７−アリール−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン誘導体およびｍＧｌｕＲ２受容体の正のアロステリック調節因子としてのその使用
本発明は、式（Ｉ）の新規トリアゾロ［4，3−ａ］ピリジン誘導体に関し、式中、全ての基は特許請求の範囲に定めるとおりである。
上記化合物は、代謝型グルタミン酸受容体サブタイプ2（「ｍＧｌｕＲ2」）の正のアロステリック調節因子であり、代謝調節型受容体のサブタイプであるｍＧｌｕＲ2が関連するグルタミン酸機能障害および疾病に関係する神経学的および精神医学的な障害の治療または予防に有用である。また、本発明は、このような化合物を含む医薬組成物、該化合物および組成物を調製する工程、ならびにｍＧｌｕＲ2が関連する神経学的および精神医学的な障害および疾病の予防または治療における該化合物の使用に関する。
上記化合物は、代謝型グルタミン酸受容体サブタイプ2（「ｍＧｌｕＲ2」）の正のアロステリック調節因子であり、代謝調節型受容体のサブタイプであるｍＧｌｕＲ2が関連するグルタミン酸機能障害および疾病に関係する神経学的および精神医学的な障害の治療または予防に有用である。また、本発明は、このような化合物を含む医薬組成物、該化合物および組成物を調製する工程、ならびにｍＧｌｕＲ2が関連する神経学的および精神医学的な障害および疾病の予防または治療における該化合物の使用に関する。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式（Ｉ）の化合物もしくはその立体化学的な異性体、またはその薬学的に許容し得る塩もしくは溶媒和物：
【化１】
［式（Ｉ）中、
ＡはＣＨまたはＮであり；
Ｒ1は、水素；Ｃ1−6アルキル；（Ｃ1−3アルキルオキシ）Ｃ1−3アルキル；［（Ｃ1−3アルキルオキシ）−Ｃ1−3アルキルオキシ］Ｃ1−3アルキル；独立して選ばれる1以上のハロ置換基で置換したＣ1−3アルキル；無置換ベンジル；ハロ、Ｃ1−3アルコキシ、Ｃ1−3アルキル、Ｃ1−3アルキルオキシＣ1−3アルキル、ヒドロキシＣ1−3アルキル、シアノ基、水酸基、アミノ基、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ’、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ’、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ’Ｒ’’、モノまたはジ（Ｃ1−3アルキル）アミノ基、モルホリニル、（Ｃ3−7シクロアルキル）Ｃ1−3アルキルオキシ、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシからなる群から独立して選ばれる1以上の置換基で置換したベンジルであって、Ｒ’およびＲ’’は、水素およびＣ1−6アルキルから独立して選ばれるベンジル；（ベンジルオキシ）Ｃ1−3アルキル；無置換Ｃ3−7シクロアルキル；トリハロＣ1−3アルキルで置換したＣ3−7シクロアルキル；（Ｃ3−7シクロアルキル）Ｃ1−3アルキル；4−（2，3，4，5−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［1，4］オキサゼピン）メチル；Ｈｅｔ1；Ｈｅｔ1Ｃ1−3アルキル；Ｈｅｔ2；ならびにＨｅｔ2Ｃ1−3アルキルからなる群から選ばれ；
Ｒ2は、シアノ基；ハロ；Ｃ1−3アルキル；独立して選ばれる1以上のハロ置換基で置換したＣ1−3アルキル；1以上のハロ置換基で置換したＣ1−3アルコキシ；Ｃ3−7シクロアルキル；および（Ｃ3−7シクロアルキル）Ｃ1−3アルキルからなる群から選ばれ；
