６−ハロおよび６−アルコキシニコチン誘導体の合成および位置選択的置換
本発明は、ニコチン性アセチルコリン受容体を調節する活性化合物、およびその製造方法を提供する。それらの活性化合物を調製する方法は、種々の中間体化合物を利用する。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本特許出願は、２００６年３月２９日出願の米国特許仮出願第６０／７８７１１６号の恩典を主張するものであり、その開示全体は引用することにより本明細書の一部をなす。
【０００２】
本発明は、ニコチン性アセチルコリン受容体を調節する活性化合物、およびその製造方法を提供する。それらの活性化合物を調製する方法は、種々の中間体化合物を利用する。
【０００３】
本発明は、ニコチン性アセチルコリン受容体を調節するための活性な化合物の合成に有用な方法および中間体に関する。
【背景技術】
【０００４】
アセチルコリン受容体は、神経内分泌機能、呼吸、気分、運動制御および機能、注目および注意、集中、記憶および認知、ならびに物質乱用を含む、様々な生理的および行動的機能の調節に関与する。アセチルコリン受容体の配位子は、注意、認知、欲求、物質乱用、記憶、錐体外路機能、心血管機能、疼痛、ならびに胃腸運動性および機能に影響を与えることが実証されている。ニコチンを結合するアセチルコリン受容体、すなわちニコチン性アセチルコリン受容体の分布は、筋肉、自律神経節、胃腸管、および心血管系に見出される（例えば、米国特許第５５９４０１１号を参照のこと）。
【０００５】
アセチルコリン受容体は、特にアルツハイマー病、およびパーキンソン病、ならびに認知症、運動機能障害、および認知機能障害を伴う疾患を罹患している患者の脳において減少していることが示されている。アセチルコリン受容体と神経系障害との間のそのような相関は、アセチルコリン受容体を調節する化合物が、多くのヒト神経系障害に有益な治療効果を有することを示唆している。ＳＩＢＩＡ Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅに譲渡されたＭｃＤｏｎａｌｄ ｅｔ ａｌ．の米国特許第５５９４０１１号は、ニコチン性アセチルコリン受容体を調節するＳＩＢ−１５０８Ｙなどの化合物を記載している。そのような化合物は、特にパーキンソン病に有用である。ＭｃＤｏｎａｌｄ ｅｔ ａｌ．の米国特許第５７２３４７７号も参照されたい。残念なことに、ニコチン類似体は合成が困難な化合物であり、ニコチン類似体を製造する新しい方法、ならびにニコチン類似体の合成に有用な中間体が引き続き求められている。
【発明の開示】
【０００６】
本発明の第１の態様は、式Ｉａ
【化１】
（式中、
ｎは、０、１、２、または３であり、
Ｒ２は、Ｈ、アルキル、アリール、アルコキシ、およびハロからなる群から選択され、好ましくはＨであり、
Ｒ４およびＲ５は独立して、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アリールオキシ、ハロ、アミノ、ＳｉＲ２０Ｒ２１Ｒ２２、ＳｎＲ２０Ｒ２１Ｒ２２からなる群から選択され、Ｒ２０、Ｒ２１、およびＲ２２はそれぞれ独立して、アルキル、アリール、ハロ、ヒドロキシ、またはアルコキシであり、
Ｒ７は、Ｈ、アルキル、アリール、アミノ、アルコキシ、シアノ、またはアシルである。）
の化合物を製造する方法であって、
（ａ）有機金属中間体化合物を形成するために、式ＩＩａ、ＩＩｂ、ＩＩｃ、またはＩＩｄ
【化２】
の化合物を、金属塩基を用いてメタル化するステップ、および次いで
（ｂ）式Ｉａの化合物を生成するために、有機金属中間体化合物を求電子剤と反応させるステップ
を含む方法である。
【０００７】
本発明の第２の態様は、式ＩＩＩ
【化３】
（式中、
ｎは、０、１、２、または３であり、
Ｒ２、Ｒ４、およびＲ５はそれぞれ独立して、Ｈ、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アルケニル、アルキニル、ＳｉＲ２０Ｒ２１Ｒ２２、ＳｎＲ２０Ｒ２１Ｒ２２、ハロ、アミノ、アルコキシ、またはアリールオキシであり、Ｒ２０、Ｒ２１、およびＲ２２はそれぞれ独立して、アルキル、アリール、ハロ、ヒドロキシ、またはアルコキシであり、
Ｒ７は、Ｈ、アルキル、アリール、アミノ、アルコキシ、シアノ、またはアシルであり、
Ｒ８は、Ｈ、アルキル、またはアリールである。）
の化合物を製造する方法であって、
（ａ）式ＩＩＩの化合物を形成するために、下式
【化４】
（式中、Ｘはハロである。）
の化合物を、任意であるが好ましくは塩基、任意であるが好ましくはアルコール（例えば、Ｒ８ＯＨ）の存在下、および任意であるが好ましくは金属触媒で処理するステップ
を含む方法である。
【０００８】
本発明の第３の態様は、式ＩＩＩ
【化５】
（式中、
ｎは、０、１、２、または３であり、
Ｒ２、Ｒ４、およびＲ５はそれぞれ独立して、Ｈ、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アルケニル、アルキニル、ＳｉＲ２０Ｒ２１Ｒ２２、ＳｎＲ２０Ｒ２１Ｒ２２、ハロ、アミノ、アルコキシ、またはアリールオキシであり、Ｒ２０、Ｒ２１、およびＲ２２はそれぞれ独立して、アルキル、アリール、ハロ、ヒドロキシ、またはアルコキシであり、
Ｒ７は、Ｈ、アルキル、アリール、アミノ、アルコキシ、シアノ、またはアシルであり、
Ｒ８は、Ｈ、アルキル、またはアリールである。）
の化合物を製造する方法であって、
（ａ）有機金属中間体化合物を形成するために、下式
【化６】
の化合物を、金属塩基を用いてメタル化するステップ、および次いで
（ｂ）式ＩＩＩの化合物を生成するために、有機金属中間体化合物を求電子剤と反応させるステップ
を含む方法である。
【０００９】
本発明の第４の態様は、式ＩＩＩ
【化７】
（式中、
ｎは、０、１、２、または３であり、
Ｒ２、Ｒ４、およびＲ５はそれぞれ独立して、Ｈ、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アルケニル、アルキニル、ＳｉＲ２０Ｒ２１Ｒ２２、ＳｎＲ２０Ｒ２１Ｒ２２、ハロ、アミノ、アルコキシ、またはアリールオキシであり、Ｒ２０、Ｒ２１、およびＲ２２はそれぞれ独立して、アルキル、アリール、ハロ、ヒドロキシ、またはアルコキシであり、
Ｒ７は、Ｈ、アルキル、アリール、アミノ、アルコキシ、シアノ、またはアシルであり、
Ｒ８は、Ｈ、アルキル、またはアリールである。）
の化合物を製造する方法であって、
（ａ）式ＩＩＩの化合物を形成するために、下式
【化８】
（式中、Ｘはハロである。）
の化合物を、求核クロスカップリング試薬、および任意であるが好ましくは金属触媒で処理するステップ
を含む方法である。
【００１０】
本発明の第５の態様は、式Ｉａ
【化９】
（式中、
ｎは、０、１、２、または３であり、
Ｒ２は、Ｈ、アルキル、アリール、アルコキシ、およびハロからなる群から選択され、好ましくはＨであり、
Ｒ４およびＲ５は独立して、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アリールオキシ、ハロ、アミノ、ＳｉＲ２０Ｒ２１Ｒ２２、ＳｎＲ２０Ｒ２１Ｒ２２からなる群から選択され、Ｒ２０、Ｒ２１、およびＲ２２はそれぞれ独立して、アルキル、アリール、ハロ、ヒドロキシ、またはアルコキシであり、
Ｒ７は、Ｈ、アルキル、アリール、アミノ、アルコキシ、シアノ、またはアシルである。）
の化合物を製造する方法であって、
（ａ）式Ｉａの化合物を形成するために、下式
【化１０】
（式中、Ｘはハロである。）
の化合物を、求核クロスカップリング試薬、および金属触媒で処理するステップ
を含む方法である。
【００１１】
本発明の第６の態様は、式ＶＩ
【化１１】
（式中、
ｎは、０、１、２、または３であり、
Ｒ２およびＲ５はそれぞれ独立して、Ｈ、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アルキルアミノ、ハロ、アルコキシ、またはアリールオキシ、ＳｉＲ２０Ｒ２１Ｒ２２、ＳｎＲ２０Ｒ２１Ｒ２２、ハロ、またはアルコキシであり、Ｒ２０、Ｒ２１、およびＲ２２はそれぞれ独立して、アルキル、アリール、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、またはアリールオキシであり、
Ｒ４は、Ｈ、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アルケニル、またはアルキニル、ＳｉＲ２０Ｒ２１Ｒ２２、ＳｎＲ２０Ｒ２１Ｒ２２、ハロ、またはアルコキシであり、Ｒ２０、Ｒ２１、およびＲ２２はそれぞれ独立して、アルキル、アリール、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、またはアリールオキシであり、
Ｒ６は、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アルキルアミノ、ハロ、アミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、アルケニル、アルキニル、またはアルコキシであり、
Ｒ７は、Ｈ、アルキル、アリール、アミノ、アルコキシ、アリールオキシ、シアノ、またはアシルである。）
の化合物を製造する方法であって、
（ａ）式ＶＩの化合物を形成するために、下式
【化１２】
（式中、Ｘは、アルキルスズ、アルキルシラン、アルキルボラン、ボロン酸、または金属ハロゲン化物である。）
の化合物を、クロスカップリング相手、および金属触媒で処理するステップ
を含む方法である。
【００１２】
本発明の第７の態様は、式ＶＩ
【化１３】
（式中、
ｎは、０、１、２、または３であり、
Ｒ２およびＲ５はそれぞれ独立して、Ｈ、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アルキルアミノ、ハロ、アルコキシ、またはアリールオキシ、ＳｉＲ２０Ｒ２１Ｒ２２、ＳｎＲ２０Ｒ２１Ｒ２２、ハロ、またはアルコキシであり、Ｒ２０、Ｒ２１、およびＲ２２はそれぞれ独立して、アルキル、アリール、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、またはアリールオキシであり、
Ｒ４は、Ｈ、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アルケニル、またはアルキニル、ＳｉＲ２０Ｒ２１Ｒ２２、ＳｎＲ２０Ｒ２１Ｒ２２、ハロ、またはアルコキシであり、Ｒ２０、Ｒ２１、およびＲ２２はそれぞれ独立して、アルキル、アリール、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、またはアリールオキシであり、
Ｒ６は、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アルキルアミノ、ハロ、アミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、アルケニル、アルキニル、またはアルコキシであり、
Ｒ７は、Ｈ、アルキル、アリール、アミノ、アルコキシ、アリールオキシ、シアノ、またはアシルである。）
の化合物を製造する方法であって、
（ａ）式ＶＩの化合物を形成するために、式ＩＶ
【化１４】
（式中、Ｘはハロ、好ましくはヨードである。）
の化合物を、アミン、任意であるが好ましくは塩基、および任意であるが好ましくは金属触媒で、または求核クロスカップリング試薬および任意であるが好ましくは金属触媒で処理するステップ
を含む方法である。
【００１３】
本発明のさらなる態様は、式Ａ
【化１５】
（式中、
Ｒ２は、Ｈ、アルキル、アリール、アルコキシ、およびハロからなる群から選択され、
Ｒ４は、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アリールオキシ、ハロ、ＳｉＲ２０Ｒ２１Ｒ２２、ＳｎＲ２０Ｒ２１Ｒ２２からなる群から選択され、Ｒ２０、Ｒ２１、およびＲ２２はそれぞれ独立して、アルキル、アリール、ハロ、ヒドロキシ、またはアルコキシであり、
Ｒ５およびＲ６はそれぞれ独立して、Ｈ、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アリールオキシ、ハロ、ＳｉＲ２０Ｒ２１Ｒ２２、ＳｎＲ２０Ｒ２１Ｒ２２からなる群から選択され、Ｒ２０、Ｒ２１、およびＲ２２はそれぞれ独立して、アルキル、アリール、ハロ、ヒドロキシ、またはアルコキシであり、
Ｒ７は、Ｈ、アルキル、アリール、アミノ、アルコキシ、シアノ、またはアシルである。）の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグである。
【００１４】
本発明のさらなる態様は、式Ａ
【化１６】
（式中、
ｎは、０、１、２、または３であり、
Ｒ２は、Ｈ、アルキル、アリール、アルコキシ、およびハロからなる群から選択され、
Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６は、Ｈ、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アリールオキシ、ハロ、ＳｉＲ２０Ｒ２１Ｒ２２、ＳｎＲ２０Ｒ２１Ｒ２２からなる群から選択され、Ｒ２０、Ｒ２１、およびＲ２２はそれぞれ独立して、アルキル、アリール、ハロ、ヒドロキシ、またはアルコキシであり、
Ｒ７は、Ｈ、アルキル、アリール、アミノ、アルコキシ、シアノ、またはアシルであり、
ただしＲ４およびＲ５、またはＲ５およびＲ６いずれかが、共に縮合環を形成する。）
の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグである。
【００１５】
本発明のさらなる態様は、薬学的に許容される担体に、本明細書に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグを含む組成物である。
【００１６】
本発明のさらなる態様は、殺虫剤担体に、本明細書に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグを含む組成物である。
【００１７】
本発明のさらなる態様は、それを必要としている対象において神経障害を治療する方法であって、前記障害を治療するのに有効な量の本明細書に記載の活性化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグを前記対象に投与することを含む方法である。
【００１８】
本発明のさらなる態様は、昆虫を殺す方法であって、殺虫有効量の本明細書に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグを昆虫に投与することを含む方法である。
【００１９】
本発明のさらなる態様は、ヒト対象においてタバコの喫煙などの喫煙の中止を促進する方法であって、前記対象において喫煙の中止を促進するのに有効な量（例えば、対象の喫煙欲求または渇望を低減するのに有効な量）で、本明細書に記載の活性化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグを前記対象に投与することを含む方法である。
【００２０】
本発明のさらなる態様は、本明細書に記載の疾患または障害を治療する薬剤を調製するための、本明細書に記載の化合物または活性化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグの使用である。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２１】
本明細書で用いられる「アルキル」は、約１から１２個までの範囲で炭素原子を有する、直鎖もしくは分岐鎖、またはシクロアルキル基を指す。「低級アルキル」は、約１から４個までの範囲で炭素原子を有する、直鎖または分岐鎖アルキル基を指す。アルキルおよび低級アルキルは、本明細書に別段の指定のない限り置換または非置換であってよく、「置換アルキル」は、さらに１つまたは複数の、ヒドロキシ、アルコキシ（低級アルキル基）、アリール、メルカプト（低級アルキル基）、ハロゲン、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、アミノ、カルボキシル、カルバメート、スルホニル、スルホンアミドなどの置換基を有するアルキルまたは低級アルキル基を指す。代表的なアルキルの例には、これに限定されるものではないが、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓ−ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｎ−ヘキシル、３−メチルヘキシル、２，２−ジメチルペンチル、２，３−ジメチルペンチル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチル、ｎ−ノニル、ｎ−デシルなどが含まれる。
【００２２】
本明細書で用いられる「アルコキシ」は、式ＲＯ−の化合物を指し、式中、Ｒは上述のアルキルまたは低級アルキル（別段の指定のない限り置換または非置換であってよい）である。
【００２３】
「アルケニル」は、上述のとおりであり（別段の指定のない限り置換または非置換であってよい）、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を有する、アルキルまたは低級アルキル基などの直鎖または分岐鎖ヒドロカルビル基を指す。
【００２４】
「アルキニル」は、上述のとおりであり（別段の指定のない限り置換または非置換であってよい）、少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を有する、アルキルまたは低級アルキル基などの直鎖または分岐鎖ヒドロカルビル基を指す。
【００２５】
「ハロ」は、フルオロ、クロロ、ブロモ、またはヨードを指す。
【００２６】
本明細書で用いられる「アリール」は、１つまたは複数の芳香環を有する単環式炭素環系または二環式炭素環縮合環系を指す。アリールの例には、これに限定されるものではないが、アズレニル、インダニル、インデニル、ナフチル、フェニル、テトラヒドロナフチルなどが含まれる。アリール基は、別段の指定のない限り置換または非置換であってよく、置換されているとき、例えばアルキル、アルケニル、アルケニルオキシ、アルコキシ、アルコキシアルコキシ、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルチオ、アルキニル、アリール、アリールオキシ、アジド、アリールアルコキシ、アリールアルキル、アリールオキシ、カルボキシ、シアノ、ホルミル、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、メルカプト、ニトロ、スルファミル、スルホ、スルホナート、−ＮＲ’Ｒ’’（式中、Ｒ’およびＲ’’は独立して、水素、アルキル、アルキルカルボニル、アリール、アリールアルキル、およびホルミルから選択される）、および−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ’’（式中、Ｒ’およびＲ’’は独立して、水素、アルキル、アルキルカルボニル、アリール、アリールアルキル、およびホルミルから選択される）から独立して選択された１、２、３、４、または５個の置換基で置換されていることができる。
【００２７】
本明細書で用いられる「アリールオキシ」は、式ＲＯ−の化合物を指し、式中、Ｒは上述のアリール（別段の指定のない限り置換または非置換であってよい）である。
【００２８】
本明細書で用いられる「アシル」は、式−Ｃ（Ｏ）−Ｒ基の基（ｒａｄｉｃａｌ）を指し、式中、Ｒは、Ｒ’、ＯＲ’、またはＮＲ’Ｒ’’であり、Ｒ’およびＲ’’は、アルキル、アリール、アリールアルキルなどの任意の適切な置換基である（例えば、アセチル基、プロピオニル基、ブチロイル基、ベンゾイル基、またはアルキルベンゾイル基など）。
【００２９】
本明細書で用いられる「アルキリデン鎖」は、直鎖、分岐鎖、および／または環式、もしくは多環式であることができる二官能性有機基（例えば、２または３から８、１２、または１６個の炭素原子を含有する）を指し、その二官能性有機基は、置換または非置換であってよく、飽和または不飽和であってよく、Ｎ、Ｏ、Ｓｉ、およびＳからなる群から選択された１、２、または３個のヘテロ原子を場合により含有してもよい。例には、これに限定されるものではないが、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、アリーレン、アルカリーレン、およびアラルキレンが含まれる。例えば、米国特許第６９４６５３３号を参照されたい。
【００３０】
共に縮合環を形成する２つの置換基（例えば、Ｒ４およびＲ５、またはＲ５およびＲ６）に関して、本明細書で用いられる「縮合環」は、本明細書に記載のアルキリデン鎖を共に形成する２つの基を指す。縮合環は、芳香族または脂肪族であることができる。そのような縮合環の例には、これに限定されるものではないが、以下が含まれ、
【化１７】
式中、各Ｘは独立して、Ｃ（Ｒ’）、Ｎ、Ｏ、ＳｉＲ’、およびＳからなる群から選択され、各Ｒ’は独立して、Ｈ、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アリールオキシ、およびハロからなる群から選択されるか、またはＲ’の隣接対は次いで本明細書に定義されるさらなる縮合環を形成し（親環と共に次いで３または４個の縮合環系を形成する）、および／またはＲ’の１または２個の隣接対は共に共有結合を形成する。
【００３１】
上述した縮合環の特定の例には、これに限定されるものではないが、以下が含まれ、
【化１８】
式中、各Ｒ’は独立して、Ｈ、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アリールオキシ、およびハロからなる群から選択されるか、またはＲ’の隣接対は次いで本明細書に定義されるさらなる縮合環を形成し（親環と共に次いで３または４個の縮合環系を形成する）、および／またはＲ’の１または２個の隣接対は共に共有結合を形成する（例えば、芳香縮合環を形成する）。
【００３２】
本明細書で用いられる「求核クロスカップリング試薬」は、所望の置換基（例えば、Ｒ４、Ｒ６など）を提供する、任意の適切なクロスカップリング試薬であることができる。例には、これに限定されるものではないが、Ｒ４ＳｎＲ２０Ｒ２１Ｒ２２、Ｒ４ＳｉＲ２０Ｒ２１Ｒ２２、Ｒ４ＢＲ２３Ｒ２４、Ｒ４ＭｇＸ、およびＲ４ＺｎＸ（Ｒ２０、Ｒ２１、およびＲ２２はそれぞれ独立して、アルキル、アリール、ハロ、ヒドロキシ、またはアルコキシであり、Ｘはハロである）、またはＲ６ＳｎＲ２０Ｒ２１Ｒ２２、Ｒ６ＳｉＲ２０Ｒ２１Ｒ２２、Ｒ６ＢＲ２３Ｒ２４、Ｒ６ＭｇＸ、およびＲ６ＺｎＸ（Ｒ２０、Ｒ２１、およびＲ２２はそれぞれ独立して、アルキル、アリール、ハロ、ヒドロキシ、またはアルコキシであり、Ｘはハロである）が含まれる。
【００３３】
本明細書で用いられる「金属触媒」は、任意の適切な金属触媒であることができ、これに限定されるものではないが、Ｐｄ、Ｎｉ、Ｃｕ、Ｒｈ、Ｐｔ、Ｆｅなどの錯体が含まれる。
【００３４】
メタル化に関して本明細書で用いられる「塩基」は、以下で述べる任意の適切な金属塩基であることができる。クロスカップリング反応に関して本明細書で用いられる「塩基」は、任意の適切な塩基であることができ、これに限定されるものではないが、Ｋ２ＣＯ３、Ｃｓ２ＣＯ３、ナトリウムｔ−ブトキシドなどが含まれる。
【００３５】
本明細書で用いられる「金属塩基」は、アルキルリチウム塩基であることができ、その例はＢｕＬｉ−ＬｉＤＭＡＥとして知られ、例えばＰ．Ｇｒｏｓ、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．６７、２３４〜２３７（２００２）に記載されている、ＢｕＬｉおよびＭｅ２Ｎ（ＣＨ２）２ＯＬｉからなる塩基性試薬であり、本明細書では塩基Ａと称されることもある。本発明の方法を行うのに適切な別の塩基は、リチウムジ−ｔ−ブチルテトラメチルピペリジノジンケート（ＴＭＰ−ジンケート）であり、例えばＹ．Ｋｏｎｄｏ、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１２１、３５３９〜３５４０に記載され、本明細書では塩基Ｂと称されることもある。
【００３６】
本明細書で用いられる「クロスカップリング相手」には、有機ハロゲン化物（例えば、Ｒ４Ｘ（Ｒ４は付加される基であり、Ｘはハロである）、ならびに求電子剤として働くことのできる対応するスルホナート、ホスホナート、トシラートなどが含まれる。
【００３７】
本明細書で用いられる「薬学的に許容される塩」は、指定された化合物の遊離酸および塩基の生物学的有効性を保持し、生物学的にまたは他の点で望ましくないものではない塩である。薬学的に許容される塩の例には、硫酸塩、ピロ硫酸塩、重硫酸塩、亜硫酸塩、亜硫酸水素塩、リン酸塩、リン酸一水素塩、リン酸二水素塩、メタリン酸塩、ピロリン酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、酢酸塩、プロピオン酸塩、デカン酸塩、カプリル酸塩、アクリル酸塩、ギ酸塩、イソ酪酸塩、カプロン酸塩、ヘプタン酸塩、プロピオール酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、スベリン酸塩、セバシン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、ブチン−１，４−二酸塩（ｄｉｏａｔｅ）、ヘキシン−１，６−二酸塩、安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、ジニトロ安息香酸塩、ヒドロキシ安息香酸塩、メトキシ安息香酸塩、フタル酸塩、スルホン酸塩、キシレンスルホン酸塩、フェニル酢酸塩、フェニルプロピオン酸塩、フェニル酪酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、γ−ヒドロキシ酪酸塩、グリコール酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、プロパンスルホン酸塩、ナフタレン−１−スルホン酸塩、ナフタレン−２−スルホン酸塩、およびマンデル酸塩が含まれる。
【００３８】
