍＬ）中の前出のメシラート（１ｇ、３．９ｍｍｏｌ）の溶液をＮ２を用いて脱気し、次にＫ２ＣＯ３（１．０８ｇ、７．８ｍｍｏｌ）及び４−シアノチオフェノール（５８５ｍｇ、４．３６ｍｍｏｌ）を添加し、この反応物を３時間８０℃にて加熱した。この反応物を蒸発させ、ＤＣＭと水との間で残渣を分配し、ＤＣＭ層を得た。水層をＤＣＭで再抽出し、合わせた有機層を食塩水で洗浄し、次に乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、蒸発させた。プラグシリカクロマトグラフィーを用いて、２０％ ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン、次に４０％ ＥｔＯＡｃ／イソヘキサンで溶出して、残渣を精製した。白色の固体として表題化合物を単離した（１ｇ、８３％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．４４（９Ｈ，ｓ），２．７０−２．７９（１Ｈ，ｍ），３．２１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），３．６６（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．２＆８．９Ｈｚ），４．０５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．３２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．５４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）。
【０１０７】
段階３：ｔｅｒｔ−ブチル３−｛［（４−シアノフェニル）スルホニル］メチル｝アゼチジン−１−カルボキシレート
前出の硫化物（１ｇ、３．３ｍｍｏｌ）、ＤＣＭ（５０ｍＬ）及びＮａＨＣＯ３（１．３８ｇ、１６．６ｍｍｏｌ）の混合物を氷／水浴で冷却し、メタ−クロロペルオキシ安息香酸（７７％）（１．８４ｇ、８．３ｍｍｏｌ）により分割して処理した。添加終了後、冷却槽を除去し、反応物をさらに２時間撹拌した。水を添加し、この混合物を分液漏斗に移した。ＤＣＭ層を分離し、水層をＤＣＭで再抽出した。合わせた有機層をＫ２ＣＯ３溶液、次に食塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、蒸発させ、白色の固体として表題化合物を得た（１ｇ、９１％）。％）。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．４２（９Ｈ，ｓ），２．９５−３．０５（１Ｈ，ｍ），３．４２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），３．６６−３．７２（２Ｈ，ｍ），４．０８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．８９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），８．０２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）。
【０１０８】
段階４：４−［（アゼチジン−３−イルメチル）スルホニル］ベンゾニトリル塩酸塩
前出のｔｅｒｔ−ブチル３−｛［（４−シアノフェニル）スルホニル］メチル｝アゼチジン−１−カルボキシレート（２００ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）を、１，４−ジオキサン中の４Ｎ ＨＣｌで処理し、１０分間撹拌した。この反応物を加熱せずに蒸発させ、白色の固体として表題化合物未精製物を得た（１００ｍｇ）。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ２．９９−３．０５（１Ｈ，ｍ），３．７８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），３．８６−３．９４（４Ｈ，ｍ），８．０８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），８．２０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），８．９５（２Ｈ，ｂｒ ｓ）。
【０１０９】
段階５：４−［（｛１−［２−（４−フルオロフェニル）−２−オキソエチル］アゼチジン−３−イル｝メチル）スルホニル］ベンゾニトリル
実施例２の手段に従い、４−［（アゼチジン−３−イルメチル）スルホニル］ベンゾニトリル塩酸塩（７５ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）を、２−ブロモ−１−（４−フルオロフェニル）エタノンと反応させた。パーソナルフラッシュマスターを使用して１０ｇ ボンド溶出シリカカートリッジにおいて、０．５％ ＭｅＯＨ／ＤＣＭから２％ ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出して未精製生成物を精製し、黄白色の粘性物質として遊離塩基を得た（３０ｍｇ、２９％）。この遊離塩基を３：１ エーテル／ＭｅＯＨ（５ｍＬ）に溶解し、エーテル中の１．０Ｍ 塩酸（８９μＬ）を添加した。このフラスコの側面をエッチングし、塩を沈殿させ、濾過により単離し、真空下で乾燥させ、白色の固体として表題化合物を得た（２０ｍｇ）。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ３．０５−３．１３（１Ｈ，ｍ），３．９０−３．９６（２Ｈ，ｍ），４．０３−４．１２（２Ｈ，ｍ），４．２３−４．３０（２Ｈ，ｍ），５．０６（２Ｈ，ｓ），７．４４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），８．０１（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．４＆８．８Ｈｚ），８．０９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），８．２１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），１０．６２（１Ｈ，ｓ）。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３７３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１１０】
（実施例２０）
２−｛１−［２−（２，４−ジフルオロフェニル）エチル］アゼチジン−３−イル｝−１−フェニルエタノン
段階１：メチル｛１−［２−（２，４−ジフルオロフェニル）エチル］アゼチジン−３−イル｝アセテート
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３０ｍＬ）中の［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アゼチジン−３−イル］酢酸（２ｇ、９．２４ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１．５４ｇ、１１．１ｍｍｏｌ）及びヨウ化メチル（２．８９ｍＬ、４６．５ｍｍｏｌ）の混合物を室温にて窒素下で一晩撹拌した。その反応混合物を水で希釈し、ジクロロメタン（ｘ２）で抽出した。合わせた有機層を炭酸水素ナトリウム飽和溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をジクロロメタン（５ｍＬ）に溶解し、トリフルオロ酢酸（５ｍＬ）を添加した。この反応物を室温にて３０分間撹拌した。真空中でその溶媒を除去した。残渣をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３０ｍＬ）に溶解した。２，４−ジフルオロフェンエチルブロミド（２．２６ｇ、１０．２ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（５．１４ｇ、３７．２ｍｍｏｌ）を添加し、この反応物を一晩６０℃に加熱した。冷却した反応混合物を水で希釈し、ジクロロメタン（ｘ３）で抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。シリカでのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより、５％ メタノール／ジクロロメタンで溶出して残渣を精製し、メチル｛１−［２−（２，４−ジフルオロフェニル）エチル］アゼチジン−３−イル｝アセテート（１．３ｇ、５２％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．１５−７．０９（１Ｈ，ｍ），６．７９−６．７１（２Ｈ，ｍ），３．６４（３Ｈ，ｓ），３．４８−３．４４（２Ｈ，ｍ），２．８７−２．７５（３Ｈ，ｍ），２．６０（４Ｈ，ｓ），２．５７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）２７０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１１１】
段階２：２−｛１−［２−（２，４−ジフルオロフェニル）エチル］アゼチジン−３−イル｝−Ｎ，Ｎ−ジメトキシアセトアミド
テトラヒドロフラン（４ｍＬ）中のメチル｛１−［２−（２，４−ジフルオロフェニル）エチル］アゼチジン−３−イル｝アセテート（段階１、０．５ｇ、１．８６ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（２７２ｍｇ、２．７９ｍｍｏｌ）のスラリーを窒素下で−２０℃に冷却した。内部温度を−２０℃から−５℃の間に維持しながら、イソプロピルマグネシウムクロリド（テトラヒドロフラン中２Ｍ、２．７９ｍＬ、５．５７ｍｍｏｌ）を滴下添加した。この反応物を−２０℃で３０分間撹拌し、室温にて２．５時間撹拌した。塩化アンモニウム飽和溶液を添加し、混合物を激しく５分間撹拌し、次に、酢酸エチル（ｘ３）で抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。シリカでのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより、７％ メタノール／ジクロロメタンで溶出して残渣を精製し、２−｛１−［２−（２，４−ジフルオロフェニル）エチル］アゼチジン−３−イル｝−Ｎ，Ｎ−ジメトキシアセトアミドを得た（２９７ｍｇ、５４％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．１６−７．１０（１Ｈ，ｍ），６．７９−６．７１（２Ｈ，ｍ），３．６７（３Ｈ，ｓ），３．５１−３．４７（２Ｈ，ｍ），３．１４（３Ｈ，ｓ），２．８９−２．７９（３Ｈ，ｍ），２．７１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），２．６２（４Ｈ，ｓ）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）２９９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１１２】
段階３：２−｛１−［２−（２，４−ジフルオロフェニル）エチル］アゼチジン−３−イル｝−１−フェニルエタノン