Ｒ3は、水素；Ｃ1−3アルキル；無置換Ｃ3−7シクロアルキル；水酸基、ハロ、Ｃ1−3アルキル、トリハロＣ1−3アルキルおよびＣ3−7シクロアルキルからなる群から独立して選ばれる1以上の置換基で置換したＣ3−7シクロアルキル；無置換フェニル；ハロ、Ｃ1−3アルキル、Ｃ1−3アルコキシ、ヒドロキシＣ1−3アルキル、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシからなる群から独立して選ばれる1以上の置換基で置換したフェニル；Ｈｅｔ3；無置換ピリジル；Ｃ1−3アルキル、Ｃ1−3アルキルオキシ、Ｃ3−7シクロアルキルおよびハロからなる群から独立して選ばれる1以上の置換基で置換したピリジル；トリハロＣ1−3アルキル；およびヒドロキシＣ1−3アルキルからなる群から選ばれ；あるいは、
Ｒ3は、構造式（a）の環状基であり、
【化２】
〔式（a）中、
Ｒ5は、水素；Ｃ1−3アルキル；Ｃ1−3アルキルオキシ；およびヒドロキシＣ1−3アルキルからなる群から選ばれ；
ｎは1または2であり；
Ｚは、ＣＨ2およびＣＲ6（ＯＨ）から選ばれ、ここでＲ6は水素、Ｃ1−3アルキルおよびトリフルオロメチルからなる群から選ばれ；
あるいは、Ｒ5およびＲ6が全体で1のＣＨ2−ＣＨ2基を構成し；あるいは、
Ｚは、構造式（ｂ）の環状基である：
【化３】
式（ｂ）中、ｍおよびｐは、0、1および2から独立して選ばれ、かつｍ＋ｐ≧2である〕；
Ｒ4は、水素；ハロ；および1以上のハロ置換基で置換したＣ1−3アルキルからなる群から選ばれ；
Ｘは、共有結合、Ｃ1−3アルカンジイル、Ｏ、ＮＨ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ2、Ｃ（ＯＨ）（ＣＨ3）、ＣＨ2−Ｏ、Ｏ−ＣＨ2、ＣＨ2−ＮＨ、ＮＨ−ＣＨ2、ＣＨＦおよびＣＦ2からなる群から選ばれ；
各Ｈｅｔ1は、ピロリジニル；ピペリジニル；ピペラジニル；およびモルホリニルから選ばれる飽和ヘテロ環基であり、それぞれの基は、Ｃ1−6アルキル、1以上のハロ置換基で置換したＣ1−3アルキル、無置換フェニル、ならびにハロ、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシからなる群からそれぞれ独立して選ばれる1以上の置換基で置換したフェニルからなる群からそれぞれ選ばれる1以上の置換基で任意に置換していてよく；
各Ｈｅｔ2は、無置換ピリジルまたはピリミジニルであり；および、
各Ｈｅｔ3は、ピロリジニル；ピペリジニル；ピペラジニル；テトラヒドロピラニル；およびモルホリニルから選ばれる飽和ヘテロ環基であり、それぞれの基は、Ｃ1−6アルキル、ハロ、水酸基、1以上のハロ置換基で置換したＣ1−3アルキル、無置換フェニル、ならびにハロ、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシからなる群からそれぞれ独立して選ばれる1以上の置換基で置換したフェニルからなる群からそれぞれ選ばれる1以上の置換基で任意に置換していてよい。］。
【請求項２】
前記式（Ｉ）中、
ＡはＣＨまたはＮであり；
Ｒ1は、（Ｃ1−3アルキルオキシ）Ｃ1−3アルキル；1以上のハロ置換基で置換したＣ1−3アルキル；無置換Ｃ3−7シクロアルキル；（Ｃ3−7シクロアルキル）−Ｃ1−3アルキル；4−（2，3，4，5−テトラヒドロ−ベンゾ［ｆ］［1，4］オキサゼピン）メチル；およびＨｅｔ1Ｃ1−3アルキルからなる群から選ばれ；
Ｒ2は、ハロ；Ｃ1−3アルキル；Ｃ3−7シクロアルキル；および1以上のハロ置換基で置換したＣ1−3アルキルからなる群から選ばれ；
Ｒ3は、水素；Ｃ1−3アルキル；無置換Ｃ3−7シクロアルキル；水酸基およびＣ3−7シクロアルキルからなる群から独立して選ばれる1以上の置換基で置換したＣ3−7シクロアルキル；無置換フェニル；Ｈｅｔ3基；無置換ピリジル；ならびにＣ1−3アルキル、Ｃ1−3アルキルオキシ、Ｃ3−7シクロアルキルおよびハロからなる群から独立して選ばれる1以上の置換基で置換したピリジルからなる群から選ばれ；