本明細書で用いられる「薬学的に許容されるプロドラッグ」は、健全な医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、アレルギー反応などを伴わずにヒトおよび下等動物の組織に接触して用いるのに適し、妥当なリスク／ベネフィット比に相応し、それらの意図される使用に有効である本発明の化合物のプロドラッグ、ならびに可能な場合、本発明の化合物の両性イオン形態である。「プロドラッグ」という用語は、例えば血中の加水分解によって、インビボで急速に転換されて、上式の親化合物を生じる化合物を指す。充分な議論はＴ．Ｈｉｇｕｃｈｉ ａｎｄ Ｖ．Ｓｔｅｌｌａ、Ｐｒｏｄｒｕｇｓ ａｓ Ｎｏｖｅｌ ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ、Ａ．Ｃ．Ｓ． Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ Ｓｅｒｉｅｓ Ｖｏｌ．１４、ならびにＥｄｗａｒｄ Ｂ．Ｒｏｃｈｅ ｅｄ、Ｂｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ Ｃａｒｒｉｅｒｓ ｉｎ Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ、Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｐｅｒｇａｍｏｎ Ｐｒｅｓｓ、１９８７に提供され、いずれも参照により本明細書に組み込まれる。さらに米国特許第６６８０２９９号も参照されたい。対象によってインビボで本明細書に記載の活性化合物の活性を有する活性薬物に代謝されるプロドラッグの例には、プロドラッグが、そのような基が化合物に存在する場合、アルコールまたはカルボン酸基のエステルであるもの、そのような基が化合物に存在する場合、アルコール基のアセタールまたはケタールであるもの、そのような基が化合物に存在する場合、アミン基のＮ−Ｍａｎｎｉｃｈ塩基またはイミン、あるいはそのような基が化合物に存在する場合、カルボニル基のＳｃｈｉｆｆ塩基、オキシム、アセタール、エノールエステル、オキサゾリジン、またはチアゾリジンであるものが含まれ、例えば米国特許第６６８０３２４号および米国特許第６６８０３２２号に記載されているものなどである。
【００３９】
本明細書で用いられる「治療」は、患者の状態の改善（例えば、１つまたは複数の症状において）、疾患の進行の遅延などを含む、疾患を罹患している患者に利益を与える任意の種類の治療を指す。
【００４０】
本明細書で用いられる「薬学的に許容される」とは、疾患の重症度および治療の必要性に照らして過度に有害な副作用を伴わずに、その化合物または組成物が、本明細書に記載の治療を達成するために対象に投与されるのに適していることを意味する。
【００４１】
本明細書で用いられる「ハロゲン化剤」は、任意の適切なハロゲン化剤であることができ、これに限定されるものではないが、Ｉ２、Ｃ２Ｃｌ６、Ｉ（ＣＨ２）２Ｃｌ、Ｂｒ（ＣＣｌ２）２Ｂｒ、Ｎ−ブロモコハク酸イミド、Ｂｒ２、Ｎ−ヨードコハク酸イミド、ＣＣｌ４、１，３−ジクロロ−５，５−ジメチルヒダントインなどが含まれる。
【００４２】
本明細書で用いられる「求電子剤」は、付加または置換反応によって、本明細書に記載の別の中間体に所望の置換基を付加する任意の試薬である。例には、これに限定されるものではないが、アルキルハロゲン化物、アルデヒド、ケトン、エステル、アミド、カルボナートなどが含まれ、例えば下式の化合物などであり、
【化１９】
式中、Ｒは、付加される基（例えば、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５など）であり、Ｘは、ハロまたはスルホナートであり、Ｒ’は、Ｈ、アルキル、アリールなどの任意の適切な置換基であり、ＯＲ’は一般に脱離基として働く。
【００４３】
本明細書で引用したすべての米国特許文献の開示は、それらの全体を引用することにより本明細書の一部をなす。
【００４４】
本発明の反応は、任意の適切な有機溶媒で行うことができ、選択される特定の溶媒は、一部にはその反応に選択される塩基によって決定される。例えば、塩基Ａを用いる反応は、好ましくはヘキサンまたはトルエンなどの非極性非プロトン性溶媒で行われる。塩基Ｂを用いる反応は、好ましくはテトラヒドロフランなどのエーテル溶媒で行われる。反応は好都合には、所望であれば「ワンポット」反応として行うことができる。反応の時間および温度は重要でないが、例えば−８０℃から１００℃、１から２４時間の持続期間であることができる。
【００４５】
活性化合物、中間体、および製造方法。上述のとおり、本発明の第１の態様は、式Ｉａの化合物を製造する方法であり、
【化２０】
式中、
ｎは、０、１、２、または３であり、
Ｒ２は、Ｈ、アルキル、アリール、アルコキシ、およびハロからなる群から選択され、好ましくはＨであり、
Ｒ４およびＲ５は独立して、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アリールオキシ、ハロ、アミノ、ＳｉＲ２０Ｒ２１Ｒ２２、ＳｎＲ２０Ｒ２１Ｒ２２からなる群から選択され、Ｒ２０、Ｒ２１、およびＲ２２はそれぞれ独立して、アルキル、アリール、ハロ、ヒドロキシ、またはアルコキシであり、
Ｒ７は、Ｈ、アルキル、アリール、アミノ、アルコキシ、シアノ、またはアシルである。
【００４６】
この方法は、
（ａ）式ＩＩａ、ＩＩｂ、ＩＩｃ、またはＩＩｄの化合物を、
【化２１】
金属塩基を用いてメタル化して、有機金属中間体化合物を形成すること、および次いで
（ｂ）有機金属中間体化合物を求電子剤と反応させて、式Ｉａの化合物を生成することを含む。
【００４７】
本発明の第２の態様は、式ＩＩＩの化合物を製造する方法であり、
【化２２】
式中、
ｎは、０、１、２、または３であり、
Ｒ２、Ｒ４、およびＲ５はそれぞれ独立して、Ｈ、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アルケニル、アルキニル、ＳｉＲ２０Ｒ２１Ｒ２２、ＳｎＲ２０Ｒ２１Ｒ２２、ハロ、アミノ、アルコキシ、またはアリールオキシであり、Ｒ２０、Ｒ２１、およびＲ２２はそれぞれ独立して、アルキル、アリール、ハロ、ヒドロキシ、またはアルコキシであり、
Ｒ７は、Ｈ、アルキル、アリール、アミノ、アルコキシ、シアノ、またはアシルであり、
Ｒ８は、Ｈ、アルキル、またはアリールである。
【００４８】
この方法は、
（ａ）下式の化合物（式中、Ｘはハロであり、好ましくはヨードである）を、
【化２３】
アルコール（例えば、Ｒ８ＯＨ）、塩基、および金属触媒で処理して、式ＩＩＩの化合物を形成することを含む。
【００４９】
本発明の第３の態様は、式ＩＩＩの化合物を製造する別の方法であり、
【化２４】
式中、
ｎは、０、１、２、または３であり、
Ｒ２、Ｒ４、およびＲ５はそれぞれ独立して、Ｈ、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アルケニル、アルキニル、ＳｉＲ２０Ｒ２１Ｒ２２、ＳｎＲ２０Ｒ２１Ｒ２２、ハロ、アミノ、アルコキシ、またはアリールオキシであり、Ｒ２０、Ｒ２１、およびＲ２２はそれぞれ独立して、アルキル、アリール、ハロ、ヒドロキシ、またはアルコキシであり、
Ｒ７は、Ｈ、アルキル、アリール、アミノ、アルコキシ、シアノ、またはアシルであり、
Ｒ８は、Ｈ、アルキル、またはアリールである。
【００５０】
この方法は、
（ａ）下式の化合物を、
【化２５】
金属塩基を用いてメタル化して、有機金属中間体化合物を形成すること、および次いで
（ｂ）有機金属中間体化合物を求電子剤と反応させて、式ＩＩＩの化合物を生成することを含む。
【００５１】
本発明の第４の態様は、式ＩＩＩの化合物を製造する方法であり、
【化２６】
式中、
ｎは、０、１、２、または３であり、
Ｒ２、Ｒ４、およびＲ５はそれぞれ独立して、Ｈ、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アルケニル、アルキニル、ＳｉＲ２０Ｒ２１Ｒ２２、ＳｎＲ２０Ｒ２１Ｒ２２、ハロ、アミノ、アルコキシ、またはアリールオキシであり、Ｒ２０、Ｒ２１、およびＲ２２はそれぞれ独立して、アルキル、アリール、ハロ、ヒドロキシ、またはアルコキシであり、
Ｒ７は、Ｈ、アルキル、アリール、アミノ、アルコキシ、シアノ、またはアシルであり、
Ｒ８は、Ｈ、アルキル、またはアリールである。
【００５２】
この方法は、
（ａ）下式の化合物（式中、Ｘはハロであり、好ましくはヨードである）を、
【化２７】
求核クロスカップリング試薬、および金属触媒で処理して、式ＩＩＩの化合物を形成することを含む。
【００５３】
本発明の第５の態様は、式Ｉａの化合物を製造する別の方法であり、
【化２８】
式中、
ｎは、０、１、２、または３であり、
Ｒ２は、Ｈ、アルキル、アリール、アルコキシ、およびハロからなる群から選択され、好ましくはＨであり、
Ｒ４およびＲ５は、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アリールオキシ、ハロ、アミノ、ＳｉＲ２０Ｒ２１Ｒ２２、ＳｎＲ２０Ｒ２１Ｒ２２からなる群から独立して選択され、Ｒ２０、Ｒ２１、およびＲ２２はそれぞれ独立して、アルキル、アリール、ハロ、ヒドロキシ、またはアルコキシであり、
Ｒ７は、Ｈ、アルキル、アリール、アミノ、アルコキシ、シアノ、またはアシルである。
【００５４】
この方法は、
（ａ）下式の化合物（式中、Ｘはハロであり、好ましくはヨードである）を、
【化２９】
求核クロスカップリング試薬、および金属触媒で処理して、式Ｉａの化合物を形成することを含む。
【００５５】
本発明の第６の態様は、式ＶＩの化合物を製造する方法であり、
【化３０】
式中、
ｎは、０、１、２、または３であり、
Ｒ２およびＲ５はそれぞれ独立して、Ｈ、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アルキルアミノ、ハロ、アルコキシ、またはアリールオキシ、ＳｉＲ２０Ｒ２１Ｒ２２、ＳｎＲ２０Ｒ２１Ｒ２２、ハロ、またはアルコキシであり、Ｒ２０、Ｒ２１、およびＲ２２はそれぞれ独立して、アルキル、アリール、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、またはアリールオキシであり、
Ｒ４は、Ｈ、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アルケニル、またはアルキニル、ＳｉＲ２０Ｒ２１Ｒ２２、ＳｎＲ２０Ｒ２１Ｒ２２、ハロ、またはアルコキシであり、Ｒ２０、Ｒ２１、およびＲ２２はそれぞれ独立して、アルキル、アリール、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、またはアリールオキシであり、
Ｒ６は、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アルキルアミノ、ハロ、アミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、アルケニル、アルキニル、またはアルコキシであり、
Ｒ７は、Ｈ、アルキル、アリール、アミノ、アルコキシ、アリールオキシ、シアノ、またはアシルである。
【００５６】
この方法は、
（ａ）下式の化合物（式中、Ｘは、アルキルスズ、アルキルシラン、アルキルボラン、ボロン酸、または金属ハロゲン化物、例えば−ＳｎＲ２０Ｒ２１Ｒ２２、−ＳｉＲ２０Ｒ２１Ｒ２２、−ＢＲ２３Ｒ２４、−ＭｇＸ、または−ＺｎＸ、好ましくは−ＳｎＲ２０Ｒ２１Ｒ２２であり、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３、およびＲ２４はそれぞれ独立して、アルキル、アリール、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、またはアリールオキシである）を、
【化３１】
適切な有機ハロゲン化物（Ｒ４Ｘ）、または他のクロスカップリング相手、および金属触媒で処理して、式ＶＩの化合物を形成することを含む。
【００５７】
本発明の第７の態様は、式ＶＩの化合物を製造する方法であり、
【化３２】
式中、
ｎは、０、１、２、または３であり、
Ｒ２およびＲ５はそれぞれ独立して、Ｈ、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アルキルアミノ、ハロ、アルコキシ、またはアリールオキシ、ＳｉＲ２０Ｒ２１Ｒ２２、ＳｎＲ２０Ｒ２１Ｒ２２、ハロ、またはアルコキシであり、Ｒ２０、Ｒ２１、およびＲ２２はそれぞれ独立して、アルキル、アリール、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、またはアリールオキシであり、
Ｒ４は、Ｈ、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アルケニル、またはアルキニル、ＳｉＲ２０Ｒ２１Ｒ２２、ＳｎＲ２０Ｒ２１Ｒ２２、ハロ、またはアルコキシであり、Ｒ２０、Ｒ２１、およびＲ２２はそれぞれ独立して、アルキル、アリール、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、またはアリールオキシであり、
Ｒ６は、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アルキルアミノ、ハロ、アミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、アルケニル、アルキニル、またはアルコキシであり、
Ｒ７は、Ｈ、アルキル、アリール、アミノ、アルコキシ、アリールオキシ、シアノ、またはアシルである。
【００５８】
この方法は、
（ａ）式ＩＶの化合物（式中、Ｘはハロであり、好ましくはヨードである）を、
【化３３】
アミン、塩基、および金属触媒で、または求核クロスカップリング試薬および金属触媒で処理して、式ＶＩの化合物を形成することを含む。
【００５９】
本発明のさらなる態様は、
【化３４】
式中、
Ｒ２は、Ｈ、アルキル、アリール、アルコキシ、およびハロからなる群から選択され、
Ｒ４は、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アリールオキシ、ハロ、ＳｉＲ２０Ｒ２１Ｒ２２、ＳｎＲ２０Ｒ２１Ｒ２２からなる群から選択され、Ｒ２０、Ｒ２１、およびＲ２２はそれぞれ独立して、アルキル、アリール、ハロ、ヒドロキシ、またはアルコキシであり、
Ｒ５およびＲ６はそれぞれ独立して、Ｈ、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アリールオキシ、ハロ、ＳｉＲ２０Ｒ２１Ｒ２２、ＳｎＲ２０Ｒ２１Ｒ２２からなる群から選択され、Ｒ２０、Ｒ２１、およびＲ２２はそれぞれ独立して、アルキル、アリール、ハロ、ヒドロキシ、またはアルコキシであり、
Ｒ７は、Ｈ、アルキル、アリール、アミノ、アルコキシ、シアノ、またはアシルである式Ａの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグである。
【００６０】
本発明のさらなる態様は、
【化３５】
式中、
ｎは、０、１、２、または３であり、
Ｒ２は、Ｈ、アルキル、アリール、アルコキシ、およびハロからなる群から選択され、
Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６は、Ｈ、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アリールオキシ、ハロ、ＳｉＲ２０Ｒ２１Ｒ２２、ＳｎＲ２０Ｒ２１Ｒ２２からなる群から選択され、Ｒ２０、Ｒ２１、およびＲ２２はそれぞれ独立して、アルキル、アリール、ハロ、ヒドロキシ、またはアルコキシであり、
Ｒ７は、Ｈ、アルキル、アリール、アミノ、アルコキシ、シアノ、またはアシルであり、
ただしＲ４およびＲ５、またはＲ５およびＲ６のいずれかが、共に縮合環を形成する式Ａの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグである。
【００６１】
本明細書に記載の方法によって生成することのできる化合物の例には、これに限定されるものではないが、以下のものが含まれる。
【化３６】
【化３７】
【化３８】
【００６２】
縮合環化合物。本発明はさらに縮合環化合物を製造する方法を提供し、これは以下の一般スキームに従って行うことができ、ここでＸＶは転換され、縮合二環式構造ＸＶＩＩＩを生じる。
【化３９】
【００６３】
前述の反応の特定の例は以下のとおりである。
【化４０】
【００６４】
本発明の方法によって製造することのできる縮合環化合物の特定の例には、これに限定されるものではないが、以下のものが含まれる。
【化４１】
【化４２】
【化４３】
【化４４】
【００６５】
前述の塩およびプロドラッグも本発明の活性化合物の例である。
【００６６】
医薬製剤。上記の活性化合物（塩およびプロドラッグを含む）は、公知の技法に従って医薬担体中で投与されるように製剤化することができる。例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ、Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ Ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ（第９版、１９９５）を参照されたい。本発明による医薬製剤の製造において、活性化合物（生理的に許容される塩を含む）は典型的に、特に許容される担体と混合される。担体は当然ながら、製剤の他の任意の成分と相溶性であるという意味で許容されるべきであり、患者に有害であってはならない。担体は固体または液体、あるいは両方であってよく、好ましくは、０．０１または０．５重量％から９５重量％または９９重量％の活性化合物を含有することのできる単位投与製剤、例えば錠剤として化合物と共に製剤化される。１種または複数の活性化合物を本発明の製剤に組み入れることができ、それらの製剤は、場合により１種または複数の補助成分を含む成分を混合することを含む、任意の周知の製薬の技法によって調製することができる。
【００６７】
本発明の製剤には、経口、直腸、局所、口腔内（例えば、舌下）、膣内、非経口（例えば、皮下、筋内、皮内、または静脈内）、局所（すなわち、皮膚、および気道表面を含む粘膜表面の両方）、ならびに経皮投与に適したものが含まれるが、任意の所与の事例にもっとも適切な経路は、治療される状態の性質および重症度、ならびに使用される特定の活性化合物の性質によって決まる。
【００６８】
経口投与に適した製剤は、それぞれが所定量の活性化合物を含有するカプセル剤、カシェ剤、ドロップ剤、または錠剤などの個別単位、粉末または顆粒として、水性または非水性液体の溶液または懸濁液として、あるいは水中油型または油中水型エマルションとして提供することができる。そのような製剤は、活性化合物と適切な担体（上記の１種または複数の補助成分を含有してもよい）を会合させるステップを含む、任意の適切な製薬方法で調製することができる。一般に、本発明の製剤は、活性化合物を均一かつ密接に液体担体または微細固体担体、あるいはその両方と混合し、その後、必要であれば得られた混合物を成形することによって調製される。例えば、錠剤は、場合により１種または複数の補助成分と共に、活性化合物を含有する粉末または顆粒を圧縮または成形することによって調製することができる。圧縮錠剤は、場合により結合剤、潤滑剤、不活性希釈剤、および／または界面活性剤／分散剤と混合した粉末または顆粒などの自由流動形態の化合物を、適切な機械で圧縮することによって調製できる。成形錠剤は、不活性液体結合剤で湿潤させた粉状化合物を、適切な機械で成形することによって製造することができる。
【００６９】
口腔内（舌下）投与に適した製剤には、香味を付けた基剤、通常スクロースおよびアカシアまたはトラガカントに活性化合物を含むドロップ剤、ならびにゼラチンおよびグリセリン、またはスクロースおよびアカシアなどの不活性基剤に化合物を含むトローチ剤が含まれる。
【００７０】
非経口投与に適した本発明の製剤は、活性化合物の滅菌水性および非水性注射液を含み、それらの調剤は、好ましくは意図される受容者の血液と等張である。これらの調剤は、抗酸化剤、緩衝液、静菌剤、および製剤を意図される受容者の血液と等張にする溶質を含有することができる。水性または非水性滅菌懸濁液は、懸濁化剤および増粘剤を含むことができる。製剤は、単位投与または多回投与容器、例えば密封アンプルおよびバイアルで提供することができ、使用直前に滅菌液体担体、例えば生理食塩水または注射用水の添加のみを必要とするフリーズドライ（凍結乾燥）状態で貯蔵することができる。即時注射液および懸濁液は、上に記載したような滅菌粉剤、顆粒剤、および錠剤から調製することができる。例えば、本発明の一態様において、密封容器に単位投与形態で式（Ｉ）の化合物またはその塩を含む注射可能で安定な滅菌組成物が提供される。化合物または塩は、適切な薬学的に許容される担体で再構成して、対象に注射するのに適した液体組成物を形成することのできる凍結乾燥物の形態で提供される。単位投与形態は典型的に、約１０ｍｇから約１０ｇの化合物または塩を含む。化合物または塩が実質的に水に不溶である場合、充分な量の生理的に許容される乳化剤を、その化合物または塩を水性担体に乳化するのに充分な量で用いることができる。そのような有用な乳化剤の１つは、ホスファチジルコリンである。
【００７１】
直腸投与に適した製剤は、好ましくは単位用量坐剤として提供される。これらの製剤は、活性化合物を１種または複数の従来の固体担体、例えばカカオバターと混合し、次いで、得られた混合物を成形することによって調製することができる。
【００７２】
皮膚への局所適用に適した製剤は、好ましくは軟膏剤、クリーム剤、ローション剤、ペースト剤、ゲル、スプレー、エアロゾル、または油剤の形態をとる。用いることのできる担体には、ワセリン、ラノリン、ポリエチレングリコール、アルコール、経皮促進剤（ｔｒａｎｓｄｅｒｍａｌ ｅｎｈａｎｃｅｒ）、およびそれらの２種以上の組み合わせが含まれる。
【００７３】
経皮投与に適した製剤は、長期間、受容者の表皮と密に接触したままでいるように適合させた個別のパッチとして提供することができる。経皮投与に適した製剤は、イオントフォレシスによって送達することもでき（例えば、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ３（６）：３１８（１９８６）参照）、典型的には場合により緩衝化した活性化合物の水溶液の形態をとる。適切な製剤は、クエン酸またはビス／トリス緩衝液（ｐＨ６）、あるいはエタノール／水を含み、０．１から０．２Ｍの活性成分を含有する。
【００７４】
さらに、本発明は、本明細書に開示した化合物およびそれらの塩のリポソーム製剤を提供する。リポソーム懸濁液を形成する技術は、当分野で周知である。化合物またはその塩が水溶性塩である場合、従来のリポソーム技術を用いて、それを脂質小胞に組み入れることができる。そのような場合、化合物または塩が水溶性であるため、化合物または塩は、リポソームの親水性中心またはコア内に実質的に取り込まれることになる。用いる脂質層は任意の従来の組成物であってよく、コレステロールを含有しても、コレステロールを含有していなくてもよい。対象となる化合物または塩が水不溶性である場合、ここでも従来のリポソーム形成技術を用いて、リポソームの構造を形成する疎水性脂質二重層内に塩を実質的に取り込むことができる。いずれの場合も、生成されるリポソームは、標準的な音波破砕および均質化技法を用いることにより、大きさを小さくすることができる。
【００７５】
当然ながら、本明細書に開示の化合物またはそれらの塩を含有するリポソーム製剤を凍結乾燥して、水などの薬学的に許容される担体で再構成してリポソーム懸濁液を再生することのできる凍結乾燥物を生成することができる。
【００７６】
他の医薬組成物は、水性基剤エマルションなど、本明細書に開示の水不溶性化合物またはそれらの塩から調製することができる。そのような場合、組成物は、所望の量の化合物またはその塩を乳化する充分な量の薬学的に許容される乳化剤を含有することになる。特に有用な乳化剤には、ホスファチジルコリンおよびレシチンが含まれる。
【００７７】
活性化合物（塩またはプロドラッグを含む）に加えて、医薬組成物は、ｐＨ調整添加剤などの他の添加剤を含有することができる。特に、有用なｐＨ調整剤には、酸、例えば塩酸など、塩基、あるいは緩衝液、例えば乳酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、リン酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、ホウ酸ナトリウム、またはグルコン酸ナトリウムなどが含まれる。さらに組成物は、微生物保存剤を含有することができる。有用な微生物保存剤には、メチルパラベン、プロピルパラベン、およびベンジルアルコールが含まれる。微生物保存剤は典型的に、複数回投与に用いるために設計されたバイアルに製剤を入れる場合に用いられる。当然ながら、示したように、本発明の医薬組成物は当分野で周知の技法を用いて凍結乾燥することができる。
【００７８】
対象および治療。上記の障害または疾患を治療するために本発明の化合物で治療することのできる対象には、ヒト対象、および獣医学的目的で動物対象（例えば、イヌ、ネコ、ウマ、ウシ、サルなど）の両方が含まれる。
【００７９】
本明細書に記載の本発明の化合物は、アセチルコリン受容体を調節する化合物として有用であり、ヒトおよび動物対象においてパーキンソン病、アルツハイマー病、運動機能障害、および認知機能障害などの神経障害を治療するのに有用な化合物を含む薬理学的および薬学的に活性な化合物として、禁煙プログラムの補助としてニコチンの代替物として用いる化合物として、殺虫剤などとして有用である。本発明の化合物は、上記のような実用性を有する化合物を製造するための中間体としても有用である。
【００８０】
その使用が本発明の範囲内である任意の特定の化合物の治療有効量は、化合物および患者によってある程度多様であり、患者の状態および送達経路によって決まることになる。一般的な提案として、塩を用いる場合も含めて、すべての重量を活性化合物の重量に基づいて算出する場合、約０．１から約５０ｍｇ／ｋｇの用量が治療効果を有する。より高レベルでの毒性の懸念により、塩を用いる場合も含めて、すべての重量を活性塩基の重量に基づいて算出する場合、約１０ｍｇ／ｋｇまでなどの低レベルに静脈内用量が制限される可能性がある。経口投与では、約１０ｍｇ／ｋｇから約５０ｍｇ／ｋｇの用量を用いることができる。典型的に筋内注射では、約０．５ｍｇ／ｋｇから５ｍｇ／ｋｇの用量を用いることができる。静脈内または経口投与では、好ましい用量は化合物１μｍｏｌ／ｋｇから５０μｍｏｌ／ｋｇ、より好ましくは２２μｍｏｌ／ｋｇおよび３３μｍｏｌ／ｋｇである。治療期間は通常、１日１回で２〜３週間の期間、または状態が本質的に制御されるまでである。感染の再発の発生を防止または低減するために、より低い頻度でより低い用量を予防的に用いることができる。
【実施例】
【００８１】
下記の非限定的な実施例において、本発明をより詳細に説明する。
【００８２】
実施例１〜５
（Ｓ）−６−クロロニコチンの位置選択的（ｒｅｇｉｏｓｅｌｅｃｔｉｖｅ）置換
【化４５】
【化４６】
【００８３】
実施例１
（Ｓ）−５，６−ジクロロニコチン（ＩＩ）
