本発明は式（Ｉ）の新規生成物に関し、式中：（ＩＩ）は単結合または二重結合であり；Ｆはフッ素原子であり、ＲａはＨ、Ｈａｌ、アルコキシ、Ｏ−シクロアルキル、−Ｏ−ヘテロシクロアルキル；−ＮＨ−シクロアルキル、−ＮＨ−ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、フェニル、ＮＨＣＯａｌｋ、ＮＨＣＯシクロａｌｋまたはＮＲ１Ｒ２であり；ＸはＳ、ＳＯまたはＳＯ２であり、ＡはＮＨまたはＳであり；ＷはＨ、アルキルもしくは、Ｒがシクロアルキルである、ＣＯＲ；ＮＲ３Ｒ４、アルコキシ、ヒドロキシ、フェニル、ヘテロアリールもしくはヘテロシクロアルキルで場合により置換されるアルキル；ＮＲ３Ｒ４によって場合により置換されるアルコキシ．即ち、Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ３Ｒ４基、フェニルが場合により置換され、およびｎ＝１から４である、Ｏ−フェニルもしくはＯ−（ＣＨ２）ｎ−フェニル基；またはＮＲ１Ｒ２基を表し；Ｒ１はＨまたはａｌｋであり、Ｒ２はＨ、シクロアルキルまたはアルキル；Ｒ３およびＲ４はＨ、ａｌｋ、シクロアルキル、ヘテロアリールまたはフェニルであり；Ｒ１、Ｒ２および／またはＲ３、Ｒ４は、Ｎと共に、Ｏ、Ｓ、Ｎおよび／またはＮＨを場合により含む環を形成し；ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールおよびフェニルならびに環はすべて場合により置換され；該生成物はあらゆる異性体または塩形態であり得、および薬物、特には、ＭＥＴ阻害剤として用いることができる。

【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は新規６−（６−置換トリアゾロピリダジン−スルファニル）５−フルオロベンゾチアゾールおよび５−フルオロベンゾイミダゾール誘導体、これらの調製方法、得られる新規中間体、医薬としてのこれらの使用、これらを含有する医薬組成物ならびにこのような６−（６−置換トリアゾロピリダジン−スルファニル）５−フルオロベンゾチアゾールおよび５−フルオロベンゾイミダゾール誘導体の新規使用に関する。
【０００２】
本発明は、より具体的には、タンパク質、特には、キナーゼの活性の調節による抗癌活性を有する、新規６−（６−置換トリアゾロピリダジン−スルファニル）５−フルオロベンゾチアゾールおよび５−フルオロベンゾイミダゾール誘導体に関する。
【背景技術】
【０００３】
現在まで、化学療法において用いられる市販化合物のほとんどは細胞毒性であり、副作用および患者による寛容の大きな問題を引き起こしている。これらの作用は用いられる医薬が健常細胞を除いて癌細胞に対して選択的に作用する場合に制限することができる。従って、化学療法の有害作用を制限するための解決法の１つは、癌細胞において優先的に発現し、健常細胞においてはそれほどまたは全く発現しない、代謝経路またはこれらの代謝経路の構成要素に対して作用する医薬を用いることからなる。キナーゼタンパク質は特定のタンパク質残基、例えば、チロシン、セリンまたはトレオニン残基のヒドロキシル基のリン酸化を触媒する酵素の１ファミリーである。このようなリン酸化はタンパク質の機能を大幅に修飾し得る：従って、キナーゼタンパク質は、特には細胞代謝および増殖、細胞接着および運動性、細胞分化または細胞生存を含む、広く様々な細胞作用の調節において重要な役割を果たし、特定のキナーゼタンパク質は細胞周期事象の開始、発達および完了において中心的な役割を果たす。
【０００４】
キナーゼタンパク質の活性が関与する様々な細胞機能のうち、特定の方法が特定の疾患を治療するための魅力的な標的を示す。特に挙げることができる例には、キナーゼタンパク質が重要な役割を果たし得る、血管形成および細胞周期の制御および、その上、細胞増殖の制御が含まれる。これらの方法は固形腫瘍の成長および、その上、他の疾患に特に重要である：特には、このようなキナーゼを阻害する分子は癌において観察されるもののような望ましくない細胞増殖を制限することが可能であり、神経変性性疾患、例えば、アルツハイマー病または神経細胞アポトーシスの予防、調節または治療に介入することができる。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
本発明の主題の１つはキナーゼタンパク質に対する阻害作用が与えられている新規誘導体である。従って、本発明による生成物は、特には、キナーゼタンパク質を阻害することによって調節することができる疾患の予防または治療に用いることができる。
【０００６】
本発明による生成物は、特には、キナーゼの活性の調節により、抗癌活性を示す。活性調節が望ましいキナーゼのうち、ＭＥＴおよび、その上、タンパク質ＭＥＴの突然変異体が好ましい。
【０００７】
本発明は、ヒトを治療するための医薬を調製するための該誘導体の使用にも関する。
【０００８】
従って、本発明の主題の１つは、特にはキナーゼに対して作用することにより、抗癌活性を有する組成物を提示することである。活性調節が望ましいキナーゼのうち、ＭＥＴが好ましい。
【０００９】
以下の薬理学的区分において、本特許出願の生成物がＭＥＴの自己リン酸化活性およびこの増殖がＭＥＴまたはこれらの突然変異形態に依存する細胞の増殖を特に阻害することが生化学的試験において細胞株で示される。
【００１０】
ＭＥＴ、即ち、肝細胞成長因子受容体は、特には上皮および内皮細胞に発現する、チロシンキナーゼ活性を有する受容体である。ＨＧＦ、肝細胞成長因子はＭＥＴの特異的リガンドとして記述される。ＨＧＦは間葉細胞によって分泌されてＭＥＴ受容体を活性化し、これはホモ二量体化する。従って、受容体は触媒ドメインのチロシンＹ１２３０、Ｙ１２３４およびＹ１２３５で自己リン酸化するようになる。
【００１１】
ＨＧＦでのＭＥＴの刺激は細胞増殖、散乱（または分散）および運動性、アポトーシスに対する耐性、浸潤および血管形成を誘導する。
【００１２】
ＭＥＴおよび、同様に、ＨＧＦは、多くのヒト腫瘍および様々な癌において過剰発現することが見出されている。ＭＥＴは胃腫瘍およびグリア芽種において増幅することも見出されている。ＭＥＴ遺伝子の多くの点変異が腫瘍において、特には、キナーゼドメインにではあるが膜近接ドメインおよびＳＥＭＡドメインにおいても、記述されている。過剰発現、増幅または突然変異は受容体の構成的活性化およびこの機能の脱制御を生じる。
【００１３】
従って、本発明は、特には腫瘍学において抗増殖性および抗転移性治療に用いることができる、キナーゼタンパク質ＭＥＴおよびこれらの突然変異体の新規阻害剤に特に関する。
【００１４】
本発明は、特には腫瘍学において抗血管形成性治療に用いることができる、キナーゼタンパク質ＭＥＴおよびこれらの突然変異体の新規阻害剤にも関する。
【課題を解決するための手段】
【００１５】
本発明の主題の１つは式（Ｉ）の生成物であり：
【００１６】
【化１】

［式中、
【００１７】
【化２】

は単結合または二重結合を表し；
Ｒａは水素原子；ハロゲン原子；これ自体場合により置換される塩素原子、ヒドロキシル基もしくはヘテロシクロアルキル基で場合により置換される、アルコキシ基；すべて場合により置換される、基−Ｏ−シクロアルキル、−Ｏ−ヘテロシクロアルキル；すべて場合により置換される、−ＮＨ−シクロアルキルおよび−ＮＨ−ヘテロシクロアルキル；場合により置換されるヘテロアリール基；場合により置換されるフェニル基；基ＮＨＣＯアルキルもしくはＮＨＣＯシクロアルキル；または以下で定義される基ＮＲ１Ｒ２を表し；
ＸはＳ、ＳＯまたはＳＯ２を表し；
ＡはＮＨまたはＳを表し；
Ｗは水素原子；アルコキシ、ヘテロシクロアルキルもしくはＮＲ３Ｒ４で場合により置換される、アルキル、シクロアルキルもしくはヘテロシクロアルキル基；または、Ｒが以下を表す、基ＣＯＲを表し；
− これら自体場合により置換される基ＮＲ３Ｒ４、アルコキシ、ヒドロキシル、フェニル、ヘテロアリールもしくはヘテロシクロアルキルで場合により置換される、シクロアルキル基もしくはアルキル基；
− ＮＲ３Ｒ４、アルコキシ、ヒドロキシルもしくはヘテロシクロアルキルで場合により置換されるアルコキシ基；フェニルが場合により置換され、およびｎが１から４の整数を表す、基Ｏ−フェニルもしくは基Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−フェニル；
− または、Ｒ１およびＲ２が、Ｒ１およびＲ２のうちからの一方が水素原子もしくはアルキル基を表し、ならびにＲ１およびＲ２のうちからの他方が、以下の基：場合により置換される、ヒドロキシル、アルコキシ、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、ＮＲ３Ｒ４、フェニルから選択される、同一であっても異なっていてもよい、１つ以上の基で場合により置換される、水素原子、シクロアルキル基もしくはアルキル基を表すものであり、またはその代わりに、Ｒ１およびＲ２が、これらが結合する窒素原子と共に、これが含む可能なＮＨを含めてＯ、Ｓ、ＮおよびＮＨから選択される１個以上の他のヘテロ原子を場合により含む、場合により置換される３から１０員環状基を形成する、基ＮＲ１Ｒ２；
同一であっても異なっていてもよいＲ３およびＲ４は水素原子、アルキル基、シクロアルキル基、ヘテロアリール基もしくはフェニル基を表し、これらはすべて以下の基：場合により置換されるヒドロキシル、アルコキシ、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、ＮＨ２、ＮＨＡｌｋ、Ｎ（Ａｌｋ）２もしくはフェニルから選択される、同一であっても異なっていてもよい、１つ以上の基で場合により置換され；またはその代わりに、Ｒ３およびＲ４は、これらが結合する窒素原子と共に、Ｏ、Ｓ、ＮおよびＮＨから選択される１個以上の他のヘテロ原子を場合により含む３から１０員環状基を形成し、この基は、これが含む可能なＮＨを含めて、場合により置換され；
上で定義されるすべてのアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールおよびフェニル基ならびに、その上、Ｒ１およびＲ２またはＲ３およびＲ４によってこれらが結合する窒素原子と共に形成され得る環状基はハロゲン原子および以下の基：ヒドロキシル、オキソ、アルコキシ、ＮＨ２、ＮＨａｌｋ、Ｎ（ａｌｋ）２およびアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ＣＨ２−ヘテロシクロアルキル、フェニル、ＣＨ２−フェニル、ヘテロアリール、ＣＯ−フェニルおよびＳ−ヘテロアリール基から選択される１つ以上の基で場合により置換され、この場合による置換は、後者の基において、アルキル、ヘテロシクロアルキル、フェニルおよびヘテロアリール基これら自体がハロゲン原子および以下の基：ヒドロキシル、オキソ、１から４個の炭素原子を含むアルキルおよびアルコキシ、ＮＨ２、ＮＨａｌｋならびにＮ（ａｌｋ）２から選択される１つ以上の基で場合により置換されるものであり；
式（Ｉ）の該生成物はあらゆる可能なラセミ、エナンチオマーまたはジアステレオ異性異性体形態にあり、ならびにその上、式（Ｉ）の該生成物の無機および有機酸または無機および有機塩基との付加塩である］の生成物。
【発明を実施するための形態】
【００１８】
式（Ｉ）の生成物において、Ｆはフッ素原子を表す。
【００１９】
本発明は、特には、Ｒａが水素原子；ハロゲン原子；これ自体場合により置換されるヘテロシクロアルキル基で場合により置換されるアルコキシ基；場合により置換されるヘテロアリール基；場合により置換されるフェニル基；または場合により置換される基−Ｏ−シクロアルキル；場合により置換されるＯ−ヘテロシクロアルキル；場合により置換される−ＮＨ−シクロアルキル；場合により置換される−ＮＨ−ヘテロシクロアルキル；基ＮＨＣＯアルキルもしくは−ＮＨＣＯシクロアルキル；または上または下で定義される基ＮＲ１Ｒ２を表す式（Ｉ）の生成物に関し、
該式（Ｉ）の生成物上の他の置換基は上または下に示される意味のいずれかを有する。
【００２０】
本発明の主題は、上または下で定義される式（Ｉ）の生成物であって、式中、
【００２１】
【化３】

、ＸおよびＡは上または下に示される意味を有し、
Ｒａは、これ自体が場合により置換される、塩素原子、ヒドロキシル基もしくはヘテロシクロアルキル基で場合により置換されるアルコキシ基；基−Ｏ−シクロアルキル；基−ＮＨＣＯａｌｋ；または基−ＮＲ１ａＲ２ａで場合により置換されるアルコキシ基を表し；この場合による置換は、Ｒ１ａおよびＲ２ａが、場合により置換されるヒドロキシル、アルコキシ、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、ＮＲ３Ｒ４およびフェニル基から選択される、同一であっても異なっていてもよい、１つ以上の基で場合により置換される、水素原子、環状アルキル基またはアルキル基を表すものであり；
ならびにＷは水素原子；アルコキシ、ヘテロシクロアルキルもしくはＮＲ３Ｒ４で場合により置換されるアルキル基；またはＲが以下を表す基ＣＯＲを表し：
− これら自体場合により置換される基ＮＲ３Ｒ４、アルコキシ、ヒドロキシル、フェニル、ヘテロアリールもしくはヘテロシクロアルキルで場合により置換される、シクロアルキル基もしくはアルキル基；
− ＮＲ３Ｒ４、アルコキシ、ヒドロキシルもしくはヘテロシクロアルキルで場合により置換されるアルコキシ基；フェニルが場合により置換され、およびｎが１から４の整数を表す、基Ｏ−フェニルもしくは基Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−フェニル；
− または、Ｒ１およびＲ２が、Ｒ１およびＲ２のうちからの一方が水素原子もしくはアルキル基を表し、およびＲ１およびＲ２のうちからの他方が以下の基：場合により置換されるヒドロキシル、アルコキシ、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、ＮＲ３Ｒ４、フェニルから選択される、同一であっても異なっていてもよい、１つ以上の基で場合により置換される水素原子、シクロアルキル基もしくはアルキル基を表し、またはその代わりに、Ｒ１およびＲ２が、これらが結合する窒素原子と共に、Ｏ、Ｓ、ＮおよびＮＨから選択される１個以上の他のヘテロ原子を場合により含む３から１０員環状基を形成し、この基は、これが含む可能なＮＨを含めて、場合により置換される、基ＮＲ１Ｒ２；
同一であっても異なっていてもよいＲ３およびＲ４は水素原子、アルキル基、シクロアルキル基、ヘテロアリール基またはフェニル基を表し、これらはすべて以下の基：場合により置換されるヒドロキシル、アルコキシ、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、ＮＨ２、ＮＨＡｌｋ、Ｎ（Ａｌｋ）２もしくはフェニルから選択される、同一であっても異なっていてもよい、１つ以上の基で場合により置換され；または、その代わりに、Ｒ３およびＲ４は、これらが結合する窒素原子と共に、Ｏ、Ｓ、ＮおよびＮＨから選択される１個以上の他のヘテロ原子を場合により含む３から１０員環状基を形成し、この基は、これが含む可能なＮＨを含めて、場合により置換され；
上で定義されるすべてのヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールおよびフェニル基ならびに、その上、Ｒ１およびＲ２またはＲ３およびＲ４によってこれらが結合する窒素原子と共に形成され得る環状基はハロゲン原子および以下の基：ヒドロキシル、オキソ、アルコキシ、ＮＨ２、ＮＨａｌｋ、Ｎ（ａｌｋ）２およびアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ＣＨ２−ヘテロシクロアルキル、フェニル、ＣＨ２−フェニル、ヘテロアリール、ＣＯ−フェニルおよびＳ−ヘテロアリール基から選択される１つ以上の基で場合により置換され、この場合による置換は、後者の基において、アルキル、ヘテロシクロアルキル、フェニルおよびヘテロアリール基これら自体がハロゲン原子および以下の基：ヒドロキシル、オキソ、１から４個の炭素原子を含むアルキルおよびアルコキシ、ＮＨ２、ＮＨａｌｋならびにＮ（ａｌｋ）２から選択される１つ以上の基で場合により置換されるものである；
生成物であり、
該式（Ｉ）の生成物はあらゆる可能なラセミ、エナンチオマーまたはジアステレオ異性異性体形態にあり、およびその上、該式（Ｉ）の生成物の無機および有機酸または無機および有機塩基との付加塩である。
【００２２】
本発明の主題は上または下で定義される式（Ｉ）の生成物であって、式中、
【００２３】
【化４】

、ＸおよびＡは上または下に示される意味を有し；
Ｒａは、これ自体場合により置換されるヘテロシクロアルキルで場合により置換されるアルコキシ基；基ＮＨＣＯａｌｋまたは基ＮＲ１ａＲ２ａを表し；これは、Ｒ１ａおよびＲ２ａが、場合により置換されるヒドロキシル、アルコキシ、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、ＮＲ３Ｒ４およびフェニル基から選択される、同一であっても異なっていてもよい、１つ以上の基で場合により置換される、水素原子、シクロアルキル基またはアルキル基を表すものであり；
ならびに、Ｗは水素原子；アルコキシ、ヘテロシクロアルキルもしくはＮＲ３Ｒ４で場合により置換されるアルキル基；またはＲが以下を表す基ＣＯＲを表し：
− これら自体が場合により置換される基ＮＲ３Ｒ４、アルコキシ、ヒドロキシル、フェニル、ヘテロアリールもしくはヘテロシクロアルキルで場合により置換される、シクロアルキル基もしくはアルキル基；
− ＮＲ３Ｒ４、アルコキシ、ヒドロキシルもしくはヘテロシクロアルキルで場合により置換されるアルコキシ基；フェニルが場合により置換され、およびｎが１から４の整数を表す、基Ｏ−フェニルもしくは基Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−フェニル；
− または、Ｒ１およびＲ２が、Ｒ１およびＲ２のうちからの一方が水素原子もしくはアルキル基を表し、Ｒ１およびＲ２のうちからの他方が場合により置換されるヒドロキシル、アルコキシ、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、ＮＲ３Ｒ４およびフェニル基から選択される、同一であっても異なっていてもよい、１つ以上の基で場合により置換される水素原子もしくはアルキル基を表すものであり、またはその代わりに、Ｒ１およびＲ２が、これらが結合する窒素原子と共に、Ｏ、Ｓ、ＮおよびＮＨから選択される１個以上の他のヘテロ原子を場合により含む３から１０員環状基を形成し、この基は、これが含む可能なＮＨを含めて、場合により置換される、基ＮＲ１Ｒ２；
同一であっても異なっていてもよいＲ３およびＲ４は水素原子、アルキル基、シクロアルキル基、ヘテロアリール基もしくはフェニル基を表し、これらはすべてヒドロキシル、アルコキシ、ヘテロアリールもしくはヘテロシクロアルキル基またはＮＨ２、ＮＨＡｌｋ、Ｎ（Ａｌｋ）２基から選択される、同一であっても異なっていてもよい、１つ以上の基で場合により置換され、またはその代わりに、Ｒ３およびＲ４は、これらが結合する窒素原子と共に、Ｏ、Ｓ、ＮおよびＮＨから選択される１個以上の他のヘテロ原子を場合により含む３から１０員環状基を形成し、この基は、これが含む可能なＮＨを含めて、場合により置換され；
上で定義されるすべてのヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールおよびフェニル基ならびに、その上、Ｒ１およびＲ２またはＲ３およびＲ４によってこれらが結合する窒素原子と共に形成され得る環状基は、ハロゲン原子および以下の基：ヒドロキシル、オキソ、アルコキシ、ＮＨ２、ＮＨａｌｋ、Ｎ（ａｌｋ）２およびアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ＣＨ２−ヘテロシクロアルキル、フェニル、ＣＨ２−フェニル、ヘテロアリール、ＣＯ−フェニルおよびＳ−ヘテロアリール基から選択される１つ以上の基で場合により置換され、この場合による置換は、後者の基において、アルキル、ヘテロシクロアルキル、フェニルおよびヘテロアリール基これら自体がハロゲン原子ならびにヒドロキシル、オキソ、１から４個の炭素原子を含むアルキルおよびアルコキシ基、ＮＨ２、ＮＨａｌｋおよびＮ（ａｌｋ）２から選択される１つ以上の基で場合により置換されるものである；
生成物であり、該式（Ｉ）の生成物はあらゆる可能なラセミ、エナンチオマーまたはジアステレオ異性異性体形態にあり、ならびにその上、該式（Ｉ）の生成物の無機および有機酸または無機および有機塩基との付加塩である。
【００２４】
本発明の主題の１つは上で定義される式（Ｉ）の生成物であって、式中、
【００２５】
【化５】

は単結合または二重結合を表し；
Ｒａは水素原子；ハロゲン原子、これ自体場合により置換されるヘテロシクロアルキル基で場合により置換されるアルコキシ基；場合により置換されるヘテロアリール基；場合により置換されるフェニル基；基ＮＨＣＯアルキルもしくはＮＨＣＯシクロアルキル；または以下で定義される基ＮＲ１Ｒ２を表し；
ＸはＳ、ＳＯまたはＳＯ２を表し；
ＡはＮＨまたはＳを表し；
Ｗは水素原子；アルコキシ、ヘテロシクロアルキルもしくはＮＲ３Ｒ４で場合により置換されるアルキル基；またはＲが以下を表す基ＣＯＲを表し：
− これら自体が場合により置換される基ＮＲ３Ｒ４、アルコキシ、ヒドロキシル、フェニル、ヘテロアリールもしくはヘテロシクロアルキルで場合により置換される、シクロアルキル基もしくはアルキル基；
− ＮＲ３Ｒ４、アルコキシ、ヒドロキシルもしくはヘテロシクロアルキルで場合により置換されるアルコキシ基；フェニルが場合により置換され、およびｎが１から４の整数を表す、基Ｏ−フェニルもしくは基Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−フェニル；
− または、Ｒ１およびＲ２が、Ｒ１およびＲ２のうちからの一方が水素原子もしくはアルキル基を表し、Ｒ１およびＲ２のうちからの他方が以下の基：場合により置換されるヒドロキシル、アルコキシ、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、ＮＲ３Ｒ４、フェニルから選択される、同一であっても異なっていてもよい、１つ以上の基で場合により置換される水素原子、シクロアルキル基もしくはアルキル基を表すものであり、またはその代わりに、Ｒ１およびＲ２が、これらが結合する窒素原子と共に、Ｏ、Ｓ、ＮおよびＮＨから選択される１個以上の別のヘテロ原子を場合により含む３から１０員環状基を形成し、この基は、これが含む可能なＮＨを含めて、場合により置換される、基ＮＲ１Ｒ２；
同一であっても異なっていてもよいＲ３およびＲ４は水素原子、アルキル基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、ヘテロアリール基もしくはフェニル基を表し、これらはすべて場合により置換されるヒドロキシル、アルコキシ、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、ＮＨ２、ＮＨａｌｋ、Ｎ（ａｌｋ）２およびフェニル基から選択される、同一であっても異なっていてもよい、１つ以上の基で場合により置換され、またはその代わりに、Ｒ３およびＲ４は、これらが結合する窒素原子と共に、Ｏ、Ｓ、ＮおよびＮＨから選択される１個以上の他のヘテロ原子を場合により含む３から１０員環状基を形成し、この基は、これが含む可能なＮＨを含めて、場合により置換され；
上で定義されるすべてのヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールおよびフェニル基ならびに、その上、Ｒ１およびＲ２またはＲ３およびＲ４によってこれらが結合する窒素原子と共に形成され得る環状基は、ハロゲン原子および以下の基：ヒドロキシル、オキソ、アルコキシ、ＮＨ２、ＮＨａｌｋ、Ｎ（ａｌｋ）２およびアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ＣＨ２−ヘテロシクロアルキル、フェニル、ＣＨ２−フェニル、ヘテロアリール、ＣＯ−フェニルおよびＳ−ヘテロアリール基から選択される１つ以上の基で場合により置換され、この場合による置換は、後者の基において、アルキル、ヘテロシクロアルキル、フェニルおよびヘテロアリール基これら自体がハロゲン原子および以下の基：ヒドロキシル、オキソ、１から４個の炭素原子を含むアルキルおよびアルコキシ、ＮＨ２、ＮＨａｌｋならびにＮ（ａｌｋ）２から選択される１つ以上の基で場合により置換されるものである、
生成物であり、該式（Ｉ）の生成物はあらゆる可能なラセミ、エナンチオマーまたはジアステレオ異性異性体形態にあり、ならびにその上、該式（Ｉ）の生成物の無機および有機酸または無機および有機塩基との付加塩である。
【００２６】
このように、
【００２７】
【化６】

