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6,7,8−トリヒドロキシ−1−(ヒドロキシメチル)−3−オキソ−2−オキサ−4−アザビシクロ[3.3.1]ノナンの製造方法
説明

6,7,8−トリヒドロキシ−1−(ヒドロキシメチル)−3−オキソ−2−オキサ−4−アザビシクロ[3.3.1]ノナンの製造方法

6,7,8−トリヒドロキシ−1−(ヒドロキシメチル)−3−オキソ−2−オキサ−4−アザビシクロ[3.3.1]ノナンの製造方法、及びこれを利用したバリオールアミンまたはその誘導体の製造方法が提供される。

【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
本発明は、6,7,8−トリヒドロキシ−1−(ヒドロキシメチル)−3−オキソ−2−オキサ−4−アザビシクロ[3.3.1]ノナンの製造方法に関する。また、本発明は、これを利用したバリオールアミン(valiolamine)またはその誘導体の製造方法に関する。
【背景技術】
【0002】
バリオールアミンは、その化学名が(1S)−(1(OH),2,4,5/1,3)−5−アミノ−1−C−(ヒドロキシメチル)−1,2,3,4−シクロヘキサンテトロールであり、α−グルコシダーゼ(α-glucosidase)に対する抑制活性を有する(米国特許第4,446,319号明細書)。また、バリオールアミンのN−置換された誘導体、例えばN−(1,3−ジヒドロキシ−2−プロピル)バリオールアミンもα−グルコシダーゼ抑制活性を有する(米国特許第4,701,559号明細書)。バリオールアミン及びN−(1,3−ジヒドロキシ−2−プロピル)バリオールアミンは、過血糖症状及び糖尿病、肥満及び高脂血症のような過血糖症により誘発される各種疾病の予防及び治療に有用である。バリオールアミン及びN−(1,3−ジヒドロキシ−2−プロピル)バリオールアミンは、下記化学式(Ia)及び(Ib)と示される。
【化1】

Chem,Lett.,1581−1582,1985は、DL−1,2,3−トリ−O−アセチル−(1,3/2,4)−4−ブロモ−6−メチレン−1,2,3−シクロヘキサントリオールからDL−ペンタ−N,O−アセチルバリオールアミンの合成方法を開示する。しかし、前記方法は、長くて複雑な光学分割(resolution)及び合成工程を行わねばならないので、産業的規模の量産に適用できない。
【0003】
米国特許第4,446,319号明細書は、バリエナミン(valienamine)から得た9−ブロモ−トリヒドロキシ−1−(ヒドロキシメチル)−3−オキソ−2−オキサ−4−アザビシクロ[3.3.1]ノナン(下記反応式1で、化学式(III)の化合物)の脱ハロゲン化を行って6,7,8−トリヒドロキシ−1−(ヒドロキシメチル)−3−オキソ−2−オキサ−4−アザビシクロ[3.3.1]ノナン(下記反応式1で、化学式(II)の化合物)を得る段階、及び化学式(II)の化合物を加水分解する段階を含むバリオールアミンの製造方法を開示する。また、米国特許第4,701,559号明細書は、バリオールアミンまたはその無毒性塩と、ジヒドロキシアセトンとを反応させることを含むN−(1,3−ジヒドロキシ−2−プロピル)バリオールアミンの製造方法を開示する。米国特許第4,446,319号明細書及び第4,701,559号明細書に開示された全体工程は、下記反応式1で表す:
反応式1
【化2】