２，２，６，６−テトラメチルピペリジン（２．９６ｍｍｏｌ、５００μＬ、１．１当量）の無水ＴＨＦ（３．０ｍＬ）溶液を、−７８℃でｎ−ブチルリチウム（１．１当量）で処理した。−７８℃で１時間後、（Ｓ）−６−クロロニコチン（２．６９ｍｍｏｌ、５３０ｍｇ、１．０当量）を滴加した。−７８℃で１時間後、ヘキサクロロエタン（３．２３ｍｍｏｌ、７７０ｍｇ、１．２当量）の無水ＴＨＦ（３．０ｍＬ）溶液を、−７８℃で混合物に添加した。−７８℃で１時間後、反応物を重炭酸ナトリウム飽和水溶液３．０ｍＬでクエンチした。水層を塩化メチレン（２×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を炭酸カリウムで乾燥した。減圧下で蒸発させて溶媒を除去して、淡黄色の油を得た。生成物をラジアルＰＬＣ（１％ＴＥＡ／２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して、淡黄色の油５４２ｍｇ（収率８７％）を得た：［α］２４Ｄ−１３４（ｃ０．８，ＣＨ２Ｃｌ２）；ＩＲ（ニート）２９６８，２７８１，１５４７，１４２０，１３９２，１３２９，１１４９，１０４２ｃｍ−１；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）８．２０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），７．８１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），３．２３（ｄｔ，１Ｈ，Ｊ＝２．１，８．４Ｈｚ），３．１１（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），２．３２（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），２．２５−２．１９（ｍ，１Ｈ），２．１７（ｓ，３Ｈ），２．００−１．６０（ｍ，３Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１４７．８，１４６．９，１４０．４，１３７．９，１３０．８，６７．６，５７．１，４０．６，３５．７，２２．９；ＨＲＭＳ Ｃ１０Ｈ１２Ｃｌ２Ｎ２（［Ｍ＋Ｈ］＋）計算値２３１．０４５６，実測値２３１．０４５７。
【００８４】
実施例２
（Ｓ）−６−クロロ−４−ヨードニコチン（ＩＩＩ）
（Ｓ）−６−クロロニコチン（２００ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ、１．０当量）を、−７８℃でｎ−ブチルリチウム（１．２２ｍｍｏｌ、１．２当量）のＴＨＦ（３ｍＬ）溶液に添加した。１時間後、ヨウ素（３１０ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ、１．２当量）のＴＨＦ（３０分間４Å分子ふるい上に保持）溶液を混合物に添加した。−７８℃で５分後、反応物を重炭酸ナトリウム飽和溶液でクエンチし、混合物を室温に温めた。混合物を塩化メチレン（２×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。蒸発により溶媒を除去し、生成物をラジアルＰＬＣ（１％ＴＥＡ／２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して、白色の結晶として生成物１９８ｍｇ（６０％）を得た（ｍｐ１００−１０１℃）：［α］２７Ｄ−１４１（ｃ３．４５，ＣＨ２Ｃｌ２）；ＩＲ（ＣＤＣｌ３）２９６１，２９３６，２８０４，１５５３，１５３１，１４３８，１３６１，１１１１，８２７ｃｍ−１；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．３７（ｓ，１Ｈ），７．７４（ｓ，１Ｈ），３．３４（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），３．２４（ｄｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），２．４４−２．３０（ｍ，２Ｈ），２．２０（ｓ，３Ｈ），１．９２−１．７６（ｍ，２Ｈ），１．５０−１．４０（ｍ，１Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１４９．７，１４９．１，１４１．０，１１２．５，７１．７，５７．０，４０．７，３３．９，２２．９；ＨＲＭＳ Ｃ１０Ｈ１２ＩＮ２Ｃｌ［Ｍ＋Ｈ］＋：計算値３２２．９８１２，実測値３２２．９８０４。
【００８５】
実施例３
（Ｓ）−６−クロロ−４−（トリブチルスタンニル）ニコチン（ＩＶ）
（Ｓ）−６−クロロニコチン（１００ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ、１．０当量）を、−７８℃でｎ−ブチルリチウム（０．６１ｍｍｏｌ、１．２当量）のＴＨＦ（３ｍＬ）溶液に添加した。１時間後、塩化トリブチルスズ（１６５μＬ、０．６１ｍｍｏｌ、１．２当量）をニートで混合物に添加した。−７８℃で５分後、反応物を重炭酸ナトリウム飽和溶液でクエンチし、混合物を室温に温めた。混合物を塩化メチレン（２×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。蒸発により溶媒を除去し、生成物をラジアルＰＬＣ（１％ＴＥＡ／２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して、無色の油１２５ｍｇ（５１％）を得た：［α］２７Ｄ−８１（ｃ３．９，ＣＨ２Ｃｌ２）；ＩＲ（ＣＤＣｌ３）２９５５，２９２２，２８７１，２８５１，２７７８，１５５６，１４５０，１３５７，１１０８，１０５５ｃｍ−１；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．４２（ｓ，１Ｈ），７．２９（ｓ，１Ｈ），３．２４（ｄｔ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），２．９７（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），２．２８（ｑ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），２．１５−２．０６（ｍ，１Ｈ），２．１３（ｓ，１Ｈ），１．９８−１．９０（ｍ，１Ｈ），１．８２−１．７６（ｍ，１Ｈ），１．６４−１．５６（ｍ，１Ｈ），１．５１−１．４６（ｍ，６Ｈ），１．３３（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，６Ｈ），１．１１−１．０７（ｍ，６Ｈ），０．８９（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，９Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１５７．０，１４９．６，１４８．５，１４４．２，１３１．３，７２．０，５７．０，４１．０，３６．８，２９．２，２７．６，２２．６，１３．９，１１．２；ＨＲＭＳ Ｃ２２Ｈ３９ＣｌＮ２Ｓｎ［Ｍ＋Ｈ］＋：計算値４８７．１９０２，実測値４８７．１８８１。
【００８６】
実施例４
（Ｓ）−５，６−ジクロロ−４−ヨードニコチン（Ｖ）
ｎ−ＢｕＬｉ（０．７１３ｍｍｏｌ、１．１当量）のヘキサン溶液を、−７８℃で（Ｓ）−５，６−ジクロロニコチン（１５０ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ、１．０当量）のＴＨＦ（２ｍＬ）溶液に添加した。−７８℃で１時間後、ヨウ素（２００ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ、１．２当量）の溶液を−７８℃で混合物に添加した。−７８℃で５分後、反応物を重炭酸ナトリウム飽和溶液（１ｍＬ）およびチオ硫酸ナトリウム飽和溶液（１ｍＬ）でクエンチした。混合物をすぐに塩化メチレン（２×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を炭酸カリウムで乾燥し、濾過した。蒸発により溶媒を除去し、生成物をラジアルＰＬＣ（１％ＴＥＡ／１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して、白色の固体１８５ｍｇ（８０％）を得た（ｍｐ１０７−１０８℃）：［α］２７Ｄ−１５８（ｃ１．６，ＣＨ２Ｃｌ２）；ＩＲ（薄膜）２９６９，２９４４，２８４４，２７８６，１５３９，１５１２，１４５６，１３９７，１３５７，１３４１，１１８３，１１５５ｃｍ−１；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．２８（ｓ，１Ｈ），３．４３（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），３．２７（ｄｔ，Ｊ＝２．０，８．２Ｈｚ，１Ｈ），２．５２−２．３５（ｍ，２Ｈ），２．２４（ｓ，３Ｈ），１．９４−１．７６（ｍ，２Ｈ），１．５０−１．４０（ｍ，１Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１４６．８，１４６．５，１４４．３，１３５．２，１１７．５，７３．５，５７．０，４０．８，３３．８，２３．０；ＨＲＭＳ Ｃ１０Ｈ１１Ｃｌ２ＩＮ２（［Ｍ＋Ｈ］＋）計算値３５６．９４２２，実測値３５６．９４２０。
【００８７】
実施例５
（Ｓ）−６−クロロ−２−ヨードニコチン（ＶＩ）
２，２，６，６−テトラメチルピペリジン（０．７６ｍｍｏｌ、１２９μＬ、３．０当量）の無水ＴＨＦ（１．０ｍＬ）溶液を、−７８℃でｎ−ブチルリチウム（３．０当量）で処理した。−７８℃で１時間後、（Ｓ）−６−クロロニコチン（５０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ、１．０当量）の無水ＴＨＦ（０．５ｍＬ）溶液を−７８℃で滴加した。−７８℃で１時間後、ヨウ素（７０ｍｇ、０．２７５ｍｍｏｌ、１．１当量）の無水ＴＨＦ（１．０ｍＬ、４Å分子ふるいで乾燥）溶液を、−７８℃で添加した。得られた混合物をこの温度で１時間攪拌した後、重炭酸ナトリウム飽和水溶液１ｍＬおよびチオ硫酸ナトリウム飽和水溶液１ｍＬでクエンチした。水層を塩化メチレン（２×５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を炭酸カリウムで乾燥した。減圧下で蒸発させて溶媒を除去して、黄色の油を得た。生成物をラジアルＰＬＣ（シリカゲル、１％ＴＥＡ／ヘキサン）で精製して、無色の油７８ｍｇ（９７％）を得た：［α］２８．５Ｄ−１４７（ｃ１．５，ＣＨ２Ｃｌ２）；ＩＲ（ニート）２９６７，２９４２，２７８７，１５６３，１５３９，１４１２，１３１０ｃｍ−１；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．７０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），３．３３（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），３．２４（ｄｔ，Ｊ＝２．４，８．０Ｈｚ，１Ｈ），２．４６−２．３６（ｍ，２Ｈ），２．１９（ｓ，３Ｈ），１．９０−１．８２（ｍ，２Ｈ），１．５０−１．３８（ｍ，１Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１４８．８，１４３．４，１３８．１，１３４．５，１２４．２，７１．８，５７．０，４０．６，３３．９，２３．１；ＨＲＭＳ Ｃ１０Ｈ１２ＩＮ２Ｃｌ（［Ｍ＋Ｈ］＋）計算値３２２．９８１２，実測値３２２．９８０８。
【００８８】
実施例６〜７
（Ｓ）−５−クロロニコチンの合成および位置選択的置換
【化４７】
【００８９】
実施例６
（Ｓ）−５−クロロニコチン（ＶＩＩ）
（Ｓ）−５，６−ジクロロニコチン（７４ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ、１．０当量）１．０Ｍ塩酸溶液の酢酸（２ｍＬ）溶液に、亜鉛粉末（８４ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ、４．０当量）を添加した。出発原料が消失するまで、懸濁液を６０℃で攪拌した（約２時間、１０％水酸化アンモニウム溶液による共スポットを用いてＴＬＣでモニター）。反応物を室温に冷まし、減圧下で酢酸を除去した。残留物を脱イオン水および塩化メチレンに溶解し、ｐＨ＝１０まで固体炭酸ナトリウムを添加した。混合物を塩化メチレンで抽出した。合わせた有機層を炭酸カリウムで乾燥し、セライトおよびシリカゲルで濾過し、減圧下で溶媒を除去した。生成物をラジアルＰＬＣ（１％ＴＥＡ／５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して、淡黄色の油４１ｍｇ（収率６５％）を得た：［α］３１Ｄ−１４８（ｃ０．９，ＣＨ２Ｃｌ２）；ＩＲ（ニート）２９６８，２９４４，２７８０，１５８１，１５６３，１４５３，１４１８，１３５４，１２９２，１２１４，１１００，１０４４，１０２２，８８２，７０９ｃｍ−１；１Ｈ ＮＭＲ（４００Ｈｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．４４（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．４０（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｄｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），３．２３（ｄｔ，Ｊ＝２．４，８．４Ｈｚ，１Ｈ），３．１１（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），２．３２（ｑ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），２．２６−２．１８（ｍ，１Ｈ），２．１８（ｓ，３Ｈ），２．０１−１．８（ｍ，１Ｈ），１．８８−１．７６（ｍ，１Ｈ），１．７−１．６４（ｍ，１Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１４７．７，１４７．５，１４１．０，１３４．７，１３２．５，６８．３，５７．１，４０．６，３５．６，２２．９；ＨＲＭＳ Ｃ１０Ｈ１３ＣｌＮ２（［Ｍ＋Ｈ］＋）計算値１９７．０８４６，実測値１９７．０８５３。
【００９０】
実施例７
（Ｓ）−５−クロロ−４−ヨードニコチン（ＶＩＩＩ）
（Ｓ）−５−クロロニコチン（５０ｍｇ、０．２５１ｍｍｏｌ、１．０当量）のＴＨＦ（１．０ｍＬ）溶液を、−７８℃でｎ−ＢｕＬｉ（０．２８ｍｍｏｌ、１．１当量）のＴＨＦ（１．０ｍＬ）溶液に添加した。−７８℃で１時間後、ヨウ素（７７ｍｇ、０．３０２ｍｍｏｌ、１．２当量）のＴＨＦ（１ｍＬ）溶液を混合物に−７８℃で添加した。−７８℃で５分後、反応物を重炭酸ナトリウム飽和水溶液（１ｍＬ）およびチオ硫酸ナトリウム飽和水溶液（１ｍＬ）でクエンチした。混合物を温め、混合物を塩化メチレン（３×２ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を炭酸カリウムで乾燥し、セライトおよびシリカゲルで濾過し、減圧下で濃縮した。生成物をラジアルＰＬＣ（１％ＴＥＡ／２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して、白色の固体２９ｍｇ（６５％）を得た（ｍｐ１３６−１３７℃）：［α］３０Ｄ−１５０（ｃ１．５，ＣＨ２Ｃｌ２）；ＩＲ（ニート）２９７２，２９４１，２８３２，２８０７，１３９２，１２１９，１１４９，１０５１ｃｍ−１；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．４４（ｓ，１Ｈ），８．４１（ｓ，１Ｈ），３．４８（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），３．２８（ｍ，１Ｈ），２．５１−２．３４（ｍ，２Ｈ），２．２５（ｓ，３Ｈ），１．９８−１．７８（ｍ，２Ｈ），１．５４−１．４２（ｍ，１Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１４６．９，１４６．８，１４４．８，１３７．３，１１５．５，７３．５，５７．１，４０．８，３３．８，２３．０；ＨＲＭＳ Ｃ１０Ｈ１２ＣｌＩＮ２［Ｍ＋Ｈ］＋計算値３２２．９８１２，実測値３２２．９８０１。
【００９１】
実施例８〜１０
（Ｓ）−６−メトキシニコチンの合成および位置選択的置換
【化４８】
【００９２】
実施例８
（Ｓ）−６−メトキシニコチン（ＩＸ）
１５ｍＬの圧力容器にＣｕＩ（９９．５ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ、０．１当量）、１，１０−フェナントロリン（１９０ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ、０．２当量）、Ｃｓ２ＣＯ３（３．４ｇ、１０．４５ｍｍｏｌ、２．０当量）、および（Ｓ）−６−ヨードニコチン（１．５１ｇ、５．２３ｍｍｏｌ、１．０当量）のメタノール５ｍＬ溶液を加えた。その管を密封し、反応混合物を１１０℃で２０時間攪拌した。得られた混合物を室温に冷却し、セライトプラグを通して酢酸エチルで濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残留物をラジアルＰＬＣ（１％ＴＥＡ／２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して、透明の油８７０ｍｇ（８７％）を得た：［α］３１Ｄ−１３９（ｃ０．９８，ＣＨ２Ｃｌ２）；ＩＲ（ニート）２９６８，２９４５，２７７５，１６０８，１４９５，１２８２，１０２９，８３１ｃｍ−１；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．０１（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．７１（ｄ，８．４Ｈｚ，１Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ），３．２０（ｔｄ，Ｊ＝１１．２，２．４Ｈｚ，１Ｈ），２．９７（ｔ，Ｊ＝１１Ｈｚ，１Ｈ），２．２５（ｑ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），２．１７−２．１４（ｍ，１Ｈ），２．１３（ｓ，３Ｈ），１．８８−１．９８（ｍ，１Ｈ），１．７４−１．８２（ｍ，１Ｈ），１．６４−１．７１（ｍ，１Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ２２．６，３４．９，４０．４，５３．５，５７．１，６８．５，１１１．２，１３１．３，１３７．９，１４６．２，１６３．９；ＨＲＭＳ Ｃ１１Ｈ１６Ｎ２Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋計算値１９３．１３４１，実測値１９３．１３４７。
【００９３】
実施例９
（Ｓ）−５−クロロ−６−メトキシニコチン（Ｘ）
新しく蒸留したＴＨＦ（５ｍＬ）中のｔ−ＢｕＬｉ（７．３３ｍＬ（１．７Ｍペンタン溶液）、１０．８３ｍｍｏｌ、４．０当量）の溶液に、−７８℃でブロモメシチレン（８３０μＬ、５．４１ｍｍｏｌ、２．０当量）を滴加した。混合物を−７８℃で１時間攪拌した後、（Ｓ）−６−メトキシニコチン（５００μＬ、２．７１ｍｍｏｌ、１．０当量）を滴加し、温度を０℃に上昇させた。混合物を０℃で２時間攪拌し、その後、−７８℃に冷却した。ヘキサクロロエタン（１．４１ｇ、５．９５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）溶液を混合物に添加した。−７８℃で２０分後、反応物を重炭酸ナトリウム飽和水溶液５ｍＬでクエンチした。混合物を塩化メチレン（２×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を炭酸カリウムで乾燥し、セライトで濾過した。溶媒を減圧下で除去して、淡黄色の油を得た。粗生成物をラジアルＰＬＣ（１％ＴＥＡ／２％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して、透明の油５３６ｍｇ（８８％）を得た：［α］３１Ｄ−１４８（ｃ１．４，ＣＨ２Ｃｌ２）；ＩＲ（ニート）２９７１，２７７７，１５９８，１４７７，１４０２，１３４８，１０７０，１０１８ｃｍ−１；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．９０（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），３．９８（ｓ，３Ｈ），３．１９（ｔｄ，Ｊ＝８．６，２．０Ｈｚ，１Ｈ），２．９９（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），２．２５（ｑ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），２．１７−２．１４（ｍ，１Ｈ），２．１２（ｓ，３Ｈ），１．８６−１．９６（ｍ，１Ｈ），１．７４−１．８２（ｍ，１Ｈ），１．６２−１．７１（ｍ，１Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ２２．７，３５．２，４０．５，５４．５，５７．０，５７．１，６７．１，６７．９，１１８．７，１３３．１，１３７．５，１４３．８，１５９．０；ＨＲＭＳ Ｃ１１Ｈ１５ＣｌＮ２Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋計算値２２７．０９５１，実測値２２７．０９５４。
【００９４】
実施例１０
（Ｓ）−５−クロロ−４−ヨード−６−メトキシニコチン（ＸＩ）
（Ｓ）−５−クロロ−６−メトキシニコチン（５０．０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ、１．０当量）の無水ＴＨＦ（２ｍＬ）溶液を、−７８℃でｎ−ＢｕＬｉ（１３０μＬ（２．５Ｍヘキサン溶液）、０．２７ｍｍｏｌ、１．２当量）を滴加して処理した。−７８℃で１時間後、ヨウ素（６７．４ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ、１．２当量）のＴＨＦ（１ｍＬ）溶液を添加し、混合物をさらに１０分間攪拌した。反応物を重炭酸ナトリウム飽和水溶液３ｍＬでクエンチした。生成物を塩化メチレン（２×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をチオ硫酸ナトリウム飽和溶液３ｍＬで洗浄し、炭酸カリウムで乾燥し、セライトで濾過した。溶媒を減圧下で除去して残留物を得て、それをラジアルＰＬＣ（２％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）で精製して、白色の固体６４．９ｍｇ（８３％）を得た（ｍｐ８７−９４℃）：［α］３０Ｄ−１２２（ｃ１．０，ＣＨ２Ｃｌ２）；ＩＲ（ニート）２９４２，２７８７，１５６４，１４６４，１３６９，１０２５ｃｍ−１；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．０７（ｓ，１Ｈ），４．０１（ｓ，３Ｈ），３．３７（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），３．２４（ｔｄ，Ｊ＝８．０，１．８Ｈｚ，１Ｈ），２．３９−２．４５（ｍ，１Ｈ），２．３４（ｑ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），２．２３（ｓ，３Ｈ），１．７４−１．９２（ｍ，２Ｈ），１．４−１．５（ｍ，１Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ２２．８，３４．１，４０．８，５４．９，５７．０，７３．１，１１７．５，１２３．０，１３６．８，１４３．７，１５８．６。
【００９５】
実施例１１〜１４
（Ｓ）−４−アリール（ヘテロアリール）ニコチン誘導体の調製
【化４９】
【化５０】
【００９６】
実施例１１
（Ｓ）−４−ベンゾフラン−６−クロロニコチン（ＸＩＩ）
（Ｓ）−６−クロロ−４−（トリブチルスタンニル）ニコチン（２１７ｍｇ、０．４５ｍｏｌ、１．０当量）、２−ヨードベンゾフラン（１３１ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ、１．２当量）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（５２ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ、１０％）、ＣｕＩ（１７ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ、２０％）のトルエン（３ｍＬ）溶液を２０分間窒素で脱気した。次いで、混合物を８０℃に加熱し、その温度で４４時間攪拌した。反応物を室温に冷まし、次いで、水酸化アンモニウムと塩化アンモニウムの１：１混合物の溶液２ｍＬを添加した。混合物を塩化メチレン（２×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を炭酸カリウムで乾燥し、セライトで濾過した。溶媒を減圧下で除去した。残留物を塩基性アルミナのカラムクロマトグラフィで精製して（１％ＴＥＡ／２％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）、白色の固体７１．５ｍｇ（５１％）を得た（ｍｐ１０３−１１０℃）：［α］Ｄ２９−１４８（ｃ０．９，ＣＨ２Ｃｌ２）；ＩＲ ２９７５，２９５２，２８４６，２７８５，１５８４，１４４６，１０９７，８７２，７４８ｃｍ−１；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．８６（ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６８（ｄｄ，Ｊ＝７．２，１．２Ｈｚ，２Ｈ），７．５９（ｄｄ，Ｊ＝８．８，０．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｔｄ，Ｊ＝７．６，１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｔｄ，Ｊ＝８．８，０．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，１Ｈ），３．７１（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），３．２７（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），２．４０−２．４８（ｍ，１Ｈ），２．３５（ｑ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），２．２０（ｓ，３Ｈ），１．９５−２．０５（ｍ，１Ｈ），１．８０−１．９０（ｍ，１Ｈ），１．７０−１．８０（ｍ，１Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ２３．４，３５．３，４０．８，５７．１，６５．４，１０８．９，１１１．７，１２１．８，１２１．９，１２３．７，１２６．０，１２８．５，１３５．５，１３９．７，１５０．０，１５１．１，１５１．４，１５５．３；ＨＲＭＳ Ｃ１８Ｈ１７ＣｌＮ２Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋計算値３１３．１１０８，実測値３１３．１１１８。
【００９７】
実施例１２
（Ｓ）−６−クロロ−４−フェニルニコチン（ＸＩＩＩ）