が単結合または二重結合を表す、上で定義される式（Ｉ）の生成物に関する本発明は、従って、正確には、
【００２８】
【化７】

が単結合を表す式（Ｉ）の生成物を表す式（Ｉ’）の生成物および
【００２９】
【化８】

が二重結合を表す式（Ｉ）の生成物を表す式（Ｉ”）の生成物に関する。
【００３０】
従って、上または下で定義されるすべての式（Ｉ）の生成物は、特には、
【００３１】
【化９】

が単結合を表す式（Ｉ’）の生成物を表す。
【００３２】
上または下で定義される式（Ｉ）の生成物は
【００３３】
【化１０】

が二重結合を表す式（Ｉ”）の生成物をも表す。
【００３４】
本発明の主題は上または下で定義される式（Ｉ）の生成物であって、式中、
【００３５】
【化１１】

、ＲａおよびＸは上または下で定義される値を有し、ならびに：
ＡはＮＨまたはＳを表し；
Ｗは水素原子；アルコキシもしくはヘテロシクロアルキルで場合により置換されるアルキル基；またはＲが以下を表す基ＣＯＲを表し：
− これら自体が場合により置換される基ＮＲ３Ｒ４、アルコキシ、ヒドロキシル、フェニル、ヘテロアリールもしくはヘテロシクロアルキルで場合により置換される、シクロアルキル基もしくはアルキル基；
− ＮＲ３Ｒ４、アルコキシ、ヒドロキシルもしくはヘテロシクロアルキルで場合により置換されるアルコキシ基；フェニルが場合により置換され、およびｎが１から４の整数を表す、基Ｏ−フェニルもしくは基Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−フェニル；
− または、Ｒ１およびＲ２が、Ｒ１およびＲ２のうちからの一方が水素原子もしくはアルキル基を表し、Ｒ１およびＲ２のうちからの他方が、ＮＲ３Ｒ４もしくはアルコキシで場合により置換される、水素原子、シクロアルキル基もしくはアルキル基を表すものであり；またはその代わりに、Ｒ１およびＲ２が、これらが結合する窒素原子と共に、Ｏ、Ｓ、ＮおよびＮＨから選択される１個以上の他のヘテロ原子を場合により含む３から１０員環状基を形成し、この基は、これが含む可能なＮＨを含めて、場合により置換される、基ＮＲ１Ｒ２；
ＮＲ３Ｒ４は、同一であっても異なっていてもよいＲ３およびＲ４が水素原子もしくはアルキル基を表すか、またはその代わりに、Ｒ３およびＲ４が、これらが結合する窒素原子と共に、Ｏ、Ｓ、ＮおよびＮＨから選択される１個以上の他のヘテロ原子を場合により含む３から１０員環状基を形成し、この基は、これが含む可能なＮＨを含めて、場合により置換されるものであり；
すべてのヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールおよびフェニル基ならびに、その上、上で定義される、Ｒ１およびＲ２またはＲ３およびＲ４によってこれらが結合する窒素原子と共に形成され得る環状基は、ハロゲン原子および以下の基：ヒドロキシル、アルコキシ、ＮＨ２、ＮＨａｌｋ、Ｎ（ａｌｋ）２およびアルキル、ヘテロシクロアルキル、ＣＨ２−ヘテロシクロアルキル、フェニル、ＣＨ２−フェニル、ヘテロアリール、ＣＯ−フェニルおよびＳ−ヘテロアリール基から選択される１つ以上の基で場合により置換され、この場合による置換は、後者の基において、アルキル、ヘテロシクロアルキル、フェニルおよびヘテロアリール基これら自体がハロゲン原子ならびにヒドロキシル、１から４個の炭素原子を含むアルキルおよびアルコキシ基、ＮＨ２、ＮＨａｌｋおよびＮ（ａｌｋ）２から選択される１つ以上の基で場合により置換されるものである；
生成物であり、該式（Ｉ）の生成物はあらゆる可能なラセミ、エナンチオマーまたはジアステレオ異性異性体形態にあり、ならびにその上、該式（Ｉ）の生成物の無機および有機酸または無機および有機塩基との付加塩である。
【００３６】
従って、本発明の主題の１つは上で定義される式（Ｉ）の生成物であって、
【００３７】
【化１２】

、Ｒａ、Ｘ、ＡおよびＷは上または下で定義される値のいずれかを有し、ならびに基ＮＲ１Ｒ２は、Ｒ１およびＲ２のうちからの一方が水素原子またはアルキル基を表し、Ｒ１およびＲ２のうちからの他方が、ＮＲ３Ｒ４またはアルコキシで場合により置換される、水素原子またはアルキル基を表し、またはその代わりに、Ｒ１およびＲ２が、これらが結合する窒素原子と共に、Ｏ、Ｓ、ＮおよびＮＨから選択される１個以上の他のヘテロ原子を場合により含む３から１０員環状基を形成し、この基は、これが含む場合によるＮＨを含めて、場合により置換されるものであり；
すべての他の置換基は上に示される定義を有する；
生成物であり、該式（Ｉ）の生成物はあらゆる可能なラセミ、エナンチオマーまたはジアステレオ異性異性体形態にあり、ならびにその上、該式（Ｉ）の生成物の無機および有機酸または無機および有機塩基との付加塩である。
【００３８】
本発明の主題は上または下で定義される式（Ｉ）の生成物であって、
式中
【００３９】
【化１３】

は単結合または二重結合を表し、
Ｒａは水素原子もしくはハロゲン原子、またはその代わりに、場合により置換されるフェニル基を表し、
ＸはＳ、ＳＯまたはＳＯ_２を表し、
ＡはＮＨまたはＳを表し；
Ｗは水素原子またはＲが以下を表す基ＣＯＲを表し：
− これら自体が場合により置換されるフェニル、ヘテロアリール、ＮＲ３Ｒ４もしくはヘテロシクロアルキル基で場合により置換される、シクロアルキル基もしくはアルキル基；
− ＮＲ３Ｒ４で場合により置換されるアルコキシ基、即ち、基Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ３Ｒ４；フェニルが場合により置換され、およびｎが１から４の整数を表す、基Ｏ−フェニルもしくは基Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−フェニル；
− または、Ｒ１およびＲ２が、Ｒ１およびＲ２のうちからの一方が水素原子もしくはアルキル基を表し、Ｒ１およびＲ２のうちからの他方が、場合により置換されるヒドロキシル、アルコキシ、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、ＮＲ３Ｒ４もしくはフェニル基から選択される、同一であっても異なっていてもよい、１つ以上の基で場合により置換されるシクロアルキル基もしくはアルキル基を表し、またはその代わりに、Ｒ１およびＲ２が、これらが結合する窒素原子と共に、Ｏ、Ｓ、ＮおよびＮＨから選択される１個以上の他のヘテロ原子を場合により含む環状基を形成し、この基は、これが含む場合によるＮＨを含めて、場合により置換されるものである、基ＮＲ１Ｒ２；
同一であっても異なっていてもよいＲ３およびＲ４は水素原子、アルキル基、シクロアルキル基、ヘテロアリール基またはフェニル基を表し、これらは場合により置換され、またはその代わりに、Ｒ３およびＲ４は、これらが結合する窒素原子と共に、Ｏ、Ｓ、ＮおよびＮＨから選択される１個以上の他のヘテロ原子を場合により含む環状基を形成し、この基は、これが含む場合によるＮＨを含めて、場合により置換され；
上で定義されるすべてのヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールおよびフェニル基ならびに、その上、Ｒ１およびＲ２またはＲ３およびＲ４によってこれらが結合する窒素原子と共に形成され得る環状基は、ハロゲン原子、ヒドロキシル、オキソ、アルコキシ、ＮＨ２、ＮＨａｌｋおよびＮ（ａｌｋ）２基ならびにアルキル、シクロアルキル、ＣＨ２−ヘテロシクロアルキル、ＣＨ２−フェニル、ＣＯ−フェニルおよびＳ−ヘテロアリール基から選択される１つ以上の基で場合により置換され、この置換は、後者の基において、アルキル、ヘテロシクロアルキル、フェニルおよびヘテロアリール基これら自体がハロゲン原子ならびにヒドロキシル、オキソ、１から４個の炭素原子を含むアルキルおよびアルコキシ基、ＮＨ２、ＮＨａｌｋおよびＮ（ａｌｋ）２から選択される１つ以上の基で場合により置換されるものである、
生成物であり、該式（Ｉ）の生成物はあらゆる可能なラセミ、エナンチオマーまたはジアステレオ異性異性体形態にあり、ならびにその上、該式（Ｉ）の生成物の無機および有機酸または無機および有機塩基との付加塩である。
【００４０】
上または下で定義される式（Ｉ）の生成物であって、式中、
【００４１】
【化１４】

、ＲａおよびＸは上または下で定義される値を有し、ならびに：
ＡはＮＨまたはＳを表し；
Ｗは水素原子またはアルキル基またはＲが以下を表す基ＣＯＲを表し：
− ＯＣＨ３もしくはＮＲ３Ｒ４で場合により置換されるアルキル基；
− シクロアルキル基
− ＯＣＨ３もしくはＮＲ３Ｒ４で場合により置換されるアルコキシ基、即ち、基Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−ＯＣＨ３もしくは基Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ３Ｒ４、フェニルが場合により置換され、およびｎが１から２の整数を表す、基Ｏ−フェニルもしくはＯ−（ＣＨ２）ｎ−フェニル；
− または、Ｒ１およびＲ２が、Ｒ１およびＲ２のうちからの一方が水素原子、シクロアルキル基もしくはアルキル基を表し、Ｒ１およびＲ２のうちからの他方がＮＲ３Ｒ４で場合により置換されるアルキル基を表し、またはその代わりに、Ｒ１およびＲ２が、これらが結合する窒素原子と共に、Ｏ、Ｓ、ＮおよびＮＨから選択される１個以上の他のヘテロ原子を場合により含む環状基を形成し、この基は、これが含む可能なＮＨを含めて、場合により置換されるような、基ＮＲ１Ｒ２；
ＮＲ３Ｒ４は、同一であっても異なっていてもよいＲ３およびＲ４が水素原子もしくはアルキル基を表すか、またはその代わりに、Ｒ３およびＲ４が、これらが結合する窒素原子と共に、Ｏ、Ｓ、ＮおよびＮＨから選択される１個以上の他のヘテロ原子を場合により含む環状基を形成し、この基は、これが含む可能なＮＨを含めて、場合により置換されるものであり；
フェニル基ならびに、その上、上で定義される、Ｒ１およびＲ２またはＲ３およびＲ４によってこれらが結合する窒素原子と共に形成され得る環状基は、ハロゲン原子および以下の基：ヒドロキシル、アルコキシ、ＮＨ２、ＮＨａｌｋ、Ｎ（ａｌｋ）２ならびにアルキル、ＣＨ２−ヘテロシクロアルキル、ＣＨ２−フェニル、ＣＯ−フェニルおよびＳ−ヘテロアリール基から選択される１つ以上の基で場合により置換され、この場合による置換は、後者の基において、アルキル、ヘテロシクロアルキル、フェニルおよびヘテロアリール基これら自体がハロゲン原子ならびにヒドロキシル、１から４個の炭素原子を含むアルキルおよびアルコキシ基、ＮＨ２、ＮＨａｌｋおよびＮ（ａｌｋ）２から選択される１つ以上の基で場合により置換されるものである；
生成物であり、該式（Ｉ）の生成物はあらゆる可能なラセミ、エナンチオマーまたはジアステレオ異性異性体形態にあり、ならびにその上、該式（Ｉ）の生成物の無機および有機酸または無機および有機塩基との付加塩である。
【００４２】
従って、本発明の主題の１つは、上で定義される式（Ｉ）の生成物であって、式中、
【００４３】
【化１５】

、ＲａおよびＸは上または下で定義される値のいずれか１つを有し、
ＡはＮＨまたはＳを表し；
Ｗは水素原子またはＲが以下を表す基ＣＯＲを表し：
ＮＲ３Ｒ４で場合により置換されるアルキル基；
ＮＲ３Ｒ４で場合により置換されるアルコキシ基、即ち、基Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ３Ｒ４、フェニルが場合により置換され、およびｎが１から２の整数を表す、基Ｏ−フェニルもしくはＯ−（ＣＨ２）ｎ−フェニル；
または、Ｒ１およびＲ２が、Ｒ１およびＲ２のうちからの一方が水素原子もしくはアルキル基を表し、Ｒ１およびＲ２のうちからの他方がＮＲ３Ｒ４で場合により置換されるアルキル基を表し、またはその代わりに、Ｒ１およびＲ２が、これらが結合する窒素原子と共に、Ｏ、Ｓ、ＮおよびＮＨから選択される１個以上の他のヘテロ原子を場合により含む環状基を形成し、この基は、これが含む場合によるＮＨを含めて、場合により置換されるような、基ＮＲ１Ｒ２；
ＮＲ３Ｒ４は、同一であっても異なっていてもよいＲ３およびＲ４が水素原子もしくはアルキル基を表し、またはその代わりに、Ｒ３およびＲ４が、これらが結合する窒素原子と共に、Ｏ、Ｓ、ＮおよびＮＨから選択される１個以上の他のヘテロ原子を場合により含む環状基を形成し、この基は、これが含む場合によるＮＨを含めて、場合により置換されるものであり；
フェニル基ならびに、上で定義される、Ｒ１およびＲ２またはＲ３およびＲ４によってこれらが結合する窒素原子と共に形成され得る環状基は、ハロゲン原子ならびにヒドロキシル、アルコキシ、ＮＨ２、ＮＨａｌｋ、Ｎ（ａｌｋ）２基ならびにアルキル、ＣＨ２−ヘテロシクロアルキル、ＣＨ２−フェニル、ＣＯ−フェニルおよびＳ−ヘテロアリール基から選択される１つ以上の基で場合により置換され、この場合による置換は、後者の基において、アルキル、ヘテロシクロアルキル、フェニルおよびヘテロアリール基これら自体がハロゲン原子ならびにヒドロキシル、１から４個の炭素原子を含むアルキルおよびアルコキシ基、ＮＨ２、ＮＨａｌｋおよびＮ（ａｌｋ）２から選択される１つ以上の基で場合により置換されるものである；
生成物であり、該式（Ｉ）の生成物はあらゆる可能なラセミ、エナンチオマーまたはジアステレオ異性異性体形態にあり、ならびにその上、該式（Ｉ）の生成物の無機および有機酸または無機および有機塩基との付加塩である。
【００４４】
従って、本発明の主題の１つは上で定義される式（Ｉ）の生成物であって、式中、
【００４５】
【化１６】

、Ｘ、ＡおよびＷは上または下に示される意味を有し、Ｒａは水素原子もしくは塩素原子または基：
【００４６】
【化１７】

を表し、
Ｒｂはハロゲン原子または、ハロゲン原子ならびにヒドロキシル、１から４個の炭素原子を含むアルキルおよびアルコキシ基、ＮＨ２、ＮＨａｌｋおよびＮ（ａｌｋ）２から選択される基で場合により置換される、基Ｓ−ヘテロアリールを表す、
生成物であり、該式（Ｉ）の生成物はあらゆる可能なラセミ、エナンチオマーまたはジアステレオ異性異性体形態にあり、ならびにその上、該式（Ｉ）の生成物の無機および有機酸または無機および有機塩基との付加塩である。
【００４７】
Ｒ１およびＲ２またはＲ３およびＲ４によってこれらが結合する窒素原子と共に形成され得る環状基に関して、これらの基はＯ、Ｓ、ＮおよびＮＨから選択される１個以上の他のヘテロ原子を場合により含み、場合によりＳはおそらくはＳＯまたはＳＯ２の形態にある；従って、これらの基は、これらが含む場合によるＮＨを含めて、特には、これら自体ハロゲン原子およびアルキル、アルコキシ、ＮＨ２、ＮＨａｌｋまたはＮ（ａｌｋ）２基から選択される１つ以上の基で場合により置換される、アルキル、アルコキシ、シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルから選択される基で場合により置換され得る。
【００４８】
式（Ｉ）の生成物および以下の文章において：
− アルキル基（またはＡｌｋ）という用語は、直鎖および、適切であるならば、分岐鎖メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ヘキシル、イソヘキシルおよび、その上、ヘプチル、オクチル、ノニルおよびデシル基ならびに、その上、これらの直鎖または分岐鎖位置異性体を示す：上記リストのうちの１から６個の炭素原子を含むアルキル基および、より具体的には、１から４個の炭素原子を含むアルキル基が好ましい；
− アルコキシ基という用語は、直鎖および、適切であるならば、分岐鎖メトキシ、エトキシ、プロポキシまたはイソプロポキシ、二級もしくは三級直鎖ブトキシ、ペントキシまたはヘキソキシおよび、その上、これらの直鎖または分岐鎖位置異性体を示す：上記リストのうちの１から４個の炭素原子を含むアルコキシ基が好ましい；
− ハロゲン原子という用語は、塩素、臭素、ヨウ素またはフッ素原子、好ましくは、塩素、臭素またはフッ素原子を示す。
【００４９】
− シクロアルキル基という用語は３から１０個の炭素原子を含む飽和炭素環式基を示し、従って、特には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシル基、最も具体的には、シクロプロピル、シクロペンチルおよびシクロヘキシル基を示す；
− 従って、ヘテロシクロアルキル基という用語は、酸素、窒素およびイオウ原子から選択される、同一であっても異なっていてもよい、１個以上のヘテロ原子が割り込む３から１０員単環式または二環式炭素環式基を示す：挙げることができる例には、モルホリニル、チオモルホリニル、アジリジル、アゼチジル、ピペラジニル、ピペリジル、ホモピペラジニル、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロピラニルおよびオキソジヒドロピリダジニル基または、その代わりに、オキセタニルもしくはチエタニル基が含まれ、これらの基のすべては場合により置換される；これらのヘテロシクロアルキル基が２つの環メンバーから形成される架橋を含んで、例えば、オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタンもしくはアザスピロ［３．３］ヘプタン基または他のアザビシクロアルカンもしくはアザスピロアルカン環を形成し得ることを注記することができる。
【００５０】
− アリールおよびヘテロアリールという用語は、それぞれ、１２員を上回ることはなく、おそらくは−Ｃ（Ｏ）環メンバーを含む、不飽和または部分的に不飽和の単環式または二環式炭素環式および複素環式基を示し、複素環式基はＯ、ＮおよびＳから選択される、同一であっても異なっていてもよい、１個以上のヘテロ原子を含み、適切であるならば、Ｎは場合により置換される；
− 従って、アリール基という用語は６から１２員単環式または二環式基、例えば、フェニル、ナフチル、ビフェニル、インデニル、フルオレニルおよびアントラセニル基、より具体的には、フェニルおよびナフチル基、さらにより具体的には、フェニル基を示す。−Ｃ（Ｏ）環メンバーを含む炭素環式基は、例えば、テトラロン基であることを注記することができる；
− 従って、ヘテロアリール基という用語は５から１２員単環式または二環式基を示す：単環式ヘテロアリール基、例えば、チエニル基、例えば、２−チエニルおよび３−チエニル、フリル、例えば、２−フリル、３−フリル、ピラニル、ピロリル、ピロリニル、ピラゾリニル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジル、例えば、２−ピリジル、３−ピリジルおよび４−ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、オキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ジアゾリル、チアジアゾリル、チアトリアゾリル、オキサジアゾリル、イソオキサゾリル、例えば、３−または４−イソオキサゾリル、フラザニル、遊離または塩化されたテトラゾリル、これらすべての基は場合により置換され、これらのうち、より具体的には、チエニル基、例えば、２−チエニルおよび３−チエニル、フリル、例えば、２−フリル、ピロリル、ピロリニル、ピラゾリニル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピリジルおよびピリダジニルであり、これらの基は場合により置換される；二環式ヘテロアリール基、例えば、ベンゾチエニル基、例えば、３−ベンゾチエニル、ベンゾチアゾリル、キノリル、イソキノリル、ジヒドロキノリル、キノロン、テトラロン、アダマンチル、ベンゾフリル、イソベンゾフリル、ジヒドロベンゾフリル、エチレンジオキシフェニル、チアントレニル、ベンゾピロリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、チオナフチル、インドリル、アザインドリル、インダゾリル、プリニル、チエノピラゾリル、テトラヒドロインダゾリル、テトラヒドロシクロペンタピラゾリル、ジヒドロフロピラゾリル、テトラヒドロピロロピラゾリル、オキソテトラヒドロピロロピラゾリル、テトラヒドロピラノピラゾリル、テトラヒドロピリジノピラゾリルまたはオキソジヒドロピリジノピラゾリル、これらすべての基は場合により置換される。
【００５１】
ヘテロアリールまたは二環式基の例として、より具体的には、上に示される１つ以上の同一または異なる置換基で場合により置換される、ピリミジニル、ピリジル、ピロリル、アザインドリル、インダゾリルまたはピラゾリル基を挙げることができる。
【００５２】
式（Ｉ）の生成物のカルボキシル基（１つ以上）は当業者に公知の様々な基で塩化またはエステル化することができ、挙げることができる例のうちには以下が含まれる：
− 塩化化合物のうちには、無機塩基、例えば、１当量のナトリウム、カリウム、リチウム、カルシウム、マグネシウムもしくはアンモニウムまたは有機塩基、例えば、メチルアミン、プロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチルエタノールアミン、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン、エタノールアミン、ピリジン、ピコリン、ジシクロヘキシルアミン、モルホリン、ベンジルアミン、プロカイン、リジン、アルギニン、ヒスチジンまたはＮ−メチルグルカミン、
− エステル化化合物のうちには、アルコキシカルボニル基を形成するアルキル基、例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルまたはベンジルオキシカルボニル、これらのアルキル基は、例えば、ハロゲン原子ならびにヒドロキシル、アルコキシ、アシル、アシルオキシ、アルキルチオ、アミノおよびアリール基、例えば、クロロメチル、ヒドロキシプロピル、メトキシメチル、プロピオニルオキシメチル、メチルチオメチル、ジメチルアミノエチル、ベンジルまたはフェネチル基から選択される基でおそらくは置換される。
【００５３】
式（Ｉ）の生成物の無機または有機酸との付加塩は、例えば、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸、プロピオン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、ギ酸、安息香酸、マレイン酸、フマル酸、コハク酸、酒石酸、クエン酸、シュウ酸、グリオキシル酸、アスパラギン酸もしくはアスコルビン酸、アルキルモノスルホン酸、例えば、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、プロパンスルホン酸、アルキルジスルホン酸、例えば、メタンジスルホン酸、α，β−エタンジスルホン酸、アリールモノスルホン酸、例えば、ベンゼンスルホン酸およびアリールジスルホン酸で形成される塩であり得る。
【００５４】
立体異性を、この最も広範な意味で、同じ構造式を有するもののこの様々な基が空間において異なるように配置される化合物の異性、特には、例えば、置換基がアキシャルまたはエクアトリアル位にあり得る一置換シクロヘキサンおよびエタン誘導体の様々な可能な回転配座におけるものと定義できることを想起することができる。しかしながら、二重結合または環のいずれかに固定される置換基の様々な空間配置のため、別のタイプの立体異性が存在し、これらはしばしば幾何異性またはシス−トランス異性と呼ばれる。立体異性体という用語は本特許出願においてはこの最も広範な意味で用いられ、従って、上で示されるすべての化合物に関する。
【００５５】
一方でＲ１およびＲ２によってこれらが結合する窒素原子と共に、他方でＲ３およびＲ４によってこれらが結合する窒素原子と共に、形成され得る環状基は、ヘテロシクロアルキル基上の可能な置換基について上で示されるものから選択される１つ以上の基で、即ち、ハロゲン原子および以下の基：ヒドロキシル、オキソ、アルコキシ、ＮＨ２；ＮＨａｉｋ、Ｎ（ａｌｋ）２およびアルキル、ヘテロシクロアルキル、ＣＨ２−ヘテロシクロアルキル、フェニル、ＣＨ２−フェニル、ヘテロアリールおよびＣＯフェニル基から選択される１つ以上の基で場合により置換され、この場合により置換は、後者の基において、アルキル、ヘテロシクロアルキルおよびフェニル基これら自体がハロゲン原子および以下の基：ヒドロキシル、オキソ、１から４個の炭素原子を含むアルキルおよびアルコキシ、ＮＨ２；ＮＨａｌｋおよびＮ（ａｌｋ）２から選択される１つ以上の基で場合により置換されるものである。
【００５６】
一方でＲ１およびＲ２によってこれらが結合する窒素原子と共に、他方でＲ３およびＲ４によってこれらが結合する窒素原子と共に、形成され得る環状基は、特には、アルキル、ピロリジニルおよびフェニル基これら自体がハロゲン原子ならびにアルキル、ヒドロキシル、オキソおよびアルコキシ基から選択される１つ以上の同一の、または異なる、基で場合により置換される、ハロゲン原子ならびにアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、ＣＨ２−ピロリジニル、ＣＨ２−フェニル、ヘテロアリールおよびフェニル基から選択される１つ以上の同一の、または異なる、基で場合により置換される。
【００５７】
上で定義されるヘテロシクロアルキル基は、特には、アゼパニル、モルホリニル、ピロリジニル、ピペリジルおよびピペラジニル基を表し、これらは、上または下で定義されるように、これら自体が場合により置換される。
【００５８】
ＮＲ１Ｒ２またはＮＲ３Ｒ４が上で定義される環を形成するとき、このようなアミン環は、特には、ピロリジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピペリジル、アゼピニル、モルホリノおよびピペラジニル基から選択することができ、これらの基は、上または下に示されるように、これら自体が場合により置換される：例えば、ハロゲン原子ならびにアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、フェニルおよびＣＨ２−フェニル基から選択される、同一であっても異なっていてもよい、１つ以上の基で置換され、これらのアルキルまたはフェニル基はこれら自体がハロゲン原子ならびにアルキル、ヒドロキシルおよびアルコキシ基から選択される１つ以上の同一の、または異なる、基で場合により置換される。
【００５９】
環ＮＲ１Ｒ２またはＮＲ３Ｒ４は、特には、ピロリジニルおよびモルホリノ基から選択することができ、これらの基は、これら自体がハロゲン原子ならびにアルキル、ヒドロキシルおよびアルコキシ基から選択される１つ以上の同一の、または異なる、基で場合により置換されるアルキル、フェニルまたはＣＨ２−フェニル基で第２窒素原子上で場合により置換される、１または２のアルキルまたはピペラジニル基で場合により置換される。
【００６０】
本発明の主題は、特には、ＡがＮＨを表し、置換基Ｒａ、ＸおよびＷがこれらの基について上または下で定義されるすべての値から選択される式（Ｉ）の生成物であり、該式（Ｉ）の生成物はあらゆる可能なラセミ、エナンチオマーまたはジアステレオ異性異性体形態にあり、ならびにその上、該式（Ｉ）の生成物の無機および有機酸または無機および有機塩基との付加塩である。
【００６１】
本発明の主題は、特には、ＡがＳを表し、置換基Ｒａ、ＸおよびＷがこれらの基について上または下で定義されるすべての値から選択される式（Ｉ）の生成物であり、該式（Ｉ）の生成物はあらゆる可能なラセミ、エナンチオマーまたはジアステレオ異性異性体形態にあり、ならびにその上、該式（Ｉ）の生成物の無機および有機酸または無機および有機塩基との付加塩である。
【００６２】
特には、本発明は式（Ｉａ）または（Ｉｂ）：
【００６３】
【化１８】

