６−ブロモ−Ｎ−メチル−２−ナフタミドの製造方法
【課題】より経済的で効率よく、６−ブロモ−Ｎ−メチル−２−ナフタミドを製造する方法を提供する。
【解決手段】６−ブロモ−２−ナフトエ酸クロリドを含有する第１の液体と、モノメチルアミンおよび塩化水素のトラップ剤を含有する第２の液体とを混合させて６−ブロモ−Ｎ−メチル−２−ナフタミドを製造する方法であって、前記第２の液体はアミド系溶媒を含有し、該アミド系溶媒はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを含まない。塩化水素のトラップ剤はアルカリ性水溶液からなること、または第１の液体と第２の液体とが混合してなる液体に水をさらに添加することが好ましい。
【解決手段】６−ブロモ−２−ナフトエ酸クロリドを含有する第１の液体と、モノメチルアミンおよび塩化水素のトラップ剤を含有する第２の液体とを混合させて６−ブロモ−Ｎ−メチル−２−ナフタミドを製造する方法であって、前記第２の液体はアミド系溶媒を含有し、該アミド系溶媒はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを含まない。塩化水素のトラップ剤はアルカリ性水溶液からなること、または第１の液体と第２の液体とが混合してなる液体に水をさらに添加することが好ましい。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
６−ブロモ−２−ナフトエ酸を酸クロリド化して得られる６−ブロモ−２−ナフトエ酸クロリドをモノメチルアミンと反応させて、医薬品等の原料として有用な、６−ブロモ−Ｎ−メチル−２−ナフタミドを効率よく製造する方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
６−ブロモ−Ｎ−メチル−２−ナフタミドの製法は例えば、６−ブロモ−２−ナフトエ酸を酢酸エチル溶媒下、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（以下「ＤＭＦ」と略する場合もある。）触媒存在下で酸クロリド化した後、モノメチルアミンメタノール溶液と塩基としてトリエチルアミンの混合溶液を添加する方法が公知である（例えば特許文献１）。
【０００３】
本法は酸クロリド化反応液から酸クロリドを単離せずに、そのままアミド化する方法で、効率的ではある。しかし、触媒として使用したＤＭＦがアミド化反応において精製で除去し難い副生物を生成すること、また、モノメチルアミン溶液における溶媒であるメタノールも６−ブロモ−２−ナフトエ酸クロリドと反応して精製で除去し難い副生物を生成すること等、工業的に製造する方法としては適当でない。
【０００４】
尚、上記の反応で生成する結晶は反応釜壁にこびりつき、反応釜から分離装置への移送に難渋する。さらに乾燥品は流動性のない粉体で、乾燥機内壁への残存が無視できず、取り出しに難渋する。
【０００５】
一方、２−ナフトエ酸からＮ−メチル−２−ナフタミドを合成する方法として、ピリジン存在下に溶媒を兼ねて塩化チオニルを多量に配合して酸クロリド化反応を行い、反応後は過剰な塩化チオニルを蒸留除去した後、メチルアミン水溶液と水酸化ナトリウム水溶液中に滴下して反応し、生成物を水洗後、エタノール水から再結晶して目的物を製造する方法が知られている（非特許文献１）。この方法と同様に操作して、６−ブロモ−２−ナフトエ酸から６−ブロモ−Ｎ−メチル−２−ナフタミドを製造することは可能であるが、溶媒として使用した過剰な塩化チオニルを蒸留除去することは非効率であり、設備の観点からも工業的ではない。また、酸クロリド化反応後は精製工程が必要とされるため、この観点からも工業的ではない。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００６】
【特許文献１】特許第３９５９０３３号公報
【非特許文献】
【０００７】
【非特許文献１】Eric Cawkillら Journal of Chemical Society, Perkin Transaction I、１９８０年 ２４４−２４５頁
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
本発明の目的は、より経済的で効率よく、６−ブロモ−Ｎ−メチル−２−ナフタミドを製造する方法を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明者らは、６−ブロモ−Ｎ−メチル−２−ナフタミドを製造する方法において、これまでに提案されている製造法の煩雑な工程、すなわち過剰な塩化チオニルを除去する工程および副生物を除去するための精製工程を必要とせず、またアミド化反応物の形状を改善し、反応スラリー液を容易に移送できる製造方法を検討した。その結果、アミド化反応において、溶媒としてＮ−メチル−２−ピロリドン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドなどのアミド系溶媒を使用することによって、精製工程を必要とすることなく、不純物の極めて少ない粒状の高純度６−ブロモ−Ｎ−メチル−２−ナフタミドを製造できることが判明した。
【００１０】
以上の知見に基づき提供される本発明は次のとおりである。
（１）６−ブロモ−２−ナフトエ酸クロリドを含有する第１の液体と、モノメチルアミンおよび塩化水素のトラップ剤を含有する第２の液体とを混合させて６−ブロモ−Ｎ−メチル−２−ナフタミドを製造する方法であって、前記第２の液体にアミド系溶媒を含有し、前記アミド系溶媒はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを含まないことを特徴とする方法。
【００１１】
（２）前記塩化水素のトラップ剤はアルカリ性水溶液からなる上記（１）記載の方法。
（３）前記第１の液体と前記第２の液体とが混合してなる液体に水をさらに添加する上記（１）記載の方法。