（Ｓ）−６−クロロ−４−ヨードニコチン（５０ｍｇ、０．１６ｍｏｌ、１．０当量）、フェニルボロン酸（２８ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ、１．５当量）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１８ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ、１０％）、および炭酸カリウム（４３ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ、２．０当量）のトルエン（３ｍＬ）溶液を１５分間窒素で脱気した。混合物を３日間加熱還流した。反応物を室温に冷まし、水１ｍＬを添加し、混合物を塩化メチレン（２×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、セライトで濾過した。溶媒を減圧下で除去した。粗生成物をラジアルＰＬＣ（１％ＴＥＡ／２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して、淡黄色の油２４ｍｇ（５６％）を得た：［α］Ｄ３０−１５１（ｃ１．５，ＣＨ２Ｃｌ２）；ＩＲ（ニート）２９７１，２９４５，２８３８，２７８５，１５８０，１４５５，１０９７，１０４４ｃｍ−１；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．６７（ｓ，１Ｈ），７．４３−７．４（ｍ，３Ｈ），７．１９−７．２（ｍ，２Ｈ），７．１１（ｓ，１Ｈ），３．０４−３．２２（ｍ，２Ｈ），２．０１−２．１８（ｍ，２Ｈ），２．０６（ｓ，３Ｈ），１．８４−１．９２（ｍ，１Ｈ），１．６０−１．７２（ｍ，２Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ２２．９，３５．８，４０．４，５６．８，６４．９，１２４，１２８．４（２Ｃ），１２８．５（３Ｃ），１３６，１３７．６，１４９．１，１５０．２，１５２．７；ＨＲＭＳ Ｃ１６Ｈ１７ＣｌＮ２［Ｍ＋Ｈ］＋計算値２７３．１１５９，実測値２７３．１１４７。
【００９８】
実施例１３
（Ｓ）−４−ベンゾフラン−５−クロロ−６−メトキシニコチン（ＸＩＶ）
（Ｓ）−５−クロロ−４−ヨード−６−メトキシニコチン（４０ｍｇ、０．１１ｍｏｌ、１．０当量）、２−（トリブチルスタンニル）ベンゾフラン（５５ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ、１．２当量）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１３１ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ、１０％）、およびＣｕＩ（４ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ、２０％）のトルエン（３ｍＬ）溶液を１５ｍＬ圧力容器に入れ、２０分間窒素で脱気した。管を密封し、反応混合物を９５℃で２日間攪拌した。混合物を室温に冷まし、水酸化アンモニウムと塩化アンモニウムの１：１混合物の溶液２ｍＬを添加した。混合物を塩化メチレン（２×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を炭酸カリウムで乾燥し、セライトで濾過した。粗生成物をラジアルＰＬＣ（１％ＴＥＡ／１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して、透明の油３０ｍｇ（７７％）を得た：［α］Ｄ３１−１０９（ｃ１．５，ＣＨ２Ｃｌ２）；ＩＲ（ニート）２９４６，２８３９，２７８０，１５７３，１４６９，１４５３，１３８５，１２９４，１０９２，１０２３，７４８ｃｍ−１；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．４５（ｓ，１Ｈ），７．６７（ｄｔ，Ｊ＝７．６，０．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｔｄ，Ｊ＝７．６，１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｔｄ，Ｊ＝７．６，０．８Ｈｚ，１Ｈ），６．８８（ｓ，１Ｈ），４．０８（ｓ，３Ｈ），３．１４（ｔｄ，Ｊ＝８．０，１．２Ｈｚ，１Ｈ），３．００（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），２．１５（ｓ，３Ｈ），２．０９−２．１１（ｍ，２Ｈ），１．８４−１．９３（ｍ，１Ｈ），１．６２−１．７５（ｍ，２Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ２２．９，３５．９，４０．６，５４．７，５６．９，６６．２，１０８．８，１１１．７，１１７．７，１２１．６，１２３．４，１２５．０，１２８．３，１３３．７，１３９．５，１４４．３，１４９．４，１５５．１，１５８．７。
【００９９】
実施例１４
（Ｓ）−５−クロロ−６−メチル−４−（２−フェニルアミノ）ニコチン（ＸＶ）
（Ｓ）−５−クロロ−６−メチル−４−ヨードニコチン（１００ｍｇ、０．２９７ｍｍｏｌ、１．０当量）、Ｐｄ２ｄｂａ３（１４ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ、５％）、炭酸セシウム（１４５ｍｇ、０．４４５ｍｍｏｌ、１．５当量）、２−（ピナコールボラン）アニリン（６５ｍｇ、０．２９７ｍｍｏｌ、１．０当量）、およびキサントホス（１８ｍｇ、０．０３０ｍｍｏｌ、１０％）の１，４−ジオキサン（４ｍＬ）溶液を圧力管に入れ、１５分間アルゴンで脱気した。混合物を１１０℃に温め、１４時間攪拌した。反応物を室温に冷まし、脱イオン水（５ｍＬ）に注ぎ入れた。混合物を塩化メチレン（３×３ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を炭酸カリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。生成物をラジアルＰＬＣ（１％ＴＥＡ／７５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して、オフホワイト色の泡状物６９ｍｇ（７７％）を得た：［α］３０Ｄ−１１７（ｃ１．９，ＣＨ２Ｃｌ２）；ＩＲ（ニート）３４６４，３３３８，３２１８，２９７１，２９４４，２８４４，２７８４，１６５２，１６３２，１６１５，１５８２，１５０６，１４９８，１４５２，１３８２，１３０５，１１８２，１０８２，９０８，７４８，７３５ｃｍ−１；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．７２および８．６９（ロトマー，ｓ，１Ｈ），７．２６−７．２１（ｍ，１Ｈ），６．８６−６．８２（ｍ，２Ｈ），６．７８（ｄｄ，Ｊ＝１．２，８．４Ｈｚ，１Ｈ），３．３９（ｂｓ，２Ｈ），３．１３（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），２．９６（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），２．６８（ｓ，３Ｈ），２．１６−２．０６（ｍ，１Ｈ），２．１３（ｓ，３Ｈ），２．０６−１．９６（ｍ，１Ｈ），１．９０−１．７６（ｍ，１Ｈ），１．６８−１．５４（ｍ，２Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１５４．９，１４７．２，１４６．７（ロトマーによる），１４５．４，１４４．０，１４２．７，１３８．２（ロトマーによる），１３７．９，１３１．１，１２９．９（ロトマーによる），１２９．８（ロトマーによる），１２９．７，１２９．２，１２１．８，１２１．８（ロトマーによる），１１８．７，１１８．５（ロトマーによる），１１５．８，１１５．６（ロトマーによる），６６．６（ロトマーによる），６６．０，５７．０，５６．８（ロトマーによる），４０．８，４０．６，３５．４（ロトマーによる），３５．１，２３．５，２２．８，２２．７（ロトマーによる）；ＨＲＭＳ Ｃ１７Ｈ２０ＣｌＮ３（［Ｍ＋Ｈ］＋）計算値３０２．１４２４，実測値３０２．１４２９。
【０１００】
実施例１５〜１６
（Ｓ）−６−アミノまたは６−アルキル（アリール）ニコチン誘導体の調製
【化５１】
【０１０１】
実施例１５
（Ｓ）−６−モルホリノニコチン（ＸＶＩ）
（Ｓ）−６−ブロモニコチン（２８７ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）、モルホリン（１２５μＬ、１．４ｍｍｏｌ、１．２当量）、ナトリウムｔ−ブトキシド（１６０ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ、１．４当量）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（６５ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ、６％）、１，３−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン（ｄｐｐｐ、５９ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ、１２％）、およびトルエン（５ｍＬ）の混合物を乾燥フラスコに入れ、窒素で２０分間パージした。次いで、反応混合物を８０℃に加熱した。２４時間後、反応混合物を室温に冷まし、水２ｍＬで洗浄した。混合物を塩化メチレン（２×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、セライトプラグおよびシリカで濾過した。溶媒を減圧下で除去して、粗生成物を得た。ラジアルＰＬＣ（１％ＴＥＡ／１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して、淡黄色の油１９５ｍｇ（６６％）を得た。［α］Ｄ２９−１２８（ｃ１．６４，ＣＨ２Ｃｌ２）；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．０（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ），７．４６（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．５６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），３．７２（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，４Ｈ），３．３９（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，４Ｈ），３．１１（ｔｄ，Ｊ＝９．０，２．０Ｈｚ，１Ｈ），２．８５（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），２．１３（ｑ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），２．０４（ｓ，３Ｈ），２．０３−１．９５（ｍ，１Ｈ），１．８−１．９（ｍ，１Ｈ），１．５５−１．７（ｍ，２Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ２２．２，３４．５，４０．２，４５．７，５６．８，６６．７，６８．４，１０７．２，１２７．８，１３６．６，１４７．４，１５９．２；ＩＲ ２９９５，２８５０，２７８１，１６０３，１４９６，１４４７，１２４９，１１２０，９４５ｃｍ−１；ＨＲＭＳ Ｃ１４Ｈ２１Ｎ３Ｏ（ＭＨ＋）計算値２４８．１７６３，実測値２４８．１７７６。
【０１０２】
実施例１６
（Ｓ）−５−クロロ−６−メチルニコチン（ＸＶＩＩ）
（Ｓ）−５，６−ジクロロニコチン（８００ｍｇ、３．４６１ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（７１８ｍｇ、５．１９２ｍｍｏｌ、１．５当量）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（４００ｍｇ、０．３４６ｍｍｏｌ、０．１当量）、およびトリメチルボロキシン（４８０μＬ、３．４６１ｍｍｏｌ、１．０当量）の１，４−ジオキサン（５ｍＬ）溶液を１５分間アルゴンで脱気し、その後、１１０℃で３日間攪拌した。混合物を室温に冷まし、脱イオン水（４ｍＬ）に注ぎ入れ、ＣＨ２Ｃｌ２（３×３ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＫ２ＣＯ３で乾燥し、セライトパッドおよびシリカで濾過し、濃縮した。生成物をラジアルＰＬＣ（１％ＴＥＡ／５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して、淡黄色の油５１２ｍｇ（７０％）を得た。［α］２９Ｄ−１５５（ｃ０．７５，ＣＨ２Ｃｌ２）；ＩＲ（ニート）２９６９，２９４６，２８４０，２７７９，１５９４，１４６０，１３９６，１３３５，１２１６，１０５６，９０２，７２２ｃｍ−１；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．２８（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），３．２３（ｔ，Ｊ＝８．２５Ｈｚ，１Ｈ），３．０６（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），２．６０（ｓ，３Ｈ），２．３０（ｑ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），２．２１−２．１７（ｍ，１Ｈ），２．１７（ｓ，３Ｈ），２．００−１．９０（ｍ，１Ｈ），１．９０−１．８０（ｍ，１Ｈ），１．８０−１．６５（ｍ，１Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１５５．０，１４６．８，１３８．５，１３５．５，１３１．８，６８．２，５７．２，４０．６，３５．５，２２．８，２２．６；ＨＲＭＳ Ｃ１１Ｈ１５ＣｌＮ２（［Ｍ＋Ｈ］＋）計算値２１１．１００２，実測値２１１．１００４。
【０１０３】
実施例１７
（Ｓ）−ブレビコリン（ＸＶＩＩＩ）
【化５２】
【０１０４】
（Ｓ）−５−クロロ−６−メチル−４−［（２−アミノ）フェニル］ニコチン（２５ｍｇ、０．０８２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２ｄｂａ３（８ｍｇ、０．００８ｍｍｏｌ、０．１当量）、（２−ビフェニル）ジシクロヘキシルホスフィン（６ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ、０．２当量）、および炭酸セシウム（４０ｍｇ、０．１２４ｍｍｏｌ、１．５当量）のジオキサン（２ｍＬ）溶液を１５分間アルゴンで脱気し、その後、２３時間１００℃に温めた。反応混合物を室温に冷まし、重炭酸ナトリウム飽和水溶液に注ぎ入れた。生成物を塩化メチレン（３×３ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を炭酸カリウムで乾燥し、セライトで濾過し、濃縮した。生成物をラジアルＰＬＣ（１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）で精製して、白色の固体１８ｍｇ（８０％）を得た（ｍｐ２２８−２２９℃）。［α］３１Ｄ−１６５（ｃ０．６２，ＥｔＯＨ）；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．０４（ｂｓ，１Ｈ），８．４９（ｓ，１Ｈ），８．４５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５６−７．４８（ｍ，１Ｈ），７．５３（ｓ，１Ｈ），７．３１−７．２５（ｍ，１Ｈ），３．９１（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），３．３９（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），２．８３（ｓ，３Ｈ），２．５０−２．４０（ｍ，２Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ），２．１４−２．０２（ｍ，１Ｈ），２．００−１．５０（ｍ，２Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１４０．５，１３７．２，１３４．８，１３１．４，１２７．８，１２６．７，１２５．８，１２２．２，１２０．２，１１１．７，１０４．３，６８．０，５７．４，４１．１，３３．３，２２．９，２０．３。
注記：これは公知の化合物である。Ｍａｈｂｏｏｂｉ，Ｓ．；Ｗｉｅｇｒｅｂｅ，Ｗ．；Ｐｏｐｐ，Ａ．Ｊ．Ｎａｔ．Ｐｒｏｄ．１９９９、６２、５７７、およびそこに引用されている参考文献。
【０１０５】
上記は本発明を例示するものであり、本発明を限定するものとして解釈されるべきではない。本発明は添付の特許請求の範囲によって定義され、特許請求の範囲の等価物もそこに含まれる。
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本特許出願は、２００６年３月２９日出願の米国特許仮出願第６０／７８７１１６号の恩典を主張するものであり、その開示全体は引用することにより本明細書の一部をなす。
【０００２】
本発明は、ニコチン性アセチルコリン受容体を調節する活性化合物、およびその製造方法を提供する。それらの活性化合物を調製する方法は、種々の中間体化合物を利用する。
【０００３】
本発明は、ニコチン性アセチルコリン受容体を調節するための活性な化合物の合成に有用な方法および中間体に関する。
【背景技術】
【０００４】
アセチルコリン受容体は、神経内分泌機能、呼吸、気分、運動制御および機能、注目および注意、集中、記憶および認知、ならびに物質乱用を含む、様々な生理的および行動的機能の調節に関与する。アセチルコリン受容体の配位子は、注意、認知、欲求、物質乱用、記憶、錐体外路機能、心血管機能、疼痛、ならびに胃腸運動性および機能に影響を与えることが実証されている。ニコチンを結合するアセチルコリン受容体、すなわちニコチン性アセチルコリン受容体の分布は、筋肉、自律神経節、胃腸管、および心血管系に見出される（例えば、米国特許第５５９４０１１号を参照のこと）。
【０００５】
アセチルコリン受容体は、特にアルツハイマー病、およびパーキンソン病、ならびに認知症、運動機能障害、および認知機能障害を伴う疾患を罹患している患者の脳において減少していることが示されている。アセチルコリン受容体と神経系障害との間のそのような相関は、アセチルコリン受容体を調節する化合物が、多くのヒト神経系障害に有益な治療効果を有することを示唆している。ＳＩＢＩＡ Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅに譲渡されたＭｃＤｏｎａｌｄ ｅｔ ａｌ．の米国特許第５５９４０１１号は、ニコチン性アセチルコリン受容体を調節するＳＩＢ−１５０８Ｙなどの化合物を記載している。そのような化合物は、特にパーキンソン病に有用である。ＭｃＤｏｎａｌｄ ｅｔ ａｌ．の米国特許第５７２３４７７号も参照されたい。残念なことに、ニコチン類似体は合成が困難な化合物であり、ニコチン類似体を製造する新しい方法、ならびにニコチン類似体の合成に有用な中間体が引き続き求められている。
【発明の開示】
【０００６】
本発明の第１の態様は、式Ｉａ
【化１】
（式中、
ｎは、０、１、２、または３であり、
Ｒ２は、Ｈ、アルキル、アリール、アルコキシ、およびハロからなる群から選択され、好ましくはＨであり、
Ｒ４およびＲ５は独立して、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アリールオキシ、ハロ、アミノ、ＳｉＲ２０Ｒ２１Ｒ２２、ＳｎＲ２０Ｒ２１Ｒ２２からなる群から選択され、Ｒ２０、Ｒ２１、およびＲ２２はそれぞれ独立して、アルキル、アリール、ハロ、ヒドロキシ、またはアルコキシであり、
Ｒ７は、Ｈ、アルキル、アリール、アミノ、アルコキシ、シアノ、またはアシルである。）
の化合物を製造する方法であって、
（ａ）有機金属中間体化合物を形成するために、式ＩＩａ、ＩＩｂ、ＩＩｃ、またはＩＩｄ
【化２】
の化合物を、金属塩基を用いてメタル化するステップ、および次いで
（ｂ）式Ｉａの化合物を生成するために、有機金属中間体化合物を求電子剤と反応させるステップ
を含む方法である。
【０００７】
本発明の第２の態様は、式ＩＩＩ
【化３】
（式中、
ｎは、０、１、２、または３であり、
Ｒ２、Ｒ４、およびＲ５はそれぞれ独立して、Ｈ、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アルケニル、アルキニル、ＳｉＲ２０Ｒ２１Ｒ２２、ＳｎＲ２０Ｒ２１Ｒ２２、ハロ、アミノ、アルコキシ、またはアリールオキシであり、Ｒ２０、Ｒ２１、およびＲ２２はそれぞれ独立して、アルキル、アリール、ハロ、ヒドロキシ、またはアルコキシであり、
Ｒ７は、Ｈ、アルキル、アリール、アミノ、アルコキシ、シアノ、またはアシルであり、
Ｒ８は、Ｈ、アルキル、またはアリールである。）
の化合物を製造する方法であって、
（ａ）式ＩＩＩの化合物を形成するために、下式
【化４】
（式中、Ｘはハロである。）
の化合物を、任意であるが好ましくは塩基、任意であるが好ましくはアルコール（例えば、Ｒ８ＯＨ）の存在下、および任意であるが好ましくは金属触媒で処理するステップ
を含む方法である。
【０００８】
本発明の第３の態様は、式ＩＩＩ
【化５】
（式中、
ｎは、０、１、２、または３であり、
Ｒ２、Ｒ４、およびＲ５はそれぞれ独立して、Ｈ、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アルケニル、アルキニル、ＳｉＲ２０Ｒ２１Ｒ２２、ＳｎＲ２０Ｒ２１Ｒ２２、ハロ、アミノ、アルコキシ、またはアリールオキシであり、Ｒ２０、Ｒ２１、およびＲ２２はそれぞれ独立して、アルキル、アリール、ハロ、ヒドロキシ、またはアルコキシであり、
Ｒ７は、Ｈ、アルキル、アリール、アミノ、アルコキシ、シアノ、またはアシルであり、
Ｒ８は、Ｈ、アルキル、またはアリールである。）
の化合物を製造する方法であって、
（ａ）有機金属中間体化合物を形成するために、下式
【化６】
の化合物を、金属塩基を用いてメタル化するステップ、および次いで
（ｂ）式ＩＩＩの化合物を生成するために、有機金属中間体化合物を求電子剤と反応させるステップ
を含む方法である。
【０００９】
本発明の第４の態様は、式ＩＩＩ
【化７】
（式中、
ｎは、０、１、２、または３であり、
Ｒ２、Ｒ４、およびＲ５はそれぞれ独立して、Ｈ、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アルケニル、アルキニル、ＳｉＲ２０Ｒ２１Ｒ２２、ＳｎＲ２０Ｒ２１Ｒ２２、ハロ、アミノ、アルコキシ、またはアリールオキシであり、Ｒ２０、Ｒ２１、およびＲ２２はそれぞれ独立して、アルキル、アリール、ハロ、ヒドロキシ、またはアルコキシであり、
Ｒ７は、Ｈ、アルキル、アリール、アミノ、アルコキシ、シアノ、またはアシルであり、
Ｒ８は、Ｈ、アルキル、またはアリールである。）
の化合物を製造する方法であって、
（ａ）式ＩＩＩの化合物を形成するために、下式
【化８】
（式中、Ｘはハロである。）
の化合物を、求核クロスカップリング試薬、および任意であるが好ましくは金属触媒で処理するステップ
を含む方法である。
【００１０】
本発明の第５の態様は、式Ｉａ
【化９】
（式中、
ｎは、０、１、２、または３であり、
Ｒ２は、Ｈ、アルキル、アリール、アルコキシ、およびハロからなる群から選択され、好ましくはＨであり、
Ｒ４およびＲ５は独立して、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アリールオキシ、ハロ、アミノ、ＳｉＲ２０Ｒ２１Ｒ２２、ＳｎＲ２０Ｒ２１Ｒ２２からなる群から選択され、Ｒ２０、Ｒ２１、およびＲ２２はそれぞれ独立して、アルキル、アリール、ハロ、ヒドロキシ、またはアルコキシであり、
Ｒ７は、Ｈ、アルキル、アリール、アミノ、アルコキシ、シアノ、またはアシルである。）
の化合物を製造する方法であって、
（ａ）式Ｉａの化合物を形成するために、下式
【化１０】
（式中、Ｘはハロである。）
の化合物を、求核クロスカップリング試薬、および金属触媒で処理するステップ
を含む方法である。
【００１１】
本発明の第６の態様は、式ＶＩ
【化１１】
（式中、
ｎは、０、１、２、または３であり、
Ｒ２およびＲ５はそれぞれ独立して、Ｈ、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アルキルアミノ、ハロ、アルコキシ、またはアリールオキシ、ＳｉＲ２０Ｒ２１Ｒ２２、ＳｎＲ２０Ｒ２１Ｒ２２、ハロ、またはアルコキシであり、Ｒ２０、Ｒ２１、およびＲ２２はそれぞれ独立して、アルキル、アリール、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、またはアリールオキシであり、
Ｒ４は、Ｈ、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アルケニル、またはアルキニル、ＳｉＲ２０Ｒ２１Ｒ２２、ＳｎＲ２０Ｒ２１Ｒ２２、ハロ、またはアルコキシであり、Ｒ２０、Ｒ２１、およびＲ２２はそれぞれ独立して、アルキル、アリール、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、またはアリールオキシであり、
Ｒ６は、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アルキルアミノ、ハロ、アミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、アルケニル、アルキニル、またはアルコキシであり、
Ｒ７は、Ｈ、アルキル、アリール、アミノ、アルコキシ、アリールオキシ、シアノ、またはアシルである。）
の化合物を製造する方法であって、
（ａ）式ＶＩの化合物を形成するために、下式
【化１２】
（式中、Ｘは、アルキルスズ、アルキルシラン、アルキルボラン、ボロン酸、または金属ハロゲン化物である。）
の化合物を、クロスカップリング相手、および金属触媒で処理するステップ
を含む方法である。
【００１２】
本発明の第７の態様は、式ＶＩ
【化１３】
（式中、
ｎは、０、１、２、または３であり、
Ｒ２およびＲ５はそれぞれ独立して、Ｈ、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アルキルアミノ、ハロ、アルコキシ、またはアリールオキシ、ＳｉＲ２０Ｒ２１Ｒ２２、ＳｎＲ２０Ｒ２１Ｒ２２、ハロ、またはアルコキシであり、Ｒ２０、Ｒ２１、およびＲ２２はそれぞれ独立して、アルキル、アリール、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、またはアリールオキシであり、
Ｒ４は、Ｈ、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アルケニル、またはアルキニル、ＳｉＲ２０Ｒ２１Ｒ２２、ＳｎＲ２０Ｒ２１Ｒ２２、ハロ、またはアルコキシであり、Ｒ２０、Ｒ２１、およびＲ２２はそれぞれ独立して、アルキル、アリール、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、またはアリールオキシであり、