【００６４】
【化１９】

に対応する式（Ｉ）の生成物に関し、式中、
【００６５】
【化２０】

、ＲａおよびＷは上または下に示されるすべての意味から選択され、
該式（Ｉａ）および（Ｉｂ）の生成物はあらゆる可能なラセミ、エナンチオマーまたはジアステレオ異性異性体形態にあり、ならびにその上、該式（Ｉａ）および（Ｉｂ）の生成物の無機および有機酸または無機および有機塩基との付加塩である。
【００６６】
従って、本発明は、特には、式（Ｉ’）：
【００６７】
【化２１】

の生成物に対応する、
【００６８】
【化２２】

が単結合を表す、上または下で定義される式（Ｉ）の生成物に関し、
置換基Ｒａ、Ｘ、ＡおよびＷは上または下に示されるすべての意味から選択され、
該式（Ｉ’）の生成物はあらゆる可能なラセミ、エナンチオマーまたはジアステレオ異性異性体形態にあり、ならびにその上、該式（Ｉ’）の生成物の無機および有機酸または無機および有機塩基との付加塩である。
【００６９】
従って、本発明は、特には、式（Ｉ”）：
【００７０】
【化２３】

の生成物に対応する、
【００７１】
【化２４】

が二重結合を表す、上または下で定義される式（Ｉ）の生成物に関し、
式中、置換基Ｒａ、Ｘ、ＡおよびＷは上または下に示されるすべての意味から選択され、
該式（Ｉ”）の生成物はあらゆる可能なラセミ、エナンチオマーまたはジアステレオ異性異性体形態にあり、ならびにその上、該式（Ｉ”）の生成物の無機および有機酸または無機および有機塩基との付加塩である。
【００７２】
従って、本発明は、特には、式（Ｉａ’）：
【００７３】
【化２５】

の生成物に対応する、
【００７４】
【化２６】

が単結合を表す、上または下で定義される式（Ｉａ）の生成物に関し、
式中、ＲａおよびＷは上または下に示されるすべての意味から選択され、
該式（Ｉ’ａ）の生成物はあらゆる可能なラセミ、エナンチオマーまたはジアステレオ異性異性体形態にあり、ならびにその上、該式（Ｉ’ａ）の生成物の無機および有機酸または無機および有機塩基との付加塩である。
【００７５】
従って、本発明は、特には、式（Ｉ”ａ）：
【００７６】
【化２７】

の生成物に対応する、
【００７７】
【化２８】

が二重結合を表す、上または下で定義される式（Ｉａ）の生成物に関し、
式中、ＲａおよびＷは上または下に示されるすべての意味から選択され、
該式（Ｉ”ａ）の生成物はあらゆる可能なラセミ、エナンチオマーまたはジアステレオ異性異性体形態にあり、ならびにその上、該式（Ｉ”ａ）の生成物の無機および有機酸または無機および有機塩基との付加塩である。
【００７８】
従って、本発明は、特には、式（Ｉ’ｂ）：
【００７９】
【化２９】

の生成物に対応する、
【００８０】
【化３０】

が単結合を表す、上または下で定義される式（Ｉｂ）の生成物に関し、
式中、ＲａおよびＷは上または下に示されるすべての意味から選択され、
該式（Ｉ’ｂ）の生成物はあらゆる可能なラセミ、エナンチオマーまたはジアステレオ異性異性体形態にあり、ならびにその上、該式（Ｉ’ｂ）の生成物の無機および有機酸または無機および有機塩基との付加塩である。
【００８１】
従って、本発明は、特には、式（Ｉ”ｂ）：
【００８２】
【化３１】

の生成物に対応する、
【００８３】
【化３２】

が二重結合を表す、上または下で定義される式（Ｉｂ）の生成物に関し、
式中、ＲａおよびＷは上または下に示されるすべての意味から選択され、
該式（Ｉ”ｂ）の生成物はあらゆる可能なラセミ、エナンチオマーまたはジアステレオ異性異性体形態にあり、ならびにその上、該式（Ｉ”ｂ）の生成物の無機および有機酸または無機および有機塩基との付加塩である。
【００８４】
式（Ｉ）の生成物において、Ｒａが基：
【００８５】
【化３３】

を表すとき、Ｒｂは、特には、パラ位に存在する。
【００８６】
上で定義されるＲｂがハロゲン原子を表すとき、Ｒｂは、特には、フッ素を表す。
【００８７】
本発明の主題は、最も具体的には、以下の式：
− １−（６−｛［６−（シクロヘキシルオキシ）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル］スルファニル｝−５−フルオロ−１，３−ベンゾチアゾル−２−イル）−３−［２−（モルホリン−４−イル）エチル］尿素
− ２−メチルプロパン−２−イル（５−フルオロ−６−｛［６−（４−フルオロフェニル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］−ピリダジン−３−イル］スルファニル｝−１，３−ベンゾチアゾル−２−イル）カルバメート
− ５−フルオロ−６−｛［６−（４−フルオロフェニル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル］スルファニル｝−１，３−ベンゾチアゾル−２−アミン
− １−（５−フルオロ−６−｛［６−（４−フルオロフェニル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル］スルファニル｝−１，３−ベンゾチアゾル−２−イル）−３−［２−（モルホリン−４−イル）エチル］尿素
− １−（６−｛［６−（シクロプロピルアミノ）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル］スルファニル｝−５−フルオロ−１，３−ベンゾチアゾル−２−イル）−３−［２−（モルホリン−４−イル）エチル］尿素
− １−（６−｛［６−（シクロヘキシルアミノ）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル］スルファニル｝−５−フルオロ−１，３−ベンゾチアゾル−２−イル）−３−［２−（モルホリン−４−イル）エチル］尿素
− ２−（４−シクロプロピルピペラジン−１−イル）−Ｎ−｛６−［（６−エトキシ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル）スルファニル］−５−フルオロ−１，３−ベンゾチアゾル−２−イル｝アセトアミド
− Ｎ−（６−｛［６−（シクロブチルオキシ）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル］スルファニル｝−５−フルオロ−１，３−ベンゾチアゾル−２−イル）−２−（４−シクロプロピルピペラジン−１−イル）アセトアミド
− Ｎ−｛６−［（６−エトキシ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル）スルファニル］−５−フルオロ−１，３−ベンゾチアゾル−２−イル）−２−（４−エチルピペラジン−１−イル）アセトアミド
− Ｎ−（６−｛［６−（シクロブチルオキシ）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル］スルファニル｝−５−フルオロ−１，３−ベンゾチアゾル−２−イル）−２−（４−エチルピペラジン−１−イル）アセトアミド
− ２−（４−シクロプロピルピペラジン−１−イル）−Ｎ−（５−フルオロ−６−｛［６−（オキセタン−３−イルオキシ）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル］スルファニル｝−１，３−ベンゾチアゾル−２−イル）アセトアミド
− ２−（４−シクロプロピルピペラジン−１−イル）−Ｎ−（５−フルオロ−６−｛［６−（テトラヒドロフラン−３−イルオキシ）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル］スルファニル｝−１，３−ベンゾチアゾル−２−イル）アセトアミド
に対応する、上で定義される式（Ｉ）の生成物ならびに、その上、該式（Ｉ）の生成物の無機および有機酸または無機および有機塩基との付加塩である。
【００８８】
本発明の主題は、上で定義される式（Ｉ）の生成物を調製するためのあらゆる方法でもある。
【００８９】
従って、本発明の主題は、ＡがＮＨを表す、上で定義される式（Ｉ）の生成物を調製するためのあらゆる方法である。
【００９０】
従って、本発明の主題は、ＡがＳを表す、上で定義される式（Ｉ）の生成物を調製するためのあらゆる方法である。
【００９１】
本発明による生成物は有機化学の従来法から調製することができる。下記スキーム１、２、２ｂｉｓ、３、４、５および６は式（Ｉ）の生成物の調製に用いられる方法を説明する。この点において、これらは、請求される化合物の調製方法に関して、本発明の範囲の制限を構成するものではない。
【００９２】
従って、本発明による、上で定義される式（Ｉ）の生成物は、特には、下記スキーム１、２、２ｂｉｓ、３、４、５および６に記述される方法に従って調製することができる。
【００９３】
従って、本発明の主題は、以下で定義されるスキーム１に従って式（Ｉ）の生成物を調製するための方法でもある。
【００９４】
従って、本発明の主題は、以下で定義されるスキーム２に従って式（Ｉ）の生成物を調製するための方法でもある。
【００９５】
従って、本発明の主題は、以下で定義されるスキーム２ｂｉｓに従って式（Ｉ）の生成物を調製するための方法でもある。
【００９６】
従って、本発明の主題は、以下で定義されるスキーム３に従って式（Ｉ）の生成物を調製するための方法でもある。
【００９７】
従って、本発明の主題は、以下で定義されるスキーム４に従って式（Ｉ）の生成物を調製するための方法でもある。
【００９８】
従って、本発明の主題は、以下で定義されるスキーム５に従って式（Ｉ）の生成物を調製するための方法でもある。
【００９９】
従って、本発明の主題は、以下で定義されるスキーム６に従って式（Ｉ）の生成物を調製するための方法でもある。
【０１００】
同様に、
【０１０１】
【化３４】

が単結合または二重結合を表す、上で定義される式（Ｉ）の生成物のうち、
【０１０２】
【化３５】

が単結合を表す式（Ｉ）の生成物を表す式（Ｉ’）の生成物および
【０１０３】
【化３６】

が二重結合を表す式（Ｉ）の生成物を表す式（Ｉ”）の生成物が定義され、ならびに、同様に、
【０１０４】
【化３７】

が単結合または二重結合を表す式（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、（ｄ）、（ｅ）および（ｆ）の以下で定義される合成中間体について、
【０１０５】
【化３８】

が単結合を表す式（ａ’）、（ｂ’）、（ｃ’）、（ｄ’）、（ｅ’）および（ｆ’）の化合物ならびに
【０１０６】
【化３９】

が二重結合を表す式（ａ”）、（ｂ”）、（ｃ”）、（ｄ”）、（ｅ”）および（ｆ”）の化合物が定義される。
【０１０７】
スキーム１：式（１ａ”）、（１ｂ”）、（１”ｃ）、（１ｄ”）、（１ｅ”）、（１ａ’）、（１ｂ’）、（１ｃ’）、（１ｄ’）および（１ｅ’）のベンゾイミダゾール誘導体の合成
【０１０８】
【化４０】

上記スキーム１において、置換基Ｒａは式（Ｉ’）および（Ｉ”）の生成物について上に示される意味を有し、Ｗを構成する基ＣＯＮＲ１Ｒ２、ＣＯＲ６およびＣＯＲ７は、Ｗ≠Ｈのとき、式（Ｉ’）および（Ｉ”）の生成物について上で定義されるＷの値をとることができる。
【０１０９】
上記スキーム１において、一般式（１ａ”）、（１ｂ”）、（１ｃ”）、（１ｄ”）および（１ｅ”）のベンゾイミダゾールならびに、その上、一般式（１ａ’）、（１ｂ’）、（１ｃ’）、（１ｄ’）および（１ｅ’）のこれらの還元類似体は式（Ｓ）の市販３，６−ジクロロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンから調製することができる。
【０１１０】
【化４１】

化合物（Ｅ）は下記スキーム３に記述される経路によって得ることができる。
【０１１１】
【化４２】

化合物（Ｇ）は、例えば、式（Ｆ）の２−フルオロ−４−ニトロ−５−アミノベンゼンチオールを式（Ｅ）の化合物と反応させることによって得ることができる。式（Ｆ）の化合物は、例えば、チオ酢酸カリウムの存在下、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドのような溶媒中、２０℃近傍の温度で、誘導体２−ニトロ−４，５−ジフルオロアニリン（Ｑ）（市販化合物）にチオール官能基を導入することによって得ることができる。
【０１１２】
【化４３】

【０１１３】
【化４４】

が二重結合を表すような化合物（Ｈ”）は、例えば、メタノールのような溶媒中、酢酸の存在下、７０℃近傍の温度での、式（Ｇ）の化合物の鉄（０）での還元によって得ることができる。
【０１１４】
【化４５】

が単結合を表すような化合物（Ｈ’）は、例えば、酢酸の存在下、２０℃近傍の温度での、式（Ｇ）の化合物の亜鉛（０）での還元によって得ることができる。
【０１１５】
より具体的には、一般式（１ａ’）および（１ａ”）のカルバメートは、特には、特許ＷＯ ０３／０２８７２１ Ａ２に記述されるようにではあるが、それぞれ、式（Ｈ’）および（Ｈ”）の２−フルオロ−４，５−ジアミノフェニルスルフィドおよび式（Ｊ）のシュードチオ尿素で出発して、酢酸の存在下、メタノールのような極性溶媒中、８０℃近傍の温度で調製することができる。
【０１１６】
より具体的には、一般式（１ｂ’）および（１ｂ”）のベンゾイミダゾールは、それぞれ、例えば、１−メチル−２−ピロリジノンのような非プロトン性溶媒の存在下、式（Ｒ）のＮＨＲ１Ｒ２（上で定義される通りのＲ１およびＲ２を有する。）を式（１ａ’）および（１ａ”）のカルバメートと反応させることによって調製することができる。この反応は、例えば、密封管内、マイクロ波の下、１２０℃近傍の温度で行う。
【０１１７】
より具体的には、式（１ｃ’）および（１ｃ”）の２−アミノベンゾイミダゾールは、例えば、エタノールのようなプロトン性溶媒存在下、臭化シアンを、それぞれ、式（Ｈ’）および（Ｈ”）の化合物と反応させることによって調製することができる。この反応は８０℃近傍の温度で行う。
【０１１８】
より具体的には、式（１ｄ’）および（１ｄ”）のカルバメートは、例えば、テトラヒドロフランのような溶媒中、炭酸水素ナトリウムのような塩基の存在下、２０℃近傍の温度で、式（Ｏ）のクロロカーボネート（Ｘ＝Ｃｌ）を一般式（１ｃ’）および（１ｃ”）の化合物と反応させることによって得ることができる。
【０１１９】
より具体的には、カルボキサミド（１ｅ’）および（１ｅ”）は、それぞれ、一般式（Ｉｃ’）および（１ｃ”）のアミンから、
− アミン（１ｃ’）および（１ｃ”）を式（Ｐ）の酸塩化物（Ｘ＝Ｃｌ）と、例えば、ピリジンのような溶媒の存在下、２０℃近傍の温度で反応させることによって；
− アミン（１ｃ’）および（１ｃ”）を式（Ｐ）の酸無水物（Ｘ＝ＯＣＯＲ７）と、例えば、ピリジンのような溶媒の存在下、２０℃近傍の温度で反応させることによって；
− アミン（１ｃ’）および（１ｃ”）を式（Ｐ）の酸（Ｘ＝ＯＨ）と、例えば、Ｄ．Ｄ．ＤｅｓＭａｒｔｅａｕ；Ｖ．Ｍｏｎｔａｎａｒｉ（Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．、２０００（９）．１０５２）によって記述される条件下、１−ヒドロキシベンゾトリアゾールおよび１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドの存在下、ならびにトリエチルアミンのような塩基の存在下、４０℃近傍の温度でカップリングさせることによって、得ることができる。
【０１２０】
スキーム２：式（２ａ’）、（２ｂ’）、（２ｃ’）、（２ｄ’）、（２ａ）’、（２ｂ’）、（２ｃ’）および（２ｄ’）のベンゾチアゾール誘導体の合成
【０１２１】
【化４６】

上記スキーム２において、置換基Ｒａは式（Ｉ’）および（Ｉ”）の生成物について上に示される意味を有し、Ｗを構成する基ＣＯＮＲ１Ｒ２、ＣＯＲ６およびＣＯＲ７は、Ｗ≠Ｈであるとき、式（Ｉ’）および（Ｉ”）の生成物について上で定義されるＷの値をとることができる。
【０１２２】
上記スキーム２において、一般式（２ａ”）、（２ｂ”）、（２ｃ”）および（２ｄ”）のベンゾチアゾールならびに一般式（２ａ’）、（２ｂ’）、（２ｃ’）および（２ｄ’）のこれらの還元類似体は２−アミノ−５−フルオロ−１，３−ベンゾチアゾル−６−イルチオシアネート（Ｋ）から調製することができる。
【０１２３】
【化４７】

上記スキーム２において、２−アミノ−５−フルオロ−１，３−ベンゾチアゾル−６−イルチオシアネート（Ｋ）は、３−フルオロアニリンから、Ｋ．ＰａｐｋｅおよびＲ．Ｐｏｈｌｏｕｄｅｋ−ＦａｂｉｎｉによってＰｈａｒｍａｚｉｅ；ＧＥ；２２，５ １９６７，Ｐ２２９−２３３に記述される方法で調製することができる。
【０１２４】
【化４８】

一般式（Ｌ１）のカルバメートは，例えば、式（Ｏ）のクロロカーボネート（Ｘ＝Ｃｌ）を２−アミノ−５−フルオロ−１，３−ベンゾチアゾル−６−イルチオシアネート（Ｋ）と、テトラヒドロフランのような溶媒中、炭酸水素ナトリウムのような塩基の存在下、２０℃近傍の温度で反応させることによって得ることができる。
【０１２５】
【化４９】

一般式（Ｌ２）の化合物は、例えば、Ｒ６＝フェニルである式（Ｌ１）のカルバメートを式（Ｒ）のアミンＮＨＲ１Ｒ２（上で定義されるＲ１およびＲ２を有する。）と、テトラヒドロフランのような非プロトン性溶媒の存在下、２０℃近傍の温度で反応させることによって得ることができる。
【０１２６】
尿素（２ｂ’）および（２ｂ”）は、例えば、それぞれ、Ｒ６＝フェニルであるカルバメート（２ａ’）および（２ａ”）から、アミンを（Ｌ１）型のカルバメートと反応させることによって尿素（Ｌ２）を得るのと同じ方法で得ることができる。
【０１２７】
【化５０】

一般式（Ｌ３）の化合物は、例えば：
− 式（Ｐ）の酸塩化物（Ｘ＝Ｃｌ）を２−アミノ−５−フルオロ−１，３−ベンゾチアゾル−６−イルチオシアネート（Ｋ）と、例えば、ピリジンのような溶媒の存在下、２０℃近傍の温度で反応させることによって、
− 式（Ｐ）の酸無水物（Ｘ＝ＯＣＯＲ７）を２−アミノ−５−フルオロ−１，３−ベンゾチアゾル−６−イルチオシアネート（Ｋ）と、例えば、ピリジンのような溶媒の存在下、２０℃近傍の温度で反応させることによって、
− ２−アミノ−５−フルオロ−１，３−ベンゾチアゾル−６−イルチオシアネート（Ｋ）を式（Ｐ）の酸（Ｘ＝ＯＨ）と、例えば、Ｄ．Ｄ．ＤｅｓＭａｒｔｅａｕ；Ｖ．Ｍｏｎｔａｎａｒｉ（Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．，２０００（９）．１０５２）によって記述される条件下、１−ヒドロキシベンゾトリアゾールおよび１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドの存在下、ならびにトリエチルアミンのような塩基の存在下、４０℃近傍の温度でカップリングさせることによって、得ることができる。
【０１２８】
アミン（Ｋ）のアシル化によってカルボキサミド（Ｌ３）を得ることができるのと同じ方法で、カルボキサミド（２ｃ’）および（２ｃ”）を，それぞれ、アミン（２ｄ’）および（２ｄ”）から得ることができる。
【０１２９】
スキーム２ｂｉｓ：グリシンアミド誘導体（２ｃ’）および（２ｃ”）を合成するための経路
【０１３０】
【化５１】

