５ＨＴ３モジュレーターとしての２−アミノベンゾオキサゾールカルボキサミド
式（Ｉ）、（ＩＩ）及び（ＩＩＩ）で表される化合物が、５−ＨＴ３阻害薬として開示される。化合物は、ＣＩＮＶ、ＩＢＳ−Ｄ並びにその他の疾患及び病態を治療するのに有用である。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ、ＩＩ又はＩＩＩ：
【化１】
（式中、
Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３は、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、アルキル又はアリールスルホキシド基、アルキル又はアリールスルホン基、アミノ基、アルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基、アシルアミノ基、モルホリニル基、−Ｏ−低級アルキル、ヒドロキシ基、低級アルキル基、フルオロ低級アルキル基、Ｏ低級フルオロアルキル、メチレンジオキシ基、エチレンジオキシ基、アルコキシ低級アルキル基及びヒドロキシ低級アルキル基から独立して選択され；
Ｒ４は、
（ｉ） 飽和窒素複素環基又はメチル置換飽和窒素複素環基であって、そこでは前記窒素原子が、第三級であり、前記複素環基は少なくとも１つの５又は６員環を含有する、飽和窒素複素環基又はメチル置換飽和窒素複素環基；及び
（ii）イミダゾリルアルキル残基であって、そこでは前記イミダゾリルアルキル基のイミダゾールが、場合により、ハロゲン原子、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル基、置換された（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル基及びＮＨ２から選択される最大３つまでの基で置換される、イミダゾリルアルキル残基
から選択される残基であり；並びに
Ｒ１０は、
（ｉ） 水素原子；
（ii） （Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル基；
（iii）置換された（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル基；
（iv） ヘテロシクリル基；
（ｖ） 置換されたヘテロシクリル基；
（vi） アリール基；及び
（vii）置換されたアリール基；
からなる群から選択され；
Ｒ１１は、水素原子及び（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル基からなる群から選択され；
又は
Ｒ１０、Ｒ１１、及びそれらが結合している窒素原子が一緒になって、窒素含有複素環基又は置換された窒素含有複素環基を形成するが、但し、Ｒ１０、Ｒ１１、及び窒素原子がモルホリン環を形成するときは、化合物は実施例５７の構造を有しないものとする）
で表される化合物。
【請求項２】
式Ｉａ又はＩｂ：
【化２】
で表される、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
式ＩＩａ又はＩＩｂ：
【化３】
で表される、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
式ＩＩＩａ又はＩＩＩｂ：
【化４】
で表される、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ４が、
【化５】
（式中、
ｍは、１，２，３又は４であり；
ｎは、０，１，２，３又は４であり；
Ｑは、Ｎ（ＣＨ３）又は−Ｏ−であり；及び
Ｒ５は、水素原子又はメチル基である）
から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ４が、キヌクリジン、トロパン、アザビシクロ［３．３．１］ノナン、メチルアザビシクロ［３．３．１］ノナン、ジメチルジアザビシクロ［３．３．１］ノナン、メチルピペリジン及びメチル−３−オキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナンから選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３が、水素原子である、請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３が、ハロゲン原子である、請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ１０が、水素原子及び（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル基からなる群から選択される、請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ１１が、Ｈ又はＣＨ３である、請求項３に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ１０が、フェニル基、置換されたフェニル基、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、４〜７員の単環式窒素含有複素環基、炭素数４〜１０の二環式窒素含有複素環基、１以上の（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基で置換された４〜７員の単環式窒素含有複素環基、１以上の（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基で置換された炭素数４〜１０の二環式窒素含有複素環基、ジメチルアミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、４〜７員の単環式窒素含有ヘテロシクリル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、及びジアルキルアミノカルボニル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基からなる群から選択される、請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ１０及びＲ１１が一緒になって、窒素含有複素環基又は置換された窒素含有複素環基を形成する、請求項３に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ１０及びＲ１１が一緒になって、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ジアゼパン、テトラヒドロキノキサリン、トリアゾロピラジン、アザビシクロ［３．３．１］ノナン、ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン、又は（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル基、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシフェニル基、及びヘテロアリール基から独立して選択される１、２若しくは３個の置換基で置換された任意の前記のものを形成する、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１４】