【００１２】
本発明に係るアミド系溶媒としてＮ−メチル−２−ピロリドンおよび／またはＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミドが好ましい。また、塩化水素のトラップ剤として好適なアルカリ性水溶液として、水酸化ナトリウム水溶液、水酸化カリウム水溶液および水酸化リチウム水溶液が例示される。
【発明の効果】
【００１３】
本発明の製造方法は、従来技術に比べてより経済的で効率よく、６−ブロモ−Ｎ−メチル−２−ナフタミドを製造する方法を提供することができる。
【図面の簡単な説明】
【００１４】
【図１】実施例１において得られた顆粒状６−ブロモ−Ｎ−メチル−２−ナフタミドの光学顕微鏡観察画像である。
【図２】比較例２において得られた６−ブロモ−Ｎ−メチル−２−ナフタミドの光学顕微鏡観察画像である。
【発明を実施するための形態】
【００１５】
以下、本発明に係る６−ブロモ−Ｎ−メチル−２−ナフタミドの製造方法について詳細に説明する。
（１）第１の液体
本発明に係る第１の液体は６−ブロモ−２−ナフトエ酸クロリドを含有する。試薬として入手した６−ブロモ−２−ナフトエ酸クロリドを芳香族系溶媒などで溶解することによっても第１の液体を得ることができるが、６−ブロモ−２−ナフトエ酸クロリドを試薬として入手することは困難であるから、例えば後述する方法で製造された６−ブロモ−２−ナフトエ酸クロリドを含有する液体を第１の液体としてもよい。この場合には、第１の液体は、６−ブロモ−２−ナフトエ酸クロリドがピリジンなどの触媒および副生成物とともに、トルエンなどの芳香族系溶媒に溶解した液体となる。
【００１６】
（２）第２の液体
本発明に係る第２の液体はモノメチルアミンおよび塩化水素のトラップ剤を含有する。
モノメチルアミンは工業的には水溶液またはメタノール溶液として入手されるため、これをそのまま第２の液体として使用することが簡便である。第２の液体におけるモノメチルアミンの含有量は、第１の液体に含まれる６−ブロモ−２−ナフトエ酸クロリドの含有量との関係で設定される。モノメチルアミンの含有量は、モノメチルアミンの６−ブロモ−２−ナフトエ酸クロリドに対するモル比が０．９〜３．０とすることが好ましく、１．０〜２．７とすることがさらに好ましい。
【００１７】
本発明に係る第２の液体が含有する「トラップ剤」とは、モノメチルアミンと６−ブロモ−２−ナフトエ酸クロリドとの反応により形成された塩化水素を捕捉するためのものであり、塩化水素を溶解し、これを中和する機能を有する。トラップ剤はアルカリ性水溶液からなることが好ましく、アルカリ性水溶液として、水酸化ナトリウム水溶液、水酸化カリウム水溶液および水酸化リチウム水溶液が例示される。トラップ剤の含有量は第１の液体に含まれる６−ブロモ−２−ナフトエ酸クロリドの含有量との関係で適宜設定すればよい。一例を挙げれば、６−ブロモ−２−ナフトエ酸に対し０．９〜３．０モル倍であり、１．０〜２．７モル倍とすれば好ましい。
【００１８】
（３）アミド系溶媒
本発明に係る第２の液体はアミド系溶媒を含有する。本発明において「アミド系溶媒」とは１０〜３０℃において液体であって、一般式がＲ１−ＣＯ−Ｎ（Ｒ２）Ｒ３、（Ｒ１〜Ｒ３はそれぞれ水素および炭素数１〜３のアルキル基から選ばれ、Ｒ１およびＲ３がアルキル基である場合には連結して環状構造をなしていてもよい。）で表される溶媒であり、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、Ｎ−メチルホルムアミド、Ｎ−メチルアセトアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドが例示される。これらの中でも、Ｎ−メチル−２−ピロリドンおよびＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミドが好ましい。
【００１９】
アミド系溶媒は、６−ブロモ−２−ナフトエ酸クロリドのアミド化反応により生成した６−ブロモ−Ｎ−メチル−２−ナフタミドの結晶性状を良好にする作用を有する。このため、得られた６−ブロモ−Ｎ−メチル−２−ナフタミドの結晶は流動性を有する顆粒状となり、反応容器からの取り出しなどの作業性に優れる。このことは全体的な収率の向上にも寄与する。また、得られた結晶における不純物含有量は特に少ない（純度は９９％程度以上になる）ため、得られた結晶に対して再結晶工程を行うことは必要とされない。このことも全体的な収率の向上に寄与する。
【００２０】
アミド系溶媒の使用量は特に限定されないが、過少の場合には上記の作用効果を得ることが困難となり、過多の場合には６−ブロモ−Ｎ−メチル−２−ナフタミドの一部が第１の液体と第２の液体との混合液体内に溶解することが懸念される。この溶解分は濾過工程で濾液とともに除去されてしまうため経済的に不利である。このため、使用量は６−ブロモ−２−ナフトエ酸に対する重量比で０．５〜５．０とすることが好ましく、２．０〜３．０とすればさらに好ましい。
【００２１】
ここで、本発明に係るアミド系溶媒はＤＭＦ（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）を含まない。ＤＭＦは６−ブロモ−２−ナフトエ酸クロリドのアミド化反応においてモノメチルアミンと競合して６−ブロモ−Ｎ−メチル−２−ナフタミドの生成反応を阻害し、６−ブロモ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−ナフトアミドを生成するためである。この６−ブロモ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−ナフトアミドが６−ブロモ−Ｎ−メチル−２−ナフタミドとともに生成すると、６−ブロモ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−ナフトアミドの除去はきわめて困難であり、再結晶などの精製工程を経ても６−ブロモ−Ｎ−メチル−２−ナフタミド中に残存し、精製品の純度低下をもたらす。なお、ＤＭＦはカルボン酸のクロライド化反応において触媒的に作用し、その反応条件を温和にすることが知られている。このため、第１の液体に含有される６−ブロモ−２−ナフトエ酸クロリドを製造する際にも含有される場合もある。この場合においても、ＤＭＦ由来の６−ブロモ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−ナフトアミドが生成する。