Ｒ4は水素またはハロであり；
Ｘは、共有結合；Ｃ1−3アルカンジイル；Ｏ；ＣＨ2Ｏ；ＣＨ2ＮＨ；ＮＨＣＨ2およびＮＨからなる群から選ばれ；
各Ｈｅｔ1は、ピペリジニルであって、1以上の無置換フェニルで任意に置換していてよく；
各Ｈｅｔ3は、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロピラニル基およびモルホリニルからなる群から選ばれる飽和ヘテロ環基であり、それぞれの基は、Ｃ1−6アルキル、ハロ、水酸基、1以上のハロ置換基で置換したＣ1−3アルキルからなる群から独立して選ばれる1以上の置換基で任意に置換していてよく；
ハロは、フルオロおよびクロロから選ばれる、
請求項1に記載の式（Ｉ）の化合物もしくはその立体化学的な異性体、またはその薬学的に許容し得る塩もしくは溶媒和物。
【請求項３】
前記式（Ｉ）中、
Ｒ1は、（Ｃ1−3アルキルオキシ）Ｃ1−3アルキル；1以上のハロ置換基で置換したＣ1−3アルキル；（Ｃ3−7シクロアルキル）−Ｃ1−3アルキルからなる群から選ばれ；
Ｒ2は、ハロ；Ｃ1−3アルキル；1以上のハロ置換基で置換したＣ1−3アルキルからなる群から選ばれ；
Ｒ3は、無置換Ｃ3−7シクロアルキル；ピペラジン−1−イル；テトラヒドロ−2Ｈ−ピラン−4−イル；ならびにＣ1−3アルキル、Ｃ1−3アルキルオキシ、Ｃ3−7シクロアルキルおよびハロからなる群から独立して選ばれる1以上の置換基で置換したピリジルからなる群から選ばれ；
ＡはＣＨであり；
Ｘは、共有結合；−Ｏ−；ＣＨ2ＮＨ；および−ＮＨ−から選ばれ；ならびに、
Ｒ4は、水素、フルオロおよびクロロから選ばれる、
請求項1に記載の式（Ｉ）の化合物もしくはその立体化学的な異性体、またはその薬学的に許容し得る塩もしくは溶媒和物。
【請求項４】
前記式（Ｉ）中、
Ｒ1は、ＣＨ2ＣＦ3；エトキシメチル；およびシクロプロピルメチルからなる群から選ばれ；
Ｒ2は、クロロ、メチル、およびＣＦ3からなる群から選ばれ；
Ｒ3は、2−メチルピリジン−4−イル；2，6−ジメチルピリジン−3−イル；シクロプロピル；2−シクロプロピル−ピリジン−4−イル；3−フルオロピリジン−4−イル；およびピペラジン−1−イルからなる群から選ばれ；
ＡはＣＨであり；
Ｘは、共有結合；−Ｏ−；および−ＮＨ−から選ばれ；ならびに
Ｒ4は、水素、フルオロおよびクロロから選ばれる、
請求項1に記載の式（Ｉ）の化合物もしくはその立体化学的な異性体、またはその薬学的に許容し得る塩もしくは溶媒和物。
【請求項５】
前記式（Ｉ）中、
ＡはＣＨであり；
Ｒ1は、水素；Ｃ1−6アルキル；（Ｃ1−3アルキルオキシ）Ｃ1−3アルキル；［（Ｃ1−3アルキルオキシ）−Ｃ1−3アルキルオキシ］Ｃ1−3アルキル；モノ、ジまたはトリハロＣ1−3アルキル；無置換ベンジル；ハロ、Ｃ1−3アルコキシ、Ｃ1−3アルキル、Ｃ1−3アルキルオキシＣ1−3アルキル、ヒドロキシＣ1−3アルキル、シアノ基、水酸基、アミノ基、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ’、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ’、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ’Ｒ’’、モノまたはジ（Ｃ1−3アルキル）アミノ基、モルホリニル、（Ｃ3−7シクロアルキル）Ｃ1−3アルキルオキシ、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシからなる群から独立して選ばれる1、2または3の置換基で置換したベンジルであって、Ｒ’およびＲ’’は、水素およびＣ1−6アルキルから独立して選ばれるベンジル；（ベンジルオキシ）Ｃ1−3アルキル；無置換Ｃ3−7シクロアルキル；トリハロＣ1−3アルキルで置換したＣ3−7シクロアルキル；（Ｃ3−7シクロアルキル）Ｃ1−3アルキル；4−（2，3，4，5−テトラヒドロ−ベンゾ［ｆ］［1，4］オキサゼピン）メチル；Ｈｅｔ1；Ｈｅｔ1Ｃ1−3アルキル；Ｈｅｔ2；ならびにＨｅｔ2Ｃ1−3アルキルから選ばれ；