【0004】
化学式(III)の化合物の脱ハロゲン化を行うために、米国特許第4,446,319号明細書及び第4,701,559号明細書は、いくつかの方法を開示している:(1)水素化ホウ素ナトリウムのようなアルカリ金属水素化ホウ素(alkali metal boron hydride)のような、金属水素化物複合体(metal hydride complex)を使用した脱ハロゲン化;(2)パラジウムカーボンのような遷移金属触媒を使用した触媒的還元過程による脱ハロゲン化;(3)(n−CSnHのような有機スズ水素化物を使用した脱ハロゲン化;(4)リチウムアルミニウム水素化物のようなアルミニウム水素化物のアルカリ金属錯体(complexes)を使用した脱ハロゲン化;(5)亜鉛及び塩酸を使用した脱ハロゲン化;及び(6)電気分解的還元(electrolytic reduction)による脱ハロゲン化。
【0005】
しかし、前記方法(1)及び(4)は、水素ガスが発生するので、非常な爆発性を有する。また、前記生成物(すなわち、化学式(II)の化合物)を分離するために、活性炭を使用したカラムクロマトグラフィのための特殊な製造装置を必要とするので、産業的規模の量産に適さない。
【0006】
前記方法(2)は、非常な爆発性を有し、水素化反応器のような特殊な製造装置を必要とする。
【0007】
前記方法(3)で使われる有機スズ水素化物は、環境ホルモンの一つであり、生成物に残留する可能性がある。従って、前記方法(3)は、医薬品またはその合成中間体の製造に適さない。
【0008】
前記方法(5)及び(6)も、特殊な製造装置を必要とするので、産業的規模の量産に適さない。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【0009】
本発明は、安全であって産業的規模の量産に適用されうる化学式(III)の化合物、すなわち9−ブロモ−6,7,8−トリヒドロキシ−1−(ヒドロキシメチル)−3−オキソ−2−オキサ−4−アザビシクロ[3.3.1]ノナンの脱ハロゲン化方法を提供する。
【課題を解決するための手段】
【0010】
本発明は、亜リン酸塩誘導体をラジカル−還元剤として使用することにより、産業的規模の量産に適用できる、化学式(III)の化合物の脱ハロゲン化方法を提供する。
【0011】
本発明の一様態により、化学式(III)の化合物を化学式(IV)の化合物と反応させることを含む、化学式(II)の化合物の製造方法が提供される:
【化3】

式中、Xは、水素、C−Cアルキル、またはアルカリ金属であり、Rは、水素またはC−Cアルコキシである。
【0012】
本発明の他の様態により、前記製造方法から得られた化学式(II)の化合物を加水分解することを含む、バリオールアミンまたはその無毒性塩の製造方法が提供される。
【0013】
本発明のさらに他の様態により、前記製造方法から得られた化学式(II)の化合物を加水分解してバリオールアミンまたはその無毒性塩を得る段階と、前記バリオールアミンまたはその無毒性塩をジヒドロキシアセトンと反応させる段階とを含む、N−(1,3−ジヒドロキシ−2−プロピル)バリオールアミンまたはその無毒性塩の製造方法が提供される。
【発明を実施するための最良の形態】
【0014】
本発明の一具現例による化学式(II)の化合物の製造方法は、下記反応式2により、化学式(III)の化合物を化学式(IV)の化合物と反応させることを含む:
反応式2
【化4】

