６−ブロモ−２−オキシインドール又は６−ヨード−２−オキシインドールの製造方法
【課題】有機合成中間体及び医薬中間体として有用な、６−ブロモ−２−オキシインドールまたは６−ヨード−２−オキシインドールを高収率並びに高純度で得ることができる、工業的に利用可能な製造方法を提供する。
【解決手段】２−（４−ブロモ−２−ニトロフェニル）マロン酸ジエステルまたは２−（４−ヨード−２−ニトロフェニル）マロン酸ジエステルを有機酸の存在下、金属で還元環化することで６−ブロモ−２−オキシインドール−３−カルボン酸エステルまたは６−ヨード−２−オキシインドール−３−カルボン酸エステルを合成する工程、及び、該６−ブロモ−２−オキシインドール−３−カルボン酸エステルまたは６−ヨード−２−オキシインドール−３−カルボン酸エステルを脱炭酸する工程を含む６−ブロモ−２−オキシインドールまたは６−ヨード−２−オキシインドールの製造方法。
【解決手段】２−（４−ブロモ−２−ニトロフェニル）マロン酸ジエステルまたは２−（４−ヨード−２−ニトロフェニル）マロン酸ジエステルを有機酸の存在下、金属で還元環化することで６−ブロモ−２−オキシインドール−３−カルボン酸エステルまたは６−ヨード−２−オキシインドール−３−カルボン酸エステルを合成する工程、及び、該６−ブロモ−２−オキシインドール−３−カルボン酸エステルまたは６−ヨード−２−オキシインドール−３−カルボン酸エステルを脱炭酸する工程を含む６−ブロモ−２−オキシインドールまたは６−ヨード−２−オキシインドールの製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、２−（４−ブロモ−２−ニトロフェニル）マロン酸ジエステル又は２−（４−ヨード−２−ニトロフェニル）マロン酸ジエステルから６−ブロモ−２−オキシインドール又は６−ヨード−２−オキシインドールを製造する方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
従来、ハロゲノオキシインドールは、有機合成中間体として広く利用されている。特に、臭素またはヨウ素で置換されたオキシインドールはハロゲン部位の反応性が高いことから有機合成、特に医薬等の合成の中間体として非常に有用である。
【０００３】
６−ブロモ−２−オキシインドールを製造する方法としては、ｍ−ブロモアニリンとブロモ酢酸エチルを出発原料として、６工程で６−ブロモ−２−オキシインドールを合成する方法が開示されている（例えば、非特許文献１参照）。しかしながらこの方法では、得られる化合物が６−ブロモ体と４−ブロモ体の混合物であること、工程が煩雑であること、収率が低いことから工業的に満足できる製造方法ではない。
【０００４】
また、４−メチル−３−ニトロアニリンを出発原料として、４工程で６−ブロモ−２−オキシインドールを合成する方法が開示されている（例えば、非特許文献２参照）。しかしながらこの方法では、使用している原料が高価であり、廃棄物も多くなる為、工業的に満足できる製造方法ではない。
【０００５】
６−ヨード−２−オキシインドールを製造する方法としては、６−ブロモ−２−オキシインドールを出発原料として、ハロゲン交換を行うことで６−ヨード−２−オキシインドールを合成する方法が開示されている（例えば、特許文献１参照）。しかしながらこの方法では、前述したように、原料の６−ブロモ体の合成が困難であるという問題がある。
【０００６】
さらに、２−（４−クロロ−２−ニトロフェニル）マロン酸ジエステルをメタノール溶媒中でスズ触媒存在下、塩酸を作用させて６−クロロ−２−オキシインドールを製造する方法が開示されている（例えば、特許文献２参照）。しかしながら、特許文献２には、ブロモ体やヨード体についての言及はない。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００７】
【特許文献１】国際公開第２００７／００８９８５号パンフレット
【特許文献２】インド特許公開第２００４ＭＵ００３４２号公報
【非特許文献】
【０００８】
【非特許文献１】Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃｏｍｂｉｎａｔｏｒｉａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，９（４），５６６−５６８；２００７
【非特許文献２】Ｃｈｅｍｉｃａｌ ＆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｂｕｌｌｅｔｉｎ，３３（４），１４１４−１８；１９８５
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
本発明者らは、特許文献２に記載されたクロロ体の製造方法を、対応するブロモ体またはヨード体に適用した場合、塩酸と共存するスズ触媒の還元力の強さから脱ブロモ又は脱ヨード化反応が優先して進行するため、目的物の収率並びに純度が低下してしまうという問題を見出した。
したがって、本発明の課題は、簡便な方法にて、２−（４−ブロモ−２−ニトロフェニル）マロン酸ジエステル又は２−（４−ヨード−２−ニトロフェニル）マロン酸ジエステルから、６−ブロモ−２−オキシインドール又は６−ヨード−２−オキシインドールを高収率並びに高純度で得る、工業的に利用可能な製造方法を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
本発明者は、２−（４−ブロモ−２−ニトロフェニル）マロン酸ジエステル又は２−（４−ヨード−２−ニトロフェニル）マロン酸ジエステルを有機酸の存在下、金属で還元環化することで６−ブロモ−２−オキシインドール−３−カルボン酸エステル又は６−ヨード−２−オキシインドール−３−カルボン酸エステルを合成し、次いで、酸を用いてこのエステル化合物を脱炭酸することにより、高収率・高純度で目的物が得られることを見出した。すなわち、本発明は、以下の通りである。
【００１１】
［１］一般式（１）：
【化１】
（式中Ｒ１及びＲ2は、炭素数１〜１０の直鎖または分岐鎖のアルキル基を示す。式中Ｘは、臭素原子またはヨウ素原子を示す。）で示される化合物を有機酸の存在下、金属で還元環化することで、一般式（２）：
【化２】
（式中Ｒ１及びＸは、前記と同義である）
で示される６−ハロゲノ−２−オキシインドール−３−カルボン酸エステルを生成させる第１工程、及び、該６−ハロゲノ−２−オキシインドール−３−カルボン酸エステルを酸を用いて脱炭酸させる第２工程を含んでなることを特徴とする、一般式（３）：
【化３】
（式中Ｘは前記と同義である）
で示される６−ハロゲノ−２−オキシインドール化合物の製法。
【００１２】
［２］前記第１工程における有機酸が、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、酪酸及び吉草酸からなる群から選ばれる少なくとも一種以上の有機酸である［１］記載の６−ハロゲノ−２−オキシインドール化合物の製法。