Ｒ2は、シアノ基；ハロ；モノ、ジまたはトリハロＣ1−3アルキル；モノ、ジまたはトリハロＣ1−3アルコキシ；Ｃ1−3アルキル；Ｃ3−7シクロアルキルおよび（Ｃ3−7シクロアルキル）Ｃ1−3アルキルから選ばれ；
Ｒ3は、水素；無置換Ｃ3−7シクロアルキル；水酸基、ハロ、Ｃ1−3アルキルおよびトリハロＣ1−3アルキルからなる群から選ばれる1または2の置換基で置換したＣ3−7シクロアルキル；無置換フェニル；ハロ、Ｃ1−3アルキル、Ｃ1−3アルコキシ、ヒドロキシＣ1−3アルキル、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシからなる群から独立して選ばれる1、2または3の置換基で置換したフェニル；Ｈｅｔ3；無置換ピリジル；Ｃ1−3アルキル、トリハロＣ1−3アルキルおよびヒドロキシＣ1−3アルキルからなる群から独立して選ばれる1または2の置換基で置換したピリジルからなる群から選ばれ；あるいは、
Ｒ3は、構造式（ａ）の環状基であり；
【化４】
〔式（ａ）中、
Ｒ5は、水素、Ｃ1−3アルキル、Ｃ1−3アルキルオキシおよびヒドロキシＣ1−3アルキルから選ばれ；
ｎは1または2であり；
Ｚは、ＣＨ2およびＣＲ6（ＯＨ）から選ばれ、ここでＲ6は水素、Ｃ1−3アルキルまたはトリフルオロメチルであり；
あるいは、Ｒ5およびＲ6が全体で1のＣＨ2−ＣＨ2基を構成する；あるいは、
Ｚは、構造式（ｂ）の環状基である：
【化５】
式（ｂ）中、ｍおよびｐは、0、1および2から独立して選ばれ、かつｍ＋ｐ≧2である〕；
Ｒ4は、水素；ハロ；モノ、ジおよびトリハロＣ1−3アルキルから選ばれ；
Ｘは、共有結合、Ｃ1−3アルカンジイル、Ｏ、ＮＨ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ2、Ｃ（ＯＨ）（ＣＨ3）、ＣＨ2−Ｏ、Ｏ−ＣＨ2、ＣＨＦおよびＣＦ2からなる群から選ばれ；
かつ、
各Ｈｅｔ1は、ピロリジニル；ピペリジニル；ピペラジニル；およびモルホリニルから選ばれる飽和ヘテロ環基であり、それぞれの基は、Ｃ1−6アルキル；モノ、ジ、トリハロＣ1−3アルキル；無置換フェニル；ならびにハロ、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシからなる群から独立して選ばれる1、2または3の置換基で置換したフェニルからなる群から選ばれる1または2の置換基で任意に置換していてよく；
各Ｈｅｔ2は、無置換ピリジルまたはピリミジニルであり；ならびに、
各Ｈｅｔ3は、ピロリジニル；ピペリジニル；ピペラジニル；テトラヒドロピラニル；およびモルホリニルから選ばれる飽和ヘテロ環基であり、それぞれの基は、Ｃ1−6アルキル；モノ、ジ、トリハロＣ1−3アルキル；無置換フェニル；ならびにハロ、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシからなる群から独立して選ばれる1、2または3の置換基で置換したフェニルからなる群から選ばれる1または2の置換基で任意に置換していてよい、
請求項1に記載の化合物もしくはその立体化学的な異性体、またはその薬学的に許容し得る塩もしくは溶媒和物。
【請求項６】
8-クロロ-7-［3-フルオロ-4-［（2-メチル-4-ピリジニル）オキシ］フェニル］-3-（2，2，2-トリフルオロエチル）-1，2，4-トリアゾロ［4，3-ａ］ピリジン；
3-（シクロプロピルメチル）-7-［3-フルオロ-4-［（2-メチル-4-ピリジニル）オキシ］フェニル］-8-（トリフロロメチル）-1，2，4-トリアゾロ［4，3-ａ］ピリジン；