【００２２】
（４）混合方法およびその後の製造方法
第１の液体と第２の液体との混合方法は特に限定されないが、反応の安定的な進行を実現する観点から、滴下法を用いることが好ましい。滴下法を用いる場合には、第１の液体を第２の液体に滴下する。滴下中の混合液の温度は１０〜３０℃とすることが好ましい。滴下に要する時間は任意であるが、反応の安定性確保の観点から滴下中の温度が保時できる速度が好ましい。滴下とともに反応生成物としての固形物が析出するが、滴下終了後の混合液は１０〜３０℃で１〜３時間程度保持して反応を十分に完了させることが好ましい。
【００２３】
こうして得られた混合液にさらに水を添加することもできる。水を添加することにより、副生する塩化水素とトラップ剤との反応生成物（例えば塩化ナトリウム等の無機塩）が容易に溶解される。水の添加量はその目的を達成できる範囲で任意である。水を添加したのち、混合液をさらに３０分を目安に保持して析出した固形物を完全に沈殿させる。本発明に係る方法によれば反応容器上に析出する固形物は極めて少ないため、反応生成物はほぼ全量沈殿する。
【００２４】
これを濾過することによって副生成物は濾液とともに除去され、６−ブロモ−Ｎ−メチル−２−ナフタミドのケーキが得られる。得られたケーキを例えば５ｍｍＨｇの減圧下、５０℃で恒量になるまで乾燥することで高純度の６−ブロモ−Ｎ−メチル−２−ナフタミドが顆粒状の結晶として得られる。本発明に係る方法によればこの段階で９９％程度の純度を十分に確保できるため、さらに再結晶工程を行うことは必要とされない。
【００２５】
（５）第１の液体の調製方法
ここで、反応生成物としての６−ブロモ−２−ナフトエ酸クロリドを含む第１の液体の調製方法の一例を以下に説明する。
【００２６】
６−ブロモ−２−ナフトエ酸、塩化チオニルおよびピリジンを溶媒に溶解させ、加熱しながら攪拌して酸クロライド化反応を進行させることにより、６−ブロモ−２−ナフトエ酸クロリドを含む第１の液体を得ることができる。
【００２７】
塩化チオニルの使用量は６−ブロモ−２−ナフトエ酸の使用量と関係で設定される。６−ブロモ−２−ナフトエ酸の使用量に対するモル比率で、１．０〜１．７とすることが好ましく、1．1〜1．５とすればさらに好ましい。
【００２８】
ピリジンの使用量は、６−ブロモ−２−ナフトエ酸に対する比率で、モル比として０．０３〜０．３とすることが好ましい。これよりも少ないと反応に時間を要し、多ければ経済的に不利である。
【００２９】
溶媒は特に限定されず、トルエンなどの芳香族炭化水素を用いればよい。また、溶媒の使用量は、反応物を溶解できること、反応で充分攪拌できること、および生成する６−ブロモ−２−ナフトエ酸クロリドを溶解することを満足できる量であればよい。通常、６−ブロモ−２−ナフトエ酸仕込み重量の１．０〜１０倍、好ましくは３．０〜７．５倍である。
【実施例】
【００３０】
以下、実施例により本発明をさらに詳細に説明するが、本発明はこれらの実施例に限定されない。
分析は、下記条件の高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）で行った。尚、実施例において濃度は面積％を示し、収率はモル％を示す。
測定条件
カラム：ＣＡＰＣＥＬＬ ＰＡＫ Ｃ１８ ＵＧ１２０ ５μｍ
長さ２５０ｍｍ、内径４．６ｍｍ（ジーエルサイエンス株式会社製）
移動相：０．１％酢酸水／メタノール １ｍｌ／ｍｉｎ
（混合容積比３：２を２５分で９：１とし４０分まで保時するグラジェント）
検出器：ＵＶ（２５４ｎｍ）
【００３１】
（実施例１）
還流冷却器、温度測定管および電磁攪拌機を備えた２００ｍｌのガラス製反応容器に、窒素雰囲気下、６−ブロモ−２−ナフトエ酸１０．０ｇ（３９．８ｍｍｏｌ）、トルエン７３．０ｇおよびピリジン０．３１ｇを仕込んだ。次いで塩化チオニル６．９４ｇ（５８．３ｍｍｏｌ）を添加し、内温を６５℃に昇温した。その後、この温度で１．５時間反応させた。反応後、冷却し酸クロリド化反応溶液を得た。
【００３２】
次に、還流冷却器、温度測定管および電磁攪拌機を備えた３００ｍｌのガラス製反応容器に、４０％モノメチルアミン水溶液８．１５ｇと２０％水酸化ナトリウム水溶液２０．５ｇ及びＮ−メチル−２−ピロリドン２７．７ｇを仕込んだ。２０℃に冷却し、この温度を保持しながら前述の操作で得た酸クロリド化反応溶液を滴下した。滴下とともに固形物が析出した。滴下後、この温度で１．５時間反応させた。反応後５０．０ｇの水を添加し、濾過器にデカントした。デカント後反応容器壁に固形物は無かった。
【００３３】
濾過物を５ｍｍＨｇの減圧下、５０℃で恒量になるまで乾燥し、白色で流動性を有する顆粒状の６−ブロモ−Ｎ−メチル−２−ナフタミド１０．５ｇ（純度９９．９％）を得た。こうして得られた６−ブロモ−Ｎ−メチル−２−ナフタミド乾燥品の光学顕微鏡観察画像を図１に示す。６−ブロモ−Ｎ−メチル−２−ナフタミド乾燥品の６−ブロモ−２−ナフトエ酸基準の収率は９９．８％であった。
【００３４】
（実施例２）
還流冷却器、温度測定管および電磁攪拌機を備えた５０ｍｌのガラス製反応容器に、窒素雰囲気下、６−ブロモ−２−ナフトエ酸２．５１ｇ（１０．０ｍｍｏｌ）、トルエン１８．１ｇおよびピリジン０．０７３ｇを仕込み、次いで塩化チオニル１．８１ｇ（１５．２ｍｍｏｌ）を添加し、内温を６５℃に昇温した。その後、この温度で１．５時間反応させた。反応後、冷却し酸クロリド化反応溶液を得た。
