説明

6−置換イソキノリン類及びイソキノリノン類

本発明は、Rho−キナーゼ及び/又はミオシン軽鎖ホスファターゼのRho−キナーゼ仲介リン酸化に関連する疾患の処置及び/又は予防に有用な式(I)の6−置換イソキノリン及びイソキノリノン誘導体、及びこうした化合物を含む組成物に関する。
【化1】



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【特許請求の範囲】
【請求項1】
式(I):
【化1】

〔式中、
1は、H、OH又はNH2であり;
3は、H、ハロゲン、CN、(C1−C6)アルキル、OH、NH2、又はNHR’であり;
4は、H、ハロゲン、ヒドロキシ、CN、(C1−C6)アルキル、R’、又は(C1−C6)アルキレン−R’であり;
5は、H、ハロゲン、CN、(C1−C6)アルキル、又はR’であり;
7は、H、ハロゲン、CN、(C1−C6)アルキル、O−(C1−C6)アルキル、R’、又はSO2−NH2であり;
8は、H、ハロゲン又は(C1−C6)アルキルであり;
9は、
R’、
OH、
ハロゲン、
(C1−C6)アルキル、
O−(C1−C6)アルキル、
(C1−C6)アルキレン−R’、
(C2−C6)アルケニル、
(C2−C6)アルキニル、
(C1−C6)アルキレン−O−R’、
(C1−C6)アルキレン−CH[R’]2
(C1−C6)アルキレン−C(O)−R’、
(C1−C6)アルキレン−C(O)NH2
(C1−C6)アルキレン−C(O)NH−R’、
(C1−C6)アルキレン−C(O)NH−(C1−C6)アルキル、
(C1−C6)アルキレン−C(O)N[(C1−C6)アルキル]2
(C1−C6)アルキレン−C(O)N[R’]2
(C1−C6)アルキレン−C(O)O−(C1−C6)アルキル、
COOH、
C(O)O−(C1−C6)アルキル、
C(O)OR’、
C(O)(C1−C6)アルキル、
C(O)R’、
C(O)NH2
C(O)−NH−(C2−C6)アルケニル、
C(O)−NH−(C2−C6)アルキニル、
C(O)NH−(C1−C6)アルキル、
C(O)NHR’、
C(O)−NH(C1−C6)−アルキレンR’、
C(O)N[(C1−C6)アルキル]R’
C(O)N[(C1−C6)アルキル]2
C(O)−(C1−C6)アルキレン−R’、又は
C(O)O(C1−C6)アルキレン−R’であり;
6は、存在しないか;
又はシクロアルキル環に結合する1個の(C1−C4)アルキレン{ここで、(C1−C4)アルキレンは、シクロアルキル環の異なる炭素原子と第二の結合を形成して、二環式環系[この二環式環系では、場合により、1個又は2個の炭素原子は、独立して、O、N−R15、S、SO又はSO2から選択される基によって置き換えられていることもある]を形成する}であるか;
又は、m及びsが2である場合、mが3で、sが1である場合、又はmが4で、sが0である場合は、
6は、CH2−CH−(CH22[このCH2−CH−(CH22は、一つのCH2はシクロアルキル環に結合しており、そして二つの他のCH2は、シクロアルキル環の異なる炭素原子に結合している]であり、
そして、mが3で、sが3である場合は、
6は、シクロアルキル環の異なる炭素原子に結合している二つのメチレン基であり、
上記において、メチレン基又はCH2−CH−(CH22基は、それらが式
【化2】

(式中、Lは、任意の第二級又は第三級炭素原子に結合することができる)のアダマンタン系を形成するようにシクロアルキル環の炭素原子に結合しており、
そして、上記において二環式環系又はアダマンタン系は、非置換であるか、又は場合により、R9によって置換されていることもあり;
10は、
(C1−C6)アルキル、
(C1−C8)ヘテロアルキル、
(C3−C8)シクロアルキル、
(C3−C8)ヘテロシクロアルキル、
(C1−C6)アルキレン−(C3−C8)シクロアルキル、
(C1−C6)アルキレン−(C6−C10)アリール、
(C1−C6)アルキレン−(C5−C10)ヘテロアリール、
(C1−C6)アルキレン−(C3−C8)ヘテロシクロアルキル、
C(O)NH−(C1−C6)アルキル、
C(O)N[(C1−C6)アルキル]2
C(O)NH−R’、
C(O)N−((C1−C6)アルキル)−R’、又は
C(O)NH−(C1−C6)アルキレン−R’であり;
11は、
H、
(C1−C6)アルキル、
(C1−C6)アルキレン−R’、
R’であるか、
又はR11及びR12は、それらが結合している炭素原子と一緒になって(C3−C8)シクロアルキル又は(C3−C8)−ヘテロシクロアルキル環を形成し;
12は、
(C1−C6)アルキル、
(C3−C8)シクロアルキル、
(C5−C10)ヘテロアリール、
(C3−C8)ヘテロシクロアルキル、又は
(C6−C10)アリールであるか;
又はr=2であって、他のR12はHではないことを条件として、R12はHであり;
又はR11及びR12は、それらが結合している炭素原子と一緒になって(C3−C8)シクロアルキル又は(C3−C8)−ヘテロシクロアルキル環を形成し;
13及びR14は、互いに独立して、
H、