テトラヒドロフラン（４ｍＬ）中のメチル２−｛１−［２−（２，４−ジフルオロフェニル）エチル］アゼチジン−３−イル｝−Ｎ，Ｎ−ジメトキシアセトアミド（段階２、２００ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）の溶液を、窒素下で−７８℃に冷却した。内部温度を−５０℃以下に維持しながら、フェニルマグネシウムブロミド（テトラヒドロフラン中１Ｍ、１．３４ｍＬ、１．３４ｍｍｏｌ）を滴下添加した。この反応物を−７８℃にて１５分間撹拌し、次に、一晩、室温に温めた。塩化アンモニウム飽和溶液を添加し、この混合物を激しく５分間撹拌し、次に酢酸エチル（ｘ３）で抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。シリカでのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより、５％ メタノール／ジクロロメタンで溶出して残渣を精製し、黄白色の油状物質として表題化合物を得た。これを酢酸エチルに溶解し、エーテルＨＣｌで処理し、次に酢酸エチルから再結晶化し、塩酸塩を得た（１２１ｍｇ、５１％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ７．９９−７．９７（２Ｈ，ｍ），７．６４−７．６０（１Ｈ，ｍ），７．５２−７．４８（２Ｈ，ｍ），７．４０−７．３４（１Ｈ，ｍ），７．０２−６．９４（２Ｈ，ｍ），４．３４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝９．７Ｈｚ），３．９８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），３．５１−３．４５（４Ｈ，ｍ），３．３９−３．２８（１Ｈ，ｍ），２．９３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３１６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１１３】
（実施例２１）
２−｛１−［２−（２，４−ジフルオロフェニル）エチル］アゼチジン−３−イル｝−１−フェニルエタノール
窒素下の、メタノール（１ｍＬ）中の２−｛１−［２−（２，４−ジフルオロフェニル）エチル］アゼチジン−３−イル｝−１−フェニルエタノン（実施例２０、４１ｍｇ、０．１１７ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（８．８ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を添加した。その反応物を室温にて一晩撹拌した。さらなる水素化ホウ素ナトリウム（５ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を添加し、この反応物を３０分間撹拌した。さらなる水素化ホウ素ナトリウム（８．８ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を添加し、この反応物を１５分間撹拌した。さらなる水素化ホウ素ナトリウム（５ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を添加し、この反応物を一晩撹拌した。真空中で溶媒を除去し、シリカでのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより、１０％ メタノール／ジクロロメタンで溶出して残渣を精製し、表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．３５−７．２９（５Ｈ，ｍ），７．２２−７．１６（１Ｈ，ｍ），６．８１−６．７３（２Ｈ，ｍ），４．７１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．３，７．６Ｈｚ），３．６３（１Ｈ，ｓ），３．５３（１Ｈ，ｓ），３．１１（１Ｈ，ｓ），２．９８（１Ｈ，ｓ），２．７７（５Ｈ，ｓ），２．０７−１．９２（２Ｈ，ｍ）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３１８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１１４】
（実施例２２）
１−［２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−フルオロフェニル］−３−｛［（４−フルオロフェニル）スルホニル］メチル｝アゼチジン
段階１：１−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−（３−｛［（４−フルオロフェニル）スルホニル］メチル｝アゼチジン−１−イル）エタノール
トリエチルアミン（２１０μＬ、１．５２ｍｍｏｌ）を、窒素下、アセトニトリル（３ｍＬ）中の３−｛［（４−フルオロフェニル）スルホニル］メチル｝アゼチジン塩酸塩（実施例１、段階４、２７０ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に添加した。２−（２，４−ジフルオロフェニル）オキシラン（ＷＯ ９９／２３０８３；鏡像異性体の１：１混合物、２３８ｍｇ、１．５２ｍｍｏｌ）、次いで、過塩素酸リチウム（１１０ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を一晩室温にて撹拌した。反応混合物を水に注ぎ、ジクロロメタン（ｘ３）で抽出した。合わせた有機層を水（ｘ３）及び食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空中で蒸発させた。残渣をジエチルエーテル／イソヘキサン、次に５％ メタノール／酢酸エチルとともに摩砕し、１−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−（３−｛［（４−フルオロフェニル）スルホニル］メチル｝アゼチジン−１−イル）エタノールを得た（１３４ｍｇ、３４％）。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ７．９６−７．９２（２Ｈ，ｍ），７．５０−７．４６（１Ｈ，ｍ），７．３９−７．３３（２Ｈ，ｍ），６．９３−６．９１（１Ｈ，ｍ），６．８８−６．８４（１Ｈ，ｍ），３．４８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），３．４４−３．３８（２Ｈ，ｍ），２．９６−２．８８（２Ｈ，ｍ），２．８３−２．７５（１Ｈ，ｍ），２．６７−２．６１（２Ｈ，ｍ）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３８６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１１５】
段階２：１−［２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−フルオロフェニル］−３−｛［（４−フルオロフェニル）スルホニル］メチル｝アゼチジン
窒素下でのジクロロメタン（４ｍＬ）中の段階１からのアルコール（１３０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液を、−１０℃に冷却した。（ジエチルアミノ）イオウトリフルオリド（５４μＬ、０．４１ｍｍｏｌ）を滴下添加し、３０分後に冷却槽を除去した。さらに１５分後、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液を用いてこの反応を停止させ、ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層を水及び食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空中で蒸発させた。分取ＴＬＣ（５０％ 酢酸エチル／イソヘキサン）により残渣を精製し、表題化合物を得た（６４ｍｇ、５０％）。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．９１−７．８９（２Ｈ，ｍ），７．４０−７．３４（１Ｈ，ｍ），７．２７−７．２３（２Ｈ，ｍ），６．９０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），６．７９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝９．５Ｈｚ），５．７０−５．５８（１Ｈ，ｍ），３．４９（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），３．３８−３．３６（２Ｈ，ｍ），２．９５（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），２．９０−２．７０（３Ｈ，ｍ）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３８８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１１６】
（実施例２３）
１−［（６−フルオロ−１−ベンゾチエン−３−イル）メチル］−３−｛［（４−フルオロフェニル）スルホニル］メチル｝アゼチジン
水素化シアノホウ素ナトリウム（１３ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を、メタノール（３ｍＬ）及び酢酸（５０μＬ）中の３−｛［（４−フルオロフェニル）スルホニル］メチル｝アゼチジン塩酸塩（実施例１、段階４、４９ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）及び６−フルオロ−１−ベンゾチオフェン−３−カルバルデヒド（３６ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に添加した。この反応物を室温にて４時間撹拌した。真空中で溶媒を除去し、炭酸ナトリウムと酢酸エチルとの間で残渣を分配した。さらなる酢酸エチルにより水層を抽出し、合わせた有機層を水及び食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、蒸発させた。分取ＴＬＣ（４０％ 酢酸エチル／イソヘキサン）により残渣を精製し、表題化合物を得て、それをエーテルＨＣｌで処理し、塩酸塩を得た（４６ｍｇ、５９％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．００−７．９６（３Ｈ，ｍ），７．８８（１Ｈ，ｓ），７．７４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４，８．８Ｈｚ），７．４３−７．３７（２Ｈ，ｍ），７．３１−７．２７（１Ｈ，ｍ），４．６８（２Ｈ，ｓ），４．２４（２Ｈ，ｓ），４．１６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝９．７Ｈｚ），３．６７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），３．３０−３．２２（１Ｈ，ｍ）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３９４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１１７】