【００１３】
［３］前記第１工程における金属が、鉄、亜鉛、ニッケル及びアルミニウムからなる群から選ばれる少なくとも一種以上の金属である［１］または［２］記載の６−ハロゲノ−２−オキシインドール化合物の製法。
【００１４】
［４］前記第１工程における一般式（１）の化合物が、下記一般式（４）：
【化４】
（式中Ｘは、前記と同義である）
で示されるジハロゲノニトロベンゼンと、下記一般式（５）：
【化５】
（式中Ｒ１及びＲ２は、前記と同義である）
で示されるマロン酸ジエステルとを反応させて得られることを特徴とする［１］〜［３］のいずれか記載の６−ハロゲノ−２−オキシインドール化合物の製法。
【００１５】
［５］前記第１工程における一般式（１）の化合物が、過剰量で使用した一般式（５）で示されるマロン酸ジエステルに溶解して存在することを特徴とする［４］記載の６−ハロゲノ−２−オキシインドール化合物の製法。
［６］前記第２工程における酸が、塩酸、硫酸、硝酸及び酢酸からなる群から選ばれる少なくとも一種以上の酸である［１］〜［５］のいずれか記載の６−ハロゲノ−２−オキシインドール化合物の製法。
【発明の効果】
【００１６】
本発明の製法によれば、有機合成、特に医薬等の合成の中間体として有用な６−ブロモ−２−オキシインドール化合物又は６−ヨード−２−オキシインドール化合物を工業的に利用可能な方法で、高収率かつ高純度で得ることが可能となる。
【発明を実施するための形態】
【００１７】
以下に本発明の実施の形態について詳細に説明する。
【００１８】
本発明は、一般式（１）：
【化６】
（式中Ｒ１及びＲ2は、炭素数１〜１０の直鎖または分岐鎖のアルキル基を示す。式中Ｘは、臭素原子またはヨウ素原子を示す。）で示される化合物を有機酸の存在下、金属で還元環化することで、一般式（２）：
【化７】
（式中Ｒ１及びＸは、前記と同義である）
で示される６−ハロゲノ−２−オキシインドール−３−カルボン酸エステルを生成させる第１工程、及び、該６−ハロゲノ−２−オキシインドール−３−カルボン酸エステルを酸を用いて脱炭酸させる第２工程を含む製法により、一般式（３）：
【化８】
（式中Ｘは、前記と同義である）
で示される６−ハロゲノ−２−オキシインドール化合物を得るものである。
【００１９】
＜第１工程＞
本発明の第１工程は、一般式（１）で示される化合物から一般式（２）で示される環化中間体を得る工程である。
本発明の第１工程で用いる、一般式（１）で示される化合物の製法は特に限定されず、公知のいずれかの方法により合成することができる。例えば、下記一般式（４）：
【化９】
（式中Ｘは、前記と同義である）
で示されるジハロゲノニトロベンゼンと、下記一般式（５）：
【化１０】
（式中Ｒ１及びＲ２は、前記と同義である）
で示されるマロン酸ジエステルとを、溶媒中、塩基の存在下、３０〜６０℃で、２〜２４時間反応させることにより得ることができる。一般式（４）で示される化合物に対して、一般式（５）で示されるマロン酸ジエステルを過剰量で使用するのが好ましく、この場合には、一般式（１）の化合物及び一般式（５）のマロン酸ジエステルの混合物が得られ、この混合物は、一般式（１）の化合物が一般式（５）のマロン酸ジエステルに溶解した溶液で存在する。
【００２０】
得られた溶液は、十分に水洗した後に、混合物の溶液として第１工程に用いることができる。また、得られた溶液から再結晶、蒸留、カラムクロマトグラフィー等の一般的な操作により一般式（１）の化合物を単離して第１工程に使用してもよい。作業性を考慮すると、水洗した混合物の溶液を第１工程に用いることが好ましい。
【００２１】
本発明の第１工程で用いる有機酸は、例えば、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、酪酸、吉草酸のような有機カルボン酸類；メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸のような有機スルホン酸類などが挙げられ、これらの化合物を単独で、又は２種以上を混合して用いてもよい。反応率の観点から、有機カルボン酸類が好ましく、特に、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、酪酸、吉草酸が好ましい。
【００２２】
前記有機酸の使用量は、一般式（１）で示される化合物に対して、０．１〜１２重量倍であることが好ましく、反応率及び純度の観点から、３〜６重量倍の範囲であることがより好ましい。
【００２３】
本発明の第１工程で用いる金属は、鉄、スズ、亜鉛などの金属粉末またはそれらの塩；白金、パラジウム、ロジウム、ニッケル、銅などの遷移金属などが挙げられる。鉄、亜鉛、ニッケル及びアルミニウムからなる群より選ばれる少なくとも一種の金属の粉末又は塩を用いるのが好ましい。
【００２４】
前記金属の使用量は、一般式（１）で示される化合物に対して、１〜９００モル％であることが好ましく、反応率の観点から、２００〜５００モル％の範囲であることがより好ましい。
【００２５】
本発明の第１工程における還元環化は、０〜１２０℃、好ましくは２０〜７０℃の温度で、１０分〜６時間、好ましくは１０分〜３時間反応することによって行うことができる。
【００２６】
前記還元環化には、溶媒を使用してもよい。使用する溶媒は、反応に不活性な溶媒であれば特に限定されず、所望する反応温度に応じて適宜選択される。単独で、又は２種類以上の溶媒を任意の割合で混合して用いてもよい。溶媒として、例えば、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコールのようなアルコール系溶媒、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリドン（ＮＭＰ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）のような非プロトン性極性溶媒などが使用できる。また、前記有機酸を溶媒として使用することもできる。溶媒の使用量は、一般式（１）の化合物に対して５０〜１０００重量％、好ましくは３００〜６００重量％である。
【００２７】
本発明の第１工程により得られた、一般式（２）で示される６−ハロゲノ−２−オキシインドール−３−カルボン酸エステルを含む反応溶液は、通常、そのまま本発明の第２工程に用いることができる。場合によっては、前記反応溶液から金属を分離後、一般式（２）で示される６−ハロゲノ−２−オキシインドール−３−カルボン酸エステルを、再結晶、蒸留、カラムクロマトグラフィー等の一般的な操作により単離して第２工程に用いることもできる。作業性を考慮すると、得られた６−ハロゲノ−２−オキシインドール−３−カルボン酸エステルの反応溶液をそのまま本発明の第２工程に用いることが好ましい。
【００２８】
＜第２工程＞
本発明の第２工程は、一般式（２）の化合物を酸を用いて脱炭酸して、一般式（３）の６−ハロゲノ−２−オキソインドール化合物を得る工程である。本発明の第２工程は、一般的に行われる酸による脱炭酸反応であれば特に限定されない。