R’、
(C1−C6)アルキル、
(C1−C6)アルキレン−R’、
(C1−C6)アルキレン−O−(C1−C6)アルキル、
(C1−C6)アルキレン−O−R’、
(C1−C6)アルキレン−CH[R’]2
(C1−C6)アルキレン−C(O)−R’、
(C1−C6)アルキレン−C(O)NH2
(C1−C6)アルキレン−C(O)NH−R’、
(C1−C6)アルキレン−C(O)NH−(C1−C6)アルキル、
(C1−C6)アルキレン−C(O)N[(C1−C6)アルキル]2
(C1−C6)アルキレン−C(O)N[R’]2
(C1−C6)アルキレン−C(O)O−(C1−C6)アルキル、
C(O)O−(C1−C6)アルキル、
C(O)OR’、
C(O)(C1−C6)アルキル、
C(O)R’、
C(O)NH−(C1−C6)アルキル、
C(O)NHR’、
C(O)N[(C1−C6)アルキル]R’、
C(O)N[(C1−C6)アルキル]2
C(O)−(C1−C6)アルキレン−R’、
C(O)O(C1−C6)アルキレン−R’であるか、
又はR13及びR14は、それらが結合しているN原子と一緒になって、(C3−C8)ヘテロシクロアルキルを形成し;
15は、H又は(C1−C6)アルキルであり;
nは、0、1、2、3又は4であり;
mは、1、2、3又は4であり;
sは、0、1、2、又は3であり;
rは、1又は2であり;
Lは、O(CH2p、S(CH2p、S(O)(CH2p、SO2(CH2p、NH(CH2p、N(C1−C6)アルキル−(CH2p、N(C3−C6)シクロアルキル−(CH2p、又はN[(C1−C3)アルキレン−R’]−(CH2pであり;
pは、0、1、2、3又は4であり;
R’は、
(C3−C8)シクロアルキル、
(C5−C10)ヘテロアリール、
(C3−C8)ヘテロシクロアルキル、
(C6−C10)アリールであり;
上記において、残基R3〜R15では、アルキル又はアルキレンは、非置換であるか、又は場合により、OH、OCH3、C(O)OH、C(O)OCH3、NH2、NHCH3、N(CH32、C(O)NH2、C(O)NHCH3又はC(O)N(CH32によって、1回又は複数回、置換されていることもあり;
上記において、残基R3〜R15では、シクロアルキル又はヘテロシクロアルキルは、非置換であるか、又は場合により(C1−C6)アルキル、ハロゲン、OH、OCH3、C(O)OH、C(O)OCH3、NH2、NHCH3、N(CH32、C(O)NH2、C(O)NHCH3又はC(O)N(CH32によって、1回又は複数回、置換されていることもあり;
上記において、残基R3〜R15では、アルキル又はアルキレンは、非置換であるか、又は場合により、ハロゲンによって、1回又は複数回、置換されていることもあり;
上記において、残基R3〜R15では、(C6−C10)アリール及び(C5−C10)ヘテロアリールは、非置換であるか、又は場合により、ハロゲン、OH、NO2、N3、CN、C(O)−(C1−C6)アルキル、C(O)−(C6−C10)アリール、C(O)OH、C(O)O(C1−C6)アルキル、C(O)NH2、C(O)NH(C1−C6)アルキル、C(O)N[(C1−C6)アルキル]2、(C3−C8)シクロアルキル、(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルキレン−NH(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルキレン−N[(C1−C6)アルキル]2、(C2−C6)アルケニル、(C2−C6)アルキニル、O−(C1−C6)アルキル、O−C(O)−(C1−C6)アルキル、PO32、SO3H、SO2−NH2、SO2NH(C1−C6)アルキル、SO2N[(C1−C6)アルキル]2、S−(C1−C6)アルキル、SO−(C1−C6)アルキル、SO2−(C1−C6)アルキル、SO2−N=CH−N[(C1−C6)アルキル]2、SF5、C(NH)(NH2)、NH2、NH−(C1−C6)アルキル、N[(C1−C6)アルキル]2、NH−C(O)−(C1−C6)アルキル、NH−C(O)O−(C1−C6)アルキル、NH−SO2−(C1−C6)アルキル、NH−SO2−(C6−C10)アリール、NH−SO2−(C5−C10)ヘテロアリール、NH−SO2−(C3−C8)ヘテロシクロアルキル、N(C1−C6)アルキル−C(O)−(C1−C6)アルキル、N(C1−C6)アルキル−C(O)O−(C1−C6)アルキル、N(C1−C6)アルキル−C(O)−NH−(C1−C6)アルキル]、(C6−C10)アリール、(C1−C6)アルキレン−(C6−C10)アリール、O−(C6−C10)アリール、O−(C1−C6)アルキレン−(C6−C10)アリール、(C5−C10)ヘテロアリール、(C3−C8)ヘテロシクロアルキル、(C1−C6)アルキレン−(C5−C10)ヘテロアリール、(C1−C6)アルキレン−(C3−C8)ヘテロシクロアルキル、O−(C1−C6)アルキレン−(C5−C10)ヘテロアリール、O−(C1−C6)アルキレン−(C3−C8)ヘテロシクロアルキル{上記において