（実施例２４）
１−［（３−｛［（４−フルオロフェニル）スルホニル］メチル｝アゼチジン−１−イル）メチル］イソキノリン二塩酸塩
１−（ブロモメチル）イソキノリン臭化水素酸塩を用いて、実施例８、段階２の手段により調製した。
【０１１８】
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ３．３８−３．５０（１Ｈ，ｍ），３．７６（Ｈ，ｄ，７．６Ｈｚ），４．３１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝１０Ｈｚ），４．５２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝１０Ｈｚ），５．２５（２Ｈ，ｓ），７．４０−７．４６（２Ｈ，ｍ），７．７５−７．７９（１Ｈ，ｍ），７．８２−７．８７（２Ｈ，ｍ），８．００−８．０５（３Ｈ，ｍ），８．１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），８．４８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ）。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３７１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１１９】
（実施例２５）
１−［（６−クロロ−１−ベンゾチエン−３−イル）メチル］−３−｛［（４−フルオロフェニル）スルホニル］メチル｝アゼチジン
３−｛［（４−フルオロフェニル）スルホニル］メチル｝アゼチジン塩酸塩（実施例１、段階４）及び６−クロロ−１−ベンゾチオフェン−３−カルバルデヒドを用いて、実施例２３の方法に従い調製した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．９２−７．８８（２Ｈ，ｍ），７．８１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ），７．７２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．３２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．９，８．６Ｈｚ），７．２６−７．２２（２Ｈ，ｍ），７．１９（１Ｈ，ｓ），３．７３（２Ｈ，ｓ），３．４４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），３．３７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），２．９２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），２．８７−２．８０（１Ｈ，ｍ）。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３９４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１２０】
（実施例２６）
１−［（２Ｓ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−フルオロエチル］−３−｛［（４−フルオロフェニル）スルホニル］メチル｝アゼチジン
オキシランの（Ｒ）−鏡像異性体を用いて、実施例２２の方法に従い調製した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．０２−７．９８（２Ｈ，ｍ），７．５９−７．５３（１Ｈ，ｍ），７．４５−７．３９（２Ｈ，ｍ），７．１２−７．０８（２Ｈ，ｍ），６．０６−５．９４（１Ｈ，ｍ），４．４２−４．３６（２Ｈ，ｍ），４．２１（２Ｈ，ｓ），３．９５（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ），３．７３−３．６３（３Ｈ，ｍ），３．３６−３．３０（２Ｈ，ｍ）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３８８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１２１】
（実施例２７）
１−［（２Ｒ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−フルオロエチル］−３−｛［（４−フルオロフェニル）スルホニル］メチル｝アゼチジン
オキシランの（Ｓ）−鏡像異性体を用いて、実施例２２の方法に従い調製した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．０２−７．９８（２Ｈ，ｍ），７．５９−７．５３（１Ｈ，ｍ），７．４５−７．３９（２Ｈ，ｍ），７．１２−７．０８（２Ｈ，ｍ），６．０６−５．９４（１Ｈ，ｍ），４．４２−４．３６（２Ｈ，ｍ），４．２１（２Ｈ，ｓ），３．９５（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ），３．７３−３．６３（３Ｈ，ｍ），３．３６−３．３０（２Ｈ，ｍ）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３８８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１２２】
（実施例２８）
３−｛［（４−フルオロフェニル）スルホニル］メチル｝１−（４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾチエン−３−イルメチル）アゼチジン
段階１：４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾチエン−３−イルメタノール
ジエチルエーテル（１０ｍＬ）中の４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾチオフェン−３−カルボン酸（４００ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）の溶液を、ジエチルエーテル（１０ｍＬ）中の水素化アルミニウムリチウム（テトラヒドロフラン中の１Ｍ 溶液、３ｍＬ、３ｍｍｏｌ）に窒素下で５分間にわたり滴下添加した。この反応物を室温にて１．５時間撹拌し、次に、塩化アンモニウム飽和溶液で不活性化させた。生成物をジエチルエーテル（ｘ３）に抽出した。合わせた有機層を水及び食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空中で蒸発させ、４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾチエン−３−イルメタノール（３２０ｍｇ、８６％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ６．９９（１Ｈ，ｓ），４．５６（２Ｈ，ｓ），２．７６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），２．５８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），１．８６−１．７９（４Ｈ，ｍ），１．４３（１Ｈ，ｓ）。
【０１２３】
段階２：４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾチオフェン−３−カルバルデヒド
ジクロロメタン（１０ｍＬ）中の４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾチエン−３−イルメタノール（段階１、３２０ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）の溶液を、ジクロロメタン（１０ｍＬ）中の１，１，１−トリス（アセチルオキシ）−１，１−ジヒドロ−１，２−ベンズヨードキソール−３−（１Ｈ）−オン（０．９２ｇ、２．１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に窒素下で添加し、室温にて２０分間撹拌した。ジエチルエーテル（５０ｍＬ）及び１Ｎ水酸化ナトリウム溶液（２５ｍＬ）を添加し、この混合物を激しく１５分間撹拌した。有機層を水酸化ナトリウム、水及び食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空中で蒸発させ、４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾチオフェン−３−カルバルデヒド（２８０ｍｇ、８８％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．８８（１Ｈ，ｓ），７．８５（１Ｈ，ｓ），２．９２−２．８８（２Ｈ，ｍ），２．７６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），１．８８−１．７６（４Ｈ，ｍ）。
【０１２４】
段階３：３−｛［（４−フルオロフェニル）スルホニル］メチル｝１−（４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾチエン−３−イルメチル）アゼチジン
実施例２３の方法を用いて、段階２の生成物から表題化合物を調製した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．００−７．９６（２Ｈ，ｍ），７．４３−７．３９（２Ｈ，ｍ），７．３３（１Ｈ，ｓ），４．２６（２Ｈ，ｓ），４．２０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ），４．０７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝９．７Ｈｚ），３．６３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），３．２６−３．２０（１Ｈ，ｍ），２．７６（２Ｈ，ｓ），２．５６（２Ｈ，ｓ），１．８４−１．８２（４Ｈ，ｍ）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３８０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１２５】
（実施例２９）
３−｛［（４−フルオロフェニル）スルホニル］メチル｝１−（チエノ［２．３−ｂ］チエン−３−イルメチル）アゼチジン
段階１：３−メチルチエノ［２，３−ｂ］チオフェン