【００３５】
次に、還流冷却器、温度測定管および電磁攪拌機を備えた１００ｍｌのガラス製反応容器に、４０％モノメチルアミン水溶液２．１０ｇと２０％水酸化ナトリウム水溶液５．２３ｇ及びＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド７．１ｇを仕込んだ。２０℃に冷却し、この温度を保持しながら前述の操作で得た酸クロリド化反応溶液を滴下した。滴下とともに固形物が析出した。滴下後、この温度で１．５時間反応させた。反応後１２．５ｇの水を添加し、濾過器にデカントした。デカント後反応容器壁に固形物は無かった。
【００３６】
濾過物を５ｍｍＨｇの減圧下、５０℃で恒量になるまで乾燥し、白色で流動性を有する顆粒状の６−ブロモ−Ｎ−メチル−２−ナフタミド２．４５ｇ（純度９９．０％）を得た。６−ブロモ−２−ナフトエ酸基準の収率は９１．８％であった。
【００３７】
（比較例１）
還流冷却器、温度測定管および電磁攪拌機を備えた２００ｍｌのガラス製反応容器に、６−ブロモ−２−ナフトエ酸１０．０ｇ（３９．８ｍｍｏｌ）、酢酸エチル７１．７ｇとＤＭＦ０．４８ｇを仕込み、次いで塩化チオニル６．２０ｇ（５２．１ｍｍｏｌ）を滴下し、内温を６５℃に昇温した。その後、この温度で０．５時間反応させた。反応後、２０℃まで冷却した。冷却後、４０％モノメチルアミンメタノール溶液６．２４ｇとトリエチルアミン８．１８ｇの混合液を２０℃で滴下した。滴下と共に固形物が析出した。滴下後２０℃で３時間攪拌した。その後２０℃で水５０．３ｇを滴下し、濾過器にデカントした。固形物は流出したが反応容器壁に付着して残存していたためスパチュラで掻き出した。
【００３８】
濾過分離した固形物を、メタノール／水（１／４）の混合液２１．０ｇで洗浄し、５ｍｍＨｇ減圧下、５０℃で恒量になるまで乾燥した。その結果、淡黄白色で流動性のない粉末の６−ブロモ−Ｎ−メチル−２−ナフタミド８．７２ｇ（純度９５．７％）を得た。６−ブロモ−２−ナフトエ酸基準の収率は７９．４％であった。
【００３９】
（比較例２）
還流冷却器、温度測定管および電磁攪拌機を備えた５０ｍｌのガラス製反応容器に、窒素雰囲気下、６−ブロモ−２−ナフトエ酸２．５１ｇ（１０．０ｍｍｏｌ）、トルエン１８．３ｇおよびピリジン０．０８１ｇを仕込んだ。次いで塩化チオニル１．７７ｇ（１４．９ｍｍｏｌ）を添加し、内温を６５℃に昇温した。その後、この温度で１．５時間反応させた。反応後、冷却し酸クロリド化反応溶液を得た。
【００４０】
次に、還流冷却器、温度測定管および電磁攪拌機を備えた１００ｍｌのガラス製反応容器に、４０％モノメチルアミン水溶液２．０２ｇと２０％水酸化ナトリウム水溶液５．２５ｇを仕込んだ。２０℃に冷却し、この温度を保持しながら、前述の操作で得た酸クロリド化反応溶液を滴下した。滴下と共に固形物が析出した。滴下後２０℃で１．５時間反応させた。その後２０℃で水１２．２ｇを滴下し、濾過器にデカントした。デカントで流出した固形物を濾過分離し、５ｍｍＨｇ減圧下、５０℃で恒量になるまで乾燥し、淡黄白色で流動性のない粉末の６−ブロモ−Ｎ−メチル−２−ナフタミド０．８６ｇ（純度９８．７％）を得た。６−ブロモ−２−ナフトエ酸基準の収率は３２％であった。尚、デカントで固形物は殆ど流出せず大半は反応容器壁付着していたためスパチュラで掻き落とし濾液で濾過器に洗い流して濾過した。濾過分離した固形物を５ｍｍＨｇ減圧下、５０℃で恒量になるまで乾燥し、淡黄白色で流動性のない粉末の６−ブロモ−Ｎ−メチル−２−ナフタミド１．７３ｇ（純度９８．７％）を得た。こうして得られた６−ブロモ−Ｎ−メチル−２−ナフタミド乾燥品の光学顕微鏡観察画像を図２に示す。６−ブロモ−Ｎ−メチル−２−ナフタミド乾燥品の６−ブロモ−２−ナフトエ酸基準の収率は６４．６％であった。
【００４１】
（比較例３）
還流冷却器、温度測定管および電磁攪拌機を備えた５０ｍｌのガラス製反応容器に、窒素雰囲気下、６−ブロモ−２−ナフトエ酸２．５０ｇ（１０．０ｍｍｏｌ）、トルエン１８．１ｇおよびピリジン０．０７８ｇを仕込んだ。次いで塩化チオニル１．８２ｇ（１５．３ｍｍｏｌ）を添加し、内温を６５℃に昇温した。その後、この温度で１．５時間反応させた。反応後、冷却し酸クロリド化反応溶液を得た。
【００４２】
次に、還流冷却器、温度測定管および電磁攪拌機を備えた１００ｍｌのガラス製反応容器に、４０％モノメチルアミン水溶液２．１２ｇと２０％水酸化ナトリウム水溶液５．４４ｇ及びトルエン７．０６ｇを仕込んだ。２０℃に冷却し、この温度を保持しながら、前述の操作で得た酸クロリド化反応溶液を滴下した。滴下と共に固形物が析出した。滴下後２０℃で１．５時間反応させた。その後２０℃で水１２．７ｇを滴下し、濾過器にデカントした。デカントで流出した固形物を濾過分離し、５ｍｍＨｇ減圧下、５０℃で恒量になるまで乾燥し、淡黄白色で流動性のない粉末の６−ブロモ−Ｎ−メチル−２−ナフタミド０．８８ｇ（純度９８．５％）を得た。６−ブロモ−２−ナフトエ酸基準の収率は３２．８％であった。尚、デカントで固形物は殆ど流出せず大半は反応容器壁付着していたためスパチュラで掻き落とし濾液で濾過器に洗い流して濾過した。濾過分離した固形物を５ｍｍＨｇ減圧下、５０℃で恒量になるまで乾燥し、淡黄白色で流動性のない粉末の６−ブロモ−Ｎ−メチル−２−ナフタミド１．７６ｇ（純度９８．５％）を得た。６−ブロモ−２−ナフトエ酸基準の収率は６５．６％であった。
【技術分野】
【０００１】
６−ブロモ−２−ナフトエ酸を酸クロリド化して得られる６−ブロモ−２−ナフトエ酸クロリドをモノメチルアミンと反応させて、医薬品等の原料として有用な、６−ブロモ−Ｎ−メチル−２−ナフタミドを効率よく製造する方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
