６−［２−（メチルカルバモイル）フェニルスルファニル］−３−Ｅ−［２−（ピリジン−２−イル）エテニル］インダゾールの多形体形態
本発明は、６−［２−（メチルカルバモイル）フェニルスルファニル］−３−Ｅ−［２−（ピリジン−２−イル）エテニル］インダゾールの新規の多形体形態およびその調製方法に関する。このような多形体形態は、医薬組成物の成分であってよく、高増殖性障害またはタンパク質キナーゼ活性により媒介される哺乳動物の疾患状態を治療するために使用することができる。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本出願は、そのまま参照により本願明細書に援用される２００４年１１月２日に提出された米国特許仮出願第６０／６２４６６５号に基づく優先権を主張する。
【０００２】
本発明は、６−［２−（メチルカルバモイル）フェニルスルファニル］−３−Ｅ−［２−（ピリジン−２−イル）エテニル］インダゾールの新規の多形体形態およびそれを調製する方法に関する。さらに本発明は、少なくとも１種の多形体形態を含む医薬組成物ならびにこのような多形体形態および組成物の治療的または予防的使用に関する。
【背景技術】
【０００３】
化合物６−［２−（メチルカルバモイル）フェニルスルファニル］−３−Ｅ−［２−（ピリジン−２−イル）エテニル］インダゾール（「化合物１」とも称される）：
【０００４】
【化１】
さらに、その薬学的に許容できる塩は、２００３年３月１８日に付与された米国特許第６５３４５２４号明細書および２００３年３月１１日に付与された米国特許第６５３１４９１号明細書に記載されており、その開示があらゆる目的に関して参照によりそのまま本願明細書に援用される。この化合物は、タンパク質キナーゼ受容体阻害剤であり、血管新生受容体シグナリングの合成低分子阻害剤である。
【０００５】
タンパク質キナーゼは、タンパク質中の特定のチロシン、セリンまたはトレオニン残基のヒドロキシル基のリン酸化を触媒する酵素のファミリーである。通常、このようなリン酸化は、タンパク質の機能を劇的に混乱させるので、タンパク質キナーゼは、代謝、細胞増殖、細胞分化および細胞生存を含む様々な細胞プロセスの調節において重要である。タンパク質キナーゼの活性が必要であることが知られている多くの様々な細胞機能のうち、いくつかのプロセスは、ある疾患状態に治療的に介入するための魅力的なターゲットである。タンパク質キナーゼが重要な役割を果たす２つの例は、血管新生および細胞周期調節である。
【０００６】
望ましくない血管新生は、網膜症、乾癬、慢性関節リウマチ、加齢性黄斑変性症（ＡＭＤ）および癌（充実性腫瘍を含む）などのいくつかの疾患の顕著な特徴である（Ｆｏｌｋｍａｎ、Ｎａｔｕｒｅ Ｍｅｄ．、１、２７〜３１（１９９５））。血管新生プロセスに関与していることが判明しているタンパク質キナーゼには、ＶＥＧＦ−Ｒ２（血管内皮成長因子受容体２、ＫＤＲ（キナーゼ挿入ドメイン受容体）およびＦＬＫ−１としても知られている）が含まれる。したがって、ＶＥＧＦ−Ｒ２のキナーゼ活性の直接的な阻害は、外来ＶＥＧＦの存在下においても血管新生の低減をもたらしうる（Ｓｔｒａｗｎら、Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ、５６、３５４０〜３５４５（１９９６）参照）。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
したがって、タンパク質キナーゼの有効な阻害剤に対する必要性が存在する。さらに、当業者には理解されるであろうが、キナーゼ阻害剤が、信頼の高い製剤に適用しうる物理的特性を有することが望ましい。これらの特性には、熱、湿気および光に対する安定性が含まれる。
【０００８】
結晶多形体は、同じ化合物の異なる結晶形である。多形体との用語は、同じ化合物の水和物（例えば、結晶構造中に存在している水と結合）および溶媒和物（例えば、水以外の溶媒と結合）を含む他の固体状態の分子形態を含んでも、含まなくてもよい。異なる結晶多形体は、格子内での分子の異なる充填により、異なる結晶構造を有する。これは、異なる結晶対称および／または単位セルパラメーターをもたらし、このことが、結晶または粉末のＸ線回折特性などの物理的特性に直接的に影響を及ぼす。例えば、異なる多形体は通常、異なるセットの角で回折し、強度的に異なる値をもたらすことになる。したがって、粉末Ｘ線回折を使用して、異なる多形体または１個を上回る多形体を含む固体形態を、再現可能および信頼可能な方法で識別することができる。
【０００９】
結晶多形体形態は、薬剤工業にとって、特に、適切な剤形の開発に関与している工業にとって重要である。その多形体形態が、臨床または安定性研究の間に一定性を維持できない場合、使用または研究される正確な剤形を、ロット同士で比較することができない。さらに、化合物を臨床研究または市販品において使用する場合に、選択された多形体形態を伴う化合物を高純度で製造する方法を得ることが望ましい。それというのも、存在する不純物が、望ましくない毒性作用をもたらすことがあるためである。一定の多形体形態は、高い熱力学的安定性を示しうるか、高純度で大量に、容易に製造することができるので、医薬製剤に含有させるためにさらに適している。一定の多形体は、様々な格子エネルギーにより、吸湿傾向がない、可溶性の改善および高い溶解速度などの他の有利な物理的特性を示しうる。
【００１０】
本明細書の背景技術の検討は、本発明の内容を説明するために含んでいる。このことは、言及したもののいずれかが、任意の請求項の優先日の時点で、任意の国において、公開されているか、知られているか、一般的知識の一部であることを認めるものと理解されるべきではない。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
本発明は、６−［２−（メチルカルバモイル）フェニルスルファニル］−３−Ｅ−［２−（ピリジン−２−イル）エテニル］インダゾール（「化合物１」とも称される）の新規の多形体形態に関する。
【００１２】
【化２】
化合物１は、ＶＥＧＦ−Ｒ２の強力な阻害剤であり、非常に有利な毒性および薬理学的プロファイルを示している。さらに本発明は、化合物１の別個の多形体形態を調製する方法、医薬組成物におけるその使用ならびに望ましくない血管新生および／または細胞増殖を伴う疾患状態の治療におけるその使用に関する。
【００１３】
一実施形態では、本発明は、化合物１またはその薬学的に許容できる塩の結晶形を提供する。
【００１４】
他の実施形態では、本発明は、化合物１またはその薬学的に許容できる塩の結晶形を提供するが、前記結晶形は、I型として示される多形体である。他の実施形態では、本発明は、化合物１またはその薬学的に許容できる塩の結晶形を提供するが、前記結晶形は、実質的に純粋なI型の多形体である。他の実施形態では、本発明は、約８．１および約２９．８の回折角（２θ）におけるピークを含む粉末Ｘ線回折（ＰＸＲＤ）パターンを示す化合物１またはその薬学的に許容できる塩の結晶形を提供する。さらに一層特には、本発明は、８．１±０．１および２９．８±０．１の回折角（２θ）におけるピークを含むＰＸＲＤパターンを示す化合物１またはその薬学的に許容できる塩の結晶形を提供する。さらに一層特には、本発明は、約８．１、約１８．２、約１８．５および約２９．８の回折角（２θ）におけるピークを含むＰＸＲＤパターンを示す化合物１またはその薬学的に許容できる塩の結晶形を提供する。さらに一層特には、本発明は、８．１±０．１、１８．２±０．１、１８．５±０．１および２９．８±０．１の回折角（２θ）におけるピークを含むＰＸＲＤパターンを示す化合物１またはその薬学的に許容できる塩の結晶形を提供する。さらに特には、本発明は、約８．１、約９．１、約１０．６、約１５．４、約１６．３、約１７．４、約１８．２、約１８．５、約２０．０、約２０．８、約２３．２、約２４．０、約２５．９、約２７．４および約２９．８の回折角（２θ）におけるピークを含むＰＸＲＤパターンを示す化合物１またはその薬学的に許容できる塩の結晶形を提供する。さらに一層特には、本発明は、８．１±０．１、９．１±０．１、１０．６±０．１、１５．４±０．１、１６．３±０．１、１７．４±０．１、１８．２±０．１、１８．５±０．１、２０．０±０．１、２０．８±０．１、２３．２±０．１、２４．０±０．１、２５．９±０．１、２７．４±０．１および２９．８±０．１の回折角（２θ）におけるピークを含むＰＸＲＤパターンを示す化合物１またはその薬学的に許容できる塩の結晶形を提供する。さらに一層特には、本発明は、図１Ａに示されているものと実質的に同じ回折角（２θ）におけるピークを含むＰＸＲＤパターンを示す化合物１またはその薬学的に許容できる塩の結晶形を提供する。さらに一層特には、本発明は、図１Ｂに示されているものと実質的に同じ示差走査熱量測定法（ＤＳＣ）サーモグラムを示すことを特徴とする、化合物１またはその薬学的に許容できる塩の結晶形を提供する。
【００１５】
他の実施形態は、８．１±０．１および２９．８±０．１の回折角（２θ）におけるピークを含むＰＸＲＤパターンを示す化合物１またはその薬学的に許容できる塩の結晶形を含む医薬組成物である。さらに一層特には、本発明は、８．１±０．１、１８．２±０．１、１８．５±０．１および２９．８±０．１の回折角（２θ）におけるピークを含むＰＸＲＤパターンを示す化合物１またはその薬学的に許容できる塩の結晶形を含む医薬組成物を提供する。さらに一層特には、本発明は、８．１±０．１、９．１±０．１、１０．６±０．１、１５．４±０．１、１６．３±０．１、１７．４±０．１、１８．２±０．１、１８．５±０．１、２０．０±０．１、２０．８±０．１、２３．２±０．１、２４．０±０．１、２５．９±０．１、２７．４±０．１および２９．８±０．１の回折角（２θ）におけるピークを含むＰＸＲＤパターンを示す化合物１またはその薬学的に許容できる塩の結晶形を含む医薬組成物を提供する。
【００１６】
他の実施形態は、化合物１の多形体Ｉ型を製造する方法であり、これは、６−［２−（メチルカルバモイル）フェニルスルファニル］−３−Ｅ−［２−（ピリジン−２−イル）エテニル］インダゾール、およびメタノールなどのアルコールを含むスラリーを調製し、このスラリーを約４０℃から約６０℃の間で加熱し、スラリーに水を加え、スラリーを冷却し、スラリーの固体部分と他の成分とを分離することを含む。
【００１７】
他の実施形態では、本発明は、ＩＩ型として示される多形体である、化合物１またはその薬学的に許容できる塩の結晶形を提供する。他の実施形態では、本発明は、化合物１またはその薬学的に許容できる塩の結晶形を提供するが、前記結晶形は、実質的に純粋なＩＩ型の多形体である。他の実施形態では、本発明は、約８．５および約１８．８の回折角（２θ）におけるピークを含むＰＸＲＤパターンを示す化合物１またはその薬学的に許容できる塩の結晶形を提供する。さらに一層特には、本発明は、８．５±０．１および１８．８±０．１の回折角（２θ）におけるピークを含むＰＸＲＤパターンを示す化合物１またはその薬学的に許容できる塩の結晶形を提供する。さらに一層特には、本発明は、約８．５、約１０．９、約１４．８および約１８．８の回折角（２θ）におけるピークを含むＰＸＲＤパターンを示す化合物１またはその薬学的に許容できる塩の結晶形を提供する。さらに一層特には、本発明は、８．５±０．１、１０．９±０．１、１４．８±０．１および１８．８±０．１の回折角（２θ）におけるピークを含むＰＸＲＤパターンを示す化合物１またはその薬学的に許容できる塩の結晶形を提供する。さらに特には、本発明は、約８．５、約１０．９、約１４．８、約１６．２、約１８．８、約２１．５、約２４．８、約２５．９、約３０．３および約３２．２の回折角（２θ）におけるピークを含むＰＸＲＤパターンを示す化合物１またはその薬学的に許容できる塩の結晶形を提供する。さらに一層特には、本発明は、８．５±０．１、１０．９±０．１、１４．８±０．１、１６．２±０．１、１８．８±０．１、２１．５±０．１、２４．８±０．１、２５．９±０．１、３０．３±０．１および３２．２±０．１の回折角（２θ）におけるピークを含むＰＸＲＤパターンを示す化合物１またはその薬学的に許容できる塩の結晶形を提供する。さらに一層特には、本発明は、図２Ａに示されているものと実質的に同じ回折角（２θ）におけるピークを含むＰＸＲＤパターンを示す化合物１またはその薬学的に許容できる塩の結晶形を提供する。さらに一層特には、本発明は、図２Ｂに示されているものと実質的に同じ示差走査熱量測定法（ＤＳＣ）サーモグラムを示すことを特徴とする化合物１またはその薬学的に許容できる塩の結晶形を提供する。
【００１８】
他の実施形態は、８．５±０．１および１８．８±０．１の回折角（２θ）におけるピークを含むＰＸＲＤパターンを示す化合物１またはその薬学的に許容できる塩の結晶形を含む医薬組成物である。さらに一層特には、本発明は、結晶形が８．５±０．１、１０．９±０．１、１４．８±０．１および１８．８±０．１の回折角（２θ）におけるピークを含むＰＸＲＤパターンを示す化合物１またはその薬学的に許容できる塩の結晶形を含む医薬組成物を提供する。さらに一層特には、本発明は、結晶形が８．５±０．１、１０．９±０．１、１４．８±０．１、１６．２±０．１、１８．８±０．１、２１．５±０．１、２４．８±０．１、２５．９±０．１、３０．３±０．１および３２．２±０．１の回折角（２θ）におけるピークを含むＰＸＲＤパターンを示す化合物１またはその薬学的に許容できる塩の結晶形を含む医薬組成物を提供する。
【００１９】
他の実施形態は、化合物１の多形体ＩＩ型を製造する方法であり、これは、６−［２−（メチルカルバモイル）フェニルスルファニル］−３−Ｅ−［２−（ピリジン−２−イル）エテニル］インダゾールを周囲温度で湿気にさらすことを含む。他の態様では、湿気は、少なくとも相対湿度８０％である。
【００２０】
他の実施形態では、本発明は、結晶形がＩＩＩ型として示される多形体である、化合物１またはその薬学的に許容できる塩の結晶形を提供する。他の実施形態では、本発明は、化合物１またはその薬学的に許容できる塩の結晶形を提供するが、前記結晶形は、実質的に純粋なＩＩＩ型の多形体である。他の実施形態では、本発明は、約１３．０および約２４．１の回折角（２θ）におけるピークを含むＰＸＲＤパターンを示す化合物１またはその薬学的に許容できる塩の結晶形を提供する。さらに一層特には、本発明は、１３．０±０．１および２４．１±０．１の回折角（２θ）におけるピークを含むＰＸＲＤパターンを示す化合物１またはその薬学的に許容できる塩の結晶形を提供する。さらに一層特には、本発明は、約１３．０、約１３．３、約２１．７および約２４．１の回折角（２θ）におけるピークを含むＰＸＲＤパターンを示す化合物１またはその薬学的に許容できる塩の結晶形を提供する。さらに一層特には、本発明は、１３．０±０．１、１３．３±０．１、２１．７±０．１および２４．１±０．１の回折角（２θ）におけるピークを含むＰＸＲＤパターンを示す化合物１またはその薬学的に許容できる塩の結晶形を提供する。さらに特には、本発明は、約１０．５、約１３．０、約１３．３、約１５．８、約１６．４、約１７．５、約１９．５、約２０．１、約２１．４、約２１．７、約２４．１、約２５．０および約２６．９の回折角（２θ）におけるピークを含むＰＸＲＤパターンを示す化合物１またはその薬学的に許容できる塩の結晶形を提供する。さらに一層特には、本発明は、１０．５±０．１、１３．０±０．１、１３．３±０．１、１５．８±０．１、１６．４±０．１、１７．５±０．１、１９．５±０．１、２０．１±０．１、２１．４±０．１、２１．７±０．１、２４．１±０．１、２５．０±０．１および２６．９±０．１の回折角（２θ）におけるピークを含むＰＸＲＤパターンを示す化合物１またはその薬学的に許容できる塩の結晶形を提供する。さらに一層特には、本発明は、図３Ａに示されているものと実質的に同じ回折角（２θ）におけるピークを含むＰＸＲＤパターンを示す化合物１またはその薬学的に許容できる塩の結晶形を提供する。さらに一層特には、本発明は、図３Ｂに示されているものと実質的に同じ示差走査熱量測定法（ＤＳＣ）サーモグラムを示すことを特徴とする、化合物１またはその薬学的に許容できる塩の結晶形を提供する。
【００２１】
他の実施形態は、１３．０±０．１および２４．１±０．１の回折角（２θ）におけるピークを含むＰＸＲＤパターンを示す化合物１またはその薬学的に許容できる塩の結晶形を含む医薬組成物である。さらに一層特には、本発明は、１３．０±０．１、１３．３±０．１、２１．７±０．１および２４．１±０．１の回折角（２θ）におけるピークを含むＰＸＲＤパターンを示す化合物１またはその薬学的に許容できる塩の結晶形を含む医薬組成物を提供する。さらに一層特には、本発明は、１０．５±０．１、１３．０±０．１、１３．３±０．１、１５．８±０．１、１６．４±０．１、１７．５±０．１、１９．５±０．１、２０．１±０．１、２１．４±０．１、２１．７±０．１、２４．１±０．１、２５．０±０．１および２６．９±０．１の回折角（２θ）におけるピークを含むＰＸＲＤパターンを示す化合物１またはその薬学的に許容できる塩の結晶形を含む医薬組成物を提供する。
【００２２】
他の実施形態は、化合物１の多形体ＩＩＩ型を製造する方法であり、これは、６−［２−（メチルカルバモイル）フェニルスルファニル］−３−Ｅ−［２−（ピリジン−２−イル）エテニル］インダゾールの薬学的に許容できる塩、塩基および非プロトン性溶媒を含むスラリーを調製し、このスラリーを約４５℃から約８０℃の間で加熱および攪拌し、スラリーの固体部分を他の成分から分離することを含む。他の態様では、非プロトン性溶媒は、酢酸エチルである。さらに他の態様では、塩基は、ＮａＨＣＯ３である。
【００２３】
他の実施形態では、本発明は、結晶形がＩＶ型として示される多形体である、化合物１またはその薬学的に許容できる塩の結晶形を提供する。他の実施形態では、本発明は、化合物１またはその薬学的に許容できる塩の結晶形を提供するが、前記結晶形は、実質的に純粋なＩＶ型の多形体である。他の実施形態では、本発明は、約８．９および約１５．７の回折角（２θ）におけるピークを含むＰＸＲＤパターンを示す化合物１またはその薬学的に許容できる塩の結晶形を提供する。さらに一層特には、本発明は、８．９±０．１および１５．７±０．１の回折角（２θ）におけるピークを含むＰＸＲＤパターンを示す化合物１またはその薬学的に許容できる塩の結晶形を提供する。さらに一層特には、本発明は、約８．９、約１４．６、約１５．７および約１９．２の回折角（２θ）におけるピークを含むＰＸＲＤパターンを示す化合物１またはその薬学的に許容できる塩の結晶形を提供する。さらに一層特には、本発明は、８．９±０．１、１４．６±０．１、１５．７±０．１および１９．２±０．１の回折角（２θ）におけるピークを含むＰＸＲＤパターンを示す化合物１またはその薬学的に許容できる塩の結晶形を提供する。さらに特には、本発明は、約８．９、約１２．０、約１４．６、約１５．２、約１５．７、約１７．８、約１９．２、約２０．５、約２１．６、約２３．２、約２４．２、約２４．８、約２６．２および約２７．５の回折角（２θ）におけるピークを含むＰＸＲＤパターンを示す化合物１またはその薬学的に許容できる塩の結晶形を提供する。さらに一層特には、本発明は、８．９±０．１、１２．０±０．１、１４．６±０．１、１５．２±０．１、１５．７±０．１、１７．８±０．１、１９．２±０．１、２０．５±０．１、２１．６±０．１、２３．２±０．１、２４．２±０．１、２４．８±０．１、２６．２±０．１および２７．５±０．１の回折角（２θ）におけるピークを含むＰＸＲＤパターンを示す化合物１またはその薬学的に許容できる塩の結晶形を提供する。さらに一層特には、本発明は、図４Ａに示されているものと実質的に同じ回折角（２θ）におけるピークを含むＰＸＲＤパターンを示す化合物１またはその薬学的に許容できる塩の結晶形を提供する。さらに一層特には、本発明は、図４Ｂに示されているものと実質的に同じ示差走査熱量測定法（ＤＳＣ）サーモグラムを示すことを特徴とする、化合物１またはその薬学的に許容できる塩の結晶形を提供する。
【００２４】
他の実施形態は、８．９±０．１および１５．７±０．１の回折角（２θ）におけるピークを含むＰＸＲＤパターンを示す化合物１またはその薬学的に許容できる塩の結晶形を含む医薬組成物である。さらに一層特には、本発明は、８．９±０．１、１４．６±０．１、１５．７±０．１および１９．２±０．１の回折角（２θ）におけるピークを含むＰＸＲＤパターンを示す化合物１またはその薬学的に許容できる塩の結晶形を含む医薬組成物を提供する。さらに一層特には、本発明は、８．９±０．１、１２．０±０．１、１４．６±０．１、１５．２±０．１、１５．７±０．１、１７．８±０．１、１９．２±０．１、２０．５±０．１、２１．６±０．１、２３．２±０．１、２４．２±０．１、２４．８±０．１、２６．２±０．１および２７．５±０．１の回折角（２θ）におけるピークを含むＰＸＲＤパターンを示す化合物１またはその薬学的に許容できる塩の結晶形を含む医薬組成物を提供する。
【００２５】
他の実施形態は、６−［２−（メチルカルバモイル）フェニルスルファニル］−３−Ｅ−［２−（ピリジン−２−イル）エテニル］インダゾールの別の多形体形態から化合物１の多形体ＩＶ型を製造する方法であり、これは、別の多形体形態を加熱して、その別の多形体形態を水和または溶媒和させることを含む。他の態様では、真空下に加熱する。さらに他の態様では、加熱を、約１１０℃から約１３５℃の間で行う。さらに他の態様では、別の多形体形態の溶媒和物は、メタノールの溶媒和物、エタノールの溶媒和物および酢酸エチルの溶媒和物からなる群から選択される。さらに他の態様では、別の多形体形態は、化合物１の多形体ＩＩＩ型である。
【００２６】
本発明の他の態様は、化合物１の多形体ＶＩ型を化合物１の多形体ＩＶ型に変換する方法であり、これは、芳香族溶媒中の化合物１の多形体ＶＩ型のスラリーを加熱し、スラリーの固体部分を他の成分から単離することを含む。さらなる態様では、加熱ステップを少なくとも１１０℃で行う。
【００２７】
本実施形態の他の態様は、化合物１の多形体ＩＶ型を製造する方法であり、これは、化合物１の水和形態および芳香族溶媒を含むスラリーを約１１０℃から約１４０℃の間で加熱し、スラリーの固体部分を他の成分から分離することを含む。さらなる態様では、芳香族溶媒は、トルエンまたはキシレンである。さらに他の態様では、化合物１の水和形態は、化合物１の多形体ＩＩＩ型である。
【００２８】
この実施形態の他の態様は、化合物１の多形体ＩＶ型を製造する方法であり、これは、化合物１を再結晶化させて再結晶化生成物を生じさせ、この再結晶化生成物および芳香族溶媒を含むスラリーを約１１０℃から約１５０℃の間で加熱し、スラリーの固体部分を他の成分から分離することを含む。さらなる態様では、化合物１をジクロロメタンおよびメタノールを含む溶液から再結晶化させる。さらに他の態様では、芳香族溶媒は、トルエンまたはキシレンである。
【００２９】
この実施形態の他の態様は、化合物１の多形体ＩＶ型を製造する方法であり、これは、６−［２−（メチルカルバモイル）フェニルスルファニル］−３−Ｅ−［２−（ピリジン−２−イル）エテニル］インダゾールを水溶性ポリマーの溶液から再結晶化させ、この溶液に水を加えて、固体を沈殿させ、沈殿した固体を水溶性ポリマーおよび水から分離することを含む。さらに他の態様では、水溶性ポリマーは、（ポリ）エチレングリコールである。さらに他の態様では、（ポリ）エチレングリコールは、ＰＥＧ−４００である。
【００３０】
他の実施形態では、本発明は、結晶形がＶＩ型として示される多形体である、化合物１またはその薬学的に許容できる塩の結晶形を提供する。他の実施形態では、本発明は、化合物１またはその薬学的に許容できる塩の結晶形を提供するが、前記結晶形は、実質的に純粋なＶＩ型の多形体である。他の実施形態では、本発明は、約９．６および約１８．１の回折角（２θ）におけるピークを含むＰＸＲＤパターンを示す化合物１またはその薬学的に許容できる塩の結晶形を提供する。さらに一層特には、本発明は、９．６±０．１および１８．１±０．１の回折角（２θ）におけるピークを含むＰＸＲＤパターンを示す化合物１またはその薬学的に許容できる塩の結晶形を提供する。さらに一層特には、本発明は、約９．６、約１１．６、約１８．１および約２５．２の回折角（２θ）におけるピークを含むＰＸＲＤパターンを示す化合物１またはその薬学的に許容できる塩の結晶形を提供する。さらに一層特には、本発明は、９．６±０．１、１１．６±０．１、１８．１±０．１および２５．２±０．１の回折角（２θ）におけるピークを含むＰＸＲＤパターンを示す化合物１またはその薬学的に許容できる塩の結晶形を提供する。さらに特には、本発明は、約９．６、約１１．６、約１７．５、約１８．１、約１９．９および約２５．２の回折角（２θ）におけるピークを含むＰＸＲＤパターンを示す化合物１またはその薬学的に許容できる塩の結晶形を提供する。さらに一層特には、本発明は、９．６±０．１、１１．６±０．１、１７．５±０．１、１８．１±０．１、１９．９±０．１および２５．２±０．１の回折角（２θ）におけるピークを含むＰＸＲＤパターンを示す化合物１またはその薬学的に許容できる塩の結晶形を提供する。さらに一層特には、本発明は、図５Ａに示されているものと実質的に同じ回折角（２θ）におけるピークを含むＰＸＲＤパターンを示す化合物１またはその薬学的に許容できる塩の結晶形を提供する。さらに一層特には、本発明は、図５Ｂに示されているものと実質的に同じ示差走査熱量測定法（ＤＳＣ）サーモグラムを示すことを特徴とする、化合物１またはその薬学的に許容できる塩の結晶形を提供する。
【００３１】
他の実施形態は、９．６±０．１および１８．１±０．１の回折角（２θ）におけるピークを含むＰＸＲＤパターンを示す化合物１またはその薬学的に許容できる塩の結晶形を含む医薬組成物である。さらに一層特には、本発明は、９．６±０．１、１１．６±０．１、１８．１±０．１および２５．２±０．１の回折角（２θ）におけるピークを含むＰＸＲＤパターンを示す化合物１またはその薬学的に許容できる塩の結晶形を含む医薬組成物を提供する。さらに一層特には、本発明は、９．６±０．１、１１．６±０．１、１７．５±０．１、１８．１±０．１、１９．９±０．１および２５．２±０．１の回折角（２θ）におけるピークを含むＰＸＲＤパターンを示す化合物１またはその薬学的に許容できる塩の結晶形を含む医薬組成物を提供する。
【００３２】
他の実施形態は、化合物１の多形体ＶＩ型を製造する方法であり、これは、６−［２−（メチルカルバモイル）フェニルスルファニル］−３−Ｅ−［２−（ピリジン−２−イル）エテニル］インダゾールの薬学的に許容できる塩、塩基およびプロトン性溶媒を含むスラリーを調製し、このスラリーを約４５℃から約８０℃での間で加熱および攪拌し、スラリーの固体部分を他の成分から分離することを含む。さらに他の態様では、プロトン性溶媒は、アルコールである。さらに他の態様では、プロトン性溶媒は、エタノールである。さらに他の態様では、塩基は、ＮａＨＣＯ３である。
【００３３】
他の実施形態では、本発明は、結晶形がＶＩＩ型として示される多形体である、化合物１またはその薬学的に許容できる塩の結晶形を提供する。他の実施形態では、本発明は、化合物１またはその薬学的に許容できる塩の結晶形を提供するが、前記結晶形は、実質的に純粋なＶＩＩ型の多形体である。他の実施形態では、本発明は、約９．４および約１７．０の回折角（２θ）におけるピークを含むＰＸＲＤパターンを示す化合物１またはその薬学的に許容できる塩の結晶形を提供する。さらに一層特には、本発明は、９．４±０．１および１７．０±０．１の回折角（２θ）におけるピークを含むＰＸＲＤパターンを示す化合物１またはその薬学的に許容できる塩の結晶形を提供する。さらに一層特には、本発明は、約９．４、約１７．０、約２３．６および約２５．１の回折角（２θ）におけるピークを含むＰＸＲＤパターンを示す化合物１またはその薬学的に許容できる塩の結晶形を提供する。さらに一層特には、本発明は、９．４±０．１、１７．０±０．１、２３．６±０．１および２５．１±０．１の回折角（２θ）におけるピークを含むＰＸＲＤパターンを示す化合物１またはその薬学的に許容できる塩の結晶形を提供する。さらに特には、本発明は、約９．４、約１０．２、約１６．２、約１７．０、約１８．９、約１９．７、約２１．５、約２２．７、約２３．６、約２５．１、約２６．２、約２７．４および約２９．３の回折角（２θ）におけるピークを含むＰＸＲＤパターンを示す化合物１またはその薬学的に許容できる塩の結晶形を提供する。さらに一層特には、本発明は、９．４±０．１、１０．２±０．１、１６．２±０．１、１７．０±０．１、１８．９±０．１、１９．７±０．１、２１．５±０．１、２２．７±０．１、２３．６±０．１、２５．１±０．１、２６．２±０．１、２７．４±０．１および２９．３±０．１の回折角（２θ）におけるピークを含むＰＸＲＤパターンを示す化合物１またはその薬学的に許容できる塩の結晶形を提供する。さらに一層特には、本発明は、図６Ａに示されているものと実質的に同じ回折角（２θ）におけるピークを含むＰＸＲＤパターンを示す化合物１またはその薬学的に許容できる塩の結晶形を提供する。さらに一層特には、本発明は、図６Ｂに示されているものと実質的に同じ示差走査熱量測定法（ＤＳＣ）サーモグラムを示すことを特徴とする、化合物１またはその薬学的に許容できる塩の結晶形を提供する。
【００３４】
他の実施形態は、９．４±０．１および１７．０±０．１の回折角（２θ）におけるピークを含むＰＸＲＤパターンを示す化合物１またはその薬学的に許容できる塩の結晶形を含む医薬組成物である。さらに一層特には、本発明は、９．４±０．１、１７．０±０．１、２３．６±０．１および２５．１±０．１の回折角（２θ）におけるピークを含むＰＸＲＤパターンを示す化合物１またはその薬学的に許容できる塩の結晶形を含む医薬組成物を提供する。さらに一層特には、本発明は、９．４±０．１、１０．２±０．１、１６．２±０．１、１７．０±０．１、１８．９±０．１、１９．７±０．１、２１．５±０．１、２２．７±０．１、２３．６±０．１、２５．１±０．１、２６．２±０．１、２７．４±０．１および２９．３±０．１の回折角（２θ）におけるピークを含むＰＸＲＤパターンを示す化合物１またはその薬学的に許容できる塩の結晶形を含む医薬組成物を提供する。
【００３５】