前記反応式2で、Xは、水素、C−Cアルキル、またはアルカリ金属であり、Rは、水素またはC−Cアルコキシである。
【0015】
化学式(III)の化合物は、公知の方法(例えば、米国特許第4,446,349号明細書)を利用して製造でき、化学式(IV)の化合物は、商業的に得ることができる。
【0016】
本発明の製造方法において、化学式(IV)の化合物は、ラジカル−還元剤として使われる。化学式(IV)の化合物は、非常に安全であり、取扱いが容易である。また、化学式(IV)の化合物は、生成物、すなわち化学式(II)の化合物を分離する段階で、使われた溶媒と共に容易に除去されうる。また、化学式(IV)の化合物を使用した脱ハロゲン化は、通常の製造装置で行うことができるので、産業的規模の量産に容易に適用できる。
【0017】
化学式(IV)の化合物は、次亜リン酸(hypophosphorous acid)、次亜リン酸ナトリウム(sodium hypophosphite)、亜リン酸ジメチル(dimethyl phosphite)及び亜リン酸ジエチル(diethyl phosphite)を含む。このうち、次亜リン酸ナトリウムが望ましく使われる。化学式(IV)の化合物の量は、化学式(III)の化合物1eq.に対して約1〜10eq.、望ましくは1〜2eq.の範囲でありうる。
【0018】
化学式(III)の化合物と化学式(IV)の化合物との反応は、ラジカル反応の開始剤、例えばα,α’−アゾビスイソブチロニトリル(α,α’-azobisisobutyronitrile)のようなアゾ化合物類、過酸化ベンゾイル(benzoylperoxide)のような過酸化物類、またはトリフェニルボレート(triphenylborate)などの存在下で行うことが可能である。前記開始剤は、化学式(III)の化合物に対して触媒量で使われうる。
【0019】
また、化学式(III)の化合物と化学式(IV)の化合物との反応は、水、ジメチルスルホキシド、N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミド、アセトニトリル、メタノールまたはエタノールのようなC−Cアルコール、テトラヒドロフランのようなエーテル類、アセトンまたはメチルエチルケトンのようなケトン類、酢酸メチルまたは酢酸エチルのようなエステル類、トルエンのようなベンゼン類、及びそれらの混合物からなる群から選択された溶媒中で行うことが可能である。それらのうち、水とC−Cアルコールとの混合溶媒が望ましく使われうる。
【0020】
化学式(III)の化合物と化学式(IV)の化合物との反応は、窒素及びアルゴンのような不活性ガス下で行われうる。また、前記反応は、40〜100℃または使われた溶媒の還流温度で、約3〜5時間行われうる。
【0021】
前記のような製造方法によって得られた化学式(II)の化合物は、公知の方法(例えば、米国特許第4,446,319号明細書及び/または第4,701,559号明細書)により、バリオールアミンまたはその無毒性塩及び/またはN−(1,3−ジヒドロキシ−2−プロピル)バリオールアミンまたはその無毒性塩に転換されうる。
【0022】
例えば、化学式(II)の化合物を加水分解し、バリオールアミンまたはその無毒性塩に転換させることができる。また、ジヒドロキシアセトンのようなケトン化合物を使用して前記バリオールアミンまたはその無毒性塩の還元的アルキル化を行うことにより、バリオールアミンのN−置換された誘導体またはその無毒性塩を得ることができる。
【0023】
従って、本発明の他の様態により、前記製造方法から得られた化学式(II)の化合物を加水分解することを含むバリオールアミンまたはその無毒性塩の製造方法が提供される。
【0024】
また、本発明のさらに他の様態により、前記製造方法から得られた化学式(II)の化合物を加水分解し、バリオールアミンまたはその無毒性塩を得る段階と、前記バリオールアミンまたはその無毒性塩をジヒドロキシアセトンと反応させる段階とを含む、N−(1,3−ジヒドロキシ−2−プロピル)バリオールアミンまたはその無毒性塩の製造方法が提供される。
【実施例】
【0025】
以下、本発明を実施例を介してさらに具体的に説明する。しかし、下記実施例は、例示を目的に提供されたものであり、本発明がそれらのみによって制限されるものではない。
【0026】
参照実施例1.
9−ブロモ−6,7,8−トリヒドロキシ−1−(ヒドロキシメチル)−3−オキソ−2−オキサ−4−アザビシクロ[3.3.1]ノナン
9.3gのN−(ベンジルオキシカルボニル)バリエナアミンの水溶液200mlと、5.3gの臭素水溶液250mlとを同時に5〜10℃に冷却された水100mlに約1時間にわたって滴加した。前記反応混合物を同じ温度で1.5時間さらに撹拌し、炭酸水素ナトリウム水溶液でpH6に調節した後、酢酸エチルで洗浄した。前記水溶液を減圧濃縮した後、残滓をMCI Gel CHP 20Pカラム(三菱化学工業(株)、600ml)でクロマトグラフィを行った。溶離液を濃縮した。得られた残滓を結晶化して濾過し、標題化合物6.5gを得た。
1H NMR (D2O, 400MHz) δ 4.70 (1H, s), 4.30 (1H, d, J 9.6 Hz), 4.14 (1H, d, J 9.6 Hz), 4.07 (1H, d, J 13.2 Hz), 3.93-3.87 (2H, m), 3.69-3.59 (1H, m)
【0027】
実施例1.
6,7,8−トリヒドロキシ−1−(ヒドロキシメチル)−3−オキソ−2−オキサ−4−アザビシクロ[3.3.1]ノナン
400mlの水及び300mlのメタノールの混合溶媒中の100gの9−ブロモ−6,7,8−トリヒドロキシ−1−(ヒドロキシメチル)−3−オキソ−2−オキサ−4−アザビシクロ[3.3.1]ノナンの懸濁液に、1.1gのα,α’−アゾビスイソブチロニトリル及び46.2gの次亜リン酸ナトリウムを加えた。前記反応混合物を80〜85℃で3時間撹拌後、50〜60℃に冷却した。前記反応混合物を濾過して不溶物を除去し、濾液を減圧濃縮した。500mlのメタノールを得られた残滓に加え、30分間還流した。前記反応混合物を室温で1時間撹拌し、濾過した。得られた結晶を減圧乾燥して白色結晶の標題化合物67gを得た。