上記スキーム２ｂｉｓにおいて、置換基Ｒ７はアミノメチル基の意味をとることができる。これらのグリシンアミド（２ｃ’／２ｃ”）は、アミン（２ｄ’）および（２ｄ”）をグリシド酸（Ｐ’）と、酸（Ｐ）（Ｘ＝ＯＨ）について上述される方法を用いてカップリングさせることによって得ることができる。
【０１３１】
グリシド酸（Ｐ’）は、ブロモ酢酸およびアミンＨＮＲ３Ｒ４から、Ｄ．Ｔ．Ｗｉｔｉａｋら；Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９８５，２８，１２２８によって記述されるものに類似する条件下で調製することができる。その代わりに、アミン（２ｄ’）および（２ｄ”）を、ピリジン、トリエチルアミンまたはＮ−メチルモルホリンのような塩基の存在下、ジクロロメタンのような溶媒中、０℃から２０℃近傍の温度で、塩化フルオロアセチルで処理することができる。このようにして形成されるα−クロロアセトアミド（２ｅ’／２ｅ”）を上で定義されるＨＮＲ３Ｒ４型のアミンと、ピリジンのような溶媒中、２０℃近傍の温度で反応させ、上記スキーム２ｂｉｓにおいて定義される誘導体（２ｃ’／２ｃ”）を得ることができる。
【０１３２】
一般式（Ｍ１）、（Ｍ２）および（Ｍ３）の化合物は、例えば、炭酸水素ナトリウムの存在下、エタノールのような溶媒中、８０℃近傍の温度での、一般式（Ｌ１）、（Ｌ２）または（Ｌ３）の化合物のＤＬ−ジチオトレイトールでの還元によって得ることができる。
【０１３３】
一般式（Ｎ）の化合物は、式（Ｋ）の化合物を、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドのような溶媒中、トリエチルアミンのような塩基の存在下、９５℃近傍または２０℃から９５℃の温度で、水素化ホウ素ナトリウムで還元することによってこの場で、または、その代わりに、例えば、炭酸水素ナトリウムの存在下、エタノールのような溶媒中、８０℃近傍の温度で、ＤＬ−ジチオトレイトールで還元することによってこの場で調製することができる。
【０１３４】
より具体的には、一般式（２ｄ’）および（２ｄ”）のベンゾチアゾールは、それぞれ、Ｒ６＝ｔ−ブチルである式（２ａ’）および（２ａ”）のカルバメートから、例えば、ジクロロメタンのような溶媒中、２０℃近傍の温度でのトリフルオロ酢酸との反応によって調製することもできる。
【０１３５】
逆に、一般式（２ａ’）および（２ａ”）のベンゾチアゾールは、それぞれ式（２ｄ’）および（２ｄ”）のベンゾチアゾールから、例えば、テトラヒドロフランのような溶媒中、炭酸水素ナトリウムのような塩基の存在下、２０℃近傍の温度での、式（Ｏ）のクロロカーボネート（Ｘ＝Ｃｌ）との反応によって調製することもできる。
【０１３６】
より具体的には、一般式（２ａ”）、（２ｂ”）、（２ｃ”）および（２ｄ”）のベンゾチアゾールならびに一般式（２ａ’）、（２ｂ’）、（２ｃ’）および（２ｄ’）のこれらの還元類似体は、例えば：
１）式（Ｅ）の化合物を、誘導体（Ｌ１）、（Ｌ２）、（Ｌ３）および（Ｋ）の水素化ホウ素ナトリウムでの還元によってこの場で生成される誘導体（Ｍ１）、（Ｍ２）および（Ｍ３）および（Ｎ）と、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドの溶媒中、トリエチルアミンのような塩基の存在下、９５℃近傍または５０℃から９５℃の温度でカップリングさせることにより；
２）または、単離誘導体（Ｍ１）、（Ｍ２）および（Ｍ３）ならびに式（Ｅ）の化合物を、水素化ホウ素ナトリウムの存在下、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドのような溶媒中、トリエチルアミンのような塩基の存在下、９５℃近傍の温度でカップリングさせることにより；
３）または、単離誘導体（Ｍ１）、（Ｍ２）および（Ｍ３）ならびに式（Ｅ）の化合物を、例えば、Ｕ．Ｓｃｈｏｐｆｅｒら（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，２００１，５７，３０６９）によって記述される条件下、ｎ−トリブチルホスフィン、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、トリス（ジベンジリデン−アセトン）ジパラジウム（０）およびビス（２−ジフェニルホスフィノフェニル）エーテルの存在下、トルエンのような溶媒中、１１０℃近傍の温度でカップリングさせることにより；
４）または、式（Ｅ）の化合物を、誘導体（Ｌ１）、（Ｌ２）、（Ｌ３）および（Ｋ）の還元によってこの場で生成される誘導体（Ｍ１）、（Ｍ２）および（Ｍ３）および（Ｎ）と、ＤＬ−ジチオトレイトールおよび炭酸水素ナトリウムの存在下、エタノールのような溶媒中、８０℃近傍の温度でカップリングさせることにより、
調製することができる。
【０１３７】
還元条件１）および２）は、
【０１３８】
【化５２】

が単結合または二重結合を表すように式（２ａ）、（２ｂ）、（２ｃ）および（２ｄ）の生成物をもたらすことができ、これに対して、条件３）および４）は、
【０１３９】
【化５３】

が二重結合を表すように式（２ａ）、（２ｂ）、（２ｃ）および（２ｄ）の生成物をもたらす。
【０１４０】
スキーム３：式（Ｅ）のトリアゾロピリダジン誘導体を合成するための経路
【０１４１】
【化５４】

上記スキーム３において、置換基Ｒａ、Ｒ１およびＲ２は式（Ｉ’）および（Ｉ”）の生成物について上に示される意味を有する。置換基Ｒ７はアルキルまたはシクロアルキル基を表す。置換基Ｒ８は以下を表す：
− これ自体場合により置換される塩素原子、ヒドロキシル基もしくはヘテロシクロアルキル基で場合により置換される、アルキル基、
− または、シクロアルキル基。
【０１４２】
式（Ｅ）の化合物は、例えば、上記スキーム３に示されるように、式（Ｓ）の市販３，６−ジクロロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンから得ることができる。
【０１４３】
より具体的には、Ｒａが基ＯＲ８を表す式（Ｅ）の化合物は、３，６−ジクロロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン（Ｓ）を８０℃近傍の温度、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドのような溶媒中で、これ自体対応するアルコールを０℃から２０℃近傍の温度、水素化ナトリウムのような塩基で処理することよって得られる、式（Ｕ）のアルコキシドで処理することによって得ることができる。
【０１４４】
より具体的には、Ｒａが基ＮＲ１_１Ｒ２_２を表す式（Ｅ）の化合物は、３，６−ジクロロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］−ピリダジン（Ｓ）を、２０℃近傍の温度、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドのような溶媒中で式（Ｒ）のアミンを用いて処理するか、または、ＮＲ１Ｒ２がＮＨ２であるとき、ジオキサンのような溶媒中、密封管内、７０℃から９０℃の温度でアンモニア水を用いて処理することによって得ることができる。
【０１４５】
より具体的には、Ｒａが基ＮＨＣＯＲ７を表す式（Ｅ）の化合物は、Ｒａ＝ＮＨ２である一般式（Ｅ）の化合物を、一般式（Ｌ３）、（１ｅ’）および（１ｅ”）について記述される式（Ｐ）の化合物と反応させることによって得ることができる。
【０１４６】
より具体的には、Ｒａがアリールまたはヘテロアリール基を表す式（Ｅ）の化合物は、例えば：
− 水酸化バリウム８水和物および（１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン）ジクロロパラジウム（ＩＩ）の存在下、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドの溶媒中、８０℃近傍の温度で、式（Ｂ）のボロン酸から、
−またはその代わりに、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウムの存在下、例えば、１，２−ジメトキシエタンのような溶媒中、１Ｎ水酸化ナトリウムのような塩基の存在下、８０℃近傍の温度で、式（Ｖ）のボロン酸エステルから、
得ることができる。
【０１４７】
スキーム４：式（２ｅ’）および（２ｅ”）のベンゾチアゾール誘導体の合成
【０１４８】
【化５５】

上記スキーム４によると、一般式（２ｅ’）および（２ｅ”）のベンゾチアゾールを、それぞれ、式（２ａ’）および（２ａ”）の化合物から調製することができる。
【０１４９】
上記スキーム４において、置換基ＯＲ６はＯ−ｔ−ブチルを優先的に表す。置換基Ｒ９は、アルコキシもしくはヘテロシクロアルキル基またはＮＲ３Ｒ４（Ｒ３およびＲ４は上で定義される通り）で場合により置換される、アルキル、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル基を表す。
【０１５０】
【化５６】

一般式（Ｔ’）および（Ｔ”）のカルバメートは，それぞれ、Ｒ６＝ｔＢｕである一般式（２ａ’）および（２ａ”）のカルバメートを、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドのような溶媒中、水素化ナトリウムの存在下、２０から９０℃の温度で、優先的には、例えば、式（Ｗ）のハロゲン化アルキルと反応させることによって得ることができる。
【０１５１】
一般式（２ｅ’）および（２ｅ”）のベンゾチアゾールは、好ましくはＲ６＝ｔＢｕである、式（Ｌ１）の化合物から、式（Ｔ’）および（Ｔ”）の化合物を介して調製することもできる。
【０１５２】
より具体的には、一般式（２ｅ’）および（２ｅ”）の化合物は、ジクロロメタンのような溶媒中、２０℃近傍の温度で、それぞれ、単離化合物（Ｔ’）および（Ｔ”）を、例えば、トリフルオロ酢酸で処理することによって得ることができる。
【０１５３】
その代わりに、一般式（２ｅ”）の化合物は、例えば、ＤＬ−ジチオトレイトールおよび炭酸水素ナトリウムの存在下、エタノールのような溶媒中、８０℃近傍の温度で、式（Ｌ４）および（Ｅ）の化合物を反応させることによりこの場で形成される化合物（Ｔ”）を介して、場合により続いて、必要であるならば、２０℃でトリフルオロ酢酸で原位置処理することによって、直接得ることができる。
【０１５４】
【化５７】

一般式（Ｌ４）のカルバメートは、一般式（Ｌ１）のカルバメートを，例えば、式（Ｗ）のハロゲン化アルキルと、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドのような溶媒中、水素化ナトリウムの存在下、２０から９０℃の温度で反応させることによって得ることができる。
【０１５５】
スキーム５：式（２ｅ’）および（２ｅ”）のベンゾチアゾール誘導体の合成
【０１５６】
【化５８】

その代わりに、上記スキーム５によると、一般式（２ｅ”）のベンゾチアゾールは、例えば、ＤＬ−ジチオトレイトールおよび炭酸水素ナトリウムの存在下、エタノールのような溶媒中、８０℃近傍の温度で、式（Ｌ６）および（Ｅ）の化合物から調製することができる。
【０１５７】
一般式（２ｅ’）のベンゾチアゾールは、化合物（Ｉ”）からの化合物（Ｉ’）の調製について以下に記述される方法に従って式（２ｅ”）の化合物から調製することができる。
【０１５８】
式（Ｌ６）の化合物は２−ブロモベンゾチアゾール誘導体（Ｌ５）から、例えば、テトラヒドロフランのような溶媒中、２０℃近傍の温度で、誘導体ＮＨ２Ｒ９で処理することによって調製することができる。
【０１５９】
置換基Ｒ９は、アルコキシもしくはヘテロシクロアルキル基またはＮＲ３Ｒ４（Ｒ３およびＲ４は上で定義される通り）で場合により置換される、アルキルまたはシクロアルキル基を表す。
【０１６０】
式（Ｌ５）の化合物は２−アミノ−５−フルオロ−１，３−ベンゾチアゾル−６−イルチオシアネート（Ｋ）（市販化合物）から、例えば、アセトニトリルのような溶媒中、０−２０℃近傍の温度で、Ｊａｇａｂａｎｄｈｕ ＤａｓらによってＪ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００６，４９，６８１９−６８３２に記述される方法に従って亜硝酸アルキルおよび臭化銅で処理することによって調製することができる。
【０１６１】
スキーム６：式（Ｉ’）の還元誘導体を合成するための他の経路
【０１６２】
【化５９】

上記スキーム６によると、一般式（Ｉ’）のベンゾチアゾールは式（Ｉ”）の化合物から、例えば、エタノールのような溶媒中、８０℃近傍の温度での水素化ホウ素ナトリウムでの還元によって、または酢酸の存在下、２０℃近傍の温度での亜鉛（０）での還元によって調製することもできる。
【０１６３】
その代わりに、化合物（Ｉ’）は式（Ｅ’）の化合物から、スキーム２において上に記述されるように、この場での化合物Ｌ１、Ｌ２、Ｌ３またはＫの還元による中間体として得られるＭ１、Ｍ２、Ｍ３またはＮ型の化合物とのカップリングによって調製することもできる。Ｍ１、Ｍ２またはＭ３型の化合物を単離し、（Ｅ’）とのカップリングに用いることもできる。化合物（Ｅ’）は式（Ｅ）の化合物から、例えば、酢酸の存在下、２０℃近傍の温度での亜鉛（０）を用いる還元によって得ることができる。
【０１６４】
その代わりに、化合物（Ｉ’）は他の化合物（Ｉ’）から、Ｗについて上に定義されるものと同じ性質の基Ｗへの基Ｗの変換によって、およびスキーム２に定義される反応の型に従って調製することもできる：２ａ’／２ａ”および２ｃ’／２ｃ”への２ｄ’／２ｄ”の変換、２ｄ’／２ｄ”および２ｂ’／２ｂ”への２ａ’／２ａ”の変換。
【０１６５】
上で定義される一般式（Ｉ）の化合物において、当業者に公知の方法に従い、必要であれば、あらゆる反応性基を適切な保護基で保護して、イオウＳをスルホキシドＳＯまたはスルホンＳＯ２に酸化することができる。
【０１６６】
式Ｂ、Ｄ、Ｊ、Ｋ、Ｏ、Ｐ、Ｐ’、Ｑ、Ｒ、Ｓ、Ｕ、ＶおよびＷの出発物質のうち、幾つかは公知であり、商業的に得ることができるか、または当業者に公知の通常の方法に従って、例えば、市販製品から得ることができる。
【０１６７】
前述の本発明による方法を実施するのに、副反応を回避するため、アミノ、カルボキシルおよびアルコール官能基に保護基を導入する必要があり得ることは当業者によって理解される。
【０１６８】
反応性官能基の保護の例の以下の限定的なリストを挙げることができる：
− ヒドロキシル基は、例えば、アルキル基，例えば、ｔｅｒｔ−ブチル、トリメチルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル、メトキシメチル、テトラヒドロピラニル、ベンジルまたはアセチルで保護することができ、
− アミノ基は，例えば、アセチル、トリチル、ベンジル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、ＢＯＣ、ベンジルオキシカルボニルもしくはフタルイミド基またはペプチド化学において公知の他の基で保護することができる。
【０１６９】
酸官能基は，例えば、容易に開裂可能なエステル、例えば、ベンジルもしくはｔｅｒｔ−ブチルエステルまたはペプチド化学において公知のエステルで形成されるエステルの形態で保護することができる。
【０１７０】
用いることができる様々な保護基のリストは当業者に公知の取扱説明書、例えば、特許ＢＦ ２ ４９９ ９９５に見出される。
【０１７１】
このようにして上に示される方法によって得られる中間体生成物または式（Ｉ）の生成物には、所望であれば、および必要であれば、他の中間体または他の式（Ｉ）の生成物を得るため、当業者に公知の１つ以上の変形反応、例えば、以下：
ａ）酸官能基をエステル化するための反応、
ｂ）エステル官能基を酸官能基にケン化するための反応、
ｃ）遊離またはエステル化カルボキシル官能基をアルコール官能基に還元するための反応、
ｄ）アルコキシ官能基をヒドロキシル官能基に、またはその代わりに、ヒドロキシル官能基をアルコキシ官能基に変換するための反応、
ｅ）保護された反応性官能基が坦持し得る保護基を除去するための反応、
ｆ）対応する塩を得るための、無機または有機酸または塩基との塩化反応、
ｇ）ラセミ形態を分割生成物に分割するための反応、
を施すことができることを注記することができ、このようにして得られる該式（Ｉ）の生成物はあらゆる可能なラセミ、エナンチオマーまたはジアステレオ異性異性体形態にある。
【０１７２】
反応ａ）からｇ）は当業者に公知の通常の条件、例えば、以下に示されるものの下で行うことができる。
【０１７３】
ａ）所望であれば、上述の生成物に、可能なカルボキシル官能基で、当業者に公知の通常の方法に従って行うことができるエステル化反応を施すことができる。
【０１７４】
ｂ）所望であれば、上述の生成物の酸官能基へのエステル官能基の可能な変換を、当業者に公知の通常条件下で、特には、例えば、アルコール性媒体、例えば、メタノール中で水酸化ナトリウムもしくは水酸化カリウムを用いるか、またはその代わりに、塩酸もしくは硫酸を用いる、酸もしくはアルカリ加水分解によって行うことができる。
【０１７５】
ケン化反応は当業者に公知の通常の方法に従って、例えば、メタノール、エタノール、ジオキサンまたはジメトキシエタンのような溶媒中、水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムの存在下で行うことができる。
【０１７６】
ｃ）所望であれば、上述の生成物の可能な遊離またはエステル化カルボキシル官能基を当業者に公知の方法によってアルコール官能基に還元することができる：可能なエステル化カルボキシル官能基は、所望であれば、当業者に公知の方法により、特には、例えば、テトラヒドロフラン、ジオキサンまたはエチルエーテルのような溶媒中で水素化アルミニウムリチウムを用いて、アルコール官能基に還元することができる。
【０１７７】
上述の生成物の可能な遊離カルボキシル官能基は、所望であれば、特には水素化ホウ素を用いて、アルコール官能基に還元することができる。
【０１７８】
ｄ）所望であれば、上述の生成物の可能なアルコキシ官能基、特には、例えば、メトキシを、当業者に公知の通常の条件下で、例えば、塩化メチレンのような溶媒中で三臭化ホウ素を用いて、還流温度の水またはトリフルオロ酢酸中で臭化水素もしくは塩化水素ピリジンまたは、その代わりに、臭化水素酸もしくは塩酸を用いて、ヒドロキシル官能基に変換することができる。
【０１７９】
ｅ）保護基、例えば、上に示されるものの除去は当業者に公知の通常の条件下で、特には、酸、例えば、塩酸、ベンゼンスルホン酸もしくはパラ−トルエンスルホン酸、ギ酸またはトリフルオロ酢酸で行う酸加水分解によって、またはその代わりに、触媒水素化によって行うことができる。
【０１８０】
フタルイミド基はヒドラジンで除去することができる。
【０１８１】
ｆ）所望であれば、上述の生成物にケン化反応を、例えば、無機もしくは有機酸または無機もしくは有機塩基を用いて当業者に公知の通常の方法に従って施すことができる：このようなケン化反応は、例えば、塩酸または酒石酸、クエン酸もしくはメタンスルホン酸の存在下、アルコール、例えば、エタノールまたはメタノール中で行うことができる。
【０１８２】
ｇ）当業者に公知の通常の方法によってラセミ混合物を分割することにより、上述の生成物の可能性のある場合により活性形態を調製することができる。
【０１８３】
上で定義される式（Ｉ）の生成物およびこれらの酸付加塩は、特には上に示されるこれらのキナーゼ阻害特性による、有利な薬理特性を有する。
【０１８４】
本発明による生成物は、特には、腫瘍の治療に有用である。
【０１８５】
従って、本発明の生成物は通常用いられる抗腫瘍剤の治療作用を高めもする。
【０１８６】
これらの特性はこれらの治療上の使用を正当化し、本発明の主題は、特には、医薬としての、上で定義される式（Ｉ）の生成物であり、該式（Ｉ）の生成物はあらゆる可能なラセミ、エナンチオマーまたはジアステレオ異性異性体形態にあり、ならびにその上、該式（Ｉ）の生成物の医薬的に許容し得る無機および有機酸または医薬的に許容し得る無機および有機塩基との付加塩である。
【０１８７】
本発明の主題は、最も具体的には、医薬としての、以下の式：
− １−（６−｛［６−（シクロヘキシルオキシ）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル］スルファニル｝−５−フルオロ−１，３−ベンゾチアゾル−２−イル）−３−［２−（モルホリン−４−イル）エチル］尿素
− ２−メチルプロパン−２−イル（５−フルオロ−６−｛［６−（４−フルオロフェニル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル］スルファニル｝−１，３−ベンゾチアゾル−２−イル）カルバメート
− ５−フルオロ−６−｛［６−（４−フルオロフェニル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル］スルファニル｝−１，３−ベンゾチアゾル−２−アミン
− １−（５−フルオロ−６−｛［６−（４−フルオロフェニル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル］スルファニル｝−１，３−ベンゾチアゾル−２−イル）−３−［２−（モルホリン−４−イル）エチル］尿素
− １−（６−｛［６−（シクロプロピルアミノ）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル］スルファニル｝−５−フルオロ−１，３−ベンゾチアゾル−２−イル）−３−［２−（モルホリン−４−イル）エチル］尿素
− １−（６−｛［６−（シクロヘキシルアミノ）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル］スルファニル｝−５−フルオロ−１，３−ベンゾチアゾル−２−イル）−３−［２−（モルホリン−４−イル）エチル］尿素
− ２−（４−シクロプロポリピペラジン−１−イル）−Ｎ−｛６−［（６−エトキシ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル）スルファニル］−５−フルオロ−１，３−ベンゾチアゾル−２−イル｝アセトアミド
− Ｎ−（６−｛［６−（シクロブチルオキシ）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル］スルファニル｝−５−フルオロ−１，３−ベンゾチアゾル−２−イル）−２−（４−シクロプロピルピペラジン−１−イル）アセトアミド
− Ｎ−｛６−［（６−エトキシ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル）スルファニル］−５−フルオロ−１，３−ベンゾチアゾル−２−イル｝−２−（４−エチルピペラジン−１−イル）アセトアミド
− Ｎ−（６−｛［６−（シクロブチルオキシ）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル］スルファニル｝−５−フルオロ−１，３−ベンゾチアゾル−２−イル）−２−（４−エチルピペラジン−１−イル）アセトアミド
− ２−（４−シクロプロピルピペラジン−１−イル）−Ｎ−（５−フルオロ−６−｛［６−（オキセタン−３−イルオキシ）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル］スルファニル｝−１，３−ベンゾチアゾル−２−イル）アセトアミド
− ２−（４−シクロプロピルピペラジン−１−イル）−Ｎ−（５−フルオロ−６−｛［６−（テトラヒドロフラン−３−イルオキシ）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル］スルファニル｝−１，３−ベンゾチアゾル−２−イル）アセトアミド
に対応する上で定義される式（Ｉ）の生成物ならびに、その上、該式（Ｉ）の生成物の医薬的に許容し得る無機および有機酸または医薬的に許容し得る無機および有機塩基との付加塩である。
【０１８８】
本発明は、活性主成分として、上で定義される式（Ｉ）の生成物の少なくとも１つまたはこの生成物の医薬的に許容し得る塩またはこの生成物のプロドラッグおよび、適切である場合、医薬的に許容し得る支持体を含む医薬組成物にも関する。
【０１８９】
従って、本発明は、上で定義される医薬の少なくとも１つを活性主成分として含む医薬組成物に及ぶ。
【０１９０】
このような本発明の医薬組成物は、適切である場合、他の抗有糸分裂医薬、特には、例えば、タキソール、シスプラチン、ＤＮＡ挿入剤等に基づくものを含むこともできる。
【０１９１】
これらの医薬組成物は経口的に、非経口的に、または皮膚および粘膜への局所塗布として局所的に、または静脈内もしくは筋肉内注射によって投与することができる。
【０１９２】
これらの組成物は固体であっても液体であってもよく、ヒトの医薬において通常用いられるあらゆる医薬形態、例えば、単純または糖衣錠、ピル、ロゼンジ、ゲルカプセル、ドロップ、顆粒、注射用調製品、軟膏、クリームまたはゲルであり得る；これらは通常の方法に従って調製される。活性主成分はこれらの医薬組成物において通常用いられる賦形剤、例えば、タルク、アラビアゴム、ラクトース、デンプン、ステアリン酸マグネシウム、カカオ脂、水性もしくは非水性ビヒクル、動物もしくは植物起源の脂肪物質、パラフィン誘導体、グリコール、様々な湿潤剤、分散剤もしくは乳化剤および保存剤と共に組み込むことができる。
【０１９３】
通常の投薬量は、用いられる生成物、治療を受ける患者および検討中の苦痛に従って変化し得るが、例えば、成人に対して毎日０．０５から５ｇ、好ましくは、毎日０．１から２ｇであり得る。
【０１９４】
本発明の主題は、キナーゼタンパク質の活性を阻害するための医薬を調製するための、上で定義される式（Ｉ）の生成物またはこれらの生成物の医薬的に許容し得る塩の使用でもある。
【０１９５】
本発明の主題は、キナーゼタンパク質の活性の脱制御を特徴とする疾患を治療または予防するための医薬を調製するための、上で定義される式（Ｉ）の生成物の使用でもある。
【０１９６】
このような医薬は、特には、哺乳動物における疾患の治療または予防を目的とするものであり得る。
【０１９７】
本発明の主題は、キナーゼタンパク質がチロシンキナーゼタンパク質である、上で定義される使用でもある。
【０１９８】
本発明の主題は、チロシンキナーゼタンパク質がＭＥＴまたはこれらの突然変異形態である、上で定義される使用でもある。
【０１９９】
本発明の主題は、キナーゼタンパク質が細胞培養物中に存在する、上で定義される使用でもある。
【０２００】
本発明の主題は、キナーゼタンパク質が哺乳動物体内に存在する、上で定義される使用でもある。
【０２０１】
本発明の主題は、特には、無制限増殖に関連する疾患を予防または治療するための医薬を調製するための、上で定義される式（Ｉ）の生成物の使用である。
【０２０２】
本発明の主題は、特には、血管増殖障害、線維性障害、「メサンギウム」細胞増殖障害、代謝性障害、アレルギー、喘息、血栓症、神経系疾患、網膜症、乾癬、関節リウマチ、糖尿病、筋肉変性および癌からなる群より選択される疾患を治療または予防するための医薬を調製するための、上で定義される式（Ｉ）の生成物の使用である。
【０２０３】
従って、本発明の主題は、最も具体的には、腫瘍科疾患を治療または予防するための、特には、癌を治療するための医薬を調製するための、上で定義される式（Ｉ）の生成物の使用である。
【０２０４】
これらの癌のうち、固形または液体腫瘍の治療ならびに細胞毒性剤に耐性である癌の治療に注目が集まる。
【０２０５】
本発明の引用生成物は、特には、原発腫瘍および／または転移、詳細には、胃癌、肝臓癌、腎臓癌、卵巣癌、腸癌もしくは前立腺癌、肺癌（ＮＳＣＬＣおよびＳＣＬＣ）、グリア芽種、甲状腺癌、膀胱癌もしくは乳癌、メラノーマ、リンパもしくは骨髄造血性腫瘍、肉腫、脳癌、喉頭の癌、リンパ系の癌、骨癌および膵癌に用いることができる。
【０２０６】
本発明の主題は、癌化学療法を目的とする医薬を調製するための、上で定義される式（Ｉ）の生成物の使用でもある。
【０２０７】
癌化学療法を目的とするこのような医薬は単独で、または組み合わせて用いることができる。
【０２０８】
本特許出願の生成物は、特には、単独で、または化学療法もしくは放射線療法との組み合わせで、またはその代わりに、例えば、他の治療薬との組み合わせで投与することができる。
【０２０９】
このような治療薬は通常用いられる抗腫瘍剤であり得る。
【０２１０】
挙げることができるキナーゼ阻害剤には、ブチロラクトン、フラボピリドールおよびオロモウシンとして公知の２−（２−ヒドロキシエチルアミノ）−６−ベンジルアミノ−９−メチルプリンが含まれる。
【０２１１】
本発明の主題は、上で定義され、および以下で想起される、Ｒｂがフッ素原子を表す、新規産業製品、式Ｍ１、Ｍ２、Ｍ３およびＮの合成中間体でもあり：
【０２１２】
【化６０】