Ｒ６は、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アルキルアミノ、ハロ、アミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、アルケニル、アルキニル、またはアルコキシであり、
Ｒ７は、Ｈ、アルキル、アリール、アミノ、アルコキシ、アリールオキシ、シアノ、またはアシルである。）
の化合物を製造する方法であって、
（ａ）式ＶＩの化合物を形成するために、式ＩＶ
【化１４】
（式中、Ｘはハロ、好ましくはヨードである。）
の化合物を、アミン、任意であるが好ましくは塩基、および任意であるが好ましくは金属触媒で、または求核クロスカップリング試薬および任意であるが好ましくは金属触媒で処理するステップ
を含む方法である。
【００１３】
本発明のさらなる態様は、式Ａ
【化１５】
（式中、
Ｒ２は、Ｈ、アルキル、アリール、アルコキシ、およびハロからなる群から選択され、
Ｒ４は、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アリールオキシ、ハロ、ＳｉＲ２０Ｒ２１Ｒ２２、ＳｎＲ２０Ｒ２１Ｒ２２からなる群から選択され、Ｒ２０、Ｒ２１、およびＲ２２はそれぞれ独立して、アルキル、アリール、ハロ、ヒドロキシ、またはアルコキシであり、
Ｒ５およびＲ６はそれぞれ独立して、Ｈ、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アリールオキシ、ハロ、ＳｉＲ２０Ｒ２１Ｒ２２、ＳｎＲ２０Ｒ２１Ｒ２２からなる群から選択され、Ｒ２０、Ｒ２１、およびＲ２２はそれぞれ独立して、アルキル、アリール、ハロ、ヒドロキシ、またはアルコキシであり、
Ｒ７は、Ｈ、アルキル、アリール、アミノ、アルコキシ、シアノ、またはアシルである。）の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグである。
【００１４】
本発明のさらなる態様は、式Ａ
【化１６】
（式中、
ｎは、０、１、２、または３であり、
Ｒ２は、Ｈ、アルキル、アリール、アルコキシ、およびハロからなる群から選択され、
Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６は、Ｈ、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アリールオキシ、ハロ、ＳｉＲ２０Ｒ２１Ｒ２２、ＳｎＲ２０Ｒ２１Ｒ２２からなる群から選択され、Ｒ２０、Ｒ２１、およびＲ２２はそれぞれ独立して、アルキル、アリール、ハロ、ヒドロキシ、またはアルコキシであり、
Ｒ７は、Ｈ、アルキル、アリール、アミノ、アルコキシ、シアノ、またはアシルであり、
ただしＲ４およびＲ５、またはＲ５およびＲ６いずれかが、共に縮合環を形成する。）
の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグである。
【００１５】
本発明のさらなる態様は、薬学的に許容される担体に、本明細書に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグを含む組成物である。
【００１６】
本発明のさらなる態様は、殺虫剤担体に、本明細書に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグを含む組成物である。
【００１７】
本発明のさらなる態様は、それを必要としている対象において神経障害を治療する方法であって、前記障害を治療するのに有効な量の本明細書に記載の活性化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグを前記対象に投与することを含む方法である。
【００１８】
本発明のさらなる態様は、昆虫を殺す方法であって、殺虫有効量の本明細書に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグを昆虫に投与することを含む方法である。
【００１９】
本発明のさらなる態様は、ヒト対象においてタバコの喫煙などの喫煙の中止を促進する方法であって、前記対象において喫煙の中止を促進するのに有効な量（例えば、対象の喫煙欲求または渇望を低減するのに有効な量）で、本明細書に記載の活性化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグを前記対象に投与することを含む方法である。
【００２０】
本発明のさらなる態様は、本明細書に記載の疾患または障害を治療する薬剤を調製するための、本明細書に記載の化合物または活性化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグの使用である。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２１】
本明細書で用いられる「アルキル」は、約１から１２個までの範囲で炭素原子を有する、直鎖もしくは分岐鎖、またはシクロアルキル基を指す。「低級アルキル」は、約１から４個までの範囲で炭素原子を有する、直鎖または分岐鎖アルキル基を指す。アルキルおよび低級アルキルは、本明細書に別段の指定のない限り置換または非置換であってよく、「置換アルキル」は、さらに１つまたは複数の、ヒドロキシ、アルコキシ（低級アルキル基）、アリール、メルカプト（低級アルキル基）、ハロゲン、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、アミノ、カルボキシル、カルバメート、スルホニル、スルホンアミドなどの置換基を有するアルキルまたは低級アルキル基を指す。代表的なアルキルの例には、これに限定されるものではないが、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓ−ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｎ−ヘキシル、３−メチルヘキシル、２，２−ジメチルペンチル、２，３−ジメチルペンチル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチル、ｎ−ノニル、ｎ−デシルなどが含まれる。
【００２２】
本明細書で用いられる「アルコキシ」は、式ＲＯ−の化合物を指し、式中、Ｒは上述のアルキルまたは低級アルキル（別段の指定のない限り置換または非置換であってよい）である。
【００２３】
「アルケニル」は、上述のとおりであり（別段の指定のない限り置換または非置換であってよい）、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を有する、アルキルまたは低級アルキル基などの直鎖または分岐鎖ヒドロカルビル基を指す。
【００２４】
「アルキニル」は、上述のとおりであり（別段の指定のない限り置換または非置換であってよい）、少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を有する、アルキルまたは低級アルキル基などの直鎖または分岐鎖ヒドロカルビル基を指す。
【００２５】
「ハロ」は、フルオロ、クロロ、ブロモ、またはヨードを指す。
【００２６】
本明細書で用いられる「アリール」は、１つまたは複数の芳香環を有する単環式炭素環系または二環式炭素環縮合環系を指す。アリールの例には、これに限定されるものではないが、アズレニル、インダニル、インデニル、ナフチル、フェニル、テトラヒドロナフチルなどが含まれる。アリール基は、別段の指定のない限り置換または非置換であってよく、置換されているとき、例えばアルキル、アルケニル、アルケニルオキシ、アルコキシ、アルコキシアルコキシ、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルチオ、アルキニル、アリール、アリールオキシ、アジド、アリールアルコキシ、アリールアルキル、アリールオキシ、カルボキシ、シアノ、ホルミル、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、メルカプト、ニトロ、スルファミル、スルホ、スルホナート、−ＮＲ’Ｒ’’（式中、Ｒ’およびＲ’’は独立して、水素、アルキル、アルキルカルボニル、アリール、アリールアルキル、およびホルミルから選択される）、および−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ’’（式中、Ｒ’およびＲ’’は独立して、水素、アルキル、アルキルカルボニル、アリール、アリールアルキル、およびホルミルから選択される）から独立して選択された１、２、３、４、または５個の置換基で置換されていることができる。
【００２７】
本明細書で用いられる「アリールオキシ」は、式ＲＯ−の化合物を指し、式中、Ｒは上述のアリール（別段の指定のない限り置換または非置換であってよい）である。
【００２８】
本明細書で用いられる「アシル」は、式−Ｃ（Ｏ）−Ｒ基の基（ｒａｄｉｃａｌ）を指し、式中、Ｒは、Ｒ’、ＯＲ’、またはＮＲ’Ｒ’’であり、Ｒ’およびＲ’’は、アルキル、アリール、アリールアルキルなどの任意の適切な置換基である（例えば、アセチル基、プロピオニル基、ブチロイル基、ベンゾイル基、またはアルキルベンゾイル基など）。
【００２９】
本明細書で用いられる「アルキリデン鎖」は、直鎖、分岐鎖、および／または環式、もしくは多環式であることができる二官能性有機基（例えば、２または３から８、１２、または１６個の炭素原子を含有する）を指し、その二官能性有機基は、置換または非置換であってよく、飽和または不飽和であってよく、Ｎ、Ｏ、Ｓｉ、およびＳからなる群から選択された１、２、または３個のヘテロ原子を場合により含有してもよい。例には、これに限定されるものではないが、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、アリーレン、アルカリーレン、およびアラルキレンが含まれる。例えば、米国特許第６９４６５３３号を参照されたい。
【００３０】
共に縮合環を形成する２つの置換基（例えば、Ｒ４およびＲ５、またはＲ５およびＲ６）に関して、本明細書で用いられる「縮合環」は、本明細書に記載のアルキリデン鎖を共に形成する２つの基を指す。縮合環は、芳香族または脂肪族であることができる。そのような縮合環の例には、これに限定されるものではないが、以下が含まれ、
【化１７】
式中、各Ｘは独立して、Ｃ（Ｒ’）、Ｎ、Ｏ、ＳｉＲ’、およびＳからなる群から選択され、各Ｒ’は独立して、Ｈ、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アリールオキシ、およびハロからなる群から選択されるか、またはＲ’の隣接対は次いで本明細書に定義されるさらなる縮合環を形成し（親環と共に次いで３または４個の縮合環系を形成する）、および／またはＲ’の１または２個の隣接対は共に共有結合を形成する。
【００３１】
上述した縮合環の特定の例には、これに限定されるものではないが、以下が含まれ、
【化１８】
式中、各Ｒ’は独立して、Ｈ、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アリールオキシ、およびハロからなる群から選択されるか、またはＲ’の隣接対は次いで本明細書に定義されるさらなる縮合環を形成し（親環と共に次いで３または４個の縮合環系を形成する）、および／またはＲ’の１または２個の隣接対は共に共有結合を形成する（例えば、芳香縮合環を形成する）。
【００３２】
本明細書で用いられる「求核クロスカップリング試薬」は、所望の置換基（例えば、Ｒ４、Ｒ６など）を提供する、任意の適切なクロスカップリング試薬であることができる。例には、これに限定されるものではないが、Ｒ４ＳｎＲ２０Ｒ２１Ｒ２２、Ｒ４ＳｉＲ２０Ｒ２１Ｒ２２、Ｒ４ＢＲ２３Ｒ２４、Ｒ４ＭｇＸ、およびＲ４ＺｎＸ（Ｒ２０、Ｒ２１、およびＲ２２はそれぞれ独立して、アルキル、アリール、ハロ、ヒドロキシ、またはアルコキシであり、Ｘはハロである）、またはＲ６ＳｎＲ２０Ｒ２１Ｒ２２、Ｒ６ＳｉＲ２０Ｒ２１Ｒ２２、Ｒ６ＢＲ２３Ｒ２４、Ｒ６ＭｇＸ、およびＲ６ＺｎＸ（Ｒ２０、Ｒ２１、およびＲ２２はそれぞれ独立して、アルキル、アリール、ハロ、ヒドロキシ、またはアルコキシであり、Ｘはハロである）が含まれる。
【００３３】
本明細書で用いられる「金属触媒」は、任意の適切な金属触媒であることができ、これに限定されるものではないが、Ｐｄ、Ｎｉ、Ｃｕ、Ｒｈ、Ｐｔ、Ｆｅなどの錯体が含まれる。
【００３４】
メタル化に関して本明細書で用いられる「塩基」は、以下で述べる任意の適切な金属塩基であることができる。クロスカップリング反応に関して本明細書で用いられる「塩基」は、任意の適切な塩基であることができ、これに限定されるものではないが、Ｋ２ＣＯ３、Ｃｓ２ＣＯ３、ナトリウムｔ−ブトキシドなどが含まれる。
【００３５】
本明細書で用いられる「金属塩基」は、アルキルリチウム塩基であることができ、その例はＢｕＬｉ−ＬｉＤＭＡＥとして知られ、例えばＰ．Ｇｒｏｓ、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．６７、２３４〜２３７（２００２）に記載されている、ＢｕＬｉおよびＭｅ２Ｎ（ＣＨ２）２ＯＬｉからなる塩基性試薬であり、本明細書では塩基Ａと称されることもある。本発明の方法を行うのに適切な別の塩基は、リチウムジ−ｔ−ブチルテトラメチルピペリジノジンケート（ＴＭＰ−ジンケート）であり、例えばＹ．Ｋｏｎｄｏ、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１２１、３５３９〜３５４０に記載され、本明細書では塩基Ｂと称されることもある。
【００３６】
本明細書で用いられる「クロスカップリング相手」には、有機ハロゲン化物（例えば、Ｒ４Ｘ（Ｒ４は付加される基であり、Ｘはハロである）、ならびに求電子剤として働くことのできる対応するスルホナート、ホスホナート、トシラートなどが含まれる。
【００３７】
本明細書で用いられる「薬学的に許容される塩」は、指定された化合物の遊離酸および塩基の生物学的有効性を保持し、生物学的にまたは他の点で望ましくないものではない塩である。薬学的に許容される塩の例には、硫酸塩、ピロ硫酸塩、重硫酸塩、亜硫酸塩、亜硫酸水素塩、リン酸塩、リン酸一水素塩、リン酸二水素塩、メタリン酸塩、ピロリン酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、酢酸塩、プロピオン酸塩、デカン酸塩、カプリル酸塩、アクリル酸塩、ギ酸塩、イソ酪酸塩、カプロン酸塩、ヘプタン酸塩、プロピオール酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、スベリン酸塩、セバシン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、ブチン−１，４−二酸塩（ｄｉｏａｔｅ）、ヘキシン−１，６−二酸塩、安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、ジニトロ安息香酸塩、ヒドロキシ安息香酸塩、メトキシ安息香酸塩、フタル酸塩、スルホン酸塩、キシレンスルホン酸塩、フェニル酢酸塩、フェニルプロピオン酸塩、フェニル酪酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、γ−ヒドロキシ酪酸塩、グリコール酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、プロパンスルホン酸塩、ナフタレン−１−スルホン酸塩、ナフタレン−２−スルホン酸塩、およびマンデル酸塩が含まれる。
【００３８】
本明細書で用いられる「薬学的に許容されるプロドラッグ」は、健全な医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、アレルギー反応などを伴わずにヒトおよび下等動物の組織に接触して用いるのに適し、妥当なリスク／ベネフィット比に相応し、それらの意図される使用に有効である本発明の化合物のプロドラッグ、ならびに可能な場合、本発明の化合物の両性イオン形態である。「プロドラッグ」という用語は、例えば血中の加水分解によって、インビボで急速に転換されて、上式の親化合物を生じる化合物を指す。充分な議論はＴ．Ｈｉｇｕｃｈｉ ａｎｄ Ｖ．Ｓｔｅｌｌａ、Ｐｒｏｄｒｕｇｓ ａｓ Ｎｏｖｅｌ ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ、Ａ．Ｃ．Ｓ． Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ Ｓｅｒｉｅｓ Ｖｏｌ．１４、ならびにＥｄｗａｒｄ Ｂ．Ｒｏｃｈｅ ｅｄ、Ｂｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ Ｃａｒｒｉｅｒｓ ｉｎ Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ、Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｐｅｒｇａｍｏｎ Ｐｒｅｓｓ、１９８７に提供され、いずれも参照により本明細書に組み込まれる。さらに米国特許第６６８０２９９号も参照されたい。対象によってインビボで本明細書に記載の活性化合物の活性を有する活性薬物に代謝されるプロドラッグの例には、プロドラッグが、そのような基が化合物に存在する場合、アルコールまたはカルボン酸基のエステルであるもの、そのような基が化合物に存在する場合、アルコール基のアセタールまたはケタールであるもの、そのような基が化合物に存在する場合、アミン基のＮ−Ｍａｎｎｉｃｈ塩基またはイミン、あるいはそのような基が化合物に存在する場合、カルボニル基のＳｃｈｉｆｆ塩基、オキシム、アセタール、エノールエステル、オキサゾリジン、またはチアゾリジンであるものが含まれ、例えば米国特許第６６８０３２４号および米国特許第６６８０３２２号に記載されているものなどである。
【００３９】
本明細書で用いられる「治療」は、患者の状態の改善（例えば、１つまたは複数の症状において）、疾患の進行の遅延などを含む、疾患を罹患している患者に利益を与える任意の種類の治療を指す。
【００４０】
本明細書で用いられる「薬学的に許容される」とは、疾患の重症度および治療の必要性に照らして過度に有害な副作用を伴わずに、その化合物または組成物が、本明細書に記載の治療を達成するために対象に投与されるのに適していることを意味する。
【００４１】
本明細書で用いられる「ハロゲン化剤」は、任意の適切なハロゲン化剤であることができ、これに限定されるものではないが、Ｉ２、Ｃ２Ｃｌ６、Ｉ（ＣＨ２）２Ｃｌ、Ｂｒ（ＣＣｌ２）２Ｂｒ、Ｎ−ブロモコハク酸イミド、Ｂｒ２、Ｎ−ヨードコハク酸イミド、ＣＣｌ４、１，３−ジクロロ−５，５−ジメチルヒダントインなどが含まれる。
【００４２】
本明細書で用いられる「求電子剤」は、付加または置換反応によって、本明細書に記載の別の中間体に所望の置換基を付加する任意の試薬である。例には、これに限定されるものではないが、アルキルハロゲン化物、アルデヒド、ケトン、エステル、アミド、カルボナートなどが含まれ、例えば下式の化合物などであり、
【化１９】
式中、Ｒは、付加される基（例えば、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５など）であり、Ｘは、ハロまたはスルホナートであり、Ｒ’は、Ｈ、アルキル、アリールなどの任意の適切な置換基であり、ＯＲ’は一般に脱離基として働く。
【００４３】
本明細書で引用したすべての米国特許文献の開示は、それらの全体を引用することにより本明細書の一部をなす。
【００４４】
本発明の反応は、任意の適切な有機溶媒で行うことができ、選択される特定の溶媒は、一部にはその反応に選択される塩基によって決定される。例えば、塩基Ａを用いる反応は、好ましくはヘキサンまたはトルエンなどの非極性非プロトン性溶媒で行われる。塩基Ｂを用いる反応は、好ましくはテトラヒドロフランなどのエーテル溶媒で行われる。反応は好都合には、所望であれば「ワンポット」反応として行うことができる。反応の時間および温度は重要でないが、例えば−８０℃から１００℃、１から２４時間の持続期間であることができる。
【００４５】
活性化合物、中間体、および製造方法。上述のとおり、本発明の第１の態様は、式Ｉａの化合物を製造する方法であり、
【化２０】
式中、
ｎは、０、１、２、または３であり、
Ｒ２は、Ｈ、アルキル、アリール、アルコキシ、およびハロからなる群から選択され、好ましくはＨであり、
Ｒ４およびＲ５は独立して、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アリールオキシ、ハロ、アミノ、ＳｉＲ２０Ｒ２１Ｒ２２、ＳｎＲ２０Ｒ２１Ｒ２２からなる群から選択され、Ｒ２０、Ｒ２１、およびＲ２２はそれぞれ独立して、アルキル、アリール、ハロ、ヒドロキシ、またはアルコキシであり、
Ｒ７は、Ｈ、アルキル、アリール、アミノ、アルコキシ、シアノ、またはアシルである。
【００４６】
この方法は、
（ａ）式ＩＩａ、ＩＩｂ、ＩＩｃ、またはＩＩｄの化合物を、
【化２１】
金属塩基を用いてメタル化して、有機金属中間体化合物を形成すること、および次いで
（ｂ）有機金属中間体化合物を求電子剤と反応させて、式Ｉａの化合物を生成することを含む。
【００４７】
本発明の第２の態様は、式ＩＩＩの化合物を製造する方法であり、
【化２２】
式中、
ｎは、０、１、２、または３であり、
Ｒ２、Ｒ４、およびＲ５はそれぞれ独立して、Ｈ、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アルケニル、アルキニル、ＳｉＲ２０Ｒ２１Ｒ２２、ＳｎＲ２０Ｒ２１Ｒ２２、ハロ、アミノ、アルコキシ、またはアリールオキシであり、Ｒ２０、Ｒ２１、およびＲ２２はそれぞれ独立して、アルキル、アリール、ハロ、ヒドロキシ、またはアルコキシであり、
Ｒ７は、Ｈ、アルキル、アリール、アミノ、アルコキシ、シアノ、またはアシルであり、
Ｒ８は、Ｈ、アルキル、またはアリールである。
【００４８】
この方法は、
（ａ）下式の化合物（式中、Ｘはハロであり、好ましくはヨードである）を、
【化２３】
アルコール（例えば、Ｒ８ＯＨ）、塩基、および金属触媒で処理して、式ＩＩＩの化合物を形成することを含む。
【００４９】
本発明の第３の態様は、式ＩＩＩの化合物を製造する別の方法であり、
【化２４】
式中、
ｎは、０、１、２、または３であり、
Ｒ２、Ｒ４、およびＲ５はそれぞれ独立して、Ｈ、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アルケニル、アルキニル、ＳｉＲ２０Ｒ２１Ｒ２２、ＳｎＲ２０Ｒ２１Ｒ２２、ハロ、アミノ、アルコキシ、またはアリールオキシであり、Ｒ２０、Ｒ２１、およびＲ２２はそれぞれ独立して、アルキル、アリール、ハロ、ヒドロキシ、またはアルコキシであり、
Ｒ７は、Ｈ、アルキル、アリール、アミノ、アルコキシ、シアノ、またはアシルであり、
Ｒ８は、Ｈ、アルキル、またはアリールである。
【００５０】
この方法は、
（ａ）下式の化合物を、
【化２５】
金属塩基を用いてメタル化して、有機金属中間体化合物を形成すること、および次いで
（ｂ）有機金属中間体化合物を求電子剤と反応させて、式ＩＩＩの化合物を生成することを含む。
【００５１】
本発明の第４の態様は、式ＩＩＩの化合物を製造する方法であり、
【化２６】
式中、
ｎは、０、１、２、または３であり、
Ｒ２、Ｒ４、およびＲ５はそれぞれ独立して、Ｈ、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アルケニル、アルキニル、ＳｉＲ２０Ｒ２１Ｒ２２、ＳｎＲ２０Ｒ２１Ｒ２２、ハロ、アミノ、アルコキシ、またはアリールオキシであり、Ｒ２０、Ｒ２１、およびＲ２２はそれぞれ独立して、アルキル、アリール、ハロ、ヒドロキシ、またはアルコキシであり、
Ｒ７は、Ｈ、アルキル、アリール、アミノ、アルコキシ、シアノ、またはアシルであり、
Ｒ８は、Ｈ、アルキル、またはアリールである。
【００５２】
この方法は、
（ａ）下式の化合物（式中、Ｘはハロであり、好ましくはヨードである）を、
【化２７】
求核クロスカップリング試薬、および金属触媒で処理して、式ＩＩＩの化合物を形成することを含む。
【００５３】
本発明の第５の態様は、式Ｉａの化合物を製造する別の方法であり、
【化２８】
式中、
ｎは、０、１、２、または３であり、
Ｒ２は、Ｈ、アルキル、アリール、アルコキシ、およびハロからなる群から選択され、好ましくはＨであり、
Ｒ４およびＲ５は、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アリールオキシ、ハロ、アミノ、ＳｉＲ２０Ｒ２１Ｒ２２、ＳｎＲ２０Ｒ２１Ｒ２２からなる群から独立して選択され、Ｒ２０、Ｒ２１、およびＲ２２はそれぞれ独立して、アルキル、アリール、ハロ、ヒドロキシ、またはアルコキシであり、
Ｒ７は、Ｈ、アルキル、アリール、アミノ、アルコキシ、シアノ、またはアシルである。
【００５４】
この方法は、
（ａ）下式の化合物（式中、Ｘはハロであり、好ましくはヨードである）を、
【化２９】
求核クロスカップリング試薬、および金属触媒で処理して、式Ｉａの化合物を形成することを含む。
【００５５】
本発明の第６の態様は、式ＶＩの化合物を製造する方法であり、
【化３０】
式中、
ｎは、０、１、２、または３であり、
Ｒ２およびＲ５はそれぞれ独立して、Ｈ、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アルキルアミノ、ハロ、アルコキシ、またはアリールオキシ、ＳｉＲ２０Ｒ２１Ｒ２２、ＳｎＲ２０Ｒ２１Ｒ２２、ハロ、またはアルコキシであり、Ｒ２０、Ｒ２１、およびＲ２２はそれぞれ独立して、アルキル、アリール、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、またはアリールオキシであり、
Ｒ４は、Ｈ、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アルケニル、またはアルキニル、ＳｉＲ２０Ｒ２１Ｒ２２、ＳｎＲ２０Ｒ２１Ｒ２２、ハロ、またはアルコキシであり、Ｒ２０、Ｒ２１、およびＲ２２はそれぞれ独立して、アルキル、アリール、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、またはアリールオキシであり、
Ｒ６は、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アルキルアミノ、ハロ、アミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、アルケニル、アルキニル、またはアルコキシであり、
Ｒ７は、Ｈ、アルキル、アリール、アミノ、アルコキシ、アリールオキシ、シアノ、またはアシルである。
【００５６】
この方法は、
（ａ）下式の化合物（式中、Ｘは、アルキルスズ、アルキルシラン、アルキルボラン、ボロン酸、または金属ハロゲン化物、例えば−ＳｎＲ２０Ｒ２１Ｒ２２、−ＳｉＲ２０Ｒ２１Ｒ２２、−ＢＲ２３Ｒ２４、−ＭｇＸ、または−ＺｎＸ、好ましくは−ＳｎＲ２０Ｒ２１Ｒ２２であり、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３、およびＲ２４はそれぞれ独立して、アルキル、アリール、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、またはアリールオキシである）を、