薬学的に許容可能な担体及び治療的有効量の請求項１〜１３のいずれか一項に記載の化合物を含む医薬組成物。
【請求項１５】
更に第２の制吐剤を含む、請求項１４に記載の医薬組成物。
【請求項１６】
前記第２の制吐剤がニューロキニンアンタゴニストである、請求項１５に記載の医薬組成物。
【請求項１７】
更にコルチコステロイドを含む、請求項１４及び１５に記載の医薬組成物。
【請求項１８】
セロトニン３型受容体の変調に依存する障害を治療する方法であって、治療的有効量の請求項１〜１３のいずれか一項に記載の化合物をそのような治療を必要とする患者に投与することを含む、前記方法。
【請求項１９】
前記障害が過敏性腸症候群である、請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
嘔吐を治療する、請求項１８に記載の方法。
【請求項２１】
手術後の悪心嘔吐を治療する、請求項１８に記載の方法。
【請求項２２】
心理的障害を治療する、請求項１８に記載の方法。
【請求項２３】
前記心理的障害が、うつ病、精神病、統合失調症、不安及び食欲障害から選択される、請求項２２に記載の方法。
【請求項２４】
肥満を治療する、請求項１８に記載の方法。
【請求項２５】
薬物乱用障害を治療する、請求項１８に記載の方法。
【請求項２６】
前記薬物乱用障害が、薬物依存、コカイン嗜癖、アルコール依存及びアンフェタミン嗜癖から選択される、請求項１８に記載の方法。
【請求項２７】
神経変性疾患を伴う認知症を治療する、請求項１８に記載の方法。
【請求項２８】
認知欠損を治療する、請求項１８に記載の方法。
【請求項２９】
疼痛を治療する又は疼痛管理のための、請求項１８に記載の方法。
【請求項３０】
線維筋痛症候群を治療する、請求項１８に記載の方法。
【請求項３１】
慢性疲労症候群を治療する、請求項１８に記載の方法。
【請求項３２】
気管支喘息を治療又は予防（preventing）する、請求項１８に記載の方法。
【請求項３３】
神経性大食症を治療する、請求項１８に記載の方法。
【請求項３４】
睡眠時無呼吸を治療する、請求項１８に記載の方法。
【請求項３５】
掻痒を治療する、請求項１８に記載の方法。
【請求項３６】
放射線誘発性悪心嘔吐を治療する、請求項１８に記載の方法。
【請求項３７】
癲癇を治療する、請求項１８に記載の方法。
【請求項１】
式Ｉ、ＩＩ又はＩＩＩ：
【化１】
（式中、
Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３は、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、アルキル又はアリールスルホキシド基、アルキル又はアリールスルホン基、アミノ基、アルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基、アシルアミノ基、モルホリニル基、−Ｏ−低級アルキル、ヒドロキシ基、低級アルキル基、フルオロ低級アルキル基、Ｏ低級フルオロアルキル、メチレンジオキシ基、エチレンジオキシ基、アルコキシ低級アルキル基及びヒドロキシ低級アルキル基から独立して選択され；
Ｒ４は、
（ｉ） 飽和窒素複素環基又はメチル置換飽和窒素複素環基であって、そこでは前記窒素原子が、第三級であり、前記複素環基は少なくとも１つの５又は６員環を含有する、飽和窒素複素環基又はメチル置換飽和窒素複素環基；及び
（ii）イミダゾリルアルキル残基であって、そこでは前記イミダゾリルアルキル基のイミダゾールが、場合により、ハロゲン原子、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル基、置換された（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル基及びＮＨ２から選択される最大３つまでの基で置換される、イミダゾリルアルキル残基
から選択される残基であり；並びに
Ｒ１０は、
（ｉ） 水素原子；
（ii） （Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル基；
（iii）置換された（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル基；
（iv） ヘテロシクリル基；
（ｖ） 置換されたヘテロシクリル基；
（vi） アリール基；及び
（vii）置換されたアリール基；
からなる群から選択され；
Ｒ１１は、水素原子及び（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル基からなる群から選択され；
又は
Ｒ１０、Ｒ１１、及びそれらが結合している窒素原子が一緒になって、窒素含有複素環基又は置換された窒素含有複素環基を形成するが、但し、Ｒ１０、Ｒ１１、及び窒素原子がモルホリン環を形成するときは、化合物は実施例５７の構造を有しないものとする）
で表される化合物。
【請求項２】
式Ｉａ又はＩｂ：
【化２】
で表される、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
式ＩＩａ又はＩＩｂ：
【化３】
で表される、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
式ＩＩＩａ又はＩＩＩｂ：
【化４】
で表される、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ４が、
【化５】
（式中、
ｍは、１，２，３又は４であり；
ｎは、０，１，２，３又は４であり；
Ｑは、Ｎ（ＣＨ３）又は−Ｏ−であり；及び
Ｒ５は、水素原子又はメチル基である）