他の実施形態は、化合物１の多形体ＶＩＩ型を製造する方法であり、これは、６−［２−（メチルカルバモイル）フェニルスルファニル］−３−Ｅ−［２−（ピリジン−２−イル）エテニル］インダゾールまたはその溶媒和物およびプロトン性溶媒を含むスラリーを調製し、このスラリーを約４５℃から約８０℃の間で加熱および攪拌し、スラリーの固体部分を他の成分から分離することを含む。さらに他の態様では、プロトン性溶媒は、イソプロパノールである。
【００３６】
他の実施形態では、本発明は、結晶形がＶＩＩＩ型として示される多形体である、化合物１またはその薬学的に許容できる塩の結晶形を提供する。他の実施形態では、本発明は、化合物１またはその薬学的に許容できる塩の結晶形を提供するが、前記結晶形は、実質的に純粋なＶＩＩＩ型の多形体である。他の実施形態では、本発明は、約２４．６および約２６．３の回折角（２θ）におけるピークを含むＰＸＲＤ図を示す化合物１またはその薬学的に許容できる塩の結晶形を提供する。さらに一層特には、本発明は、２４．６±０．１および２６．３±０．１の回折角（２θ）におけるピークを含むＰＸＲＤパターンを示す化合物１またはその薬学的に許容できる塩の結晶形を提供する。さらに一層特には、本発明は、約２４．６、約２５．９、約２６．３および約３２．０の回折角（２θ）におけるピークを含むＰＸＲＤパターンを示す化合物１またはその薬学的に許容できる塩の結晶形を提供する。さらに一層特には、本発明は、２４．６±０．１、２５．９±０．１、２６．３±０．１および３２．０±０．１の回折角（２θ）におけるピークを含むＰＸＲＤパターンを示す化合物１またはその薬学的に許容できる塩の結晶形を提供する。さらに特には、本発明は、約１０．７、約１５．５、約１５．９、約２０．６、約２２．７、約２４．６、約２５．９、約２６．３および約３２．０の回折角（２θ）におけるピークを含むＰＸＲＤパターンを示す化合物１またはその薬学的に許容できる塩の結晶形を提供する。さらに一層特には、本発明は、１０．７±０．１、１５．５±０．１、１５．９±０．１、２０．６±０．１、２２．７±０．１、２４．６±０．１、２５．９±０．１、２６．３±０．１および３２．０±０．１の回折角（２θ）におけるピークを含むＰＸＲＤパターンを示す化合物１またはその薬学的に許容できる塩の結晶形を提供する。さらに一層特には、本発明は、図７に示されているものと実質的に同じ回折角（２θ）におけるピークを含むＰＸＲＤパターンを示す化合物１またはその薬学的に許容できる塩の結晶形を提供する。
【００３７】
他の実施形態は、２４．６±０．１および２６．３±０．１の回折角（２θ）におけるピークを含むＰＸＲＤパターンを示す化合物１またはその薬学的に許容できる塩の結晶形を含む医薬組成物である。さらに一層特には、本発明は、２４．６±０．１、２５．９±０．１、２６．３±０．１および３２．０±０．１の回折角（２θ）におけるピークを含むＰＸＲＤパターンを示す化合物１またはその薬学的に許容できる塩の結晶形を含む医薬組成物である。さらに一層特には、本発明は、１０．７±０．１、１５．５±０．１、１５．９±０．１、２０．６±０．１、２２．７±０．１、２４．６±０．１、２５．９±０．１、２６．３±０．１および３２．０±０．１の回折角（２θ）におけるピークを含むＰＸＲＤパターンを示す化合物１またはその薬学的に許容できる塩の結晶形を含む医薬組成物を提供する。
【００３８】
他の実施形態は、化合物１の多形体ＶＩＩＩ型を製造する方法であり、これは、６−［２−（メチルカルバモイル）フェニルスルファニル］−３−Ｅ−［２−（ピリジン−２−イル）エテニル］インダゾールを最小量の環流非プロトン性溶媒に溶かして溶液を形成し；この溶液を冷却して結晶を生じさせ、結晶生成物を単離することを含む。さらに他の態様では、非プロトン性溶媒は、ジオキサンである。
【００３９】
本発明の他の実施形態は、化合物１またはその薬学的に許容できる塩の固体形態であり、この固体形態は、次の結晶形：多形体Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、ＶＩ、ＶＩＩおよびＶＩＩＩ型のうちの少なくとも２種を含む。
【００４０】
本発明のさらに他の態様は、化合物１の多形体Ｉ型を含む医薬組成物である。他の態様は、治療有効量の化合物１の多形体Ｉ型を投与することを含む、タンパク質キナーゼ活性により媒介される哺乳動物の疾患状態を治療する方法である。さらに他の態様は、治療有効量の化合物１の多形体Ｉ型を投与することを含む、腫瘍成長、細胞増殖または血管新生などの哺乳動物における高増殖性障害を治療する方法である。他の態様は、治療有効量の化合物１の多形体Ｉ型を、それを必要とする哺乳動物に投与することを含む、ＶＥＧＦ活性により媒介される哺乳動物の疾患状態を治療する方法である。
【００４１】
本発明のさらに他の態様は、化合物１の多形体ＩＩ型を含む医薬組成物である。他の態様は、治療有効量の化合物１の多形体ＩＩ型を投与することを含む、タンパク質キナーゼ活性により媒介される哺乳動物の疾患状態を治療する方法である。さらに他の態様は、治療有効量の化合物１の多形体ＩＩ型を投与することを含む、腫瘍成長、細胞増殖または血管新生などの哺乳動物における高増殖性障害を治療する方法である。他の態様は、治療有効量の化合物１の多形体ＩＩ型を、それを必要とする哺乳動物に投与することを含む、ＶＥＧＦ活性により媒介される哺乳動物の疾患状態を治療する方法である。
【００４２】
本発明のさらに他の態様は、化合物１の多形体ＩＩＩ型を含む医薬組成物である。他の態様は、治療有効量の化合物１の多形体ＩＩＩ型を投与することを含む、タンパク質キナーゼ活性により媒介される哺乳動物の疾患状態を治療する方法である。さらに他の態様は、治療有効量の化合物１の多形体ＩＩＩ型を投与することを含む、腫瘍成長、細胞増殖または血管新生などの哺乳動物における高増殖性障害を治療する方法である。他の態様は、治療有効量の化合物１の多形体ＩＩＩ型を、それを必要とする哺乳動物に投与することを含む、ＶＥＧＦ活性により媒介される哺乳動物の疾患状態を治療する方法である。
【００４３】
本発明のさらに他の態様は、化合物１の多形体ＩＶ型を含む医薬組成物である。他の態様は、治療有効量の化合物１の多形体ＩＶ型を投与することを含む、タンパク質キナーゼ活性により媒介される哺乳動物の疾患状態を治療する方法である。さらに他の態様は、治療有効量の化合物１の多形体ＩＶ型を投与することを含む、腫瘍成長、細胞増殖または血管新生などの哺乳動物における高増殖性障害を治療する方法である。他の態様は、治療有効量の化合物１の多形体ＩＶ型を、それを必要とする哺乳動物に投与することを含む、ＶＥＧＦ活性により媒介される哺乳動物の疾患状態を治療する方法である。
【００４４】
本発明のさらに他の態様は、化合物１の多形体ＶＩ型を含む医薬組成物である。他の態様は、治療有効量の化合物１の多形体ＶＩ型を投与することを含む、タンパク質キナーゼ活性により媒介される哺乳動物の疾患状態を治療する方法である。さらに他の態様は、治療有効量の化合物１の多形体ＶＩ型を投与することを含む、腫瘍成長、細胞増殖または血管新生などの哺乳動物における高増殖性障害を治療する方法である。他の態様は、治療有効量の化合物１の多形体ＶＩ型を、それを必要とする哺乳動物に投与することを含む、ＶＥＧＦ活性により媒介される哺乳動物の疾患状態を治療する方法である。
【００４５】
本発明のさらに他の態様は、化合物１の多形体ＶＩＩ型を含む医薬組成物である。他の態様は、治療有効量の化合物１の多形体ＶＩＩ型を投与することを含む、タンパク質キナーゼ活性により媒介される哺乳動物の疾患状態を治療する方法である。さらに他の態様は、治療有効量の化合物１の多形体ＶＩＩ型を投与することを含む、腫瘍成長、細胞増殖または血管新生などの哺乳動物における高増殖性障害を治療する方法である。他の態様は、治療有効量の化合物１の多形体ＶＩＩ型を、それを必要とする哺乳動物に投与することを含む、ＶＥＧＦ活性により媒介される哺乳動物の疾患状態を治療する方法である。
【００４６】
本発明のさらに他の態様は、化合物１の多形体ＶＩＩＩ型を含む医薬組成物である。他の態様は、治療有効量の化合物１の多形体ＶＩＩＩ型を投与することを含む、タンパク質キナーゼ活性により媒介される哺乳動物の疾患状態を治療する方法である。さらに他の態様は、治療有効量の化合物１の多形体ＶＩＩＩ型を投与することを含む、腫瘍成長、細胞増殖または血管新生などの哺乳動物における高増殖性障害を治療する方法である。他の態様は、治療有効量の化合物１の多形体ＶＩＩＩ型を、それを必要とする哺乳動物に投与することを含む、ＶＥＧＦ活性により媒介される哺乳動物の疾患状態を治療する方法である。
【００４７】
本発明はさらに、少なくとも１種の化合物１の多形体形態を投与することにより、例えば哺乳動物組織においてタンパク質キナーゼ活性（例えば特に、ＶＥＧＦ、ＶＥＧＦ、ＦＧＦ、ＣＤＫ複合体、ＴＥＫ、ＣＨＫ１、ＬＣＫ、ＦＡＫおよびホスホリラーゼキナーゼの受容体）を調整または阻害する方法を対象としている。
【００４８】
さらに本発明は、高増殖性障害またはＶＥＧＦ活性により媒介される疾患状態を治療する併用療法を対象としており、これは、前記で検討された多形体形態または医薬組成物と、抗腫瘍剤、抗血管新生剤、シグナル伝達阻害剤および抗増殖剤から選択される治療有効量の１種または複数の物質との組合わせを含む医薬組成物を、治療有効量で、それを必要とする哺乳動物に投与することを含む。
【００４９】
「活性剤」または「活性成分」との用語は、化合物１の多形体形態または化合物１の２種以上の多形体形態を含む固体形態を指している。
【００５０】
「周囲温度」との用語は、実験室設定において通常は遭遇する温度状態を指している。これには、約２０から約３０℃のおおよその温度範囲が含まれる。
【００５１】
「水性塩基」との用語は、任意の有機または無機塩基を指している。水性塩基には、例に過ぎないが、炭酸水素ナトリウムなどの金属炭酸水素塩、炭酸カリウム、炭酸セシウムなどが含まれる。
【００５２】
「芳香族溶媒」との用語は、芳香族部を有する有機溶媒を指しており、例に過ぎないが、ベンゼン、トルエン、各キシレン異性体またはこれらの混合物などが含まれる。
【００５３】
「化学的安定性」との用語は、特定の化合物がその化学的完全性を維持するタイプの安定性を指しており、これらに限られないが、熱安定性、光安定性および水分安定性が含まれる。
【００５４】
「検出可能量」との用語は、粉末Ｘ線回折、示差走査熱量測定法、ＨＰＬＣ、ＦＴ−ＩＲ、ラマン分光法などの慣用の技術を使用して検出することができる量または単位用量当たりの量を指している。
【００５５】
「湿気にさらす」との用語は、湿潤器、湿潤箱または相対湿度を制御することができる何らかの装置内で、物質を湿気にさらすプロセスを指している。この用語はさらに、貯蔵の間に物質を周囲湿気にさらすプロセスを指してもよい。
【００５６】
「高増殖性障害」との用語は、正常細胞の異常な成長および異常な細胞の成長を含む、正常な制御メカニズムから独立した異常な細胞成長（例えば接触阻害の喪失）を指している。これには、これらに限られないが、良性および悪性腫瘍細胞（腫瘍）の異常な成長が含まれる。このような良性増殖性疾患の例は、乾癬、良性前立腺肥大、ヒトパピローマウイルス（ＨＰＶ）および再狭窄である。「高増殖性障害」との用語はさらに、これらに限られないが、肺癌、骨癌、膵臓癌、皮膚癌、頭部または頚部癌、皮膚または眼球内黒色腫、子宮癌、卵巣癌、直腸癌、肛門領域の癌、胃癌、結腸癌、乳癌、子宮癌、ファロピウス管癌、子宮内膜癌、子宮頚癌、膣癌、外陰癌、ホジキン病、食道癌、小腸癌、内分泌系の癌、甲状腺癌、上皮小体癌、副腎癌、軟部組織の肉腫、尿道の癌、陰茎の癌、前立腺癌、慢性または急性白血病、リンパ球性リンパ腫、膀胱癌、腎臓または尿管の癌、腎細胞癌、腎盂癌、中枢神経系（ＣＮＳ）の新生物、原発ＣＮＳリンパ腫、脊髄軸腫瘍、脳幹神経膠腫、下垂体腺腫または前記の癌の１種または複数の組合せを含む癌をも指している。前記の方法の他の実施形態では、前記の異常な細胞成長は、これらに限られないが、乾癬、良性前立腺肥大または再狭窄を含む良性増殖性疾患である。
【００５７】
「不活性溶媒」との用語は、溶液またはスラリー中の他の成分と化学的に反応しない、スラリーの任意の溶媒または液体成分を指している。不活性溶媒には、例に過ぎないが、芳香族溶媒、酢酸エチル、アセトン、メチルｔ−ブチルエーテル、ジオキサン、ＴＨＦなどの非プロトン性溶媒が含まれる。プロトン性溶媒には、例に過ぎないが、メタノール、エタノール、各プロパノール異性体、各ブタノール異性体などが含まれる。
【００５８】
「ＶＥＧＦ活性により媒介される」との用語は、ＶＥＧＦタンパク質キナーゼ活性により調節、調整または阻害される生物学的または分子的プロセスを指している。一定の用途では、ＣＤＫ複合体を随伴するタンパク質キナーゼ活性の阻害、特に、血管新生および／または炎症を阻害する阻害が好ましい。本発明は、化合物１の多形体形態を投与することにより、例えば哺乳動物組織においてタンパク質キナーゼ活性を調整または阻害する方法を含む。抗増殖剤としての薬剤の活性は、既知の方法、例えば、ＭＴＴアッセイでの全細胞培養を使用することにより容易に測定される。キナーゼの活性などのタンパク質キナーゼ活性の媒介剤としての化合物１の多形体形態の活性は、ｉｎ ｖｉｖｏおよび／またはｉｎ ｖｉｔｒｏアッセイを含む当業者が利用可能な任意の方法により測定することができる。
【００５９】
「最小量」との用語は、所定の温度で物質を完全に溶解するために必要な溶媒の最も少ない量を指している。
【００６０】
「薬学的に許容できる塩」との用語は、規定の化合物の遊離酸および塩基の生物学的有効性を保持しており、生物学的またはその他の点で望ましくないものではない塩を指している。本発明の化合物は、十分に酸性な基、十分に塩基性の基または両方の官能基を有するので、多くの無機または有機塩基ならびに無機および有機酸のうちの任意のものと反応して、薬学的に許容できる塩を形成しうる。薬学的に許容できる塩の例には、本発明の化合物と鉱酸もしくは有機酸または無機塩基とを反応させることにより調製される塩、例えば、硫酸塩、ピロ硫酸塩、重硫酸塩、亜硫酸塩、重亜硫酸塩、リン酸塩、一水素リン酸塩、二水素リン酸塩、メタリン酸塩、ピロリン酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、酢酸塩、プロピオン酸塩、デカン酸塩、カプリル酸塩、アクリル酸塩、パラトルエンスルホン酸塩（トシル酸塩）、ギ酸塩、イソ酪酸塩、カプロン酸塩、ヘプタン酸塩、プロピオン酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、スベリン酸塩、セバシン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、ブチン−１，４−ジオン酸塩、ヘキシン−１，６−ジオン酸塩、安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、ジニトロ安息香酸塩、ヒドロキシ安息香酸塩、メトキシ安息香酸塩、フタル酸塩、スルホン酸塩、キシレンスルホン酸塩、フェニル酢酸塩、フェニルプロピオン酸塩、フェニル酪酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、γ−ヒドロキシ酪酸塩、グリコール酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、プロパンスルホン酸塩、ナフタレン−１−スルホン酸塩、ナフタレン−２−スルホン酸塩およびマンデル酸塩を含む塩が含まれる。
【００６１】
本発明の化合物が塩基である場合、望ましい薬学的に許容できる塩を、当技術分野で利用可能な適した方法、例えば、遊離塩基を無機酸、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などで、または有機酸、例えば酢酸、マレイン酸、コハク酸、マンデル酸、フマル酸、マロン酸、ピルビン酸、シュウ酸、グリコール酸、サリチル酸、グルクロン酸またはガラクツロン酸などのピラノシジル酸、クエン酸または酒石酸などのα−ヒドロキシ酸、アスパラギン酸またはグルタミン酸などのアミノ酸、安息香酸またはケイ皮酸などの芳香族酸、ｐ−トルエンスルホン酸またはエタンスルホン酸などのスルホン酸で処理することにより調製することができる。
【００６２】
本発明の化合物が酸である場合、望ましい薬学的に許容できる塩を、適切な方法、例えば、遊離酸を無機または有機塩基、例えば、アミン（第１級、第２級または第３級）、アルカリ金属水酸化物またはアルカリ土類金属水酸化物などで処理することにより調製することができる。適切な塩の実例には、グリシンおよびアルギニンなどのアミノ酸、アンモニア、第１級、第２級および第３級アミンおよびピペリジン、モルホリンおよびピペラジンなどの環式アミンに由来する有機塩ならびにナトリウム、カルシウム、カリウム、マグネシウム、マンガン、鉄、銅、亜鉛、アルミニウムおよびリチウムに由来する無機塩が含まれる。
【００６３】
「多形体」との用語は、同じ化合物の異なる結晶形を指しており、これらに限られないが、同一の化合物の水和物（例えば結晶構造中に存在する水と結合）および溶媒和物（例えば水以外の溶媒と結合）を含む他の固体状態分子形態を含む。
【００６４】
「ピーク強度」との用語は、所定のＸ線回折パターンの範囲内での相対シグナル強度を指している。相対ピーク強度に影響を及ぼしうるファクターは、試料厚および優先配向（即ち結晶粒子はランダムに分布していない）である。
【００６５】
本願明細書で使用する場合、「ピーク位置」との用語は、粉末Ｘ線回折実験で測定および観察されるＸ線反射位置を指している。ピーク位置は単位セルの寸法に直接関与している。個々のピーク位置により識別されるピークが、化合物１の様々な多形体Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、ＶＩ、ＶＩＩおよびＶＩＩＩ型の回折パターンから抽出されている。
【００６６】
「ＰＥＧ」との用語は、ポリ（エチレングリコール）を指している。ＰＥＧは、市販されており、様々な範囲のポリマー鎖長、したがって様々な粘度を有する。ＰＥＧ４００は、アルコール、アセトン、ベンゼン、クロロホルム、酢酸、ＣＣｌ４および水に可溶性である。
【００６７】
「薬学的に許容できる担体、希釈剤または媒体」との用語は、特定の薬剤と共に含まれて、医薬製剤を形成しうる固体または液体であってよい１種の物質（または複数の物質）を指している。固体担体の例は、ラクトース、スクロース、タルク、ゼラチン、寒天、ペクチン、アラビアゴム、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸などである。液体担体の例は、シロップ、落花生油、オリーブ油、水などである。同様に、担体または希釈剤には、単独か、ろう、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルメタクリレートなどを伴うモノステアリン酸グリセリルまたはジステアリン酸グリセリルなどの当技術分野で知られている放出時間遅延または放出時間制御材料が含まれうる。
【００６８】
「医薬組成物」との用語は、１種または複数の本願明細書に記載の化合物もしくは多形体またはそれらの生理学的／薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物と、生理学的／薬学的に許容できる担体および賦形剤などの他の化学的成分との混合物を指している。医薬組成物の目的は、生物への化合物の投与を容易にすることである。
【００６９】
「再結晶化」との用語は、必要な場合には加熱しながら第１の溶媒に固体を完全に溶解させ、次いで、通常は溶液を冷却するか、固体がほとんど溶けない第２の溶媒を加えることにより沈殿させるプロセスを指している。
【００７０】
「相対湿度」との用語は、所定の温度での空気中の水蒸気の量と、その温度および圧力で保持されうる水蒸気の最大量との、パーセンテージで表される比を指している。
【００７１】
「相対強度」との用語は、試料Ｘ線回折パターンに由来する強度値を指している。回折パターンのための完全縦座標距離範囲を、１００の値に指定する。この範囲強度で約５０％から約１００％に該当する強度を有するピークは、非常に強い（ｖｓ）と称される；約５０％から約２５％に該当する強度を有するピークは、強い（ｓ）と称される。付加的なより弱いピークが、通常の回折パターンに存在し、これも、所定の多形体の特徴である。
【００７２】
「スラリー」との用語は、液体媒体、通常は水または有機溶媒、に懸濁されている固体物質を指している。
【００７３】
「〜から分離する」との用語は、次のステップには限られないが、濾過、特別な溶媒または水での洗浄、熱および／または真空下での乾燥を含む、所望の薬剤を他の望ましくない薬剤から単離する合成の際のステップを指している。
【００７４】
化合物１の特定の多形体形態に関する「実質的に純粋な」との用語は、その多形体形態が、他の化合物１の多形体形態を含む不純物を１０重量％未満、好ましくは５重量％未満、好ましくは３重量％未満、好ましくは１重量％未満含有することを意味している。このような純度は例えば、粉末Ｘ線回折により決定することができる。
【００７５】
「有効量」とは、真核細胞、例えば哺乳動物、昆虫、植物またはカビの細胞の増殖を有意に阻害するか、かつ／または脱分化を予防し、示されている用途、例えば特定の治療に有効である薬剤の量を意図している。
【００７６】
「治療有効量」との用語は、治療される障害の１つまたは複数の症状をある程度まで軽減する化合物または多形体の投与量を指している。癌の治療では、治療有効量は、次の効果のうちの少なくとも１つを有する量を指す：
（１）腫瘍のサイズを低下させる、
（２）腫瘍転移を阻害する（即ち、ある程度遅くするか、好ましくは止める）、
（３）腫瘍成長をある程度阻害する（即ち、ある程度遅くするか、好ましくは止める）、
（４）癌に随伴する１つまたは複数の症状をある程度軽減する（または好ましくは除去する）。
【００７７】
「２シータ値」または「２θ」との用語は、Ｘ線回折実験の実験装置をベースとしたピーク位置を指しており、回折パターンでの共通横座標単位である。実験装置は、反射が回折する場合に、入射光束が一定の格子面と角度シータ（θ）を形成する際には、反射光束が角度２シータ（θ）で記録されることを必要とする。
【００７８】
「治療する」、「治療すること」および「治療」との用語は、高増殖性障害および／またはその付随症状を緩和または除去する方法を指している。特に癌に関しては、これらの用語は単に、癌に冒されている個人の期待寿命を延ばすか、疾患の１つまたは複数の症状を低減しうるであろうことを意味する。
【００７９】
「真空下」との用語は、実験室用オイルまたはオイルフリー膜真空ポンプにより得られる通常の圧力を指している。
【００８０】
「粉末Ｘ線回折パターン」との用語は、実験的に観察されるジフラクトグラムまたはそれに由来するパラメーターを指している。粉末Ｘ線回折パターンは、ピーク位置（横座標）およびピーク強度（縦座標）により特徴づけられる。
【００８１】
「キシレン」との用語は、各キシレン異性体またはそれらの混合物を指している。
【発明を実施するための最良の形態】
【００８２】
物質化合物１は、１種よりも多い多形性結晶形態で存在しうることが意外にも判明した。これらの形態は、癌を含む高増殖性適応症を治療するための製剤された製品中で使用することができる。各形態は、生物学的利用率、安定性または製造可能性において他を上回る利点を有する。他の多形体形態よりもバルク調製および取扱いに適しているであろう化合物１の結晶多形体形態が発見された。高純度でこれらの多形体形態を製造するための方法が、本願明細書に記載されている。本発明の他の目的は、化合物１の他の多形体形態を実質的に含まずに、化合物１の各多形体形態を調製する方法を提供することである。加えて、前記で検討された様々な多形体形態の化合物１を含む医薬製剤およびこのような医薬製剤を投与することにより高増殖性状態を治療する方法を提供することも、本発明の目的である。
【００８３】
Ｉ．化合物１の多形性形態
化合物１の各結晶形は、次のうちの１つまたは複数により特徴づけることができる：粉末Ｘ線回折パターン（即ち様々な回折角（２θ）でのＸ線回折ピーク）、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムの吸熱により示される融点開始（水和形態では脱水の開始）、ラマンスペクトルダイアグラム図、水溶性、調和国際会議（ＩＣＨ）高強度光条件下での光安定性ならびに物理的および化学的貯蔵安定性。例えば、化合物１の多形体Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、ＶＩ、ＶＩＩおよびＶＩＩＩ型の試料は、その粉末Ｘ線回折パターンにおけるピークの位置および相対強度により特徴づけられた。粉末Ｘ線回折パターンは、化合物１の多形体Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、ＶＩ、ＶＩＩおよびＶＩＩＩ型のそれぞれで異なる。したがって化合物１のこれらの多形体形態は、粉末Ｘ線回折を使用して識別することができる。
【００８４】
化合物１の各多形体または非晶質形態の粉末Ｘ線回折パターンを、４０ｋＶおよび５０ｍＡで運転されるＣｕ Ｋα Ｘ線放射源（１．５４０６Å）を備えたＳｈｉｍａｄｚｕ ＸＲＤ−６０００ Ｘ線回折計で測定した。試料を試料ホルダーに入れ、次いで密閉し、ガラス面で平らにした。分析の間、試料を６０ｒｐｍで回転させ、４から４０度（θ〜２θ）の角度から、０．０４度段階で１分当たり５度で、または０．０２度段階で１分当たり２度で分析した。限られた材料のみが利用可能な場合には、試料をケイ素プレート（ゼロ背景）に載せ、回転させずに分析した。ピーク位置および強度帰属により特徴づけられるＸ線回折ピークを、化合物１の各多形体形態の粉末Ｘ線ジフラクトグラムから抽出した。当業者であれば、ピーク位置（２θ）は、典型的には０．１度程度の多少の装置間変動性を示すであろうことを認めるであろう。したがって、ピーク位置（２θ）が報告される場合、当業者であれば、このような数は、このような装置間変動性を包含するものと認めるであろう。さらに、本発明の結晶形が、所定の図面に示されているＸ線回折パターンと実質的に同じ回折パターンを有すると記載されている場合、「実質的に同じ」との用語は、回折ピーク位置におけるこのような装置間変動性を包含するものとする。さらに、相対的ピーク強度は、装置間変動性の他に、結晶化度、好ましい配向、調製試料表面および当業者には知られている他のファクターによる変動性を示すであろうことを、当業者であれば認めるであろうし、単なる定性基準として採用すべきである。
【００８５】
示差走査熱量測定法（ＤＳＣ）を使用しても、化合物１の様々な多形体形態を識別することができた。ＤＳＣにより、温度上昇に伴う試料溶液と適切な参照溶媒との熱エネルギー吸収における差が測定される。通常、試料が加熱されるにつれて、ＤＳＣサーモグラムは、吸熱（エネルギー吸収を示す）により、さらに発熱（エネルギー放出を示す）により特徴づけられる。Ｍｅｔｔｌｅｒ Ｔｏｌｅｄｏ ＤＳＣ８２１装置を使用して、１０℃／分の走査速度で３０〜２５０℃の温度範囲にわたって、ＤＳＣサーモグラフを得た。試料を４０μｌアルミニウムるつぼに秤量し、これを密閉し、ただ１つの穴を開けた。融点温度の外挿開始および、適用可能な場合には水和温度の開始も算出した。ＤＳＣ分析が行われる加熱速度（即ち走査速度）、ＤＳＣ開始時間を規定し、終了させる方法、使用される校正標準、校正装置、試料の相対湿度および化学的純度に応じて、本発明の化合物により示される吸熱は、その吸熱の上または下で変動しうる（結晶多形体溶融では約０．０１〜５℃および多形体水和では約０．０１から２０℃）。任意の所定の例では、観察される吸熱は、装置によっても異なりうる；しかしながら、通常、装置が同様に校正されるなら、本願明細書に規定の範囲内であろう。
【００８６】
化合物１の様々な多形体形態をさらに、熱重量分析（ＴＧＡ）を使用して識別した。ＴＧＡを、Ｍｅｔｔｌｅｒ Ｔｏｌｅｄｏ ＴＧＡ５００装置で行った。ＴＧＡは、試験体を空気中または窒素などの制御雰囲気中で加熱する場合の、試験体の重量変化を記録する試験手順である。温度重量曲線（サーモグラム）により、溶媒および水含分ならびに物質の熱安定性に関する情報が得られる。
【００８７】
化合物１の様々な多形体形態を、異なる安定性および異なる溶解性により識別することもできる。
【００８８】
一実施形態では、本発明の多形体形態は、実質的に純粋であるが、このことは、化合物１の各多形体形態が、他の化合物１の多形体形態を含む不純物を１０重量％未満、例えば５重量％未満、または例えば３重量％未満、さらに例えば１重量％未満含むことを意味する。
【００８９】
本発明の固体形態は、１種を上回る多形体形態を有することもできる。所定の化合物の結晶形が単一の多形体の実質的に純粋な形態で存在することもできるし、２種以上の異なる多形体を有する結晶形で存在することもできることは、当業者であれば分るであろう。固体形態が２種以上の多形体を含有する場合、Ｘ線回折パターンは、本発明の個々の多形体それぞれのピーク特徴を有するであろう。例えば、２種の多形体を含む固体形態は、実質的に純粋な多形体形態に対応する２つのＸ線回折パターンが混ざり合った粉末Ｘ線回折パターンを有するであろう。一実施形態では例えば、第１および第２多形体形態を含む本発明の固体形態は、少なくとも１０％の第１多形体を含む。他の実施形態では、固体形態は、少なくとも２０％の第１多形体を含む。さらに他の実施形態は、少なくとも３０％、少なくとも４０％または少なくとも５０％の第１多形体を含む。様々な量での個々の多形体数種のこのような多くの組合せが、可能であることは、当業者であれば分るであろう。
【００９０】
Ａ．多形体Ｉ型
高温で攪拌することによりメタノールおよび水から化合物１を直接結晶化させることにより、化合物１の多形体Ｉ型を製造することができる。化合物１の多形体Ｉ型は、８０℃で化学的に安定で、相対湿度７５％、４０℃で少なくとも１３日間安定である。化合物１の多形体Ｉ型は、ｐＨ２で１７９μｇ／ｍｌおよびｐＨ６．５で９μｇ／ｍＬの水溶性を有する。
【００９１】
Ｉ型は、次のおおよその回折角（２θ）：８．１、９．１、１０．６、１５．４、１６．３、１７．４、１８．２、１８．５、２０．０、２０．８、２３．２、２４．０、２５．９、２７．４および２９．８にピークを有する粉末Ｘ線回折パターンにより特徴づけられる。図１Ａは、Ｉ型の粉末Ｘ線回折パターンを示している。図１Ｂに示されているＩ型のＤＳＣサーモグラムは、１０℃／分の走査速度で１８３〜１９０℃に吸熱開始を示している。