【化３１】
適切な有機ハロゲン化物（Ｒ４Ｘ）、または他のクロスカップリング相手、および金属触媒で処理して、式ＶＩの化合物を形成することを含む。
【００５７】
本発明の第７の態様は、式ＶＩの化合物を製造する方法であり、
【化３２】
式中、
ｎは、０、１、２、または３であり、
Ｒ２およびＲ５はそれぞれ独立して、Ｈ、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アルキルアミノ、ハロ、アルコキシ、またはアリールオキシ、ＳｉＲ２０Ｒ２１Ｒ２２、ＳｎＲ２０Ｒ２１Ｒ２２、ハロ、またはアルコキシであり、Ｒ２０、Ｒ２１、およびＲ２２はそれぞれ独立して、アルキル、アリール、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、またはアリールオキシであり、
Ｒ４は、Ｈ、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アルケニル、またはアルキニル、ＳｉＲ２０Ｒ２１Ｒ２２、ＳｎＲ２０Ｒ２１Ｒ２２、ハロ、またはアルコキシであり、Ｒ２０、Ｒ２１、およびＲ２２はそれぞれ独立して、アルキル、アリール、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、またはアリールオキシであり、
Ｒ６は、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アルキルアミノ、ハロ、アミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、アルケニル、アルキニル、またはアルコキシであり、
Ｒ７は、Ｈ、アルキル、アリール、アミノ、アルコキシ、アリールオキシ、シアノ、またはアシルである。
【００５８】
この方法は、
（ａ）式ＩＶの化合物（式中、Ｘはハロであり、好ましくはヨードである）を、
【化３３】
アミン、塩基、および金属触媒で、または求核クロスカップリング試薬および金属触媒で処理して、式ＶＩの化合物を形成することを含む。
【００５９】
本発明のさらなる態様は、
【化３４】
式中、
Ｒ２は、Ｈ、アルキル、アリール、アルコキシ、およびハロからなる群から選択され、
Ｒ４は、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アリールオキシ、ハロ、ＳｉＲ２０Ｒ２１Ｒ２２、ＳｎＲ２０Ｒ２１Ｒ２２からなる群から選択され、Ｒ２０、Ｒ２１、およびＲ２２はそれぞれ独立して、アルキル、アリール、ハロ、ヒドロキシ、またはアルコキシであり、
Ｒ５およびＲ６はそれぞれ独立して、Ｈ、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アリールオキシ、ハロ、ＳｉＲ２０Ｒ２１Ｒ２２、ＳｎＲ２０Ｒ２１Ｒ２２からなる群から選択され、Ｒ２０、Ｒ２１、およびＲ２２はそれぞれ独立して、アルキル、アリール、ハロ、ヒドロキシ、またはアルコキシであり、
Ｒ７は、Ｈ、アルキル、アリール、アミノ、アルコキシ、シアノ、またはアシルである式Ａの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグである。
【００６０】
本発明のさらなる態様は、
【化３５】
式中、
ｎは、０、１、２、または３であり、
Ｒ２は、Ｈ、アルキル、アリール、アルコキシ、およびハロからなる群から選択され、
Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６は、Ｈ、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アリールオキシ、ハロ、ＳｉＲ２０Ｒ２１Ｒ２２、ＳｎＲ２０Ｒ２１Ｒ２２からなる群から選択され、Ｒ２０、Ｒ２１、およびＲ２２はそれぞれ独立して、アルキル、アリール、ハロ、ヒドロキシ、またはアルコキシであり、
Ｒ７は、Ｈ、アルキル、アリール、アミノ、アルコキシ、シアノ、またはアシルであり、
ただしＲ４およびＲ５、またはＲ５およびＲ６のいずれかが、共に縮合環を形成する式Ａの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグである。
【００６１】
本明細書に記載の方法によって生成することのできる化合物の例には、これに限定されるものではないが、以下のものが含まれる。
【化３６】
【化３７】
【化３８】
【００６２】
縮合環化合物。本発明はさらに縮合環化合物を製造する方法を提供し、これは以下の一般スキームに従って行うことができ、ここでＸＶは転換され、縮合二環式構造ＸＶＩＩＩを生じる。
【化３９】
【００６３】
前述の反応の特定の例は以下のとおりである。
【化４０】
【００６４】
本発明の方法によって製造することのできる縮合環化合物の特定の例には、これに限定されるものではないが、以下のものが含まれる。
【化４１】
【化４２】
【化４３】
【化４４】
【００６５】
前述の塩およびプロドラッグも本発明の活性化合物の例である。
【００６６】
医薬製剤。上記の活性化合物（塩およびプロドラッグを含む）は、公知の技法に従って医薬担体中で投与されるように製剤化することができる。例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ、Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ Ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ（第９版、１９９５）を参照されたい。本発明による医薬製剤の製造において、活性化合物（生理的に許容される塩を含む）は典型的に、特に許容される担体と混合される。担体は当然ながら、製剤の他の任意の成分と相溶性であるという意味で許容されるべきであり、患者に有害であってはならない。担体は固体または液体、あるいは両方であってよく、好ましくは、０．０１または０．５重量％から９５重量％または９９重量％の活性化合物を含有することのできる単位投与製剤、例えば錠剤として化合物と共に製剤化される。１種または複数の活性化合物を本発明の製剤に組み入れることができ、それらの製剤は、場合により１種または複数の補助成分を含む成分を混合することを含む、任意の周知の製薬の技法によって調製することができる。
【００６７】
本発明の製剤には、経口、直腸、局所、口腔内（例えば、舌下）、膣内、非経口（例えば、皮下、筋内、皮内、または静脈内）、局所（すなわち、皮膚、および気道表面を含む粘膜表面の両方）、ならびに経皮投与に適したものが含まれるが、任意の所与の事例にもっとも適切な経路は、治療される状態の性質および重症度、ならびに使用される特定の活性化合物の性質によって決まる。
【００６８】
経口投与に適した製剤は、それぞれが所定量の活性化合物を含有するカプセル剤、カシェ剤、ドロップ剤、または錠剤などの個別単位、粉末または顆粒として、水性または非水性液体の溶液または懸濁液として、あるいは水中油型または油中水型エマルションとして提供することができる。そのような製剤は、活性化合物と適切な担体（上記の１種または複数の補助成分を含有してもよい）を会合させるステップを含む、任意の適切な製薬方法で調製することができる。一般に、本発明の製剤は、活性化合物を均一かつ密接に液体担体または微細固体担体、あるいはその両方と混合し、その後、必要であれば得られた混合物を成形することによって調製される。例えば、錠剤は、場合により１種または複数の補助成分と共に、活性化合物を含有する粉末または顆粒を圧縮または成形することによって調製することができる。圧縮錠剤は、場合により結合剤、潤滑剤、不活性希釈剤、および／または界面活性剤／分散剤と混合した粉末または顆粒などの自由流動形態の化合物を、適切な機械で圧縮することによって調製できる。成形錠剤は、不活性液体結合剤で湿潤させた粉状化合物を、適切な機械で成形することによって製造することができる。
【００６９】
口腔内（舌下）投与に適した製剤には、香味を付けた基剤、通常スクロースおよびアカシアまたはトラガカントに活性化合物を含むドロップ剤、ならびにゼラチンおよびグリセリン、またはスクロースおよびアカシアなどの不活性基剤に化合物を含むトローチ剤が含まれる。
【００７０】
非経口投与に適した本発明の製剤は、活性化合物の滅菌水性および非水性注射液を含み、それらの調剤は、好ましくは意図される受容者の血液と等張である。これらの調剤は、抗酸化剤、緩衝液、静菌剤、および製剤を意図される受容者の血液と等張にする溶質を含有することができる。水性または非水性滅菌懸濁液は、懸濁化剤および増粘剤を含むことができる。製剤は、単位投与または多回投与容器、例えば密封アンプルおよびバイアルで提供することができ、使用直前に滅菌液体担体、例えば生理食塩水または注射用水の添加のみを必要とするフリーズドライ（凍結乾燥）状態で貯蔵することができる。即時注射液および懸濁液は、上に記載したような滅菌粉剤、顆粒剤、および錠剤から調製することができる。例えば、本発明の一態様において、密封容器に単位投与形態で式（Ｉ）の化合物またはその塩を含む注射可能で安定な滅菌組成物が提供される。化合物または塩は、適切な薬学的に許容される担体で再構成して、対象に注射するのに適した液体組成物を形成することのできる凍結乾燥物の形態で提供される。単位投与形態は典型的に、約１０ｍｇから約１０ｇの化合物または塩を含む。化合物または塩が実質的に水に不溶である場合、充分な量の生理的に許容される乳化剤を、その化合物または塩を水性担体に乳化するのに充分な量で用いることができる。そのような有用な乳化剤の１つは、ホスファチジルコリンである。
【００７１】
直腸投与に適した製剤は、好ましくは単位用量坐剤として提供される。これらの製剤は、活性化合物を１種または複数の従来の固体担体、例えばカカオバターと混合し、次いで、得られた混合物を成形することによって調製することができる。
【００７２】
皮膚への局所適用に適した製剤は、好ましくは軟膏剤、クリーム剤、ローション剤、ペースト剤、ゲル、スプレー、エアロゾル、または油剤の形態をとる。用いることのできる担体には、ワセリン、ラノリン、ポリエチレングリコール、アルコール、経皮促進剤（ｔｒａｎｓｄｅｒｍａｌ ｅｎｈａｎｃｅｒ）、およびそれらの２種以上の組み合わせが含まれる。
【００７３】
経皮投与に適した製剤は、長期間、受容者の表皮と密に接触したままでいるように適合させた個別のパッチとして提供することができる。経皮投与に適した製剤は、イオントフォレシスによって送達することもでき（例えば、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ３（６）：３１８（１９８６）参照）、典型的には場合により緩衝化した活性化合物の水溶液の形態をとる。適切な製剤は、クエン酸またはビス／トリス緩衝液（ｐＨ６）、あるいはエタノール／水を含み、０．１から０．２Ｍの活性成分を含有する。
【００７４】
さらに、本発明は、本明細書に開示した化合物およびそれらの塩のリポソーム製剤を提供する。リポソーム懸濁液を形成する技術は、当分野で周知である。化合物またはその塩が水溶性塩である場合、従来のリポソーム技術を用いて、それを脂質小胞に組み入れることができる。そのような場合、化合物または塩が水溶性であるため、化合物または塩は、リポソームの親水性中心またはコア内に実質的に取り込まれることになる。用いる脂質層は任意の従来の組成物であってよく、コレステロールを含有しても、コレステロールを含有していなくてもよい。対象となる化合物または塩が水不溶性である場合、ここでも従来のリポソーム形成技術を用いて、リポソームの構造を形成する疎水性脂質二重層内に塩を実質的に取り込むことができる。いずれの場合も、生成されるリポソームは、標準的な音波破砕および均質化技法を用いることにより、大きさを小さくすることができる。
【００７５】
当然ながら、本明細書に開示の化合物またはそれらの塩を含有するリポソーム製剤を凍結乾燥して、水などの薬学的に許容される担体で再構成してリポソーム懸濁液を再生することのできる凍結乾燥物を生成することができる。
【００７６】
他の医薬組成物は、水性基剤エマルションなど、本明細書に開示の水不溶性化合物またはそれらの塩から調製することができる。そのような場合、組成物は、所望の量の化合物またはその塩を乳化する充分な量の薬学的に許容される乳化剤を含有することになる。特に有用な乳化剤には、ホスファチジルコリンおよびレシチンが含まれる。
【００７７】
活性化合物（塩またはプロドラッグを含む）に加えて、医薬組成物は、ｐＨ調整添加剤などの他の添加剤を含有することができる。特に、有用なｐＨ調整剤には、酸、例えば塩酸など、塩基、あるいは緩衝液、例えば乳酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、リン酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、ホウ酸ナトリウム、またはグルコン酸ナトリウムなどが含まれる。さらに組成物は、微生物保存剤を含有することができる。有用な微生物保存剤には、メチルパラベン、プロピルパラベン、およびベンジルアルコールが含まれる。微生物保存剤は典型的に、複数回投与に用いるために設計されたバイアルに製剤を入れる場合に用いられる。当然ながら、示したように、本発明の医薬組成物は当分野で周知の技法を用いて凍結乾燥することができる。
【００７８】
対象および治療。上記の障害または疾患を治療するために本発明の化合物で治療することのできる対象には、ヒト対象、および獣医学的目的で動物対象（例えば、イヌ、ネコ、ウマ、ウシ、サルなど）の両方が含まれる。
【００７９】
本明細書に記載の本発明の化合物は、アセチルコリン受容体を調節する化合物として有用であり、ヒトおよび動物対象においてパーキンソン病、アルツハイマー病、運動機能障害、および認知機能障害などの神経障害を治療するのに有用な化合物を含む薬理学的および薬学的に活性な化合物として、禁煙プログラムの補助としてニコチンの代替物として用いる化合物として、殺虫剤などとして有用である。本発明の化合物は、上記のような実用性を有する化合物を製造するための中間体としても有用である。
【００８０】
その使用が本発明の範囲内である任意の特定の化合物の治療有効量は、化合物および患者によってある程度多様であり、患者の状態および送達経路によって決まることになる。一般的な提案として、塩を用いる場合も含めて、すべての重量を活性化合物の重量に基づいて算出する場合、約０．１から約５０ｍｇ／ｋｇの用量が治療効果を有する。より高レベルでの毒性の懸念により、塩を用いる場合も含めて、すべての重量を活性塩基の重量に基づいて算出する場合、約１０ｍｇ／ｋｇまでなどの低レベルに静脈内用量が制限される可能性がある。経口投与では、約１０ｍｇ／ｋｇから約５０ｍｇ／ｋｇの用量を用いることができる。典型的に筋内注射では、約０．５ｍｇ／ｋｇから５ｍｇ／ｋｇの用量を用いることができる。静脈内または経口投与では、好ましい用量は化合物１μｍｏｌ／ｋｇから５０μｍｏｌ／ｋｇ、より好ましくは２２μｍｏｌ／ｋｇおよび３３μｍｏｌ／ｋｇである。治療期間は通常、１日１回で２〜３週間の期間、または状態が本質的に制御されるまでである。感染の再発の発生を防止または低減するために、より低い頻度でより低い用量を予防的に用いることができる。
【実施例】
【００８１】
下記の非限定的な実施例において、本発明をより詳細に説明する。
【００８２】
実施例１〜５
（Ｓ）−６−クロロニコチンの位置選択的（ｒｅｇｉｏｓｅｌｅｃｔｉｖｅ）置換
【化４５】
【化４６】
【００８３】
実施例１
（Ｓ）−５，６−ジクロロニコチン（ＩＩ）
２，２，６，６−テトラメチルピペリジン（２．９６ｍｍｏｌ、５００μＬ、１．１当量）の無水ＴＨＦ（３．０ｍＬ）溶液を、−７８℃でｎ−ブチルリチウム（１．１当量）で処理した。−７８℃で１時間後、（Ｓ）−６−クロロニコチン（２．６９ｍｍｏｌ、５３０ｍｇ、１．０当量）を滴加した。−７８℃で１時間後、ヘキサクロロエタン（３．２３ｍｍｏｌ、７７０ｍｇ、１．２当量）の無水ＴＨＦ（３．０ｍＬ）溶液を、−７８℃で混合物に添加した。−７８℃で１時間後、反応物を重炭酸ナトリウム飽和水溶液３．０ｍＬでクエンチした。水層を塩化メチレン（２×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を炭酸カリウムで乾燥した。減圧下で蒸発させて溶媒を除去して、淡黄色の油を得た。生成物をラジアルＰＬＣ（１％ＴＥＡ／２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して、淡黄色の油５４２ｍｇ（収率８７％）を得た：［α］２４Ｄ−１３４（ｃ０．８，ＣＨ２Ｃｌ２）；ＩＲ（ニート）２９６８，２７８１，１５４７，１４２０，１３９２，１３２９，１１４９，１０４２ｃｍ−１；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）８．２０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），７．８１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），３．２３（ｄｔ，１Ｈ，Ｊ＝２．１，８．４Ｈｚ），３．１１（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），２．３２（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），２．２５−２．１９（ｍ，１Ｈ），２．１７（ｓ，３Ｈ），２．００−１．６０（ｍ，３Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１４７．８，１４６．９，１４０．４，１３７．９，１３０．８，６７．６，５７．１，４０．６，３５．７，２２．９；ＨＲＭＳ Ｃ１０Ｈ１２Ｃｌ２Ｎ２（［Ｍ＋Ｈ］＋）計算値２３１．０４５６，実測値２３１．０４５７。
【００８４】
実施例２
（Ｓ）−６−クロロ−４−ヨードニコチン（ＩＩＩ）
（Ｓ）−６−クロロニコチン（２００ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ、１．０当量）を、−７８℃でｎ−ブチルリチウム（１．２２ｍｍｏｌ、１．２当量）のＴＨＦ（３ｍＬ）溶液に添加した。１時間後、ヨウ素（３１０ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ、１．２当量）のＴＨＦ（３０分間４Å分子ふるい上に保持）溶液を混合物に添加した。−７８℃で５分後、反応物を重炭酸ナトリウム飽和溶液でクエンチし、混合物を室温に温めた。混合物を塩化メチレン（２×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。蒸発により溶媒を除去し、生成物をラジアルＰＬＣ（１％ＴＥＡ／２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して、白色の結晶として生成物１９８ｍｇ（６０％）を得た（ｍｐ１００−１０１℃）：［α］２７Ｄ−１４１（ｃ３．４５，ＣＨ２Ｃｌ２）；ＩＲ（ＣＤＣｌ３）２９６１，２９３６，２８０４，１５５３，１５３１，１４３８，１３６１，１１１１，８２７ｃｍ−１；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．３７（ｓ，１Ｈ），７．７４（ｓ，１Ｈ），３．３４（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），３．２４（ｄｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），２．４４−２．３０（ｍ，２Ｈ），２．２０（ｓ，３Ｈ），１．９２−１．７６（ｍ，２Ｈ），１．５０−１．４０（ｍ，１Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１４９．７，１４９．１，１４１．０，１１２．５，７１．７，５７．０，４０．７，３３．９，２２．９；ＨＲＭＳ Ｃ１０Ｈ１２ＩＮ２Ｃｌ［Ｍ＋Ｈ］＋：計算値３２２．９８１２，実測値３２２．９８０４。
【００８５】
実施例３
（Ｓ）−６−クロロ−４−（トリブチルスタンニル）ニコチン（ＩＶ）
（Ｓ）−６−クロロニコチン（１００ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ、１．０当量）を、−７８℃でｎ−ブチルリチウム（０．６１ｍｍｏｌ、１．２当量）のＴＨＦ（３ｍＬ）溶液に添加した。１時間後、塩化トリブチルスズ（１６５μＬ、０．６１ｍｍｏｌ、１．２当量）をニートで混合物に添加した。−７８℃で５分後、反応物を重炭酸ナトリウム飽和溶液でクエンチし、混合物を室温に温めた。混合物を塩化メチレン（２×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。蒸発により溶媒を除去し、生成物をラジアルＰＬＣ（１％ＴＥＡ／２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して、無色の油１２５ｍｇ（５１％）を得た：［α］２７Ｄ−８１（ｃ３．９，ＣＨ２Ｃｌ２）；ＩＲ（ＣＤＣｌ３）２９５５，２９２２，２８７１，２８５１，２７７８，１５５６，１４５０，１３５７，１１０８，１０５５ｃｍ−１；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．４２（ｓ，１Ｈ），７．２９（ｓ，１Ｈ），３．２４（ｄｔ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），２．９７（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），２．２８（ｑ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），２．１５−２．０６（ｍ，１Ｈ），２．１３（ｓ，１Ｈ），１．９８−１．９０（ｍ，１Ｈ），１．８２−１．７６（ｍ，１Ｈ），１．６４−１．５６（ｍ，１Ｈ），１．５１−１．４６（ｍ，６Ｈ），１．３３（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，６Ｈ），１．１１−１．０７（ｍ，６Ｈ），０．８９（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，９Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１５７．０，１４９．６，１４８．５，１４４．２，１３１．３，７２．０，５７．０，４１．０，３６．８，２９．２，２７．６，２２．６，１３．９，１１．２；ＨＲＭＳ Ｃ２２Ｈ３９ＣｌＮ２Ｓｎ［Ｍ＋Ｈ］＋：計算値４８７．１９０２，実測値４８７．１８８１。
【００８６】
実施例４
（Ｓ）−５，６−ジクロロ−４−ヨードニコチン（Ｖ）
ｎ−ＢｕＬｉ（０．７１３ｍｍｏｌ、１．１当量）のヘキサン溶液を、−７８℃で（Ｓ）−５，６−ジクロロニコチン（１５０ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ、１．０当量）のＴＨＦ（２ｍＬ）溶液に添加した。−７８℃で１時間後、ヨウ素（２００ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ、１．２当量）の溶液を−７８℃で混合物に添加した。−７８℃で５分後、反応物を重炭酸ナトリウム飽和溶液（１ｍＬ）およびチオ硫酸ナトリウム飽和溶液（１ｍＬ）でクエンチした。混合物をすぐに塩化メチレン（２×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を炭酸カリウムで乾燥し、濾過した。蒸発により溶媒を除去し、生成物をラジアルＰＬＣ（１％ＴＥＡ／１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して、白色の固体１８５ｍｇ（８０％）を得た（ｍｐ１０７−１０８℃）：［α］２７Ｄ−１５８（ｃ１．６，ＣＨ２Ｃｌ２）；ＩＲ（薄膜）２９６９，２９４４，２８４４，２７８６，１５３９，１５１２，１４５６，１３９７，１３５７，１３４１，１１８３，１１５５ｃｍ−１；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．２８（ｓ，１Ｈ），３．４３（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），３．２７（ｄｔ，Ｊ＝２．０，８．２Ｈｚ，１Ｈ），２．５２−２．３５（ｍ，２Ｈ），２．２４（ｓ，３Ｈ），１．９４−１．７６（ｍ，２Ｈ），１．５０−１．４０（ｍ，１Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１４６．８，１４６．５，１４４．３，１３５．２，１１７．５，７３．５，５７．０，４０．８，３３．８，２３．０；ＨＲＭＳ Ｃ１０Ｈ１１Ｃｌ２ＩＮ２（［Ｍ＋Ｈ］＋）計算値３５６．９４２２，実測値３５６．９４２０。
【００８７】
実施例５
（Ｓ）−６−クロロ−２−ヨードニコチン（ＶＩ）
２，２，６，６−テトラメチルピペリジン（０．７６ｍｍｏｌ、１２９μＬ、３．０当量）の無水ＴＨＦ（１．０ｍＬ）溶液を、−７８℃でｎ−ブチルリチウム（３．０当量）で処理した。−７８℃で１時間後、（Ｓ）−６−クロロニコチン（５０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ、１．０当量）の無水ＴＨＦ（０．５ｍＬ）溶液を−７８℃で滴加した。−７８℃で１時間後、ヨウ素（７０ｍｇ、０．２７５ｍｍｏｌ、１．１当量）の無水ＴＨＦ（１．０ｍＬ、４Å分子ふるいで乾燥）溶液を、−７８℃で添加した。得られた混合物をこの温度で１時間攪拌した後、重炭酸ナトリウム飽和水溶液１ｍＬおよびチオ硫酸ナトリウム飽和水溶液１ｍＬでクエンチした。水層を塩化メチレン（２×５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を炭酸カリウムで乾燥した。減圧下で蒸発させて溶媒を除去して、黄色の油を得た。生成物をラジアルＰＬＣ（シリカゲル、１％ＴＥＡ／ヘキサン）で精製して、無色の油７８ｍｇ（９７％）を得た：［α］２８．５Ｄ−１４７（ｃ１．５，ＣＨ２Ｃｌ２）；ＩＲ（ニート）２９６７，２９４２，２７８７，１５６３，１５３９，１４１２，１３１０ｃｍ−１；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．７０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），３．３３（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），３．２４（ｄｔ，Ｊ＝２．４，８．０Ｈｚ，１Ｈ），２．４６−２．３６（ｍ，２Ｈ），２．１９（ｓ，３Ｈ），１．９０−１．８２（ｍ，２Ｈ），１．５０−１．３８（ｍ，１Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１４８．８，１４３．４，１３８．１，１３４．５，１２４．２，７１．８，５７．０，４０．６，３３．９，２３．１；ＨＲＭＳ Ｃ１０Ｈ１２ＩＮ２Ｃｌ（［Ｍ＋Ｈ］＋）計算値３２２．９８１２，実測値３２２．９８０８。
【００８８】
実施例６〜７