から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ４が、キヌクリジン、トロパン、アザビシクロ［３．３．１］ノナン、メチルアザビシクロ［３．３．１］ノナン、ジメチルジアザビシクロ［３．３．１］ノナン、メチルピペリジン及びメチル−３−オキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナンから選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３が、水素原子である、請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３が、ハロゲン原子である、請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ１０が、水素原子及び（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル基からなる群から選択される、請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ１１が、Ｈ又はＣＨ３である、請求項３に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ１０が、フェニル基、置換されたフェニル基、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、４〜７員の単環式窒素含有複素環基、炭素数４〜１０の二環式窒素含有複素環基、１以上の（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基で置換された４〜７員の単環式窒素含有複素環基、１以上の（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基で置換された炭素数４〜１０の二環式窒素含有複素環基、ジメチルアミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、４〜７員の単環式窒素含有ヘテロシクリル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、及びジアルキルアミノカルボニル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基からなる群から選択される、請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ１０及びＲ１１が一緒になって、窒素含有複素環基又は置換された窒素含有複素環基を形成する、請求項３に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ１０及びＲ１１が一緒になって、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ジアゼパン、テトラヒドロキノキサリン、トリアゾロピラジン、アザビシクロ［３．３．１］ノナン、ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン、又は（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル基、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシフェニル基、及びヘテロアリール基から独立して選択される１、２若しくは３個の置換基で置換された任意の前記のものを形成する、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１４】
薬学的に許容可能な担体及び治療的有効量の請求項１〜１３のいずれか一項に記載の化合物を含む医薬組成物。
【請求項１５】
更に第２の制吐剤を含む、請求項１４に記載の医薬組成物。
【請求項１６】
前記第２の制吐剤がニューロキニンアンタゴニストである、請求項１５に記載の医薬組成物。
【請求項１７】
更にコルチコステロイドを含む、請求項１４及び１５に記載の医薬組成物。
【請求項１８】
セロトニン３型受容体の変調に依存する障害を治療する方法であって、治療的有効量の請求項１〜１３のいずれか一項に記載の化合物をそのような治療を必要とする患者に投与することを含む、前記方法。
【請求項１９】
前記障害が過敏性腸症候群である、請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
嘔吐を治療する、請求項１８に記載の方法。
【請求項２１】
手術後の悪心嘔吐を治療する、請求項１８に記載の方法。
【請求項２２】
心理的障害を治療する、請求項１８に記載の方法。
【請求項２３】
前記心理的障害が、うつ病、精神病、統合失調症、不安及び食欲障害から選択される、請求項２２に記載の方法。
【請求項２４】
肥満を治療する、請求項１８に記載の方法。
【請求項２５】
薬物乱用障害を治療する、請求項１８に記載の方法。
【請求項２６】
前記薬物乱用障害が、薬物依存、コカイン嗜癖、アルコール依存及びアンフェタミン嗜癖から選択される、請求項１８に記載の方法。
【請求項２７】
神経変性疾患を伴う認知症を治療する、請求項１８に記載の方法。
【請求項２８】
認知欠損を治療する、請求項１８に記載の方法。
【請求項２９】
疼痛を治療する又は疼痛管理のための、請求項１８に記載の方法。
【請求項３０】
線維筋痛症候群を治療する、請求項１８に記載の方法。
【請求項３１】
慢性疲労症候群を治療する、請求項１８に記載の方法。
【請求項３２】
気管支喘息を治療又は予防（preventing）する、請求項１８に記載の方法。
【請求項３３】
神経性大食症を治療する、請求項１８に記載の方法。
【請求項３４】
睡眠時無呼吸を治療する、請求項１８に記載の方法。
【請求項３５】
掻痒を治療する、請求項１８に記載の方法。
【請求項３６】
放射線誘発性悪心嘔吐を治療する、請求項１８に記載の方法。
【請求項３７】
癲癇を治療する、請求項１８に記載の方法。
【公表番号】特表２０１０−５００３６８（Ｐ２０１０−５００３６８Ａ）
【公表日】平成２２年１月７日（２０１０．１．７）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００９−５２３９６１（Ｐ２００９−５２３９６１）
【出願日】平成１９年８月７日（２００７．８．７）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００７／０７５３７８
【国際公開番号】ＷＯ２００８／０１９３７２
【国際公開日】平成２０年２月１４日（２００８．２．１４）
【出願人】（５０９０３７６７３）アルバニー モルキュラー リサーチ，インコーポレイテッド (1)
【氏名又は名称原語表記】Ａｌｂａｎｙ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ， Ｉｎｃ．
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２２年１月７日（２０１０．１．７）
【国際特許分類】
【出願日】平成１９年８月７日（２００７．８．７）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００７／０７５３７８
【国際公開番号】ＷＯ２００８／０１９３７２
【国際公開日】平成２０年２月１４日（２００８．２．１４）
【出願人】（５０９０３７６７３）アルバニー モルキュラー リサーチ，インコーポレイテッド (1)
【氏名又は名称原語表記】Ａｌｂａｎｙ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ， Ｉｎｃ．
【Ｆターム（参考）】
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