６−ブロモ−Ｎ−メチル−２−ナフタミドの製法は例えば、６−ブロモ−２−ナフトエ酸を酢酸エチル溶媒下、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（以下「ＤＭＦ」と略する場合もある。）触媒存在下で酸クロリド化した後、モノメチルアミンメタノール溶液と塩基としてトリエチルアミンの混合溶液を添加する方法が公知である（例えば特許文献１）。
【０００３】
本法は酸クロリド化反応液から酸クロリドを単離せずに、そのままアミド化する方法で、効率的ではある。しかし、触媒として使用したＤＭＦがアミド化反応において精製で除去し難い副生物を生成すること、また、モノメチルアミン溶液における溶媒であるメタノールも６−ブロモ−２−ナフトエ酸クロリドと反応して精製で除去し難い副生物を生成すること等、工業的に製造する方法としては適当でない。
【０００４】
尚、上記の反応で生成する結晶は反応釜壁にこびりつき、反応釜から分離装置への移送に難渋する。さらに乾燥品は流動性のない粉体で、乾燥機内壁への残存が無視できず、取り出しに難渋する。
【０００５】
一方、２−ナフトエ酸からＮ−メチル−２−ナフタミドを合成する方法として、ピリジン存在下に溶媒を兼ねて塩化チオニルを多量に配合して酸クロリド化反応を行い、反応後は過剰な塩化チオニルを蒸留除去した後、メチルアミン水溶液と水酸化ナトリウム水溶液中に滴下して反応し、生成物を水洗後、エタノール水から再結晶して目的物を製造する方法が知られている（非特許文献１）。この方法と同様に操作して、６−ブロモ−２−ナフトエ酸から６−ブロモ−Ｎ−メチル−２−ナフタミドを製造することは可能であるが、溶媒として使用した過剰な塩化チオニルを蒸留除去することは非効率であり、設備の観点からも工業的ではない。また、酸クロリド化反応後は精製工程が必要とされるため、この観点からも工業的ではない。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００６】
【特許文献１】特許第３９５９０３３号公報
【非特許文献】
【０００７】
【非特許文献１】Eric Cawkillら Journal of Chemical Society, Perkin Transaction I、１９８０年 ２４４−２４５頁
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
本発明の目的は、より経済的で効率よく、６−ブロモ−Ｎ−メチル−２−ナフタミドを製造する方法を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明者らは、６−ブロモ−Ｎ−メチル−２−ナフタミドを製造する方法において、これまでに提案されている製造法の煩雑な工程、すなわち過剰な塩化チオニルを除去する工程および副生物を除去するための精製工程を必要とせず、またアミド化反応物の形状を改善し、反応スラリー液を容易に移送できる製造方法を検討した。その結果、アミド化反応において、溶媒としてＮ−メチル−２−ピロリドン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドなどのアミド系溶媒を使用することによって、精製工程を必要とすることなく、不純物の極めて少ない粒状の高純度６−ブロモ−Ｎ−メチル−２−ナフタミドを製造できることが判明した。
【００１０】
以上の知見に基づき提供される本発明は次のとおりである。
（１）６−ブロモ−２−ナフトエ酸クロリドを含有する第１の液体と、モノメチルアミンおよび塩化水素のトラップ剤を含有する第２の液体とを混合させて６−ブロモ−Ｎ−メチル−２−ナフタミドを製造する方法であって、前記第２の液体にアミド系溶媒を含有し、前記アミド系溶媒はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを含まないことを特徴とする方法。
【００１１】
（２）前記塩化水素のトラップ剤はアルカリ性水溶液からなる上記（１）記載の方法。
（３）前記第１の液体と前記第２の液体とが混合してなる液体に水をさらに添加する上記（１）記載の方法。
【００１２】
本発明に係るアミド系溶媒としてＮ−メチル−２−ピロリドンおよび／またはＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミドが好ましい。また、塩化水素のトラップ剤として好適なアルカリ性水溶液として、水酸化ナトリウム水溶液、水酸化カリウム水溶液および水酸化リチウム水溶液が例示される。
【発明の効果】
【００１３】
本発明の製造方法は、従来技術に比べてより経済的で効率よく、６−ブロモ−Ｎ−メチル−２−ナフタミドを製造する方法を提供することができる。
【図面の簡単な説明】
【００１４】
【図１】実施例１において得られた顆粒状６−ブロモ−Ｎ−メチル−２−ナフタミドの光学顕微鏡観察画像である。
【図２】比較例２において得られた６−ブロモ−Ｎ−メチル−２−ナフタミドの光学顕微鏡観察画像である。
【発明を実施するための形態】
【００１５】
以下、本発明に係る６−ブロモ−Ｎ−メチル−２−ナフタミドの製造方法について詳細に説明する。
（１）第１の液体
本発明に係る第１の液体は６−ブロモ−２−ナフトエ酸クロリドを含有する。試薬として入手した６−ブロモ−２−ナフトエ酸クロリドを芳香族系溶媒などで溶解することによっても第１の液体を得ることができるが、６−ブロモ−２−ナフトエ酸クロリドを試薬として入手することは困難であるから、例えば後述する方法で製造された６−ブロモ−２−ナフトエ酸クロリドを含有する液体を第１の液体としてもよい。この場合には、第１の液体は、６−ブロモ−２−ナフトエ酸クロリドがピリジンなどの触媒および副生成物とともに、トルエンなどの芳香族系溶媒に溶解した液体となる。
【００１６】
（２）第２の液体
本発明に係る第２の液体はモノメチルアミンおよび塩化水素のトラップ剤を含有する。