、該(C6−C10)アリール又は(C5−C10)ヘテロアリール又は(C3−C8)ヘテロシクロアルキル又は(C3−C8)シクロアルキルは、ハロゲン、OH、NO2、CN、O−(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルキル、NH2、NH(C1−C6)アルキル、N[(C1−C6)アルキル]2、SO2CH3、C(O)OH、C(O)O−(C1−C6)アルキル、C(O)NH2、(C1−C6)アルキレン−O−(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルキレン−O−(C6−C10)アリール、又はO−(C1−C6)アルキレン−(C6−C10)アリールから、独立して選択される基によって1〜3回置換されていてもよい}から独立してから選択される基によって、1回又は複数回、置換されていることもあり;
又は上記において、(C6−C10)アリールは、O−(C1−C4)アルキレン−O基によって隣接して置換され[このことによって5〜8員の環が、酸素原子が結合している炭素原子と一緒になって形成される];
そして
上記において、(C6−C10)アリール、(C5−C10)ヘテロアリール、シクロアルキル又は(C3−C8)ヘテロシクロアルキル基のアリール置換基は、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル又はヘテロシクロアルキルからなる基によって更に置換されることはない〕
の化合物、その立体異性体及び/又は互変異性体形態、及び/又はその製薬学的に許容される塩。
【請求項2】
1がHであり、そして式(II);
【化3】

によって特徴付けられる、請求項1に記載の式(I)の化合物。
【請求項3】
1がOHであり、そして式(IIIa);
【化4】

又は式(IIIb):
【化5】

によって特徴付けられる、請求項1に記載の式(I)の化合物。
【請求項4】
1がNH2である、請求項1に記載の化合物。
【請求項5】
3がH、ハロゲン、(C1−C6)アルキル、又はNHR’[上記において(C1−C6)アルキル及びR’は、非置換であるか、又は置換されている]である、請求項1〜4のいずれか1項に記載の化合物。
【請求項6】
3がHである、請求項1〜5のいずれか1項に記載の化合物。
【請求項7】
4が、H、ハロゲン、(C1−C6)アルキル又は(C1−C2)アルケニル−フェニル[上記において、(C1−C6)アルキル又はフェニルは、非置換であるか、又は置換されている]である、請求項1〜6のいずれか1項に記載の化合物。
【請求項8】
4がHである、請求項1〜7に記載のいずれか1項に記載の化合物。
【請求項9】
5が、H、ハロゲン、(C1−C6)アルキル、(C6−C10)アリール、(C3−C8)シクロアルキル又は(C5−C10)ヘテロアリール[上記において、(C1−C6)アルキル、(C3−C8)シクロアルキル、(C6−C10)アリール、又は(C5−C10)ヘテロアリールは、非置換であるか、又は置換されている]である、請求項1〜8のいずれか1項に記載の化合物。
【請求項10】
5がHである、請求項1〜9のいずれか1項に記載の化合物。
【請求項11】
7が、H、ハロゲン、(C1−C6)アルキル、O−(C1−C6)アルキル、又はR’[上記において(C1−C6)アルキル又はR’は、非置換であるか、又は置換されている]である、請求項1〜10のいずれか1項に記載の化合物。
【請求項12】
7が、水素、メチル又はクロロである、請求項1〜11のいずれか1項に記載の化合物。
【請求項13】
8がHである、請求項1〜12のいずれか1項に記載の化合物。
【請求項14】
9が、
R’、
OH、
ハロゲン、
(C1−C6)アルキル、
(C1−C6)アルキレン−R’、
(C2−C6)アルケニル、
(C1−C6)アルキレン−C(O)NH−R’、
(C1−C6)アルキレン−C(O)NH−(C1−C6)アルキル、
COOH、
CONH2
C(O)NH−(C1−C6)アルキル、
C(O)NHR’、
C(O)−NH−(C1−C6)アルキニル、
C(O)−NH(C1−C6)アルキレン−R’、又は
C(O)N[(C1−C6)アルキル]2
[上記において(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルキレン又はR’は、非置換であるか、又は置換されている]
である、請求項1〜13のいずれか1項に記載の化合物。
【請求項15】
9が、OH、ハロゲン、(C1−C6)アルキル、C(O)OH、C(O)NH2、又はO−CH3[上記において(C1−C6)アルキルは、非置換であるか、又は置換されている]である、請求項1〜14のいずれか1項に記載の化合物。
【請求項16】
9が、置換されていないか、又は置換されている(C1−C6)アルキルである、請求項1〜15のいずれか1項に記載の化合物。
【請求項17】
10が、
(C1−C6)アルキル、
(C1−C8)ヘテロアルキル、
(C3−C8)シクロアルキル、
(C3−C8)ヘテロシクロアルキル、
(C1−C6)アルキレン−(C3−C8)シクロアルキル、