【００９２】
Ｂ．多形体ＩＩ型
化合物１の多形体ＩＩ型は、水和物である。化合物１の多形体Ｉ型を室温で相対湿度９３％に６日間さらすことにより、化合物１の多形体ＩＩ型を製造することができる。
【００９３】
ＩＩ型は、次のおおよその回折角（２θ）：８．５、１０．９、１４．８、１６．２、１８．８、２１．５、２４．８、２５．９、３０．３および３２．２にピークを有する粉末Ｘ線回折パターンにより特徴づけられる。図２Ａは、ＩＩ型の粉末Ｘ線回折パターンを示している。図２Ｂに示されているＩＩ型のＤＳＣサーモグラムは、１０℃／分の走査速度で、１０２、１５２および２０２℃に吸熱開始、続いて２０６℃に発熱および２１０℃にさらなる発熱を示している。
【００９４】
Ｃ．多形体ＩＩＩ型
化合物１のｐ−トルエンスルホン酸塩誘導体を酢酸エチル中で、ＮａＨＣＯ３溶液で中和することにより、化合物１の多形体ＩＩＩ型を製造することができる。化合物１の多形体ＩＩＩ型は通常、酢酸エチル溶媒和物である。
【００９５】
ＩＩＩ型は、次のおおよその回折角（２θ）：１０．５、１３．０、１３．３、１５．８、１６．４、１７．５、１９．５、２０．１、２１．４、２１．７、２４．１、２５．０および２６．９にピークを有するＸ線回折パターンにより特徴づけられる。図３Ａは、ＩＩＩ型の粉末Ｘ線回折パターンを示している。図３Ｂに示されているＩＩＩ型のＤＳＣサーモグラムは、１０℃／分の走査速度で、１２５〜１２９℃に吸熱開始、続いて２１０℃にさらなる吸熱を示している。化合物１のＩＩＩ型はさらに、熱重量分析（ＴＧＡ）により特徴づけられている。図３Ｃは、多形体ＩＩＩ型の試料の熱重量分析（ＴＧＡ）プロファイルである。化合物１の多形体ＩＩＩ型の試料の通常のＴＧＡサーモグラムは、脱溶媒を示す。約１０℃／分の走査速度での１２５〜１２９℃での１０％の試料重量損失により、酢酸エチルの喪失が示されている。
【００９６】
Ｄ．多形体ＩＶ型
複数の異なる手順：（ｉ）真空中、１１０〜１３５℃での化合物１の多形体ＩＩＩ型の直接的脱溶媒；（ｉｉ）１１０〜１４０℃でトルエンまたはキシレン中で多形体ＩＩＩ型をスラリー化することによる多形体ＩＩＩ型の固体状態変換を介して；（ｉｉｉ）ジクロロメタン／メタノール溶液からの化合物１の再結晶化、それに続く１４０℃、トルエン中での沈殿物のスラリー化を介して；（ｉｖ）１４０℃でトルエンスラリーとして多形体ＶＩ型を環流させることによる多形体ＶＩ型の固体状態変換を介して；および（ｖ）ＰＥＧ−４００溶液中、水を用いての化合物１の沈殿を介して、化合物１の多形体ＩＶ型を調製することができる。多形体ＩＶ型の水溶性は、約ｐＨ１で約５５０μｇ／ｍＬ、約ｐＨ２で約１５７μｇ／ｍＬ、約ｐＨ４で約６μｇ／ｍＬ、約ｐＨ６．５で約２μｇ／ｍＬおよび約ｐＨ８で約２μｇ／ｍＬである。
【００９７】
多形体ＩＶ型は、８０℃および４０℃で相対湿度７５％で少なくとも３０日間は物理的および化学的に安定である。多形体ＩＶ型は、化合物１の熱力学的に最も安定な形態であると考えられる。
【００９８】
ＩＶ型は、次のおおよその回折角（２θ）：８．９、１２．０、１４．６、１５．２、１５．７、１７．８、１９．２、２０．５、２１．６、２３．２、２４．２、２４．８、２６．２および２７．５にピークを有するＸ線回折パターンによりさらに特徴づけられる。図４Ａは、ＩＶ型の粉末Ｘ線回折パターンを示している。図４Ｂに示されているＩＶ型のＤＳＣサーモグラムは、１０℃／分の走査速度で、２１６℃に吸熱開始を示す。
【００９９】
Ｅ．多形体ＶＩ型
ＮａＨＣＯ３溶液中でエタノールを用いて化合物１を直接的に結晶化させることにより、化合物１の多形体ＶＩ型を調製することができる。ＶＩ型は、次のおおよその回折角（２θ）：９．６、１１．６、１７．５、１８．１、１９．９および２５．２にピークを有する粉末Ｘ線回折パターンにより特徴づけられる。図５Ａは、ＶＩ型の粉末Ｘ線回折パターンを示している。図５Ｂに示されているＶＩ型のＤＳＣサーモグラムは、１０℃／分の走査速度で、１９７℃に吸熱開始を示す。
【０１００】
Ｆ．多形体ＶＩＩ型
イソプロパノール、テトラヒドロフランまたはメチル−ｔ−ブチルエーテル中の化合物１の多形体ＶＩ型の懸濁液を環流させることにより、化合物１の多形体ＶＩＩ型を調製することができる。
【０１０１】
ＶＩＩ型は、次のおおよその回折角（２θ）：９．４、１０．２、１６．２、１７．０、１８．９、１９．７、２１．５、２２．７、２３．６、２５．１、２６．２、２７．４および２９．３にピークを有する粉末Ｘ線回折パターンにより特徴づけられる。図６Ａは、ＶＩＩ型の粉末Ｘ線回折パターンを示している。図６Ｂに示されているＶＩＩ型のＤＳＣサーモグラムは、１０℃／分の走査速度で、１０５℃に吸熱開始、続いて１１５℃に発熱、次いで１３７および１７５℃に吸熱を示す。
【０１０２】
Ｇ．多形体ＶＩＩＩ型
ジオキサン中の化合物１の多形体ＶＩ型の懸濁液を環流させることにより、化合物１の多形体ＶＩＩＩ型を調製することができる。
【０１０３】
ＶＩＩ型は、次のおおよその回折角（２θ）：１０．７、１５．５、１５．９、２０．６、２２．７、２４．６、２５．９、２６．３および３２．０にピークを有するＸ線回折パターンにより特徴づけられる。図７は、ＶＩＩＩ型の粉末Ｘ線回折パターンを示している。
【０１０４】
ＩＩ．本発明の医薬組成物
本発明の活性剤（即ち、本願明細書に記載の化合物１の多形体またはこのような多形体の２種以上を含む固体形態）を、哺乳動物の医療使用に適している医薬組成物に配合することができる。化合物１またはその薬学的に許容できる塩の任意の多形体Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、ＶＩ、ＶＩＩおよびＶＩＩＩ型の有効用量を患者に提供するために、いかなる適切な投与経路を採用することができる。例えば経口または非経口製剤などを使用することができる。剤形には、カプセル、錠剤、分散剤、懸濁剤など、例えば、化合物１またはその薬学的に許容できる塩の腸溶被覆カプセルおよび／または錠剤、腸溶被覆ペレットを含むカプセルおよび／または錠剤が含まれる。いずれの剤形でも、化合物１の多形体ＩＶ型またはその薬学的に許容できる塩を、他の適切な成分と混合することができる。組成物を、単位投与形態で簡便に提供することができ、薬剤分野で知られている任意の方法により調製することができる。本発明の医薬組成物は、治療有効量の活性剤ならびに１種または複数の不活性な薬学的に許容できる担体および場合によって任意の他の治療成分、安定剤などを含む。製剤の他の成分と相容性であり、その受容者に過度に有害でないという意味において、担体は、薬学的に許容できなければならない。組成物はさらに、希釈剤、緩衝剤、結合剤、崩壊剤、増粘剤、滑剤、保存剤（抗酸化剤を含む）、香料、矯味剤、無機塩（例えば塩化ナトリウム）、抗菌剤（例えば塩化ベンザルコニウム）、甘味剤、静電防止剤、界面活性剤（ＢＡＳＦから入手可能な「ＴＷＥＥＮ２０」および「ＴＷＥＥＮ８０」などのポリソルベートならびにＦ６８およびＦ８８などのプルロニック）、ソルビタンエステル、脂質（例えばレシチンおよび他のホスファチジルコリン、ホスファチジルエタノールアミンなどのリン脂質、脂肪酸および脂肪エステル、ステロイド（例えばコレステロール））およびキレート化剤（例えばＥＤＴＡ、亜鉛および他のこのような適切なカチオン）を含むこともできる。本発明による組成物で使用するために適している他の医薬賦形剤および／または添加剤は、「Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ＆Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ、１９ｔｈ ｅｄ．、Ｗｉｌｌｉａｍｓ ＆ Ｗｉｌｌｉａｍｓ、（１９９５）およびＰｈｙｓｉｃｉａｎ’ｓ Ｄｅｓｋ Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ、５２ｎｄ ｅｄ．、Ｍｅｄｉｃａｌ Ｅｃｏｎｏｍｉｃｓ、Ｍｏｒｉｔｖａｌｅ、ＮＪ（１９９８）およびＨａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ、Ｔｈｉｒｄ Ｅｄ．、Ｅｄ．Ａ．Ｈ．Ｋｉｂｂｅ、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｐｒｅｓｓ、２０００に挙げられている。本発明の活性剤を、経口、直腸、局所、経鼻、眼または非経口（腹腔内、静脈内、皮下または筋肉内注射）投与に適しているものを含む組成物に配合することができる。
【０１０５】
製剤中の活性剤の量は、投与形態、治療される状態、ターゲットの患者集団および他の配慮を含む様々なファクターに応じて変動し、通常、当業者によって決定される。治療有効量は、タンパク質キナーゼを調整、調節または阻害するために必要な量である。実際には、これは、特定の活性剤、治療される状態の重度、患者集団、製剤の安定性などに依存して幅広く変動しうる。組成物は通常、どのような場合でも、活性剤約０．００１重量％から約９９重量％、好ましくは活性剤約０．０１重量％から約５重量％、さらに好ましくは活性剤約０．０１重量％から約２重量％を含有し、さらに、組成物中に含まれる賦形剤／添加剤の相対量に依存する。
【０１０６】
本発明の医薬組成物は、治療有効量の活性成分としての活性剤と、１種または複数の適切な薬剤担体とを慣用の手順に従い組合わせることにより調製される慣用の投与形態で投与される。これらの手順は、所望の製剤に適切に成分を混合、顆粒化および圧縮または溶解することを含むことができる。
【０１０７】
使用される薬剤担体は、固体でも液体でもよい。固体担体の例には、ラクトース、スクロース、タルク、ゼラチン、寒天、ペクチン、アラビアゴム、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸などが含まれる。液体担体の例には、シロップ、落花生油、オリーブ油、水などが含まれる。同様に、担体は、単独か、ろう、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルメタクリレートを伴うモノステアリン酸グリセリルまたはジステアリン酸グリセリルなどの当技術分野で知られている時間遅延または時間放出物質を含んでもよい。
【０１０８】
様々な医薬形態を使用することができる。したがって、固体担体を使用する場合、製剤を錠剤化し、硬質ゼラチンカプセル中に粉末またはペレット形態で装入することもできるし、またはトローチ剤またはロゼンジ剤の形態であってもよい。固体担体の量は、変動しうるが、通常は、約２５ｍｇから約１ｇである。液体担体を使用する場合、製剤は、シロップ、エマルション、軟質ゼラチンカプセル、アンプルまたはバイアル中の無菌注射液剤もしくは懸濁剤または非水性液体懸濁剤の形態であってよい。
【０１０９】
安定な水溶性投与形態を得るために、活性剤の薬学的に許容できる塩を、コハク酸またはクエン酸の０．３Ｍ溶液などの有機または無機酸の水溶液に溶解させることができる。可溶性塩形態を入手することができない場合、活性剤を、適切な補助溶媒または補助溶媒の組合せに溶かすことができる。適切な補助溶媒の例には、これらに限られないが、全体容量に対して０〜６０％の範囲の濃度のアルコール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール３００、ポリソルベート８０、グリセリンなどが含まれる。組成物はさらに、水または等張性食塩水などの適切な水性媒体中の活性薬剤の塩形態の溶液またはデキストロース溶液の形態であってもよい。
【０１１０】
本発明の組成物中で使用される活性薬剤の実際の用量は、使用される特定の結晶形、処方される特定の組成物、投与方法ならびに治療される特定の部位、ホストおよび疾患に応じて変動しうることは、理解されるであろう。薬剤の実験データを考慮する慣用の用量決定試験を使用する当業者であれば、所定の条件セットでの最適な用量を確認することができる。経口投与では、通常使用される１日用量の例は、適切な間隔で繰り返される治療経過で、約０．００１から約１０００ｍｇ／体重ｋｇ、さらに好ましくは約０．００１から約５０ｍｇ／体重ｋｇである。プロドラッグの投与は通常、十分に活性な形態の重量レベルに化学的に相当する重量レベルで投与される。本発明を実施する際には、最も適切な投与経路、さらに、治療用量の規模は、治療される疾患の性質および重度に左右される。用量および用量頻度も、個々の患者の年齢、体重および応答に左右されうる。一般に、適切な経口投与形態は、全１日用量５ｍｇから２５０ｍｇの用量範囲をカバーすることができ、これを、１回投与または等分用量で投与する。好ましい投与範囲は、１０ｍｇから８０ｍｇである。
【０１１１】
本発明の組成物は、医薬組成物を調製するために一般に知られている方法で、例えば、混合、溶解、顆粒化、糖衣製造、湿式粉砕、乳化、カプセル封入、包埋または凍結乾燥などの慣用の技術を使用して製造することができる。医薬組成物を慣用の方法で、薬学的に使用することができる製剤への活性化合物の加工を容易にする賦形剤および助剤から選択することができる１種または複数の生理学的に許容できる担体を使用して配合することができる。
【０１１２】
経口投与用には、活性剤と当技術分野で知られている薬学的に許容できる担体とを組合わせることにより、化合物を容易に製剤することができる。このような担体により、本発明の化合物を、治療される患者により経口摂取される錠剤、丸薬、糖衣丸、カプセル、ゲル、シロップ、スラリー、懸濁剤などとして製剤することができる。活性製剤と混合する際に固体賦形剤を使用し、場合によっては生じた混合物を粉砕し、適切な助剤を加えた後に顆粒混合物を処理し、望ましい場合には、錠剤または糖衣丸核を得ることにより、経口使用のための医薬製剤を得ることができる。適切な賦形剤には：ラクトース、スクロース、マンニトールまたはソルビトールを含む糖などの充填剤；セルロース製剤、例えば、麦芽デンプン、小麦デンプン、米デンプン、馬鈴薯デンプン、ゼラチン、ゴム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチル−セルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロースまたはポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）が含まれる。望ましい場合には、架橋ポリビニルピロリドン、寒天またはアルギン酸もしくはアルギン酸ナトリウムなどのその塩などの崩壊剤を加えることもできる。
【０１１３】
糖衣丸核は、適切なコーティングを備えている。このために、場合によってアラビアゴム、ポリビニルピロリドン、カルボポールゲル、ポリエチレングリコールおよび／または二酸化チタン、ラッカー溶液および適切な有機溶媒または溶媒混合物を含んでもよい濃縮糖溶液を使用することもできる。活性製剤の異なる組合せを識別または特徴づけるために、染料または顔料を錠剤または糖衣丸コーティングに加えることもできる。
【０１１４】
経口で使用することができる医薬製剤には、ゼラチン製のプッシュフィット式カプセル、ゼラチンならびにグリセロールまたはソルビトールなどの可塑化剤からなる軟質密閉カプセルが含まれる。プッシュフィット式カプセルは、活性成分をラクトースなどの充填剤、デンプンなどの結合剤および／またはタルクまたはステアリン酸マグネシウムなどの滑剤および場合によって安定化剤と混合された形で含むことができる。軟質カプセルでは、活性剤を脂肪族油、流動パラフィンまたは流動ポリエチレングリコールなどの適切な液体に溶解または懸濁させることができる。加えて、安定剤を加えることができる。経口投与のための製剤はすべて、このような投与に適した用量でなければならない。バッカル投与では、組成物は、慣用の方法で製剤された錠剤またはロゼンジの形態を取ることができる。
【０１１５】
鼻内または吸入による投与では、本発明による使用での化合物は、適切な噴射剤、例えばジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素または他の適切なガスの使用を伴う加圧パックまたはネブライザーからのエアロゾルスプレー提示の形態で簡便に輸送することができる。加圧エアロゾルの場合には、投与単位を、計測量を輸送するためのバルブを装備することにより決定することができる。吸入器または注入器などで使用するためのゼラチン製のカプセルおよびカートリッジは、化合物ならびにラクトースまたはデンプンなどの適切な粉末基剤の粉末混合物を含むように製剤することができる。
【０１１６】
活性剤を、注射による、例えばボーラス注射または連続注入による非経口投与のために製剤することもできる。注射のための製剤は、防腐剤を加えられている単位投与形態で、例えばアンプル中で、または複数回投与用容器中で提供することができる。組成物は、油性または水性媒体中の懸濁液、溶液またはエマルションなどの形態を取ることができ、懸濁剤、安定剤および／または分散剤などの処方剤を含むことができる。
【０１１７】
非経口投与のための医薬製剤には、活性剤の懸濁剤が含まれ、これは、適切な油性注射懸濁液として調製することができる。適切な疎水性溶媒または媒体には、ゴマ油などの脂肪族油またはシュウ酸エチルもしくはトリグリセリドなどの合成脂肪酸エステルまたはリポソームが含まれる。水性注射懸濁液は、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、ソルビトールまたはデキストランなどの懸濁液の粘度を上昇させる物質を含んでもよい。場合によって、懸濁剤はさらに、高濃縮溶液の調製が可能であるように活性剤の可溶性を高める適切な安定剤または薬剤を含んでもよい。
【０１１８】
眼への投与では、化合物が、例えば前房、後房、硝子体、房水、硝子体液、角膜、虹彩／毛様体、水晶体、脈絡膜／網膜および強膜を含む眼の角膜および内部領域に浸透しうる十分な期間、化合物が眼表面と接触し続けられるような薬学的に許容できる眼用媒体中に、活性剤を加える。薬学的に許容できる眼用媒体は例えば、軟膏、植物油または封入材料であってもよい。本発明の活性剤は、硝子体液、房水またはサブテノンに直接注入することもできる。
【０１１９】
もしくは、活性成分は、適切な媒体、例えば無菌発熱物質不含水を用いて使用前に構成するための粉末形態であってもよい。化合物をさらに、例えばカカオ脂または他のグリセリドなどの慣用の座薬基剤を含む座薬または滞留浣腸剤などの直腸または膣組成物に配合することもできる。
【０１２０】
前記の製剤に加えて、多形体形態をデポー製剤として製剤することもできる。このような長期作用性製剤を、移植（例えば皮下または筋肉内）によりまたは筋肉内注射により投与することができる。したがって例えば、多形体形態を適切なポリマーまたは疎水性物質（例えば許容できるオイル中のエマルションとして）またはイオン交換樹脂を用いて、またはわずかに可溶性な誘導体、例えばわずかに可溶性な塩として製剤することもできる。
【０１２１】
加えて、活性薬剤を、治療剤を含有する固体疎水性ポリマーの半透性マトリックスなどの持続放出系を使用して輸送することもできる。様々な持続放出物質が確立されており、当業者に知られている。持続放出系カプセルは、その化学的性質に応じて、化合物を数週間から１００日以上にわたって放出し得る。治療試薬の化学的性質および生物学的安定性に応じて、タンパク質を安定化させるための付加的な方策を使用することもできる。
【０１２２】
医薬組成物は、適切な固体またはゲル相担体または賦形剤を含有してもよい。このような担体または賦形剤の例には、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、糖、デンプン、セルロース誘導体、ゼラチンおよびポリエチレングリコールなどのポリマーが含まれる。
【０１２３】
ＩＩＩ．本発明の多形体の使用法
化合物１の本発明による多形体形態は、タンパク質キナーゼの活性を媒介するために有用である。さらに詳細には、これらの多形体形態は、抗血管新生薬剤として、ならびにタンパク質キナーゼの活性、例えば特にＶＥＧＦ、ＦＧＦ、ＣＤＫ複合体、ＴＥＫ、ＣＨＫ１、ＬＣＫ、ＦＡＫおよびホスホリラーゼキナーゼに随伴する活性を調整および／または阻害するための薬剤として有用であるので、ヒトを含む哺乳動物でのタンパク質キナーゼにより媒介される細胞増殖を伴う癌または他の疾患のための治療法をもたらす。
【０１２４】
本発明の薬剤の治療有効量を、典型的には医薬組成物の形態で投与して、タンパク質キナーゼの調整または調節により媒介される疾患を治療することができる。「有効量」とは、そのような治療を必要とする哺乳動物に投与された場合に、チロシンキナーゼなどの１種または複数のタンパク質キナーゼの活性により媒介される疾患の治療をもたらすに十分である薬剤の量を意味することとする。したがって、本発明の化合物の治療有効量は、１種または複数のタンパク質キナーゼの活性を調整、調節または阻害して、それらの活性により媒介される疾患状態を低減または緩和するために十分な量である。所定の化合物の有効量は、疾患状態およびその重度ならびに治療を必要とする哺乳動物の同一性および状態（例えば体重）などのファクターに応じて変動するはずであるが、当業者により日常的に決定されうる。「治療すること」とは、少なくとも部分的に、チロシンキナーゼなどの１種または複数のタンパク質キナーゼの活性により影響を受けているヒトなどの哺乳動物における疾患状態の緩和を少なくとも意味することとし、特にその哺乳動物が疾患状態を有しやすいことが判明しているが、未だ疾患状態を有するとは診断されていない場合に、その哺乳動物において疾患状態が生じることを予防すること；疾患状態を調整および／または阻害すること；および／または疾患状態を緩和することを含む。疾患状態の例には、糖尿病性網膜症、血管新生緑内障、関節リウマチ、乾癬、加齢性黄斑変性症（ＡＭＤ）および癌（充実性腫瘍）が含まれる。
【０１２５】
タンパク質キナーゼ活性の調整剤としての化合物１の多形体形態の活性は、ｉｎ ｖｉｖｏおよび／またはｉｎ ｖｉｔｒｏアッセイを含む当業者が利用可能な任意の方法により測定することができる。活性測定のための適切なアッセイの例には、Ｐａｒａｓｔ Ｃ．ら、Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、３７、１６７８８〜１６８０１（１９９８）；Ｊｅｆｆｒｅｙら、Ｎａｔｕｒｅ、３７６、３１３〜３２０（１９９５）；国際公開第９７／３４８７６号；および国際公開第９６／１４８４３号に記載されているものが含まれる。
【０１２６】
本発明はさらに、高増殖性障害またはＶＥＧＦ活性により媒介される疾患状態を治療する併用療法を対象としており、これは、前記で検討した任意の多形体形態または医薬組成物を、抗腫瘍剤、抗血管新生剤、シグナル伝達阻害剤および抗増殖剤から選択される治療有効量の１種または複数の物質との組合わせを含有する治療有効量の医薬組成物を、その必要のある哺乳動物に投与することを含む。このような物質には、その開示がそのまま参照により本願明細書に援用される国際公開第００／３８７１５号、国際公開第００／３８７１６号、国際公開第００／３８７１７号、国際公開第００／３８７１８号、国際公開第００／３８７１９号、国際公開第００／３８７３０号、国際公開第００／３８６６５号、国際公開第００／３７１０７号および国際公開第００／３８７８６号に開示されているものが含まれる。
【０１２７】
抗腫瘍剤の例には、有糸分裂阻害剤、例えば、ビンブラスチン、ビノレルビン、ビンデシンおよびビンクリスチンなどのビンカアルカロイド誘導体；コルチンアロコチン、ハリコンドリン（ｈａｌｉｃｈｏｎｄｒｉｎ）、Ｎ−ベンゾイルトリメチル−メチルエーテルコルヒチン酸、ドラスタチン１０、マイスタンシン（ｍａｙｓｔａｎｓｉｎｅ）、リゾキシン、タキソール（パクリタクセル）、ドセタキセル（タキソテール）などのタキサン、２’−Ｎ−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］グルタラメート（タキソール誘導体）、チオコルヒチン、トリチルシステイン、テニポシド、メトトレキセート、アザチオプリン、フルオロウリシル、シトシン アラビノシド、２’２’−ジフルオロデオキシシチジン（ゲムシタビン）、アドリアマイシンおよびミタマイシン（ｍｉｔａｍｙｃｉｎ）が含まれる。アルキル化剤、例えばシス−プラチン、カルボプラチン、オキシプラチン、イプロプラチン、Ｎ−アセチル−ＤＬ−サルコシル−Ｌ−ロイシンのエチルエステル（ＡｓａｌｅｙまたはＡｓａｌｅｘ）、１，４−シクロヘキサジエン−１，４−ジカルバミン酸、２，５−ビス（１−アジルジニル）−３，６−ジオキソ−ジエチルエステル（ｄｉａｚｉｑｕｏｎｅ）、１，４−ビス（メタンスルホニルオキシ）ブタン（ビスルファンまたはロイコスルファン）、クロロゾトシン、クロメソン（ｃｌｏｍｅｓｏｎｅ）、シアノモルホリノドキソルビシン、シクロジソン、ジアンヒドログラクチトール、フルオロドパン（ｆｌｕｏｒｏｄｏｐａｎ）、ヘプスルファム（ｈｅｐｓｕｌｆａｍ）、マイトマイシンＣ、ヒカンテオンマイトマイシン（ｈｙｃａｎｔｈｅｏｎｅｍｉｔｏｍｃｉｎ）Ｃ、マイトゾルアミド（ｍｉｔｏｚｏｌａｍｉｄｅ）、１−（２−クロロエチル）−４−（３−クロロプロピル）−ピペラジン二塩酸塩、ピペラジンジオン、ピポブロマン、ポルフィロマイシン、スピロヒダントインマスタード、テロキシロン、テトラプラチン、チオテパ、トリエチレンメラミン、ウラシルナイトロジェンマスタード、ビス（３−メシルオキシプロピル）アミン塩酸塩、マイトマイシン、シクロヘキシル−クロロエチルニトロソウレア、メチルシクロヘキシル−クロロエチルニトロソウレア、１−（２−クロロエチル）−３−（２，６−ジオキソ−３−ピペリジル）−１−ニトロソウレア、ビス（２−クロロエチル）ニトロソウレアなどのニトロソウレア剤、プロカルバジン、ダカルバジン、メクロロエタミン、シクロホスファミド、イフォスファミド、メルファラン、クロラムブシル、エストラムスチンナトリウムリン酸塩、ストルプトゾイン（ｓｔｒｐｔｏｚｏｉｎ）およびテモゾラミドなどのナイトロジェンマスタード関連化合物。ＤＮＡ代謝拮抗物質、例えば、５−フルオロウラシル、シトシンアラビノシド、ヒドロキシウレア、２−［（３ヒドロキシ−２−ピリノジニル）メチレン］−ヒドラジンカルボチオアミド、デオキシフルオロウリジン、５−ヒドロキシ−２−ホルミルピリジンチオセミカルバゾン、アルファ−２’−デオキシ−６−チオグアノシン、アフィジコリングリシネート、５−アザデオキシシチジン、ベータ−チオグアニンデオキシリボシド、シクロシチジン、グアナゾール、イノシングリコジアルデヒド、マクベシン（ｍａｃｂｅｃｉｎ）ＩＩ、ピラゾールイミダゾール、クラドリビン、ペントスタチン、チオグアニン、メルカプトプリン、ブレオマイシン、２−クロロデオキシアデノシン、ラルチトレキセドおよびペメトレキセドジナトリウム、クロファラビン、フロクスウリジン（ｆｌｏｘｕｒｉｄｉｎｅ）およびフルダラビンなどのチミジル酸シンターゼの阻害剤。ＤＮＡ／ＲＮＡ代謝拮抗物質、例えば、Ｌ−アラノシン、５−アザシチジン、アシビシン、アミノプテリンおよびＮ−［２−クロロ−５−［［（２，４−ジアミノ−５−メチル−６−キナゾリニル）メチル］アミノ］ベンゾイル］−Ｌ−アスパラギン酸、Ｎ−［４−［［（２，４−ジアミノ−５−エチル−６−キナゾリニル）メチル］アミノ］ベンゾイル］−Ｌ−アスパラギン酸、Ｎ−［２−クロロ−４−［［（２，４−ジアミノプテリジニル）メチル］アミノ］ベンゾイル］−Ｌ−アスパラギン酸などのその誘導体、可溶性ベーカーアンチフォル（Ｂａｋｅｒ’ｓ ａｎｔｉｆｏｌ）、ジクロロアリルローソン（ｌａｗｓｏｎｅ）、ブレキナル（ｂｒｅｑｕｉｎａｒ）、フトラフ（ｆｔｏｒａｆ）、ジヒドロ−５−アザシチジン、メトトレキセート、Ｎ−（ホスホノアセチル）−Ｌ−アスパラギン酸四ナトリウム塩、ピラゾフラン、トリメトレキセート、プリカマイシン、アクチノマイシンＤ、クリプトフィシンおよびクリプトフィシン−５２などの類似体、例えば、Ｎ−（５−［Ｎ−（３，４−ジヒドロ−２−メチル−４−オキソキナゾリン−６−イルメチル）−Ｎ−メチルアミノ］−２−テノイル）−Ｌ−グルタミン酸などの欧州特許出願第２３９３６２号に開示されているような好ましい代謝拮抗物質のうちの１種；成長因子阻害剤；細胞周期阻害剤；インターカレーション抗生物質、例えば、アドリアマイシンおよびブレオマイシン；タンパク質、例えば、インターフェロン；および抗ホルモン、例えば、Ｎｏｌｖａｄｅｘ（タモキシフェン）などの抗エストロゲンまたは例えばＣａｓｏｄｅｘ（商標）（４’−シアノ−３−（４−フルオロフェニルスルホニル）−２−ヒドロキシ−２−メチル−３’−（トリフルオロメチル）プロピオンアニリド）などの抗アンドロゲン。治療の個々の成分を同時か、連続してか、別々に投与することにより、このような共同治療を達成することができる。
【０１２８】
抗血管新生剤には、ＭＭＰ−２（マトリックス−メタロプロテアーゼ２）阻害剤、ＭＭＰ−９（マトリックス−メタロプロテアーゼ９）阻害剤およびＣＯＸ−ＩＩ（シクロオキシゲナーゼＩＩ）阻害剤が含まれる。有用なＣＯＸ−ＩＩ阻害剤の例には、ＣＥＬＥＢＲＥＸ（商標）（アレコキシブ）、バルデコキシブおよびロフェコキシブが含まれる。有用なマトリックスメタロプロアーゼ阻害剤の例は、国際公開第９６／３３１７２号（１９９６年１０月２４日発行）、国際公開第９６／２７５８３号（１９９６年３月７日発行）、欧州特許出願第９７３０４９７１．１号明細書（１９９７年７月８日提出）、欧州特許出願第９９３０８６１７．２号明細書（１９９９年１０月２９日提出）、国際公開第９８／０７６９７号（１９９８年２月２６日発行）、国際公開第９８／０３５１６号（１９９８年１月２９日発行）、国際公開第９８／３４９１８号（１９９８年８月１３日発行）、国際公開第９８／３４９１５号（１９９８年８月１３日発行）、国際公開第９８／３３７６８号（１９９８年８月６日発行）、国際公開第９８／３０５６６号（１９９８年７月１６日発行）、欧州特許公開第６０６０４６号（１９９４年７月１３日発行）、欧州特許公開第９３１７８８号明細書（１９９９年７月２８日発行）、国際公開第９０／０５７１９号（１９９０年５月３３１日発行）、国際公開第９９／５２９１０号（１９９９年１０月２１日発行）、国際公開第９９／５２８８９号（１９９９年１０月２１日発行）、国際公開第９９／２９６６７号（１９９９年６月１７日発行）、ＰＣＴ国際出願第ＩＢ９８／０１１１３号（１９９８年７月２１日提出）、欧州特許出願第９９３０２２３２．１号（１９９９年３月２５日提出）、英国特許出願第９９１２９６１．１号（１９９９年６月３日提出）、米国特許仮出願第６０／１４８４６４号（１９９９年８月１２日提出）、米国特許第５８６３９４９号（１９９９年１月２６日付与）、米国特許第５８６１５１０号（１９９９年１月１９日付与）および欧州特許公開第７８０３８６号明細書（１９９７年６月２５日発行）に記載されており、これらはすべて、そのまま参照により本願明細書に援用される。好ましいＭＭＰ−２およびＭＭＰ−９阻害剤は、ＭＭＰ−１を阻害する活性を有さないか、ほとんど有さないものである。他のマトリックスメタロプロテアーゼ（即ち、ＭＭＰ−１、ＭＭＰ−３、ＭＭＰ−４、ＭＭＰ−５、ＭＭＰ−６、ＭＭＰ−７、ＭＭＰ−８、ＭＭＰ−１０、ＭＭＰ−１１、ＭＭＰ−１２およびＭＭＰ−１３）に対してＭＭＰ−２および／またはＭＭＰ−９を選択的に阻害するものが、さらに好ましい。