モノメチルアミンは工業的には水溶液またはメタノール溶液として入手されるため、これをそのまま第２の液体として使用することが簡便である。第２の液体におけるモノメチルアミンの含有量は、第１の液体に含まれる６−ブロモ−２−ナフトエ酸クロリドの含有量との関係で設定される。モノメチルアミンの含有量は、モノメチルアミンの６−ブロモ−２−ナフトエ酸クロリドに対するモル比が０．９〜３．０とすることが好ましく、１．０〜２．７とすることがさらに好ましい。
【００１７】
本発明に係る第２の液体が含有する「トラップ剤」とは、モノメチルアミンと６−ブロモ−２−ナフトエ酸クロリドとの反応により形成された塩化水素を捕捉するためのものであり、塩化水素を溶解し、これを中和する機能を有する。トラップ剤はアルカリ性水溶液からなることが好ましく、アルカリ性水溶液として、水酸化ナトリウム水溶液、水酸化カリウム水溶液および水酸化リチウム水溶液が例示される。トラップ剤の含有量は第１の液体に含まれる６−ブロモ−２−ナフトエ酸クロリドの含有量との関係で適宜設定すればよい。一例を挙げれば、６−ブロモ−２−ナフトエ酸に対し０．９〜３．０モル倍であり、１．０〜２．７モル倍とすれば好ましい。
【００１８】
（３）アミド系溶媒
本発明に係る第２の液体はアミド系溶媒を含有する。本発明において「アミド系溶媒」とは１０〜３０℃において液体であって、一般式がＲ１−ＣＯ−Ｎ（Ｒ２）Ｒ３、（Ｒ１〜Ｒ３はそれぞれ水素および炭素数１〜３のアルキル基から選ばれ、Ｒ１およびＲ３がアルキル基である場合には連結して環状構造をなしていてもよい。）で表される溶媒であり、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、Ｎ−メチルホルムアミド、Ｎ−メチルアセトアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドが例示される。これらの中でも、Ｎ−メチル−２−ピロリドンおよびＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミドが好ましい。
【００１９】
アミド系溶媒は、６−ブロモ−２−ナフトエ酸クロリドのアミド化反応により生成した６−ブロモ−Ｎ−メチル−２−ナフタミドの結晶性状を良好にする作用を有する。このため、得られた６−ブロモ−Ｎ−メチル−２−ナフタミドの結晶は流動性を有する顆粒状となり、反応容器からの取り出しなどの作業性に優れる。このことは全体的な収率の向上にも寄与する。また、得られた結晶における不純物含有量は特に少ない（純度は９９％程度以上になる）ため、得られた結晶に対して再結晶工程を行うことは必要とされない。このことも全体的な収率の向上に寄与する。
【００２０】
アミド系溶媒の使用量は特に限定されないが、過少の場合には上記の作用効果を得ることが困難となり、過多の場合には６−ブロモ−Ｎ−メチル−２−ナフタミドの一部が第１の液体と第２の液体との混合液体内に溶解することが懸念される。この溶解分は濾過工程で濾液とともに除去されてしまうため経済的に不利である。このため、使用量は６−ブロモ−２−ナフトエ酸に対する重量比で０．５〜５．０とすることが好ましく、２．０〜３．０とすればさらに好ましい。
【００２１】
ここで、本発明に係るアミド系溶媒はＤＭＦ（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）を含まない。ＤＭＦは６−ブロモ−２−ナフトエ酸クロリドのアミド化反応においてモノメチルアミンと競合して６−ブロモ−Ｎ−メチル−２−ナフタミドの生成反応を阻害し、６−ブロモ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−ナフトアミドを生成するためである。この６−ブロモ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−ナフトアミドが６−ブロモ−Ｎ−メチル−２−ナフタミドとともに生成すると、６−ブロモ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−ナフトアミドの除去はきわめて困難であり、再結晶などの精製工程を経ても６−ブロモ−Ｎ−メチル−２−ナフタミド中に残存し、精製品の純度低下をもたらす。なお、ＤＭＦはカルボン酸のクロライド化反応において触媒的に作用し、その反応条件を温和にすることが知られている。このため、第１の液体に含有される６−ブロモ−２−ナフトエ酸クロリドを製造する際にも含有される場合もある。この場合においても、ＤＭＦ由来の６−ブロモ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−ナフトアミドが生成する。
【００２２】
（４）混合方法およびその後の製造方法
第１の液体と第２の液体との混合方法は特に限定されないが、反応の安定的な進行を実現する観点から、滴下法を用いることが好ましい。滴下法を用いる場合には、第１の液体を第２の液体に滴下する。滴下中の混合液の温度は１０〜３０℃とすることが好ましい。滴下に要する時間は任意であるが、反応の安定性確保の観点から滴下中の温度が保時できる速度が好ましい。滴下とともに反応生成物としての固形物が析出するが、滴下終了後の混合液は１０〜３０℃で１〜３時間程度保持して反応を十分に完了させることが好ましい。
【００２３】
こうして得られた混合液にさらに水を添加することもできる。水を添加することにより、副生する塩化水素とトラップ剤との反応生成物（例えば塩化ナトリウム等の無機塩）が容易に溶解される。水の添加量はその目的を達成できる範囲で任意である。水を添加したのち、混合液をさらに３０分を目安に保持して析出した固形物を完全に沈殿させる。本発明に係る方法によれば反応容器上に析出する固形物は極めて少ないため、反応生成物はほぼ全量沈殿する。
【００２４】
これを濾過することによって副生成物は濾液とともに除去され、６−ブロモ−Ｎ−メチル−２−ナフタミドのケーキが得られる。得られたケーキを例えば５ｍｍＨｇの減圧下、５０℃で恒量になるまで乾燥することで高純度の６−ブロモ−Ｎ−メチル−２−ナフタミドが顆粒状の結晶として得られる。本発明に係る方法によればこの段階で９９％程度の純度を十分に確保できるため、さらに再結晶工程を行うことは必要とされない。