クロロベンゼン（１５ｍＬ）中の１−（２−チエニルチオ）アセトン（２．６ｇ、１５．１ｍｍｏｌ）の１Ｍ 溶液を窒素下で１１０℃に加熱し、熱いポリリン酸（３ｍＬ）を添加した。その反応物を一晩、還流温度に加熱した。クロロベンゼン層をデカントし、さらにクロロベンゼン（１５ｍＬｘ２）をポリリン酸残渣に添加し、還流温度にて３０分間撹拌した。合わせたクロロベンゼン抽出物を真空中で濃縮し、シリカでのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより、４０％ ジクロロメタン／イソヘキサンにより溶出して精製し、３−メチルチエノ［２，３−ｂ］チオフェンを得た（０．９７ｇ、４２％）。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．３４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．０，５．２Ｈｚ），７．１６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ），６．９４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１．１Ｈｚ），２．４０（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ）。
【０１２６】
段階２：２−ブロモ−３−メチルチエノ［２，３−ｂ］チオフェン
３−メチルチエノ［２，３−ｂ］チオフェン（段階１、４５０ｍｇ、２．９２ｍｍｏｌ）を窒素下で四塩化炭素（７ｍＬ）に溶解した。Ｎ−ブロモスクシニミド（０．５２ｇ、２．９２ｍｍｏｌ）及び過酸化ベンゾイル（水中７５％；０．１０ｇ、０．２９ｍｍｏｌ）を添加し、その反応物を６時間還流温度に加熱した。真空中で溶媒を除去し、残渣をジクロロメタンに溶解させ、次にシリカのカラムで濾過し、イソヘキサンで溶出し、２−ブロモ−３−メチルチエノ［２，３−ｂ］チオフェンを得た（０．２５ｇ、３７％）。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．３８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ），７．１３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ），２．３４（３Ｈ，ｓ）。
【０１２７】
段階３：２，５−ジブロモ−３−（ブロモメチル）チエノ［２，３−ｂ］チオフェン
２−ブロモ−３−メチルチエノ［２，３−ｂ］チオフェン（段階２）に対して段階２を繰り返して、２，５−ジブロモ−３−（ブロモメチル）チエノ［２，３−ｂ］チオフェンを得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．３１（１Ｈ，ｓ），４．５５（２Ｈ，ｓ）。
【０１２８】
段階４：１−［（２，５−ジブロモチエノ［２．３−ｂ］チエン−３−イル）メチル］−３−｛［（４−フルオロフェニル）スルホニル］メチル｝アゼチジン
実施例１ 段階５の方法に従い、３−｛［（４−フルオロフェニル）スルホニル］メチル｝アゼチジン塩酸塩（実施例１、段階４）及び２，５−ジブロモ−３−（ブロモメチル）チエノ［２，３−ｂ］チオフェン（段階３）から調製した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．９０−７．８８（２Ｈ，ｍ），７．３３（１Ｈ，ｓ），７．２６−７．２３（２Ｈ，ｍ），３．６０（２Ｈ，ｓ），３．４０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），３．３５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），２．９０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），２．８４−２．７７（１Ｈ，ｍ）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）５４０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１２９】
段階５：３−｛［（４−フルオロフェニル）スルホニル］メチル｝１−（チエノ［２．３−ｂ］チエン−３−イルメチル）アゼチジン
メタノール（７ｍＬ）中の１−［（２，５−ジブロモチエノ［２．３−ｂ］チエン−３−イル）メチル］−３−｛［（４−フルオロフェニル）スルホニル］メチル｝アゼチジン（段階４、３９ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）及び１０％ 炭素担持パラジウム（５０ｍｇ）を水素バルーン下で３．５時間撹拌した。Ｃｅｌｉｔｅ（Ｒ）を介して濾過により触媒を除去し、形成されたＨＢｒを全て不活性化するために、トリエチルアミン（３０μｌ）の添加後にメタノールで洗浄した。濾過液を真空中で濃縮した。分取ＴＬＣ（５０％酢酸エチル／イソヘキサン）により残渣を精製し、表題化合物を得た（２．５ｍｇ）。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．９１−７．８９（２Ｈ，ｍ），７．３４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．０，５．２Ｈｚ），７．２３（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），７．１０（１Ｈ，ｓ），３．７０（２Ｈ，ｓ），３．４７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），３．３８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），２．９６（２Ｈ，ｂｒ ｓ），２．８８−２．８２（１Ｈ，ｍ）。
【０１３０】
（実施例３０）
１−［（２−フルオロ−１−ベンゾチエン−３−イルメチル］−３−｛［（４−フルオロフェニル）スルホニル］メチル｝アゼチジン
段階１：３−（ブロモメチル）−２−フルオロ−１−ベンゾチオフェン
窒素下の、アセトニトリル（５ｍＬ）中の３−メチルベンゾチオフェン（０．５１ｇ、３．３７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液を、ＳＥＬＥＣＴＦＬＵＯＲＴＭ（１．２５ｇ、３．３５ｍｍｏｌ）で処理し、７０℃に一晩加熱した。真空中で溶媒を除去した。残渣を酢酸エチルに溶解させ、炭酸水素ナトリウム溶液、水及び食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空中で蒸発させた。シリカでのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより、イソヘキサンで溶出して精製し、２−フルオロ−３−メチル−１−ベンゾチオフェンを得て（７２％ 純度、１９０ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）、これを実施例２９、段階２の方法に従い処理し、３−（ブロモメチル）−２−フルオロ−１−ベンゾチオフェンを得た（９５ｍｇ、１２％）。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．４６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．３９−７．３５（１Ｈ，ｍ），４．６５（２Ｈ，ｓ）。
【０１３１】
段階２：１−［（２−フルオロ−１−ベンゾチエン−３−イルメチル］−３−｛［（４−フルオロフェニル）スルホニル］メチル｝アゼチジン
実施例１段階５の方法を用いて、段階１の生成物から調製した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．８８（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．１，８．４Ｈｚ）７．７１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．６４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．３６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），７．３０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．２２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），３．６７（２Ｈ，ｓ），３．４２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），３．３４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），２．９５−２．８８（２Ｈ，ｍ），２．８２−２．７６（１Ｈ，ｍ）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３９４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１３２】
（実施例３１）
１−（４−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）−２−（３−｛［（４−フルオロフェニル）スルホニル］メチル｝アゼチジン−１−イル）エタノン
段階１：２−ブロモ−１−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）エタノン
実施例１０ 段階２で述べたようにして４−フルオロ−２−メトキシアセトフェノン（１ｇ、５．９５ｍｍｏｌ）を臭素化した。未精製生成物をドライフラッシュクロマトグラフィーにかけ、３−５％ 酢酸エチル／イソヘキサンで溶出し、黄白色の油状物質として２−ブロモ−１−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）エタノンを得た（１．３７ｇ、９３％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ７．７７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．０，８．８Ｈｚ）７．１３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４，１１．４Ｈｚ），６．９２−６．８８（１Ｈ，ｍ），４．７５（２Ｈ，ｓ），３．９２（３Ｈ，ｓ）。
【０１３３】
段階２：１−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）−２−（３−｛［（４−フルオロフェニル）スルホニル］メチル｝アゼチジン−１−イル）エタノン
実施例２の方法に従い、２−ブロモ−１−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）エタノン（段階１）から調製した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ１０．３８（１Ｈ，ｓ），７．９５（２Ｈ，ｓ），７．９０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．５４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．１９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ），６．９５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），４．８０−４．７７（２Ｈ，ｍ），４．２２−４．１５（２Ｈ，ｍ），４．０５−３．９８（２Ｈ，ｍ），３．９６（３Ｈ，ｓ），３．８３（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．５，４８．０Ｈｚ），３．０７−３．０２（１Ｈ，ｍ）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３９６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１３４】