【０１２９】
ＭＭＰ阻害剤の例には、ＡＧ−３３４０、ＲＯ３２−３５５５、ＲＳ１３−０８３０および次の化合物；３−［［４−（４−フルオロ−フェノキシ）−ベンゼンスルホニル］−（１−ヒドロキシカルバモイルシクロペンチル）−アミノ］−プロピオン酸；３−エキソ−３−［４−（４−フルオロ−フェノキシ）−ベンゼンスルホニルアミノ］−８−オキサビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボン酸ヒドロキシアミド；（２Ｒ，３Ｒ）１−［４−（２−クロロ−４−フルオロ−ベンジルオキシ）−ベンゼンスルホニル］−３−ヒドロキシ−３−メチル−ピペリジン−２−カルボン酸ヒドロキシアミド；４−［４−（４−フルオロフェノキシ）−ベンゼンスルホニルアミノ］−テトラヒドロ−ピラン−４−カルボン酸ヒドロキシアミド；３−［［４−（４−フルオロ−フェノキシ）−ベンゼンスルホニル］−（１−ヒドロキシカルバモイル−シクロブチル）−アミノ］−プロピオン酸；４−［４−（４−クロロ−フェノキシ）−ベンゼンスルホニルアミノ］−テトラヒドロ−ピラン−４−カルボン酸ヒドロキシアミド；３−［４−（４−クロロ−フェノキシ）−ベンゼンスルホニルアミノ］−テトラヒドロ−ピラン−３−カルボン酸ヒドロキシアミド；（２Ｒ，３Ｒ）１−［４−（４−フルオロ−２−メチル−ベンジルオキシ）−ベンゼンスルホニル］−３−ヒドロキシ−３−メチル−ピペリジン−２−カルボン酸ヒドロキシアミド；３−［［４−（４−フルオロ−フェノキシ）−ベンゼンスルホニル］−（１−ヒドロキシカルバモイル−１−メチル−エチル）−アミノ］−プロピオン酸；３−［［４−（４−トリフルオロ−フェノキシ）−ベンゼンスルホニル］−（４−ヒドロキシカルバモイル−テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−アミノ］−プロピオン酸；３−エキソ−３−［４−（４−クロロ−フェノキシ）−ベンゼンスルホニルアミノ］−８−オキサ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボン酸ヒドロキシアミド；３−エンド−３−［４−（４−フルオロ−フェノキシ）−ベンゼンスルホニルアミノ］−８−オキサ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボン酸ヒドロキシアミド；３−［４−（４−フルオロ−フェノキシ）−ベンゼンスルホニルアミノ］−テトラヒドロ−フラン−３−カルボン酸ヒドロキシアミド；ならびにこれらの薬学的に許容できる塩、溶媒和物および水和物が含まれる。
【０１３０】
シグナル伝達阻害剤の例には、ＥＧＦＲ抗体、ＥＧＦ抗体およびＥＧＦＲ阻害剤である分子などのＥＧＦＲ（上皮成長因子受容体）応答を阻害しうる薬剤；ＶＥＧＦ（血管内皮成長因子）阻害剤；およびｅｒｂＢ２受容体に結合する有機分子または抗体、例えばＨＥＲＣＥＰＴＩＮ（商標）（Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ，Ｉｎｃ．、Ｓｏｕｔｈ Ｓａｎ Ｆｒａｎｃｉｓｃｏ、Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ、ＵＳＡ）などのｅｒｂＢ２受容体阻害剤が含まれる。
【０１３１】
ＥＧＦＲ阻害剤は例えば、国際公開第９５／１９９７０号（１９９５年７月２７日発行）、国際公開第９８／１４４５１号（１９９８年４月９日発行）、国際公開第９８／０２４３４号（１９９８年１月２２日発行）および米国特許第５７４７４９８号（１９９８年５月５日発行）に記載されている。ＥＧＦＲ阻害剤には、これらに限られないが、モノクローナル抗体Ｃ２２５および抗ＥＧＦＲ２２Ｍａｂ（ＩｍＣｌｏｎｅ Ｓｙｓｔｅｍｓ Ｉｎｃｏｒｐｏｒａｔｅｄ ｏｆ Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ、ＵＳＡ）化合物ＺＤ−１８３９（ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）、ＢＩＢＸ−１３８２（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ Ｉｎｇｅｒｌｈｅｉｍ）、ＭＤＸ−４４７（Ｍｅｄａｒｅｘ Ｉｎｃ．、Ａｎｎａｎｄａｌｅ、Ｎｅｗ Ｊｅｒｓｅｙ、ＵＳＡ）およびＯＬＸ−１０３（Ｍｅｒｃｋ ＆ Ｃｏ．、Ｗｈｉｔｅｈｏｕｓｅ Ｓｔａｔｉｏｎ、Ｎｅｗ Ｊｅｒｓｅｙ、ＵＳＡ）、ＶＲＣＴＣ−３１０（Ｖｅｎｔｅｃｈ Ｒｅｓｅａｒｃｈ）およびＥＧＦ融合毒素（Ｓｅｒａｇｅｎ Ｉｎｃ．、Ｈｏｐｋｉｎｔｏｎ、Ｍａｓｓａｃｈｕｓｅｔｔｅｓ）が含まれる。
【０１３２】
ＶＥＧＦ阻害剤、例えばＳＵ−５４１６およびＳＵ−６６６８（Ｓｕｇｅｎ Ｉｎｃ．、Ｓｏｕｔｈｓ Ｓａｎ Ｆｒａｎｃｉｓｃｏ、Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ、ＵＳＡ）を、本組成物と組合わせるか、同時投与することもできる。ＶＥＧＦ阻害剤は例えば、国際公開第９９／２４４４０号（１９９９年５月２０日発行）、ＰＣＴ国際出願ＰＣＴ／ＩＢ９９／００７９７号（１９９９年５月３日提出）、国際公開第９５／２１６１３号（１９９５年８月１７日発行）、国際公開第９９／６１４２２号（１９９９年１２月２日発行）、米国特許第５８３４５０４号（１９９８年１１月１０日発行）、国際公開第９８／５０３５６号（１９９８年１１月１２日発行）、米国特許第５８８３１１３号明細書（１９９９年３月１６日付与）、米国特許第５８８６０２０号明細書（１９９９年３月２３日発行）、米国特許第５７９２７８３号明細書（１９９８年８月１１日発行）、国際公開第９９／１０３４９号（１９９９年３月４日発行）、国際公開第９７／３２８５６号（１９９７年９月１２日発行）、国際公開第９７／２２５９６号（１９９７年６月２６発行）、国際公開第９８／５４０９３号（１９９８年１２月３日発行）、国際公開第９８／０２４３８号（１９９８年１月２２日発行）、国際公開第９９／１６７５５号（１９９９年４月８日発行）および国際公開第９８／０２４３７号（１９９８年１月２２日発行）に記載されており、これらはすべて、そのまま参照により本願明細書に援用される。いくつかの特殊なＶＥＧＦ阻害剤の他の例は、ＩＭ８６２（Ｃｙｔｒａｎ Ｉｎｃ、Ｋｉｒｋｌａｎｄ、Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ、ＵＳＡ）；抗ＶＥＧＦモノクローナル抗体ベバシズマブ（ｂｅｖａｃｉｚｕｍａｂ）（Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ，Ｉｎｃ．、Ｓｏｕｔｈ Ｓａｎ Ｆｒａｎｃｉｓｃｏ、Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ）およびアンジオザイム（ａｎｇｉｏｚｙｍｅ）、Ｒｉｂｏｚｙｍｅ（Ｂｏｕｌｄｅｒ、Ｃｏｌｏｒａｄｏ）およびＣｈｉｒｏｎ（Ｅｍｅｒｙｖｉｌｌｅ、Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ）からの合成リボザイムである。
【０１３３】
ＧＷ−２８２９７４（Ｇｌａｘｏ Ｗｅｌｌｃｏｍ ｐｌｃ）などのｅｒｂＢ２受容体阻害剤およびモノクローナル抗体Ａｒ−２０９（Ａｒｏｎｅｘ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ Ｉｎｃ．、Ｔｈｅ Ｗｏｏｄｌａｎｄｓ、Ｔｅｘａｓ、ＵＳＡ）および２Ｂ−１（Ｃｈｉｒｏｎ）を、本組成物と組合わせて投与することができる。このようなｅｒｂＢ２阻害剤には、国際公開第９８／０２４３４号（１９９８年１月２２日発行）、国際公開第９９／３５１４６号（１９９９年７月１５日発行）、国際公開第９９／３５１３２号（１９９９年７月１５日発行）、国際公開第９８／０２４３７号（１９９８年１月２２日発行）、国際公開第９７／１３７６０号（１９９７年４月１７日発行）、国際公開第９５／１９９７０号（１９９５年７月２７日発行）、米国特許第５５８７４５８号（１９９６年１２月２４日付与）および米国特許第５８７７３０５号明細書（１９９９年３月２日付与）に記載されているものが含まれ、これらはそれぞれ、そのまま参照により本願明細書に援用される。本発明で有用なｅｒｂＢ２受容体阻害剤はさらに、米国特許仮出願第６０／１１７３４１号（１９９９年１月２７日提出）および米国特許仮出願第６０／１１７３４６号（１９９９年１月２７日提出）に記載されており、これらは両方とも、そのまま参照により本願明細書に援用される。
【０１３４】
使用することができる他の抗増殖剤には、酵素ファルネシルタンパク質トランスフェラーゼの阻害剤および受容体チロシンキナーゼＰＤＧＦｒの阻害剤が含まれ、これには、次の米国特許出願：第０９／２２１９４６号（１９９８年１２月２８日提出）、第０９／４５４０５８号（１９９９年１２月２日提出）；第０９／５０１１６３号（２０００年２月９日提出）；第０９／５３９９３０号（２０００年３月３１日提出）；第０９／２０２７９６号（１９９７年５月２２日提出）；第０９／３８４３３９号（１９９９年８月２６日提出）および第０９／３８３７５５号（１９９９年８月２６日提出）に開示および請求されている化合物ならびに次の米国特許仮出願：第６０／１６８２０７号（１９９９年１１月３０日提出）；第６０／１７０１１９号（１９９９年１２月１０日提出）；第６０／１７７７１８号（２０００年１月２１日提出）；第６０／１６８２１７号（１９９９年１１月３０日提出）および第６０／２００８３４号（２０００年５月１日提出）に開示および請求されている化合物が含まれる。前記の特許出願および仮特許出願はそれぞれ、そのまま参照により本願明細書に援用される。
【０１３５】
本発明の組成物は、異常な細胞成長または癌を治療する際に有用な他の薬剤と共に使用することができ、これには、これらに限られないが、ＣＴＬＡ４（細胞毒性リンパ球抗原４）抗体などの抗腫瘍免疫応答を増強しうる薬剤およびＣＴＬＡ４を遮断しうる他の薬剤；および他のファルネシルタンパク質トランスフェラーゼ阻害剤などの抗増殖性薬剤が含まれる。本発明で使用することができる特殊なＣＴＬＡ４抗体には、そのまま参照により本願明細書に援用される米国特許仮出願第６０／１１３６４７号（１９９８年１２月２３日提出）に記載されているものが含まれる。
【実施例】
【０１３６】
次の実施例で、本発明の個々の多形体形態、即ち化合物１の多形体Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、ＶＩ、ＶＩＩおよびＶＩＩＩ型の調製を詳述するが、これは、本願明細書で定義または下記で請求されている本発明の範囲を制限するものではない。他に記載されていない限り、温度はすべて、摂氏温度で示されており、部およびパーセンテージはすべて、重量による。Ｈｅｗｌｅｔｔ Ｐａｃｋａｒｄ ＨＰ−１１００ＨＰＬＣを使用して、ＨＰＬＣデータを得た。
【０１３７】
（実施例１）
化合物１の多形体Ｉ型の調製および特性決定
例えば米国特許第６５３１４９１号（そのまま参照により本願明細書に援用される）の実施例３３（ａ）に従って調製された６−［２−（メチルカルバモイル）フェニルスルファニル］−３−Ｅ−［２−（ピリジン−２−イル）エテニル］インダゾール（４．６ｇ）を、メタノール５０ｍＬ中、５０℃で１５分間スラリー化させ、その後、水５０ｍＬを加えた。このスラリーを十分に攪拌し、放置して室温まで冷却した。固体を濾過により集め、水５０ｍＬで、次いで、酢酸エチル３０ｍＬで洗浄した。次いで、生成物を高真空下に乾燥させた。ＨＰＬＣ純度は、９９％を上回った。
【０１３８】
図１Ａは、化合物１の多形体Ｉ型の粉末Ｘ線ジフラクトグラムである。化合物１の多形体Ｉ型を、示差走査熱量測定法によりさらに特性決定した。図１Ｂは、化合物１の多形体Ｉ型の試料の示差走査熱量測定法（ＤＳＣ）プロファイルである。化合物１の多形体Ｉ型の試料は、約１０℃／分の走査速度で１８３〜１９０℃に吸熱開始を示した。
【０１３９】
（実施例２）
化合物１の多形体ＩＩ型の調製および特性決定
化合物１の多形体Ｉ型（３７ｍｇ）を相対湿度９３％の箱に室温で６日間入れることにより、水和物である化合物１の多形体ＩＩ型を生じさせた。（ＨＰＬＣ純度＞９８．５％）。図２Ａは、化合物１の多形体ＩＩ型の粉末Ｘ線ジフラクトグラムである。化合物１の多形体ＩＩ型を、示差走査熱量測定法によりさらに特性決定した。図２Ｂは、化合物１の多形体ＩＩ型の試料の示差走査熱量測定法（ＤＳＣ）プロファイルである。ＩＩ型は、約１０℃／分の走査速度で、１０２、１５２および２０２℃に吸熱開始、続いて２０６℃に発熱および２１０℃にさらなる発熱を示した。
【０１４０】
（実施例３）
化合物１の多形体ＩＩＩ型の調製および特性決定
化合物１のｐ−トルエンスルホン酸塩誘導体を酢酸エチル中で中和し、続いて真空下に６５℃で乾燥させることにより、化合物１の多形体ＩＩＩ型を調製した。化合物１のｐ−トルエンスルホン酸塩（４２１ｇ）を０．８４ＭのＮａＨＣＯ３１８００ｍＬおよび酢酸エチル１８００ｍＬに懸濁させ、６５℃で２時間攪拌した。濾過により固体を集め、水１８００ｍＬおよび酢酸エチル８００ｍＬで洗浄し、実験室真空下に５０℃で一晩乾燥させた。収率：９２％（ＨＰＬＣ純度は、９９％を上回った）。多形体ＩＩＩ型は、酢酸エチル溶媒和物である。
【０１４１】
図３Ａは、化合物１の多形体ＩＩＩ型の粉末Ｘ線回折パターンである。化合物１の多形体ＩＩＩ型を、示差走査熱量測定法によりさらに特性決定した。図３Ｂは、化合物１の多形体ＩＩＩ型の試料の示差走査熱量測定法（ＤＳＣ）プロファイルである。化合物１の多形体ＩＩＩ型の試料は、約１０℃／分の走査速度で１２５〜１２９℃に吸熱開始、続いて２１０℃にさらなる吸熱を示した。
【０１４２】
多形体ＩＩＩ型を、熱重量分析（ＴＧＡ）によりさらに特性決定した。図３Ｃは、多形体ＩＩＩ型の試料の熱重量分析（ＴＧＡ）プロファイルである。多形体ＩＩＩ型の試料の通常のＴＧＡサーモグラムは脱溶媒を示す。酢酸エチルの損失は、１０℃／分の走査速度で１２５〜１２９℃での１０％の試料重量損失により示される。
【０１４３】
（実施例４ａ）
化合物１の多形体ＩＶ型の調製および特性決定
化合物１の多形体ＩＩＩ型から、化合物１の多形体ＩＶ型を調製した。化合物１の多形体ＩＩＩ型の試料（１．０１５ｋｇ）をメタノール３Ｌおよび酢酸５Ｌに６０℃で溶かした。次いで、溶液を濾過し、中真空により濃縮した。キシレン６Ｌを６０℃で加え、次いで、高真空により除去した。キシレン４Ｌを加え、次いで、高真空下に除去し、続いて、付加的なキシレン４Ｌで処理した。次いで、高真空下にキシレンを除去して、化合物１の多形体ＩＶ型を収率９２％で得た。ＨＰＬＣ分析により、９８．５％を上回る純度が示された。
【０１４４】
図４Ａは、化合物１の多形体ＩＶ型のＸ線回折パターンである。化合物１の多形体ＩＶ型を、示差走査熱量測定法によりさらに特性決定した。図４Ｂは、多形体ＩＶ型の試料の示差走査熱量測定法（ＤＳＣ）プロファイルである。化合物１の多形体ＩＶ型の試料は、約１０℃／分の走査速度で２１６℃に吸熱開始を示した。
【０１４５】
（実施例４ｂ）
化合物１の多形体ＩＶ型の調製および特性決定
パラジウム触媒を使用する化合物１の合成に続いて、次の手順を実施して、残留パラジウムを除去し、化合物１を多形体ＩＶ型で結晶化させた。
【０１４６】
機械式攪拌機を備えた１２Ｌ三つ口フラスコに、化合物１ １６０．２０ｇおよびＤＭＡ１．６ＬおよびＴＨＦ１．６Ｌを充填した。２０分間攪拌した後に、混合物は均一になった。この澄明な溶液に、１０％システイン−シリカ８００．９９ｇを充填し、生じた混合物を室温で一晩攪拌し続けた。混合物を「中度」焼結ガラス漏斗で濾過し、ケークをＤＭＡ５００ｍＬおよびＴＨＦ５００ｍＬの溶液で洗浄した。ケークをさらに、ＴＨＦ２．０Ｌで洗浄し、濾液を別のフラスコに集めた。後者の濾液の揮発性部分を真空中で除去し、残留物を主な濾液と合わせた。合わせた濾液を１２Ｌフラスコに戻し充填し、続いて、１０％システイン−シリカ８００ｇを充填した。フラスコに機械式攪拌機を装備し、室温で週末にわたって攪拌した。混合物を「中度」焼結ガラス漏斗で濾過し、シリカをＤＭＡ５００ｍＬおよびＴＨＦ５００ｍＬの溶媒混合物、続いてＴＨＦ３．０Ｌで洗浄した。濾液中の揮発性部分を真空中で除去し、残留溶液を２２Ｌ三つ口フラスコに移し、水１２Ｌ（２０分間かけて加える）で処理すると、厚い沈殿物がこの段階で生じた。一晩攪拌した後に、混合物を濾過し、ケークを水２．０Ｌで洗浄し、吸引乾燥させた。
【０１４７】
ケークを５Ｌ三つ口フラスコに充填し、続いて、ＴＨＦ１．６ＬおよびＤＭＦ１６０ｍＬを充填した。フラスコに機械式攪拌機、環流凝縮器を装備し、混合物を環流で８時間加熱した。一晩冷却させた後に、混合物をシャークスキン濾紙で濾過し、吸引乾燥させた。ケークを５Ｌ三つ口フラスコに充填し、ＭｅＯＨ１．６Ｌを加えた。フラスコに機械式攪拌機、水凝縮器を装備し、内容物を環流で６時間加熱した。一晩冷却した後に、混合物をシャークスキン濾紙で濾過し、吸引乾燥させた。回転蒸発器の水浴中で穏やかに加熱して促進しながら、ケークをＨＯＡｃ１．６Ｌに溶かした。溶液を♯３濾紙で濾過し、濾液の全量を、回転蒸発器で６０℃／６０ｍｍＨｇで〜５００ｍＬの容量まで減少させた。この段階では、混合物のバルクは、黄色の溶液のままであり、少量の沈殿物が生じた。フラスコに、キシレン５００ｍＬを充填し（沈殿物が生じた）、全量を、回転蒸発器で６０℃／６０ｍｍＨｇで〜５００ｍＬの容量まで減少させた。このプロセスをさらに２回繰り返した。冷却させた後に、混合物を濾過し、ケークをキシレン５００ｍＬで洗浄し、吸引乾燥させた。ケークをガラスざらに移し、さらに８０℃／２７インチ真空で一晩乾燥させた。ケークはオフホワイト色で、１０８．３８ｇであり、続いて、ＩＶ型の結晶形であると決定された。
【０１４８】
（実施例５）
化合物１の多形体ＶＩ型の調製および特性決定
化合物１の多形体ＩＩＩ型（２ｇ）をエタノール１５ｍＬに懸濁させた。パラトルエンスルホン酸一水和物４ｇを加えて、混合物を８２℃で１４時間加熱した。室温まで冷却した後に、飽和ＮａＨＣＯ３溶液２５ｍＬを加え、懸濁液を２時間攪拌した。固体を濾過により集め、水５０ｍＬで洗浄し、実験室真空、４５℃で一晩乾燥させた（ＨＰＬＣ純度＞９９％）。
【０１４９】
図５Ａは、化合物１の多形体ＶＩ型の粉末Ｘ線回折パターンである。化合物１の多形体ＶＩ型を、示差走査熱量測定法によりさらに特性決定した。図５Ｂは、化合物１の多形体ＶＩ型の試料の示差走査熱量測定法（ＤＳＣ）プロファイルである。ＶＩ型は、約１０℃／分の走査速度で約１９７℃に吸熱開始、続いて約２０９℃でさらなる吸熱を示した。
【０１５０】
（実施例６）
化合物１の多形体ＶＩＩ型の調製および特性決定
化合物１の多形体ＶＩ型（１０２ｍｇ）をイソプロピルアルコール２０ｍＬ中に懸濁させ、３０分間環流させ、室温まで冷却させた。固体を濾過により集め、イソプロピルアルコールで洗浄し、真空下に乾燥させた。化合物１の多形体ＶＩＩ型は、イソプロパノール溶媒和物である。
【０１５１】
図６Ａは、化合物１の多形体ＶＩＩ型の粉末Ｘ線回折パターンである。化合物１のＶＩＩ型を、示差走査熱量測定法によりさらに特性決定した。図６Ｂは、化合物１の多形体ＶＩＩ型の試料の示差走査熱量測定法（ＤＳＣ）プロファイルである。通常のプロファイルは、試料依存性である。環流ＴＨＦから単離された１つの試料は、約１０℃／分の走査速度で１１５℃に発熱、次いで、１３７および１７５℃に吸熱を示した。
【０１５２】
（実施例７）
化合物１の多形体ＶＩＩＩ型の調製および特性決定
化合物１の多形体ＶＩＩ型を、最小量の環流ジオキサンに約１００℃で溶かし、次いで、放置して室温に一晩冷却した。大きな黄色の結晶を濾過により集め、ジオキサンで洗浄し、真空下に乾燥させた。化合物１の多形体ＶＩＩＩ型は、ジオキサン溶媒和物である。図７は、化合物１の多形体ＶＩＩＩ型の粉末Ｘ線回折パターンを示している。
【０１５３】
（実施例８）
錠剤製剤での多形体ＩＶ型の使用
ポビドン（４％ｗ／ｗ）を水（５倍ｗ／ｗ）に溶かして、顆粒化のための溶液を形成する。実施例４においてと同様に調製された化合物１の多形体ＩＶ型（３７％ｗ／ｗ）を高シャー造粒機中でラクトース（２５％ｗ／ｗ）、トウモロコシデンプン（１６％ｗ／ｗ）および一部のクロスカルメロースナトリウム（２％ｗ／ｗ）と混合する。混合物を乾式ブレンドし、次いで、ポビドン溶液で顆粒化する。顆粒を初めに、２分間湿らせ、５％未満の乾燥減量まで６０℃で乾燥させる。ふるいサイズ０４５Ｒを用いて、物質を乾式粉砕する。粉砕された物質を残りのクロスカルメロースナトリウム（３％ｗ／ｗ）および微結晶性セルロース（１２％、ｗ／ｗ）とブレンドする。ブレンドされた混合物をステアリン酸マグネシウムと再びブレンドする（１％ｗ／ｗ）。混合物を錠剤圧縮装置で圧縮して、１錠剤当たり化合物１を１６０ｍｇ含有する錠剤を製造する。
【０１５４】
（実施例９）
化合物１の酸塩の形成
化合物１について、塩スクリーニングを行って、その水溶性を改善した。化合物１を７種の異なる１００ｍＭの酸溶液に加え、１４日間攪拌して、その場で、化合物１の７種の酸塩形態を生じさせた。使用された７種の酸は、以下のものである：メタンスルホン酸；硫酸；塩酸；リン酸；臭化水素酸；マレイン酸；およびベンゼンスルホン酸。これらの異なる酸それぞれで、２０ｍｇの化合物１を密閉バイアル中、暗所で、該当する酸の１００ｍＭ溶液１．６ｍＬと共に攪拌した。最大可溶性レベルが達成されることを保証するために、試料を、定期的にチェックして、過剰な固体が存在することを保証した。８日後に、混合物４００μＬをとり、１４０００ｒｐｍで５分間遠心分離した。次いで、上澄み１００μＬを除去し、アセトニトリル／メタノールの１：１混合物９００μＬで希釈し、次いで、ＨＰＬＣにより分析した。第２のデータセットを、実験開始の１４日後に集めて、可溶性の何らかの長期変化を観察した。１４日目の試料を、８日目の試験で記載されたと同じ手順に従い調製した。Ｐｒｉｍｅｓｐｈｅｒｅカラム、Ｃ１８５μｍ、１５０×４．６ｍｍを使用して、流速１．５ｍＬ／分および注入容量１０μＬで、ＨＰＬＣ分析を行った。２週間にわたって形成された化合物１の７種の異なる塩形態の可溶性を、下記の表にまとめる。通常、可溶性値は、８から１４日でほんのわずかな変化を示した。
【０１５５】
【表１】
【０１５６】
最も高い可溶性を示した化合物１の塩形態（メタンスルホン酸、硫酸および塩酸）を、さらに特性決定した。それぞれの塩約３０ｍｇを、室温で相対湿度９３％の箱内のバイアルに入れた。６日後に、吸収された水の重量パーセント、粉末Ｘ線回折パターンおよび示差走査熱量測定法データを得た。２種の多形体が、塩酸塩で観察され（Ｉ型およびＩＩ型）、３種の多形体が、メタンスルホン酸塩で観察され（Ｉ型、ＩＩ型およびＩＩＩ型）、３種の多形体が硫酸塩（Ｉ、ＩＩおよびＩＩＩ）で観察された。これらの多形体形態を、高強度の光に対する安定性に関してさらに分析した。それぞれの塩約０．４ｍｇをＨＰＬＣバイアルに秤量した。これを、各塩につき、計５回繰り返して、４つの試料および１つの標準を得た。試料を高強度光箱に入れ、０、１、２および６時間照射した。ＨＰＬＣ分析の前に、アセトニトリル１ｍＬおよびメタノール１ｍＬを加えて、各標準および試料を溶かした。硫酸塩のＩＩ型を除き、すべての試料が、高強度の光にさらされると著しく（１４％〜９７％）分解した。
【０１５７】
（実施例１０）
化合物１のヒトでの代謝産物
図８に示されているように、化合物１はヒトにおいて広範に代謝されて、様々な代謝産物になる。３種の酸化代謝産物Ｍ１２（化合物１のスルホキシド）、Ｍ１５（化合物１のスルホン）およびＭ９（化合物１の混合スルホキシド化／Ｎ−酸化生成物）の化学的構造を、ｉｎ ｖｉｖｏ代謝産物のクロマトグラフ保持時間および質量スペクトルをその基準参照標準と比較することにより確認した。化合物１のグルクロニド（Ｍ７）の化学的構造は、代謝産物を単離し、続いてＮＭＲ決定することにより確認した。代謝産物Ｍ５は、ｍ／ｚ３４２に［Ｍ＋Ｈ］＋イオンを示した。Ｍ５のＭＳ２およびＭＳ３生成物イオン質量スペクトルの解釈は、Ｍ５が化合物１のデピリジニルカルボン酸であることを示唆した。Ｍ５の示された構造（または元素組成）およびその主なフラグメントイオン（ｍ／ｚ３４２、３１１、２６５および２３７）は、正確な質量測定により決定された元素組成とすべて高度に一致した（いずれも、質量測定正確度≦１．２ｐｐｍ）。代謝産物Ｍ８ａ、Ｍ１２ａおよびＭ１４の正確な構造は、現在知られていない。
【図面の簡単な説明】
【０１５８】
【図１Ａ】化合物１の多形体Ｉ型の粉末Ｘ線回折パターンである。
【図１Ｂ】化合物１の多形体Ｉ型の示差走査熱量測定（ＤＳＣ）プロファイルである。典型的なプロファイルは、１０℃／分の走査速度で１８３〜１９０℃に吸熱開始を示す。
【図２Ａ】化合物１の多形体ＩＩ型の粉末Ｘ線回折パターンである。
【図２Ｂ】化合物１の多形体ＩＩ型の示差走査熱量測定（ＤＳＣ）プロファイルである。典型的なプロファイルは、１０℃／分の走査速度で、１０２、１５２および２０２℃に吸熱開始、続いて２０６℃に発熱、２１０℃に別の発熱を示す。
【図３Ａ】化合物１の多形体ＩＩＩ型の粉末Ｘ線回折パターンである。
【図３Ｂ】化合物１の多形体ＩＩＩ型の示差走査熱量測定（ＤＳＣ）プロファイルである。典型的なプロファイルは、１０℃／分の走査速度で、１２５〜１２９℃に吸熱開始、続いて２１０℃に別の吸熱を示す。
【図３Ｃ】多形体ＩＩＩ型の熱重量分析（ＴＧＡ）プロファイルである。１０℃／分の走査速度で１２５〜１２９℃での１０％の試料重量損失により、脱溶媒が示される。
【図４Ａ】化合物１の多形体ＩＶ型の粉末Ｘ線回折パターンである。
【図４Ｂ】化合物１の多形体ＩＶ型の示差走査熱量測定（ＤＳＣ）プロファイルである。典型的なプロファイルは、１０℃／分の走査速度で、２１６℃に吸熱開始を示す。
【図５Ａ】化合物１の多形体ＶＩ型の粉末Ｘ線回折パターンである。
【図５Ｂ】化合物１の多形体ＶＩ型の示差走査熱量測定（ＤＳＣ）プロファイルである。典型的なプロファイルは、１０℃／分の走査速度で、約１９７℃および約２０９℃に吸熱開始を示す。
【図６Ａ】化合物１の多形体ＶＩＩ型の粉末Ｘ線回折パターンである。
【図６Ｂ】化合物１の多形体ＶＩＩ型の示差走査熱量測定（ＤＳＣ）プロファイルである。典型的なプロファイルは、試料依存性である。環流ＴＨＦから単離された通常の試料は、１０℃／分の走査速度で、１０５℃に吸熱、続いて１１５℃に発熱、次いで１３７℃および１７５℃で吸熱を示す。
【図７】化合物１の多形体ＶＩＩＩ型の粉末Ｘ線回折パターンである。
【図８】化合物１の数種のヒトでの代謝物の構造を示す概略図である。
【技術分野】
【０００１】
本出願は、そのまま参照により本願明細書に援用される２００４年１１月２日に提出された米国特許仮出願第６０／６２４６６５号に基づく優先権を主張する。
【０００２】
本発明は、６−［２−（メチルカルバモイル）フェニルスルファニル］−３−Ｅ−［２−（ピリジン−２−イル）エテニル］インダゾールの新規の多形体形態およびそれを調製する方法に関する。さらに本発明は、少なくとも１種の多形体形態を含む医薬組成物ならびにこのような多形体形態および組成物の治療的または予防的使用に関する。
【背景技術】
【０００３】
化合物６−［２−（メチルカルバモイル）フェニルスルファニル］−３−Ｅ−［２−（ピリジン−２−イル）エテニル］インダゾール（「化合物１」とも称される）：
【０００４】
【化１】
さらに、その薬学的に許容できる塩は、２００３年３月１８日に付与された米国特許第６５３４５２４号明細書および２００３年３月１１日に付与された米国特許第６５３１４９１号明細書に記載されており、その開示があらゆる目的に関して参照によりそのまま本願明細書に援用される。この化合物は、タンパク質キナーゼ受容体阻害剤であり、血管新生受容体シグナリングの合成低分子阻害剤である。
【０００５】
タンパク質キナーゼは、タンパク質中の特定のチロシン、セリンまたはトレオニン残基のヒドロキシル基のリン酸化を触媒する酵素のファミリーである。通常、このようなリン酸化は、タンパク質の機能を劇的に混乱させるので、タンパク質キナーゼは、代謝、細胞増殖、細胞分化および細胞生存を含む様々な細胞プロセスの調節において重要である。タンパク質キナーゼの活性が必要であることが知られている多くの様々な細胞機能のうち、いくつかのプロセスは、ある疾患状態に治療的に介入するための魅力的なターゲットである。タンパク質キナーゼが重要な役割を果たす２つの例は、血管新生および細胞周期調節である。
【０００６】
望ましくない血管新生は、網膜症、乾癬、慢性関節リウマチ、加齢性黄斑変性症（ＡＭＤ）および癌（充実性腫瘍を含む）などのいくつかの疾患の顕著な特徴である（Ｆｏｌｋｍａｎ、Ｎａｔｕｒｅ Ｍｅｄ．、１、２７〜３１（１９９５））。血管新生プロセスに関与していることが判明しているタンパク質キナーゼには、ＶＥＧＦ−Ｒ２（血管内皮成長因子受容体２、ＫＤＲ（キナーゼ挿入ドメイン受容体）およびＦＬＫ−１としても知られている）が含まれる。したがって、ＶＥＧＦ−Ｒ２のキナーゼ活性の直接的な阻害は、外来ＶＥＧＦの存在下においても血管新生の低減をもたらしうる（Ｓｔｒａｗｎら、Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ、５６、３５４０〜３５４５（１９９６）参照）。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