【００２９】
本発明の第２工程で用いる酸としては、無機酸又は有機酸のいずれも使用できる。酸として、塩酸、硫酸、硝酸、酢酸等が挙げられ、これらの酸を単独で、又は２種以上を混合して用いてもよい。作業性や入手の容易さから、塩酸が好ましい。
【００３０】
前記酸の使用量は、一般式（２）で示される化合物に対して、１〜２０００モル％であることが好ましく、反応率及び反応時間の観点から、２００〜９００モル％の範囲であることがより好ましい。
【００３１】
本発明の第２工程には、溶媒を使用してもよい。使用する溶媒は、反応に不活性な溶媒であれば特に限定されず、所望する反応温度に応じて適宜選択される。単独で、又は２種類以上の溶媒を任意の割合で混合して用いてもよい。溶媒として、例えば、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコールのようなアルコール系溶媒、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリドン（ＮＭＰ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）のような非プロトン性極性溶媒などが使用できる。また、第１工程における有機酸を第２工程の溶媒として使用することもできる。溶媒の使用量は、一般式（２）の化合物に対して５０〜１０００重量％、好ましくは３００〜６００重量％である。
【００３２】
本発明の第２工程における脱炭酸は、０〜１５０℃、好ましくは５０〜８０℃の温度で、１０分〜２４時間、好ましくは１０分〜３時間反応することによって行うことができる。
【００３３】
上記反応の終了後、得られた反応液を室温まで冷却した後、水などの貧溶媒を加えることで固体を析出させ、これを濾別することで一般式（３）で示される６−ハロゲノ−２−オキシインドール化合物の粗生成物を得ることができる。
【００３４】
得られた粗生成物が金属を含有している場合は、これを除去する工程を設けてもよい。具体的には、粗生成物をアセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリドン（ＮＭＰ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）のような非プロトン性極性溶媒に溶解し、不溶物を濾別する。得られた濾液を十分な量の水に加え、結晶を析出させ、これを濾別することで一般式（３）で示される６−ハロゲノオキシインドールを得ることができる。
【００３５】
本発明の第２工程により得られた、一般式（３）で示される６−ハロゲノオキシインドールは、例えば、再結晶、蒸留、カラムクロマトグラフィー等による一般的な方法によりさらに分離・精製してもよい。
【実施例】
【００３６】
以下に、本発明を具体的な実施例により示すが、本発明は実施例の内容に制限されるものではない。
【００３７】
合成例及び実施例で得られた化合物の純度は高速液体クロマトグラフィーを用いてピーク面積より測定した。測定条件は以下の通りである。
試料調製 ：試料１．０ｍｇをアセトニトリル１．０ｍＬに溶解
検出器 ：ＳＰＤ−２０Ａ（株式会社島津製作所製：測定波長２５４ｎｍ）
オーブン ：ＣＴＯ−２０Ａ（株式会社島津製作所製）
ポンプ ：ＬＣ−２０ＡＤ（株式会社島津製作所製）
カラム ：ＯＤＳ−８０ＴＭ（東ソー株式会社製）
溶離液 ：アセトニトリル：水：リン酸＝４００：６００：０．５
カラム温度 ：４０℃
流速 ：１．０ｍＬ／ｍｉｎ
【００３８】
［合成例１］
ジエチル−（４−ヨード−２−ニトロフェニル）マロネート（一般式（１）において、Ｘ＝Ｉ、Ｒ１＝Ｒ２＝エチル基である化合物）の合成
攪拌装置、温度計、還流冷却器及び滴下漏斗を備えた３Ｌのガラス製フラスコに、アルゴン雰囲気下、Ｎ−メチルピロリドン３２３．４ｇ及び６２．７重量％水素化ナトリウム（ケイ・アイ化成株式会社製、流動パラフィン他３７．３重量％含有）６４ｇ（１．６７ｍｏｌ）を加え、次いで、室温で攪拌しながら、純度９９％のマロン酸ジエチル２６９ｇ（１．６８ｍｏｌ）を滴下した。滴下終了後、内温６０〜７０℃で1時間保持し、１，４−ジヨード−２−ニトロベンゼン１６８ｇ（０．４５ｍｏｌ）をＮ−メチルピロリドン２０６ｇに溶かした溶液を加え、１７時間反応させた。反応終了後、室温まで冷却した後、トルエン７３０ｍｌを加え、攪拌しながら酢酸７５．６ｇ（１．２６ｍｏｌ）を滴下し、水６６０ｍｌを加えた。次いで、有機層を分離し、十分な量の水を加えて洗浄した。得られた有機層から減圧下でトルエンを留去し、濃縮液を流動パラフィン層と分離させて純度９７％のジエチル−（４−ヨード−２−ニトロフェニル）マロネートのマロン酸ジエチル溶液３００ｇを得た。ジエチル−（４−ヨード−２−ニトロフェニル）マロネートの純度は、ＵＶ−ＶＩＳ検出器（ＳＰＤ−２０Ａ：測定波長２５４ｎｍ）によるものである。マロン酸ジエチルは、この測定波長において吸収を有しないので、マロン酸ジエチルの存在は、ジエチル−（４−ヨード−２−ニトロフェニル）マロネートの純度に影響しない。不純物は、原料である１，４−ジヨード−２−ニトロベンゼンや、これからヨードが脱離したものなどである。
【００３９】
［実施例１］
６−ヨード−２−オキシインドールの合成
攪拌装置、温度計、還流冷却器及び滴下漏斗を備えた３Ｌのガラス製フラスコに、合成例１で得られたジエチル−（４−ヨード−２−ニトロフェニル）マロネートのマロン酸ジエチル溶液３００ｇ、酢酸１１２０ｇ及び鉄粉１１１．８ｇ（２．００ｍｏｌ）を加えた。次いで、４０〜５０℃に加熱し、３時間反応させて、中間体を合成した。反応終了後、７０℃まで加熱し、３５重量％塩酸４１７ｇ（４．００ｍｏｌ）を滴下し、３時間反応させた。反応終了後、室温まで冷却し、水９００ｍｌを加え、析出している固体を濾別した。濾別して得られた固体をＮ−メチルピロリドン１１００ｇに溶解させ濾過し、褐色の濾液を得た。
【００４０】
更に、攪拌装置、温度計、還流冷却器及び滴下漏斗を備えた５Ｌのガラス製フラスコに、水２５００ｍｌを加え、室温で攪拌しながら、濾液を滴下した。次いで、析出してきた固体を濾過し、乾燥させ、純度９９％の６−ヨード−２−オキシインドール９８ｇを得た（収率８４．３％）。
【００４１】
［実施例２］
６−ヨード−２−オキシインドールの合成
合成例１で得られたジエチル−（４−ヨード−２−ニトロフェニル）マロネートのマロン酸ジエチル溶液８．３４ｇを減圧下で濃縮し、過剰のマロン酸ジエチルを留去して、ジエチル−（４−ヨード−２−ニトロフェニル）マロネート濃縮液を得た。得られた濃縮液をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（充填剤：シリカゲル６０（メルクジャパン株式会社製）、展開溶媒：トルエン／メタノール＝５０／１（容量比））で精製し、純度９７％のジエチル−（４−ヨード−２−ニトロフェニル）マロネート４．６ｇを得た。
【００４２】