段階３：１−（４−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）−２−（３−｛［（４−フルオロフェニル）スルホニル］メチル｝アゼチジン−１−イル）エタノン
０℃の、ジクロロメタン（１ｍＬ）中の１−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）−２−（３−｛［（４−フルオロフェニル）スルホニル］メチル｝アゼチジン−１−イル）エタノン（段階２、４９．４ｍｇ、０．１２５ｍｍｏｌ）の溶液に、三臭化ホウ素（ジクロロメタン中１Ｍ、０．５ｍＬ、０．５ｍｍｏｌ）を添加した。この反応物を０℃にて３０分間撹拌した。ジエチルエーテル（５ｍＬ）を添加し、炭酸ナトリウム飽和溶液と酢酸エチルとの間で、得られたスラリーを分配した。得られた沈殿物の一部を溶解するために水を添加し、二相性混合物を残りの固体からデカントした。酢酸エチルで水層を抽出し、合わせた有機層を水及び食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。シリカでのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより、酢酸エチルで溶出して残渣を精製し、表題化合物を得て、これをエーテルＨＣｌで処理し、塩酸塩を得た（１０．５ｍｇ、２０％）。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ１１．８３（１Ｈ，ｓ），１０．３４（１Ｈ，ｓ），７．９５（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．３，８．２Ｈｚ），７．８３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．３，８．５Ｈｚ），７．５４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），６．９１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０，１０．７Ｈｚ），６．８１−６．７９（１Ｈ，ｍ），４．８３（２Ｈ，ｓ），４．１９（２Ｈ，ｂｒ ｓ），４．０５−３．９７（２Ｈ，ｍ），３．８７−３．７８（２Ｈ，ｍ），３．０８−３．０２（１Ｈ，ｍ）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３８２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１３５】
（実施例３２）
２−（３−｛［（４−フルオロフェニル）スルホニル］メチル｝アゼチジン−１−イル）−１−（３−チエニル）エタノン
３−｛［（４−フルオロフェニル）スルホニル］メチル｝アゼチジン塩酸塩（実施例１段階４）及び２−ブロモ−１−（３−チエニル）エタノンを用いて、実施例２の方法に従い調製した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ１０．５１（１Ｈ，ｓ），８．５２（１Ｈ，ｓ），７．９６（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．１，８．７Ｈｚ），７．７２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．８，５．０Ｈｚ），７．５５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．４９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．３Ｈｚ），４．９１（２Ｈ，ｓ），４．１９（２Ｈ，ｓ），４．００（２Ｈ，ｓ），３．８２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），３．１０−３．０３（１Ｈ，ｍ）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３５４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１３６】
（実施例３３）
２−（３−｛［（３−ブロモフェニル）スルホニル］メチル｝アゼチジン−１−イル）−１−（４−フルオロフェニル）エタノン
４−シアノチオフェノールの代わりに３−ブロモチオフェノールを用いて、実施例１９の手段により調製した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ１０．６３（１Ｈ，ｓ），８．０４−７．９８（４Ｈ，ｍ），７．９０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．６６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．４４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），５．０７（２Ｈ，ｓ），４．２５（２Ｈ，ｓ），４．０６（２Ｈ，ｓ），３．８９（２Ｈ，ｓ），３．０９（１Ｈ，ｓ），２．０５（１Ｈ，ｓ）。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）４２７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１３７】
（実施例３４）
６−フルオロ−３−［（３−｛［（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）スルホニル］メチル｝アゼチジン−１−イル）メチル］−１，２−ベンズイソチアゾール
段階１：ｔｅｒｔ−ブチル３−｛［（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）チオ］メチル｝アゼチジン−１−カルボキシレート
段階２で４−シアノチオフェノールの代わりに２−メルカプト−１−メチルイミダゾールを用いて、実施例１９、段階１及び２におけるようにして調製した。
【０１３８】
シリカゲルでのカラムクロマトグラフィーを用いて、ＤＣＭ中の２５％ ＥｔＯＡｃで溶出し、未精製生成物を精製し、無色の油状物質として表題生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．４３（９Ｈ，ｓ），２．７６−２．８６（１Ｈ，ｍ），３．２７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），３．５９−３．６１（５Ｈ，ｍ），４．００（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），６．９２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ），７．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ）。
【０１３９】
段階２：ｔｅｒｔ−ブチル３−｛［（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）スルホニル］メチル｝アゼチジン−１−カルボキシレート
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の前出の硫化物（０．３７ｇ、１．３ｍｍｏｌ）、Ｏｘｏｎｅ（Ｒ）（２．３９ｇ、３．９ｍｍｏｌ）及び湿潤アルミナ（０．５ｍＬの水を伴う１．１９ｇ）の混合物を一晩撹拌した。濾過により固形物を除去し、飽和食塩水で濾過液を洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、真空中で濃縮し、無色の油状物質として表題生成物を得た（０．３０ｇ、７３％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．４３（９Ｈ，ｓ），３．１０−３．２０（１Ｈ，ｍ），３．７６（４Ｈ，ｍ），３．９８（３Ｈ，ｓ），４．１１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．０１（１Ｈ，ｓ），７．１４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ）。
【０１４０】
段階３：２−［（アゼチジン−３−イルメチル）スルホニル］−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール
前出のスルホン（５０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（０．５ｍＬ）に溶解し、ＴＦＡ（０．５ｍＬ）を添加した。得られた混合物を３０分間撹拌し、次に真空中で濃縮し、ビス（トリフルオロ酢酸）塩を得た。この無色の油状物質をＳＣＸカートリッジを用いて遊離塩基に変換し、メタノール、次いでメタノール中の２Ｍ アンモニアで溶出し、無色の油状物質として表題化合物を得た（３０ｍｇ、８７％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ３．１６−３．２６（１Ｈ，ｍ），３．５１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），３．６８−３．７２（４Ｈ，ｍ），４．００（３Ｈ，ｓ），７．１７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝０．９Ｈｚ），７．３８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝０．９Ｈｚ）。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）２１６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１４１】
段階４：６−フルオロ−３−［（３−｛［（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）スルホニル］メチル｝アゼチジン−１−イル）メチル］−１，２−ベンズイソチアゾール
実施例８段階２の手段を用いて、段階３の生成物から調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．１５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．６，８．７Ｈｚ），７．７７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．３，８．８Ｈｚ），７．３７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ），７．３０−７．２６（１Ｈ，ｍ），７．１６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ），４．０６（２Ｈ，ｓ），３．９９（３Ｈ，ｓ），３．７１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），３．５６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），３．１５−３．１１（２Ｈ，ｍ）,２．９８−２．９０（１Ｈ，ｍ）。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３８１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１４２】