【００２５】
（５）第１の液体の調製方法
ここで、反応生成物としての６−ブロモ−２−ナフトエ酸クロリドを含む第１の液体の調製方法の一例を以下に説明する。
【００２６】
６−ブロモ−２−ナフトエ酸、塩化チオニルおよびピリジンを溶媒に溶解させ、加熱しながら攪拌して酸クロライド化反応を進行させることにより、６−ブロモ−２−ナフトエ酸クロリドを含む第１の液体を得ることができる。
【００２７】
塩化チオニルの使用量は６−ブロモ−２−ナフトエ酸の使用量と関係で設定される。６−ブロモ−２−ナフトエ酸の使用量に対するモル比率で、１．０〜１．７とすることが好ましく、1．1〜1．５とすればさらに好ましい。
【００２８】
ピリジンの使用量は、６−ブロモ−２−ナフトエ酸に対する比率で、モル比として０．０３〜０．３とすることが好ましい。これよりも少ないと反応に時間を要し、多ければ経済的に不利である。
【００２９】
溶媒は特に限定されず、トルエンなどの芳香族炭化水素を用いればよい。また、溶媒の使用量は、反応物を溶解できること、反応で充分攪拌できること、および生成する６−ブロモ−２−ナフトエ酸クロリドを溶解することを満足できる量であればよい。通常、６−ブロモ−２−ナフトエ酸仕込み重量の１．０〜１０倍、好ましくは３．０〜７．５倍である。
【実施例】
【００３０】
以下、実施例により本発明をさらに詳細に説明するが、本発明はこれらの実施例に限定されない。
分析は、下記条件の高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）で行った。尚、実施例において濃度は面積％を示し、収率はモル％を示す。
測定条件
カラム：ＣＡＰＣＥＬＬ ＰＡＫ Ｃ１８ ＵＧ１２０ ５μｍ
長さ２５０ｍｍ、内径４．６ｍｍ（ジーエルサイエンス株式会社製）
移動相：０．１％酢酸水／メタノール １ｍｌ／ｍｉｎ
（混合容積比３：２を２５分で９：１とし４０分まで保時するグラジェント）
検出器：ＵＶ（２５４ｎｍ）
【００３１】
（実施例１）
還流冷却器、温度測定管および電磁攪拌機を備えた２００ｍｌのガラス製反応容器に、窒素雰囲気下、６−ブロモ−２−ナフトエ酸１０．０ｇ（３９．８ｍｍｏｌ）、トルエン７３．０ｇおよびピリジン０．３１ｇを仕込んだ。次いで塩化チオニル６．９４ｇ（５８．３ｍｍｏｌ）を添加し、内温を６５℃に昇温した。その後、この温度で１．５時間反応させた。反応後、冷却し酸クロリド化反応溶液を得た。
【００３２】
次に、還流冷却器、温度測定管および電磁攪拌機を備えた３００ｍｌのガラス製反応容器に、４０％モノメチルアミン水溶液８．１５ｇと２０％水酸化ナトリウム水溶液２０．５ｇ及びＮ−メチル−２−ピロリドン２７．７ｇを仕込んだ。２０℃に冷却し、この温度を保持しながら前述の操作で得た酸クロリド化反応溶液を滴下した。滴下とともに固形物が析出した。滴下後、この温度で１．５時間反応させた。反応後５０．０ｇの水を添加し、濾過器にデカントした。デカント後反応容器壁に固形物は無かった。
【００３３】
濾過物を５ｍｍＨｇの減圧下、５０℃で恒量になるまで乾燥し、白色で流動性を有する顆粒状の６−ブロモ−Ｎ−メチル−２−ナフタミド１０．５ｇ（純度９９．９％）を得た。こうして得られた６−ブロモ−Ｎ−メチル−２−ナフタミド乾燥品の光学顕微鏡観察画像を図１に示す。６−ブロモ−Ｎ−メチル−２−ナフタミド乾燥品の６−ブロモ−２−ナフトエ酸基準の収率は９９．８％であった。
【００３４】
（実施例２）
還流冷却器、温度測定管および電磁攪拌機を備えた５０ｍｌのガラス製反応容器に、窒素雰囲気下、６−ブロモ−２−ナフトエ酸２．５１ｇ（１０．０ｍｍｏｌ）、トルエン１８．１ｇおよびピリジン０．０７３ｇを仕込み、次いで塩化チオニル１．８１ｇ（１５．２ｍｍｏｌ）を添加し、内温を６５℃に昇温した。その後、この温度で１．５時間反応させた。反応後、冷却し酸クロリド化反応溶液を得た。
【００３５】
次に、還流冷却器、温度測定管および電磁攪拌機を備えた１００ｍｌのガラス製反応容器に、４０％モノメチルアミン水溶液２．１０ｇと２０％水酸化ナトリウム水溶液５．２３ｇ及びＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド７．１ｇを仕込んだ。２０℃に冷却し、この温度を保持しながら前述の操作で得た酸クロリド化反応溶液を滴下した。滴下とともに固形物が析出した。滴下後、この温度で１．５時間反応させた。反応後１２．５ｇの水を添加し、濾過器にデカントした。デカント後反応容器壁に固形物は無かった。
【００３６】
濾過物を５ｍｍＨｇの減圧下、５０℃で恒量になるまで乾燥し、白色で流動性を有する顆粒状の６−ブロモ−Ｎ−メチル−２−ナフタミド２．４５ｇ（純度９９．０％）を得た。６−ブロモ−２−ナフトエ酸基準の収率は９１．８％であった。
【００３７】
（比較例１）
還流冷却器、温度測定管および電磁攪拌機を備えた２００ｍｌのガラス製反応容器に、６−ブロモ−２−ナフトエ酸１０．０ｇ（３９．８ｍｍｏｌ）、酢酸エチル７１．７ｇとＤＭＦ０．４８ｇを仕込み、次いで塩化チオニル６．２０ｇ（５２．１ｍｍｏｌ）を滴下し、内温を６５℃に昇温した。その後、この温度で０．５時間反応させた。反応後、２０℃まで冷却した。冷却後、４０％モノメチルアミンメタノール溶液６．２４ｇとトリエチルアミン８．１８ｇの混合液を２０℃で滴下した。滴下と共に固形物が析出した。滴下後２０℃で３時間攪拌した。その後２０℃で水５０．３ｇを滴下し、濾過器にデカントした。固形物は流出したが反応容器壁に付着して残存していたためスパチュラで掻き出した。
【００３８】
濾過分離した固形物を、メタノール／水（１／４）の混合液２１．０ｇで洗浄し、５ｍｍＨｇ減圧下、５０℃で恒量になるまで乾燥した。その結果、淡黄白色で流動性のない粉末の６−ブロモ−Ｎ−メチル−２−ナフタミド８．７２ｇ（純度９５．７％）を得た。６−ブロモ−２−ナフトエ酸基準の収率は７９．４％であった。