攪拌装置、温度計、還流冷却器及び滴下漏斗を備えた５０ｍＬのガラス製フラスコに、得られたジエチル−（４−ヨード−２−ニトロフェニル）マロネート２．０ｇ、酢酸１２．２ｇ及び鉄粉１．２２ｇ（０．０２ｍｏｌ）を加えた。次いで、４０〜５０℃に加熱し、３時間反応させて、中間体を合成した。反応終了後、７０℃まで加熱し、３５重量％塩酸４．５８ｇ（０．０４ｍｏｌ）を滴下し、３時間反応させた。反応終了後、室温まで冷却し、水９．９ｍｌを加え、析出している固体を濾別した。濾別して得られた固体をＮ−メチルピロリドン１３．７ｇに溶解させ濾過し、褐色の濾液を得た。
【００４３】
更に、攪拌装置、温度計、還流冷却器及び滴下漏斗を備えた１００ｍＬのガラス製フラスコに、水２７ｍｌを加え、室温で攪拌しながら、濾液を滴下した。次いで、析出してきた固体を濾過し、乾燥させ、純度９９％の６−ヨード−２−オキシインドール１．０８ｇを得た（収率８５．０％）。
【００４４】
［合成例２］
ジエチル−（４−ブロモ−２−ニトロフェニル）マロネート（一般式（１）において、Ｘ＝Ｂｒ、Ｒ１＝Ｒ２＝エチル基である化合物）の合成
攪拌装置、温度計、還流冷却器及び滴下漏斗を備えた３Ｌのガラス製フラスコに、アルゴン雰囲気下、Ｎ−メチルピロリドン３２３．４ｇ及び６１．１重量％水素化ナトリウム（ケイ・アイ化成株式会社製、流動パラフィン他３８．９重量％含有）を６５．５ｇ（１．６７ｍｏｌ）加え、次いで、室温で攪拌しながら、純度９９％のマロン酸ジエチル２６９ｇ（１．６８ｍｏｌ）を滴下した。滴下終了後、内温６０〜７０℃で1時間保持し、１，４−ジブロモ−２−ニトロベンゼン１２６ｇ（０．４５ｍｏｌ）をＮ−メチルピロリドン１９９ｇに溶かした溶液を加え、１７時間反応させた。反応終了後、室温まで冷却した後、トルエン７３０ｍｌを加え、攪拌しながら酢酸７５．６ｇ（１．２６ｍｏｌ）を滴下し、水６６０ｍｌを加えた。次いで、有機層を分離し、十分な量の水を加えて洗浄した。得られた有機層から減圧下でトルエンを留去し、濃縮液を流動パラフィン層と分離させて純度９７％のジエチル−（４−ブロモ−２−ニトロフェニル）マロネートのマロン酸ジエチル溶液２７７ｇを得た。不純物は、原料である１，４−ジブロモ−２−ニトロベンゼンや、これからブロモが脱離したものなどである。
【００４５】
［実施例３］
６−ブロモ−２−オキシインドールの合成
攪拌装置、温度計、還流冷却器及び滴下漏斗を備えた３Ｌのガラス製フラスコに、合成例２で得られたジエチル−（４−ブロモ−２−ニトロフェニル）マロネートのマロン酸ジエチル溶液２７６ｇ、酢酸１１２０ｇ及び鉄粉１１１．８ｇ（２．００ｍｏｌ）を加えた。次いで、４０〜５０℃に加熱し、３時間反応させて、中間体を合成した。反応終了後、７０℃まで加熱し、３５重量％塩酸４１７ｇ（４．００ｍｏｌ）を滴下し、３時間反応させた。反応終了後、室温まで冷却し、水９００ｍｌを加え、析出している固体を濾別した。濾別して得られた固体をＮ−メチルピロリドン１１００ｇに溶解させ濾過し、褐色の濾液を得た。
【００４６】
更に、攪拌装置、温度計、還流冷却器及び滴下漏斗を備えた５Ｌのガラス製フラスコに、水２５００ｍｌを加え、室温で攪拌しながら、濾液を滴下した。次いで、析出してきた固体を濾過し、乾燥させ、純度９９％の６−ブロモ−２−オキシインドール７１．１ｇを得た（収率７５．０％）。
【００４７】
［比較例１］
６−ヨード−２−オキシインドールの合成
合成例１で得られたジエチル−（４−ヨード−２−ニトロフェニル）マロネートのマロン酸ジエチル溶液８．３４ｇを減圧下で濃縮し、過剰のマロン酸ジエチルを留去して、ジエチル−（４−ヨード−２−ニトロフェニル）マロネート濃縮液を得た。得られた濃縮液をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（充填剤：シリカゲル６０（メルクジャパン株式会社製）、展開溶媒：トルエン／メタノール＝５０／１（容量比））で精製し、純度９７％のジエチル−（４−ヨード−２−ニトロフェニル）マロネート４．６ｇを得た。
【００４８】
攪拌装置、温度計、還流冷却器及び滴下漏斗を備えた１００ｍｌのガラス製フラスコに、メタノール１２．１ｇ、純度９７％のジエチル−（４−ヨード−２−ニトロフェニル）マロネート２．９２ｇ（０．００７ｍｏｌ）、及びスズ２．４９ｇ（０．０２ｍｏｌ）を加え室温で２２時間攪拌した。次いで３５重量％塩酸８．５６ｇを加え、還流下、３時間反応を行った。反応終了後、室温まで冷却し、水９．７４ｍｌを加え、析出している固体を濾別した。濾別して得られた固体をＮ−メチルピロリドン１０．１ｇに溶解させ濾過し、褐色の濾液を得た。
【００４９】
更に、攪拌装置、温度計、還流冷却器及び滴下漏斗を備えた１００ｍｌのガラス製フラスコに、水２０ｍｌを加え、室温で攪拌しながら、濾液を滴下した。次いで、析出してきた固体を濾過し、乾燥させ、純度９１％の６−ヨード−２−オキシインドール０．７６ｇを得た（収率４０．７％）。
【産業上の利用可能性】
【００５０】
本発明の製法によれば、有機合成、特に医薬等の合成の中間体として有用な６−ブロモ−２−オキシインドール化合物又は６−ヨード−２−オキシインドール化合物を工業的に利用可能な方法で、高収率かつ高純度で得ることができる。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、２−（４−ブロモ−２−ニトロフェニル）マロン酸ジエステル又は２−（４−ヨード−２−ニトロフェニル）マロン酸ジエステルから６−ブロモ−２−オキシインドール又は６−ヨード−２−オキシインドールを製造する方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
従来、ハロゲノオキシインドールは、有機合成中間体として広く利用されている。特に、臭素またはヨウ素で置換されたオキシインドールはハロゲン部位の反応性が高いことから有機合成、特に医薬等の合成の中間体として非常に有用である。
【０００３】
６−ブロモ−２−オキシインドールを製造する方法としては、ｍ−ブロモアニリンとブロモ酢酸エチルを出発原料として、６工程で６−ブロモ−２−オキシインドールを合成する方法が開示されている（例えば、非特許文献１参照）。しかしながらこの方法では、得られる化合物が６−ブロモ体と４−ブロモ体の混合物であること、工程が煩雑であること、収率が低いことから工業的に満足できる製造方法ではない。
【０００４】
また、４−メチル−３−ニトロアニリンを出発原料として、４工程で６−ブロモ−２−オキシインドールを合成する方法が開示されている（例えば、非特許文献２参照）。しかしながらこの方法では、使用している原料が高価であり、廃棄物も多くなる為、工業的に満足できる製造方法ではない。
【０００５】
６−ヨード−２−オキシインドールを製造する方法としては、６−ブロモ−２−オキシインドールを出発原料として、ハロゲン交換を行うことで６−ヨード−２−オキシインドールを合成する方法が開示されている（例えば、特許文献１参照）。しかしながらこの方法では、前述したように、原料の６−ブロモ体の合成が困難であるという問題がある。
【０００６】