（実施例３５）
２−［（｛１−［２−（２，４−ジフルオロフェニル）エチル］アゼチジン−３−イル｝メチル）スルホニル］−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール
段階１：（２，４−ジフルオロフェニル）アセトアルデヒド
−７８℃に冷却した、無水ＤＣＭ（４０ｍＬ）中の２，４−ジフルオロフェニルアセトニトリル（３．０ｇ、１９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＢＡＬ（４０ｍＬ、ＤＣＭ中１Ｍ）を滴下添加した。得られた混合物を一晩室温に温めた。過剰な試薬をギ酸エチル（１．６ｍＬ）で不活性化した。１．５時間後に、この混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ（３００ｍＬ）に注ぎ、次に２Ｍ Ｈ２ＳＯ４（１００ｍＬ）で処理した。この混合物をＥｔ２Ｏで抽出した。その抽出物を水及び飽和食塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させた。トルエンを添加し、＜３０℃にて高真空で、最終体積〜３０ｍＬまで溶媒を除去した。未精製アルデヒドの溶液、約１００ｍｇ／ｍＬをさらに精製せずに使用した。
【０１４３】
段階２：２−［（｛１−［２−（２，４−ジフルオロフェニル）エチル］アゼチジン−３−イル｝メチル）スルホニル］−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール
トルエン中の未精製の（２，４−ジフルオロフェニル）アセトアルデヒドの溶液（０．７５ｍＬ、１００ｍｇ／ｍＬ）を真空中で濃縮し、次に２−［（アゼチジン−３−イルメチル）スルホニル］−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール（実施例３４、段階３）（５２ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、ＮａＣＮＢＨ３（３２．０ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）及びＭｅＯＨ（２ｍＬ）を添加した。得られた混合物を一晩撹拌した。０．５Ｎ ＮａＯＨ（２０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）との間で反応混合物を分配した。水相をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で洗浄し、有機層を合わせ、飽和食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、真空中で濃縮した。ＵＶ検出を行いながら分取ＨＰＬＣを用いて、Ｈ２Ｏ中の３０％ ＭｅＣＮ／０．１％ ＴＦＡで溶出して残渣を精製した。ＳＣＸカートリッジを用いて、メタノール、次いでメタノール中の２Ｍ アンモニアで溶出してさらなる精製を行い、表題化合物を得た（３ｍｇ、４％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ２．７７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），３．１６−３．０２（３Ｈ，ｍ），３．４６（２Ｈ，ｍ），３．７５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），３．８３（２Ｈ，ｍ），３．９９（３Ｈ，ｓ），６．９８−６．９０（２Ｈ，ｍ），７．１７（１Ｈ，ｓ），７．３４−７．２８（１Ｈ，ｍ），７．３９（１Ｈ，ｓ）。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３５６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１４４】
（実施例３６）
３−（｛３−［（１，３−チアゾール−２−イルスルホニル）メチル］アゼチジン−１−イル｝メチル）−１，２−ベンズイソチアゾール
段階１：ｔｅｒｔ−ブチル３−［（１，３−チアゾール−２−イルスルホニル）メチル］アゼチジン−１−カルボキシレート
２−メルカプト−１−メチルイミダゾールの代わりに２−メルカプトチアゾールを用いて、実施例３４段階１及び２におけるようにして調製した。
【０１４５】
無色の油状物質として生成物を単離した。１Ｈ ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．４２（９Ｈ，ｓ），３．０５−３．１５（１Ｈ，ｍ），３．７２（４Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），４．１０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．７８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ），８．０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ）。
【０１４６】
段階２：３−（｛３−［（１，３−チアゾール−２−イルスルホニル）メチル］アゼチジン−１−イル｝メチル）−１，２−ベンズイソチアゾール
ｔｅｒｔ−ブチル３−［（１，３−チアゾール−２−イルスルホニル）メチル］アゼチジン−１−カルボキシレート（５１ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（０．５ｍＬ）に溶解し、ＴＦＡ（０．５ｍＬ）を添加した。得られた混合物を３０分間撹拌し、次に真空中で濃縮した。残渣油状物質をＭｅＯＨ（２ｍＬ）に溶解させ、次に、ＮａＣＮＢＨ３（１６．２ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）及び１，２−ベンズイソチアゾール−３−カルバルデヒド（２８．６ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）［Ｔ．Ｈａｓｅｇａｗａ，Ｙ．Ａｋｉｙａｍａ，Ｔ．Ｉｍａｉ，Ｅ．Ｓａｔｏ，Ｙ．Ｙａｍａｍｏｔｏ，Ｊ．Ｔａｎａｋａ，Ｈ．Ｎａｇａｓｏ，Ｋ．Ｆｕｊｉ，Ｋ．Ｍｕｒａｓｅ，Ｍ．Ｓｈｉｉｙａｍａ，ＷＯ９８／０８８１６の方法により調製した。］を添加した。この混合物を一晩撹拌し、次に０．５Ｎ ＮａＯＨ（２０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）との間で分配した。ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で水相を洗浄し、有機層を合わせ、飽和食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、真空中で濃縮した。シリカゲルでのカラムクロマトグラフィーを用いて、ＤＣＭ中の５０−６０％ ＥｔＯＡｃで溶出して残渣を精製し、無色の油状物質として表題化合物を得た（１９ｍｇ、２９％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ２．９６−３．０６（１Ｈ，ｍ），３．１２（２Ｈ，ｍ），３．５７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），３．７２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），４．０４（２Ｈ，ｓ），７．４１−７．４５（１Ｈ，ｍ），７．５０−７．５４（１Ｈ，ｍ），７．７４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ），７．９１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），８．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ），８．１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３６６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１４７】
（実施例３７）
２−［（｛１−［２−（２，４−ジフルオロフェニル）エチル］アゼチジン−３−イル｝メチル）スルホニル］−１，３−チアゾール
実施例３６ 段階１及び実施例３５ 段階２を組み合わせることにより調製した。
【０１４８】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ２．５９（４Ｈ，ｓ），２．８７−２．９９（３Ｈ，ｍ），３．４２−３．４８（２Ｈ，ｍ），３．６８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），６．７２−６．８０（２Ｈ，ｍ），７．０８−７．１６（１Ｈ，ｍ），７．７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ），８．０６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ）。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３５９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１４９】
（実施例３８）
３−［（３−｛［（２，４−ジフルオロフェニル）スルフィニル］メチル｝アゼチジン−１−イル）メチル］−１，２−ベンズイソチアゾール
段階１：ｔｅｒｔ−ブチル３−｛［（２，４−ジフルオロフェニル）チオ］メチル｝アゼチジン−１−カルボキシレート
段階２の２，４−ジフルオロチオフェノールを使用して、実施例１９段階１及び２の手段により調製し、黄色の油状物質として表題生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．４３（９Ｈ，ｓ），２．５５−２．６５（１Ｈ，ｍ），３．０３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），３．６１（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．４，８．８Ｈｚ），３．９９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），６．８２−６．８８（２Ｈ，ｍ），７．３８−７．４４（１Ｈ，ｍ）。
【０１５０】
段階２：ｔｅｒｔ−ブチル３−｛［（２，４−ジフルオロフェニル）スルフィニル］メチル｝アゼチジン−１−カルボキシレート