（Ｓ）−５−クロロニコチンの合成および位置選択的置換
【化４７】
【００８９】
実施例６
（Ｓ）−５−クロロニコチン（ＶＩＩ）
（Ｓ）−５，６−ジクロロニコチン（７４ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ、１．０当量）１．０Ｍ塩酸溶液の酢酸（２ｍＬ）溶液に、亜鉛粉末（８４ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ、４．０当量）を添加した。出発原料が消失するまで、懸濁液を６０℃で攪拌した（約２時間、１０％水酸化アンモニウム溶液による共スポットを用いてＴＬＣでモニター）。反応物を室温に冷まし、減圧下で酢酸を除去した。残留物を脱イオン水および塩化メチレンに溶解し、ｐＨ＝１０まで固体炭酸ナトリウムを添加した。混合物を塩化メチレンで抽出した。合わせた有機層を炭酸カリウムで乾燥し、セライトおよびシリカゲルで濾過し、減圧下で溶媒を除去した。生成物をラジアルＰＬＣ（１％ＴＥＡ／５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して、淡黄色の油４１ｍｇ（収率６５％）を得た：［α］３１Ｄ−１４８（ｃ０．９，ＣＨ２Ｃｌ２）；ＩＲ（ニート）２９６８，２９４４，２７８０，１５８１，１５６３，１４５３，１４１８，１３５４，１２９２，１２１４，１１００，１０４４，１０２２，８８２，７０９ｃｍ−１；１Ｈ ＮＭＲ（４００Ｈｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．４４（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．４０（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｄｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），３．２３（ｄｔ，Ｊ＝２．４，８．４Ｈｚ，１Ｈ），３．１１（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），２．３２（ｑ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），２．２６−２．１８（ｍ，１Ｈ），２．１８（ｓ，３Ｈ），２．０１−１．８（ｍ，１Ｈ），１．８８−１．７６（ｍ，１Ｈ），１．７−１．６４（ｍ，１Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１４７．７，１４７．５，１４１．０，１３４．７，１３２．５，６８．３，５７．１，４０．６，３５．６，２２．９；ＨＲＭＳ Ｃ１０Ｈ１３ＣｌＮ２（［Ｍ＋Ｈ］＋）計算値１９７．０８４６，実測値１９７．０８５３。
【００９０】
実施例７
（Ｓ）−５−クロロ−４−ヨードニコチン（ＶＩＩＩ）
（Ｓ）−５−クロロニコチン（５０ｍｇ、０．２５１ｍｍｏｌ、１．０当量）のＴＨＦ（１．０ｍＬ）溶液を、−７８℃でｎ−ＢｕＬｉ（０．２８ｍｍｏｌ、１．１当量）のＴＨＦ（１．０ｍＬ）溶液に添加した。−７８℃で１時間後、ヨウ素（７７ｍｇ、０．３０２ｍｍｏｌ、１．２当量）のＴＨＦ（１ｍＬ）溶液を混合物に−７８℃で添加した。−７８℃で５分後、反応物を重炭酸ナトリウム飽和水溶液（１ｍＬ）およびチオ硫酸ナトリウム飽和水溶液（１ｍＬ）でクエンチした。混合物を温め、混合物を塩化メチレン（３×２ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を炭酸カリウムで乾燥し、セライトおよびシリカゲルで濾過し、減圧下で濃縮した。生成物をラジアルＰＬＣ（１％ＴＥＡ／２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して、白色の固体２９ｍｇ（６５％）を得た（ｍｐ１３６−１３７℃）：［α］３０Ｄ−１５０（ｃ１．５，ＣＨ２Ｃｌ２）；ＩＲ（ニート）２９７２，２９４１，２８３２，２８０７，１３９２，１２１９，１１４９，１０５１ｃｍ−１；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．４４（ｓ，１Ｈ），８．４１（ｓ，１Ｈ），３．４８（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），３．２８（ｍ，１Ｈ），２．５１−２．３４（ｍ，２Ｈ），２．２５（ｓ，３Ｈ），１．９８−１．７８（ｍ，２Ｈ），１．５４−１．４２（ｍ，１Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１４６．９，１４６．８，１４４．８，１３７．３，１１５．５，７３．５，５７．１，４０．８，３３．８，２３．０；ＨＲＭＳ Ｃ１０Ｈ１２ＣｌＩＮ２［Ｍ＋Ｈ］＋計算値３２２．９８１２，実測値３２２．９８０１。
【００９１】
実施例８〜１０
（Ｓ）−６−メトキシニコチンの合成および位置選択的置換
【化４８】
【００９２】
実施例８
（Ｓ）−６−メトキシニコチン（ＩＸ）
１５ｍＬの圧力容器にＣｕＩ（９９．５ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ、０．１当量）、１，１０−フェナントロリン（１９０ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ、０．２当量）、Ｃｓ２ＣＯ３（３．４ｇ、１０．４５ｍｍｏｌ、２．０当量）、および（Ｓ）−６−ヨードニコチン（１．５１ｇ、５．２３ｍｍｏｌ、１．０当量）のメタノール５ｍＬ溶液を加えた。その管を密封し、反応混合物を１１０℃で２０時間攪拌した。得られた混合物を室温に冷却し、セライトプラグを通して酢酸エチルで濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残留物をラジアルＰＬＣ（１％ＴＥＡ／２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して、透明の油８７０ｍｇ（８７％）を得た：［α］３１Ｄ−１３９（ｃ０．９８，ＣＨ２Ｃｌ２）；ＩＲ（ニート）２９６８，２９４５，２７７５，１６０８，１４９５，１２８２，１０２９，８３１ｃｍ−１；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．０１（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．７１（ｄ，８．４Ｈｚ，１Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ），３．２０（ｔｄ，Ｊ＝１１．２，２．４Ｈｚ，１Ｈ），２．９７（ｔ，Ｊ＝１１Ｈｚ，１Ｈ），２．２５（ｑ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），２．１７−２．１４（ｍ，１Ｈ），２．１３（ｓ，３Ｈ），１．８８−１．９８（ｍ，１Ｈ），１．７４−１．８２（ｍ，１Ｈ），１．６４−１．７１（ｍ，１Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ２２．６，３４．９，４０．４，５３．５，５７．１，６８．５，１１１．２，１３１．３，１３７．９，１４６．２，１６３．９；ＨＲＭＳ Ｃ１１Ｈ１６Ｎ２Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋計算値１９３．１３４１，実測値１９３．１３４７。
【００９３】
実施例９
（Ｓ）−５−クロロ−６−メトキシニコチン（Ｘ）
新しく蒸留したＴＨＦ（５ｍＬ）中のｔ−ＢｕＬｉ（７．３３ｍＬ（１．７Ｍペンタン溶液）、１０．８３ｍｍｏｌ、４．０当量）の溶液に、−７８℃でブロモメシチレン（８３０μＬ、５．４１ｍｍｏｌ、２．０当量）を滴加した。混合物を−７８℃で１時間攪拌した後、（Ｓ）−６−メトキシニコチン（５００μＬ、２．７１ｍｍｏｌ、１．０当量）を滴加し、温度を０℃に上昇させた。混合物を０℃で２時間攪拌し、その後、−７８℃に冷却した。ヘキサクロロエタン（１．４１ｇ、５．９５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）溶液を混合物に添加した。−７８℃で２０分後、反応物を重炭酸ナトリウム飽和水溶液５ｍＬでクエンチした。混合物を塩化メチレン（２×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を炭酸カリウムで乾燥し、セライトで濾過した。溶媒を減圧下で除去して、淡黄色の油を得た。粗生成物をラジアルＰＬＣ（１％ＴＥＡ／２％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して、透明の油５３６ｍｇ（８８％）を得た：［α］３１Ｄ−１４８（ｃ１．４，ＣＨ２Ｃｌ２）；ＩＲ（ニート）２９７１，２７７７，１５９８，１４７７，１４０２，１３４８，１０７０，１０１８ｃｍ−１；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．９０（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），３．９８（ｓ，３Ｈ），３．１９（ｔｄ，Ｊ＝８．６，２．０Ｈｚ，１Ｈ），２．９９（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），２．２５（ｑ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），２．１７−２．１４（ｍ，１Ｈ），２．１２（ｓ，３Ｈ），１．８６−１．９６（ｍ，１Ｈ），１．７４−１．８２（ｍ，１Ｈ），１．６２−１．７１（ｍ，１Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ２２．７，３５．２，４０．５，５４．５，５７．０，５７．１，６７．１，６７．９，１１８．７，１３３．１，１３７．５，１４３．８，１５９．０；ＨＲＭＳ Ｃ１１Ｈ１５ＣｌＮ２Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋計算値２２７．０９５１，実測値２２７．０９５４。
【００９４】
実施例１０
（Ｓ）−５−クロロ−４−ヨード−６−メトキシニコチン（ＸＩ）
（Ｓ）−５−クロロ−６−メトキシニコチン（５０．０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ、１．０当量）の無水ＴＨＦ（２ｍＬ）溶液を、−７８℃でｎ−ＢｕＬｉ（１３０μＬ（２．５Ｍヘキサン溶液）、０．２７ｍｍｏｌ、１．２当量）を滴加して処理した。−７８℃で１時間後、ヨウ素（６７．４ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ、１．２当量）のＴＨＦ（１ｍＬ）溶液を添加し、混合物をさらに１０分間攪拌した。反応物を重炭酸ナトリウム飽和水溶液３ｍＬでクエンチした。生成物を塩化メチレン（２×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をチオ硫酸ナトリウム飽和溶液３ｍＬで洗浄し、炭酸カリウムで乾燥し、セライトで濾過した。溶媒を減圧下で除去して残留物を得て、それをラジアルＰＬＣ（２％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）で精製して、白色の固体６４．９ｍｇ（８３％）を得た（ｍｐ８７−９４℃）：［α］３０Ｄ−１２２（ｃ１．０，ＣＨ２Ｃｌ２）；ＩＲ（ニート）２９４２，２７８７，１５６４，１４６４，１３６９，１０２５ｃｍ−１；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．０７（ｓ，１Ｈ），４．０１（ｓ，３Ｈ），３．３７（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），３．２４（ｔｄ，Ｊ＝８．０，１．８Ｈｚ，１Ｈ），２．３９−２．４５（ｍ，１Ｈ），２．３４（ｑ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），２．２３（ｓ，３Ｈ），１．７４−１．９２（ｍ，２Ｈ），１．４−１．５（ｍ，１Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ２２．８，３４．１，４０．８，５４．９，５７．０，７３．１，１１７．５，１２３．０，１３６．８，１４３．７，１５８．６。
【００９５】
実施例１１〜１４
（Ｓ）−４−アリール（ヘテロアリール）ニコチン誘導体の調製
【化４９】
【化５０】
【００９６】
実施例１１
（Ｓ）−４−ベンゾフラン−６−クロロニコチン（ＸＩＩ）
（Ｓ）−６−クロロ−４−（トリブチルスタンニル）ニコチン（２１７ｍｇ、０．４５ｍｏｌ、１．０当量）、２−ヨードベンゾフラン（１３１ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ、１．２当量）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（５２ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ、１０％）、ＣｕＩ（１７ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ、２０％）のトルエン（３ｍＬ）溶液を２０分間窒素で脱気した。次いで、混合物を８０℃に加熱し、その温度で４４時間攪拌した。反応物を室温に冷まし、次いで、水酸化アンモニウムと塩化アンモニウムの１：１混合物の溶液２ｍＬを添加した。混合物を塩化メチレン（２×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を炭酸カリウムで乾燥し、セライトで濾過した。溶媒を減圧下で除去した。残留物を塩基性アルミナのカラムクロマトグラフィで精製して（１％ＴＥＡ／２％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）、白色の固体７１．５ｍｇ（５１％）を得た（ｍｐ１０３−１１０℃）：［α］Ｄ２９−１４８（ｃ０．９，ＣＨ２Ｃｌ２）；ＩＲ ２９７５，２９５２，２８４６，２７８５，１５８４，１４４６，１０９７，８７２，７４８ｃｍ−１；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．８６（ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６８（ｄｄ，Ｊ＝７．２，１．２Ｈｚ，２Ｈ），７．５９（ｄｄ，Ｊ＝８．８，０．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｔｄ，Ｊ＝７．６，１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｔｄ，Ｊ＝８．８，０．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，１Ｈ），３．７１（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），３．２７（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），２．４０−２．４８（ｍ，１Ｈ），２．３５（ｑ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），２．２０（ｓ，３Ｈ），１．９５−２．０５（ｍ，１Ｈ），１．８０−１．９０（ｍ，１Ｈ），１．７０−１．８０（ｍ，１Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ２３．４，３５．３，４０．８，５７．１，６５．４，１０８．９，１１１．７，１２１．８，１２１．９，１２３．７，１２６．０，１２８．５，１３５．５，１３９．７，１５０．０，１５１．１，１５１．４，１５５．３；ＨＲＭＳ Ｃ１８Ｈ１７ＣｌＮ２Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋計算値３１３．１１０８，実測値３１３．１１１８。
【００９７】
実施例１２
（Ｓ）−６−クロロ−４−フェニルニコチン（ＸＩＩＩ）
（Ｓ）−６−クロロ−４−ヨードニコチン（５０ｍｇ、０．１６ｍｏｌ、１．０当量）、フェニルボロン酸（２８ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ、１．５当量）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１８ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ、１０％）、および炭酸カリウム（４３ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ、２．０当量）のトルエン（３ｍＬ）溶液を１５分間窒素で脱気した。混合物を３日間加熱還流した。反応物を室温に冷まし、水１ｍＬを添加し、混合物を塩化メチレン（２×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、セライトで濾過した。溶媒を減圧下で除去した。粗生成物をラジアルＰＬＣ（１％ＴＥＡ／２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して、淡黄色の油２４ｍｇ（５６％）を得た：［α］Ｄ３０−１５１（ｃ１．５，ＣＨ２Ｃｌ２）；ＩＲ（ニート）２９７１，２９４５，２８３８，２７８５，１５８０，１４５５，１０９７，１０４４ｃｍ−１；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．６７（ｓ，１Ｈ），７．４３−７．４（ｍ，３Ｈ），７．１９−７．２（ｍ，２Ｈ），７．１１（ｓ，１Ｈ），３．０４−３．２２（ｍ，２Ｈ），２．０１−２．１８（ｍ，２Ｈ），２．０６（ｓ，３Ｈ），１．８４−１．９２（ｍ，１Ｈ），１．６０−１．７２（ｍ，２Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ２２．９，３５．８，４０．４，５６．８，６４．９，１２４，１２８．４（２Ｃ），１２８．５（３Ｃ），１３６，１３７．６，１４９．１，１５０．２，１５２．７；ＨＲＭＳ Ｃ１６Ｈ１７ＣｌＮ２［Ｍ＋Ｈ］＋計算値２７３．１１５９，実測値２７３．１１４７。
【００９８】
実施例１３
（Ｓ）−４−ベンゾフラン−５−クロロ−６−メトキシニコチン（ＸＩＶ）
（Ｓ）−５−クロロ−４−ヨード−６−メトキシニコチン（４０ｍｇ、０．１１ｍｏｌ、１．０当量）、２−（トリブチルスタンニル）ベンゾフラン（５５ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ、１．２当量）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１３１ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ、１０％）、およびＣｕＩ（４ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ、２０％）のトルエン（３ｍＬ）溶液を１５ｍＬ圧力容器に入れ、２０分間窒素で脱気した。管を密封し、反応混合物を９５℃で２日間攪拌した。混合物を室温に冷まし、水酸化アンモニウムと塩化アンモニウムの１：１混合物の溶液２ｍＬを添加した。混合物を塩化メチレン（２×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を炭酸カリウムで乾燥し、セライトで濾過した。粗生成物をラジアルＰＬＣ（１％ＴＥＡ／１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して、透明の油３０ｍｇ（７７％）を得た：［α］Ｄ３１−１０９（ｃ１．５，ＣＨ２Ｃｌ２）；ＩＲ（ニート）２９４６，２８３９，２７８０，１５７３，１４６９，１４５３，１３８５，１２９４，１０９２，１０２３，７４８ｃｍ−１；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．４５（ｓ，１Ｈ），７．６７（ｄｔ，Ｊ＝７．６，０．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｔｄ，Ｊ＝７．６，１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｔｄ，Ｊ＝７．６，０．８Ｈｚ，１Ｈ），６．８８（ｓ，１Ｈ），４．０８（ｓ，３Ｈ），３．１４（ｔｄ，Ｊ＝８．０，１．２Ｈｚ，１Ｈ），３．００（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），２．１５（ｓ，３Ｈ），２．０９−２．１１（ｍ，２Ｈ），１．８４−１．９３（ｍ，１Ｈ），１．６２−１．７５（ｍ，２Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ２２．９，３５．９，４０．６，５４．７，５６．９，６６．２，１０８．８，１１１．７，１１７．７，１２１．６，１２３．４，１２５．０，１２８．３，１３３．７，１３９．５，１４４．３，１４９．４，１５５．１，１５８．７。
【００９９】
実施例１４
（Ｓ）−５−クロロ−６−メチル−４−（２−フェニルアミノ）ニコチン（ＸＶ）
（Ｓ）−５−クロロ−６−メチル−４−ヨードニコチン（１００ｍｇ、０．２９７ｍｍｏｌ、１．０当量）、Ｐｄ２ｄｂａ３（１４ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ、５％）、炭酸セシウム（１４５ｍｇ、０．４４５ｍｍｏｌ、１．５当量）、２−（ピナコールボラン）アニリン（６５ｍｇ、０．２９７ｍｍｏｌ、１．０当量）、およびキサントホス（１８ｍｇ、０．０３０ｍｍｏｌ、１０％）の１，４−ジオキサン（４ｍＬ）溶液を圧力管に入れ、１５分間アルゴンで脱気した。混合物を１１０℃に温め、１４時間攪拌した。反応物を室温に冷まし、脱イオン水（５ｍＬ）に注ぎ入れた。混合物を塩化メチレン（３×３ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を炭酸カリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。生成物をラジアルＰＬＣ（１％ＴＥＡ／７５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して、オフホワイト色の泡状物６９ｍｇ（７７％）を得た：［α］３０Ｄ−１１７（ｃ１．９，ＣＨ２Ｃｌ２）；ＩＲ（ニート）３４６４，３３３８，３２１８，２９７１，２９４４，２８４４，２７８４，１６５２，１６３２，１６１５，１５８２，１５０６，１４９８，１４５２，１３８２，１３０５，１１８２，１０８２，９０８，７４８，７３５ｃｍ−１；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．７２および８．６９（ロトマー，ｓ，１Ｈ），７．２６−７．２１（ｍ，１Ｈ），６．８６−６．８２（ｍ，２Ｈ），６．７８（ｄｄ，Ｊ＝１．２，８．４Ｈｚ，１Ｈ），３．３９（ｂｓ，２Ｈ），３．１３（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），２．９６（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），２．６８（ｓ，３Ｈ），２．１６−２．０６（ｍ，１Ｈ），２．１３（ｓ，３Ｈ），２．０６−１．９６（ｍ，１Ｈ），１．９０−１．７６（ｍ，１Ｈ），１．６８−１．５４（ｍ，２Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１５４．９，１４７．２，１４６．７（ロトマーによる），１４５．４，１４４．０，１４２．７，１３８．２（ロトマーによる），１３７．９，１３１．１，１２９．９（ロトマーによる），１２９．８（ロトマーによる），１２９．７，１２９．２，１２１．８，１２１．８（ロトマーによる），１１８．７，１１８．５（ロトマーによる），１１５．８，１１５．６（ロトマーによる），６６．６（ロトマーによる），６６．０，５７．０，５６．８（ロトマーによる），４０．８，４０．６，３５．４（ロトマーによる），３５．１，２３．５，２２．８，２２．７（ロトマーによる）；ＨＲＭＳ Ｃ１７Ｈ２０ＣｌＮ３（［Ｍ＋Ｈ］＋）計算値３０２．１４２４，実測値３０２．１４２９。
【０１００】
実施例１５〜１６
（Ｓ）−６−アミノまたは６−アルキル（アリール）ニコチン誘導体の調製
【化５１】
【０１０１】
実施例１５
（Ｓ）−６−モルホリノニコチン（ＸＶＩ）
（Ｓ）−６−ブロモニコチン（２８７ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）、モルホリン（１２５μＬ、１．４ｍｍｏｌ、１．２当量）、ナトリウムｔ−ブトキシド（１６０ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ、１．４当量）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（６５ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ、６％）、１，３−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン（ｄｐｐｐ、５９ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ、１２％）、およびトルエン（５ｍＬ）の混合物を乾燥フラスコに入れ、窒素で２０分間パージした。次いで、反応混合物を８０℃に加熱した。２４時間後、反応混合物を室温に冷まし、水２ｍＬで洗浄した。混合物を塩化メチレン（２×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、セライトプラグおよびシリカで濾過した。溶媒を減圧下で除去して、粗生成物を得た。ラジアルＰＬＣ（１％ＴＥＡ／１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して、淡黄色の油１９５ｍｇ（６６％）を得た。［α］Ｄ２９−１２８（ｃ１．６４，ＣＨ２Ｃｌ２）；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．０（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ），７．４６（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．５６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），３．７２（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，４Ｈ），３．３９（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，４Ｈ），３．１１（ｔｄ，Ｊ＝９．０，２．０Ｈｚ，１Ｈ），２．８５（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），２．１３（ｑ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），２．０４（ｓ，３Ｈ），２．０３−１．９５（ｍ，１Ｈ），１．８−１．９（ｍ，１Ｈ），１．５５−１．７（ｍ，２Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ２２．２，３４．５，４０．２，４５．７，５６．８，６６．７，６８．４，１０７．２，１２７．８，１３６．６，１４７．４，１５９．２；ＩＲ ２９９５，２８５０，２７８１，１６０３，１４９６，１４４７，１２４９，１１２０，９４５ｃｍ−１；ＨＲＭＳ Ｃ１４Ｈ２１Ｎ３Ｏ（ＭＨ＋）計算値２４８．１７６３，実測値２４８．１７７６。