さらに、２−（４−クロロ−２−ニトロフェニル）マロン酸ジエステルをメタノール溶媒中でスズ触媒存在下、塩酸を作用させて６−クロロ−２−オキシインドールを製造する方法が開示されている（例えば、特許文献２参照）。しかしながら、特許文献２には、ブロモ体やヨード体についての言及はない。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００７】
【特許文献１】国際公開第２００７／００８９８５号パンフレット
【特許文献２】インド特許公開第２００４ＭＵ００３４２号公報
【非特許文献】
【０００８】
【非特許文献１】Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃｏｍｂｉｎａｔｏｒｉａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，９（４），５６６−５６８；２００７
【非特許文献２】Ｃｈｅｍｉｃａｌ ＆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｂｕｌｌｅｔｉｎ，３３（４），１４１４−１８；１９８５
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
本発明者らは、特許文献２に記載されたクロロ体の製造方法を、対応するブロモ体またはヨード体に適用した場合、塩酸と共存するスズ触媒の還元力の強さから脱ブロモ又は脱ヨード化反応が優先して進行するため、目的物の収率並びに純度が低下してしまうという問題を見出した。
したがって、本発明の課題は、簡便な方法にて、２−（４−ブロモ−２−ニトロフェニル）マロン酸ジエステル又は２−（４−ヨード−２−ニトロフェニル）マロン酸ジエステルから、６−ブロモ−２−オキシインドール又は６−ヨード−２−オキシインドールを高収率並びに高純度で得る、工業的に利用可能な製造方法を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
本発明者は、２−（４−ブロモ−２−ニトロフェニル）マロン酸ジエステル又は２−（４−ヨード−２−ニトロフェニル）マロン酸ジエステルを有機酸の存在下、金属で還元環化することで６−ブロモ−２−オキシインドール−３−カルボン酸エステル又は６−ヨード−２−オキシインドール−３−カルボン酸エステルを合成し、次いで、酸を用いてこのエステル化合物を脱炭酸することにより、高収率・高純度で目的物が得られることを見出した。すなわち、本発明は、以下の通りである。
【００１１】
［１］一般式（１）：
【化１】
（式中Ｒ１及びＲ2は、炭素数１〜１０の直鎖または分岐鎖のアルキル基を示す。式中Ｘは、臭素原子またはヨウ素原子を示す。）で示される化合物を有機酸の存在下、金属で還元環化することで、一般式（２）：
【化２】
（式中Ｒ１及びＸは、前記と同義である）
で示される６−ハロゲノ−２−オキシインドール−３−カルボン酸エステルを生成させる第１工程、及び、該６−ハロゲノ−２−オキシインドール−３−カルボン酸エステルを酸を用いて脱炭酸させる第２工程を含んでなることを特徴とする、一般式（３）：
【化３】
（式中Ｘは前記と同義である）
で示される６−ハロゲノ−２−オキシインドール化合物の製法。
【００１２】
［２］前記第１工程における有機酸が、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、酪酸及び吉草酸からなる群から選ばれる少なくとも一種以上の有機酸である［１］記載の６−ハロゲノ−２−オキシインドール化合物の製法。
【００１３】
［３］前記第１工程における金属が、鉄、亜鉛、ニッケル及びアルミニウムからなる群から選ばれる少なくとも一種以上の金属である［１］または［２］記載の６−ハロゲノ−２−オキシインドール化合物の製法。
【００１４】
［４］前記第１工程における一般式（１）の化合物が、下記一般式（４）：
【化４】
（式中Ｘは、前記と同義である）
で示されるジハロゲノニトロベンゼンと、下記一般式（５）：
【化５】
（式中Ｒ１及びＲ２は、前記と同義である）
で示されるマロン酸ジエステルとを反応させて得られることを特徴とする［１］〜［３］のいずれか記載の６−ハロゲノ−２−オキシインドール化合物の製法。
【００１５】
［５］前記第１工程における一般式（１）の化合物が、過剰量で使用した一般式（５）で示されるマロン酸ジエステルに溶解して存在することを特徴とする［４］記載の６−ハロゲノ−２−オキシインドール化合物の製法。
［６］前記第２工程における酸が、塩酸、硫酸、硝酸及び酢酸からなる群から選ばれる少なくとも一種以上の酸である［１］〜［５］のいずれか記載の６−ハロゲノ−２−オキシインドール化合物の製法。
【発明の効果】
【００１６】
本発明の製法によれば、有機合成、特に医薬等の合成の中間体として有用な６−ブロモ−２−オキシインドール化合物又は６−ヨード−２−オキシインドール化合物を工業的に利用可能な方法で、高収率かつ高純度で得ることが可能となる。
【発明を実施するための形態】
【００１７】
以下に本発明の実施の形態について詳細に説明する。
【００１８】
本発明は、一般式（１）：
【化６】
（式中Ｒ１及びＲ2は、炭素数１〜１０の直鎖または分岐鎖のアルキル基を示す。式中Ｘは、臭素原子またはヨウ素原子を示す。）で示される化合物を有機酸の存在下、金属で還元環化することで、一般式（２）：
【化７】
（式中Ｒ１及びＸは、前記と同義である）
で示される６−ハロゲノ−２−オキシインドール−３−カルボン酸エステルを生成させる第１工程、及び、該６−ハロゲノ−２−オキシインドール−３−カルボン酸エステルを酸を用いて脱炭酸させる第２工程を含む製法により、一般式（３）：
【化８】
（式中Ｘは、前記と同義である）
で示される６−ハロゲノ−２−オキシインドール化合物を得るものである。
【００１９】
＜第１工程＞
本発明の第１工程は、一般式（１）で示される化合物から一般式（２）で示される環化中間体を得る工程である。
本発明の第１工程で用いる、一般式（１）で示される化合物の製法は特に限定されず、公知のいずれかの方法により合成することができる。例えば、下記一般式（４）：
【化９】
（式中Ｘは、前記と同義である）
で示されるジハロゲノニトロベンゼンと、下記一般式（５）：
【化１０】
（式中Ｒ１及びＲ２は、前記と同義である）
で示されるマロン酸ジエステルとを、溶媒中、塩基の存在下、３０〜６０℃で、２〜２４時間反応させることにより得ることができる。一般式（４）で示される化合物に対して、一般式（５）で示されるマロン酸ジエステルを過剰量で使用するのが好ましく、この場合には、一般式（１）の化合物及び一般式（５）のマロン酸ジエステルの混合物が得られ、この混合物は、一般式（１）の化合物が一般式（５）のマロン酸ジエステルに溶解した溶液で存在する。
【００２０】
得られた溶液は、十分に水洗した後に、混合物の溶液として第１工程に用いることができる。また、得られた溶液から再結晶、蒸留、カラムクロマトグラフィー等の一般的な操作により一般式（１）の化合物を単離して第１工程に使用してもよい。作業性を考慮すると、水洗した混合物の溶液を第１工程に用いることが好ましい。