(C1−C6)アルキレン−フェニル、
(C1−C6)アルキレン−(C5−C6)ヘテロアリール、又は
(C1−C6)アルキレン−(C5−C6)ヘテロシクロアルキル
[上記において(C1−C6)アルキル、(C1−C8)ヘテロアルキル、(C3−C8)シクロアルキル、(C3−C8)ヘテロシクロアルキル、(C1−C6)アルキレン、フェニル又は(C5−C10)ヘテロアリールは、非置換であるか、又は置換されている]
である、請求項1〜16のいずれか1項に記載の化合物。
【請求項18】
10が、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロプロピルメチレン、イソプロピルオキシメチレン、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル又はベンジルである、請求項1〜17のいずれか1項に記載の化合物。
【請求項19】
11が、
H、
(C1−C6)アルキル、
(C3−C8)シクロアルキル、又は
(C5−C6)ヘテロアリール
[上記において(C1−C6)アルキル、(C3−C8)シクロアルキル、又は(C5−C6)ヘテロアリールは、非置換であるか、又は置換されている]
である、請求項1〜18のいずれか1項に記載の化合物。
【請求項20】
11が、H又はメチルである、請求項1〜19のいずれか1項に記載の化合物。
【請求項21】
12が、
(C1−C6)アルキル[上記において、場合により、一つ又はそれより多い水素がフルオロによって置換されていることもある]、
(C3−C8)シクロアルキル、
(C5−C6)ヘテロアリール、又は
(C6−C10)アリール
[上記において(C3−C8)シクロアルキル、(C5−C6)ヘテロアリール又は(C6−C10)アリールは、非置換であるか、又は置換されている]
である、請求項1〜20のいずれか1項に記載の化合物。
【請求項22】
12が、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチル、チアゾリル又はフェニルである、請求項1〜21のいずれか1項に記載の化合物。
【請求項23】
11及びR12が、置換されているか、又は非置換である(C3−C8)シクロアルキル環を形成する、請求項1〜22のいずれか1項に記載の化合物。
【請求項24】
13及びR14が、互いに独立して、
H、
(C1−C6)アルキル、
(C3−C8)シクロアルキル、
(C1−C4)アルキレン−(C3−C8)シクロアルキル、
(C1−C4)アルキレン−(C5−C10)ヘテロアリール、
(C1−C4)アルキレン−(C3−C8)ヘテロシクロアルキル、
(C1−C4)アルキレン−(C6−C10)アリール、
(C1−C6)アルキレン−O−(C1−C6)アルキル、
C(O)NH−(C1−C6)アルキルであるか、又は
13及びR14は、それらが結合しているN原子と一緒になって(C3−C8)ヘテロシクロアルキル基を形成し、
上記において(C1−C6)アルキル、(C3−C8)シクロアルキル、(C1−C4)アルキレン、(C5−C10)ヘテロアリール、(C3−C8)ヘテロシクロアルキル、又は(C6−C10)アリールは、非置換であるか、又は置換されている、請求項1〜23のいずれか1項に記載の化合物。
【請求項25】
13が、H、(C1−C6)アルキル、(C3−C8)シクロアルキル、又は(C1−C4)アルキレン−(C3−C8)シクロアルキルであり、
そして
14は、
H、
(C1−C6)アルキル、
(C3−C8)シクロアルキル、
(C1−C4)アルキレン−(C3−C8)シクロアルキル、
(C1−C4)アルキレン−(C5−C10)ヘテロアリール、
(C1−C4)アルキレン−(C3−C8)ヘテロシクロアルキル、
(C1−C4)アルキレン−(C6−C10)アリール、
(C1−C4)アルキレン−O−(C1−C6)アルキル、又は
C(O)(C1−C6)アルキル
[上記において(C1−C6)アルキル、(C3−C8)シクロアルキル、(C1−C4)アルキレン、(C5−C10)ヘテロアリール、(C3−C8)ヘテロシクロアルキル、又は(C6−C10)アリールは、非置換であるか、又は置換されている]である、
請求項1〜24のいずれか1項に記載の化合物。
【請求項26】
13が、H又は(C1−C6)アルキルであり、
そして
14は、
H、
(C1−C6)アルキル、
(C3−C8)シクロアルキル、
(C1−C4)アルキレン−(C3−C8)シクロアルキル、
(C1−C4)アルキレン−(C5−C10)ヘテロアリール、
(C1−C4)アルキレン−(C3−C8)ヘテロシクロアルキル、
(C1−C4)アルキレン−(C6−C10)アリール、又は
(C1−C4)アルキレン−O−(C1−C6)アルキル
[上記において(C1−C6)アルキル、(C3−C8)シクロアルキル、(C1−C4)アルキレン、(C5−C10)ヘテロアリール、(C3−C8)ヘテロシクロアルキル、又は(C6−C10)アリールは、非置換であるか、又は置換されている]
である、請求項1〜25のいずれか1項に記載の化合物。
【請求項27】