ＤＣＭ（２ｍＬ）中の前出の硫化物（０．４３ｇ、１．４ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（８ｍＬ）中のｏｘｏｎｅ（Ｒ）（０．８５ｇ、１．４ｍｍｏｌ）及び湿潤アルミナ（１．３７ｇ、Ｓｙｎｌｅｔｔ，１９９２、２３５で述べられているようにして調製）の激しく撹拌しているスラリーに添加した。得られた混合物を還流温度にて一晩撹拌した。冷却した反応混合物を濾過し、残渣をＤＣＭで洗浄し、濾過液プラス洗浄液を真空中で濃縮した。シリカゲルでのカラムクロマトグラフィーを用いて、ＤＣＭ中の１０−２０％ＥｔＯＡｃで溶出して残渣を精製し、無色ガラス状物質として表題生成物を得て、これを静置して凝固させた（０．３４ｇ、７４％）。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．４２（９Ｈ，ｓ），３．０２−３．０８（１Ｈ，ｍ），３．１３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．２，１３．３Ｈｚ），３．２８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．４，１３．３Ｈｚ），３．５２（１Ｈ，ｓ），３．７９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．６，８．６Ｈｚ），３．９２（１Ｈ，ｓ），４．１６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），６．８９−６．９３（１Ｈ，ｍ），７．１２−７．１６（１Ｈ，ｍ），７．７６−７．８２（１Ｈ，ｍ）。
【０１５１】
段階３：３−［（３−｛［（２，４−ジフルオロフェニル）スルフィニル］メチル｝アゼチジン−１−イル）メチル］−１，２−ベンズイソチアゾール
実施例３６段階２の手段を用いて段階２の生成物から調製して、無色の油状物質として表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ２．９６−３．０２（２Ｈ，ｍ），３．１２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．３，１３．１Ｈｚ），３．１９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），３．２９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．６，１３．２Ｈｚ），３．４２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），３．６４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），４．０３（２Ｈ，ｓ），６．８６−６．９０（１Ｈ，ｍ），７．０９−７．１３（１Ｈ，ｍ），７．４２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），７．５０−７．５２（１Ｈ，ｍ），７．７７−７．８１（１Ｈ，ｍ），７．９１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），８．１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３７９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１５２】
（実施例３９）
１−［２−（２，４−ジフルオロフェニル）エチル］−３−｛［（２，４−ジフルオロフェニル）スルフィニル］メチル｝アゼチジン
実施例３８、段階２の生成物の脱保護を介して調製し（実施例３４段階３で述べたように）、次いで、実施例３５段階２で述べたようにして還元的アミノ化を行い、無色ガラス状物質として表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ２．５９（４Ｈ，ｓ），２．７５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），２．９１−２．９９（２Ｈ，ｍ），３．０８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．５，１３．５Ｈｚ），３．２３−３．２９（２Ｈ，ｍ），３．４９−３．５３（１Ｈ，ｍ），６．７２−６．８０（２Ｈ，ｍ），６．８６−６．９０（１Ｈ，ｍ），７．０８−７．１４（２Ｈ，ｍ），７．７６−７．８２（１Ｈ，ｍ）。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３７２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１５３】
（実施例４０）
４−［（｛１−［２−（２，４−ジフルオロフェニル）エチル］アゼチジン−３−イル｝メチル）スルホニル］ピリジン
段階１：ｔｅｒｔ−ブチル３−［（ピリジン−４−イルチオ）メチル］アゼチジン−１−カルボキシレート
４−メルカプトピリジンを用いて実施例１９ 段階１及び２におけるようにして調製し、無色の粘性物質として表題生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．４４（９Ｈ，ｓ），２．７５−２．８５（１Ｈ，ｍ），３．２２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），３．６８（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．２，９．０Ｈｚ），４．０７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．１１（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．６，４．７Ｈｚ），８．４１（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．６，４．６Ｈｚ）。
【０１５４】
段階２：ｔｅｒｔ−ブチル３−［（ピリジン−４−イルスルホニル）メチル］アゼチジン−１−カルボキシレート
前出の硫化物（２３７ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の４−メチルモルホリン−Ｎ−オキシド（４７４ｍｇ）と混合し、次に、ＯｓＯ４（２ｍＬ、水中、４重量％）を添加した。得られた混合物を３日間撹拌した。１Ｍ Ｎａ２ＳＯ３溶液により過剰な試薬を不活性化し、次に反応混合物をｃｅｌｉｔｅを用いて濾過した。ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）と飽和食塩水（２００ｍＬ）との間で濾過液を分配し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で水相を洗浄し、次に、有機層を合わせ、食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、ｃｅｌｉｔｅを介して濾過し、真空中で濃縮した。シリカゲルでのカラムクロマトグラフィーを用いて、ＥｔＯＡｃで溶出して残渣を精製し、無色の油状物質として表題生成物を得た（５２ｍｇ、２０％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．４２（９Ｈ，ｓ），２．９５−３．０５（１Ｈ，ｍ），３．４１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），３．７０（２Ｈ，ｍ），４．１０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．７６（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．６，４．４Ｈｚ），８．９５（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．５，４．５Ｈｚ）。
【０１５５】
段階３：４−［（｛１−［２−（２，４−ジフルオロフェニル）エチル］アゼチジン−３−イル｝メチル）スルホニル］ピリジン
実施例３９の手段により、段階２の生成物から調製し、無色の油状物質として表題化合物を得た（２５ｍｇ、４２％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ２．５８（４Ｈ，ｓ），２．８０−２．８８（３Ｈ，ｍ），３．３９−３．４３（４Ｈ，ｍ），６．７２−６．８０（２Ｈ，ｍ），７．０７−７．１３（１Ｈ，ｍ），７．７５（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．７，４．４Ｈｚ），８．９２（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．６，４．４Ｈｚ）。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３５３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉの化合物：
【化１】
（式中、ｎは、０、１、２又は３であり；
Ｗは、ＣＨ２、ＣＯ、ＣＨＦ又はＣＨ（ＯＨ）であり；
Ｘは、ＳＯ２、ＳＯ、ＣＯ又はＣＨ（ＯＨ）であり；
Ｙは、ＣＨ２、ＣＨＦ又はＣＦ２であり；
Ｚは、Ｈ、Ｆ又はＯＨであり；
Ａｒ１は、フェニル又はヘテロアリールであり、該ヘテロアリールは、１、２又は３個がＮ、Ｏ及びＳから選択されるがＯ又はＳであるものが１個を超えない、５個又は６個の環原子を有し、該フェニル又はヘテロアリールは、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、Ｒ１、ＯＲ２、ＣＯＲ２、ＣＯ２Ｒ２、ＯＣＯＲ１、ＳＲ２、Ｓ（Ｏ）ｔＲ１（式中、ｔは、１又は２である。）、Ｎ（Ｒ２）２、ＣＯＮ（Ｒ２）２、ＮＲ２ＣＯＲ１及びＳＯ２Ｎ（Ｒ２）２から選択される、最大３個の置換基を場合によっては有し；
Ａｒ２は、５個から１０個の環原子の単環又は２環式の環系であり、該環原子のうち０個から３個はＮ、Ｏ及びＳから選択され、Ｗに結合する環は、芳香族又は複素環式芳香族であり、該環系は、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、Ｒ１及びＯＲ２から選択される最大３個の置換基を場合によっては有し；
Ｒ１は、最大５個のフッ素置換基を場合によっては有する最大６個の炭素原子を含む炭化水素基であり；
Ｒ２は、Ｒ１もしくはＨであるか；又は同じ窒素原子に結合した２個のＲ２基がモルホリンもしくはチオモルホリン環又は５員もしくは６員の複素環を完成することができ、残りの環原子は、全部で最大４個の環窒素まで、Ｃ及びＮから選択される。）
又は医薬適合性のそれらの塩もしくは水和物。
【請求項２】
Ｗが、ＣＨ２、ＣＨＦ又はＣＯである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｘが、ＳＯ２又はＳＯである、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
式ＩＩの請求項１に記載の化合物：
【化２】
及び医薬適合性のそれらの塩及び水和物
（式中、
Ｗ１は、ＣＨ２又はＣＯであり；
Ｚ１は、Ｈ又はＦであり；
Ｘ１は、ＳＯ又はＳＯ２であり；
Ａｒ１ａは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、メチル、ＣＦ３、メトキシ、ＣＦ３Ｏ及びＣＯＮＨ２から選択される最大２個の置換基を有するフェニルであり；