したがって、タンパク質キナーゼの有効な阻害剤に対する必要性が存在する。さらに、当業者には理解されるであろうが、キナーゼ阻害剤が、信頼の高い製剤に適用しうる物理的特性を有することが望ましい。これらの特性には、熱、湿気および光に対する安定性が含まれる。
【０００８】
結晶多形体は、同じ化合物の異なる結晶形である。多形体との用語は、同じ化合物の水和物（例えば、結晶構造中に存在している水と結合）および溶媒和物（例えば、水以外の溶媒と結合）を含む他の固体状態の分子形態を含んでも、含まなくてもよい。異なる結晶多形体は、格子内での分子の異なる充填により、異なる結晶構造を有する。これは、異なる結晶対称および／または単位セルパラメーターをもたらし、このことが、結晶または粉末のＸ線回折特性などの物理的特性に直接的に影響を及ぼす。例えば、異なる多形体は通常、異なるセットの角で回折し、強度的に異なる値をもたらすことになる。したがって、粉末Ｘ線回折を使用して、異なる多形体または１個を上回る多形体を含む固体形態を、再現可能および信頼可能な方法で識別することができる。
【０００９】
結晶多形体形態は、薬剤工業にとって、特に、適切な剤形の開発に関与している工業にとって重要である。その多形体形態が、臨床または安定性研究の間に一定性を維持できない場合、使用または研究される正確な剤形を、ロット同士で比較することができない。さらに、化合物を臨床研究または市販品において使用する場合に、選択された多形体形態を伴う化合物を高純度で製造する方法を得ることが望ましい。それというのも、存在する不純物が、望ましくない毒性作用をもたらすことがあるためである。一定の多形体形態は、高い熱力学的安定性を示しうるか、高純度で大量に、容易に製造することができるので、医薬製剤に含有させるためにさらに適している。一定の多形体は、様々な格子エネルギーにより、吸湿傾向がない、可溶性の改善および高い溶解速度などの他の有利な物理的特性を示しうる。
【００１０】
本明細書の背景技術の検討は、本発明の内容を説明するために含んでいる。このことは、言及したもののいずれかが、任意の請求項の優先日の時点で、任意の国において、公開されているか、知られているか、一般的知識の一部であることを認めるものと理解されるべきではない。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
本発明は、６−［２−（メチルカルバモイル）フェニルスルファニル］−３−Ｅ−［２−（ピリジン−２−イル）エテニル］インダゾール（「化合物１」とも称される）の新規の多形体形態に関する。
【００１２】
【化２】
化合物１は、ＶＥＧＦ−Ｒ２の強力な阻害剤であり、非常に有利な毒性および薬理学的プロファイルを示している。さらに本発明は、化合物１の別個の多形体形態を調製する方法、医薬組成物におけるその使用ならびに望ましくない血管新生および／または細胞増殖を伴う疾患状態の治療におけるその使用に関する。
【００１３】
一実施形態では、本発明は、化合物１またはその薬学的に許容できる塩の結晶形を提供する。
【００１４】
他の実施形態では、本発明は、化合物１またはその薬学的に許容できる塩の結晶形を提供するが、前記結晶形は、I型として示される多形体である。他の実施形態では、本発明は、化合物１またはその薬学的に許容できる塩の結晶形を提供するが、前記結晶形は、実質的に純粋なI型の多形体である。他の実施形態では、本発明は、約８．１および約２９．８の回折角（２θ）におけるピークを含む粉末Ｘ線回折（ＰＸＲＤ）パターンを示す化合物１またはその薬学的に許容できる塩の結晶形を提供する。さらに一層特には、本発明は、８．１±０．１および２９．８±０．１の回折角（２θ）におけるピークを含むＰＸＲＤパターンを示す化合物１またはその薬学的に許容できる塩の結晶形を提供する。さらに一層特には、本発明は、約８．１、約１８．２、約１８．５および約２９．８の回折角（２θ）におけるピークを含むＰＸＲＤパターンを示す化合物１またはその薬学的に許容できる塩の結晶形を提供する。さらに一層特には、本発明は、８．１±０．１、１８．２±０．１、１８．５±０．１および２９．８±０．１の回折角（２θ）におけるピークを含むＰＸＲＤパターンを示す化合物１またはその薬学的に許容できる塩の結晶形を提供する。さらに特には、本発明は、約８．１、約９．１、約１０．６、約１５．４、約１６．３、約１７．４、約１８．２、約１８．５、約２０．０、約２０．８、約２３．２、約２４．０、約２５．９、約２７．４および約２９．８の回折角（２θ）におけるピークを含むＰＸＲＤパターンを示す化合物１またはその薬学的に許容できる塩の結晶形を提供する。さらに一層特には、本発明は、８．１±０．１、９．１±０．１、１０．６±０．１、１５．４±０．１、１６．３±０．１、１７．４±０．１、１８．２±０．１、１８．５±０．１、２０．０±０．１、２０．８±０．１、２３．２±０．１、２４．０±０．１、２５．９±０．１、２７．４±０．１および２９．８±０．１の回折角（２θ）におけるピークを含むＰＸＲＤパターンを示す化合物１またはその薬学的に許容できる塩の結晶形を提供する。さらに一層特には、本発明は、図１Ａに示されているものと実質的に同じ回折角（２θ）におけるピークを含むＰＸＲＤパターンを示す化合物１またはその薬学的に許容できる塩の結晶形を提供する。さらに一層特には、本発明は、図１Ｂに示されているものと実質的に同じ示差走査熱量測定法（ＤＳＣ）サーモグラムを示すことを特徴とする、化合物１またはその薬学的に許容できる塩の結晶形を提供する。
【００１５】
他の実施形態は、８．１±０．１および２９．８±０．１の回折角（２θ）におけるピークを含むＰＸＲＤパターンを示す化合物１またはその薬学的に許容できる塩の結晶形を含む医薬組成物である。さらに一層特には、本発明は、８．１±０．１、１８．２±０．１、１８．５±０．１および２９．８±０．１の回折角（２θ）におけるピークを含むＰＸＲＤパターンを示す化合物１またはその薬学的に許容できる塩の結晶形を含む医薬組成物を提供する。さらに一層特には、本発明は、８．１±０．１、９．１±０．１、１０．６±０．１、１５．４±０．１、１６．３±０．１、１７．４±０．１、１８．２±０．１、１８．５±０．１、２０．０±０．１、２０．８±０．１、２３．２±０．１、２４．０±０．１、２５．９±０．１、２７．４±０．１および２９．８±０．１の回折角（２θ）におけるピークを含むＰＸＲＤパターンを示す化合物１またはその薬学的に許容できる塩の結晶形を含む医薬組成物を提供する。
【００１６】
他の実施形態は、化合物１の多形体Ｉ型を製造する方法であり、これは、６−［２−（メチルカルバモイル）フェニルスルファニル］−３−Ｅ−［２−（ピリジン−２−イル）エテニル］インダゾール、およびメタノールなどのアルコールを含むスラリーを調製し、このスラリーを約４０℃から約６０℃の間で加熱し、スラリーに水を加え、スラリーを冷却し、スラリーの固体部分と他の成分とを分離することを含む。
【００１７】
他の実施形態では、本発明は、ＩＩ型として示される多形体である、化合物１またはその薬学的に許容できる塩の結晶形を提供する。他の実施形態では、本発明は、化合物１またはその薬学的に許容できる塩の結晶形を提供するが、前記結晶形は、実質的に純粋なＩＩ型の多形体である。他の実施形態では、本発明は、約８．５および約１８．８の回折角（２θ）におけるピークを含むＰＸＲＤパターンを示す化合物１またはその薬学的に許容できる塩の結晶形を提供する。さらに一層特には、本発明は、８．５±０．１および１８．８±０．１の回折角（２θ）におけるピークを含むＰＸＲＤパターンを示す化合物１またはその薬学的に許容できる塩の結晶形を提供する。さらに一層特には、本発明は、約８．５、約１０．９、約１４．８および約１８．８の回折角（２θ）におけるピークを含むＰＸＲＤパターンを示す化合物１またはその薬学的に許容できる塩の結晶形を提供する。さらに一層特には、本発明は、８．５±０．１、１０．９±０．１、１４．８±０．１および１８．８±０．１の回折角（２θ）におけるピークを含むＰＸＲＤパターンを示す化合物１またはその薬学的に許容できる塩の結晶形を提供する。さらに特には、本発明は、約８．５、約１０．９、約１４．８、約１６．２、約１８．８、約２１．５、約２４．８、約２５．９、約３０．３および約３２．２の回折角（２θ）におけるピークを含むＰＸＲＤパターンを示す化合物１またはその薬学的に許容できる塩の結晶形を提供する。さらに一層特には、本発明は、８．５±０．１、１０．９±０．１、１４．８±０．１、１６．２±０．１、１８．８±０．１、２１．５±０．１、２４．８±０．１、２５．９±０．１、３０．３±０．１および３２．２±０．１の回折角（２θ）におけるピークを含むＰＸＲＤパターンを示す化合物１またはその薬学的に許容できる塩の結晶形を提供する。さらに一層特には、本発明は、図２Ａに示されているものと実質的に同じ回折角（２θ）におけるピークを含むＰＸＲＤパターンを示す化合物１またはその薬学的に許容できる塩の結晶形を提供する。さらに一層特には、本発明は、図２Ｂに示されているものと実質的に同じ示差走査熱量測定法（ＤＳＣ）サーモグラムを示すことを特徴とする化合物１またはその薬学的に許容できる塩の結晶形を提供する。
【００１８】
他の実施形態は、８．５±０．１および１８．８±０．１の回折角（２θ）におけるピークを含むＰＸＲＤパターンを示す化合物１またはその薬学的に許容できる塩の結晶形を含む医薬組成物である。さらに一層特には、本発明は、結晶形が８．５±０．１、１０．９±０．１、１４．８±０．１および１８．８±０．１の回折角（２θ）におけるピークを含むＰＸＲＤパターンを示す化合物１またはその薬学的に許容できる塩の結晶形を含む医薬組成物を提供する。さらに一層特には、本発明は、結晶形が８．５±０．１、１０．９±０．１、１４．８±０．１、１６．２±０．１、１８．８±０．１、２１．５±０．１、２４．８±０．１、２５．９±０．１、３０．３±０．１および３２．２±０．１の回折角（２θ）におけるピークを含むＰＸＲＤパターンを示す化合物１またはその薬学的に許容できる塩の結晶形を含む医薬組成物を提供する。
【００１９】
他の実施形態は、化合物１の多形体ＩＩ型を製造する方法であり、これは、６−［２−（メチルカルバモイル）フェニルスルファニル］−３−Ｅ−［２−（ピリジン−２−イル）エテニル］インダゾールを周囲温度で湿気にさらすことを含む。他の態様では、湿気は、少なくとも相対湿度８０％である。
【００２０】
他の実施形態では、本発明は、結晶形がＩＩＩ型として示される多形体である、化合物１またはその薬学的に許容できる塩の結晶形を提供する。他の実施形態では、本発明は、化合物１またはその薬学的に許容できる塩の結晶形を提供するが、前記結晶形は、実質的に純粋なＩＩＩ型の多形体である。他の実施形態では、本発明は、約１３．０および約２４．１の回折角（２θ）におけるピークを含むＰＸＲＤパターンを示す化合物１またはその薬学的に許容できる塩の結晶形を提供する。さらに一層特には、本発明は、１３．０±０．１および２４．１±０．１の回折角（２θ）におけるピークを含むＰＸＲＤパターンを示す化合物１またはその薬学的に許容できる塩の結晶形を提供する。さらに一層特には、本発明は、約１３．０、約１３．３、約２１．７および約２４．１の回折角（２θ）におけるピークを含むＰＸＲＤパターンを示す化合物１またはその薬学的に許容できる塩の結晶形を提供する。さらに一層特には、本発明は、１３．０±０．１、１３．３±０．１、２１．７±０．１および２４．１±０．１の回折角（２θ）におけるピークを含むＰＸＲＤパターンを示す化合物１またはその薬学的に許容できる塩の結晶形を提供する。さらに特には、本発明は、約１０．５、約１３．０、約１３．３、約１５．８、約１６．４、約１７．５、約１９．５、約２０．１、約２１．４、約２１．７、約２４．１、約２５．０および約２６．９の回折角（２θ）におけるピークを含むＰＸＲＤパターンを示す化合物１またはその薬学的に許容できる塩の結晶形を提供する。さらに一層特には、本発明は、１０．５±０．１、１３．０±０．１、１３．３±０．１、１５．８±０．１、１６．４±０．１、１７．５±０．１、１９．５±０．１、２０．１±０．１、２１．４±０．１、２１．７±０．１、２４．１±０．１、２５．０±０．１および２６．９±０．１の回折角（２θ）におけるピークを含むＰＸＲＤパターンを示す化合物１またはその薬学的に許容できる塩の結晶形を提供する。さらに一層特には、本発明は、図３Ａに示されているものと実質的に同じ回折角（２θ）におけるピークを含むＰＸＲＤパターンを示す化合物１またはその薬学的に許容できる塩の結晶形を提供する。さらに一層特には、本発明は、図３Ｂに示されているものと実質的に同じ示差走査熱量測定法（ＤＳＣ）サーモグラムを示すことを特徴とする、化合物１またはその薬学的に許容できる塩の結晶形を提供する。
【００２１】
他の実施形態は、１３．０±０．１および２４．１±０．１の回折角（２θ）におけるピークを含むＰＸＲＤパターンを示す化合物１またはその薬学的に許容できる塩の結晶形を含む医薬組成物である。さらに一層特には、本発明は、１３．０±０．１、１３．３±０．１、２１．７±０．１および２４．１±０．１の回折角（２θ）におけるピークを含むＰＸＲＤパターンを示す化合物１またはその薬学的に許容できる塩の結晶形を含む医薬組成物を提供する。さらに一層特には、本発明は、１０．５±０．１、１３．０±０．１、１３．３±０．１、１５．８±０．１、１６．４±０．１、１７．５±０．１、１９．５±０．１、２０．１±０．１、２１．４±０．１、２１．７±０．１、２４．１±０．１、２５．０±０．１および２６．９±０．１の回折角（２θ）におけるピークを含むＰＸＲＤパターンを示す化合物１またはその薬学的に許容できる塩の結晶形を含む医薬組成物を提供する。
【００２２】
他の実施形態は、化合物１の多形体ＩＩＩ型を製造する方法であり、これは、６−［２−（メチルカルバモイル）フェニルスルファニル］−３−Ｅ−［２−（ピリジン−２−イル）エテニル］インダゾールの薬学的に許容できる塩、塩基および非プロトン性溶媒を含むスラリーを調製し、このスラリーを約４５℃から約８０℃の間で加熱および攪拌し、スラリーの固体部分を他の成分から分離することを含む。他の態様では、非プロトン性溶媒は、酢酸エチルである。さらに他の態様では、塩基は、ＮａＨＣＯ３である。
【００２３】
他の実施形態では、本発明は、結晶形がＩＶ型として示される多形体である、化合物１またはその薬学的に許容できる塩の結晶形を提供する。他の実施形態では、本発明は、化合物１またはその薬学的に許容できる塩の結晶形を提供するが、前記結晶形は、実質的に純粋なＩＶ型の多形体である。他の実施形態では、本発明は、約８．９および約１５．７の回折角（２θ）におけるピークを含むＰＸＲＤパターンを示す化合物１またはその薬学的に許容できる塩の結晶形を提供する。さらに一層特には、本発明は、８．９±０．１および１５．７±０．１の回折角（２θ）におけるピークを含むＰＸＲＤパターンを示す化合物１またはその薬学的に許容できる塩の結晶形を提供する。さらに一層特には、本発明は、約８．９、約１４．６、約１５．７および約１９．２の回折角（２θ）におけるピークを含むＰＸＲＤパターンを示す化合物１またはその薬学的に許容できる塩の結晶形を提供する。さらに一層特には、本発明は、８．９±０．１、１４．６±０．１、１５．７±０．１および１９．２±０．１の回折角（２θ）におけるピークを含むＰＸＲＤパターンを示す化合物１またはその薬学的に許容できる塩の結晶形を提供する。さらに特には、本発明は、約８．９、約１２．０、約１４．６、約１５．２、約１５．７、約１７．８、約１９．２、約２０．５、約２１．６、約２３．２、約２４．２、約２４．８、約２６．２および約２７．５の回折角（２θ）におけるピークを含むＰＸＲＤパターンを示す化合物１またはその薬学的に許容できる塩の結晶形を提供する。さらに一層特には、本発明は、８．９±０．１、１２．０±０．１、１４．６±０．１、１５．２±０．１、１５．７±０．１、１７．８±０．１、１９．２±０．１、２０．５±０．１、２１．６±０．１、２３．２±０．１、２４．２±０．１、２４．８±０．１、２６．２±０．１および２７．５±０．１の回折角（２θ）におけるピークを含むＰＸＲＤパターンを示す化合物１またはその薬学的に許容できる塩の結晶形を提供する。さらに一層特には、本発明は、図４Ａに示されているものと実質的に同じ回折角（２θ）におけるピークを含むＰＸＲＤパターンを示す化合物１またはその薬学的に許容できる塩の結晶形を提供する。さらに一層特には、本発明は、図４Ｂに示されているものと実質的に同じ示差走査熱量測定法（ＤＳＣ）サーモグラムを示すことを特徴とする、化合物１またはその薬学的に許容できる塩の結晶形を提供する。
【００２４】
他の実施形態は、８．９±０．１および１５．７±０．１の回折角（２θ）におけるピークを含むＰＸＲＤパターンを示す化合物１またはその薬学的に許容できる塩の結晶形を含む医薬組成物である。さらに一層特には、本発明は、８．９±０．１、１４．６±０．１、１５．７±０．１および１９．２±０．１の回折角（２θ）におけるピークを含むＰＸＲＤパターンを示す化合物１またはその薬学的に許容できる塩の結晶形を含む医薬組成物を提供する。さらに一層特には、本発明は、８．９±０．１、１２．０±０．１、１４．６±０．１、１５．２±０．１、１５．７±０．１、１７．８±０．１、１９．２±０．１、２０．５±０．１、２１．６±０．１、２３．２±０．１、２４．２±０．１、２４．８±０．１、２６．２±０．１および２７．５±０．１の回折角（２θ）におけるピークを含むＰＸＲＤパターンを示す化合物１またはその薬学的に許容できる塩の結晶形を含む医薬組成物を提供する。
【００２５】
他の実施形態は、６−［２−（メチルカルバモイル）フェニルスルファニル］−３−Ｅ−［２−（ピリジン−２−イル）エテニル］インダゾールの別の多形体形態から化合物１の多形体ＩＶ型を製造する方法であり、これは、別の多形体形態を加熱して、その別の多形体形態を水和または溶媒和させることを含む。他の態様では、真空下に加熱する。さらに他の態様では、加熱を、約１１０℃から約１３５℃の間で行う。さらに他の態様では、別の多形体形態の溶媒和物は、メタノールの溶媒和物、エタノールの溶媒和物および酢酸エチルの溶媒和物からなる群から選択される。さらに他の態様では、別の多形体形態は、化合物１の多形体ＩＩＩ型である。
【００２６】
本発明の他の態様は、化合物１の多形体ＶＩ型を化合物１の多形体ＩＶ型に変換する方法であり、これは、芳香族溶媒中の化合物１の多形体ＶＩ型のスラリーを加熱し、スラリーの固体部分を他の成分から単離することを含む。さらなる態様では、加熱ステップを少なくとも１１０℃で行う。
【００２７】
本実施形態の他の態様は、化合物１の多形体ＩＶ型を製造する方法であり、これは、化合物１の水和形態および芳香族溶媒を含むスラリーを約１１０℃から約１４０℃の間で加熱し、スラリーの固体部分を他の成分から分離することを含む。さらなる態様では、芳香族溶媒は、トルエンまたはキシレンである。さらに他の態様では、化合物１の水和形態は、化合物１の多形体ＩＩＩ型である。
【００２８】
この実施形態の他の態様は、化合物１の多形体ＩＶ型を製造する方法であり、これは、化合物１を再結晶化させて再結晶化生成物を生じさせ、この再結晶化生成物および芳香族溶媒を含むスラリーを約１１０℃から約１５０℃の間で加熱し、スラリーの固体部分を他の成分から分離することを含む。さらなる態様では、化合物１をジクロロメタンおよびメタノールを含む溶液から再結晶化させる。さらに他の態様では、芳香族溶媒は、トルエンまたはキシレンである。
【００２９】
この実施形態の他の態様は、化合物１の多形体ＩＶ型を製造する方法であり、これは、６−［２−（メチルカルバモイル）フェニルスルファニル］−３−Ｅ−［２−（ピリジン−２−イル）エテニル］インダゾールを水溶性ポリマーの溶液から再結晶化させ、この溶液に水を加えて、固体を沈殿させ、沈殿した固体を水溶性ポリマーおよび水から分離することを含む。さらに他の態様では、水溶性ポリマーは、（ポリ）エチレングリコールである。さらに他の態様では、（ポリ）エチレングリコールは、ＰＥＧ−４００である。
【００３０】
他の実施形態では、本発明は、結晶形がＶＩ型として示される多形体である、化合物１またはその薬学的に許容できる塩の結晶形を提供する。他の実施形態では、本発明は、化合物１またはその薬学的に許容できる塩の結晶形を提供するが、前記結晶形は、実質的に純粋なＶＩ型の多形体である。他の実施形態では、本発明は、約９．６および約１８．１の回折角（２θ）におけるピークを含むＰＸＲＤパターンを示す化合物１またはその薬学的に許容できる塩の結晶形を提供する。さらに一層特には、本発明は、９．６±０．１および１８．１±０．１の回折角（２θ）におけるピークを含むＰＸＲＤパターンを示す化合物１またはその薬学的に許容できる塩の結晶形を提供する。さらに一層特には、本発明は、約９．６、約１１．６、約１８．１および約２５．２の回折角（２θ）におけるピークを含むＰＸＲＤパターンを示す化合物１またはその薬学的に許容できる塩の結晶形を提供する。さらに一層特には、本発明は、９．６±０．１、１１．６±０．１、１８．１±０．１および２５．２±０．１の回折角（２θ）におけるピークを含むＰＸＲＤパターンを示す化合物１またはその薬学的に許容できる塩の結晶形を提供する。さらに特には、本発明は、約９．６、約１１．６、約１７．５、約１８．１、約１９．９および約２５．２の回折角（２θ）におけるピークを含むＰＸＲＤパターンを示す化合物１またはその薬学的に許容できる塩の結晶形を提供する。さらに一層特には、本発明は、９．６±０．１、１１．６±０．１、１７．５±０．１、１８．１±０．１、１９．９±０．１および２５．２±０．１の回折角（２θ）におけるピークを含むＰＸＲＤパターンを示す化合物１またはその薬学的に許容できる塩の結晶形を提供する。さらに一層特には、本発明は、図５Ａに示されているものと実質的に同じ回折角（２θ）におけるピークを含むＰＸＲＤパターンを示す化合物１またはその薬学的に許容できる塩の結晶形を提供する。さらに一層特には、本発明は、図５Ｂに示されているものと実質的に同じ示差走査熱量測定法（ＤＳＣ）サーモグラムを示すことを特徴とする、化合物１またはその薬学的に許容できる塩の結晶形を提供する。
【００３１】
他の実施形態は、９．６±０．１および１８．１±０．１の回折角（２θ）におけるピークを含むＰＸＲＤパターンを示す化合物１またはその薬学的に許容できる塩の結晶形を含む医薬組成物である。さらに一層特には、本発明は、９．６±０．１、１１．６±０．１、１８．１±０．１および２５．２±０．１の回折角（２θ）におけるピークを含むＰＸＲＤパターンを示す化合物１またはその薬学的に許容できる塩の結晶形を含む医薬組成物を提供する。さらに一層特には、本発明は、９．６±０．１、１１．６±０．１、１７．５±０．１、１８．１±０．１、１９．９±０．１および２５．２±０．１の回折角（２θ）におけるピークを含むＰＸＲＤパターンを示す化合物１またはその薬学的に許容できる塩の結晶形を含む医薬組成物を提供する。
【００３２】
他の実施形態は、化合物１の多形体ＶＩ型を製造する方法であり、これは、６−［２−（メチルカルバモイル）フェニルスルファニル］−３−Ｅ−［２−（ピリジン−２−イル）エテニル］インダゾールの薬学的に許容できる塩、塩基およびプロトン性溶媒を含むスラリーを調製し、このスラリーを約４５℃から約８０℃での間で加熱および攪拌し、スラリーの固体部分を他の成分から分離することを含む。さらに他の態様では、プロトン性溶媒は、アルコールである。さらに他の態様では、プロトン性溶媒は、エタノールである。さらに他の態様では、塩基は、ＮａＨＣＯ３である。
【００３３】
他の実施形態では、本発明は、結晶形がＶＩＩ型として示される多形体である、化合物１またはその薬学的に許容できる塩の結晶形を提供する。他の実施形態では、本発明は、化合物１またはその薬学的に許容できる塩の結晶形を提供するが、前記結晶形は、実質的に純粋なＶＩＩ型の多形体である。他の実施形態では、本発明は、約９．４および約１７．０の回折角（２θ）におけるピークを含むＰＸＲＤパターンを示す化合物１またはその薬学的に許容できる塩の結晶形を提供する。さらに一層特には、本発明は、９．４±０．１および１７．０±０．１の回折角（２θ）におけるピークを含むＰＸＲＤパターンを示す化合物１またはその薬学的に許容できる塩の結晶形を提供する。さらに一層特には、本発明は、約９．４、約１７．０、約２３．６および約２５．１の回折角（２θ）におけるピークを含むＰＸＲＤパターンを示す化合物１またはその薬学的に許容できる塩の結晶形を提供する。さらに一層特には、本発明は、９．４±０．１、１７．０±０．１、２３．６±０．１および２５．１±０．１の回折角（２θ）におけるピークを含むＰＸＲＤパターンを示す化合物１またはその薬学的に許容できる塩の結晶形を提供する。さらに特には、本発明は、約９．４、約１０．２、約１６．２、約１７．０、約１８．９、約１９．７、約２１．５、約２２．７、約２３．６、約２５．１、約２６．２、約２７．４および約２９．３の回折角（２θ）におけるピークを含むＰＸＲＤパターンを示す化合物１またはその薬学的に許容できる塩の結晶形を提供する。さらに一層特には、本発明は、９．４±０．１、１０．２±０．１、１６．２±０．１、１７．０±０．１、１８．９±０．１、１９．７±０．１、２１．５±０．１、２２．７±０．１、２３．６±０．１、２５．１±０．１、２６．２±０．１、２７．４±０．１および２９．３±０．１の回折角（２θ）におけるピークを含むＰＸＲＤパターンを示す化合物１またはその薬学的に許容できる塩の結晶形を提供する。さらに一層特には、本発明は、図６Ａに示されているものと実質的に同じ回折角（２θ）におけるピークを含むＰＸＲＤパターンを示す化合物１またはその薬学的に許容できる塩の結晶形を提供する。さらに一層特には、本発明は、図６Ｂに示されているものと実質的に同じ示差走査熱量測定法（ＤＳＣ）サーモグラムを示すことを特徴とする、化合物１またはその薬学的に許容できる塩の結晶形を提供する。
【００３４】
他の実施形態は、９．４±０．１および１７．０±０．１の回折角（２θ）におけるピークを含むＰＸＲＤパターンを示す化合物１またはその薬学的に許容できる塩の結晶形を含む医薬組成物である。さらに一層特には、本発明は、９．４±０．１、１７．０±０．１、２３．６±０．１および２５．１±０．１の回折角（２θ）におけるピークを含むＰＸＲＤパターンを示す化合物１またはその薬学的に許容できる塩の結晶形を含む医薬組成物を提供する。さらに一層特には、本発明は、９．４±０．１、１０．２±０．１、１６．２±０．１、１７．０±０．１、１８．９±０．１、１９．７±０．１、２１．５±０．１、２２．７±０．１、２３．６±０．１、２５．１±０．１、２６．２±０．１、２７．４±０．１および２９．３±０．１の回折角（２θ）におけるピークを含むＰＸＲＤパターンを示す化合物１またはその薬学的に許容できる塩の結晶形を含む医薬組成物を提供する。
【００３５】
他の実施形態は、化合物１の多形体ＶＩＩ型を製造する方法であり、これは、６−［２−（メチルカルバモイル）フェニルスルファニル］−３−Ｅ−［２−（ピリジン−２−イル）エテニル］インダゾールまたはその溶媒和物およびプロトン性溶媒を含むスラリーを調製し、このスラリーを約４５℃から約８０℃の間で加熱および攪拌し、スラリーの固体部分を他の成分から分離することを含む。さらに他の態様では、プロトン性溶媒は、イソプロパノールである。
【００３６】
他の実施形態では、本発明は、結晶形がＶＩＩＩ型として示される多形体である、化合物１またはその薬学的に許容できる塩の結晶形を提供する。他の実施形態では、本発明は、化合物１またはその薬学的に許容できる塩の結晶形を提供するが、前記結晶形は、実質的に純粋なＶＩＩＩ型の多形体である。他の実施形態では、本発明は、約２４．６および約２６．３の回折角（２θ）におけるピークを含むＰＸＲＤ図を示す化合物１またはその薬学的に許容できる塩の結晶形を提供する。さらに一層特には、本発明は、２４．６±０．１および２６．３±０．１の回折角（２θ）におけるピークを含むＰＸＲＤパターンを示す化合物１またはその薬学的に許容できる塩の結晶形を提供する。さらに一層特には、本発明は、約２４．６、約２５．９、約２６．３および約３２．０の回折角（２θ）におけるピークを含むＰＸＲＤパターンを示す化合物１またはその薬学的に許容できる塩の結晶形を提供する。さらに一層特には、本発明は、２４．６±０．１、２５．９±０．１、２６．３±０．１および３２．０±０．１の回折角（２θ）におけるピークを含むＰＸＲＤパターンを示す化合物１またはその薬学的に許容できる塩の結晶形を提供する。さらに特には、本発明は、約１０．７、約１５．５、約１５．９、約２０．６、約２２．７、約２４．６、約２５．９、約２６．３および約３２．０の回折角（２θ）におけるピークを含むＰＸＲＤパターンを示す化合物１またはその薬学的に許容できる塩の結晶形を提供する。さらに一層特には、本発明は、１０．７±０．１、１５．５±０．１、１５．９±０．１、２０．６±０．１、２２．７±０．１、２４．６±０．１、２５．９±０．１、２６．３±０．１および３２．０±０．１の回折角（２θ）におけるピークを含むＰＸＲＤパターンを示す化合物１またはその薬学的に許容できる塩の結晶形を提供する。さらに一層特には、本発明は、図７に示されているものと実質的に同じ回折角（２θ）におけるピークを含むＰＸＲＤパターンを示す化合物１またはその薬学的に許容できる塩の結晶形を提供する。
【００３７】
他の実施形態は、２４．６±０．１および２６．３±０．１の回折角（２θ）におけるピークを含むＰＸＲＤパターンを示す化合物１またはその薬学的に許容できる塩の結晶形を含む医薬組成物である。さらに一層特には、本発明は、２４．６±０．１、２５．９±０．１、２６．３±０．１および３２．０±０．１の回折角（２θ）におけるピークを含むＰＸＲＤパターンを示す化合物１またはその薬学的に許容できる塩の結晶形を含む医薬組成物である。さらに一層特には、本発明は、１０．７±０．１、１５．５±０．１、１５．９±０．１、２０．６±０．１、２２．７±０．１、２４．６±０．１、２５．９±０．１、２６．３±０．１および３２．０±０．１の回折角（２θ）におけるピークを含むＰＸＲＤパターンを示す化合物１またはその薬学的に許容できる塩の結晶形を含む医薬組成物を提供する。
【００３８】