13が、H、(C1−C6)アルキルであり、
そして
14は、H、(C1−C6)アルキル又は(C3−C8)シクロアルキルであり、
上記において(C1−C6)アルキル又は(C3−C8)シクロアルキルは、非置換であるか、又は置換されている、請求項1〜26のいずれか1項に記載の化合物。
【請求項28】
13及びR14が、Hである、請求項1〜27のいずれか1項に記載の化合物。
【請求項29】
6は、存在しないか、又はR6と形成する二環式環又はアダマンタンが、
【化6】

[これらは、非置換か、又は場合により、R9によって置換されていることもある]
から選択される、請求項1〜28のいずれか1項に記載の化合物。
【請求項30】
6が存在しない、請求項1〜29のいずれか1項に記載の化合物。
【請求項31】
mは2で、sは2である、請求項1〜30のいずれか1項に記載の化合物。
【請求項32】
mは3で、sは1である、請求項1〜30のいずれか1項に記載の化合物。
【請求項33】
nが、0、1、又は2である、請求項1〜32のいずれか1項に記載の化合物。
【請求項34】
nが0である、請求項1〜33のいずれか1項に記載の化合物。
【請求項35】
r が1である、請求項1〜34のいずれか1項に記載の化合物。
【請求項36】
Lが、S(CH2p、S(O)(CH2p、又はSO2(CH2pである、請求項1〜35のいずれか1項に記載の化合物。
【請求項37】
Lが、NH(CH2p又はN(C1−C6)アルキル)−(CH2pである、請求項1〜35のいずれか1項に記載の化合物。
【請求項38】
LがO(CH2pである、請求項1〜35のいずれか1項に記載の化合物。
【請求項39】
pが0である、請求項1〜38のいずれか1項に記載の化合物。
【請求項40】
6−[4−(1−アミノ−プロピル)−4−(テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−シクロヘキシルオキシ]−7−クロロ−2H−イソキノリン−1−オン、
6−[4−(1−アミノ−エチル)−4−エチル−シクロヘキシルオキシ]−7−クロロ−2H−イソキノリン−1−オン、
6−[4−(1−アミノ−プロピル)−4−プロピル−シクロヘキシルオキシ]−7−クロロ−2H−イソキノリン−1−オン、
6−[4−(アミノ−シクロプロピル−メチル)−4−プロピル−シクロヘキシルオキシ]−7−クロロ−2H−イソキノリン−1−オン、
6−[4−(1−アミノ−プロピル)−4−イソプロピル−シクロヘキシルオキシ]−7−クロロ−2H−イソキノリン−1−オン、
6−[4−(1−アミノ−エチル)−4−シクロプロピルメチル−シクロヘキシルオキシ]−7−クロロ−2H−イソキノリン−1−オン、
6−[4−(1−アミノ−プロピル)−4−シクロプロピルメチル−シクロヘキシルオキシ]−7−クロロ−2H−イソキノリン−1−オン、
6−[4−(1−アミノ−ブチル)−4−シクロプロピルメチル−シクロヘキシルオキシ]−7−クロロ−2H−イソキノリン−1−オン、
6−[4−(アミノ−シクロプロピル−メチル)−4−シクロプロピルメチル−シクロヘキシルオキシ]−7−クロロ−2H−イソキノリン−1−オン、
6−[4−(1−アミノ−2−メチル−プロピル)−4−シクロプロピルメチル−シクロヘキシルオキシ]−7−クロロ−2H−イソキノリン−1−オン、
6−[4−(1−アミノ−プロピル)−4−イソプロポキシメチル−シクロヘキシルオキシ]−7−クロロ−2H−イソキノリン−1−オン、
6−[4−(1−アミノ−エチル)−4−シクロブチル−シクロヘキシルオキシ]−7−クロロ−2H−イソキノリン−1−オン、
6−[4−(1−アミノ−プロピル)−4−シクロブチル−シクロヘキシルオキシ]−7−クロロ−2H−イソキノリン−1−オン、
6−[4−(1−アミノ−プロピル)−4−シクロペンチル−シクロヘキシルオキシ]−7−クロロ−2H−イソキノリン−1−オン、
6−[4−(アミノ−フェニル−メチル)−4−シクロペンチル−シクロヘキシルオキシ]−7−クロロ−2H−イソキノリン−1−オン、
6−[4−(1−アミノ−プロピル)−4−メチル−シクロヘキシルオキシ]−7−クロロ−2H−イソキノリン−1−オン、
6−[4−(1−アミノ−プロピル)−4−イソブチル−シクロヘキシルオキシ]−7−クロロ−2H−イソキノリン−1−オン、
6−[4−(1−アミノ−プロピル)−4−ベンジル−シクロヘキシルオキシ]−7−クロロ−2H−イソキノリン−1−オン
6−[4−(1−アミノ−プロピル)−4−エチル−シクロヘキシルオキシ]−7−クロロ−2H−イソキノリン−1−オン、
6−[4−(1−アミノ−ブチル)−4−イソプロピル−シクロヘキシルオキシ]−7−クロロ−2H−イソキノリン−1−オン、
6−[4−(1−アミノ−ブチル)−4−エチル−シクロヘキシルオキシ]−7−メチル−2H−イソキノリン−1−オン、
6−[4−(1−アミノ−エチル)−4−エチル−シクロヘキシルオキシ]−7−メチル−2H−イソキノリン−1−オン、
6−[4−(1−アミノ−プロピル)−4−ブチル−シクロヘキシルオキシ]−7−クロロ−2H−イソキノリン−1−オン、