式中、Ｗを構成する基ＣＯＮＲ１Ｒ２、ＣＯＲ６およびＣＯＲ７は、Ｗ≠Ｈであるとき、式（Ｉ’）および（Ｉ”）の生成物について上で定義されるＷの値をとり得る。
【０２１３】
式（Ｉ）の生成物である以下の例は本発明を説明するが、これは本発明を限定することはない。
【０２１４】
実験の項
本発明の化合物の命名はＡＣＤＬＡＢＳソフトウェア・バージョン１１．０で生成された。
【０２１５】
用いたマイクロ波オーブン：
Ｂｉｏｔａｇｅ、Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ ＥＸＰ−ＥＵ、最大３００Ｗ、２４５０ＭＨｚ
４００ＭＨｚおよび３００ＭＨｚ １Ｈ ＮＭＲスペクトルは、３０３Ｋの温度で、２．５ｐｐｍを参照する溶媒ジメチルスルホキシド−ｄ_６（ＤＭＳＯ−ｄ_６）中の化学シフト（δ ｉｎ ｐｐｍ）を有するＢｒｕｅｋｅｒ Ａｖａｎｃｅ ＤＲＸ−４００またはＢｒｕｋｅｒ Ａｖａｎｃｅ ＤＰＸ−３００分光計を用いて獲得した。
【０２１６】
質量スペクトルは以下の分析のいずれかによって獲得した：
− ＬＣ−ＭＳ−ＤＡＤ−ＥＬＳＤ（ＭＳ＝Ｗａｔｅｒｓ ＺＱ）
− ＬＣ−ＭＳ−ＤＡＤ−ＥＬＳＤ（ＭＳ＝Ｐｌａｔｆｏｒｍ ＩＩ Ｗａｔｅｒｓ Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ）
− ＵＰＬＣ−ＭＳ−ＤＡＤ−ＥＬＳＤ（ＭＳ＝Ｑｕａｔｔｒｏ Ｐｒｅｍｉｅｒ ＸＥ Ｗａｔｅｒｓ）
考慮したＤＡＤ波長 λ＝２１０−４００ｎｍ
ＥＬＳＤ：Ｓｅｄｅｒｅ ＳＥＤＥＸ ８５；噴霧温度＝３５℃；噴霧圧＝３．７ｂａｒ
【実施例１】
【０２１７】
１−（６−｛［６−（シクロヘキシルオキシ）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル］スルファニル｝−５−フルオロ−１，３−ベンゾチアゾル−２−イル）−３−［２−（モルホリン−４−イル）エチル］尿素
ａ）１−（６−｛［６−（シクロヘキシルオキシ）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル］スルファニル｝−５−フルオロ−１，３−ベンゾチアゾル−２−イル）−３−［２−（モルホリン−４−イル）エチル］尿素を以下の方法で調製することができる：
エタノール１５ｃｍ^３中のＮ，Ｎ”−［ジスルファンジイルビス（５−フルオロ−１，３−ベンゾチアゾール−６，２−ジイル）］ビス｛３−［２−（モルホリン−４−イル）エチル］尿素｝の混合物を通してアルゴン流を５分間泡立てる。次に、水０．１ｃｍ^３中に３ｍｇのリン酸二水素カリウム、３１０ｍｇのＤＬ−ジチオトレイトールおよび１７０ｍｇの３−クロロ−６−（シクロヘキシルオキシ）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン（１ｅ）を添加する。この反応混合物を８０℃で４４時間加熱した後、減圧下で濃縮乾固する。重炭酸ナトリウムを含む水にこの残渣を溶解し、酢酸エチルで抽出する。減圧下で有機相を濃縮する。得られる白色固体を、ジクロロメタン／（３８ ジクロロメタン／１７ メタノール／２ アンモニア水）の９５／５から７５／２５までの勾配で溶出しながら、シリカで固体析出によって生成する。このようにして、２５３ｍｇの１−（６−｛［６−（シクロヘキシルオキシ）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル］スルファニル｝−５−フルオロ−１，３−ベンゾチアゾル−２−イル｝−３−［２−（モルホリン−４−イル）エチル］尿素が白色粉末の形態で得られ、この特徴は以下の通りである：
１Ｈ ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ １．１２−１．３１（ｍ，３ Ｈ）１．３２−１．４４（ｍ，２Ｈ）１．４４−１．５５（ｍ，１Ｈ）１．５６−１．６７（ｍ，２Ｈ）１．７３−１．８８（ｍ，２Ｈ）２．３５−２．４５（ｍ，６Ｈ）３．２１−３．２７（ｍ，２Ｈ）３．５９（ｔ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，４Ｈ）４．５７−４．７７（ｍ，１Ｈ）６．７５（ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ）７．０１（ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，１Ｈ）７．５３（ｄ，Ｊ＝１０．３Ｈｚ，１Ｈ）８．００（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ）８．２７（ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，１Ｈ）１０．９９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）
質量スペクトル：Ｗａｔｅｒｓ ＵＰＬＣ−ＳＱＤ：ＭＨ＋ ｍ／ｚ＝５７３＋；ＭＨ−＝５７１−
ｂ）Ｎ，Ｎ”−［ジスルファンジイルビス（５−フルオロ−１，３−ベンゾチアゾール−６，２−ジイル）］ビス｛３−［２−（モルホリン−４−イル）エチル］尿素｝を以下の方法で調製することができる：
０．２４ｃｍ^３の２−（モルホリン−１−イル）エタンアミンおよび０．３９ｃｍ^３のトリエチルアミンをテトラヒドロフラン１０ｃｍ^３中に３２２ｍｇのフェニル（５−フルオロ−６−チオシアナト−１，３−ベンゾチアゾル−２−イル）カルバメートに２０℃で添加する。この反応媒体を６０℃で５時間加熱する。得られる透明褐色溶液を減圧下で蒸発乾固させる。この残渣を、ジクロロメタン／（３８ ジクロロメタン／１７ メタノール／２ アンモニア水）の９９／１から７５／２５までの勾配で溶出しながら、Ｂｉｏｔａｇｅ Ｉｓｏｌｅｒａ Ｆｏｕｒ １２／２５（ＫＰ−ＳＩＬ、６０Ａ；３２−６３μＭ）でクロマトグラフィー処理する。このようにして、２３１ｍｇのＮ，Ｎ”−［ジスルファンジイルビス（５−フルオロ−１，３−ベンゾチアゾール−６，２−ジイル）］ビス｛３−［２−（モルホリン−４−イル）エチル］尿素｝が白みがかった粉末の形態で得られ、この特徴は以下の通りである：
質量スペクトル：Ｗａｔｅｒｓ ＵＰＬＣ−ＳＱＤ：ＭＨ＋ ｍ／ｚ＝７１１＋；ＭＨ−＝７０９−
ｃ）フェニル（５−フルオロ−６−チオシアナト−１，３−ベンゾチアゾル−２−イル）カルバメートを以下の方法で調製することができる：
０．７５ｃｍ^３のフェニルクロロカーボネートをピリジン５ｃｍ^３中に４５１ｍｇの２−アミノ−５−フルオロ−１，３−ベンゾチアゾル−６−イルチオシアネートに２０℃で添加する。５時間３０分後、この黄色懸濁液を減圧下で濃縮乾固する。この残渣を、１００％ジクロロメタンから９０／１０ジクロロメタン／メタノールの勾配で溶出しながら、Ｂｉｏｔａｇｅ Ｑｕａｄ １２／２５（ＫＰ−ＳＩＬ、６０Ａ；３２−６３μＭ）でクロマトグラフィー処理する。このようにして、５７０ｍｇのフェニル（５−フルオロ−６−チオシアナト−１，３−ベンゾチアゾル−２−イル）カルバメートがベージュ色の粉末の形態で得られ、この特徴は以下の通りである：
質量スペクトル：Ｗａｔｅｒｓ ＺＱ：ＭＨ＋ ｍ／ｚ＝３４６＋
ｄ）２−アミノ−５−フルオロ−１，３−ベンゾチアゾル−６−イルチオシアネートをＫ．ＰａｐｋｅおよびＲ．Ｐｏｈｌｏｕｄｅｋ−ＦａｂｉｎｉによってＰｈａｒｍａｚｉｅ；ＧＥ；２２，５ １９６７，ｐｐ．２２９−２３３に記述される方法で調製することができる。
ｅ）３−クロロ−６−（シクロヘキシルオキシ）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンを以下の方法で調製することができる：
油中６０％の水素化ナトリウム７６２ｍｇをテトラヒドロフラン３０ｃｍ^３中に３．１８ｇのシクロヘキサノールの溶液に０℃、アルゴンの下で添加する。１５分間撹拌した後、３ｇの３，６−ジクロロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン（市販品）を添加する。この褐色懸濁液を２０℃まで徐々に暖めながら２２時間撹拌する。反応混合物を氷水に注ぎ入れ、この混合物を酢酸エチルで抽出する。有機相を真空下で濃縮乾固した後、褐色油が得られる。この油性残渣を、シクロヘキサン／酢酸エチルの９５／５から６５／３５までの勾配で溶出しながら、Ｂｉｏｔａｇｅ Ｑｕａｄ １２／２５（ＫＰ−ＳＩＬ、６０Ａ；３２−６３μＭ）でクロマトグラフィー処理する。このようにして、２．７ｇの３−クロロ−６−（シクロヘキシルオキシ）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンが黄色がかった粉末の形態で得られ、この特徴は以下の通りである：
質量スペクトル：ＷＡＴＥＲＳ ＵＰＬＣ−ＳＱＤでのＬＣ／ＭＳエレクトロスプレー：ＭＨ＋＝２５３＋
【実施例２】
【０２１８】
２−メチルプロパン−２−イル（５−フルオロ−６−｛［６−（４−フルオロフェニル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル］スルファニル｝−１，３−ベンゾチアゾル−２−イル）カルバメート
ａ）２−メチルプロパン−２−イル（５−フルオロ−６−｛［６−（４−フルオロフェニル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル］スルファニル｝−１，３−ベンゾチアゾル−２−イル）カルバメートを、実施例１ａのものに類似する方法ではあるが、８０℃で４２時間後、１３１ｍｇの２−メチルプロパン−２−イル（５−フルオロ−６−チオシアナト−１，３−ベンゾチアゾル−２−イル）カルバメート、１０ｃｍ^３の脱気エタノール、水０．２ｃｍ^３中に４ｍｇのリン酸二水素カリウム、１８６ｍｇのＤＬ−ジチオトレイトールおよび１００ｍｇの３−クロロ−６−（４−フルオロフェニル）−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンで開始して調製することができる。このようにして、３３ｍｇの２−メチルプロパン−２−イル（５−フルオロ−６−｛［６−（４−フルオロフェニル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］−ピリダジン−３−イル］スルファニル｝−１，３−ベンゾチアゾル−２−イル）カルバメートが白色粉末の形態で得られ、この特徴は以下の通りである：
１Ｈ ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ １．５０（ｓ，９Ｈ）７．４０（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）７．６５（ｄ，Ｊ＝１０．３Ｈｚ，１Ｈ）８．０２（ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，１Ｈ）８．１０（ｄｄ，Ｊ＝８．８，５．４Ｈｚ，２Ｈ）８．２６（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ）８．５０（ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，１Ｈ）１１．９７（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）
質量スペクトル：Ｗａｔｅｒｓ ＵＰＬＣ−ＳＱＤ：ＭＨ＋ ｍ／ｚ＝５１３＋；ＭＨ−＝５１１−
ｂ）２−メチルプロパン−２−イル（５−フルオロ−６−チオシアナト−１，３−ベンゾチアゾル−２−イル）−カルバメートを以下の方法で調製することができる：
４１ｍｇのジメチルアミノピリジンおよび３４８ｍｇのジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネートをジクロロメタン５ｃｍ^３およびトリエチルアミン０．４５ｃｍ^３中に３００ｍｇの２−アミノ−５−フルオロ−１，３−ベンゾチアゾル−６−イルチオシアネートに２０℃で添加する。２０℃で３時間後、この反応混合物を水に注ぎ入れ、沈降によってジクロロメタンを分離し、水相を酢酸エチルで抽出する。合わせた有機相を減圧下で濃縮する。固形黄色残渣をエーテルで洗浄し、真空下で乾燥させる。このようにして、３４３ｍｇの２−メチルプロパン−２−イル（５−フルオロ−６−チオシアナト−１，３−ベンゾチアゾル−２−イル）カルバメートが黄色粉末の形態で得られ、この特徴は以下の通りである：
質量スペクトル：ＷＡＴＥＲＳ ＵＰＬＣ−ＳＱＤでのＬＣ／ＭＳエレクトロスプレー：ＭＨ＋＝３２４＋
ｃ）３−クロロ−６−（４−フルオロフェニル）−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンを以下の方法で調製することができる：
水１０ｃｍ^３を含むＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド４０ｃｍ^３中に４．１６ｇの４−フルオロフェニルボロン酸、９．３７ｇの水酸化バリウム８水和物、２．２０ｇの、ジクロロメタンとの錯体（１：１）としての［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）および５．１ｇの市販３，６−ジクロロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンの混合物を浴内、８０℃で１．５時間過熱する。得られるベージュ−褐色懸濁液を２０℃に冷却した後、約２００ｃｍ^３の水に注ぎ入れる。不溶性物質を吸引によって濾別し、水およびエーテルで連続的に洗浄した後、真空下、２０℃で乾燥させる。得られるベージュ色の固体をジクロロメタン中にスラリー化し、吸引によって濾別して減圧下、２０℃で乾燥させる。このようにして、１．２４ｇの３−クロロ−６−（４−フルオロフェニル）−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンが得られる。合わせた母液に３０ｇのシリカを添加し、この混合物を真空下で蒸発乾固する。この残渣を焼結漏斗内のシリカ１０ｇの床に堆積させ、ジクロロメタンで溶出する。このようにして、さらに１．６０ｇの３−クロロ−６−（４−フルオロフェニル）−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンが回収され、この特徴は以下の通りである：
質量スペクトル：ＬＣ−ＭＳ−ＤＡＤ−ＥＬＳＤ：ＭＨ＋ ｍ／ｚ＝２４９＋
【実施例３】
【０２１９】
５−フルオロ−６−｛［６−（４−フルオロフェニル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル］スルファニル｝−１，３−ベンゾチアゾル−２−アミン
５−フルオロ−６−｛［６−（４−フルオロフェニル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル］スルファニル｝−１，３−ベンゾチアゾル−２−アミンを以下の方法で調製することができる：
０．９ｃｍ^３のトリフルオロ酢酸（１０％アニソールを含む。）を、ジクロロメタン５ｃｍ^３中に１５７ｍｇの２−メチルプロパン−２−イル（５−フルオロ−６−｛［６−（４−フルオロフェニル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル］スルファニル）−１，３−ベンゾチアゾル−２−イル）カルバメートの混合物に２０℃で、出発物質が消失するまで、２４時間にわたって徐々に添加する。この反応混合物を減圧下で濃縮する。残渣を、ジクロロメタン／（ジクロロメタン：３８／メタノール：１７／アンモニア水：２）の１００／０から５０／５０の勾配で溶出しながら、Ｂｉｏｔａｇｅ Ｑｕａｄ １２／２５（ＫＰ−ＳＩＬ、６０Ａ；３２−６３μｍ）でのクロマトグラフィーによって精製する。このようにして、６７ｍｇの５−フルオロ−６−｛［６−（４−フルオロフェニル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル］−スルファニル｝−１，３−ベンゾチアゾル−２−アミンがベージュ色の粉末の形態で得られ、この特徴は以下の通りである：
１Ｈ ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ ７．２６（ｄ，Ｊ＝１０．３Ｈｚ，１Ｈ）７．４１（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）７．８４（ｓ，２Ｈ）７．９４−８．０６（ｍ，２Ｈ）８．１１（ｄｄ，Ｊ＝８．８，５．４Ｈｚ，２Ｈ）８．４８（ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，１Ｈ）
質量スペクトル：Ｗａｔｅｒｓ ＵＰＬＣ−ＳＱＤ：ＭＨ＋ ｍ／ｚ＝４１３＋；ＭＨ−＝４１１−
【実施例４】
【０２２０】
１−（５−フルオロ−６−｛［６−（４−フルオロフェニル）［１，２，４）トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル］スルファニル｝−１，３−ベンゾチアゾル−２−イル）−３−［２−（モルホリン−４−イル）エチル］尿素
ａ）１−（５−フルオロ−６−｛［６−（４−フルオロフェニル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル］スルファニル｝−１，３−ベンゾチアゾル−２−イル）−３−［２−（モルホリン−４−イル）エチル］尿素を以下の方法で調製することができる：
エタノール１０ｃｍ^３中に２１７ｍｇのＮ，Ｎ”−［ジスルファン−ジイルビス（５−フルオロ−１，３−ベンゾチアゾール−６，２−ジイル）］ビス｛３−［２−（モルホリン−４−イル）エチル］尿素｝（１ｂ）の溶液を通してアルゴン流を泡立てる。次に、水０．１ｃｍ^３中に３ｍｇのリン酸二水素カリウム、２８２ｍｇのＤＬ−ジチオトレイトールおよび１５２ｍｇの３−クロロ−６−（４−フルオロフェニル）−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンを添加する。この反応媒体を８０℃で４０時間加熱した後、減圧下で濃縮乾固する。この残渣を、１００％ジクロロメタンから７５／２５ ジクロロメタン／（３８ ジクロロメタン／１７ メタノール／２ アンモニア水）の勾配で溶出しながら、固体堆積によりシリカで精製する。このようにして、１０４ｍｇの１−（５−フルオロ−６−｛［６−（４−フルオロフェニル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル］−スルファニル｝−１，３−ベンゾチアゾル−２−イル）−３−［２−（モルホリン−４−イル）エチル］尿素がベージュ色の粉末の形態で得られ、この特徴は以下の通りである：
１Ｈ ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ ２．２８−２．４７（ｍ，６Ｈ）３．３０（ｍａｓｋｅｄ ｍ，２Ｈ）３．５０−３．６７（ｍ，４Ｈ）６．７６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）７．４０（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）７．５７（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ）８．０２（ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，１Ｈ）８．１０（ｄｄ，Ｊ＝８．９，５．３Ｈｚ，２Ｈ）８．２１（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ）８．５０（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ）１１．０１（ｓ，１Ｈ）
質量スペクトル：Ｗａｔｅｒｓ ＵＰＬＣ−ＳＱＤ：ＭＨ＋ ｍ／ｚ＝５６９＋；ＭＨ−＝５６７−
【実施例５】
【０２２１】
１−（６−｛［６−（シクロプロピルアミノ）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル］スルファニル｝−５−フルオロ−１，３−ベンゾチアゾル−２−イル）−３−［２−（モルホリン−４−イル）エチル］尿素
ａ）１−（６−｛［６−（シクロプロピルアミノ）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル］スルファニル｝−５−フルオロ−１，３−ベンゾチアゾル−２−イル）−３−［２−（モルホリン−４−イル）エチル］尿素を、実施例１ａのものに類似する方法ではあるが、８０℃で１８時間後、脱気エタノール５ｃｍ^３中に２０３ｍｇのＮ，Ｎ”−［ジスルファンジイルビス（５−フルオロ−１，３−ベンゾチアゾール−６，２−ジイル）］ビス｛３−［２−（モルホリン−４−イル）エチル］尿素｝（１ｂ）、水０．５ｃｍ^３中に５ｍｇのリン酸二水素カリウム、２６５ｍｇのＤＬ−ジチオトレイトールおよび１２０ｍｇの３−クロロ−Ｎ−シクロプロピル［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］−ピリダジン−６−アミンで出発して調製することができる。この反応媒体を２０℃に冷却し、沈殿を吸引によって濾別した後、エタノールで洗浄する。このようにして、１９８ｍｇの１−（６−｛［６−（シクロプロピルアミノ）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル］スルファニル）−５−フルオロ−１，３−ベンゾチアゾル−２−イル）−３−［２−（モルホリン−４−イル）エチル］尿素が乳白色（ｃｒｅａｍ−ｗｈｉｔｅ）の粉末の形態で得られ、この特徴は以下の通りである：
１Ｈ ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ ０．３２−０．４５（ｍ，２Ｈ）０．５９−０．７３（ｍ，２Ｈ）２．５１−２．５６（ｍａｓｋｅｄ ｍ，１Ｈ）３．１１（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）３．１９−３．２９（ｍａｓｋｅｄ ｍ，２Ｈ）３．４３−３．６２（ｍ，４Ｈ）３．６４−３．８１（ｍ，２Ｈ）３．９８（ｍ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ，２Ｈ）６．７７（ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ、１Ｈ）７．２２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）７．５５（ｄ，Ｊ＝１０．３Ｈｚ，１Ｈ）７．７０（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ）７．９３（ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，１Ｈ）８．１４（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ）１０．１２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）１１．３９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）
質量スペクトル：Ｗａｔｅｒｓ ＺＱ：ＭＨ＋ ｍ／ｚ＝５３０＋；ＭＨ−＝５２８−
ｂ）３−クロロ−Ｎ−シクロプロピル［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−アミンを、実施例１ｅのものに類似する方法ではあるが、２０℃で１８時間、トリエチルアミン２．５ｃｍ^３を含むＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド２０ｃｍ^３中に１ｃｍ^３のシクロプロピルアミンおよび２ｇの３，６−ジクロロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン（市販品）で開始して調製することができる。このようにして、１．８３ｇの３−クロロ−Ｎ−シクロプロピル［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−アミンが白色粉末の形態で得られ、この特徴は以下の通りである：
質量スペクトル：Ｗａｔｅｒｓ ＺＱ：保持時間Ｔｒ（分）＝２．６６；ＭＨ＋ ｍ／ｚ＝２１０＋；ＭＨ−＝２０８−
【実施例６】
【０２２２】
１−（６−｛［６−（シクロヘキシルアミノ）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル］スルファニル｝−５−フルオロ−１，３−ベンゾチアゾル−２−イル）−３−［２−（モルホリン−４−イル）エチル］尿素
ａ）１−（６−｛［６−（シクロヘキシルアミノ）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル］スルファニル｝−５−フルオロ−１，３−ベンゾチアゾル−２−イル）−３−［２−（モルホリン−４−イル）エチル］尿素を、実施例１ａのものに類似する方法ではあるが、８０℃で１８時間後、脱気エタノール５ｃｍ^３中に２２６ｍｇのＮ，Ｎ”−［ジスルファンジイルビス（５−フルオロ−１，３−ベンゾチアゾール−６，２−ジイル）］ビス｛３−［２−（モルホリン−４−イル）エチル］尿素｝（１ｂ）、水０．５ｃｍ^３中に５ｍｇのリン酸二水素カリウム、２６５ｍｇのＤＬ−ジチオトレイトールおよび１６０ｍｇの３−クロロ−Ｎ−シクロヘキシル［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］−ピリダジン−６−アミンで出発して調製することができる。この反応媒体を２０℃に冷却し、沈殿を吸引によって濾別した後、エタノールで洗浄する。このようにして、１８９ｍｇの１−（６−｛［６−（シクロヘキシルアミノ）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル］スルファニル｝−５−フルオロ−１，３−ベンゾチアゾル−２−イル）−３−［２−（モルホリン−４−イル）エチル］尿素が乳白色粉末の形態で得られ、この特徴は以下の通りである：
１Ｈ ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ １．００−１．３２（ｍ，５Ｈ）１．４７−１．６９（ｍ，３Ｈ）１．７９（ｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，２Ｈ）２．３６−２．４６（ｍ，６Ｈ）３．２２−３．２８（ｍ，２Ｈ）３．３２−３．４２（ｍ，１Ｈ）３．５９（ｔ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，４Ｈ）６．７５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）６．７８（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ）７．２５（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ）７．５０（ｄ，Ｊ＝１０．３Ｈｚ，１Ｈ）７．９０（ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，１Ｈ）７．９５（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ）１０．９７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）
質量スペクトル：Ｗａｔｅｒｓ ＵＰＬＣ−ＳＱＤ：ＭＨ＋ ｍ／ｚ＝５７２＋；ＭＨ−＝５７０−
ｂ）３−クロロ−Ｎ−シクロヘキシル［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−アミンを、実施例１ｅのものに類似する方法ではあるが、２０℃で１８時間、次いで５０℃で４時間、トリエチルアミン１１．２ｃｍ^３を含むＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド５０ｃｍ^３中に３．４ｃｍ^３のシクロヘキシルアミンおよび５ｇの３，６−ジクロロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン（市販品）で開始して調製することができる。このようにして、４．４５ｇの３−クロロ−Ｎ−シクロヘキシル［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−アミンが白色粉末の形態で得られ、この特徴は以下の通りである：
質量スペクトル：Ｗａｔｅｒｓ ＵＰＬＣ−ＳＱＤ：保持時間Ｔｒ（分）＝０．８６；ＭＨ＋ ｍ／ｚ＝２５２＋；ＭＨ−＝２５０−
【実施例７】
【０２２３】
２−（４−シクロプロピルピペラジン−１−イル）−Ｎ−｛６−［（６−エトキシ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル）スルファニル］−５−フルオロ−１，３−ベンゾチアゾル−２−イル｝アセトアミド
ａ）２−（４−シクロプロピルピペラジン−１−イル）−Ｎ−（６−［（６−エトキシ［１，２，４］トリアゾロ｛４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル）スルファニル］−５−フルオロ−１，３−ベンゾチアゾル−２−イル｝アセトアミドを、実施例２ａのものに類似する方法ではあるが、９０℃で２１時間３０分後、１８９ｍｇの２−｛［（４−シクロプロピルピペラジン−１−イル）アセチル］アミノ｝−５−フルオロ−１，３−ベンゾチアゾル−６−イルチオシアネート（７ｂ）、５ｃｍ^３の脱気エタノール、水０．１ｃｍ^３中に５ｍｇのリン酸二水素カリウム、２２２ｍｇのＤＬ−ジチオトレイトールおよび９６ｍｇの３−クロロ−６−エトキシ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン（７ｃ）で開始して調製することができる。このようにして、１１４ｍｇの２−（４−シクロプロピルピペラジン−１−イル）−Ｎ−｛６−［（６−エトキシ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル）スルファニル］−５−フルオロ−１，３−ベンゾチアゾル−２−イル｝アセトアミドが白色粉末の形態で得られ、この特徴は以下の通りである：
１Ｈ ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，δ ｉｎ ｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：０．２７（ｍ，２Ｈ）；０．３９（ｍ，２Ｈ）；１．２７（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）；１．６１（ｍ，１Ｈ）；２．４２ ｔｏ ２．５８（ｐａｒｔｉａｌｌｙ ｍａｓｋｅｄ ｍ，８Ｈ）；３．３２（ｓ，２Ｈ）；４．２４（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ）；７．０６（ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，１Ｈ）；７．６８（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ）；８．２２（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ）；８．２８（ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，１Ｈ）
質量スペクトル：Ｗａｔｅｒｓ ＵＰＬＣ−ＳＱＤ：Ｍ＋Ｈ］＋：ｍ／ｚ ５２９；［Ｍ−Ｈ］−：ｍ／ｚ ５２７
ｂ）２−｛［（４−シクロプロピルピペラジン−１−イル）アセチル］アミノ｝−５−フルオロ−１，３−ベンゾ−チアゾル−６−イルチオシアネートを以下の方法で調製することができる：