他の実施形態は、化合物１の多形体ＶＩＩＩ型を製造する方法であり、これは、６−［２−（メチルカルバモイル）フェニルスルファニル］−３−Ｅ−［２−（ピリジン−２−イル）エテニル］インダゾールを最小量の環流非プロトン性溶媒に溶かして溶液を形成し；この溶液を冷却して結晶を生じさせ、結晶生成物を単離することを含む。さらに他の態様では、非プロトン性溶媒は、ジオキサンである。
【００３９】
本発明の他の実施形態は、化合物１またはその薬学的に許容できる塩の固体形態であり、この固体形態は、次の結晶形：多形体Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、ＶＩ、ＶＩＩおよびＶＩＩＩ型のうちの少なくとも２種を含む。
【００４０】
本発明のさらに他の態様は、化合物１の多形体Ｉ型を含む医薬組成物である。他の態様は、治療有効量の化合物１の多形体Ｉ型を投与することを含む、タンパク質キナーゼ活性により媒介される哺乳動物の疾患状態を治療する方法である。さらに他の態様は、治療有効量の化合物１の多形体Ｉ型を投与することを含む、腫瘍成長、細胞増殖または血管新生などの哺乳動物における高増殖性障害を治療する方法である。他の態様は、治療有効量の化合物１の多形体Ｉ型を、それを必要とする哺乳動物に投与することを含む、ＶＥＧＦ活性により媒介される哺乳動物の疾患状態を治療する方法である。
【００４１】
本発明のさらに他の態様は、化合物１の多形体ＩＩ型を含む医薬組成物である。他の態様は、治療有効量の化合物１の多形体ＩＩ型を投与することを含む、タンパク質キナーゼ活性により媒介される哺乳動物の疾患状態を治療する方法である。さらに他の態様は、治療有効量の化合物１の多形体ＩＩ型を投与することを含む、腫瘍成長、細胞増殖または血管新生などの哺乳動物における高増殖性障害を治療する方法である。他の態様は、治療有効量の化合物１の多形体ＩＩ型を、それを必要とする哺乳動物に投与することを含む、ＶＥＧＦ活性により媒介される哺乳動物の疾患状態を治療する方法である。
【００４２】
本発明のさらに他の態様は、化合物１の多形体ＩＩＩ型を含む医薬組成物である。他の態様は、治療有効量の化合物１の多形体ＩＩＩ型を投与することを含む、タンパク質キナーゼ活性により媒介される哺乳動物の疾患状態を治療する方法である。さらに他の態様は、治療有効量の化合物１の多形体ＩＩＩ型を投与することを含む、腫瘍成長、細胞増殖または血管新生などの哺乳動物における高増殖性障害を治療する方法である。他の態様は、治療有効量の化合物１の多形体ＩＩＩ型を、それを必要とする哺乳動物に投与することを含む、ＶＥＧＦ活性により媒介される哺乳動物の疾患状態を治療する方法である。
【００４３】
本発明のさらに他の態様は、化合物１の多形体ＩＶ型を含む医薬組成物である。他の態様は、治療有効量の化合物１の多形体ＩＶ型を投与することを含む、タンパク質キナーゼ活性により媒介される哺乳動物の疾患状態を治療する方法である。さらに他の態様は、治療有効量の化合物１の多形体ＩＶ型を投与することを含む、腫瘍成長、細胞増殖または血管新生などの哺乳動物における高増殖性障害を治療する方法である。他の態様は、治療有効量の化合物１の多形体ＩＶ型を、それを必要とする哺乳動物に投与することを含む、ＶＥＧＦ活性により媒介される哺乳動物の疾患状態を治療する方法である。
【００４４】
本発明のさらに他の態様は、化合物１の多形体ＶＩ型を含む医薬組成物である。他の態様は、治療有効量の化合物１の多形体ＶＩ型を投与することを含む、タンパク質キナーゼ活性により媒介される哺乳動物の疾患状態を治療する方法である。さらに他の態様は、治療有効量の化合物１の多形体ＶＩ型を投与することを含む、腫瘍成長、細胞増殖または血管新生などの哺乳動物における高増殖性障害を治療する方法である。他の態様は、治療有効量の化合物１の多形体ＶＩ型を、それを必要とする哺乳動物に投与することを含む、ＶＥＧＦ活性により媒介される哺乳動物の疾患状態を治療する方法である。
【００４５】
本発明のさらに他の態様は、化合物１の多形体ＶＩＩ型を含む医薬組成物である。他の態様は、治療有効量の化合物１の多形体ＶＩＩ型を投与することを含む、タンパク質キナーゼ活性により媒介される哺乳動物の疾患状態を治療する方法である。さらに他の態様は、治療有効量の化合物１の多形体ＶＩＩ型を投与することを含む、腫瘍成長、細胞増殖または血管新生などの哺乳動物における高増殖性障害を治療する方法である。他の態様は、治療有効量の化合物１の多形体ＶＩＩ型を、それを必要とする哺乳動物に投与することを含む、ＶＥＧＦ活性により媒介される哺乳動物の疾患状態を治療する方法である。
【００４６】
本発明のさらに他の態様は、化合物１の多形体ＶＩＩＩ型を含む医薬組成物である。他の態様は、治療有効量の化合物１の多形体ＶＩＩＩ型を投与することを含む、タンパク質キナーゼ活性により媒介される哺乳動物の疾患状態を治療する方法である。さらに他の態様は、治療有効量の化合物１の多形体ＶＩＩＩ型を投与することを含む、腫瘍成長、細胞増殖または血管新生などの哺乳動物における高増殖性障害を治療する方法である。他の態様は、治療有効量の化合物１の多形体ＶＩＩＩ型を、それを必要とする哺乳動物に投与することを含む、ＶＥＧＦ活性により媒介される哺乳動物の疾患状態を治療する方法である。
【００４７】
本発明はさらに、少なくとも１種の化合物１の多形体形態を投与することにより、例えば哺乳動物組織においてタンパク質キナーゼ活性（例えば特に、ＶＥＧＦ、ＶＥＧＦ、ＦＧＦ、ＣＤＫ複合体、ＴＥＫ、ＣＨＫ１、ＬＣＫ、ＦＡＫおよびホスホリラーゼキナーゼの受容体）を調整または阻害する方法を対象としている。
【００４８】
さらに本発明は、高増殖性障害またはＶＥＧＦ活性により媒介される疾患状態を治療する併用療法を対象としており、これは、前記で検討された多形体形態または医薬組成物と、抗腫瘍剤、抗血管新生剤、シグナル伝達阻害剤および抗増殖剤から選択される治療有効量の１種または複数の物質との組合わせを含む医薬組成物を、治療有効量で、それを必要とする哺乳動物に投与することを含む。
【００４９】
「活性剤」または「活性成分」との用語は、化合物１の多形体形態または化合物１の２種以上の多形体形態を含む固体形態を指している。
【００５０】
「周囲温度」との用語は、実験室設定において通常は遭遇する温度状態を指している。これには、約２０から約３０℃のおおよその温度範囲が含まれる。
【００５１】
「水性塩基」との用語は、任意の有機または無機塩基を指している。水性塩基には、例に過ぎないが、炭酸水素ナトリウムなどの金属炭酸水素塩、炭酸カリウム、炭酸セシウムなどが含まれる。
【００５２】
「芳香族溶媒」との用語は、芳香族部を有する有機溶媒を指しており、例に過ぎないが、ベンゼン、トルエン、各キシレン異性体またはこれらの混合物などが含まれる。
【００５３】
「化学的安定性」との用語は、特定の化合物がその化学的完全性を維持するタイプの安定性を指しており、これらに限られないが、熱安定性、光安定性および水分安定性が含まれる。
【００５４】
「検出可能量」との用語は、粉末Ｘ線回折、示差走査熱量測定法、ＨＰＬＣ、ＦＴ−ＩＲ、ラマン分光法などの慣用の技術を使用して検出することができる量または単位用量当たりの量を指している。
【００５５】
「湿気にさらす」との用語は、湿潤器、湿潤箱または相対湿度を制御することができる何らかの装置内で、物質を湿気にさらすプロセスを指している。この用語はさらに、貯蔵の間に物質を周囲湿気にさらすプロセスを指してもよい。
【００５６】
「高増殖性障害」との用語は、正常細胞の異常な成長および異常な細胞の成長を含む、正常な制御メカニズムから独立した異常な細胞成長（例えば接触阻害の喪失）を指している。これには、これらに限られないが、良性および悪性腫瘍細胞（腫瘍）の異常な成長が含まれる。このような良性増殖性疾患の例は、乾癬、良性前立腺肥大、ヒトパピローマウイルス（ＨＰＶ）および再狭窄である。「高増殖性障害」との用語はさらに、これらに限られないが、肺癌、骨癌、膵臓癌、皮膚癌、頭部または頚部癌、皮膚または眼球内黒色腫、子宮癌、卵巣癌、直腸癌、肛門領域の癌、胃癌、結腸癌、乳癌、子宮癌、ファロピウス管癌、子宮内膜癌、子宮頚癌、膣癌、外陰癌、ホジキン病、食道癌、小腸癌、内分泌系の癌、甲状腺癌、上皮小体癌、副腎癌、軟部組織の肉腫、尿道の癌、陰茎の癌、前立腺癌、慢性または急性白血病、リンパ球性リンパ腫、膀胱癌、腎臓または尿管の癌、腎細胞癌、腎盂癌、中枢神経系（ＣＮＳ）の新生物、原発ＣＮＳリンパ腫、脊髄軸腫瘍、脳幹神経膠腫、下垂体腺腫または前記の癌の１種または複数の組合せを含む癌をも指している。前記の方法の他の実施形態では、前記の異常な細胞成長は、これらに限られないが、乾癬、良性前立腺肥大または再狭窄を含む良性増殖性疾患である。
【００５７】
「不活性溶媒」との用語は、溶液またはスラリー中の他の成分と化学的に反応しない、スラリーの任意の溶媒または液体成分を指している。不活性溶媒には、例に過ぎないが、芳香族溶媒、酢酸エチル、アセトン、メチルｔ−ブチルエーテル、ジオキサン、ＴＨＦなどの非プロトン性溶媒が含まれる。プロトン性溶媒には、例に過ぎないが、メタノール、エタノール、各プロパノール異性体、各ブタノール異性体などが含まれる。
【００５８】
「ＶＥＧＦ活性により媒介される」との用語は、ＶＥＧＦタンパク質キナーゼ活性により調節、調整または阻害される生物学的または分子的プロセスを指している。一定の用途では、ＣＤＫ複合体を随伴するタンパク質キナーゼ活性の阻害、特に、血管新生および／または炎症を阻害する阻害が好ましい。本発明は、化合物１の多形体形態を投与することにより、例えば哺乳動物組織においてタンパク質キナーゼ活性を調整または阻害する方法を含む。抗増殖剤としての薬剤の活性は、既知の方法、例えば、ＭＴＴアッセイでの全細胞培養を使用することにより容易に測定される。キナーゼの活性などのタンパク質キナーゼ活性の媒介剤としての化合物１の多形体形態の活性は、ｉｎ ｖｉｖｏおよび／またはｉｎ ｖｉｔｒｏアッセイを含む当業者が利用可能な任意の方法により測定することができる。
【００５９】
「最小量」との用語は、所定の温度で物質を完全に溶解するために必要な溶媒の最も少ない量を指している。
【００６０】
「薬学的に許容できる塩」との用語は、規定の化合物の遊離酸および塩基の生物学的有効性を保持しており、生物学的またはその他の点で望ましくないものではない塩を指している。本発明の化合物は、十分に酸性な基、十分に塩基性の基または両方の官能基を有するので、多くの無機または有機塩基ならびに無機および有機酸のうちの任意のものと反応して、薬学的に許容できる塩を形成しうる。薬学的に許容できる塩の例には、本発明の化合物と鉱酸もしくは有機酸または無機塩基とを反応させることにより調製される塩、例えば、硫酸塩、ピロ硫酸塩、重硫酸塩、亜硫酸塩、重亜硫酸塩、リン酸塩、一水素リン酸塩、二水素リン酸塩、メタリン酸塩、ピロリン酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、酢酸塩、プロピオン酸塩、デカン酸塩、カプリル酸塩、アクリル酸塩、パラトルエンスルホン酸塩（トシル酸塩）、ギ酸塩、イソ酪酸塩、カプロン酸塩、ヘプタン酸塩、プロピオン酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、スベリン酸塩、セバシン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、ブチン−１，４−ジオン酸塩、ヘキシン−１，６−ジオン酸塩、安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、ジニトロ安息香酸塩、ヒドロキシ安息香酸塩、メトキシ安息香酸塩、フタル酸塩、スルホン酸塩、キシレンスルホン酸塩、フェニル酢酸塩、フェニルプロピオン酸塩、フェニル酪酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、γ−ヒドロキシ酪酸塩、グリコール酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、プロパンスルホン酸塩、ナフタレン−１−スルホン酸塩、ナフタレン−２−スルホン酸塩およびマンデル酸塩を含む塩が含まれる。
【００６１】
本発明の化合物が塩基である場合、望ましい薬学的に許容できる塩を、当技術分野で利用可能な適した方法、例えば、遊離塩基を無機酸、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などで、または有機酸、例えば酢酸、マレイン酸、コハク酸、マンデル酸、フマル酸、マロン酸、ピルビン酸、シュウ酸、グリコール酸、サリチル酸、グルクロン酸またはガラクツロン酸などのピラノシジル酸、クエン酸または酒石酸などのα−ヒドロキシ酸、アスパラギン酸またはグルタミン酸などのアミノ酸、安息香酸またはケイ皮酸などの芳香族酸、ｐ−トルエンスルホン酸またはエタンスルホン酸などのスルホン酸で処理することにより調製することができる。
【００６２】
本発明の化合物が酸である場合、望ましい薬学的に許容できる塩を、適切な方法、例えば、遊離酸を無機または有機塩基、例えば、アミン（第１級、第２級または第３級）、アルカリ金属水酸化物またはアルカリ土類金属水酸化物などで処理することにより調製することができる。適切な塩の実例には、グリシンおよびアルギニンなどのアミノ酸、アンモニア、第１級、第２級および第３級アミンおよびピペリジン、モルホリンおよびピペラジンなどの環式アミンに由来する有機塩ならびにナトリウム、カルシウム、カリウム、マグネシウム、マンガン、鉄、銅、亜鉛、アルミニウムおよびリチウムに由来する無機塩が含まれる。
【００６３】
「多形体」との用語は、同じ化合物の異なる結晶形を指しており、これらに限られないが、同一の化合物の水和物（例えば結晶構造中に存在する水と結合）および溶媒和物（例えば水以外の溶媒と結合）を含む他の固体状態分子形態を含む。
【００６４】
「ピーク強度」との用語は、所定のＸ線回折パターンの範囲内での相対シグナル強度を指している。相対ピーク強度に影響を及ぼしうるファクターは、試料厚および優先配向（即ち結晶粒子はランダムに分布していない）である。
【００６５】
本願明細書で使用する場合、「ピーク位置」との用語は、粉末Ｘ線回折実験で測定および観察されるＸ線反射位置を指している。ピーク位置は単位セルの寸法に直接関与している。個々のピーク位置により識別されるピークが、化合物１の様々な多形体Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、ＶＩ、ＶＩＩおよびＶＩＩＩ型の回折パターンから抽出されている。
【００６６】
「ＰＥＧ」との用語は、ポリ（エチレングリコール）を指している。ＰＥＧは、市販されており、様々な範囲のポリマー鎖長、したがって様々な粘度を有する。ＰＥＧ４００は、アルコール、アセトン、ベンゼン、クロロホルム、酢酸、ＣＣｌ４および水に可溶性である。
【００６７】
「薬学的に許容できる担体、希釈剤または媒体」との用語は、特定の薬剤と共に含まれて、医薬製剤を形成しうる固体または液体であってよい１種の物質（または複数の物質）を指している。固体担体の例は、ラクトース、スクロース、タルク、ゼラチン、寒天、ペクチン、アラビアゴム、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸などである。液体担体の例は、シロップ、落花生油、オリーブ油、水などである。同様に、担体または希釈剤には、単独か、ろう、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルメタクリレートなどを伴うモノステアリン酸グリセリルまたはジステアリン酸グリセリルなどの当技術分野で知られている放出時間遅延または放出時間制御材料が含まれうる。
【００６８】
「医薬組成物」との用語は、１種または複数の本願明細書に記載の化合物もしくは多形体またはそれらの生理学的／薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物と、生理学的／薬学的に許容できる担体および賦形剤などの他の化学的成分との混合物を指している。医薬組成物の目的は、生物への化合物の投与を容易にすることである。
【００６９】
「再結晶化」との用語は、必要な場合には加熱しながら第１の溶媒に固体を完全に溶解させ、次いで、通常は溶液を冷却するか、固体がほとんど溶けない第２の溶媒を加えることにより沈殿させるプロセスを指している。
【００７０】
「相対湿度」との用語は、所定の温度での空気中の水蒸気の量と、その温度および圧力で保持されうる水蒸気の最大量との、パーセンテージで表される比を指している。
【００７１】
「相対強度」との用語は、試料Ｘ線回折パターンに由来する強度値を指している。回折パターンのための完全縦座標距離範囲を、１００の値に指定する。この範囲強度で約５０％から約１００％に該当する強度を有するピークは、非常に強い（ｖｓ）と称される；約５０％から約２５％に該当する強度を有するピークは、強い（ｓ）と称される。付加的なより弱いピークが、通常の回折パターンに存在し、これも、所定の多形体の特徴である。
【００７２】
「スラリー」との用語は、液体媒体、通常は水または有機溶媒、に懸濁されている固体物質を指している。
【００７３】
「〜から分離する」との用語は、次のステップには限られないが、濾過、特別な溶媒または水での洗浄、熱および／または真空下での乾燥を含む、所望の薬剤を他の望ましくない薬剤から単離する合成の際のステップを指している。
【００７４】
化合物１の特定の多形体形態に関する「実質的に純粋な」との用語は、その多形体形態が、他の化合物１の多形体形態を含む不純物を１０重量％未満、好ましくは５重量％未満、好ましくは３重量％未満、好ましくは１重量％未満含有することを意味している。このような純度は例えば、粉末Ｘ線回折により決定することができる。
【００７５】
「有効量」とは、真核細胞、例えば哺乳動物、昆虫、植物またはカビの細胞の増殖を有意に阻害するか、かつ／または脱分化を予防し、示されている用途、例えば特定の治療に有効である薬剤の量を意図している。
【００７６】
「治療有効量」との用語は、治療される障害の１つまたは複数の症状をある程度まで軽減する化合物または多形体の投与量を指している。癌の治療では、治療有効量は、次の効果のうちの少なくとも１つを有する量を指す：
（１）腫瘍のサイズを低下させる、
（２）腫瘍転移を阻害する（即ち、ある程度遅くするか、好ましくは止める）、
（３）腫瘍成長をある程度阻害する（即ち、ある程度遅くするか、好ましくは止める）、
（４）癌に随伴する１つまたは複数の症状をある程度軽減する（または好ましくは除去する）。
【００７７】
「２シータ値」または「２θ」との用語は、Ｘ線回折実験の実験装置をベースとしたピーク位置を指しており、回折パターンでの共通横座標単位である。実験装置は、反射が回折する場合に、入射光束が一定の格子面と角度シータ（θ）を形成する際には、反射光束が角度２シータ（θ）で記録されることを必要とする。
【００７８】
「治療する」、「治療すること」および「治療」との用語は、高増殖性障害および／またはその付随症状を緩和または除去する方法を指している。特に癌に関しては、これらの用語は単に、癌に冒されている個人の期待寿命を延ばすか、疾患の１つまたは複数の症状を低減しうるであろうことを意味する。
【００７９】
「真空下」との用語は、実験室用オイルまたはオイルフリー膜真空ポンプにより得られる通常の圧力を指している。
【００８０】
「粉末Ｘ線回折パターン」との用語は、実験的に観察されるジフラクトグラムまたはそれに由来するパラメーターを指している。粉末Ｘ線回折パターンは、ピーク位置（横座標）およびピーク強度（縦座標）により特徴づけられる。
【００８１】
「キシレン」との用語は、各キシレン異性体またはそれらの混合物を指している。
【発明を実施するための最良の形態】
【００８２】
物質化合物１は、１種よりも多い多形性結晶形態で存在しうることが意外にも判明した。これらの形態は、癌を含む高増殖性適応症を治療するための製剤された製品中で使用することができる。各形態は、生物学的利用率、安定性または製造可能性において他を上回る利点を有する。他の多形体形態よりもバルク調製および取扱いに適しているであろう化合物１の結晶多形体形態が発見された。高純度でこれらの多形体形態を製造するための方法が、本願明細書に記載されている。本発明の他の目的は、化合物１の他の多形体形態を実質的に含まずに、化合物１の各多形体形態を調製する方法を提供することである。加えて、前記で検討された様々な多形体形態の化合物１を含む医薬製剤およびこのような医薬製剤を投与することにより高増殖性状態を治療する方法を提供することも、本発明の目的である。
【００８３】
Ｉ．化合物１の多形性形態
化合物１の各結晶形は、次のうちの１つまたは複数により特徴づけることができる：粉末Ｘ線回折パターン（即ち様々な回折角（２θ）でのＸ線回折ピーク）、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムの吸熱により示される融点開始（水和形態では脱水の開始）、ラマンスペクトルダイアグラム図、水溶性、調和国際会議（ＩＣＨ）高強度光条件下での光安定性ならびに物理的および化学的貯蔵安定性。例えば、化合物１の多形体Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、ＶＩ、ＶＩＩおよびＶＩＩＩ型の試料は、その粉末Ｘ線回折パターンにおけるピークの位置および相対強度により特徴づけられた。粉末Ｘ線回折パターンは、化合物１の多形体Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、ＶＩ、ＶＩＩおよびＶＩＩＩ型のそれぞれで異なる。したがって化合物１のこれらの多形体形態は、粉末Ｘ線回折を使用して識別することができる。
【００８４】
化合物１の各多形体または非晶質形態の粉末Ｘ線回折パターンを、４０ｋＶおよび５０ｍＡで運転されるＣｕ Ｋα Ｘ線放射源（１．５４０６Å）を備えたＳｈｉｍａｄｚｕ ＸＲＤ−６０００ Ｘ線回折計で測定した。試料を試料ホルダーに入れ、次いで密閉し、ガラス面で平らにした。分析の間、試料を６０ｒｐｍで回転させ、４から４０度（θ〜２θ）の角度から、０．０４度段階で１分当たり５度で、または０．０２度段階で１分当たり２度で分析した。限られた材料のみが利用可能な場合には、試料をケイ素プレート（ゼロ背景）に載せ、回転させずに分析した。ピーク位置および強度帰属により特徴づけられるＸ線回折ピークを、化合物１の各多形体形態の粉末Ｘ線ジフラクトグラムから抽出した。当業者であれば、ピーク位置（２θ）は、典型的には０．１度程度の多少の装置間変動性を示すであろうことを認めるであろう。したがって、ピーク位置（２θ）が報告される場合、当業者であれば、このような数は、このような装置間変動性を包含するものと認めるであろう。さらに、本発明の結晶形が、所定の図面に示されているＸ線回折パターンと実質的に同じ回折パターンを有すると記載されている場合、「実質的に同じ」との用語は、回折ピーク位置におけるこのような装置間変動性を包含するものとする。さらに、相対的ピーク強度は、装置間変動性の他に、結晶化度、好ましい配向、調製試料表面および当業者には知られている他のファクターによる変動性を示すであろうことを、当業者であれば認めるであろうし、単なる定性基準として採用すべきである。
【００８５】
示差走査熱量測定法（ＤＳＣ）を使用しても、化合物１の様々な多形体形態を識別することができた。ＤＳＣにより、温度上昇に伴う試料溶液と適切な参照溶媒との熱エネルギー吸収における差が測定される。通常、試料が加熱されるにつれて、ＤＳＣサーモグラムは、吸熱（エネルギー吸収を示す）により、さらに発熱（エネルギー放出を示す）により特徴づけられる。Ｍｅｔｔｌｅｒ Ｔｏｌｅｄｏ ＤＳＣ８２１装置を使用して、１０℃／分の走査速度で３０〜２５０℃の温度範囲にわたって、ＤＳＣサーモグラフを得た。試料を４０μｌアルミニウムるつぼに秤量し、これを密閉し、ただ１つの穴を開けた。融点温度の外挿開始および、適用可能な場合には水和温度の開始も算出した。ＤＳＣ分析が行われる加熱速度（即ち走査速度）、ＤＳＣ開始時間を規定し、終了させる方法、使用される校正標準、校正装置、試料の相対湿度および化学的純度に応じて、本発明の化合物により示される吸熱は、その吸熱の上または下で変動しうる（結晶多形体溶融では約０．０１〜５℃および多形体水和では約０．０１から２０℃）。任意の所定の例では、観察される吸熱は、装置によっても異なりうる；しかしながら、通常、装置が同様に校正されるなら、本願明細書に規定の範囲内であろう。
【００８６】
化合物１の様々な多形体形態をさらに、熱重量分析（ＴＧＡ）を使用して識別した。ＴＧＡを、Ｍｅｔｔｌｅｒ Ｔｏｌｅｄｏ ＴＧＡ５００装置で行った。ＴＧＡは、試験体を空気中または窒素などの制御雰囲気中で加熱する場合の、試験体の重量変化を記録する試験手順である。温度重量曲線（サーモグラム）により、溶媒および水含分ならびに物質の熱安定性に関する情報が得られる。
【００８７】
化合物１の様々な多形体形態を、異なる安定性および異なる溶解性により識別することもできる。
【００８８】
一実施形態では、本発明の多形体形態は、実質的に純粋であるが、このことは、化合物１の各多形体形態が、他の化合物１の多形体形態を含む不純物を１０重量％未満、例えば５重量％未満、または例えば３重量％未満、さらに例えば１重量％未満含むことを意味する。
【００８９】
本発明の固体形態は、１種を上回る多形体形態を有することもできる。所定の化合物の結晶形が単一の多形体の実質的に純粋な形態で存在することもできるし、２種以上の異なる多形体を有する結晶形で存在することもできることは、当業者であれば分るであろう。固体形態が２種以上の多形体を含有する場合、Ｘ線回折パターンは、本発明の個々の多形体それぞれのピーク特徴を有するであろう。例えば、２種の多形体を含む固体形態は、実質的に純粋な多形体形態に対応する２つのＸ線回折パターンが混ざり合った粉末Ｘ線回折パターンを有するであろう。一実施形態では例えば、第１および第２多形体形態を含む本発明の固体形態は、少なくとも１０％の第１多形体を含む。他の実施形態では、固体形態は、少なくとも２０％の第１多形体を含む。さらに他の実施形態は、少なくとも３０％、少なくとも４０％または少なくとも５０％の第１多形体を含む。様々な量での個々の多形体数種のこのような多くの組合せが、可能であることは、当業者であれば分るであろう。
【００９０】
Ａ．多形体Ｉ型
高温で攪拌することによりメタノールおよび水から化合物１を直接結晶化させることにより、化合物１の多形体Ｉ型を製造することができる。化合物１の多形体Ｉ型は、８０℃で化学的に安定で、相対湿度７５％、４０℃で少なくとも１３日間安定である。化合物１の多形体Ｉ型は、ｐＨ２で１７９μｇ／ｍｌおよびｐＨ６．５で９μｇ／ｍＬの水溶性を有する。
【００９１】
Ｉ型は、次のおおよその回折角（２θ）：８．１、９．１、１０．６、１５．４、１６．３、１７．４、１８．２、１８．５、２０．０、２０．８、２３．２、２４．０、２５．９、２７．４および２９．８にピークを有する粉末Ｘ線回折パターンにより特徴づけられる。図１Ａは、Ｉ型の粉末Ｘ線回折パターンを示している。図１Ｂに示されているＩ型のＤＳＣサーモグラムは、１０℃／分の走査速度で１８３〜１９０℃に吸熱開始を示している。
【００９２】
Ｂ．多形体ＩＩ型
化合物１の多形体ＩＩ型は、水和物である。化合物１の多形体Ｉ型を室温で相対湿度９３％に６日間さらすことにより、化合物１の多形体ＩＩ型を製造することができる。
【００９３】
ＩＩ型は、次のおおよその回折角（２θ）：８．５、１０．９、１４．８、１６．２、１８．８、２１．５、２４．８、２５．９、３０．３および３２．２にピークを有する粉末Ｘ線回折パターンにより特徴づけられる。図２Ａは、ＩＩ型の粉末Ｘ線回折パターンを示している。図２Ｂに示されているＩＩ型のＤＳＣサーモグラムは、１０℃／分の走査速度で、１０２、１５２および２０２℃に吸熱開始、続いて２０６℃に発熱および２１０℃にさらなる発熱を示している。
【００９４】
Ｃ．多形体ＩＩＩ型
化合物１のｐ−トルエンスルホン酸塩誘導体を酢酸エチル中で、ＮａＨＣＯ３溶液で中和することにより、化合物１の多形体ＩＩＩ型を製造することができる。化合物１の多形体ＩＩＩ型は通常、酢酸エチル溶媒和物である。
【００９５】
ＩＩＩ型は、次のおおよその回折角（２θ）：１０．５、１３．０、１３．３、１５．８、１６．４、１７．５、１９．５、２０．１、２１．４、２１．７、２４．１、２５．０および２６．９にピークを有するＸ線回折パターンにより特徴づけられる。図３Ａは、ＩＩＩ型の粉末Ｘ線回折パターンを示している。図３Ｂに示されているＩＩＩ型のＤＳＣサーモグラムは、１０℃／分の走査速度で、１２５〜１２９℃に吸熱開始、続いて２１０℃にさらなる吸熱を示している。化合物１のＩＩＩ型はさらに、熱重量分析（ＴＧＡ）により特徴づけられている。図３Ｃは、多形体ＩＩＩ型の試料の熱重量分析（ＴＧＡ）プロファイルである。化合物１の多形体ＩＩＩ型の試料の通常のＴＧＡサーモグラムは、脱溶媒を示す。約１０℃／分の走査速度での１２５〜１２９℃での１０％の試料重量損失により、酢酸エチルの喪失が示されている。
【００９６】
Ｄ．多形体ＩＶ型
複数の異なる手順：（ｉ）真空中、１１０〜１３５℃での化合物１の多形体ＩＩＩ型の直接的脱溶媒；（ｉｉ）１１０〜１４０℃でトルエンまたはキシレン中で多形体ＩＩＩ型をスラリー化することによる多形体ＩＩＩ型の固体状態変換を介して；（ｉｉｉ）ジクロロメタン／メタノール溶液からの化合物１の再結晶化、それに続く１４０℃、トルエン中での沈殿物のスラリー化を介して；（ｉｖ）１４０℃でトルエンスラリーとして多形体ＶＩ型を環流させることによる多形体ＶＩ型の固体状態変換を介して；および（ｖ）ＰＥＧ−４００溶液中、水を用いての化合物１の沈殿を介して、化合物１の多形体ＩＶ型を調製することができる。多形体ＩＶ型の水溶性は、約ｐＨ１で約５５０μｇ／ｍＬ、約ｐＨ２で約１５７μｇ／ｍＬ、約ｐＨ４で約６μｇ／ｍＬ、約ｐＨ６．５で約２μｇ／ｍＬおよび約ｐＨ８で約２μｇ／ｍＬである。
【００９７】
多形体ＩＶ型は、８０℃および４０℃で相対湿度７５％で少なくとも３０日間は物理的および化学的に安定である。多形体ＩＶ型は、化合物１の熱力学的に最も安定な形態であると考えられる。
【００９８】