6−[4−(1−アミノ−プロピル)−4−ブチル−シクロヘキシルオキシ]−4−ベンジル−7−クロロ−2H−イソキノリン−1−オン、
6−[4−(1−アミノ−2,2,2−トリフルオロ−エチル)−4−シクロプロピルメチル−シクロヘキシルオキシ]−7−クロロ−2H−イソキノリン−1−オン、
6−[4−(1−アミノ−2,2,2−トリフルオロ−エチル)−4−イソプロピル−シクロヘキシルオキシ]−7−クロロ−2H−イソキノリン−1−オン、
6−[4−(1−アミノ−2,2,3,3,3−ペンタフルオロ−プロピル)−4−イソプロピル−シクロヘキシルオキシ]−7−クロロ−2H−イソキノリン−1−オン、
6−[4−(アミノ−チアゾール−2−イル−メチル)−4−イソプロピル−シクロヘキシルオキシ]−7−クロロ−2H−イソキノリン−1−オン、又は
6−[4−(アミノ−チアゾール−5−イル−メチル)−4−イソプロピル−シクロヘキシルオキシ]−7−クロロ−2H−イソキノリン−1−オン
から成る群より選択される請求項1に記載の化合物、その立体異性体及び/又は互変異性体形態、及び/又はその製薬学的に許容される塩。
【請求項41】
cis−6−[4−(1−アミノ−プロピル)−4−(テトラヒドロピラン−4−イル)−シクロヘキシルオキシ]−7−クロロ−2H−イソキノリン−1−オン、
cis−6−[4−(1−アミノ−プロピル)−4−エチル−シクロヘキシルオキシ]−7−クロロ−2H−イソキノリン−1−オン、
cis−6−[4−(1−アミノ−ブチル)−4−イソプロピル−シクロヘキシルオキシ]−7−クロロ−2H−イソキノリン−1−オン、
cis−6−[4−(1−アミノ−ブチル)−4−エチル−シクロヘキシルオキシ]−7−メチル−2H−イソキノリン−1−オン、
cis−6−[4−(1−アミノ−エチル)−4−エチル−シクロヘキシルオキシ]−7−メチル−2H−イソキノリン−1−オン、
cis−6−[4−(1−アミノ−プロピル)−4−ブチル−シクロヘキシルオキシ]−7−クロロ−2H−イソキノリン−1−オン、及び
cis−6−[4−(1−アミノ−プロピル)−4−ブチル−シクロヘキシルオキシ]−4−ベンジル−7−クロロ−2H−イソキノリン−1−オン
から成る群より選択される請求項1に記載の化合物、その立体異性体及び/又は互変異性体形態、及び/又はその製薬学的に許容される塩。
【請求項42】
cis−6−[4−((S)−1−アミノ−プロピル)−4−メチル−シクロヘキシルオキシ]−7−クロロ−2H−イソキノリン−1−オン、
cis−6−[4−((R)−1−アミノ−プロピル)−4−メチル−シクロヘキシルオキシ]−7−クロロ−2H−イソキノリン−1−オン、
cis−6−[4−((S)−1−アミノ−プロピル)−4−(テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−シクロヘキシルオキシ]−7−クロロ−2H−イソキノリン−1−オン、
cis−6−[4−((R)−1−アミノ−プロピル)−4−(テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−シクロヘキシルオキシ]−7−クロロ−2H−イソキノリン−1−オン、
cis−6−[4−((R)−1−アミノ−プロピル)−4−エチル−シクロヘキシルオキシ]−7−クロロ−2H−イソキノリン−1−オン、
cis−6−[4−((S)−1−アミノ−プロピル)−4−エチル−シクロヘキシルオキシ]−7−クロロ−2H−イソキノリン−1−オン、
cis−6−[4−((S)−アミノ−シクロプロピル−メチル)−4−シクロプロピルメチル−シクロヘキシルオキシ]−7−クロロ−2H−イソキノリン−1−オン、及び
cis−6−[4−((R)−アミノ−シクロプロピル−メチル)−4−シクロプロピルメチル−シクロヘキシルオキシ]−7−クロロ−2H−イソキノリン−1−オン
から成る群から選択される請求項1に記載の化合物、その互変異性体形態、及び/又はその製薬学的に許容される塩。
【請求項43】
cis−6−[4−(1−アミノ−エチル)−4−エチル−シクロヘキシルオキシ]−7−メチル−2H−イソキノリン−1−オン、
cis−6−[4−(1−アミノ−プロピル)−4−エチル−シクロヘキシルオキシ]−7−フルオロ−2H−イソキノリン−1−オン、
cis−6−[4−(1−アミノ−プロピル)−4−エチル−シクロヘキシルオキシ]−7−フルオロ−5−メチル−2H−イソキノリン−1−オン、
cis−6−[4−(1−アミノ−プロピル)−4−エチル−シクロヘキシルオキシ]−7−メチル−2H−イソキノリン−1−オン、
cis−6−[4−(1−アミノ−プロピル)−4−エチル−シクロヘキシルオキシ]−5,7−ジメチル−2H−イソキノリン−1−オン、
cis−6−[−4−(1−アミノ−プロピル)−4−メトキシ−シクロヘキシルオキシ]−7−クロロ−2H−イソキノリン−1−オン、
trans−6−[4−(1−アミノ−プロピル)−4−メトキシ−シクロヘキシルオキシ]−7−クロロ−2H−イソキノリン−1−オン、
6−[4−(1−アミノ−プロピル)−4−エトキシ−シクロヘキシルオキシ]−7−クロロ−2H−イソキノリン−1−オン、