エーテル中の塩化水素の２Ｎ溶液１０ｃｍ^３中に１．３４ｇの（４−シクロプロピルピペラジン−１−イル）酢酸（７ｄ）のカリウム塩の混合物を２０℃で１時間撹拌する。得られる懸濁液を真空下で蒸発乾固させる。１５ｃｍ^３のピリジン、２２６ｍｇの２−アミノ−５−フルオロ−１，３−ベンゾチアゾル−６−イルチオシアネート（１ｄ）および１．９２ｇのＮ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチル−カルボジイミド塩酸塩を、２０℃で、得られる白色残渣に添加する。２時間３０分後、この褐色媒体を蒸発乾固させる。油性残渣を水に溶解する。形成される沈殿を濾別した後、水性濾液を酢酸エチルおよびメタノールの９０／１０混合液で抽出する。濾過された沈殿を酢酸エチルに溶解した後、有機相と合わせる。得られる溶液を硫酸マグネシウムで脱水させ、濾過した後、真空下で蒸発乾固させる。褐色残渣を、ジクロロメタン／メタノールの９７．４／２．６から９０／１０の勾配で溶出しながら、シリカカートリッジ（ＳＶＦ Ｄ２６ Ｓｉ６０；１５−４０μＭ；２５ｇ）でのクロマトグラフィーによってＳＰＯＴ ＩＩで精製する。このようにして、１９１ｍｇの２−｛［（４−シクロプロピル−ピペラジン−１−イル）アセチル］アミノ｝−５−フルオロ−１，３−ベンゾチアゾル−６−イルチオシアネートが黄色粉末の形態で得られ、この特徴は以下の通りである：
質量スペクトル：Ｗａｔｅｒｓ ＺＱ：保持時間Ｔｒ（分）＝２．７５；［Ｍ＋Ｈ］＋：ｍ／ｚ ３９２；［Ｍ−Ｈ］−：ｍ／ｚ ３９０
ｃ）３−クロロ−６−エトキシ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンを、実施例１ｅのものに類似する方法ではあるが、７時間還流した後、エタノール中に２１％のナトリウムエトキシドの溶液１９．７ｇおよびジオキサン１００ｃｍ^３中に１０ｇの３，６−ジクロロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン（市販品）で開始して調製することができる。このようにして、９．６ｇの３−クロロ−６−エトキシ［１，２，４］トリアゾロ［４、３−ｂ］ピリダジンがベージュ色の粉末の形態で得られ、この特徴は以下の通りである：
質量スペクトル：Ｗａｔｅｒｓ ＺＱ：保持時間Ｔｒ（分）＝２．８９；［Ｍ＋Ｈ］＋：ｍ／ｚ １９９
ｄ）（４−シクロプロピルピペラジン−１−イル）酢酸のカリウム塩を、Ｄ．Ｔ．Ｗｉｔｉａｋら；Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９８５，２８，１２２８によって記述される条件に類似するが、１ｇのブロモ酢酸および３ｇの４−シクロプロピルピペラジン塩酸塩を用いる方法で調製することができる。このようにして、２．６６ｇの（４−シクロプロピルピペラジン−１−イル）酢酸のカリウム塩がベージュ色の粉末の形態で得られ、この特徴は以下の通りである：
質量スペクトル：Ｗａｔｅｒｓ ＵＰＬＣ−ＳＱＤ：保持時間Ｔｒ（分）＝０．１０；［Ｍ＋Ｈ］＋：ｍ／ｚ １８５
【実施例８】
【０２２４】
Ｎ−（６−｛［６−（シクロブチルオキシ）［１，２，４）トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル］スルファニル｝−５−フルオロ−１，３−ベンゾチアゾル−２−イル）−２−（４−シクロプロピルピペラジン−１−イル）アセトアミド
ａ）Ｎ−（６−｛［６−（シクロブチルオキシ）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル］スルファニル｝−５−フルオロ−１，３−ベンゾチアゾル−２−イル）−２−（４−シクロプロピルピペラジン−１−イル）アセトアミドを、実施例２ａのものに類似する方法ではあるが、９０℃で２４時間後、２６６ｍｇの２−｛［（４−シクロプロピルピペラジン−１−イル）アセチル］アミノ｝−５−フルオロ−１，３−ベンゾチアゾル−６−イルチオシアネート（７ｂ）、５ｃｍ^３の脱気エタノール、水０．１ｃｍ^３中に５ｍｇのリン酸二水素カリウム、３１５ｍｇのＤＬ−ジチオトレイトールおよび１５３ｍｇの３−クロロ−６−（シクロブチルオキシ）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン（８ｂ）で開始して調製することができる。このようにして、１８０ｍｇのＮ−（６−｛［６−（シクロブチルオキシ）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ）ピリダジン−３−イル］スルファニル｝−５−フルオロ−１，３−ベンゾチアゾル−２−イル）−２−（４−シクロプロピルピペラジン−１−イル）アセトアミドが白色粉末の形態で得られ、この特徴は以下の通りである：
１Ｈ ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，δ ｉｎ ｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：０．２２ ｔｏ ０．３０（ｍ，２Ｈ）；０．３６ ｔｏ ０．４４（ｍ，２Ｈ）；１．５２ ｔｏ １．６５（ｍ，２Ｈ）；１．６９ ｔｏ １．８１（ｍ，１Ｈ）；１．９５ ｔｏ ２．１１（ｍ，２Ｈ）；２．１９ ｔｏ ２．３０（ｍ，２Ｈ）；２．４３ ｔｏ ２．５８（ｐａｒｔｉａｌｌｙ ｍａｓｋｅｄ ｍ，８Ｈ）；３．３２（ｓ，２Ｈ）；４．８６（ｍ，１Ｈ）；７．０５（ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，１Ｈ）；７．７０（ｄ，Ｊ＝１０．３Ｈｚ，１Ｈ）；８．１５（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ）；８．２９（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ）；１０．１５ ｔｏ １４．６９（ｖｅｒｙ ｂｒｏａｄ ｍ，１Ｈ）
質量スペクトル：Ｗａｔｅｒｓ ＺＱ：［Ｍ＋Ｈ］＋：ｍ／ｚ ５５５；［Ｍ−Ｈ］−：ｍ／ｚ ５５３
ｂ）３−クロロ−６−（シクロブチルオキシ）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンを、実施例１ｅのものに類似する方法ではあるが、テトラヒドロフラン１００ｃｍ^３中に１０．４ｃｍ^３のシクロブタノール、油中６０％の水素化ナトリウム３．１７ｇおよび１０ｇの３，６−ジクロロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン（市販品）で開始して調製することができる。このようにして、９ｇの３−クロロ−６−（シクロブチルオキシ）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］−ピリダジンがベージュ色の粉末の形態で得られ、この特徴は以下の通りである：
１Ｈ ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，δ ｉｎ ｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：１．６３ ｔｏ １．９６（ｍ，２Ｈ）；２．０７ ｔｏ ２．２４（ｍ，２Ｈ）；２．４１ ｔｏ ２．５２（ｐａｒｔｉａｌｌｙ ｍａｓｋｅｄ ｍ，２Ｈ）；４．９５ ｔｏ ５．３４（ｍ，１Ｈ）；７．１０（ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，１Ｈ）；８．２８（ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，１Ｈ）
【実施例９】
【０２２５】
Ｎ−｛６−［（６−エトキシ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル）スルファニル］−５−フルオロ−１，３−ベンゾチアゾル−２−イル｝−２−（４−エチルピペラジン−１−イル）アセトアミド
ａ）Ｎ−｛６−［（６−エトキシ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル）スルファニル］−５−フルオロ−１，３−ベンゾチアゾル−２−イル｝−２−（４−エチルピペラジン−１−イル）アセトアミドを、実施例２ａのものに類似する方法ではあるが、９０℃で２１時間後、３５３ｍｇの２−｛［（４−エチル−ピペラジン−１−イル）アセチル］アミノ｝−５−フルオロ−１，３−ベンゾチアゾル−６−イルチオシアネート（９ｂ）、１０ｃｍ^３の脱気エタノール、水０．１ｃｍ^３中に５ｍｇのリン酸二水素カリウム、４３０ｍｇのＤＬ−ジチオトレイトールおよび１８５ｍｇの３−クロロ−６−エトキシ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン（７ｃ）で開始して調製することができる。このようにして、２５９ｍｇのＮ−｛６−［（６−エトキシ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル）スルファニル］−５−フルオロ−１，３−ベンゾチアゾル−２−イル｝−２−（４−エチルピペラジン−１−イル）アセトアミドが白みがかった粉末の形態で得られ、この特徴は以下の通りである：
１Ｈ ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，δ ｉｎ ｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：０．９８（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）；１．２７（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）；２．３１（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ）；２．３５ ｔｏ ２．４４（ｍ，４Ｈ）；２．４８ ｔｏ ２．５８（ｐａｒｔｉａｌｌｙ ｍａｓｋｅｄ ｍ，４Ｈ）；３．３３（ｓ，２Ｈ）；４．２４（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ）；７．０６（ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，１Ｈ）；７．６９（ｄ，Ｊ＝１０．３Ｈｚ，１Ｈ）；８．２３（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ）；８．２８（ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，１Ｈ）；１２．１６（ｂｒｏａｄ ｍ，１Ｈ）
質量スペクトル：Ｗａｔｅｒｓ ＵＰＬＣ−ＳＱＤ：［Ｍ＋Ｈ］＋：ｍ／ｚ ５１７；［Ｍ＋２Ｈ］２＋：ｍ／ｚ ２５９（基本ピーク）；［Ｍ−Ｈ］−：ｍ／ｚ ５１５
ｂ）２−｛［（４−エチルピペラジン−１−イル）アセチル］アミノ｝−５−フルオロ−１，３−ベンゾチアゾル−６−イルチオシアネートを、実施例７ｂのものに類似する方法ではあるが、ピリジン５０ｃｍ^３中に４．６ｇの（４−エチルピペラジン−１−イル）酢酸（市販品または（４−エチルピペラジン−１−イル）酢酸のカリウム塩は実施例７ｄにおけるＤ．Ｔ．Ｗｉｔｉａｋらによって記述される条件に類似する方法で調製することもできる。）、１ｇの２−アミノ−５−フルオロ−１，３−ベンゾチアゾル−６−イルチオシアネート（１ｄ）および８．５１ｇのＮ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩で開始して調製することができる。このようにして、７１４ｍｇの２−｛［（４−エチルピペラジン−１−イル）アセチル］アミノ｝−５−フルオロ−１，３−ベンゾチアゾル−６−イルチオシアネートが黄色粉末の形態で得られ、この特徴は以下の通りである：
質量スペクトル：Ｗａｔｅｒｓ ＵＰＬＣ−ＳＱＤ：保持時間Ｔｒ（分）＝０．５９；［Ｍ＋Ｈ］＋：ｍ／ｚ ３８０；［Ｍ−Ｈ］−：ｍ／ｚ ３７８
【実施例１０】
【０２２６】
Ｎ−（６−｛［６−（シクロブチルオキシ）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル］スルファニル｝−５−フルオロ−１，３−ベンゾチアゾル−２−イル）−２−（４−エチルピペラジン−１−イル）アセトアミド
ａ）Ｎ−（６−｛［６−（シクロブチルオキシ）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル］スルファニル）−５−フルオロ−１，３−ベンゾチアゾル−２−イル）−２−（４−エチルピペラジン−１−イル）アセトアミドを、実施例２ａのものに類似する方法ではあるが、９０℃で２１時間後、３５５ｍｇの２−｛［（４−エチルピペラジン−１−イル）アセチル］アミノ｝−５−フルオロ−１，３−ベンゾチアゾル−６−イル（５−フルオロ−６−チオシアナトチオシアネート（９ｂ）、１０ｃｍ^３の脱気エタノール、水０．１ｃｍ^３中に５ｍｇのリン酸二水素カリウム、４３０ｍｇのＤＬ−ジチオトレイトールおよび２１０ｍｇの３−クロロ−６−（シクロブチルオキシ）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン（８ｂ）で開始して調製することができる。このようにして、２３２ｍｇのＮ−（６−｛［６−（シクロブチルオキシ）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル］スルファニル）−５−フルオロ−１，３−ベンゾチアゾル−２−イル）−２−（４−エチルピペラジン−１−イル）アセトアミドが白色粉末の形態で得られ、この特徴は以下の通りである：
１Ｈ ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，δ ｉｎ ｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：０．９８（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）；１．５１ ｔｏ １．６６（ｍ，１Ｈ）；１．７４（ｍ，１Ｈ）；１．９５ ｔｏ ２．１０（ｍ，２Ｈ）；２．１９ ｔｏ ２．２７（ｍ，２Ｈ）；２．３１（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ）；２．３９（ｍ，４Ｈ）；２．５４（ｍ，４Ｈ）；３．３３（ｓ，２Ｈ）；４．８６（ｍ，１Ｈ）；７．０５（ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，１Ｈ）；７．７０（ｄ，Ｊ＝１０．３Ｈｚ，１Ｈ）；８．１５（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）；８．２９（ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，１Ｈ）；１２．２０（ｂｒｏａｄ ｍ，１Ｈ）
質量スペクトル：Ｗａｔｅｒｓ ＵＰＬＣ−ＳＱＤ：［Ｍ＋Ｈ］＋：ｍ／ｚ ５４３；［Ｍ＋２Ｈ］２＋：ｍ／ｚ ２７２（基本ピーク）；［Ｍ−Ｈ］−：ｍ／ｚ ５４１
【実施例１１】
【０２２７】
２−（４−シクロプロピルピペラジン−１−イル）−Ｎ−（５−フルオロ−６−｛［６−（オキセタン−３−イル−オキシ）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル］スルファニル｝−１，３−ベンゾチアゾル−２−イル）アセトアミド
ａ）２−（４−シクロプロピルピペラジン−１−イル）−Ｎ−（５−フルオロ−６−｛［６−（オキセタン−３−イルオキシ）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル］スルファニル｝−１，３−ベンゾチアゾル−２−イル）アセトアミドを、実施例２ａのものに類似する方法ではあるが、９０℃で２２時間後、３４６ｍｇの２−｛［（４−シクロプロピルピペラジン−１−イル）アセチル］アミノ｝−５−フルオロ−１，３−ベンゾチアゾル−６−イルチオシアネート（７ｂ）、１０ｃｍ^３の脱気エタノール、水０．１ｃｍ^３中に５ｍｇのリン酸二水素カリウム、４０７ｍｇのＤＬ−ジチオトレイトールおよび２００ｍｇの３−クロロ−６−（オキセタン−３−イルオキシ）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン（１１ｂ）で開始して調製することができる。このようにして、２３８ｍｇの２−（４−シクロプロピル−ピペラジン−１−イル）−Ｎ−（５−フルオロ−６−｛［６−（オキセタン−３−イルオキシ）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］−ピリダジン−３−イル］スルファニル｝−１，３−ベンゾチアゾル−２−イル）アセトアミドが白色粉末の形態で得られ、この特徴は以下の通りである：
１Ｈ ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，δ ｉｎ ｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：０．２２ ｔｏ ０．２９（ｍ，２Ｈ）；０．３６ ｔｏ ０．４２（ｍ，２Ｈ）；１．６０（ｍ，１Ｈ）；２．４３ ｔｏ ２．６０（ｐａｒｔｉａｌｌｙ ｍａｓｋｅｄ ｍ，８Ｈ）；３．３２（ｓ，２Ｈ）；４．４８（ｍ，２Ｈ）；４．７１（ｍ，２Ｈ）；５．３６ ｔｏ ５．４６（ｍ，１Ｈ）；７．２０（ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，１Ｈ）；７．７１（ｄ，Ｊ＝１０．３Ｈｚ，１Ｈ）；８．０６（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ）８．３８（ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，１Ｈ）；１２．１５（ｂｒｏａｄ ｍ，１Ｈ）
質量スペクトル：Ｗａｔｅｒｓ ＵＰＬＣ−ＳＱＤ：［Ｍ＋Ｈ］＋：ｍ／ｚ ５５７；［Ｍ＋２Ｈ］２＋：ｍ／ｚ ２７９（基本ピーク）；［Ｍ−Ｈ］−：ｍ／ｚ ５５５
ｂ）３−クロロ−６−（オキセタン−３−イルオキシ）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンを、実施例１ｅのものに類似する方法ではあるが、テトラヒドロフラン２０ｃｍ^３中に１．９６ｇのオキセタン−３−オール、油中６０％の水素化ナトリウム６３４ｍｇおよび２ｇの３，６−ジクロロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン（市販品）で開始して調製することができる。このようにして、２．０４ｇの３−クロロ−６−（オキセタン−３−イルオキシ）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンが白みがかった粉末の形態で得られ、この特徴は以下の通りである：
質量スペクトル：Ｗａｔｅｒｓ ＵＰＬＣ−ＳＱＤ：保持時間Ｔｒ（分）＝０．４１；［Ｍ＋Ｈ］＋：ｍ／ｚ ２２７
【実施例１２】
【０２２８】
Ｒａｃ−２−（４−シクロプロピルピペラジン−１−イル）−Ｎ−（５−フルオロ−６−｛［６−（テトラヒドロフラン−３−イルオキシ）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル］スルファニル｝−１，３−ベンゾチアゾル−２−イル）アセトアミド
ａ）ｒａｃ−２−（４−シクロプロピルピペラジン−１−イル）−Ｎ−（５−フルオロ−６−｛［６−（テトラヒドロフラン−３−イルオキシ）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル］スルファニル｝−１，３−ベンゾチアゾル−２−イル）−アセトアミドを、実施例２ａのものに類似する方法ではあるが、９０℃で１８時間後、３２５ｍｇの２−｛［（４−シクロプロピルピペラジン−１−イル）アセチル］アミノ｝−５−フルオロ−１，３−ベンゾチアゾル−６−イルチオシアネート（７ｂ）、１０ｃｍ^３の脱気エタノール、水０．１ｃｍ^３中に５ｍｇのリン酸二水素カリウム、３８５ｍｇのＤＬ−ジチオトレイトールおよび２００ｍｇのｒａｃ−３−クロロ−６−（テトラヒドロフラン−３−イルオキシ）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン（１２ｂ）で開始して調製することができる。このようにして、２０６ｍｇのｒａｃ−２−（４−シクロプロピルピペラジン−１−イル）−Ｎ−（５−フルオロ−６−｛［６−（テトラヒドロフラン−３−イルオキシ）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル］スルファニル｝−１，３−ベンゾチアゾル−２−イル）アセトアミドが白色粉末の形態で得られ、この特徴は以下の通りである：
１Ｈ ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，δ ｉｎ ｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：０．１９ ｔｏ ０．３０（ｍ，２Ｈ）；０．３６ ｔｏ ０．４３（ｍ，２Ｈ）；１．６０（ｍ，１Ｈ）；１．９１ ｔｏ ２．０２（ｍ，１Ｈ）；２．０７ ｔｏ ２．２２（ｍ，１Ｈ）；２．４２ ｔｏ ２．６０（ｐａｒｔｉａｌｌｙ ｍａｓｋｅｄ ｍ，８Ｈ）；３．３２（ｓ，２Ｈ）；３．６０ ｔｏ ３．８４（ｍ，４Ｈ）；５．２７（ｍ，１Ｈ）；７．０８（ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，１Ｈ）；７．７０（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ）；８．１４（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ）；８．３１（ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，１Ｈ）；１２．１７（ｂｒｏａｄ ｍ，１Ｈ）
質量スペクトル：Ｗａｔｅｒｓ ＵＰＬＣ−ＳＱＤ：［Ｍ＋Ｈ］＋：ｍ／ｚ ５７１；［Ｍ−Ｈ］−：ｍ／ｚ ５６９
ｂ）ｒａｃ−３−クロロ−６−（テトラヒドロフラン−３−イルオキシ）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンを、実施例１ｅのものに類似する方法ではあるが、テトラヒドロフラン２０ｃｍ^３中に２．３３ｇのｒａｃ−テトラヒドロフラン−３−オール、油中６０％の水素化ナトリウム６３４ｍｇおよび２ｇの３，６−ジクロロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン（市販品）で開始して調製することができる。このようにして、２．０９ｇのｒａｃ−３−クロロ−６−（テトラヒドロフラン−３−イル−オキシ）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンがベージュ色の粉末の形態で得られ、この特徴は以下の通りである：
質量スペクトル：Ｗａｔｅｒｓ ＵＰＬＣ−ＳＱＤ：保持時間Ｔｒ（分）＝０．４９；［Ｍ＋Ｈ］＋：ｍ／ｚ ２４１
【実施例１３】
【０２２９】
医薬組成物
以下の処方に相当する錠剤を調製した：
実施例１の生成物 ０．２ｇ
重量１ｇの完成錠剤を得るだけの賦形剤（賦形剤の詳細：ラクトース、タルク、デンプン、ステアリン酸マグネシウム）。
【実施例１４】
【０２３０】
医薬組成物
以下の処方に相当する錠剤を調製した：
実施例６の生成物 ０．２ｇ
重量１ｇの完成錠剤を得るだけの賦形剤（賦形剤の詳細：ラクトース、タルク、デンプン、ステアリン酸マグネシウム）。
【０２３１】
実施例２および５は医薬調製品の例とみなされ、この調製品は、おそらくは、所望であれば、本特許出願において説明される他の生成物で実施される。
【０２３２】
薬理の項：
実験プロトコル
Ｉ）ＭＥＴ、細胞質ドメインの発現および精製
バキュロウイルスとしての発現
ｐＦａｓｔＢａｃ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）内の組換えＤＮＡ Ｈｉｓ−Ｔｅｖ−ＭＥＴ（９５６−１３９０）を昆虫細胞にトランスフェクトし、数回のウイルス増幅工程の後、最終バキュロウイルスストックを対象のタンパク質の発現について試験する。
【０２３３】
この組換えウイルスを用いて２７℃で７２時間の感染の後、ＳＦ２１細胞培養物を遠心によって回収し、細胞ペレットを−８０℃で保存する。
【０２３４】
精製：
細胞ペレットを溶解バッファ（バッファＡ［５０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．５、２５０ｍＭ ＮａＣｌ、グリセロール１０％、ＴＥＣＰ １ｍＭ］；＋Ｒｏｃｈｅ Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ ＥＤＴＡ非含有プロテアーゼ阻害剤カクテル、ｒｅｆ．１８７３５８０）に再懸濁させ、４℃で均質になるまで撹拌した後、「Ｄｏｕｎｃｅ」機器を用いて機械的に溶解する。
【０２３５】
遠心の後、溶解上清をニッケルキレート樹脂（Ｈｉｓ−Ｔｒａｐ ６ Ｆａｓｔ Ｆｌｏｗ（商標）、ＧＥ Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ）と共に４℃で２時間インキュベートする。２０容積のバッファＡで洗浄した後、この懸濁液をカラムに充填し、バッファＢ（バッファＡ＋２９０ｍＭイミダゾール）の勾配でタンパク質を溶出する。
【０２３６】
電気泳動分析（ＳＤＳ ＰＡＧＥ）を踏まえて対象のタンパク質を含有する画分をプールし、限外濾過（１０ｋＤａカットオフ）によって濃縮し、バッファＡで平衡化した排除クロマトグラフィーカラム（Ｓｕｐｅｒｄｅｘ（商標）２００、ＧＥ Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ）に注入する。
【０２３７】
ヒスチジン標識を酵素的に開裂した後、バッファＡで平衡化した新たなＩＭＡＣニッケルキレートクロマトグラフィーカラム（Ｈｉｓ−Ｔｒａｐ ６ Ｆａｓｔ Ｆｌｏｗ（商標）、ＧＥ Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ）にタンパク質を歳注入する。バッファＢの勾配で溶出され、電気泳動（ＳＤＳ ＰＡＧＥ）の後に対象のタンパク質を含む画分を最終的にプールし、−８０℃で保存する。
【０２３８】
自己リン酸化タンパク質を生成するため、ＡＴＰ ２ｍＭ、ＭｇＣｌ_２ ２ｍＭおよびＮａ_３ＶＯ_４ ４ｍＭを添加した後、前記画分を室温で１時間インキュベートする。５ｍＭのＥＤＴＡで反応を停止させた後、バッファＡ＋Ｎａ_３ＶＯ_４ ４ｍＭで予備平衡化したＨｉＰｒｅｐ脱塩カラム（ＧＥ Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ）に反応混合物を注入し、対象のタンパク質を含む画分（ＳＤＳ ＰＡＧＥ分析）をプールして−８０℃で保存する。リン酸化の程度は質量分析（ＬＣ−ＭＳ）およびペプチドマッピングによってチェックする。
【０２３９】
ＩＩ）試験ＡおよびＢ
Ａ）試験Ａ：９６−ウェル形式でのＨＴＲＦ ＭＥＴ試験
最終容積５０μｌの酵素反応において、最終ＭＥＴ ５ｎＭを試験分子（０．１７ｎＭから１０μＭの最終濃度範囲に対して最終ＤＭＳＯ ３％）の存在下、ＭＯＰＳ １０ｍＭ ｐＨ７．４、ＤＴＴ １ｍＭ、０．０１％ Ｔｗｅｅｎ ２０バッファ中でインキュベートする。基質溶液で反応を開始させ、ポリ−（ＧＡＴ）１μｇ／ｍｌ、ＡＴＰ １０μＭおよびＭｇＣｌ_２ ５ｍＭの最終濃度を得る。室温で１０分間のインキュベーションの後、３０μｌの混合物で反応を停止させ、ウェルあたり８０ｎｇのストレプトアビジン６１ＳＡＸＬＢ Ｃｉｓ−Ｂｉｏ Ｉｎｔ．および１８ｎｇの抗−ホスホチロシンＭａｂ ＰＴ６６−Ｅｕｒｏｐｔｕｍ Ｃｒｙｐｔａｔｅの存在下で、Ｈｅｐｅｓ ５０ｍＭ ｐＨ７．５、フッ化カリウム５００ｍＭ、０．１％ ＢＳＡおよびＥＤＴＡ １３３ｍＭの最終溶液を得る。室温で２時間のインキュベーションの後、ＴＲＡＣＥ／ＨＴＲＦ技術用の読み取り機を用いて２つの波長、６２０ｎｍおよび６６５ｎｍで読み取り値を得、６６５／６２０比から阻害のパーセンテージを算出する。
【０２４０】
実験の項において説明される式（Ｉ）の生成物についてこの試験Ａによって得られる結果は、ＩＣ５０が５００ｎＭ未満、特には、１００ｎＭ未満であるようなものである。
【０２４１】
Ｂ）試験Ｂ：ＭＥＴの自己リン酸化の阻害；ＥＬＩＳＡ技術（ｐｐｐＹ１２３０、１２３４、１２３５）
ａ）細胞溶解物：２００μｌのＲＰＭＩ培地＋１０％ ＦＣＳ＋１％ Ｌ−グルタミン中に２００００細胞／ウェルの割合までの、９６−ウェルプレート（Ｃｅｌｌ ｃｏａｔ ＢＤポリリジン）内の接種ＭＫＮ４５細胞。インキュベーター内に２４時間放置して接着させる。
【０２４２】
接種の翌日、これらの細胞を６つの濃度の生成物で１時間、２回ずつ処理する。少なくとも３つの対照ウェルを同じ量の最終ＤＭＳＯで処理する。
【０２４３】
生成物希釈：純粋ＤＭＳＯ中に１０ｍＭの貯蔵物−純粋ＤＭＳＯ中に３の増分で１０ｍＭから３０μＭの範囲−中間体は培養培地で５０倍希釈の後、１０μｌを除去して細胞（２００μｌ）に直接添加する：１００００から３０ｎＭの最終範囲。
【０２４４】
インキュベーションの最後に、上清をきめ細かに除去し、２００μｌのＰＢＳですすぐ。次に、１００μｌの溶解バッファを氷上のウェル内に直接入れ、４℃で３０分間インキュベートする。溶解バッファ：１０ｍＭ トリス−ＨＣｌ ｐＨ７．４、１００ｍＭ ＮａＣｌ、１ｍＭ ＥＤＴＡ、１ｍＭ ＥＧＴＡ、１％ Ｔｒｉｔｏｎ Ｘ−１００、１０％グリセロール、０．１％ ＳＤＳ、０．５％デオキシコレート、２０ｍＭ ＮａＦ、２ｍＭ Ｎａ_３ＶＯ_４、１ｍＭ ＰＭＳＦおよび抗−プロテアーゼカクテル。
【０２４５】
１００μｌの溶解物をＶ底ポリプロピレンプレートに移し、ＥＬＩＳＡを直接行うか、またはこのプレートを−８０℃で凍結する。
【０２４６】
ｂ）ＥＬＩＳＡ ＰｈｏｓｐｈｏＭＥＴ ＢｉｏＳｏｕｒｃｅ Ｋｉｔ ＫＨＯ０２８１
７０μｌのキット希釈バッファ＋３０μＬの細胞溶解物または３０μｌのブランク用溶解バッファをキットプレートの各ウェルに添加する。穏やかに揺らしながら室温で２時間インキュベートする。
【０２４７】
４００μｌのキット洗浄バッファでウェルを４回すすぐ。１００μｌの抗−ホスホＭＥＴ抗体と共に室温で１時間インキュベートする。
【０２４８】
４００μＬのキット洗浄バッファでウェルを４回すすぐ。１００μｌの抗−ウサギＨＲＰ抗体と共に室温で３０分間インキュベートする（色原体のみを有するウェルは除く）。
【０２４９】
４００μｌのキット洗浄バッファでウェルを４回すすぐ。１００μｌの色原体を導入し、暗所において室温で３０分間インキュベートする。
【０２５０】
１００μｌの停止溶液で反応を停止させる。遅延なしに、４５０ｎＭ、０．１秒で、Ｗａｌｌａｃ Ｖｉｃｔｏｒプレートリーダーを用いて読み取りを行う。
【０２５１】
Ｃ）試験Ｃ：１４Ｃ−チミジンパルスによる細胞増殖の測定
Ｃｙｔｏｓｔａｒ ９６−ウェルプレートにおいて、１８０μｌ中、３７℃および５％ ＣＯ_２で４時間、細胞に接種する：ＤＭＥＭ培地＋１０％仔ウシ血清＋１％ Ｌ−グルタミン中にウェルあたり２５００細胞の割合のＨＣＴ１１６細胞およびＲＰＭＩ培地＋１０％仔ウシ血清＋１％ Ｌ−グルタミン中にウェルあたり７５００細胞の割合のＭＫＮ４５細胞。これらの４時間の接種の後、ＥＬＩＳＡで引用される希釈法による２０倍濃縮溶液として生成物を１０μｌ添加する。３の増分で１００００ｎＭから０．３ｎＭまで、１０の濃度で２回ずつ生成物を試験する。
【０２５２】
処理の７２時間後、１０μＣｉ／ｍｌの１４Ｃ−チミジン１０μｌを添加してウェルあたり０．１μＣｉを得る。パルスの２４時間後および処理の９６時間後、１４Ｃ−チミジンの取り込みをＭｉｃｒｏ−Ｂｅｔａ機器（Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ）で測定する。
【０２５３】
すべての試験工程はＢＩＯＭＥＫ ２０００またはＴＥＣＡＮステーションで自動化する。
【０２５４】
実験の項において説明される式（Ｉ）の生成物についてこの試験Ｂによって得られる結果は、ＩＣ５０が１０μＭ未満、特には、１μＭ未満であるようなものである。
【０２５５】
実験の項において説明される生成物について得られる結果は以下の薬理学的結果の表において以下のように示される：
試験Ａについて、＋記号は５００ｎＭ未満に相当し、および＋＋記号は１００ｎＭ未満に相当し、
試験Ｂについて、＋記号は５００ｎＭ未満に相当し、および＋＋記号は１００ｎＭ未満に相当し、
試験Ｃについて、＋記号は１０μＭ未満に相当し、および＋＋記号は１μＭ未満に相当する。
【０２５６】
薬理学的結果の表：
【０２５７】
【表１】