【０１０２】
実施例１６
（Ｓ）−５−クロロ−６−メチルニコチン（ＸＶＩＩ）
（Ｓ）−５，６−ジクロロニコチン（８００ｍｇ、３．４６１ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（７１８ｍｇ、５．１９２ｍｍｏｌ、１．５当量）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（４００ｍｇ、０．３４６ｍｍｏｌ、０．１当量）、およびトリメチルボロキシン（４８０μＬ、３．４６１ｍｍｏｌ、１．０当量）の１，４−ジオキサン（５ｍＬ）溶液を１５分間アルゴンで脱気し、その後、１１０℃で３日間攪拌した。混合物を室温に冷まし、脱イオン水（４ｍＬ）に注ぎ入れ、ＣＨ２Ｃｌ２（３×３ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＫ２ＣＯ３で乾燥し、セライトパッドおよびシリカで濾過し、濃縮した。生成物をラジアルＰＬＣ（１％ＴＥＡ／５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して、淡黄色の油５１２ｍｇ（７０％）を得た。［α］２９Ｄ−１５５（ｃ０．７５，ＣＨ２Ｃｌ２）；ＩＲ（ニート）２９６９，２９４６，２８４０，２７７９，１５９４，１４６０，１３９６，１３３５，１２１６，１０５６，９０２，７２２ｃｍ−１；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．２８（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），３．２３（ｔ，Ｊ＝８．２５Ｈｚ，１Ｈ），３．０６（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），２．６０（ｓ，３Ｈ），２．３０（ｑ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），２．２１−２．１７（ｍ，１Ｈ），２．１７（ｓ，３Ｈ），２．００−１．９０（ｍ，１Ｈ），１．９０−１．８０（ｍ，１Ｈ），１．８０−１．６５（ｍ，１Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１５５．０，１４６．８，１３８．５，１３５．５，１３１．８，６８．２，５７．２，４０．６，３５．５，２２．８，２２．６；ＨＲＭＳ Ｃ１１Ｈ１５ＣｌＮ２（［Ｍ＋Ｈ］＋）計算値２１１．１００２，実測値２１１．１００４。
【０１０３】
実施例１７
（Ｓ）−ブレビコリン（ＸＶＩＩＩ）
【化５２】
【０１０４】
（Ｓ）−５−クロロ−６−メチル−４−［（２−アミノ）フェニル］ニコチン（２５ｍｇ、０．０８２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２ｄｂａ３（８ｍｇ、０．００８ｍｍｏｌ、０．１当量）、（２−ビフェニル）ジシクロヘキシルホスフィン（６ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ、０．２当量）、および炭酸セシウム（４０ｍｇ、０．１２４ｍｍｏｌ、１．５当量）のジオキサン（２ｍＬ）溶液を１５分間アルゴンで脱気し、その後、２３時間１００℃に温めた。反応混合物を室温に冷まし、重炭酸ナトリウム飽和水溶液に注ぎ入れた。生成物を塩化メチレン（３×３ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を炭酸カリウムで乾燥し、セライトで濾過し、濃縮した。生成物をラジアルＰＬＣ（１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）で精製して、白色の固体１８ｍｇ（８０％）を得た（ｍｐ２２８−２２９℃）。［α］３１Ｄ−１６５（ｃ０．６２，ＥｔＯＨ）；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．０４（ｂｓ，１Ｈ），８．４９（ｓ，１Ｈ），８．４５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５６−７．４８（ｍ，１Ｈ），７．５３（ｓ，１Ｈ），７．３１−７．２５（ｍ，１Ｈ），３．９１（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），３．３９（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），２．８３（ｓ，３Ｈ），２．５０−２．４０（ｍ，２Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ），２．１４−２．０２（ｍ，１Ｈ），２．００−１．５０（ｍ，２Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１４０．５，１３７．２，１３４．８，１３１．４，１２７．８，１２６．７，１２５．８，１２２．２，１２０．２，１１１．７，１０４．３，６８．０，５７．４，４１．１，３３．３，２２．９，２０．３。
注記：これは公知の化合物である。Ｍａｈｂｏｏｂｉ，Ｓ．；Ｗｉｅｇｒｅｂｅ，Ｗ．；Ｐｏｐｐ，Ａ．Ｊ．Ｎａｔ．Ｐｒｏｄ．１９９９、６２、５７７、およびそこに引用されている参考文献。
【０１０５】
上記は本発明を例示するものであり、本発明を限定するものとして解釈されるべきではない。本発明は添付の特許請求の範囲によって定義され、特許請求の範囲の等価物もそこに含まれる。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉａ
【化１】
（式中、
ｎは、０、１、２、または３であり、
Ｒ２は、Ｈ、アルキル、アリール、アルコキシ、およびハロからなる群から選択され、
Ｒ４およびＲ５は独立して、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アリールオキシ、ハロ、ＳｉＲ２０Ｒ２１Ｒ２２、ＳｎＲ２０Ｒ２１Ｒ２２からなる群から選択され、Ｒ２０、Ｒ２１、およびＲ２２はそれぞれ独立して、アルキル、アリール、ハロ、ヒドロキシ、またはアルコキシであり、
Ｒ７は、Ｈ、アルキル、アリール、アミノ、アルコキシ、シアノ、またはアシルである。）
の化合物を製造する方法であって、
（ａ）有機金属中間体化合物を形成するために、式ＩＩａ、ＩＩｂ、ＩＩｃ、またはＩＩｄ
【化２】
の化合物を、金属塩基を用いてメタル化するステップ、および次いで
（ｂ）式Ｉａの化合物を生成するために、有機金属中間体化合物を求電子剤と反応させるステップ
を含む方法。
【請求項２】
式ＩＩＩ
【化３】
（式中、
ｎは、０、１、２、または３であり、
Ｒ２、Ｒ４、およびＲ５はそれぞれ独立して、Ｈ、アルキル、アリール、ＳｉＲ２０Ｒ２１Ｒ２２、ＳｎＲ２０Ｒ２１Ｒ２２、ハロ、アルコキシ、またはアリールオキシであり、Ｒ２０、Ｒ２１、およびＲ２２はそれぞれ独立して、アルキル、アリール、ハロ、ヒドロキシ、またはアルコキシであり、
Ｒ７は、Ｈ、アルキル、アリール、アミノ、アルコキシ、シアノ、またはアシルであり、
Ｒ８は、Ｈ、アルキル、またはアリールである。）
の化合物を製造する方法であって、
（ａ）式ＩＩＩの化合物を形成するために、下式
【化４】
（式中、Ｘはハロである。）
の化合物を、アルコール、塩基、および金属触媒で処理するステップ
を含む方法。
【請求項３】
式ＩＩＩ
【化５】
（式中、
ｎは、０、１、２、または３であり、
Ｒ２、Ｒ４、およびＲ５はそれぞれ独立して、Ｈ、アルキル、アリール、ＳｉＲ２０Ｒ２１Ｒ２２、ＳｎＲ２０Ｒ２１Ｒ２２、ハロ、アルコキシ、またはアリールオキシであり、Ｒ２０、Ｒ２１、およびＲ２２はそれぞれ独立して、アルキル、アリール、ハロ、ヒドロキシ、またはアルコキシであり、
Ｒ７は、Ｈ、アルキル、アリール、アミノ、アルコキシ、シアノ、またはアシルであり、
Ｒ８は、Ｈ、アルキル、またはアリールである。）
の化合物を製造する方法であって、
（ａ）有機金属中間体化合物を形成するために、下式
【化６】
の化合物を、金属塩基を用いてメタル化するステップ、および次いで
（ｂ）式ＩＩＩの化合物を生成するために、有機金属中間体化合物を求電子剤と反応させるステップ
を含む方法。
【請求項４】
式ＩＩＩ
【化７】
（式中、
ｎは、０、１、２、または３であり、
Ｒ２、Ｒ４、およびＲ５はそれぞれ独立して、Ｈ、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アルケニル、アルキニル、ＳｉＲ２０Ｒ２１Ｒ２２、ＳｎＲ２０Ｒ２１Ｒ２２、ハロ、アミノ、アルコキシ、またはアリールオキシであり、Ｒ２０、Ｒ２１、およびＲ２２はそれぞれ独立して、アルキル、アリール、ハロ、ヒドロキシ、またはアルコキシであり、
Ｒ７は、Ｈ、アルキル、アリール、アミノ、アルコキシ、シアノ、またはアシルであり、
Ｒ８は、Ｈ、アルキル、またはアリールである。）
の化合物を製造する方法であって、
（ａ）式ＩＩＩの化合物を形成するために、下式
【化８】
（式中、Ｘはハロである。）
の化合物を、求核クロスカップリング試薬、および金属触媒で処理するステップ
を含む方法。
【請求項５】
式Ｉａ
【化９】
（式中、
ｎは、０、１、２、または３であり、
Ｒ２は、Ｈ、アルキル、アリール、アルコキシ、およびハロからなる群から選択され、好ましくはＨであり、
Ｒ４およびＲ５は独立して、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アリールオキシ、ハロ、アミノ、ＳｉＲ２０Ｒ２１Ｒ２２、ＳｎＲ２０Ｒ２１Ｒ２２からなる群から選択され、Ｒ２０、Ｒ２１、およびＲ２２はそれぞれ独立して、アルキル、アリール、ハロ、ヒドロキシ、またはアルコキシであり、
Ｒ７は、Ｈ、アルキル、アリール、アミノ、アルコキシ、シアノ、またはアシルである。）
の化合物を製造する方法であって、
（ａ）式Ｉａの化合物を形成するために、下式
【化１０】
（式中、Ｘはハロである。）
の化合物を、求核クロスカップリング試薬、および金属触媒で処理するステップ
を含む方法。
【請求項６】
式ＶＩ
【化１１】
（式中、
ｎは、０、１、２、または３であり、
Ｒ２およびＲ５はそれぞれ独立して、Ｈ、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アルキルアミノ、ハロ、アルコキシ、またはアリールオキシであり、
Ｒ４は、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アルケニル、またはアルキニルであり、
Ｒ６は、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アルキルアミノ、ハロ、またはアルコキシであり、
Ｒ７は、Ｈ、アルキル、アリール、アミノ、アルコキシ、アリールオキシ、シアノ、またはアシルである。）
の化合物を製造する方法であって、
（ａ）式ＶＩの化合物を形成するために、下式
【化１２】
（式中、Ｘは、アルキルスズ、アルキルシラン、アルキルボラン、ボロン酸、または金属ハロゲン化物である。）
の化合物を、クロスカップリング相手、および金属触媒で処理するステップ
を含む方法。
【請求項７】
式ＶＩ
【化１３】
（式中、
ｎは、０、１、２、または３であり、
Ｒ２、Ｒ４、およびＲ５はそれぞれ独立して、Ｈ、アルキル、アリール、ＳｉＲ２０Ｒ２１Ｒ２２、ＳｎＲ２０Ｒ２１Ｒ２２、ハロ、またはアルコキシであり、Ｒ２０、Ｒ２１、およびＲ２２はそれぞれ独立して、アルキル、アリール、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、またはアリールオキシであり、
Ｒ６は、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、またはヘテロアリールであり、
Ｒ７は、Ｈ、アルキル、アリール、アミノ、アルコキシ、シアノ、またはアシルである。）
の化合物を製造する方法であって、
（ａ）式ＶＩの化合物を形成するために、式ＩＶ
【化１４】
（式中、Ｘはハロである。）
の化合物を、アミン、塩基、および金属触媒で、または求核クロスカップリング試薬および金属触媒で処理するステップ
を含む方法。
【請求項８】
式Ａ
【化１５】
（式中、
Ｒ２は、Ｈ、アルキル、アリール、アルコキシ、およびハロからなる群から選択され、
Ｒ４は、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アリールオキシ、ハロ、ＳｉＲ２０Ｒ２１Ｒ２２、ＳｎＲ２０Ｒ２１Ｒ２２からなる群から選択され、Ｒ２０、Ｒ２１、およびＲ２２はそれぞれ独立して、アルキル、アリール、ハロ、ヒドロキシ、またはアルコキシであり、
Ｒ５およびＲ６はそれぞれ独立して、Ｈ、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アリールオキシ、ハロ、ＳｉＲ２０Ｒ２１Ｒ２２、ＳｎＲ２０Ｒ２１Ｒ２２からなる群から選択され、Ｒ２０、Ｒ２１、およびＲ２２はそれぞれ独立して、アルキル、アリール、ハロ、ヒドロキシ、またはアルコキシであり、
Ｒ７は、Ｈ、アルキル、アリール、アミノ、アルコキシ、シアノ、またはアシルである。）の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグ。
【請求項９】
Ｒ５とＲ６が、いずれもＲ４と同じではない、請求項８に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグ。
【請求項１０】
薬学的に許容される担体に請求項８に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグを含む組成物。
【請求項１１】
式Ａ
【化１６】
（式中、
ｎは、０、１、２、または３であり、
Ｒ２は、Ｈ、アルキル、アリール、アルコキシ、およびハロからなる群から選択され、
Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６は、Ｈ、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アリールオキシ、ハロ、ＳｉＲ２０Ｒ２１Ｒ２２、ＳｎＲ２０Ｒ２１Ｒ２２からなる群から選択され、Ｒ２０、Ｒ２１、およびＲ２２はそれぞれ独立して、アルキル、アリール、ハロ、ヒドロキシ、またはアルコキシであり、
Ｒ７は、Ｈ、アルキル、アリール、アミノ、アルコキシ、シアノ、またはアシルであり、
ただしＲ４およびＲ５、またはＲ５およびＲ６のいずれかが、共に縮合環を形成する。）
の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグ。
【請求項１２】
Ｒ４およびＲ５が、共に縮合環を形成する請求項１１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグ。
【請求項１３】
Ｒ５およびＲ６が、共に縮合環を形成する請求項１１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグ。
【請求項１４】
ｎが、０である請求項１１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグ。
【請求項１５】
薬学的に許容される担体に請求項１１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグを含む組成物。
【請求項１】
式Ｉａ
【化１】
（式中、
ｎは、０、１、２、または３であり、
Ｒ２は、Ｈ、アルキル、アリール、アルコキシ、およびハロからなる群から選択され、
Ｒ４およびＲ５は独立して、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アリールオキシ、ハロ、ＳｉＲ２０Ｒ２１Ｒ２２、ＳｎＲ２０Ｒ２１Ｒ２２からなる群から選択され、Ｒ２０、Ｒ２１、およびＲ２２はそれぞれ独立して、アルキル、アリール、ハロ、ヒドロキシ、またはアルコキシであり、
Ｒ７は、Ｈ、アルキル、アリール、アミノ、アルコキシ、シアノ、またはアシルである。）
の化合物を製造する方法であって、
（ａ）有機金属中間体化合物を形成するために、式ＩＩａ、ＩＩｂ、ＩＩｃ、またはＩＩｄ
【化２】
の化合物を、金属塩基を用いてメタル化するステップ、および次いで
（ｂ）式Ｉａの化合物を生成するために、有機金属中間体化合物を求電子剤と反応させるステップ
を含む方法。
【請求項２】
式ＩＩＩ
【化３】
（式中、
ｎは、０、１、２、または３であり、
Ｒ２、Ｒ４、およびＲ５はそれぞれ独立して、Ｈ、アルキル、アリール、ＳｉＲ２０Ｒ２１Ｒ２２、ＳｎＲ２０Ｒ２１Ｒ２２、ハロ、アルコキシ、またはアリールオキシであり、Ｒ２０、Ｒ２１、およびＲ２２はそれぞれ独立して、アルキル、アリール、ハロ、ヒドロキシ、またはアルコキシであり、
Ｒ７は、Ｈ、アルキル、アリール、アミノ、アルコキシ、シアノ、またはアシルであり、
Ｒ８は、Ｈ、アルキル、またはアリールである。）
の化合物を製造する方法であって、
（ａ）式ＩＩＩの化合物を形成するために、下式
【化４】
（式中、Ｘはハロである。）
の化合物を、アルコール、塩基、および金属触媒で処理するステップ
を含む方法。
【請求項３】
式ＩＩＩ
【化５】
（式中、
ｎは、０、１、２、または３であり、
Ｒ２、Ｒ４、およびＲ５はそれぞれ独立して、Ｈ、アルキル、アリール、ＳｉＲ２０Ｒ２１Ｒ２２、ＳｎＲ２０Ｒ２１Ｒ２２、ハロ、アルコキシ、またはアリールオキシであり、Ｒ２０、Ｒ２１、およびＲ２２はそれぞれ独立して、アルキル、アリール、ハロ、ヒドロキシ、またはアルコキシであり、
Ｒ７は、Ｈ、アルキル、アリール、アミノ、アルコキシ、シアノ、またはアシルであり、
Ｒ８は、Ｈ、アルキル、またはアリールである。）
の化合物を製造する方法であって、
（ａ）有機金属中間体化合物を形成するために、下式
【化６】
の化合物を、金属塩基を用いてメタル化するステップ、および次いで
（ｂ）式ＩＩＩの化合物を生成するために、有機金属中間体化合物を求電子剤と反応させるステップ
を含む方法。
【請求項４】
式ＩＩＩ
【化７】
（式中、
ｎは、０、１、２、または３であり、
Ｒ２、Ｒ４、およびＲ５はそれぞれ独立して、Ｈ、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アルケニル、アルキニル、ＳｉＲ２０Ｒ２１Ｒ２２、ＳｎＲ２０Ｒ２１Ｒ２２、ハロ、アミノ、アルコキシ、またはアリールオキシであり、Ｒ２０、Ｒ２１、およびＲ２２はそれぞれ独立して、アルキル、アリール、ハロ、ヒドロキシ、またはアルコキシであり、
Ｒ７は、Ｈ、アルキル、アリール、アミノ、アルコキシ、シアノ、またはアシルであり、
Ｒ８は、Ｈ、アルキル、またはアリールである。）
の化合物を製造する方法であって、
（ａ）式ＩＩＩの化合物を形成するために、下式
【化８】
（式中、Ｘはハロである。）
の化合物を、求核クロスカップリング試薬、および金属触媒で処理するステップ
を含む方法。
【請求項５】
式Ｉａ
【化９】
（式中、
ｎは、０、１、２、または３であり、
Ｒ２は、Ｈ、アルキル、アリール、アルコキシ、およびハロからなる群から選択され、好ましくはＨであり、
Ｒ４およびＲ５は独立して、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アリールオキシ、ハロ、アミノ、ＳｉＲ２０Ｒ２１Ｒ２２、ＳｎＲ２０Ｒ２１Ｒ２２からなる群から選択され、Ｒ２０、Ｒ２１、およびＲ２２はそれぞれ独立して、アルキル、アリール、ハロ、ヒドロキシ、またはアルコキシであり、
Ｒ７は、Ｈ、アルキル、アリール、アミノ、アルコキシ、シアノ、またはアシルである。）
の化合物を製造する方法であって、
（ａ）式Ｉａの化合物を形成するために、下式
【化１０】
（式中、Ｘはハロである。）
の化合物を、求核クロスカップリング試薬、および金属触媒で処理するステップ
を含む方法。
【請求項６】
式ＶＩ
【化１１】
（式中、
ｎは、０、１、２、または３であり、
Ｒ２およびＲ５はそれぞれ独立して、Ｈ、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アルキルアミノ、ハロ、アルコキシ、またはアリールオキシであり、
Ｒ４は、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アルケニル、またはアルキニルであり、
Ｒ６は、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アルキルアミノ、ハロ、またはアルコキシであり、
Ｒ７は、Ｈ、アルキル、アリール、アミノ、アルコキシ、アリールオキシ、シアノ、またはアシルである。）
の化合物を製造する方法であって、
（ａ）式ＶＩの化合物を形成するために、下式
【化１２】
（式中、Ｘは、アルキルスズ、アルキルシラン、アルキルボラン、ボロン酸、または金属ハロゲン化物である。）
の化合物を、クロスカップリング相手、および金属触媒で処理するステップ
を含む方法。
【請求項７】
式ＶＩ
【化１３】
（式中、
ｎは、０、１、２、または３であり、
Ｒ２、Ｒ４、およびＲ５はそれぞれ独立して、Ｈ、アルキル、アリール、ＳｉＲ２０Ｒ２１Ｒ２２、ＳｎＲ２０Ｒ２１Ｒ２２、ハロ、またはアルコキシであり、Ｒ２０、Ｒ２１、およびＲ２２はそれぞれ独立して、アルキル、アリール、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、またはアリールオキシであり、
Ｒ６は、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、またはヘテロアリールであり、
Ｒ７は、Ｈ、アルキル、アリール、アミノ、アルコキシ、シアノ、またはアシルである。）
の化合物を製造する方法であって、
（ａ）式ＶＩの化合物を形成するために、式ＩＶ
【化１４】
（式中、Ｘはハロである。）
の化合物を、アミン、塩基、および金属触媒で、または求核クロスカップリング試薬および金属触媒で処理するステップ
を含む方法。
【請求項８】
式Ａ
【化１５】
（式中、
Ｒ２は、Ｈ、アルキル、アリール、アルコキシ、およびハロからなる群から選択され、
Ｒ４は、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アリールオキシ、ハロ、ＳｉＲ２０Ｒ２１Ｒ２２、ＳｎＲ２０Ｒ２１Ｒ２２からなる群から選択され、Ｒ２０、Ｒ２１、およびＲ２２はそれぞれ独立して、アルキル、アリール、ハロ、ヒドロキシ、またはアルコキシであり、
Ｒ５およびＲ６はそれぞれ独立して、Ｈ、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アリールオキシ、ハロ、ＳｉＲ２０Ｒ２１Ｒ２２、ＳｎＲ２０Ｒ２１Ｒ２２からなる群から選択され、Ｒ２０、Ｒ２１、およびＲ２２はそれぞれ独立して、アルキル、アリール、ハロ、ヒドロキシ、またはアルコキシであり、
Ｒ７は、Ｈ、アルキル、アリール、アミノ、アルコキシ、シアノ、またはアシルである。）の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグ。
【請求項９】
Ｒ５とＲ６が、いずれもＲ４と同じではない、請求項８に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグ。
【請求項１０】
薬学的に許容される担体に請求項８に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグを含む組成物。
【請求項１１】
式Ａ
【化１６】
（式中、
ｎは、０、１、２、または３であり、
Ｒ２は、Ｈ、アルキル、アリール、アルコキシ、およびハロからなる群から選択され、
Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６は、Ｈ、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アリールオキシ、ハロ、ＳｉＲ２０Ｒ２１Ｒ２２、ＳｎＲ２０Ｒ２１Ｒ２２からなる群から選択され、Ｒ２０、Ｒ２１、およびＲ２２はそれぞれ独立して、アルキル、アリール、ハロ、ヒドロキシ、またはアルコキシであり、
Ｒ７は、Ｈ、アルキル、アリール、アミノ、アルコキシ、シアノ、またはアシルであり、
ただしＲ４およびＲ５、またはＲ５およびＲ６のいずれかが、共に縮合環を形成する。）
の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグ。
【請求項１２】
Ｒ４およびＲ５が、共に縮合環を形成する請求項１１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグ。
【請求項１３】
Ｒ５およびＲ６が、共に縮合環を形成する請求項１１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグ。
【請求項１４】
ｎが、０である請求項１１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグ。
【請求項１５】
薬学的に許容される担体に請求項１１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグを含む組成物。
【公表番号】特表２００９−５３１４４２（Ｐ２００９−５３１４４２Ａ）
【公表日】平成２１年９月３日（２００９．９．３）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００９−５０２９５４（Ｐ２００９−５０２９５４）
【出願日】平成１９年３月２９日（２００７．３．２９）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００７／００７５８５
【国際公開番号】ＷＯ２００７／１２６８２６
【国際公開日】平成１９年１１月８日（２００７．１１．８）
【出願人】（５０８２９０９８７）ノース・キャロライナ・ステイト・ユニヴァーシティ (7)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２１年９月３日（２００９．９．３）
【国際特許分類】
【出願日】平成１９年３月２９日（２００７．３．２９）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００７／００７５８５
【国際公開番号】ＷＯ２００７／１２６８２６
【国際公開日】平成１９年１１月８日（２００７．１１．８）
【出願人】（５０８２９０９８７）ノース・キャロライナ・ステイト・ユニヴァーシティ (7)
【Ｆターム（参考）】
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