cis−6−[4−(アミノ−フェニル−メチル)−4−メチル−シクロヘキシルオキシ]−7−クロロ−2H−イソキノリン−1−オン、
cis−6−[4−(1−アミノ−ブチル)−4−メチル−シクロヘキシルオキシ]−7−クロロ−2H−イソキノリン−1−オン、
cis−6−[4−(アミノ−フェニル−メチル)−4−シクロプロピルメチル−シクロヘキシルオキシ]−7−クロロ−2H−イソキノリン−1−オン、
cis−6−[4−(1−アミノ−3−メチル−ブチル)−4−シクロプロピルメチル−シクロヘキシルオキシ]−7−クロロ−2H−イソキノリン−1−オン、
cis−6−[4−(1−アミノ−2−メチル−プロピル)−4−シクロヘキシル−シクロヘキシルオキシ]−7−クロロ−2H−イソキノリン−1−オン、
cis−6−[4−(1−アミノ−プロピル)−4−(4,4,4−トリフルオロ−ブチル)−シクロヘキシルオキシ]−7−クロロ−2H−イソキノリン−1−オン、
cis−6−[4−(1−アミノ−プロピル)−4−(テトラヒドロ−ピラン−4−イルメチル)−シクロヘキシルオキシ]−7−クロロ−2H−イソキノリン−1−オン、
cis−6−[4−(アミノ−シクロプロピル−メチル)−4−(テトラヒドロ−ピラン−4−イルメチル)−シクロヘキシルオキシ]−7−クロロ−2H−イソキノリン−1−オン、
cis−6−[4−(アミノ−シクロプロピル−メチル)−4−メチル−シクロヘキシルオキシ]−7−クロロ−2H−イソキノリン−1−オン、
cis−6−[4−(アミノ−シクロプロピル−メチル)−4−エチル−シクロヘキシルオキシ]−7−クロロ−2H−イソキノリン−1−オン、
cis−6−[4−(1−アミノ−プロピル)−4−エトキシメチル−シクロヘキシルオキシ]−7−クロロ−2H−イソキノリン−1−オン、
cis−6−[4−(1−アミノ−エチル)−4−シクロプロピル−シクロヘキシルオキシ]−7−クロロ−2H−イソキノリン−1−オン、
cis−6−[4−(アミノ−シクロプロピル−メチル)−4−(4,4,4−トリフルオロ−ブチル)−シクロヘキシルオキシ]−7−クロロ−2H−イソキノリン−1−オン、
cis−6−[4−(1−アミノ−プロピル)−4−シクロプロピル−シクロヘキシルオキシ]−7−クロロ−2H−イソキノリン−1−オン、
cis−6−[4−(アミノ−シクロプロピル−メチル)−4−シクロプロピル−シクロヘキシルオキシ]−7−クロロ−2H−イソキノリン−1−オン、
cis−6−[4−(1−アミノ−プロピル)−4−(テトラヒドロ−チオピラン−4−イル)−シクロヘキシルオキシ]−7−クロロ−2H−イソキノリン−1−オン、
cis−6−[4−(1−アミノ−エチル)−4−プロピル−シクロヘキシルオキシ]−7−クロロ−2H−イソキノリン−1−オン、
cis−6−[4−(1−アミノ−エチル)−4−エチル−シクロヘキシルオキシ]−7−フルオロ−2H−イソキノリン−1−オン、
cis−6−[4−(1−アミノ−エチル)−4−エチル−シクロヘキシルオキシ]−7−フルオロ−5−メチル−2H−イソキノリン−1−オン、
cis−6−[4−(1−アミノ−エチル)−4−エチル−シクロヘキシルオキシ]−4−ベンジル−7−クロロ−2H−イソキノリン−1−オン、
cis−7−クロロ−6−{4−[1−(シクロプロピルメチル−アミノ)−プロピル]−4−エチル−シクロヘキシルオキシ}−2H−イソキノリン−1−オン、
cis−6−[4−(1−ベンジルアミノ−プロピル)−4−エチル−シクロヘキシルオキシ]−7−クロロ−2H−イソキノリン−1−オン、
cis−7−クロロ−6−[4−エチル−4−(1−イソブチルアミノ−プロピル)−シクロヘキシルオキシ]−2H−イソキノリン−1−オン、
cis−6−[4−(1−ブチルアミノ−プロピル)−4−エチル−シクロヘキシルオキシ]−7−クロロ−2H−イソキノリン−1−オン、
6−[4−(1−アミノ−2−メチル−プロピル)−4−イソプロピル−シクロヘキシルオキシ]−7−クロロ−2H−イソキノリン−1−オン、
cis−6−[4−(1−アミノ−プロピル)−4−イソプロピル−シクロヘキシルオキシ]−7−クロロ−4−フルオロ−2H−イソキノリン−1−オン、
cis−6−[4−(1−アミノ−プロピル)−4−エチル−シクロヘキシルオキシ]−7−クロロ−4−フルオロ−2H−イソキノリン−1−オン、
cis−6−[4−(1−アミノ−プロピル)−4−エチル−シクロヘキシルオキシ]−4−ブロモ−7−クロロ−2H−イソキノリン−1−オン、
cis−6−[4−(1−アミノ−プロピル)−4−エチル−シクロヘキシルオキシ]−7−クロロ−1−オキソ−1,2−ジヒドロ−イソキノリン−4−カルボニトリル、
cis−6−[4−(1−アミノ−プロピル)−4−イソプロピル−シクロヘキシルオキシ]−4−ブロモ−7−クロロ−2H−イソキノリン−1−オン、
cis−6−[4−(1−アミノ−2−フルオロ−エチル)−4−エチル−シクロヘキシルオキシ]−7−クロロ−2H−イソキノリン−1−オン、
trans−6−[4−(1−アミノ−2−フルオロ−エチル)−4−エチル−シクロヘキシルオキシ]−7−クロロ−2H−イソキノリン−1−オン、