Ａｒ２ａは、フェニル又はＯ、Ｎ及びＳから選択される最大２個のヘテロ原子を含む５員もしくは６員のヘテロアリールであり、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ及びＣ１−４アルキルから選択される最大２個の置換基を場合によっては有し；
Ｙ及びｎは、請求項１で定義されるとおりである。）。
【請求項５】
ｎが、１であり；Ｘ１がＳＯ２であり；Ｚ１がＨであり；Ａｒ１ａが、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ及びＣＮから選択される最大２個の置換基を有するフェニルであり；Ａｒ２ａが、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ及びメチルから選択される最大２個の置換基を有するフェニルである、請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
式ＩＩＩの請求項１に記載の化合物：
【化３】
及び医薬適合性のそれらの塩及び水和物
（式中、
Ａｒ２ｂは、ベンゼン環に縮合したＮ、Ｏ及びＳから選択される最大２個のヘテロ原子を含む５もしくは６員のヘテロアリール環を表し、該へテロアリール環及び縮合ベンゼン環は一緒に、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ及びＣ１−４アルキルから選択される最大２個の置換基を場合によっては有し、
Ａｒ１ａ、Ｘ１、Ｙ及びＺ１は、請求項４において定義されるとおりである。）。
【請求項７】
Ｘ１がＳＯ２であり；Ｚ１がＨであり；ＹがＣＨ２であり；Ａｒ１ａが、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ及びＣＮから選択される最大２個の置換基を有するフェニルであり；Ａｒ２ａが、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ及びメチルから選択される最大２個の置換基を場合によっては有する、キノリル、イソキノリル、ベンゾチオフェニル、ベンズイソチアゾリル又はベンイソキサゾリルである、請求項６に記載の化合物。
【請求項８】
塩酸塩、メタンスルホン酸塩又はベンゼンスルホン酸塩の形態である、請求項１から７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項９】
請求項項１から８のいずれか一項に記載の化合物及び医薬適合性の担体を含む、医薬組成物。
【請求項１０】
人体の治療の方法における使用のための、請求項１から請求項８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１１】
ヒトにおいて５−ＨＴ２Ａ受容体活性により媒介される状態を治療又は予防するための医薬の製造のための、請求項１から請求項８のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項１２】
請求項１に記載の化合物の有効量を、５−ＨＴ２Ａ受容体活性により媒介される状態に罹患している、又は罹患しやすいヒト対象に投与することを含む、５−ＨＴ２Ａ受容体活性により媒介される状態に罹患している、又は罹患しやすいヒト対象者の治療の方法。
【請求項１３】
前記状態が睡眠障害である、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
式：
【化４】
の化合物の、式：
【化５】
の化合物
（式中、Ｇは、離脱基であり、ｎ、Ｗ、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ａｒ１及びＡｒ２は、請求項１で定義されるとおりである。）
との反応を含む、請求項１に記載の化合物の調製のための方法。
【請求項１】
式Ｉの化合物：
【化１】
（式中、ｎは、０、１、２又は３であり；
Ｗは、ＣＨ２、ＣＯ、ＣＨＦ又はＣＨ（ＯＨ）であり；
Ｘは、ＳＯ２、ＳＯ、ＣＯ又はＣＨ（ＯＨ）であり；
Ｙは、ＣＨ２、ＣＨＦ又はＣＦ２であり；
Ｚは、Ｈ、Ｆ又はＯＨであり；
Ａｒ１は、フェニル又はヘテロアリールであり、該ヘテロアリールは、１、２又は３個がＮ、Ｏ及びＳから選択されるがＯ又はＳであるものが１個を超えない、５個又は６個の環原子を有し、該フェニル又はヘテロアリールは、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、Ｒ１、ＯＲ２、ＣＯＲ２、ＣＯ２Ｒ２、ＯＣＯＲ１、ＳＲ２、Ｓ（Ｏ）ｔＲ１（式中、ｔは、１又は２である。）、Ｎ（Ｒ２）２、ＣＯＮ（Ｒ２）２、ＮＲ２ＣＯＲ１及びＳＯ２Ｎ（Ｒ２）２から選択される、最大３個の置換基を場合によっては有し；
Ａｒ２は、５個から１０個の環原子の単環又は２環式の環系であり、該環原子のうち０個から３個はＮ、Ｏ及びＳから選択され、Ｗに結合する環は、芳香族又は複素環式芳香族であり、該環系は、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、Ｒ１及びＯＲ２から選択される最大３個の置換基を場合によっては有し；
Ｒ１は、最大５個のフッ素置換基を場合によっては有する最大６個の炭素原子を含む炭化水素基であり；
Ｒ２は、Ｒ１もしくはＨであるか；又は同じ窒素原子に結合した２個のＲ２基がモルホリンもしくはチオモルホリン環又は５員もしくは６員の複素環を完成することができ、残りの環原子は、全部で最大４個の環窒素まで、Ｃ及びＮから選択される。）
又は医薬適合性のそれらの塩もしくは水和物。
【請求項２】
Ｗが、ＣＨ２、ＣＨＦ又はＣＯである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｘが、ＳＯ２又はＳＯである、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
式ＩＩの請求項１に記載の化合物：
【化２】
及び医薬適合性のそれらの塩及び水和物
（式中、
Ｗ１は、ＣＨ２又はＣＯであり；
Ｚ１は、Ｈ又はＦであり；
Ｘ１は、ＳＯ又はＳＯ２であり；
Ａｒ１ａは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、メチル、ＣＦ３、メトキシ、ＣＦ３Ｏ及びＣＯＮＨ２から選択される最大２個の置換基を有するフェニルであり；
Ａｒ２ａは、フェニル又はＯ、Ｎ及びＳから選択される最大２個のヘテロ原子を含む５員もしくは６員のヘテロアリールであり、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ及びＣ１−４アルキルから選択される最大２個の置換基を場合によっては有し；
Ｙ及びｎは、請求項１で定義されるとおりである。）。
【請求項５】
ｎが、１であり；Ｘ１がＳＯ２であり；Ｚ１がＨであり；Ａｒ１ａが、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ及びＣＮから選択される最大２個の置換基を有するフェニルであり；Ａｒ２ａが、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ及びメチルから選択される最大２個の置換基を有するフェニルである、請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
式ＩＩＩの請求項１に記載の化合物：
【化３】
及び医薬適合性のそれらの塩及び水和物
（式中、
Ａｒ２ｂは、ベンゼン環に縮合したＮ、Ｏ及びＳから選択される最大２個のヘテロ原子を含む５もしくは６員のヘテロアリール環を表し、該へテロアリール環及び縮合ベンゼン環は一緒に、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ及びＣ１−４アルキルから選択される最大２個の置換基を場合によっては有し、
Ａｒ１ａ、Ｘ１、Ｙ及びＺ１は、請求項４において定義されるとおりである。）。
【請求項７】
Ｘ１がＳＯ２であり；Ｚ１がＨであり；ＹがＣＨ２であり；Ａｒ１ａが、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ及びＣＮから選択される最大２個の置換基を有するフェニルであり；Ａｒ２ａが、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ及びメチルから選択される最大２個の置換基を場合によっては有する、キノリル、イソキノリル、ベンゾチオフェニル、ベンズイソチアゾリル又はベンイソキサゾリルである、請求項６に記載の化合物。
【請求項８】
塩酸塩、メタンスルホン酸塩又はベンゼンスルホン酸塩の形態である、請求項１から７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項９】
請求項項１から８のいずれか一項に記載の化合物及び医薬適合性の担体を含む、医薬組成物。
【請求項１０】
人体の治療の方法における使用のための、請求項１から請求項８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１１】
ヒトにおいて５−ＨＴ２Ａ受容体活性により媒介される状態を治療又は予防するための医薬の製造のための、請求項１から請求項８のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項１２】
請求項１に記載の化合物の有効量を、５−ＨＴ２Ａ受容体活性により媒介される状態に罹患している、又は罹患しやすいヒト対象に投与することを含む、５−ＨＴ２Ａ受容体活性により媒介される状態に罹患している、又は罹患しやすいヒト対象者の治療の方法。
【請求項１３】
前記状態が睡眠障害である、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
式：
【化４】
の化合物の、式：
【化５】
の化合物
（式中、Ｇは、離脱基であり、ｎ、Ｗ、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ａｒ１及びＡｒ２は、請求項１で定義されるとおりである。）
との反応を含む、請求項１に記載の化合物の調製のための方法。
【公表番号】特表２００７−５１０７０１（Ｐ２００７−５１０７０１Ａ）
【公表日】平成１９年４月２６日（２００７．４．２６）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００６−５３８９１９（Ｐ２００６−５３８９１９）
【出願日】平成１６年１１月２日（２００４．１１．２）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＧＢ２００４／００４６２７
【国際公開番号】ＷＯ２００５／０４７２４６
【国際公開日】平成１７年５月２６日（２００５．５．２６）
【出願人】（３９００３５４８２）メルク シャープ エンド ドーム リミテッド (81)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成１９年４月２６日（２００７．４．２６）
【国際特許分類】
【出願日】平成１６年１１月２日（２００４．１１．２）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＧＢ２００４／００４６２７
【国際公開番号】ＷＯ２００５／０４７２４６
【国際公開日】平成１７年５月２６日（２００５．５．２６）
【出願人】（３９００３５４８２）メルク シャープ エンド ドーム リミテッド (81)
【Ｆターム（参考）】
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