【００３９】
（比較例２）
還流冷却器、温度測定管および電磁攪拌機を備えた５０ｍｌのガラス製反応容器に、窒素雰囲気下、６−ブロモ−２−ナフトエ酸２．５１ｇ（１０．０ｍｍｏｌ）、トルエン１８．３ｇおよびピリジン０．０８１ｇを仕込んだ。次いで塩化チオニル１．７７ｇ（１４．９ｍｍｏｌ）を添加し、内温を６５℃に昇温した。その後、この温度で１．５時間反応させた。反応後、冷却し酸クロリド化反応溶液を得た。
【００４０】
次に、還流冷却器、温度測定管および電磁攪拌機を備えた１００ｍｌのガラス製反応容器に、４０％モノメチルアミン水溶液２．０２ｇと２０％水酸化ナトリウム水溶液５．２５ｇを仕込んだ。２０℃に冷却し、この温度を保持しながら、前述の操作で得た酸クロリド化反応溶液を滴下した。滴下と共に固形物が析出した。滴下後２０℃で１．５時間反応させた。その後２０℃で水１２．２ｇを滴下し、濾過器にデカントした。デカントで流出した固形物を濾過分離し、５ｍｍＨｇ減圧下、５０℃で恒量になるまで乾燥し、淡黄白色で流動性のない粉末の６−ブロモ−Ｎ−メチル−２−ナフタミド０．８６ｇ（純度９８．７％）を得た。６−ブロモ−２−ナフトエ酸基準の収率は３２％であった。尚、デカントで固形物は殆ど流出せず大半は反応容器壁付着していたためスパチュラで掻き落とし濾液で濾過器に洗い流して濾過した。濾過分離した固形物を５ｍｍＨｇ減圧下、５０℃で恒量になるまで乾燥し、淡黄白色で流動性のない粉末の６−ブロモ−Ｎ−メチル−２−ナフタミド１．７３ｇ（純度９８．７％）を得た。こうして得られた６−ブロモ−Ｎ−メチル−２−ナフタミド乾燥品の光学顕微鏡観察画像を図２に示す。６−ブロモ−Ｎ−メチル−２−ナフタミド乾燥品の６−ブロモ−２−ナフトエ酸基準の収率は６４．６％であった。
【００４１】
（比較例３）
還流冷却器、温度測定管および電磁攪拌機を備えた５０ｍｌのガラス製反応容器に、窒素雰囲気下、６−ブロモ−２−ナフトエ酸２．５０ｇ（１０．０ｍｍｏｌ）、トルエン１８．１ｇおよびピリジン０．０７８ｇを仕込んだ。次いで塩化チオニル１．８２ｇ（１５．３ｍｍｏｌ）を添加し、内温を６５℃に昇温した。その後、この温度で１．５時間反応させた。反応後、冷却し酸クロリド化反応溶液を得た。
【００４２】
次に、還流冷却器、温度測定管および電磁攪拌機を備えた１００ｍｌのガラス製反応容器に、４０％モノメチルアミン水溶液２．１２ｇと２０％水酸化ナトリウム水溶液５．４４ｇ及びトルエン７．０６ｇを仕込んだ。２０℃に冷却し、この温度を保持しながら、前述の操作で得た酸クロリド化反応溶液を滴下した。滴下と共に固形物が析出した。滴下後２０℃で１．５時間反応させた。その後２０℃で水１２．７ｇを滴下し、濾過器にデカントした。デカントで流出した固形物を濾過分離し、５ｍｍＨｇ減圧下、５０℃で恒量になるまで乾燥し、淡黄白色で流動性のない粉末の６−ブロモ−Ｎ−メチル−２−ナフタミド０．８８ｇ（純度９８．５％）を得た。６−ブロモ−２−ナフトエ酸基準の収率は３２．８％であった。尚、デカントで固形物は殆ど流出せず大半は反応容器壁付着していたためスパチュラで掻き落とし濾液で濾過器に洗い流して濾過した。濾過分離した固形物を５ｍｍＨｇ減圧下、５０℃で恒量になるまで乾燥し、淡黄白色で流動性のない粉末の６−ブロモ−Ｎ−メチル−２−ナフタミド１．７６ｇ（純度９８．５％）を得た。６−ブロモ−２−ナフトエ酸基準の収率は６５．６％であった。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
６−ブロモ−２−ナフトエ酸クロリドを含有する第１の液体と、モノメチルアミンおよび塩化水素のトラップ剤を含有する第２の液体とを混合させて６−ブロモ−Ｎ−メチル−２−ナフタミドを製造する方法であって、
前記第２の液体はアミド系溶媒を含有し、該アミド系溶媒はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを含まないこと
を特徴とする方法。
【請求項２】
前記塩化水素のトラップ剤はアルカリ性水溶液からなる請求項１記載の方法。
【請求項３】
前記第１の液体と前記第２の液体とが混合してなる液体に水をさらに添加する請求項１記載の方法。
【請求項１】
６−ブロモ−２−ナフトエ酸クロリドを含有する第１の液体と、モノメチルアミンおよび塩化水素のトラップ剤を含有する第２の液体とを混合させて６−ブロモ−Ｎ−メチル−２−ナフタミドを製造する方法であって、
前記第２の液体はアミド系溶媒を含有し、該アミド系溶媒はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを含まないこと
を特徴とする方法。
【請求項２】
前記塩化水素のトラップ剤はアルカリ性水溶液からなる請求項１記載の方法。
【請求項３】
前記第１の液体と前記第２の液体とが混合してなる液体に水をさらに添加する請求項１記載の方法。
【図１】
【図２】
【図２】
【公開番号】特開２０１２−６２２９０（Ｐ２０１２−６２２９０Ａ）
【公開日】平成２４年３月２９日（２０１２．３．２９）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１０−２０９３０３（Ｐ２０１０−２０９３０３）
【出願日】平成２２年９月１７日（２０１０．９．１７）
【出願人】（０００１２６１１５）エア・ウォーター株式会社 (254)
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成２４年３月２９日（２０１２．３．２９）
【国際特許分類】
【出願日】平成２２年９月１７日（２０１０．９．１７）
【出願人】（０００１２６１１５）エア・ウォーター株式会社 (254)
【Ｆターム（参考）】
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