【００２１】
本発明の第１工程で用いる有機酸は、例えば、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、酪酸、吉草酸のような有機カルボン酸類；メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸のような有機スルホン酸類などが挙げられ、これらの化合物を単独で、又は２種以上を混合して用いてもよい。反応率の観点から、有機カルボン酸類が好ましく、特に、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、酪酸、吉草酸が好ましい。
【００２２】
前記有機酸の使用量は、一般式（１）で示される化合物に対して、０．１〜１２重量倍であることが好ましく、反応率及び純度の観点から、３〜６重量倍の範囲であることがより好ましい。
【００２３】
本発明の第１工程で用いる金属は、鉄、スズ、亜鉛などの金属粉末またはそれらの塩；白金、パラジウム、ロジウム、ニッケル、銅などの遷移金属などが挙げられる。鉄、亜鉛、ニッケル及びアルミニウムからなる群より選ばれる少なくとも一種の金属の粉末又は塩を用いるのが好ましい。
【００２４】
前記金属の使用量は、一般式（１）で示される化合物に対して、１〜９００モル％であることが好ましく、反応率の観点から、２００〜５００モル％の範囲であることがより好ましい。
【００２５】
本発明の第１工程における還元環化は、０〜１２０℃、好ましくは２０〜７０℃の温度で、１０分〜６時間、好ましくは１０分〜３時間反応することによって行うことができる。
【００２６】
前記還元環化には、溶媒を使用してもよい。使用する溶媒は、反応に不活性な溶媒であれば特に限定されず、所望する反応温度に応じて適宜選択される。単独で、又は２種類以上の溶媒を任意の割合で混合して用いてもよい。溶媒として、例えば、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコールのようなアルコール系溶媒、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリドン（ＮＭＰ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）のような非プロトン性極性溶媒などが使用できる。また、前記有機酸を溶媒として使用することもできる。溶媒の使用量は、一般式（１）の化合物に対して５０〜１０００重量％、好ましくは３００〜６００重量％である。
【００２７】
本発明の第１工程により得られた、一般式（２）で示される６−ハロゲノ−２−オキシインドール−３−カルボン酸エステルを含む反応溶液は、通常、そのまま本発明の第２工程に用いることができる。場合によっては、前記反応溶液から金属を分離後、一般式（２）で示される６−ハロゲノ−２−オキシインドール−３−カルボン酸エステルを、再結晶、蒸留、カラムクロマトグラフィー等の一般的な操作により単離して第２工程に用いることもできる。作業性を考慮すると、得られた６−ハロゲノ−２−オキシインドール−３−カルボン酸エステルの反応溶液をそのまま本発明の第２工程に用いることが好ましい。
【００２８】
＜第２工程＞
本発明の第２工程は、一般式（２）の化合物を酸を用いて脱炭酸して、一般式（３）の６−ハロゲノ−２−オキソインドール化合物を得る工程である。本発明の第２工程は、一般的に行われる酸による脱炭酸反応であれば特に限定されない。
【００２９】
本発明の第２工程で用いる酸としては、無機酸又は有機酸のいずれも使用できる。酸として、塩酸、硫酸、硝酸、酢酸等が挙げられ、これらの酸を単独で、又は２種以上を混合して用いてもよい。作業性や入手の容易さから、塩酸が好ましい。
【００３０】
前記酸の使用量は、一般式（２）で示される化合物に対して、１〜２０００モル％であることが好ましく、反応率及び反応時間の観点から、２００〜９００モル％の範囲であることがより好ましい。
【００３１】
本発明の第２工程には、溶媒を使用してもよい。使用する溶媒は、反応に不活性な溶媒であれば特に限定されず、所望する反応温度に応じて適宜選択される。単独で、又は２種類以上の溶媒を任意の割合で混合して用いてもよい。溶媒として、例えば、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコールのようなアルコール系溶媒、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリドン（ＮＭＰ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）のような非プロトン性極性溶媒などが使用できる。また、第１工程における有機酸を第２工程の溶媒として使用することもできる。溶媒の使用量は、一般式（２）の化合物に対して５０〜１０００重量％、好ましくは３００〜６００重量％である。
【００３２】
本発明の第２工程における脱炭酸は、０〜１５０℃、好ましくは５０〜８０℃の温度で、１０分〜２４時間、好ましくは１０分〜３時間反応することによって行うことができる。
【００３３】
上記反応の終了後、得られた反応液を室温まで冷却した後、水などの貧溶媒を加えることで固体を析出させ、これを濾別することで一般式（３）で示される６−ハロゲノ−２−オキシインドール化合物の粗生成物を得ることができる。
【００３４】
得られた粗生成物が金属を含有している場合は、これを除去する工程を設けてもよい。具体的には、粗生成物をアセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリドン（ＮＭＰ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）のような非プロトン性極性溶媒に溶解し、不溶物を濾別する。得られた濾液を十分な量の水に加え、結晶を析出させ、これを濾別することで一般式（３）で示される６−ハロゲノオキシインドールを得ることができる。
【００３５】
本発明の第２工程により得られた、一般式（３）で示される６−ハロゲノオキシインドールは、例えば、再結晶、蒸留、カラムクロマトグラフィー等による一般的な方法によりさらに分離・精製してもよい。
【実施例】
【００３６】
以下に、本発明を具体的な実施例により示すが、本発明は実施例の内容に制限されるものではない。
【００３７】
合成例及び実施例で得られた化合物の純度は高速液体クロマトグラフィーを用いてピーク面積より測定した。測定条件は以下の通りである。
試料調製 ：試料１．０ｍｇをアセトニトリル１．０ｍＬに溶解
検出器 ：ＳＰＤ−２０Ａ（株式会社島津製作所製：測定波長２５４ｎｍ）
オーブン ：ＣＴＯ−２０Ａ（株式会社島津製作所製）
ポンプ ：ＬＣ−２０ＡＤ（株式会社島津製作所製）
カラム ：ＯＤＳ−８０ＴＭ（東ソー株式会社製）
溶離液 ：アセトニトリル：水：リン酸＝４００：６００：０．５