6−[4−(1−アミノ−3−メトキシ−プロピル)−4−エチル−シクロヘキシルオキシ]−7−クロロ−2H−イソキノリン−1−オン、
cis−6−[4−(1−アミノ−プロピル)−4−(1,1−ジオキソ−テトラヒドロチオピラン−4−イル)−シクロヘキシルオキシ]−7−クロロ−2H−イソキノリン−1−オン、
6−[3−(1−アミノ−プロピル)−3−プロピル−シクロペントキシ]−7−クロロ−2H−イソキノリン−1−オン、及び
6−[4−(1−アミノ−プロピル)−4−トリフルオロメチル−シクロヘキシルオキシ]−7−クロロ−2H−イソキノリン−1−オン
から成る群より選択される請求項1に記載の化合物、その立体異性体及び/又は互変異性体形態、及び/又はその製薬学的に許容される塩。
【請求項44】
cis−1−[4−(5,7−ジメチル−イソキノリン−6−イルオキシ)−1−エチル−シクロヘキシル]−プロピルアミン、
cis−1−[1−エチル−4−(7−フルオロ−イソキノリン−6−イルオキシ)−シクロヘキシル]−プロピルアミン、
cis−1−[1−エチル−4−(7−メチル−イソキノリン−6−イルオキシ)−シクロヘキシル]−プロピルアミン、
cis−1−[1−エチル−4−(7−フルオロ−5−メチル−イソキノリン−6−イルオキシ)−シクロヘキシル]−プロピルアミン、
cis−1−[1−エチル−4−(7−フルオロ−5−メチル−イソキノリン−6−イルオキシ)−シクロヘキシル]−エチルアミン、
cis−1−[4−(7−ブロモ−イソキノリン−6−イルオキシ)−1−エチル−シクロヘキシル]−エチルアミン、
cis−1−[4−(7−メチル−イソキノリン−6−イルオキシ)−1−エチル−シクロヘキシル]−エチルアミン、
cis−1−[4−(5−クロロ−イソキノリン−6−イルオキシ)−1−エチル−シクロヘキシル]−エチルアミン、
cis−6−[4−(1−アミノ−エチル)−4−プロピル−シクロヘキシルオキシ]−7−クロロ−イソキノリン−1−イルアミン、及び
[4−(1−アミノ−プロピル)−4−メチル−シクロヘキシル]−イソキノリン−6−イル−アミン
から成る群より選択される請求項1に記載の化合物、及びその立体異性体及び/又は互変異性体形態、及び/又はその製薬学的に許容される塩。
【請求項45】
医薬として使用するための請求項1〜44のいずれか1項に記載の式(I)の化合物及び/又はその製薬学的に許容される塩。
【請求項46】
医薬を製造するための請求項1〜44のいずれか1項に記載の式(I)の化合物及び/又はその製薬学的に許容される塩の使用。
【請求項47】
高血圧、肺高血圧、高眼圧、網膜症、緑内障、末梢循環障害、末梢動脈閉塞性疾患(PAOD)、冠動脈性心疾患、狭心症、心肥大、心不全、虚血性疾患、虚血性臓器不全(末端臓器障害)、肺線維症、肝線維症、肝不全、腎症、腎不全、腎線維症、腎糸球体硬化症、臓器肥大、喘息、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、成人呼吸窮迫症候群、血栓疾患、脳卒中、脳血管痙攣、脳虚血、疼痛、神経変性、脊髄損傷、アルツハイマー病、早産、勃起機能不全、内分泌機能異常、動脈硬化症、前立腺肥大、糖尿病及び糖尿病合併症、代謝症候群、血管再狭窄、アテローム性動脈硬化症、炎症、自己免疫疾患、AIDS、骨疾患、細菌による消化管感染症、敗血症又はがん発生及び進行の、処置及び/又は予防のための請求項1〜44のいずれか1項に記載の少なくとも一つの式(I)の化合物及び/又はその製薬学的に許容される塩の使用。
【請求項48】
高血圧、肺高血圧、肝線維症、肝不全、腎症、腎不全、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、脳血管痙攣、疼痛、脊髄損傷、勃起機能不全、血管再狭窄、又はがん発生及び進行の、処置及び/又は予防のための請求項1〜44のいずれか1項に記載の式(I)の化合物及び/又はその製薬学的に許容される塩の使用。
【請求項49】
幹細胞又は人工多能性幹細胞処置、認知改善に関連する治療アプローチ、又は線維化心、うつ病、てんかん、腎乳頭壊死、尿細管間質性機能不全、多発性硬化症、血管狭窄又は脂質障害の処置又は予防のための請求項1〜44のいずれか1項に記載の式(I)の化合物及び/又はその製薬学的に許容される塩の使用。
【請求項50】
有効量の少なくとも一つの請求項1〜44のいずれか1項に記載の式(I)の化合物及び/又はその製薬学的に許容される塩、製薬学的に許容される賦形剤及び担体、及び必要に応じて更に添加剤及び/又は他の活性成分を含む医薬。

【公表番号】特表2011−525510(P2011−525510A)
【公表日】平成23年9月22日(2011.9.22)
【国際特許分類】
【出願番号】特願2011−515174(P2011−515174)
【出願日】平成21年6月19日(2009.6.19)
【国際出願番号】PCT/EP2009/004420
【国際公開番号】WO2009/156099
【国際公開日】平成21年12月30日(2009.12.30)
【出願人】(399050909)サノフィ−アベンティス (225)
【Fターム(参考)】