1H NMR (D2O, 400MHz) δ 3.82 (1H, d, J 12.4 Hz), 3.69-3.63 (3H, m), 3.60 (1H, d, J 9.2 Hz), 3.49 (1H, t, J 9.2 Hz), 2.15 (1H, dd, J 14.4, 4.4 Hz), 1.94 (1H, dd, J 14.4, 2.0 Hz)
【0028】
実施例2.
6,7,8−トリヒドロキシ−1−(ヒドロキシメチル)−3−オキソ−2−オキサ−4−アザビシクロ[3.3.1]ノナン
400mlの水中の100gの9−ブロモ−6,7,8−トリヒドロキシ−1−(ヒドロキシメチル)−3−オキソ−2−オキサ−4−アザビシクロ[3.3.1]ノナンの懸濁液に、1.1gのα,α’−アゾビスイソブチロニトリル及び46.2gの次亜リン酸ナトリウムを加えた。前記反応混合物を80〜85℃で3時間撹拌後、50〜60℃に冷却した。前記反応混合物を濾過して不溶物を除去し、濾液を減圧濃縮した。500mlのメタノールを得られた残滓に加え、30分間還流した。前記反応混合物を室温で1時間撹拌し、濾過した。得られた結晶を減圧乾燥して白色結晶の標題化合物68.3gを得た。
【0029】
実施例3.
6,7,8−トリヒドロキシ−1−(ヒドロキシメチル)−3−オキソ−2−オキサ−4−アザビシクロ[3.3.1]ノナン
400mlのエタノール中の100gの9−ブロモ−6,7,8−トリヒドロキシ−1−(ヒドロキシメチル)−3−オキソ−2−オキサ−4−アザビシクロ[3.3.1]ノナンの懸濁液に、1.1gのα,α’−アゾビスイソブチロニトリル及び46.2gの次亜リン酸ナトリウムを加えた。前記反応混合物を80〜85℃で3時間撹拌した。 溶媒の一部を減圧蒸留して除去した。前記反応混合物を室温で1時間撹拌し、濾過した。得られた結晶を減圧乾燥して白色結晶の標題化合物58.1gを得た。
【0030】
実施例4.
6,7,8−トリヒドロキシ−1−(ヒドロキシメチル)−3−オキソ−2−オキサ−4−アザビシクロ[3.3.1]ノナン
400mlの水及び300mlのエタノールの混合溶媒中の100gの9−ブロモ−6,7,8−トリヒドロキシ−1−(ヒドロキシメチル)−3−オキソ−2−オキサ−4−アザビシクロ[3.3.1]ノナンの懸濁液に、1.1gのα,α’−アゾビスイソブチロニトリル及び46.2gの次亜リン酸ナトリウムを加えた。前記反応混合物を80〜85℃で3時間撹拌後、50〜60℃に冷却した。前記反応混合物を濾過して不溶物を除去し、濾液を減圧濃縮した。500mlのメタノールを得られた残滓に加え、30分間還流した。前記反応混合物を室温で1時間撹拌し、濾過した。得られた結晶を減圧乾燥して白色結晶の標題化合物71gを得た。
【0031】
実施例5.
6,7,8−トリヒドロキシ−1−(ヒドロキシメチル)−3−オキソ−2−オキサ−4−アザビシクロ[3.3.1]ノナン
400mlのアセトニトリル中の100gの9−ブロモ−6,7,8−トリヒドロキシ−1−(ヒドロキシメチル)−3−オキソ−2−オキサ−4−アザビシクロ[3.3.1]ノナンの懸濁液に、1.1gのα,α’−アゾビスイソブチロニトリル及び46.2gの次亜リン酸ナトリウムを加えた。前記反応混合物を80〜85℃で3時間撹拌した。溶媒の一部を減圧蒸留して除去した。前記反応混合物を室温で1時間撹拌し、濾過した。得られた結晶を減圧乾燥して白色結晶の標題化合物60gを得た。
【0032】
実施例6.
6,7,8−トリヒドロキシ−1−(ヒドロキシメチル)−3−オキソ−2−オキサ−4−アザビシクロ[3.3.1]ノナン
400mlの水中の100gの9−ブロモ−6,7,8−トリヒドロキシ−1−(ヒドロキシメチル)−3−オキソ−2−オキサ−4−アザビシクロ[3.3.1]ノナンの懸濁液に、1.1gのα,α’−アゾビスイソブチロニトリル及び40.6gの亜リン酸ジメチルを加えた。前記反応混合物を80〜85℃で4時間撹拌後、50〜60℃に冷却した。前記反応混合物を濾過して不溶物を除去し、濾液を減圧濃縮した。500mlのメタノールを得られた残滓に加え、濾過した。得られた結晶を減圧乾燥して白色結晶の標題化合物57.6gを得た。
【0033】
実施例7.
6,7,8−トリヒドロキシ−1−(ヒドロキシメチル)−3−オキソ−2−オキサ−4−アザビシクロ[3.3.1]ノナン
400mlの水中の100gの9−ブロモ−6,7,8−トリヒドロキシ−1−(ヒドロキシメチル)−3−オキソ−2−オキサ−4−アザビシクロ[3.3.1]ノナンの懸濁液に、1.1gのα,α’−アゾビスイソブチロニトリル及び39.1gの次亜リン酸ナトリウムを加えた。前記反応混合物を80〜85℃で4時間撹拌後、50〜60℃に冷却した。前記反応混合物を濾過して不溶物を除去し、濾液を減圧濃縮した。500mlのメタノールを得られた残滓に加え、濾過した。得られた結晶を減圧乾燥して白色結晶の標題化合物61gを得た。
【0034】
実施例8.
6,7,8−トリヒドロキシ−1−(ヒドロキシメチル)−3−オキソ−2−オキサ−4−アザビシクロ[3.3.1]ノナン
400mlの水中の100gの9−ブロモ−6,7,8−トリヒドロキシ−1−(ヒドロキシメチル)−3−オキソ−2−オキサ−4−アザビシクロ[3.3.1]ノナンの懸濁液に、1.1gのα,α’−アゾビスイソブチロニトリル及び46.2gの次亜リン酸ナトリウムを加えた。前記反応混合物を40〜50℃で5時間撹拌した。前記反応混合物を濾過して不溶物を除去し、濾液を減圧濃縮した。500mlのメタノールを得られた残滓に加え、濾過した。得られた結晶を減圧乾燥して白色結晶の標題化合物54gを得た。
【産業上の利用可能性】
【0035】
本発明は、安全であって産業的規模の量産に適用できる、9−ブロモ−6,7,8−トリヒドロキシ−1−(ヒドロキシメチル)−3−オキソ−2−オキサ−4−アザビシクロ[3.3.1]ノナンの脱ハロゲン化方法を提供する。また、本発明は、バリオールアミンまたはN−(1,3−ジヒドロキシ−2−プロピル)バリオールアミンの製造方法を提供する。