ＩＶ型は、次のおおよその回折角（２θ）：８．９、１２．０、１４．６、１５．２、１５．７、１７．８、１９．２、２０．５、２１．６、２３．２、２４．２、２４．８、２６．２および２７．５にピークを有するＸ線回折パターンによりさらに特徴づけられる。図４Ａは、ＩＶ型の粉末Ｘ線回折パターンを示している。図４Ｂに示されているＩＶ型のＤＳＣサーモグラムは、１０℃／分の走査速度で、２１６℃に吸熱開始を示す。
【００９９】
Ｅ．多形体ＶＩ型
ＮａＨＣＯ３溶液中でエタノールを用いて化合物１を直接的に結晶化させることにより、化合物１の多形体ＶＩ型を調製することができる。ＶＩ型は、次のおおよその回折角（２θ）：９．６、１１．６、１７．５、１８．１、１９．９および２５．２にピークを有する粉末Ｘ線回折パターンにより特徴づけられる。図５Ａは、ＶＩ型の粉末Ｘ線回折パターンを示している。図５Ｂに示されているＶＩ型のＤＳＣサーモグラムは、１０℃／分の走査速度で、１９７℃に吸熱開始を示す。
【０１００】
Ｆ．多形体ＶＩＩ型
イソプロパノール、テトラヒドロフランまたはメチル−ｔ−ブチルエーテル中の化合物１の多形体ＶＩ型の懸濁液を環流させることにより、化合物１の多形体ＶＩＩ型を調製することができる。
【０１０１】
ＶＩＩ型は、次のおおよその回折角（２θ）：９．４、１０．２、１６．２、１７．０、１８．９、１９．７、２１．５、２２．７、２３．６、２５．１、２６．２、２７．４および２９．３にピークを有する粉末Ｘ線回折パターンにより特徴づけられる。図６Ａは、ＶＩＩ型の粉末Ｘ線回折パターンを示している。図６Ｂに示されているＶＩＩ型のＤＳＣサーモグラムは、１０℃／分の走査速度で、１０５℃に吸熱開始、続いて１１５℃に発熱、次いで１３７および１７５℃に吸熱を示す。
【０１０２】
Ｇ．多形体ＶＩＩＩ型
ジオキサン中の化合物１の多形体ＶＩ型の懸濁液を環流させることにより、化合物１の多形体ＶＩＩＩ型を調製することができる。
【０１０３】
ＶＩＩ型は、次のおおよその回折角（２θ）：１０．７、１５．５、１５．９、２０．６、２２．７、２４．６、２５．９、２６．３および３２．０にピークを有するＸ線回折パターンにより特徴づけられる。図７は、ＶＩＩＩ型の粉末Ｘ線回折パターンを示している。
【０１０４】
ＩＩ．本発明の医薬組成物
本発明の活性剤（即ち、本願明細書に記載の化合物１の多形体またはこのような多形体の２種以上を含む固体形態）を、哺乳動物の医療使用に適している医薬組成物に配合することができる。化合物１またはその薬学的に許容できる塩の任意の多形体Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、ＶＩ、ＶＩＩおよびＶＩＩＩ型の有効用量を患者に提供するために、いかなる適切な投与経路を採用することができる。例えば経口または非経口製剤などを使用することができる。剤形には、カプセル、錠剤、分散剤、懸濁剤など、例えば、化合物１またはその薬学的に許容できる塩の腸溶被覆カプセルおよび／または錠剤、腸溶被覆ペレットを含むカプセルおよび／または錠剤が含まれる。いずれの剤形でも、化合物１の多形体ＩＶ型またはその薬学的に許容できる塩を、他の適切な成分と混合することができる。組成物を、単位投与形態で簡便に提供することができ、薬剤分野で知られている任意の方法により調製することができる。本発明の医薬組成物は、治療有効量の活性剤ならびに１種または複数の不活性な薬学的に許容できる担体および場合によって任意の他の治療成分、安定剤などを含む。製剤の他の成分と相容性であり、その受容者に過度に有害でないという意味において、担体は、薬学的に許容できなければならない。組成物はさらに、希釈剤、緩衝剤、結合剤、崩壊剤、増粘剤、滑剤、保存剤（抗酸化剤を含む）、香料、矯味剤、無機塩（例えば塩化ナトリウム）、抗菌剤（例えば塩化ベンザルコニウム）、甘味剤、静電防止剤、界面活性剤（ＢＡＳＦから入手可能な「ＴＷＥＥＮ２０」および「ＴＷＥＥＮ８０」などのポリソルベートならびにＦ６８およびＦ８８などのプルロニック）、ソルビタンエステル、脂質（例えばレシチンおよび他のホスファチジルコリン、ホスファチジルエタノールアミンなどのリン脂質、脂肪酸および脂肪エステル、ステロイド（例えばコレステロール））およびキレート化剤（例えばＥＤＴＡ、亜鉛および他のこのような適切なカチオン）を含むこともできる。本発明による組成物で使用するために適している他の医薬賦形剤および／または添加剤は、「Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ＆Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ、１９ｔｈ ｅｄ．、Ｗｉｌｌｉａｍｓ ＆ Ｗｉｌｌｉａｍｓ、（１９９５）およびＰｈｙｓｉｃｉａｎ’ｓ Ｄｅｓｋ Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ、５２ｎｄ ｅｄ．、Ｍｅｄｉｃａｌ Ｅｃｏｎｏｍｉｃｓ、Ｍｏｒｉｔｖａｌｅ、ＮＪ（１９９８）およびＨａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ、Ｔｈｉｒｄ Ｅｄ．、Ｅｄ．Ａ．Ｈ．Ｋｉｂｂｅ、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｐｒｅｓｓ、２０００に挙げられている。本発明の活性剤を、経口、直腸、局所、経鼻、眼または非経口（腹腔内、静脈内、皮下または筋肉内注射）投与に適しているものを含む組成物に配合することができる。
【０１０５】
製剤中の活性剤の量は、投与形態、治療される状態、ターゲットの患者集団および他の配慮を含む様々なファクターに応じて変動し、通常、当業者によって決定される。治療有効量は、タンパク質キナーゼを調整、調節または阻害するために必要な量である。実際には、これは、特定の活性剤、治療される状態の重度、患者集団、製剤の安定性などに依存して幅広く変動しうる。組成物は通常、どのような場合でも、活性剤約０．００１重量％から約９９重量％、好ましくは活性剤約０．０１重量％から約５重量％、さらに好ましくは活性剤約０．０１重量％から約２重量％を含有し、さらに、組成物中に含まれる賦形剤／添加剤の相対量に依存する。
【０１０６】
本発明の医薬組成物は、治療有効量の活性成分としての活性剤と、１種または複数の適切な薬剤担体とを慣用の手順に従い組合わせることにより調製される慣用の投与形態で投与される。これらの手順は、所望の製剤に適切に成分を混合、顆粒化および圧縮または溶解することを含むことができる。
【０１０７】
使用される薬剤担体は、固体でも液体でもよい。固体担体の例には、ラクトース、スクロース、タルク、ゼラチン、寒天、ペクチン、アラビアゴム、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸などが含まれる。液体担体の例には、シロップ、落花生油、オリーブ油、水などが含まれる。同様に、担体は、単独か、ろう、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルメタクリレートを伴うモノステアリン酸グリセリルまたはジステアリン酸グリセリルなどの当技術分野で知られている時間遅延または時間放出物質を含んでもよい。
【０１０８】
様々な医薬形態を使用することができる。したがって、固体担体を使用する場合、製剤を錠剤化し、硬質ゼラチンカプセル中に粉末またはペレット形態で装入することもできるし、またはトローチ剤またはロゼンジ剤の形態であってもよい。固体担体の量は、変動しうるが、通常は、約２５ｍｇから約１ｇである。液体担体を使用する場合、製剤は、シロップ、エマルション、軟質ゼラチンカプセル、アンプルまたはバイアル中の無菌注射液剤もしくは懸濁剤または非水性液体懸濁剤の形態であってよい。
【０１０９】
安定な水溶性投与形態を得るために、活性剤の薬学的に許容できる塩を、コハク酸またはクエン酸の０．３Ｍ溶液などの有機または無機酸の水溶液に溶解させることができる。可溶性塩形態を入手することができない場合、活性剤を、適切な補助溶媒または補助溶媒の組合せに溶かすことができる。適切な補助溶媒の例には、これらに限られないが、全体容量に対して０〜６０％の範囲の濃度のアルコール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール３００、ポリソルベート８０、グリセリンなどが含まれる。組成物はさらに、水または等張性食塩水などの適切な水性媒体中の活性薬剤の塩形態の溶液またはデキストロース溶液の形態であってもよい。
【０１１０】
本発明の組成物中で使用される活性薬剤の実際の用量は、使用される特定の結晶形、処方される特定の組成物、投与方法ならびに治療される特定の部位、ホストおよび疾患に応じて変動しうることは、理解されるであろう。薬剤の実験データを考慮する慣用の用量決定試験を使用する当業者であれば、所定の条件セットでの最適な用量を確認することができる。経口投与では、通常使用される１日用量の例は、適切な間隔で繰り返される治療経過で、約０．００１から約１０００ｍｇ／体重ｋｇ、さらに好ましくは約０．００１から約５０ｍｇ／体重ｋｇである。プロドラッグの投与は通常、十分に活性な形態の重量レベルに化学的に相当する重量レベルで投与される。本発明を実施する際には、最も適切な投与経路、さらに、治療用量の規模は、治療される疾患の性質および重度に左右される。用量および用量頻度も、個々の患者の年齢、体重および応答に左右されうる。一般に、適切な経口投与形態は、全１日用量５ｍｇから２５０ｍｇの用量範囲をカバーすることができ、これを、１回投与または等分用量で投与する。好ましい投与範囲は、１０ｍｇから８０ｍｇである。
【０１１１】
本発明の組成物は、医薬組成物を調製するために一般に知られている方法で、例えば、混合、溶解、顆粒化、糖衣製造、湿式粉砕、乳化、カプセル封入、包埋または凍結乾燥などの慣用の技術を使用して製造することができる。医薬組成物を慣用の方法で、薬学的に使用することができる製剤への活性化合物の加工を容易にする賦形剤および助剤から選択することができる１種または複数の生理学的に許容できる担体を使用して配合することができる。
【０１１２】
経口投与用には、活性剤と当技術分野で知られている薬学的に許容できる担体とを組合わせることにより、化合物を容易に製剤することができる。このような担体により、本発明の化合物を、治療される患者により経口摂取される錠剤、丸薬、糖衣丸、カプセル、ゲル、シロップ、スラリー、懸濁剤などとして製剤することができる。活性製剤と混合する際に固体賦形剤を使用し、場合によっては生じた混合物を粉砕し、適切な助剤を加えた後に顆粒混合物を処理し、望ましい場合には、錠剤または糖衣丸核を得ることにより、経口使用のための医薬製剤を得ることができる。適切な賦形剤には：ラクトース、スクロース、マンニトールまたはソルビトールを含む糖などの充填剤；セルロース製剤、例えば、麦芽デンプン、小麦デンプン、米デンプン、馬鈴薯デンプン、ゼラチン、ゴム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチル−セルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロースまたはポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）が含まれる。望ましい場合には、架橋ポリビニルピロリドン、寒天またはアルギン酸もしくはアルギン酸ナトリウムなどのその塩などの崩壊剤を加えることもできる。
【０１１３】
糖衣丸核は、適切なコーティングを備えている。このために、場合によってアラビアゴム、ポリビニルピロリドン、カルボポールゲル、ポリエチレングリコールおよび／または二酸化チタン、ラッカー溶液および適切な有機溶媒または溶媒混合物を含んでもよい濃縮糖溶液を使用することもできる。活性製剤の異なる組合せを識別または特徴づけるために、染料または顔料を錠剤または糖衣丸コーティングに加えることもできる。
【０１１４】
経口で使用することができる医薬製剤には、ゼラチン製のプッシュフィット式カプセル、ゼラチンならびにグリセロールまたはソルビトールなどの可塑化剤からなる軟質密閉カプセルが含まれる。プッシュフィット式カプセルは、活性成分をラクトースなどの充填剤、デンプンなどの結合剤および／またはタルクまたはステアリン酸マグネシウムなどの滑剤および場合によって安定化剤と混合された形で含むことができる。軟質カプセルでは、活性剤を脂肪族油、流動パラフィンまたは流動ポリエチレングリコールなどの適切な液体に溶解または懸濁させることができる。加えて、安定剤を加えることができる。経口投与のための製剤はすべて、このような投与に適した用量でなければならない。バッカル投与では、組成物は、慣用の方法で製剤された錠剤またはロゼンジの形態を取ることができる。
【０１１５】
鼻内または吸入による投与では、本発明による使用での化合物は、適切な噴射剤、例えばジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素または他の適切なガスの使用を伴う加圧パックまたはネブライザーからのエアロゾルスプレー提示の形態で簡便に輸送することができる。加圧エアロゾルの場合には、投与単位を、計測量を輸送するためのバルブを装備することにより決定することができる。吸入器または注入器などで使用するためのゼラチン製のカプセルおよびカートリッジは、化合物ならびにラクトースまたはデンプンなどの適切な粉末基剤の粉末混合物を含むように製剤することができる。
【０１１６】
活性剤を、注射による、例えばボーラス注射または連続注入による非経口投与のために製剤することもできる。注射のための製剤は、防腐剤を加えられている単位投与形態で、例えばアンプル中で、または複数回投与用容器中で提供することができる。組成物は、油性または水性媒体中の懸濁液、溶液またはエマルションなどの形態を取ることができ、懸濁剤、安定剤および／または分散剤などの処方剤を含むことができる。
【０１１７】
非経口投与のための医薬製剤には、活性剤の懸濁剤が含まれ、これは、適切な油性注射懸濁液として調製することができる。適切な疎水性溶媒または媒体には、ゴマ油などの脂肪族油またはシュウ酸エチルもしくはトリグリセリドなどの合成脂肪酸エステルまたはリポソームが含まれる。水性注射懸濁液は、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、ソルビトールまたはデキストランなどの懸濁液の粘度を上昇させる物質を含んでもよい。場合によって、懸濁剤はさらに、高濃縮溶液の調製が可能であるように活性剤の可溶性を高める適切な安定剤または薬剤を含んでもよい。
【０１１８】
眼への投与では、化合物が、例えば前房、後房、硝子体、房水、硝子体液、角膜、虹彩／毛様体、水晶体、脈絡膜／網膜および強膜を含む眼の角膜および内部領域に浸透しうる十分な期間、化合物が眼表面と接触し続けられるような薬学的に許容できる眼用媒体中に、活性剤を加える。薬学的に許容できる眼用媒体は例えば、軟膏、植物油または封入材料であってもよい。本発明の活性剤は、硝子体液、房水またはサブテノンに直接注入することもできる。
【０１１９】
もしくは、活性成分は、適切な媒体、例えば無菌発熱物質不含水を用いて使用前に構成するための粉末形態であってもよい。化合物をさらに、例えばカカオ脂または他のグリセリドなどの慣用の座薬基剤を含む座薬または滞留浣腸剤などの直腸または膣組成物に配合することもできる。
【０１２０】
前記の製剤に加えて、多形体形態をデポー製剤として製剤することもできる。このような長期作用性製剤を、移植（例えば皮下または筋肉内）によりまたは筋肉内注射により投与することができる。したがって例えば、多形体形態を適切なポリマーまたは疎水性物質（例えば許容できるオイル中のエマルションとして）またはイオン交換樹脂を用いて、またはわずかに可溶性な誘導体、例えばわずかに可溶性な塩として製剤することもできる。
【０１２１】
加えて、活性薬剤を、治療剤を含有する固体疎水性ポリマーの半透性マトリックスなどの持続放出系を使用して輸送することもできる。様々な持続放出物質が確立されており、当業者に知られている。持続放出系カプセルは、その化学的性質に応じて、化合物を数週間から１００日以上にわたって放出し得る。治療試薬の化学的性質および生物学的安定性に応じて、タンパク質を安定化させるための付加的な方策を使用することもできる。
【０１２２】
医薬組成物は、適切な固体またはゲル相担体または賦形剤を含有してもよい。このような担体または賦形剤の例には、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、糖、デンプン、セルロース誘導体、ゼラチンおよびポリエチレングリコールなどのポリマーが含まれる。
【０１２３】
ＩＩＩ．本発明の多形体の使用法
化合物１の本発明による多形体形態は、タンパク質キナーゼの活性を媒介するために有用である。さらに詳細には、これらの多形体形態は、抗血管新生薬剤として、ならびにタンパク質キナーゼの活性、例えば特にＶＥＧＦ、ＦＧＦ、ＣＤＫ複合体、ＴＥＫ、ＣＨＫ１、ＬＣＫ、ＦＡＫおよびホスホリラーゼキナーゼに随伴する活性を調整および／または阻害するための薬剤として有用であるので、ヒトを含む哺乳動物でのタンパク質キナーゼにより媒介される細胞増殖を伴う癌または他の疾患のための治療法をもたらす。
【０１２４】
本発明の薬剤の治療有効量を、典型的には医薬組成物の形態で投与して、タンパク質キナーゼの調整または調節により媒介される疾患を治療することができる。「有効量」とは、そのような治療を必要とする哺乳動物に投与された場合に、チロシンキナーゼなどの１種または複数のタンパク質キナーゼの活性により媒介される疾患の治療をもたらすに十分である薬剤の量を意味することとする。したがって、本発明の化合物の治療有効量は、１種または複数のタンパク質キナーゼの活性を調整、調節または阻害して、それらの活性により媒介される疾患状態を低減または緩和するために十分な量である。所定の化合物の有効量は、疾患状態およびその重度ならびに治療を必要とする哺乳動物の同一性および状態（例えば体重）などのファクターに応じて変動するはずであるが、当業者により日常的に決定されうる。「治療すること」とは、少なくとも部分的に、チロシンキナーゼなどの１種または複数のタンパク質キナーゼの活性により影響を受けているヒトなどの哺乳動物における疾患状態の緩和を少なくとも意味することとし、特にその哺乳動物が疾患状態を有しやすいことが判明しているが、未だ疾患状態を有するとは診断されていない場合に、その哺乳動物において疾患状態が生じることを予防すること；疾患状態を調整および／または阻害すること；および／または疾患状態を緩和することを含む。疾患状態の例には、糖尿病性網膜症、血管新生緑内障、関節リウマチ、乾癬、加齢性黄斑変性症（ＡＭＤ）および癌（充実性腫瘍）が含まれる。
【０１２５】
タンパク質キナーゼ活性の調整剤としての化合物１の多形体形態の活性は、ｉｎ ｖｉｖｏおよび／またはｉｎ ｖｉｔｒｏアッセイを含む当業者が利用可能な任意の方法により測定することができる。活性測定のための適切なアッセイの例には、Ｐａｒａｓｔ Ｃ．ら、Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、３７、１６７８８〜１６８０１（１９９８）；Ｊｅｆｆｒｅｙら、Ｎａｔｕｒｅ、３７６、３１３〜３２０（１９９５）；国際公開第９７／３４８７６号；および国際公開第９６／１４８４３号に記載されているものが含まれる。
【０１２６】
本発明はさらに、高増殖性障害またはＶＥＧＦ活性により媒介される疾患状態を治療する併用療法を対象としており、これは、前記で検討した任意の多形体形態または医薬組成物を、抗腫瘍剤、抗血管新生剤、シグナル伝達阻害剤および抗増殖剤から選択される治療有効量の１種または複数の物質との組合わせを含有する治療有効量の医薬組成物を、その必要のある哺乳動物に投与することを含む。このような物質には、その開示がそのまま参照により本願明細書に援用される国際公開第００／３８７１５号、国際公開第００／３８７１６号、国際公開第００／３８７１７号、国際公開第００／３８７１８号、国際公開第００／３８７１９号、国際公開第００／３８７３０号、国際公開第００／３８６６５号、国際公開第００／３７１０７号および国際公開第００／３８７８６号に開示されているものが含まれる。
【０１２７】
抗腫瘍剤の例には、有糸分裂阻害剤、例えば、ビンブラスチン、ビノレルビン、ビンデシンおよびビンクリスチンなどのビンカアルカロイド誘導体；コルチンアロコチン、ハリコンドリン（ｈａｌｉｃｈｏｎｄｒｉｎ）、Ｎ−ベンゾイルトリメチル−メチルエーテルコルヒチン酸、ドラスタチン１０、マイスタンシン（ｍａｙｓｔａｎｓｉｎｅ）、リゾキシン、タキソール（パクリタクセル）、ドセタキセル（タキソテール）などのタキサン、２’−Ｎ−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］グルタラメート（タキソール誘導体）、チオコルヒチン、トリチルシステイン、テニポシド、メトトレキセート、アザチオプリン、フルオロウリシル、シトシン アラビノシド、２’２’−ジフルオロデオキシシチジン（ゲムシタビン）、アドリアマイシンおよびミタマイシン（ｍｉｔａｍｙｃｉｎ）が含まれる。アルキル化剤、例えばシス−プラチン、カルボプラチン、オキシプラチン、イプロプラチン、Ｎ−アセチル−ＤＬ−サルコシル−Ｌ−ロイシンのエチルエステル（ＡｓａｌｅｙまたはＡｓａｌｅｘ）、１，４−シクロヘキサジエン−１，４−ジカルバミン酸、２，５−ビス（１−アジルジニル）−３，６−ジオキソ−ジエチルエステル（ｄｉａｚｉｑｕｏｎｅ）、１，４−ビス（メタンスルホニルオキシ）ブタン（ビスルファンまたはロイコスルファン）、クロロゾトシン、クロメソン（ｃｌｏｍｅｓｏｎｅ）、シアノモルホリノドキソルビシン、シクロジソン、ジアンヒドログラクチトール、フルオロドパン（ｆｌｕｏｒｏｄｏｐａｎ）、ヘプスルファム（ｈｅｐｓｕｌｆａｍ）、マイトマイシンＣ、ヒカンテオンマイトマイシン（ｈｙｃａｎｔｈｅｏｎｅｍｉｔｏｍｃｉｎ）Ｃ、マイトゾルアミド（ｍｉｔｏｚｏｌａｍｉｄｅ）、１−（２−クロロエチル）−４−（３−クロロプロピル）−ピペラジン二塩酸塩、ピペラジンジオン、ピポブロマン、ポルフィロマイシン、スピロヒダントインマスタード、テロキシロン、テトラプラチン、チオテパ、トリエチレンメラミン、ウラシルナイトロジェンマスタード、ビス（３−メシルオキシプロピル）アミン塩酸塩、マイトマイシン、シクロヘキシル−クロロエチルニトロソウレア、メチルシクロヘキシル−クロロエチルニトロソウレア、１−（２−クロロエチル）−３−（２，６−ジオキソ−３−ピペリジル）−１−ニトロソウレア、ビス（２−クロロエチル）ニトロソウレアなどのニトロソウレア剤、プロカルバジン、ダカルバジン、メクロロエタミン、シクロホスファミド、イフォスファミド、メルファラン、クロラムブシル、エストラムスチンナトリウムリン酸塩、ストルプトゾイン（ｓｔｒｐｔｏｚｏｉｎ）およびテモゾラミドなどのナイトロジェンマスタード関連化合物。ＤＮＡ代謝拮抗物質、例えば、５−フルオロウラシル、シトシンアラビノシド、ヒドロキシウレア、２−［（３ヒドロキシ−２−ピリノジニル）メチレン］−ヒドラジンカルボチオアミド、デオキシフルオロウリジン、５−ヒドロキシ−２−ホルミルピリジンチオセミカルバゾン、アルファ−２’−デオキシ−６−チオグアノシン、アフィジコリングリシネート、５−アザデオキシシチジン、ベータ−チオグアニンデオキシリボシド、シクロシチジン、グアナゾール、イノシングリコジアルデヒド、マクベシン（ｍａｃｂｅｃｉｎ）ＩＩ、ピラゾールイミダゾール、クラドリビン、ペントスタチン、チオグアニン、メルカプトプリン、ブレオマイシン、２−クロロデオキシアデノシン、ラルチトレキセドおよびペメトレキセドジナトリウム、クロファラビン、フロクスウリジン（ｆｌｏｘｕｒｉｄｉｎｅ）およびフルダラビンなどのチミジル酸シンターゼの阻害剤。ＤＮＡ／ＲＮＡ代謝拮抗物質、例えば、Ｌ−アラノシン、５−アザシチジン、アシビシン、アミノプテリンおよびＮ−［２−クロロ−５−［［（２，４−ジアミノ−５−メチル−６−キナゾリニル）メチル］アミノ］ベンゾイル］−Ｌ−アスパラギン酸、Ｎ−［４−［［（２，４−ジアミノ−５−エチル−６−キナゾリニル）メチル］アミノ］ベンゾイル］−Ｌ−アスパラギン酸、Ｎ−［２−クロロ−４−［［（２，４−ジアミノプテリジニル）メチル］アミノ］ベンゾイル］−Ｌ−アスパラギン酸などのその誘導体、可溶性ベーカーアンチフォル（Ｂａｋｅｒ’ｓ ａｎｔｉｆｏｌ）、ジクロロアリルローソン（ｌａｗｓｏｎｅ）、ブレキナル（ｂｒｅｑｕｉｎａｒ）、フトラフ（ｆｔｏｒａｆ）、ジヒドロ−５−アザシチジン、メトトレキセート、Ｎ−（ホスホノアセチル）−Ｌ−アスパラギン酸四ナトリウム塩、ピラゾフラン、トリメトレキセート、プリカマイシン、アクチノマイシンＤ、クリプトフィシンおよびクリプトフィシン−５２などの類似体、例えば、Ｎ−（５−［Ｎ−（３，４−ジヒドロ−２−メチル−４−オキソキナゾリン−６−イルメチル）−Ｎ−メチルアミノ］−２−テノイル）−Ｌ−グルタミン酸などの欧州特許出願第２３９３６２号に開示されているような好ましい代謝拮抗物質のうちの１種；成長因子阻害剤；細胞周期阻害剤；インターカレーション抗生物質、例えば、アドリアマイシンおよびブレオマイシン；タンパク質、例えば、インターフェロン；および抗ホルモン、例えば、Ｎｏｌｖａｄｅｘ（タモキシフェン）などの抗エストロゲンまたは例えばＣａｓｏｄｅｘ（商標）（４’−シアノ−３−（４−フルオロフェニルスルホニル）−２−ヒドロキシ−２−メチル−３’−（トリフルオロメチル）プロピオンアニリド）などの抗アンドロゲン。治療の個々の成分を同時か、連続してか、別々に投与することにより、このような共同治療を達成することができる。
【０１２８】
抗血管新生剤には、ＭＭＰ−２（マトリックス−メタロプロテアーゼ２）阻害剤、ＭＭＰ−９（マトリックス−メタロプロテアーゼ９）阻害剤およびＣＯＸ−ＩＩ（シクロオキシゲナーゼＩＩ）阻害剤が含まれる。有用なＣＯＸ−ＩＩ阻害剤の例には、ＣＥＬＥＢＲＥＸ（商標）（アレコキシブ）、バルデコキシブおよびロフェコキシブが含まれる。有用なマトリックスメタロプロアーゼ阻害剤の例は、国際公開第９６／３３１７２号（１９９６年１０月２４日発行）、国際公開第９６／２７５８３号（１９９６年３月７日発行）、欧州特許出願第９７３０４９７１．１号明細書（１９９７年７月８日提出）、欧州特許出願第９９３０８６１７．２号明細書（１９９９年１０月２９日提出）、国際公開第９８／０７６９７号（１９９８年２月２６日発行）、国際公開第９８／０３５１６号（１９９８年１月２９日発行）、国際公開第９８／３４９１８号（１９９８年８月１３日発行）、国際公開第９８／３４９１５号（１９９８年８月１３日発行）、国際公開第９８／３３７６８号（１９９８年８月６日発行）、国際公開第９８／３０５６６号（１９９８年７月１６日発行）、欧州特許公開第６０６０４６号（１９９４年７月１３日発行）、欧州特許公開第９３１７８８号明細書（１９９９年７月２８日発行）、国際公開第９０／０５７１９号（１９９０年５月３３１日発行）、国際公開第９９／５２９１０号（１９９９年１０月２１日発行）、国際公開第９９／５２８８９号（１９９９年１０月２１日発行）、国際公開第９９／２９６６７号（１９９９年６月１７日発行）、ＰＣＴ国際出願第ＩＢ９８／０１１１３号（１９９８年７月２１日提出）、欧州特許出願第９９３０２２３２．１号（１９９９年３月２５日提出）、英国特許出願第９９１２９６１．１号（１９９９年６月３日提出）、米国特許仮出願第６０／１４８４６４号（１９９９年８月１２日提出）、米国特許第５８６３９４９号（１９９９年１月２６日付与）、米国特許第５８６１５１０号（１９９９年１月１９日付与）および欧州特許公開第７８０３８６号明細書（１９９７年６月２５日発行）に記載されており、これらはすべて、そのまま参照により本願明細書に援用される。好ましいＭＭＰ−２およびＭＭＰ−９阻害剤は、ＭＭＰ−１を阻害する活性を有さないか、ほとんど有さないものである。他のマトリックスメタロプロテアーゼ（即ち、ＭＭＰ−１、ＭＭＰ−３、ＭＭＰ−４、ＭＭＰ−５、ＭＭＰ−６、ＭＭＰ−７、ＭＭＰ−８、ＭＭＰ−１０、ＭＭＰ−１１、ＭＭＰ−１２およびＭＭＰ−１３）に対してＭＭＰ−２および／またはＭＭＰ−９を選択的に阻害するものが、さらに好ましい。
【０１２９】
ＭＭＰ阻害剤の例には、ＡＧ−３３４０、ＲＯ３２−３５５５、ＲＳ１３−０８３０および次の化合物；３−［［４−（４−フルオロ−フェノキシ）−ベンゼンスルホニル］−（１−ヒドロキシカルバモイルシクロペンチル）−アミノ］−プロピオン酸；３−エキソ−３−［４−（４−フルオロ−フェノキシ）−ベンゼンスルホニルアミノ］−８−オキサビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボン酸ヒドロキシアミド；（２Ｒ，３Ｒ）１−［４−（２−クロロ−４−フルオロ−ベンジルオキシ）−ベンゼンスルホニル］−３−ヒドロキシ−３−メチル−ピペリジン−２−カルボン酸ヒドロキシアミド；４−［４−（４−フルオロフェノキシ）−ベンゼンスルホニルアミノ］−テトラヒドロ−ピラン−４−カルボン酸ヒドロキシアミド；３−［［４−（４−フルオロ−フェノキシ）−ベンゼンスルホニル］−（１−ヒドロキシカルバモイル−シクロブチル）−アミノ］−プロピオン酸；４−［４−（４−クロロ−フェノキシ）−ベンゼンスルホニルアミノ］−テトラヒドロ−ピラン−４−カルボン酸ヒドロキシアミド；３−［４−（４−クロロ−フェノキシ）−ベンゼンスルホニルアミノ］−テトラヒドロ−ピラン−３−カルボン酸ヒドロキシアミド；（２Ｒ，３Ｒ）１−［４−（４−フルオロ−２−メチル−ベンジルオキシ）−ベンゼンスルホニル］−３−ヒドロキシ−３−メチル−ピペリジン−２−カルボン酸ヒドロキシアミド；３−［［４−（４−フルオロ−フェノキシ）−ベンゼンスルホニル］−（１−ヒドロキシカルバモイル−１−メチル−エチル）−アミノ］−プロピオン酸；３−［［４−（４−トリフルオロ−フェノキシ）−ベンゼンスルホニル］−（４−ヒドロキシカルバモイル−テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−アミノ］−プロピオン酸；３−エキソ−３−［４−（４−クロロ−フェノキシ）−ベンゼンスルホニルアミノ］−８−オキサ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボン酸ヒドロキシアミド；３−エンド−３−［４−（４−フルオロ−フェノキシ）−ベンゼンスルホニルアミノ］−８−オキサ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボン酸ヒドロキシアミド；３−［４−（４−フルオロ−フェノキシ）−ベンゼンスルホニルアミノ］−テトラヒドロ−フラン−３−カルボン酸ヒドロキシアミド；ならびにこれらの薬学的に許容できる塩、溶媒和物および水和物が含まれる。