カラム温度 ：４０℃
流速 ：１．０ｍＬ／ｍｉｎ
【００３８】
［合成例１］
ジエチル−（４−ヨード−２−ニトロフェニル）マロネート（一般式（１）において、Ｘ＝Ｉ、Ｒ１＝Ｒ２＝エチル基である化合物）の合成
攪拌装置、温度計、還流冷却器及び滴下漏斗を備えた３Ｌのガラス製フラスコに、アルゴン雰囲気下、Ｎ−メチルピロリドン３２３．４ｇ及び６２．７重量％水素化ナトリウム（ケイ・アイ化成株式会社製、流動パラフィン他３７．３重量％含有）６４ｇ（１．６７ｍｏｌ）を加え、次いで、室温で攪拌しながら、純度９９％のマロン酸ジエチル２６９ｇ（１．６８ｍｏｌ）を滴下した。滴下終了後、内温６０〜７０℃で1時間保持し、１，４−ジヨード−２−ニトロベンゼン１６８ｇ（０．４５ｍｏｌ）をＮ−メチルピロリドン２０６ｇに溶かした溶液を加え、１７時間反応させた。反応終了後、室温まで冷却した後、トルエン７３０ｍｌを加え、攪拌しながら酢酸７５．６ｇ（１．２６ｍｏｌ）を滴下し、水６６０ｍｌを加えた。次いで、有機層を分離し、十分な量の水を加えて洗浄した。得られた有機層から減圧下でトルエンを留去し、濃縮液を流動パラフィン層と分離させて純度９７％のジエチル−（４−ヨード−２−ニトロフェニル）マロネートのマロン酸ジエチル溶液３００ｇを得た。ジエチル−（４−ヨード−２−ニトロフェニル）マロネートの純度は、ＵＶ−ＶＩＳ検出器（ＳＰＤ−２０Ａ：測定波長２５４ｎｍ）によるものである。マロン酸ジエチルは、この測定波長において吸収を有しないので、マロン酸ジエチルの存在は、ジエチル−（４−ヨード−２−ニトロフェニル）マロネートの純度に影響しない。不純物は、原料である１，４−ジヨード−２−ニトロベンゼンや、これからヨードが脱離したものなどである。
【００３９】
［実施例１］
６−ヨード−２−オキシインドールの合成
攪拌装置、温度計、還流冷却器及び滴下漏斗を備えた３Ｌのガラス製フラスコに、合成例１で得られたジエチル−（４−ヨード−２−ニトロフェニル）マロネートのマロン酸ジエチル溶液３００ｇ、酢酸１１２０ｇ及び鉄粉１１１．８ｇ（２．００ｍｏｌ）を加えた。次いで、４０〜５０℃に加熱し、３時間反応させて、中間体を合成した。反応終了後、７０℃まで加熱し、３５重量％塩酸４１７ｇ（４．００ｍｏｌ）を滴下し、３時間反応させた。反応終了後、室温まで冷却し、水９００ｍｌを加え、析出している固体を濾別した。濾別して得られた固体をＮ−メチルピロリドン１１００ｇに溶解させ濾過し、褐色の濾液を得た。
【００４０】
更に、攪拌装置、温度計、還流冷却器及び滴下漏斗を備えた５Ｌのガラス製フラスコに、水２５００ｍｌを加え、室温で攪拌しながら、濾液を滴下した。次いで、析出してきた固体を濾過し、乾燥させ、純度９９％の６−ヨード−２−オキシインドール９８ｇを得た（収率８４．３％）。
【００４１】
［実施例２］
６−ヨード−２−オキシインドールの合成
合成例１で得られたジエチル−（４−ヨード−２−ニトロフェニル）マロネートのマロン酸ジエチル溶液８．３４ｇを減圧下で濃縮し、過剰のマロン酸ジエチルを留去して、ジエチル−（４−ヨード−２−ニトロフェニル）マロネート濃縮液を得た。得られた濃縮液をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（充填剤：シリカゲル６０（メルクジャパン株式会社製）、展開溶媒：トルエン／メタノール＝５０／１（容量比））で精製し、純度９７％のジエチル−（４−ヨード−２−ニトロフェニル）マロネート４．６ｇを得た。
【００４２】
攪拌装置、温度計、還流冷却器及び滴下漏斗を備えた５０ｍＬのガラス製フラスコに、得られたジエチル−（４−ヨード−２−ニトロフェニル）マロネート２．０ｇ、酢酸１２．２ｇ及び鉄粉１．２２ｇ（０．０２ｍｏｌ）を加えた。次いで、４０〜５０℃に加熱し、３時間反応させて、中間体を合成した。反応終了後、７０℃まで加熱し、３５重量％塩酸４．５８ｇ（０．０４ｍｏｌ）を滴下し、３時間反応させた。反応終了後、室温まで冷却し、水９．９ｍｌを加え、析出している固体を濾別した。濾別して得られた固体をＮ−メチルピロリドン１３．７ｇに溶解させ濾過し、褐色の濾液を得た。
【００４３】
更に、攪拌装置、温度計、還流冷却器及び滴下漏斗を備えた１００ｍＬのガラス製フラスコに、水２７ｍｌを加え、室温で攪拌しながら、濾液を滴下した。次いで、析出してきた固体を濾過し、乾燥させ、純度９９％の６−ヨード−２−オキシインドール１．０８ｇを得た（収率８５．０％）。
【００４４】
［合成例２］
ジエチル−（４−ブロモ−２−ニトロフェニル）マロネート（一般式（１）において、Ｘ＝Ｂｒ、Ｒ１＝Ｒ２＝エチル基である化合物）の合成
攪拌装置、温度計、還流冷却器及び滴下漏斗を備えた３Ｌのガラス製フラスコに、アルゴン雰囲気下、Ｎ−メチルピロリドン３２３．４ｇ及び６１．１重量％水素化ナトリウム（ケイ・アイ化成株式会社製、流動パラフィン他３８．９重量％含有）を６５．５ｇ（１．６７ｍｏｌ）加え、次いで、室温で攪拌しながら、純度９９％のマロン酸ジエチル２６９ｇ（１．６８ｍｏｌ）を滴下した。滴下終了後、内温６０〜７０℃で1時間保持し、１，４−ジブロモ−２−ニトロベンゼン１２６ｇ（０．４５ｍｏｌ）をＮ−メチルピロリドン１９９ｇに溶かした溶液を加え、１７時間反応させた。反応終了後、室温まで冷却した後、トルエン７３０ｍｌを加え、攪拌しながら酢酸７５．６ｇ（１．２６ｍｏｌ）を滴下し、水６６０ｍｌを加えた。次いで、有機層を分離し、十分な量の水を加えて洗浄した。得られた有機層から減圧下でトルエンを留去し、濃縮液を流動パラフィン層と分離させて純度９７％のジエチル−（４−ブロモ−２−ニトロフェニル）マロネートのマロン酸ジエチル溶液２７７ｇを得た。不純物は、原料である１，４−ジブロモ−２−ニトロベンゼンや、これからブロモが脱離したものなどである。
【００４５】
［実施例３］
６−ブロモ−２−オキシインドールの合成
攪拌装置、温度計、還流冷却器及び滴下漏斗を備えた３Ｌのガラス製フラスコに、合成例２で得られたジエチル−（４−ブロモ−２−ニトロフェニル）マロネートのマロン酸ジエチル溶液２７６ｇ、酢酸１１２０ｇ及び鉄粉１１１．８ｇ（２．００ｍｏｌ）を加えた。次いで、４０〜５０℃に加熱し、３時間反応させて、中間体を合成した。反応終了後、７０℃まで加熱し、３５重量％塩酸４１７ｇ（４．００ｍｏｌ）を滴下し、３時間反応させた。反応終了後、室温まで冷却し、水９００ｍｌを加え、析出している固体を濾別した。濾別して得られた固体をＮ−メチルピロリドン１１００ｇに溶解させ濾過し、褐色の濾液を得た。
【００４６】
更に、攪拌装置、温度計、還流冷却器及び滴下漏斗を備えた５Ｌのガラス製フラスコに、水２５００ｍｌを加え、室温で攪拌しながら、濾液を滴下した。次いで、析出してきた固体を濾過し、乾燥させ、純度９９％の６−ブロモ−２−オキシインドール７１．１ｇを得た（収率７５．０％）。
【００４７】
［比較例１］
６−ヨード−２−オキシインドールの合成