【特許請求の範囲】
【請求項1】
化学式(III)の化合物を化学式(IV)の化合物と反応させることを含む、化学式(II)の化合物の製造方法:
【化1】

式中、Xは、水素、C−Cアルキル、またはアルカリ金属であり、Rは、水素またはC−Cアルコキシである。
【請求項2】
前記化学式(IV)の化合物が次亜リン酸(hypophosphorous acid)、次亜リン酸ナトリウム(sodium hypophosphite)、亜リン酸ジメチル(dimethylphosphite)または亜リン酸ジエチル(diethylphosphite)であることを特徴とする請求項1に記載の製造方法。
【請求項3】
前記化学式(III)の化合物と化学式(IV)の化合物との反応がα,α’−アゾビスイソブチロニトリル(α,α’-azobisisobutyronitrile)、過酸化ベンゾイル(benzoyl peroxide)またはトリフェニルボレート(triphenylborate)の存在下で行われることを特徴とする請求項1に記載の製造方法。
【請求項4】
前記化学式(IV)の化合物の量が化学式(III)の化合物1eq.に対して約1〜10eq.であることを特徴とする請求項1に記載の製造方法。
【請求項5】
前記化学式(III)の化合物と化学式(IV)の化合物との反応が、水、ジメチルスルホキシド、N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミド、アセトニトリル、C−Cアルコール、テトラヒドロフラン、アセトン、メチルエチルケトン、酢酸メチル、酢酸エチル、トルエン、及びこれらの混合物からなる群から選択された溶媒中で行われることを特徴とする請求項1に記載の製造方法。
【請求項6】
前記化学式(III)の化合物と化学式(IV)の化合物との反応が40〜100℃、または使われた溶媒の還流温度で行われることを特徴とする請求項1に記載の製造方法。
【請求項7】
請求項1から請求項6のうちいずれか1項に記載の製造方法から得られた化学式(II)の化合物を加水分解することを含むバリオールアミンまたはその無毒性塩の製造方法。
【請求項8】
請求項1から請求項6のうちいずれか1項に記載の製造方法から得られた化学式(II)の化合物を加水分解してバリオールアミンまたはその無毒性塩を得る段階と、前記バリオールアミンまたはその無毒性塩をジヒドロキシアセトンと反応させる段階とを含むN−(1,3−ジヒドロキシ−2−プロピル)バリオールアミンまたはその無毒性塩の製造方法。

【公表番号】特表2008−545648(P2008−545648A)
【公表日】平成20年12月18日(2008.12.18)
【国際特許分類】
【出願番号】特願2008−512210(P2008−512210)
【出願日】平成18年5月11日(2006.5.11)
【国際出願番号】PCT/KR2006/001764
【国際公開番号】WO2006/126790
【国際公開日】平成18年11月30日(2006.11.30)
【出願人】(500309919)ユーハン・コーポレイション (16)
【氏名又は名称原語表記】YUHAN Corporation
【Fターム(参考)】