【０１３０】
シグナル伝達阻害剤の例には、ＥＧＦＲ抗体、ＥＧＦ抗体およびＥＧＦＲ阻害剤である分子などのＥＧＦＲ（上皮成長因子受容体）応答を阻害しうる薬剤；ＶＥＧＦ（血管内皮成長因子）阻害剤；およびｅｒｂＢ２受容体に結合する有機分子または抗体、例えばＨＥＲＣＥＰＴＩＮ（商標）（Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ，Ｉｎｃ．、Ｓｏｕｔｈ Ｓａｎ Ｆｒａｎｃｉｓｃｏ、Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ、ＵＳＡ）などのｅｒｂＢ２受容体阻害剤が含まれる。
【０１３１】
ＥＧＦＲ阻害剤は例えば、国際公開第９５／１９９７０号（１９９５年７月２７日発行）、国際公開第９８／１４４５１号（１９９８年４月９日発行）、国際公開第９８／０２４３４号（１９９８年１月２２日発行）および米国特許第５７４７４９８号（１９９８年５月５日発行）に記載されている。ＥＧＦＲ阻害剤には、これらに限られないが、モノクローナル抗体Ｃ２２５および抗ＥＧＦＲ２２Ｍａｂ（ＩｍＣｌｏｎｅ Ｓｙｓｔｅｍｓ Ｉｎｃｏｒｐｏｒａｔｅｄ ｏｆ Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ、ＵＳＡ）化合物ＺＤ−１８３９（ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）、ＢＩＢＸ−１３８２（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ Ｉｎｇｅｒｌｈｅｉｍ）、ＭＤＸ−４４７（Ｍｅｄａｒｅｘ Ｉｎｃ．、Ａｎｎａｎｄａｌｅ、Ｎｅｗ Ｊｅｒｓｅｙ、ＵＳＡ）およびＯＬＸ−１０３（Ｍｅｒｃｋ ＆ Ｃｏ．、Ｗｈｉｔｅｈｏｕｓｅ Ｓｔａｔｉｏｎ、Ｎｅｗ Ｊｅｒｓｅｙ、ＵＳＡ）、ＶＲＣＴＣ−３１０（Ｖｅｎｔｅｃｈ Ｒｅｓｅａｒｃｈ）およびＥＧＦ融合毒素（Ｓｅｒａｇｅｎ Ｉｎｃ．、Ｈｏｐｋｉｎｔｏｎ、Ｍａｓｓａｃｈｕｓｅｔｔｅｓ）が含まれる。
【０１３２】
ＶＥＧＦ阻害剤、例えばＳＵ−５４１６およびＳＵ−６６６８（Ｓｕｇｅｎ Ｉｎｃ．、Ｓｏｕｔｈｓ Ｓａｎ Ｆｒａｎｃｉｓｃｏ、Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ、ＵＳＡ）を、本組成物と組合わせるか、同時投与することもできる。ＶＥＧＦ阻害剤は例えば、国際公開第９９／２４４４０号（１９９９年５月２０日発行）、ＰＣＴ国際出願ＰＣＴ／ＩＢ９９／００７９７号（１９９９年５月３日提出）、国際公開第９５／２１６１３号（１９９５年８月１７日発行）、国際公開第９９／６１４２２号（１９９９年１２月２日発行）、米国特許第５８３４５０４号（１９９８年１１月１０日発行）、国際公開第９８／５０３５６号（１９９８年１１月１２日発行）、米国特許第５８８３１１３号明細書（１９９９年３月１６日付与）、米国特許第５８８６０２０号明細書（１９９９年３月２３日発行）、米国特許第５７９２７８３号明細書（１９９８年８月１１日発行）、国際公開第９９／１０３４９号（１９９９年３月４日発行）、国際公開第９７／３２８５６号（１９９７年９月１２日発行）、国際公開第９７／２２５９６号（１９９７年６月２６発行）、国際公開第９８／５４０９３号（１９９８年１２月３日発行）、国際公開第９８／０２４３８号（１９９８年１月２２日発行）、国際公開第９９／１６７５５号（１９９９年４月８日発行）および国際公開第９８／０２４３７号（１９９８年１月２２日発行）に記載されており、これらはすべて、そのまま参照により本願明細書に援用される。いくつかの特殊なＶＥＧＦ阻害剤の他の例は、ＩＭ８６２（Ｃｙｔｒａｎ Ｉｎｃ、Ｋｉｒｋｌａｎｄ、Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ、ＵＳＡ）；抗ＶＥＧＦモノクローナル抗体ベバシズマブ（ｂｅｖａｃｉｚｕｍａｂ）（Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ，Ｉｎｃ．、Ｓｏｕｔｈ Ｓａｎ Ｆｒａｎｃｉｓｃｏ、Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ）およびアンジオザイム（ａｎｇｉｏｚｙｍｅ）、Ｒｉｂｏｚｙｍｅ（Ｂｏｕｌｄｅｒ、Ｃｏｌｏｒａｄｏ）およびＣｈｉｒｏｎ（Ｅｍｅｒｙｖｉｌｌｅ、Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ）からの合成リボザイムである。
【０１３３】
ＧＷ−２８２９７４（Ｇｌａｘｏ Ｗｅｌｌｃｏｍ ｐｌｃ）などのｅｒｂＢ２受容体阻害剤およびモノクローナル抗体Ａｒ−２０９（Ａｒｏｎｅｘ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ Ｉｎｃ．、Ｔｈｅ Ｗｏｏｄｌａｎｄｓ、Ｔｅｘａｓ、ＵＳＡ）および２Ｂ−１（Ｃｈｉｒｏｎ）を、本組成物と組合わせて投与することができる。このようなｅｒｂＢ２阻害剤には、国際公開第９８／０２４３４号（１９９８年１月２２日発行）、国際公開第９９／３５１４６号（１９９９年７月１５日発行）、国際公開第９９／３５１３２号（１９９９年７月１５日発行）、国際公開第９８／０２４３７号（１９９８年１月２２日発行）、国際公開第９７／１３７６０号（１９９７年４月１７日発行）、国際公開第９５／１９９７０号（１９９５年７月２７日発行）、米国特許第５５８７４５８号（１９９６年１２月２４日付与）および米国特許第５８７７３０５号明細書（１９９９年３月２日付与）に記載されているものが含まれ、これらはそれぞれ、そのまま参照により本願明細書に援用される。本発明で有用なｅｒｂＢ２受容体阻害剤はさらに、米国特許仮出願第６０／１１７３４１号（１９９９年１月２７日提出）および米国特許仮出願第６０／１１７３４６号（１９９９年１月２７日提出）に記載されており、これらは両方とも、そのまま参照により本願明細書に援用される。
【０１３４】
使用することができる他の抗増殖剤には、酵素ファルネシルタンパク質トランスフェラーゼの阻害剤および受容体チロシンキナーゼＰＤＧＦｒの阻害剤が含まれ、これには、次の米国特許出願：第０９／２２１９４６号（１９９８年１２月２８日提出）、第０９／４５４０５８号（１９９９年１２月２日提出）；第０９／５０１１６３号（２０００年２月９日提出）；第０９／５３９９３０号（２０００年３月３１日提出）；第０９／２０２７９６号（１９９７年５月２２日提出）；第０９／３８４３３９号（１９９９年８月２６日提出）および第０９／３８３７５５号（１９９９年８月２６日提出）に開示および請求されている化合物ならびに次の米国特許仮出願：第６０／１６８２０７号（１９９９年１１月３０日提出）；第６０／１７０１１９号（１９９９年１２月１０日提出）；第６０／１７７７１８号（２０００年１月２１日提出）；第６０／１６８２１７号（１９９９年１１月３０日提出）および第６０／２００８３４号（２０００年５月１日提出）に開示および請求されている化合物が含まれる。前記の特許出願および仮特許出願はそれぞれ、そのまま参照により本願明細書に援用される。
【０１３５】
本発明の組成物は、異常な細胞成長または癌を治療する際に有用な他の薬剤と共に使用することができ、これには、これらに限られないが、ＣＴＬＡ４（細胞毒性リンパ球抗原４）抗体などの抗腫瘍免疫応答を増強しうる薬剤およびＣＴＬＡ４を遮断しうる他の薬剤；および他のファルネシルタンパク質トランスフェラーゼ阻害剤などの抗増殖性薬剤が含まれる。本発明で使用することができる特殊なＣＴＬＡ４抗体には、そのまま参照により本願明細書に援用される米国特許仮出願第６０／１１３６４７号（１９９８年１２月２３日提出）に記載されているものが含まれる。
【実施例】
【０１３６】
次の実施例で、本発明の個々の多形体形態、即ち化合物１の多形体Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、ＶＩ、ＶＩＩおよびＶＩＩＩ型の調製を詳述するが、これは、本願明細書で定義または下記で請求されている本発明の範囲を制限するものではない。他に記載されていない限り、温度はすべて、摂氏温度で示されており、部およびパーセンテージはすべて、重量による。Ｈｅｗｌｅｔｔ Ｐａｃｋａｒｄ ＨＰ−１１００ＨＰＬＣを使用して、ＨＰＬＣデータを得た。
【０１３７】
（実施例１）
化合物１の多形体Ｉ型の調製および特性決定
例えば米国特許第６５３１４９１号（そのまま参照により本願明細書に援用される）の実施例３３（ａ）に従って調製された６−［２−（メチルカルバモイル）フェニルスルファニル］−３−Ｅ−［２−（ピリジン−２−イル）エテニル］インダゾール（４．６ｇ）を、メタノール５０ｍＬ中、５０℃で１５分間スラリー化させ、その後、水５０ｍＬを加えた。このスラリーを十分に攪拌し、放置して室温まで冷却した。固体を濾過により集め、水５０ｍＬで、次いで、酢酸エチル３０ｍＬで洗浄した。次いで、生成物を高真空下に乾燥させた。ＨＰＬＣ純度は、９９％を上回った。
【０１３８】
図１Ａは、化合物１の多形体Ｉ型の粉末Ｘ線ジフラクトグラムである。化合物１の多形体Ｉ型を、示差走査熱量測定法によりさらに特性決定した。図１Ｂは、化合物１の多形体Ｉ型の試料の示差走査熱量測定法（ＤＳＣ）プロファイルである。化合物１の多形体Ｉ型の試料は、約１０℃／分の走査速度で１８３〜１９０℃に吸熱開始を示した。
【０１３９】
（実施例２）
化合物１の多形体ＩＩ型の調製および特性決定
化合物１の多形体Ｉ型（３７ｍｇ）を相対湿度９３％の箱に室温で６日間入れることにより、水和物である化合物１の多形体ＩＩ型を生じさせた。（ＨＰＬＣ純度＞９８．５％）。図２Ａは、化合物１の多形体ＩＩ型の粉末Ｘ線ジフラクトグラムである。化合物１の多形体ＩＩ型を、示差走査熱量測定法によりさらに特性決定した。図２Ｂは、化合物１の多形体ＩＩ型の試料の示差走査熱量測定法（ＤＳＣ）プロファイルである。ＩＩ型は、約１０℃／分の走査速度で、１０２、１５２および２０２℃に吸熱開始、続いて２０６℃に発熱および２１０℃にさらなる発熱を示した。
【０１４０】
（実施例３）
化合物１の多形体ＩＩＩ型の調製および特性決定
化合物１のｐ−トルエンスルホン酸塩誘導体を酢酸エチル中で中和し、続いて真空下に６５℃で乾燥させることにより、化合物１の多形体ＩＩＩ型を調製した。化合物１のｐ−トルエンスルホン酸塩（４２１ｇ）を０．８４ＭのＮａＨＣＯ３１８００ｍＬおよび酢酸エチル１８００ｍＬに懸濁させ、６５℃で２時間攪拌した。濾過により固体を集め、水１８００ｍＬおよび酢酸エチル８００ｍＬで洗浄し、実験室真空下に５０℃で一晩乾燥させた。収率：９２％（ＨＰＬＣ純度は、９９％を上回った）。多形体ＩＩＩ型は、酢酸エチル溶媒和物である。
【０１４１】
図３Ａは、化合物１の多形体ＩＩＩ型の粉末Ｘ線回折パターンである。化合物１の多形体ＩＩＩ型を、示差走査熱量測定法によりさらに特性決定した。図３Ｂは、化合物１の多形体ＩＩＩ型の試料の示差走査熱量測定法（ＤＳＣ）プロファイルである。化合物１の多形体ＩＩＩ型の試料は、約１０℃／分の走査速度で１２５〜１２９℃に吸熱開始、続いて２１０℃にさらなる吸熱を示した。
【０１４２】
多形体ＩＩＩ型を、熱重量分析（ＴＧＡ）によりさらに特性決定した。図３Ｃは、多形体ＩＩＩ型の試料の熱重量分析（ＴＧＡ）プロファイルである。多形体ＩＩＩ型の試料の通常のＴＧＡサーモグラムは脱溶媒を示す。酢酸エチルの損失は、１０℃／分の走査速度で１２５〜１２９℃での１０％の試料重量損失により示される。
【０１４３】
（実施例４ａ）
化合物１の多形体ＩＶ型の調製および特性決定
化合物１の多形体ＩＩＩ型から、化合物１の多形体ＩＶ型を調製した。化合物１の多形体ＩＩＩ型の試料（１．０１５ｋｇ）をメタノール３Ｌおよび酢酸５Ｌに６０℃で溶かした。次いで、溶液を濾過し、中真空により濃縮した。キシレン６Ｌを６０℃で加え、次いで、高真空により除去した。キシレン４Ｌを加え、次いで、高真空下に除去し、続いて、付加的なキシレン４Ｌで処理した。次いで、高真空下にキシレンを除去して、化合物１の多形体ＩＶ型を収率９２％で得た。ＨＰＬＣ分析により、９８．５％を上回る純度が示された。
【０１４４】
図４Ａは、化合物１の多形体ＩＶ型のＸ線回折パターンである。化合物１の多形体ＩＶ型を、示差走査熱量測定法によりさらに特性決定した。図４Ｂは、多形体ＩＶ型の試料の示差走査熱量測定法（ＤＳＣ）プロファイルである。化合物１の多形体ＩＶ型の試料は、約１０℃／分の走査速度で２１６℃に吸熱開始を示した。
【０１４５】
（実施例４ｂ）
化合物１の多形体ＩＶ型の調製および特性決定
パラジウム触媒を使用する化合物１の合成に続いて、次の手順を実施して、残留パラジウムを除去し、化合物１を多形体ＩＶ型で結晶化させた。
【０１４６】
機械式攪拌機を備えた１２Ｌ三つ口フラスコに、化合物１ １６０．２０ｇおよびＤＭＡ１．６ＬおよびＴＨＦ１．６Ｌを充填した。２０分間攪拌した後に、混合物は均一になった。この澄明な溶液に、１０％システイン−シリカ８００．９９ｇを充填し、生じた混合物を室温で一晩攪拌し続けた。混合物を「中度」焼結ガラス漏斗で濾過し、ケークをＤＭＡ５００ｍＬおよびＴＨＦ５００ｍＬの溶液で洗浄した。ケークをさらに、ＴＨＦ２．０Ｌで洗浄し、濾液を別のフラスコに集めた。後者の濾液の揮発性部分を真空中で除去し、残留物を主な濾液と合わせた。合わせた濾液を１２Ｌフラスコに戻し充填し、続いて、１０％システイン−シリカ８００ｇを充填した。フラスコに機械式攪拌機を装備し、室温で週末にわたって攪拌した。混合物を「中度」焼結ガラス漏斗で濾過し、シリカをＤＭＡ５００ｍＬおよびＴＨＦ５００ｍＬの溶媒混合物、続いてＴＨＦ３．０Ｌで洗浄した。濾液中の揮発性部分を真空中で除去し、残留溶液を２２Ｌ三つ口フラスコに移し、水１２Ｌ（２０分間かけて加える）で処理すると、厚い沈殿物がこの段階で生じた。一晩攪拌した後に、混合物を濾過し、ケークを水２．０Ｌで洗浄し、吸引乾燥させた。
【０１４７】
ケークを５Ｌ三つ口フラスコに充填し、続いて、ＴＨＦ１．６ＬおよびＤＭＦ１６０ｍＬを充填した。フラスコに機械式攪拌機、環流凝縮器を装備し、混合物を環流で８時間加熱した。一晩冷却させた後に、混合物をシャークスキン濾紙で濾過し、吸引乾燥させた。ケークを５Ｌ三つ口フラスコに充填し、ＭｅＯＨ１．６Ｌを加えた。フラスコに機械式攪拌機、水凝縮器を装備し、内容物を環流で６時間加熱した。一晩冷却した後に、混合物をシャークスキン濾紙で濾過し、吸引乾燥させた。回転蒸発器の水浴中で穏やかに加熱して促進しながら、ケークをＨＯＡｃ１．６Ｌに溶かした。溶液を♯３濾紙で濾過し、濾液の全量を、回転蒸発器で６０℃／６０ｍｍＨｇで〜５００ｍＬの容量まで減少させた。この段階では、混合物のバルクは、黄色の溶液のままであり、少量の沈殿物が生じた。フラスコに、キシレン５００ｍＬを充填し（沈殿物が生じた）、全量を、回転蒸発器で６０℃／６０ｍｍＨｇで〜５００ｍＬの容量まで減少させた。このプロセスをさらに２回繰り返した。冷却させた後に、混合物を濾過し、ケークをキシレン５００ｍＬで洗浄し、吸引乾燥させた。ケークをガラスざらに移し、さらに８０℃／２７インチ真空で一晩乾燥させた。ケークはオフホワイト色で、１０８．３８ｇであり、続いて、ＩＶ型の結晶形であると決定された。
【０１４８】
（実施例５）
化合物１の多形体ＶＩ型の調製および特性決定
化合物１の多形体ＩＩＩ型（２ｇ）をエタノール１５ｍＬに懸濁させた。パラトルエンスルホン酸一水和物４ｇを加えて、混合物を８２℃で１４時間加熱した。室温まで冷却した後に、飽和ＮａＨＣＯ３溶液２５ｍＬを加え、懸濁液を２時間攪拌した。固体を濾過により集め、水５０ｍＬで洗浄し、実験室真空、４５℃で一晩乾燥させた（ＨＰＬＣ純度＞９９％）。
【０１４９】
図５Ａは、化合物１の多形体ＶＩ型の粉末Ｘ線回折パターンである。化合物１の多形体ＶＩ型を、示差走査熱量測定法によりさらに特性決定した。図５Ｂは、化合物１の多形体ＶＩ型の試料の示差走査熱量測定法（ＤＳＣ）プロファイルである。ＶＩ型は、約１０℃／分の走査速度で約１９７℃に吸熱開始、続いて約２０９℃でさらなる吸熱を示した。
【０１５０】
（実施例６）
化合物１の多形体ＶＩＩ型の調製および特性決定
化合物１の多形体ＶＩ型（１０２ｍｇ）をイソプロピルアルコール２０ｍＬ中に懸濁させ、３０分間環流させ、室温まで冷却させた。固体を濾過により集め、イソプロピルアルコールで洗浄し、真空下に乾燥させた。化合物１の多形体ＶＩＩ型は、イソプロパノール溶媒和物である。
【０１５１】
図６Ａは、化合物１の多形体ＶＩＩ型の粉末Ｘ線回折パターンである。化合物１のＶＩＩ型を、示差走査熱量測定法によりさらに特性決定した。図６Ｂは、化合物１の多形体ＶＩＩ型の試料の示差走査熱量測定法（ＤＳＣ）プロファイルである。通常のプロファイルは、試料依存性である。環流ＴＨＦから単離された１つの試料は、約１０℃／分の走査速度で１１５℃に発熱、次いで、１３７および１７５℃に吸熱を示した。
【０１５２】
（実施例７）
化合物１の多形体ＶＩＩＩ型の調製および特性決定
化合物１の多形体ＶＩＩ型を、最小量の環流ジオキサンに約１００℃で溶かし、次いで、放置して室温に一晩冷却した。大きな黄色の結晶を濾過により集め、ジオキサンで洗浄し、真空下に乾燥させた。化合物１の多形体ＶＩＩＩ型は、ジオキサン溶媒和物である。図７は、化合物１の多形体ＶＩＩＩ型の粉末Ｘ線回折パターンを示している。
【０１５３】
（実施例８）
錠剤製剤での多形体ＩＶ型の使用
ポビドン（４％ｗ／ｗ）を水（５倍ｗ／ｗ）に溶かして、顆粒化のための溶液を形成する。実施例４においてと同様に調製された化合物１の多形体ＩＶ型（３７％ｗ／ｗ）を高シャー造粒機中でラクトース（２５％ｗ／ｗ）、トウモロコシデンプン（１６％ｗ／ｗ）および一部のクロスカルメロースナトリウム（２％ｗ／ｗ）と混合する。混合物を乾式ブレンドし、次いで、ポビドン溶液で顆粒化する。顆粒を初めに、２分間湿らせ、５％未満の乾燥減量まで６０℃で乾燥させる。ふるいサイズ０４５Ｒを用いて、物質を乾式粉砕する。粉砕された物質を残りのクロスカルメロースナトリウム（３％ｗ／ｗ）および微結晶性セルロース（１２％、ｗ／ｗ）とブレンドする。ブレンドされた混合物をステアリン酸マグネシウムと再びブレンドする（１％ｗ／ｗ）。混合物を錠剤圧縮装置で圧縮して、１錠剤当たり化合物１を１６０ｍｇ含有する錠剤を製造する。
【０１５４】
（実施例９）
化合物１の酸塩の形成
化合物１について、塩スクリーニングを行って、その水溶性を改善した。化合物１を７種の異なる１００ｍＭの酸溶液に加え、１４日間攪拌して、その場で、化合物１の７種の酸塩形態を生じさせた。使用された７種の酸は、以下のものである：メタンスルホン酸；硫酸；塩酸；リン酸；臭化水素酸；マレイン酸；およびベンゼンスルホン酸。これらの異なる酸それぞれで、２０ｍｇの化合物１を密閉バイアル中、暗所で、該当する酸の１００ｍＭ溶液１．６ｍＬと共に攪拌した。最大可溶性レベルが達成されることを保証するために、試料を、定期的にチェックして、過剰な固体が存在することを保証した。８日後に、混合物４００μＬをとり、１４０００ｒｐｍで５分間遠心分離した。次いで、上澄み１００μＬを除去し、アセトニトリル／メタノールの１：１混合物９００μＬで希釈し、次いで、ＨＰＬＣにより分析した。第２のデータセットを、実験開始の１４日後に集めて、可溶性の何らかの長期変化を観察した。１４日目の試料を、８日目の試験で記載されたと同じ手順に従い調製した。Ｐｒｉｍｅｓｐｈｅｒｅカラム、Ｃ１８５μｍ、１５０×４．６ｍｍを使用して、流速１．５ｍＬ／分および注入容量１０μＬで、ＨＰＬＣ分析を行った。２週間にわたって形成された化合物１の７種の異なる塩形態の可溶性を、下記の表にまとめる。通常、可溶性値は、８から１４日でほんのわずかな変化を示した。
【０１５５】
【表１】
【０１５６】
最も高い可溶性を示した化合物１の塩形態（メタンスルホン酸、硫酸および塩酸）を、さらに特性決定した。それぞれの塩約３０ｍｇを、室温で相対湿度９３％の箱内のバイアルに入れた。６日後に、吸収された水の重量パーセント、粉末Ｘ線回折パターンおよび示差走査熱量測定法データを得た。２種の多形体が、塩酸塩で観察され（Ｉ型およびＩＩ型）、３種の多形体が、メタンスルホン酸塩で観察され（Ｉ型、ＩＩ型およびＩＩＩ型）、３種の多形体が硫酸塩（Ｉ、ＩＩおよびＩＩＩ）で観察された。これらの多形体形態を、高強度の光に対する安定性に関してさらに分析した。それぞれの塩約０．４ｍｇをＨＰＬＣバイアルに秤量した。これを、各塩につき、計５回繰り返して、４つの試料および１つの標準を得た。試料を高強度光箱に入れ、０、１、２および６時間照射した。ＨＰＬＣ分析の前に、アセトニトリル１ｍＬおよびメタノール１ｍＬを加えて、各標準および試料を溶かした。硫酸塩のＩＩ型を除き、すべての試料が、高強度の光にさらされると著しく（１４％〜９７％）分解した。
【０１５７】
（実施例１０）
化合物１のヒトでの代謝産物
図８に示されているように、化合物１はヒトにおいて広範に代謝されて、様々な代謝産物になる。３種の酸化代謝産物Ｍ１２（化合物１のスルホキシド）、Ｍ１５（化合物１のスルホン）およびＭ９（化合物１の混合スルホキシド化／Ｎ−酸化生成物）の化学的構造を、ｉｎ ｖｉｖｏ代謝産物のクロマトグラフ保持時間および質量スペクトルをその基準参照標準と比較することにより確認した。化合物１のグルクロニド（Ｍ７）の化学的構造は、代謝産物を単離し、続いてＮＭＲ決定することにより確認した。代謝産物Ｍ５は、ｍ／ｚ３４２に［Ｍ＋Ｈ］＋イオンを示した。Ｍ５のＭＳ２およびＭＳ３生成物イオン質量スペクトルの解釈は、Ｍ５が化合物１のデピリジニルカルボン酸であることを示唆した。Ｍ５の示された構造（または元素組成）およびその主なフラグメントイオン（ｍ／ｚ３４２、３１１、２６５および２３７）は、正確な質量測定により決定された元素組成とすべて高度に一致した（いずれも、質量測定正確度≦１．２ｐｐｍ）。代謝産物Ｍ８ａ、Ｍ１２ａおよびＭ１４の正確な構造は、現在知られていない。
【図面の簡単な説明】
【０１５８】
【図１Ａ】化合物１の多形体Ｉ型の粉末Ｘ線回折パターンである。
【図１Ｂ】化合物１の多形体Ｉ型の示差走査熱量測定（ＤＳＣ）プロファイルである。典型的なプロファイルは、１０℃／分の走査速度で１８３〜１９０℃に吸熱開始を示す。
【図２Ａ】化合物１の多形体ＩＩ型の粉末Ｘ線回折パターンである。
【図２Ｂ】化合物１の多形体ＩＩ型の示差走査熱量測定（ＤＳＣ）プロファイルである。典型的なプロファイルは、１０℃／分の走査速度で、１０２、１５２および２０２℃に吸熱開始、続いて２０６℃に発熱、２１０℃に別の発熱を示す。
【図３Ａ】化合物１の多形体ＩＩＩ型の粉末Ｘ線回折パターンである。
【図３Ｂ】化合物１の多形体ＩＩＩ型の示差走査熱量測定（ＤＳＣ）プロファイルである。典型的なプロファイルは、１０℃／分の走査速度で、１２５〜１２９℃に吸熱開始、続いて２１０℃に別の吸熱を示す。
【図３Ｃ】多形体ＩＩＩ型の熱重量分析（ＴＧＡ）プロファイルである。１０℃／分の走査速度で１２５〜１２９℃での１０％の試料重量損失により、脱溶媒が示される。
【図４Ａ】化合物１の多形体ＩＶ型の粉末Ｘ線回折パターンである。
【図４Ｂ】化合物１の多形体ＩＶ型の示差走査熱量測定（ＤＳＣ）プロファイルである。典型的なプロファイルは、１０℃／分の走査速度で、２１６℃に吸熱開始を示す。
【図５Ａ】化合物１の多形体ＶＩ型の粉末Ｘ線回折パターンである。
【図５Ｂ】化合物１の多形体ＶＩ型の示差走査熱量測定（ＤＳＣ）プロファイルである。典型的なプロファイルは、１０℃／分の走査速度で、約１９７℃および約２０９℃に吸熱開始を示す。
【図６Ａ】化合物１の多形体ＶＩＩ型の粉末Ｘ線回折パターンである。
【図６Ｂ】化合物１の多形体ＶＩＩ型の示差走査熱量測定（ＤＳＣ）プロファイルである。典型的なプロファイルは、試料依存性である。環流ＴＨＦから単離された通常の試料は、１０℃／分の走査速度で、１０５℃に吸熱、続いて１１５℃に発熱、次いで１３７℃および１７５℃で吸熱を示す。
【図７】化合物１の多形体ＶＩＩＩ型の粉末Ｘ線回折パターンである。
【図８】化合物１の数種のヒトでの代謝物の構造を示す概略図である。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉにより表される６−［２−（メチルカルバモイル）フェニルスルファニル］−３−Ｅ−［２−（ピリジン−２−イル）エテニル］インダゾールまたはその薬学的に許容できる塩の結晶形。
【化１】
【請求項２】
前記結晶形が、多形体Ｉ型、ＩＩ型、ＩＩＩ型、ＩＶ型、ＶＩ型、ＶＩＩ型およびＶＩＩＩ型からなる群から選択される、請求項１に記載の結晶形。
【請求項３】
前記結晶形がＩＶ型の多形体である、請求項１に記載の結晶形。
【請求項４】
前記結晶形が８．９±０．１および１５．７±０．１の回折角（２θ）におけるピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを示す、請求項１に記載の結晶形。
【請求項５】
前記結晶形が８．９±０．１、１４．６±０．１、１５．７±０．１および１９．２±０．１の回折角（２θ）におけるピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを示す、請求項１に記載の結晶形。
【請求項６】
前記結晶形が図４Ａに示されているものと実質的に同じ回折角（２θ）におけるピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを示す、請求項１に記載の結晶形。
【請求項７】
次の結晶形：多形体Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、ＶＩ、ＶＩＩおよびＶＩＩＩ型のうちの少なくとも２種を含む固体形態である、６−［２−（メチルカルバモイル）フェニルスルファニル］−３−Ｅ−［２−（ピリジン−２−イル）エテニル］インダゾールまたはその薬学的に許容できる塩の固体形態。
【請求項８】
請求項１から７のいずれかに記載の結晶形を含む、医薬組成物。
【請求項９】
治療有効量の請求項８に記載の医薬組成物を、それを必要とする哺乳動物に投与することを含む、タンパク質キナーゼ活性により媒介される哺乳動物の疾患状態を治療する方法。
【請求項１０】
前記の哺乳動物の疾患状態が、腫瘍成長、細胞増殖または血管新生を随伴するものである、請求項９に記載の方法。
【請求項１】
式Ｉにより表される６−［２−（メチルカルバモイル）フェニルスルファニル］−３−Ｅ−［２−（ピリジン−２−イル）エテニル］インダゾールまたはその薬学的に許容できる塩の結晶形。
【化１】
【請求項２】
前記結晶形が、多形体Ｉ型、ＩＩ型、ＩＩＩ型、ＩＶ型、ＶＩ型、ＶＩＩ型およびＶＩＩＩ型からなる群から選択される、請求項１に記載の結晶形。
【請求項３】
前記結晶形がＩＶ型の多形体である、請求項１に記載の結晶形。
【請求項４】
前記結晶形が８．９±０．１および１５．７±０．１の回折角（２θ）におけるピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを示す、請求項１に記載の結晶形。
【請求項５】
前記結晶形が８．９±０．１、１４．６±０．１、１５．７±０．１および１９．２±０．１の回折角（２θ）におけるピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを示す、請求項１に記載の結晶形。
【請求項６】
前記結晶形が図４Ａに示されているものと実質的に同じ回折角（２θ）におけるピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを示す、請求項１に記載の結晶形。
【請求項７】
次の結晶形：多形体Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、ＶＩ、ＶＩＩおよびＶＩＩＩ型のうちの少なくとも２種を含む固体形態である、６−［２−（メチルカルバモイル）フェニルスルファニル］−３−Ｅ−［２−（ピリジン−２−イル）エテニル］インダゾールまたはその薬学的に許容できる塩の固体形態。
【請求項８】
請求項１から７のいずれかに記載の結晶形を含む、医薬組成物。
【請求項９】
治療有効量の請求項８に記載の医薬組成物を、それを必要とする哺乳動物に投与することを含む、タンパク質キナーゼ活性により媒介される哺乳動物の疾患状態を治療する方法。
【請求項１０】
前記の哺乳動物の疾患状態が、腫瘍成長、細胞増殖または血管新生を随伴するものである、請求項９に記載の方法。
【図１Ａ】
【図１Ｂ】
【図２Ａ】
【図２Ｂ】
【図３Ａ】
【図３Ｂ】
【図３Ｃ】
【図４Ａ】
【図４Ｂ】
【図５Ａ】
【図５Ｂ】
【図６Ａ】
【図６Ｂ】
【図７】
【図８】
【図１Ｂ】
【図２Ａ】
【図２Ｂ】
【図３Ａ】
【図３Ｂ】
【図３Ｃ】
【図４Ａ】
【図４Ｂ】
【図５Ａ】
【図５Ｂ】
【図６Ａ】
【図６Ｂ】
【図７】
【図８】
【公表番号】特表２００８−５１８９０４（Ｐ２００８−５１８９０４Ａ）
【公表日】平成２０年６月５日（２００８．６．５）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００７−５３８５４１（Ｐ２００７−５３８５４１）
【出願日】平成１７年１０月２１日（２００５．１０．２１）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＩＢ２００５／００３３１２
【国際公開番号】ＷＯ２００６／０４８７５１
【国際公開日】平成１８年５月１１日（２００６．５．１１）
【出願人】（５９３１４１９５３）ファイザー・インク (302)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２０年６月５日（２００８．６．５）
【国際特許分類】
【出願日】平成１７年１０月２１日（２００５．１０．２１）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＩＢ２００５／００３３１２
【国際公開番号】ＷＯ２００６／０４８７５１
【国際公開日】平成１８年５月１１日（２００６．５．１１）
【出願人】（５９３１４１９５３）ファイザー・インク (302)
【Ｆターム（参考）】
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