【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】

［式中、
【化２】

は単結合または二重結合を表し；
Ｒａは水素原子；ハロゲン原子；これ自体場合により置換される塩素原子、ヒドロキシル基もしくはヘテロシクロアルキル基で場合により置換される、アルコキシ基；すべて場合により置換される、基−Ｏ−シクロアルキル、−Ｏ−ヘテロシクロアルキル；すべて場合により置換される、−ＮＨ−シクロアルキルおよび−ＮＨ−ヘテロシクロアルキル；場合により置換されるヘテロアリール基；場合により置換されるフェニル基；基ＮＨＣＯアルキルもしくはＮＨＣＯシクロアルキル；または以下で定義される基ＮＲ１Ｒ２を表し；
ＸはＳ、ＳＯまたはＳＯ２を表し；
ＡはＮＨまたはＳを表し；
Ｗは水素原子；アルコキシ、ヘテロシクロアルキルもしくＮＲ３Ｒ４で場合により置換される、アルキル、シクロアルキルもしくはヘテロシクロアルキル基；または、Ｒが以下を表す、基ＣＯＲを表し；
− これら自体場合により置換される基ＮＲ３Ｒ４、アルコキシ、ヒドロキシル、フェニル、ヘテロアリールもしくはヘテロシクロアルキルで場合により置換される、シクロアルキル基もしくはアルキル基；
− ＮＲ３Ｒ４、アルコキシ、ヒドロキシルもしくはヘテロシクロアルキルで場合により置換されるアルコキシ基；フェニルが場合により置換され、およびｎが１から４の整数を表す、基Ｏ−フェニルもしくは基Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−フェニル；
− または、Ｒ１およびＲ２が、Ｒ１およびＲ２のうちからの一方が水素原子もしくはアルキル基を表し、ならびにＲ１およびＲ２のうちからの他方が、以下の基：場合により置換される、ヒドロキシル、アルコキシ、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、ＮＲ３Ｒ４、フェニルから選択される、同一であっても異なっていてもよい、１つ以上の基で場合により置換される、水素原子、シクロアルキル基もしくはアルキル基を表すものであり、またはその代わりに、Ｒ１およびＲ２が、これらが結合する窒素原子と共に、Ｏ、Ｓ、ＮおよびＮＨから選択される１個以上の他のヘテロ原子を場合により含む３から１０員環状基を形成し、この基は、これが含む可能なＮＨを含み、場合により置換される、基ＮＲ１Ｒ２；
同一であっても異なっていてもよいＲ３およびＲ４は水素原子、アルキル基、シクロアルキル基、ヘテロアリール基もしくはフェニル基を表し、これらはすべて以下の基：場合により置換されるヒドロキシル、アルコキシ、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、ＮＨ２、ＮＨＡｌｋ、Ｎ（Ａｌｋ）２もしくはフェニルから選択される、同一であっても異なっていてもよい、１つ以上の基で場合により置換され；
またはその代わりに、Ｒ３およびＲ４は、これらが結合する窒素原子と共に、Ｏ、Ｓ、ＮおよびＮＨから選択される１個以上の他のヘテロ原子を場合により含む３から１０員環状基を形成し、この基は、これが含む可能なＮＨを含めて、場合により置換され；
上で定義されるすべてのアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールおよびフェニル基ならびに、その上、Ｒ１およびＲ２またはＲ３およびＲ４によってこれらが結合する窒素原子と共に形成され得る環状基はハロゲン原子および以下の基：ヒドロキシル、オキソ、アルコキシ、ＮＨ２、ＮＨａｌｋ、Ｎ（ａｌｋ）２ならびにアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ＣＨ２−ヘテロシクロアルキル、フェニル、ＣＨ２−フェニル、ヘテロアリール、ＣＯ−フェニルおよびＳ−ヘテロアリール基から選択される１つ以上の基で場合により置換され、この場合による置換は、後者の基において、アルキル、ヘテロシクロアルキル、フェニルおよびヘテロアリール基これら自体がハロゲン原子および以下の基：ヒドロキシル、オキソ、１から４個の炭素原子を含むアルキルおよびアルコキシ、ＮＨ２、ＮＨａｌｋならびにＮ（ａｌｋ）２から選択される１つ以上の基で場合により置換されるものであり；
式（Ｉ）の該生成物はあらゆる可能なラセミ、エナンチオマーまたはジアステレオ異性異性体形態にあり、ならびにその上、式（Ｉ）の該生成物の無機および有機酸または無機および有機塩基との付加塩である。］の生成物。
【請求項２】
請求項１に記載の式（Ｉ）の生成物であって、式中、
【化３】

、ＸおよびＡは請求項１に示される意味を有し、
Ｒａは、これ自体が場合により置換される、塩素原子、ヒドロキシル基もしくはヘテロシクロアルキル基で場合により置換されるアルコキシ基；基−Ｏ−シクロアルキル；基−ＮＨＣＯａｌｋ；または、Ｒ１ａおよびＲ２ａが、場合により置換されるヒドロキシル、アルコキシ、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、ＮＲ３Ｒ４およびフェニル基から選択される、同一であっても異なっていてもよい、１つ以上の基で場合により置換される、水素原子、シクロアルキル基またはアルキル基を表すような、基−ＮＲ１ａＲ２ａを表し；
ならびにＷは水素原子；アルコキシ、ヘテロシクロアルキルもしくはＮＲ３Ｒ４で場合により置換されるアルキル基；またはＲが以下を表す基ＣＯＲを表し：
− これら自体場合により置換される基ＮＲ３Ｒ４、アルコキシ、ヒドロキシル、フェニル、ヘテロアリールもしくはヘテロシクロアルキルで場合により置換される、シクロアルキル基もしくはアルキル基；
− ＮＲ３Ｒ４、アルコキシ、ヒドロキシルもしくはヘテロシクロアルキルで場合により置換されるアルコキシ基；フェニルが場合により置換され、およびｎが１から４の整数を表す、基Ｏ−フェニルもしくは基Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−フェニル；
− または、Ｒ１およびＲ２が、Ｒ１およびＲ２のうちからの一方が水素原子もしくはアルキル基を表し、およびＲ１およびＲ２のうちからの他方が場合により置換されるヒドロキシル、アルコキシ、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、ＮＲ３Ｒ４もしくはフェニル基から選択される、同一であっても異なっていてもよい、１つ以上の基で場合により置換される水素原子、シクロアルキル基もしくはアルキル基を表し、またはその代わりに、Ｒ１およびＲ２が、これらが結合する窒素原子と共に、Ｏ、Ｓ、ＮおよびＮＨから選択される１個以上の他のヘテロ原子を場合により含む３から１０員環状基を形成し、この基は、これが含む場合によるＮＨを含めて、場合により置換される、基ＮＲ１Ｒ２；
同一であっても異なっていてもよいＲ３およびＲ４は水素原子、アルキル基、シクロアルキル基、ヘテロアリール基またはフェニル基を表し、これらはすべて場合により置換されるヒドロキシル、アルコキシ、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、ＮＨ２、ＮＨＡｌｋ、Ｎ（Ａｌｋ）２もしくはフェニルから選択される、同一であっても異なっていてもよい、１つ以上の基で場合により置換され；または、その代わりに、Ｒ３およびＲ４は、これらが結合する窒素原子と共に、Ｏ、Ｓ、ＮおよびＮＨから選択される１個以上の他のヘテロ原子を場合により含む３から１０員環状基を形成し、この基は、これが含む場合によるＮＨを含めて、場合により置換され；
上で定義されるすべてのヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールおよびフェニル基ならびに、その上、Ｒ１およびＲ２またはＲ３およびＲ４によってこれらが結合する窒素原子と共に形成され得る環状基はハロゲン原子、ヒドロキシル、オキソ、アルコキシ、ＮＨ２、ＮＨａｌｋ、Ｎ（ａｌｋ）２ならびにアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ＣＨ２−ヘテロシクロアルキル、フェニル、ＣＨ２−フェニル、ヘテロアリール、ＣＯ−フェニルおよびＳ−ヘテロアリール基から選択される１つ以上の基で場合により置換され、この場合による置換は、後者の基において、アルキル、ヘテロシクロアルキル、フェニルおよびヘテロアリール基これら自体がハロゲン原子ならびにヒドロキシル、オキソ、１から４個の炭素原子を含むアルキルおよびアルコキシ、ＮＨ２、ＮＨａｌｋならびにＮ（ａｌｋ）２から選択される１つ以上の基で場合により置換されるものである；
式（Ｉ）の該生成物はあらゆる可能なラセミ、エナンチオマーまたはジアステレオ異性異性体形態にあり、および、式（Ｉ）の該生成物の無機および有機酸または無機および有機塩基との付加塩である請求項１に記載の式（Ｉ）の生成物。
【請求項３】
請求項１または２のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の生成物であって、式中、
【化４】