合成例１で得られたジエチル−（４−ヨード−２−ニトロフェニル）マロネートのマロン酸ジエチル溶液８．３４ｇを減圧下で濃縮し、過剰のマロン酸ジエチルを留去して、ジエチル−（４−ヨード−２−ニトロフェニル）マロネート濃縮液を得た。得られた濃縮液をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（充填剤：シリカゲル６０（メルクジャパン株式会社製）、展開溶媒：トルエン／メタノール＝５０／１（容量比））で精製し、純度９７％のジエチル−（４−ヨード−２−ニトロフェニル）マロネート４．６ｇを得た。
【００４８】
攪拌装置、温度計、還流冷却器及び滴下漏斗を備えた１００ｍｌのガラス製フラスコに、メタノール１２．１ｇ、純度９７％のジエチル−（４−ヨード−２−ニトロフェニル）マロネート２．９２ｇ（０．００７ｍｏｌ）、及びスズ２．４９ｇ（０．０２ｍｏｌ）を加え室温で２２時間攪拌した。次いで３５重量％塩酸８．５６ｇを加え、還流下、３時間反応を行った。反応終了後、室温まで冷却し、水９．７４ｍｌを加え、析出している固体を濾別した。濾別して得られた固体をＮ−メチルピロリドン１０．１ｇに溶解させ濾過し、褐色の濾液を得た。
【００４９】
更に、攪拌装置、温度計、還流冷却器及び滴下漏斗を備えた１００ｍｌのガラス製フラスコに、水２０ｍｌを加え、室温で攪拌しながら、濾液を滴下した。次いで、析出してきた固体を濾過し、乾燥させ、純度９１％の６−ヨード−２−オキシインドール０．７６ｇを得た（収率４０．７％）。
【産業上の利用可能性】
【００５０】
本発明の製法によれば、有機合成、特に医薬等の合成の中間体として有用な６−ブロモ−２−オキシインドール化合物又は６−ヨード−２−オキシインドール化合物を工業的に利用可能な方法で、高収率かつ高純度で得ることができる。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（１）：
【化１１】
（式中Ｒ１及びＲ2は、炭素数１〜１０の直鎖または分岐鎖のアルキル基を示す。式中Ｘは、臭素原子またはヨウ素原子を示す。）で示される化合物を有機酸の存在下、金属で還元環化することで、一般式（２）：
【化１２】
（式中Ｒ１及びＸは、前記と同義である）
で示される６−ハロゲノ−２−オキシインドール−３−カルボン酸エステルを生成させる第１工程、及び、該６−ハロゲノ−２−オキシインドール−３−カルボン酸エステルを酸を用いて脱炭酸させる第２工程を含んでなることを特徴とする、一般式（３）：
【化１３】
（式中Ｘは前記と同義である）
で示される６−ハロゲノ−２−オキシインドール化合物の製法。
【請求項２】
前記第１工程における有機酸が、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、酪酸及び吉草酸からなる群から選ばれる少なくとも一種以上の有機酸である請求項１記載の６−ハロゲノ−２−オキシインドール化合物の製法。
【請求項３】
前記第１工程における金属が、鉄、亜鉛、ニッケル及びアルミニウムからなる群から選ばれる少なくとも一種以上の金属である請求項１または２記載の６−ハロゲノ−２−オキシインドール化合物の製法。
【請求項４】
前記第１工程における一般式（１）の化合物が、下記一般式（４）：
【化１４】
（式中Ｘは、前記と同義である）
で示される１，４−ジハロゲノニトロベンゼンと、下記一般式（５）：
【化１５】
（式中Ｒ１及びＲ2は、前記と同義である）
で示されるマロン酸ジエステルとを反応させて得られることを特徴とする請求項１〜３のいずれか一項記載の６−ハロゲノ−２−オキシインドール化合物の製法。
【請求項５】
前記第１工程における一般式（１）の化合物が、過剰量で使用した一般式（５）で示されるマロン酸ジエステルに溶解して存在することを特徴とする請求項４記載の６−ハロゲノ−２−オキシインドール化合物の製法。
【請求項６】
前記第２工程における酸が、塩酸、硫酸、硝酸及び酢酸からなる群から選ばれる少なくとも一種以上の酸である請求項１〜５のいずれか一項記載の６−ハロゲノ−２−オキシインドール化合物の製法。
【請求項１】
一般式（１）：
【化１１】
（式中Ｒ１及びＲ2は、炭素数１〜１０の直鎖または分岐鎖のアルキル基を示す。式中Ｘは、臭素原子またはヨウ素原子を示す。）で示される化合物を有機酸の存在下、金属で還元環化することで、一般式（２）：
【化１２】
（式中Ｒ１及びＸは、前記と同義である）
で示される６−ハロゲノ−２−オキシインドール−３−カルボン酸エステルを生成させる第１工程、及び、該６−ハロゲノ−２−オキシインドール−３−カルボン酸エステルを酸を用いて脱炭酸させる第２工程を含んでなることを特徴とする、一般式（３）：
【化１３】
（式中Ｘは前記と同義である）
で示される６−ハロゲノ−２−オキシインドール化合物の製法。
【請求項２】
前記第１工程における有機酸が、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、酪酸及び吉草酸からなる群から選ばれる少なくとも一種以上の有機酸である請求項１記載の６−ハロゲノ−２−オキシインドール化合物の製法。
【請求項３】
前記第１工程における金属が、鉄、亜鉛、ニッケル及びアルミニウムからなる群から選ばれる少なくとも一種以上の金属である請求項１または２記載の６−ハロゲノ−２−オキシインドール化合物の製法。
【請求項４】
前記第１工程における一般式（１）の化合物が、下記一般式（４）：
【化１４】
（式中Ｘは、前記と同義である）
で示される１，４−ジハロゲノニトロベンゼンと、下記一般式（５）：
【化１５】
（式中Ｒ１及びＲ2は、前記と同義である）
で示されるマロン酸ジエステルとを反応させて得られることを特徴とする請求項１〜３のいずれか一項記載の６−ハロゲノ−２−オキシインドール化合物の製法。
【請求項５】
前記第１工程における一般式（１）の化合物が、過剰量で使用した一般式（５）で示されるマロン酸ジエステルに溶解して存在することを特徴とする請求項４記載の６−ハロゲノ−２−オキシインドール化合物の製法。
【請求項６】
前記第２工程における酸が、塩酸、硫酸、硝酸及び酢酸からなる群から選ばれる少なくとも一種以上の酸である請求項１〜５のいずれか一項記載の６−ハロゲノ−２−オキシインドール化合物の製法。
【公開番号】特開２０１１−２０７８５９（Ｐ２０１１−２０７８５９Ａ）
【公開日】平成２３年１０月２０日（２０１１．１０．２０）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１０−７９９９９（Ｐ２０１０−７９９９９）
【出願日】平成２２年３月３１日（２０１０．３．３１）
【出願人】（０００１１３７８０）マナック株式会社 (40)
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成２３年１０月２０日（２０１１．１０．２０）
【国際特許分類】
【出願日】平成２２年３月３１日（２０１０．３．３１）
【出願人】（０００１１３７８０）マナック株式会社 (40)
【Ｆターム（参考）】
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