、ＲａおよびＸは請求項１または２のいずれかに記載の値を有し、ならびに：
ＡはＮＨまたはＳを表し；
Ｗは水素原子；アルコキシもしくはヘテロシクロアルキルで場合により置換されるアルキル基；またはＲが以下を表す基ＣＯＲを表し：
− これら自体が場合により置換される基ＮＲ３Ｒ４、アルコキシ、ヒドロキシル、フェニル、ヘテロアリールもしくはヘテロシクロアルキルで場合により置換される、シクロアルキル基もしくはアルキル基；
− ＮＲ３Ｒ４、アルコキシ、ヒドロキシルもしくはヘテロシクロアルキルで場合により置換されるアルコキシ基；フェニルが場合により置換され、およびｎが１から４の整数を表す、基Ｏ−フェニルもしくは基Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−フェニル；
− または、Ｒ１およびＲ２が、Ｒ１およびＲ２のうちからの一方が水素原子もしくはアルキル基を表し、Ｒ１およびＲ２のうちからの他方が、ＮＲ３Ｒ４もしくはアルコキシで場合により置換される、水素原子、シクロアルキル基もしくはアルキル基を表すものであり；またはその代わりに、Ｒ１およびＲ２が、これらが結合する窒素原子と共に、Ｏ、Ｓ、ＮおよびＮＨから選択される１個以上の他のヘテロ原子を場合により含む３から１０員環状基を形成し、この基は、これが含む可能なＮＨを含めて、場合により置換される、基ＮＲ１Ｒ２；
ＮＲ３Ｒ４は、同一であっても異なっていてもよいＲ３およびＲ４が水素原子もしくはアルキル基を表すか、またはその代わりに、Ｒ３およびＲ４が、これらが結合する窒素原子と共に、Ｏ、Ｓ、ＮおよびＮＨから選択される１個以上の他のヘテロ原子を場合により含む３から１０員環状基を形成し、この基は、これが含む可能なＮＨを含めて、場合により置換されるものであり；
ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールおよびフェニル基ならびに、その上、上で定義される、Ｒ１およびＲ２またはＲ３およびＲ４によってこれらが結合する窒素原子と共に形成され得る環状基は、ハロゲン原子、ヒドロキシル、アルコキシ、ＮＨ２、ＮＨａｌｋ、Ｎ（ａｌｋ）２基ならびにアルキル、ヘテロシクロアルキル、ＣＨ２−ヘテロシクロアルキル、フェニル、ＣＨ２−フェニル、ヘテロアリール、ＣＯ−フェニルおよびＳ−ヘテロアリール基から選択される１つ以上の基で場合により置換され、この場合による置換は、後者の基において、アルキル、ヘテロシクロアルキル、フェニルおよびヘテロアリール基これら自体がハロゲン原子ならびにヒドロキシル、１から４個の炭素原子を含むアルキルおよびアルコキシ基、ＮＨ２、ＮＨａｌｋおよびＮ（ａｌｋ）２から選択される１つ以上の基で場合により置換されるものである；
式（Ｉ）の該生成物はあらゆる可能なラセミ、エナンチオマーまたはジアステレオ異性異性体形態にあり、ならびに、式（Ｉ）の該生成物の無機および有機酸または無機および有機塩基との付加塩である、請求項１または２のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の生成物。
【請求項４】
請求項１から３のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の生成物であって、式中、
【化５】

は単結合または二重結合を表し；
Ｒａは水素原子もしくはハロゲン原子、またはその代わりに、場合により置換されるフェニル基を表し；
ＸはＳ、ＳＯまたはＳＯ_２を表し；
ＡはＮＨまたはＳを表し；
Ｗは水素原子またはＲが以下を表す基ＣＯＲを表し：
− これら自体が場合により置換されるフェニル、ヘテロアリール、ＮＲ３Ｒ４もしくはヘテロシクロアルキル基で場合により置換される、シクロアルキル基もしくはアルキル基；
− ＮＲ３Ｒ４で場合により置換されるアルコキシ基、即ち、基Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ３Ｒ４；フェニルが場合により置換され、およびｎが１から４の整数を表す、基Ｏ−フェニルもしくは基Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−フェニル；
− または、Ｒ１およびＲ２が、Ｒ１およびＲ２のうちからの一方が水素原子もしくはアルキル基を表し、Ｒ１およびＲ２のうちからの他方が、以下の基：場合により置換されるヒドロキシル、アルコキシ、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、ＮＲ３Ｒ４、フェニル基から選択される、同一であっても異なっていてもよい、１つ以上の基で場合により置換されるシクロアルキル基もしくはアルキル基を表し、またはその代わりに、Ｒ１およびＲ２が、これらが結合する窒素原子と共に、Ｏ、Ｓ、ＮおよびＮＨから選択される１個以上の他のヘテロ原子を場合により含む環状基を形成し、この基は、これが含む可能なＮＨを含めて、場合により置換されるものである、基ＮＲ１Ｒ２；
同一であっても異なっていてもよいＲ３およびＲ４は、場合により置換される、水素原子、アルキル基、シクロアルキル基、ヘテロアリール基またはフェニル基を表し、またはその代わりに、Ｒ３およびＲ４は、これらが結合する窒素原子と共に、Ｏ、Ｓ、ＮおよびＮＨから選択される１個以上の他のヘテロ原子を場合により含む環状基を形成し、この基は、これが含む可能なＮＨを含めて、場合により置換され；
上で定義されるすべてのヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールおよびフェニル基ならびに、Ｒ１およびＲ２またはＲ３およびＲ４によってこれらが結合する窒素原子と共に形成され得る環状基は、ハロゲン原子ならびに以下の基：ヒドロキシル、オキソ、アルコキシ、ＮＨ２、ＮＨａｌｋ、Ｎ（ａｌｋ）２基ならびにアルキル、シクロアルキル、ＣＨ２−ヘテロシクロアルキル、ＣＨ２−フェニル、ＣＯ−フェニルおよびＳ−ヘテロアリール基から選択される１つ以上の基で場合により置換され、この置換は、後者の基において、アルキル、ヘテロシクロアルキル、フェニルおよびヘテロアリール基これら自体がハロゲン原子ならびに以下の基：ヒドロキシル、オキソ、１から４個の炭素原子を含むアルキルおよびアルコキシ、ＮＨ２、ＮＨａｌｋおよびＮ（ａｌｋ）２から選択される１つ以上の基で場合により置換されるものである、
式（Ｉ）の該生成物はあらゆる可能なラセミ、エナンチオマーまたはジアステレオ異性異性体形態にあり、ならびに、式（Ｉ）の該生成物の無機および有機酸または無機および有機塩基との付加塩である請求項１から３のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の生成物。
【請求項５】
請求項１から４のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の生成物であって、式中、
【化６】

、ＲａおよびＸは請求項１から４のいずれか１項に記載の値を有し、ならびに：
ＡはＮＨまたはＳを表し；
Ｗは水素原子またはアルキル基または基ＣＯＲを表し、ここで、Ｒが以下を表し：
− ＯＣＨ３もしくはＮＲ３Ｒ４で場合により置換されるアルキル基；
− シクロアルキル基；
− ＯＣＨ３もしくはＮＲ３Ｒ４で場合により置換されるアルコキシ基、即ち、基Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−ＯＣＨ３もしくは基Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ３Ｒ４、フェニルが場合により置換され、およびｎが１から２の整数を表す、基Ｏ−フェニルもしくはＯ−（ＣＨ２）ｎ−フェニル；
− または、Ｒ１およびＲ２が、Ｒ１およびＲ２のうちからの一方が水素原子、シクロアルキル基もしくはアルキル基を表し、Ｒ１およびＲ２のうちからの他方がＮＲ３Ｒ４で場合により置換されるアルキル基を表し、またはその代わりに、Ｒ１およびＲ２が、これらが結合する窒素原子と共に、Ｏ、Ｓ、ＮおよびＮＨから選択される１個以上の他のヘテロ原子を場合により含む環状基を形成し、この基は、これが含む可能なＮＨを含めて、場合により置換されるような、基ＮＲ１Ｒ２；
ＮＲ３Ｒ４は、同一であっても異なっていてもよいＲ３およびＲ４が水素原子もしくはアルキル基を表すか、またはその代わりに、Ｒ３およびＲ４が、これらが結合する窒素原子と共に、Ｏ、Ｓ、ＮおよびＮＨから選択される１個以上の他のヘテロ原子を場合により含む環状基を形成し、この基は、これが含む可能なＮＨを含めて、場合により置換されるものであり；
フェニル基ならびに、上で定義される、Ｒ１およびＲ２またはＲ３およびＲ４によってこれらが結合する窒素原子と共に形成され得る環状基は、ハロゲン原子および以下の基：ヒドロキシル、アルコキシ、ＮＨ２、ＮＨａｌｋ、Ｎ（ａｌｋ）２ならびにアルキル、ＣＨ２−ヘテロシクロアルキル、ＣＨ２−フェニル、ＣＯ−フェニルおよびＳ−ヘテロアリール基から選択される１つ以上の基で場合により置換され、この場合による置換は、後者の基において、アルキル、ヘテロシクロアルキル、フェニルおよびヘテロアリール基これら自体がハロゲン原子ならびにヒドロキシル、１から４個の炭素原子を含むアルキルおよびアルコキシ基、ＮＨ２、ＮＨａｌｋおよびＮ（ａｌｋ）２から選択される１つ以上の基で場合により置換されるものである；
式（Ｉ）の該生成物はあらゆる可能なラセミ、エナンチオマーまたはジアステレオ異性異性体形態にあり、ならびに、式（Ｉ）の該生成物の無機および有機酸または無機および有機塩基との付加塩である、請求項１から４のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の生成物。
【請求項６】
請求項１から５のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の生成物であって、式中、
【化７】

、ＲａおよびＸは請求項１から５のいずれか一項に記載の値のいずれか１つを有し、ならびに：
ＡはＮＨまたはＳを表し；
Ｗは水素原子またはＲが以下を表す基ＣＯＲを表し：
− ＮＲ３Ｒ４で場合により置換されるアルキル基；
− ＮＲ３Ｒ４で場合により置換されるアルコキシ基、即ち、基Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ３Ｒ４、フェニルが場合により置換され、およびｎが１から２の整数を表す、基Ｏ−フェニルもしくはＯ−（ＣＨ２）ｎ−フェニル；
− または、Ｒ１およびＲ２が、Ｒ１およびＲ２のうちからの一方が水素原子もしくはアルキル基を表し、Ｒ１およびＲ２のうちからの他方がＮＲ３Ｒ４で場合により置換されるアルキル基を表し、またはその代わりに、Ｒ１およびＲ２が、これらが結合する窒素原子と共に、Ｏ、Ｓ、ＮおよびＮＨから選択される１個以上の他のヘテロ原子を場合により含む環状基を形成し、この基は、これが含む可能なＮＨを含めて、場合により置換されるような、基ＮＲ１Ｒ２；
ＮＲ３Ｒ４は、同一であっても異なっていてもよいＲ３およびＲ４が水素原子もしくはアルキル基を表し、またはその代わりに、Ｒ３およびＲ４が、これらが結合する窒素原子と共に、Ｏ、Ｓ、ＮおよびＮＨから選択される１個以上の他のヘテロ原子を場合により含む環状基を形成し、この基は、これが含む可能なＮＨを含めて、場合により置換されるものであり；
フェニル基ならびに、上で定義される、Ｒ１およびＲ２またはＲ３およびＲ４によってこれらが結合する窒素原子と共に形成され得る環状基は、ハロゲン原子ならびに以下の基：ヒドロキシル、アルコキシ、ＮＨ２、ＮＨａｌｋ、Ｎ（ａｌｋ）２基ならびにアルキル、ＣＨ２−ヘテロシクロアルキル、ＣＨ２−フェニル、ＣＯ−フェニルおよびＳ−ヘテロアリール基から選択される１つ以上の基で場合により置換され、この場合による置換は、後者の基において、アルキル、ヘテロシクロアルキル、フェニルおよびヘテロアリール基これら自体がハロゲン原子ならびにヒドロキシル、１から４個の炭素原子を含むアルキルおよびアルコキシ基、ＮＨ２、ＮＨａｌｋおよびＮ（ａｌｋ）２から選択される１つ以上の基で場合により置換されるものである；
式（Ｉ）の該生成物はあらゆる可能なラセミ、エナンチオマーまたはジアステレオ異性異性体形態にあり、ならびに、式（Ｉ）の該生成物の無機および有機酸または無機および有機塩基との付加塩である、請求項１から５のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の生成物。
【請求項７】
請求項１から６のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の生成物であって、式中、
【化８】

、Ｘ、ＡおよびＷは請求項１から６のいずれか一項に示される意味を有し、Ｒａは水素原子もしくは塩素原子または基：
【化９】

を表し、
Ｒｂはハロゲン原子または、ハロゲン原子ならびにヒドロキシル、１から４個の炭素原子を含むアルキルおよびアルコキシ基、ＮＨ２、ＮＨａｌｋおよびＮ（ａｌｋ）２から選択される基で場合により置換される、基Ｓ−ヘテロアリールを表す、
式（Ｉ）の該生成物はあらゆる可能なラセミ、エナンチオマーまたはジアステレオ異性異性体形態にあり、ならびに、式（Ｉ）の該生成物の無機および有機酸または無機および有機塩基との付加塩である、請求項１から６のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の生成物。
【請求項８】
請求項１から７のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の生成物であって、ＡがＮＨを表し、置換基
【化１０】

、Ｒａ、ＸおよびＷはこれらの基について請求項１から７のいずれか一項に記載のすべての値から選択される生成物であり、式（Ｉ）の該生成物はあらゆる可能なラセミ、エナンチオマーまたはジアステレオ異性異性体形態にあり、ならびに、式（Ｉ）の該生成物の無機および有機酸または無機および有機塩基との付加塩、請求項１から７のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の生成物。
【請求項９】
請求項１から８のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の生成物であって、ＡがＳを表し、置換基
【化１１】

、Ｒａ、ＸおよびＷはこれらの基について請求項１から８のいずれか一項に記載のすべての値から選択される生成物であり、式（Ｉ）の該生成物はあらゆる可能なラセミ、エナンチオマーまたはジアステレオ異性異性体形態にあり、ならびに、式（Ｉ）の該生成物の無機および有機酸または無機および有機塩基との付加塩である、請求項１から８のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の生成物。
【請求項１０】
式（Ｉａ）または（Ｉｂ）：
【化１２】


に対応する、請求項１から９のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の生成物であって、式中、
【化１３】

、ＲａおよびＷは請求項１から９のいずれか一項に示される意味から選択される生成物であり、
式（Ｉａ）および（Ｉｂ）の該生成物はあらゆる可能なラセミ、エナンチオマーまたはジアステレオ異性異性体形態にあり、ならびに、式（Ｉａ）および（Ｉｂ）の該生成物の無機および有機酸または無機および有機塩基との付加塩である、請求項１から９のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の生成物。
【請求項１１】
式（Ｉ’）：
【化１４】

の生成物に対応する、
【化１５】

が単結合を表す、請求項１から１０のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の生成物であって、
置換基Ｒａ、Ｘ、ＡおよびＷは請求項１ないし１０のいずれかに示される意味を有する；
式（Ｉ）の該生成物はあらゆる可能なラセミ、エナンチオマーまたはジアステレオ異性異性体形態にあり、ならびに、式（Ｉ）の該生成物の無機および有機酸または無機および有機塩基との付加塩である、請求項１から１０のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の生成物。
【請求項１２】
式（Ｉ”）：
【化１６】

の生成物に対応する、
【化１７】

が二重結合を表す、請求項１から１１のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の生成物であって、
式中、置換基Ｒａ、Ｘ、ＡおよびＷは請求項１から１１のいずれか一項に示される意味を有する生成物であり、
式（Ｉ）の該生成物はあらゆる可能なラセミ、エナンチオマーまたはジアステレオ異性異性体形態にあり、ならびに、式（Ｉ）の該生成物の無機および有機酸または無機および有機塩基との付加塩である、請求項１から１１のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の生成物。
【請求項１３】
式（Ｉａ’）：
【化１８】

の生成物に対応する、
【化１９】

が単結合を表す、請求項１から１２のいずれか一項に記載の式（Ｉａ）の生成物であって、
式中、ＲａおよびＷは請求項１から１２のいずれかに示される意味から選択される生成物であり、
式（Ｉ’ａ）の該生成物はあらゆる可能なラセミ、エナンチオマーまたはジアステレオ異性異性体形態にあり、ならびに、式（Ｉ’ａ）の該生成物の無機および有機酸または無機および有機塩基との付加塩である、請求項１から１２のいずれか一項に記載の式（Ｉａ）の生成物。
【請求項１４】
式（Ｉ”ａ）：
【化２０】

の生成物に対応する、
【化２１】

が二重結合を表す、請求項１から１３のいずれか一項に記載の式（Ｉａ）の生成物であって、
式中、ＲａおよびＷは請求項１から１３のいずれか一項に示される意味から選択される生成物であり、
式（Ｉ”ａ）の該生成物はあらゆる可能なラセミ、エナンチオマーまたはジアステレオ異性異性体形態にあり、ならびに、式（Ｉ”ａ）の該生成物の無機および有機酸または無機および有機塩基との付加塩である。
【請求項１５】
式（Ｉ’ｂ）：
【化２２】

の生成物に対応する、
【化２３】

が単結合を表す、請求項１から１４のいずれか一項に記載の式（Ｉｂ）の生成物であって、
式中、ＲａおよびＷは請求項１から１４のいずれか一項に示される意味から選択される生成物であり、
式（Ｉ’ｂ）の該生成物はあらゆる可能なラセミ、エナンチオマーまたはジアステレオ異性異性体形態にあり、ならびに、式（Ｉ’ｂ）の該生成物の無機および有機酸または無機および有機塩基との付加塩である、請求項１から１４のいずれか一項に記載の式（Ｉｂ）の生成物。
【請求項１６】
式（Ｉ”ｂ）：
【化２４】

の生成物に対応する、
【化２５】

が二重結合を表す、請求項１から１５のいずれか一項に記載の式（Ｉｂ）の生成物であって、
式中、ＲａおよびＷは請求項１から１５のいずれか一項に示される意味から選択される生成物であり、
式（Ｉ”ｂ）の該生成物はあらゆる可能なラセミ、エナンチオマーまたはジアステレオ異性異性体形態にあり、ならびに、式（Ｉ”ｂ）の該生成物の無機および有機酸または無機および有機塩基との付加塩である、請求項１から１５のいずれか一項に記載の式（Ｉｂ）の生成物。
【請求項１７】
以下の式：
− １−（６−｛［６−（シクロヘキシルオキシ）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル］スルファニル｝−５−フルオロ−１，３−ベンゾチアゾル−２−イル）−３−［２−（モルホリン−４−イル）エチル］尿素
− ２−メチルプロパン−２−イル（５−フルオロ−６−｛［６−（４−フルオロフェニル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］−ピリダジン−３−イル］スルファニル｝−１，３−ベンゾチアゾル−２−イル）カルバメート
− ５−フルオロ−６−｛［６−（４−フルオロフェニル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル］スルファニル｝−１，３−ベンゾチアゾル−２−アミン
− １−（５−フルオロ−６−｛［６−（４−フルオロフェニル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル］スルファニル｝−１，３−ベンゾチアゾル−２−イル）−３−［２−（モルホリン−４−イル）エチル］尿素
− １−（６−｛［６−（シクロプロピルアミノ）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル］スルファニル｝−５−フルオロ−１，３−ベンゾチアゾル−２−イル）−３−［２−（モルホリン−４−イル）エチル］尿素
− １−（６−｛［６−（シクロヘキシルアミノ）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル］スルファニル｝−５−フルオロ−１，３−ベンゾチアゾル−２−イル）−３−［２−（モルホリン−４−イル）エチル］尿素
− ２−（４−シクロプロピルピペラジン−１−イル）−Ｎ−｛６−［（６−エトキシ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル）スルファニル］−５−フルオロ−１，３−ベンゾチアゾル−２−イル｝アセトアミド
− Ｎ−（６−｛［６−（シクロブチルオキシ）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル］スルファニル｝−５−フルオロ−１，３−ベンゾチアゾル−２−イル）−２−（４−シクロプロピルピペラジン−１−イル）アセトアミド
− Ｎ−｛６−［（６−エトキシ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル）スルファニル］−５−フルオロ−１，３−ベンゾチアゾル−２−イル）−２−（４−エチルピペラジン−１−イル）アセトアミド
− Ｎ−（６−｛［６−（シクロブチルオキシ）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル］スルファニル｝−５−フルオロ−１，３−ベンゾチアゾル−２−イル）−２−（４−エチルピペラジン−１−イル）アセトアミド
− ２−（４−シクロプロピルピペラジン−１−イル）−Ｎ−（５−フルオロ−６−｛［６−（オキセタン−３−イルオキシ）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル］スルファニル｝−１，３−ベンゾチアゾル−２−イル）アセトアミド
− ２−（４−シクロプロピルピペラジン−１−イル）−Ｎ−（５−フルオロ−６−｛［６−（テトラヒドロフラン−３−イルオキシ）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル］スルファニル｝−１，３−ベンゾチアゾル−２−イル）アセトアミド
に相当するもの、ならびに、該式（Ｉ）の生成物の無機および有機酸または無機および有機塩基との付加塩、請求項１から１６のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の生成物。
【請求項１８】
請求項１から１７のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の生成物の調製方法。
【請求項１９】
ＡがＮＨを表す、請求項１から１８のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の生成物の調製方法。
【請求項２０】
ＡがＳを表す、請求項１から１９のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の生成物の調製方法。
【請求項２１】
医薬としての、請求項１から１７のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の生成物ならびに、該式（Ｉ）の生成物の医薬的に許容し得る無機および有機酸または医薬的に許容し得る無機および有機塩基との付加塩。
【請求項２２】
医薬としての、請求項１７おいて定義される式（Ｉ）の生成物ならびに、該式（Ｉ）の生成物の医薬的に許容し得る無機および有機酸または医薬的に許容し得る無機および有機塩基との付加塩。
【請求項２３】
活性主成分として、請求項１から１７のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の生成物またはこの生成物の医薬的に許容し得る塩もしくはこの生成物のプロドラッグを少なくとも１種類含有しおよび医薬的に許容し得る支持体も含む医薬組成物。
【請求項２４】
キナーゼタンパク質ＭＥＴおよびこれらの突然変異形態の活性を阻害するための医薬を調製するための、請求項１から１７のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の生成物またはこれらの生成物の医薬的に許容し得る塩の使用。
【請求項２５】
キナーゼタンパク質が細胞培養物中に存在する、請求項２４に記載の使用。
【請求項２６】
キナーゼタンパク質が哺乳動物体内に存在する、請求項２４または２５に記載の使用。
【請求項２７】
血管増殖障害、線維性障害、「メサンギウム」細胞増殖障害、代謝性障害、アレルギー、喘息、血栓症、神経系疾患、網膜症、乾癬、関節リウマチ、糖尿病、筋肉変性および癌からなる群より選択される疾患を治療または予防するための医薬を調製するための、請求項１から１７のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の生成物の使用。
【請求項２８】
癌を治療するための医薬を調製するための、請求項１から１７のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の生成物の使用。
【請求項２９】
固形または液体腫瘍を治療するための請求項２８による使用。
【請求項３０】
細胞毒性剤に耐性である癌を治療するための請求項２８または２９に記載の使用。
【請求項３１】
原発腫瘍および／または転移、詳細には、胃癌、肝臓癌、腎臓癌、卵巣癌、結腸癌もしくは前立腺癌、肺癌（ＮＳＣＬＣおよびＳＣＬＣ）、グリア芽種、甲状腺癌、膀胱癌もしくは乳癌、メラノーマ、リンパもしくは骨髄造血性腫瘍、肉腫、脳癌、喉頭の癌、リンパ系の癌、骨癌および膵癌の原発性腫瘍および／または転移の治療のための、請求項２８から３０の１項以上に記載の使用。
【請求項３２】
癌化学療法のための医薬を調製するための、請求項１から１７に記載の式（Ｉ）の生成物の使用。
【請求項３３】
単独での、または組み合わせでの、癌化学療法のための医薬を調製するための、請求項１から１７に記載の式（Ｉ）の生成物の使用。
【請求項３４】
キナーゼ阻害剤としての、請求項１から１７のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の生成物。
【請求項３５】
ＭＥＴ阻害剤としての、請求項１から１７のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の生成物。
【請求項３６】
新規産業製品としての、式Ｍ１、Ｍ２、Ｍ３およびＮ：
【化２６】

（式中、Ｒ６は、基ＮＲ３Ｒ４（基−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ３Ｒ４）、アルコキシ、ヒドロキシル、ヘテロシクロアルキル、フェニルまたは−（ＣＨ２）ｎ−フェニル（フェニルは場合により置換され、およびｎは１から４の整数を表す。）で場合により置換されるアルキル基を表し、この置換はＯＲ６が上で定義されるＲの対応値を表すものであり；Ｒ７は、請求項１に示されるように、これら自体が場合により置換される基ＮＲ３Ｒ４、アルコキシもしくはヒドロキシルまたはフェニル、ヘテロアリールもしくはヘテロシクロアルキル基で場合により置換される、シクロアルキルまたはアルキル基を表し；ならびにＲａ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は請求項１に示される意味を有する。）合成中間体。

【公表番号】特表２０１２−５１７４１０（Ｐ２０１２−５１７４１０Ａ）
【公表日】平成２４年８月２日（２０１２．８．２）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１１−５４８７５３（Ｐ２０１１−５４８７５３）
【出願日】平成２２年２月４日（２０１０．２．４）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＦＲ２０１０／０５０１８０
【国際公開番号】ＷＯ２０１０／０８９５０９
【国際公開日】平成２２年８月１２日（２０１０．８．１２）
【出願人】（５０４４５６７９８）サノフイ (433)
【Ｆターム（参考）】