8-クロロ-7-［4-［（2，6-ジメチル-3-ピリジニル）オキシ］-3-フルオロフェニル］-3-（2，2，2-トリフルオロエチル）-1，2，4-トリアゾロ［4，3-ａ］ピリジン；
2-クロロ-Ｎ-シクロプロピル-4-［3-（シクロプロピルメチル）-8-（トリフロロメチル）-1，2，4-トリアゾロ［4，3-ａ］ピリジン-7-イル］-ベンゼンアミン；
8-クロロ-7-［4-（2-メチル-ピリジン-4-イルオキシ）-3-フルオロ-フェニル］-3-（シクロプロピル-メチル）-1，2，4-トリアゾロ［4，3-ａ］ピリジン；
8-クロロ-7-［3-クロロ-4-［（2-メチル-4-ピリジニル）オキシ］フェニル］-3-（エトキシメチル）-1，2，4-トリアゾロ［4，3-ａ］ピリジン；
7-［4-［（2，6-ジメチル-3-ピリジニル）オキシ］-3-フルオロフェニル］-3-（エトキシメチル）-8-メチル-1，2，4-トリアゾロ［4，3-ａ］ピリジン；
7-［3-クロロ-4-［（2-シクロプロピル-4-ピリジニル）オキシ］フェニル］-3-（シクロプロピルメチル）-8-（トリフロロメチル）-1，2，4-トリアゾロ［4，3-ａ］ピリジン；
3-（シクロプロピルメチル）-7-［4-［（3-フルオロ-4-ピリジニル）オキシ］フェニル］-8-（トリフロロメチル）-1，2，4-トリアゾロ［4，3-ａ］ピリジン；および
7-（3-クロロ-4-ピペラジン-1-イルフェニル）-3-（シクロプロピルメチル）-8-（トリフロロメチル）［1，2，4］トリアゾロ［4，3-ａ］ピリジン；
からなる群から選ばれる、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物、その立体化学的な異性体、およびその薬学的に許容し得る塩もしくは溶媒和物。
【請求項７】
治療上の有効量の請求項1〜6のいずれか一項に記載の化合物と、薬学的に許容し得る担体または添加剤とを含む医薬組成物。
【請求項８】
薬剤として使用する、請求項1〜6のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項９】
不安障害、精神病性障害、人格障害、薬物関連障害、摂食障害、気分障害、片頭痛、てんかんまたは痙攣性疾患、小児期障害、認知障害、神経変性、神経毒性および虚血からなる群から選ばれる中枢神経系障害の治療または予防に用いる、請求項1〜6のいずれか一項に記載の化合物または請求項7に記載の医薬組成物。
【請求項１０】
不安神経症、統合失調症、片頭痛、うつ病、てんかん、認知症の行動・心理症状、大うつ病、治療抵抗性うつ病、双極性うつ病、全般性不安障害、心的外傷後ストレス障害、双極性躁病、薬物乱用および混合性不安抑うつ障害からなる群から選ばれる中枢神経系障害の治療または予防に使用する、請求項9に記載の化合物。
【請求項１１】
ｍＧｌｕＲ2のオルトステリック[orthosteric]アゴニストと組み合わせて、請求項9または10に記載の障害の治療または予防のために使用する、請求項1〜6のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１２】
請求項7に定める医薬組成物を調製する方法であって、薬学的に許容し得る担体が、治療上の有効量の請求項1〜6のいずれか一項に定める化合物と緊密に[intimately]混合されることを特徴とする方法。
【請求項１３】
ｍＧｌｕＲ2のアロステリック調節因子、特にｍＧｌｕＲ2の正のアロステリック調節因子の神経調節作用が有益である疾患を治療または予防するために、同時に、別個に、または順に使用するための複合剤[combined preparation]としての、
(a) 請求項1〜6のいずれか一項に記載の化合物；および
(b) ｍＧｌｕＲ2のオルトステリックなアゴニスト
を含む製品。
【請求項１４】
不安障害、精神病性障害、人格障害、薬物関連障害、摂食障害、気分障害、片頭痛、てんかんまたは痙攣性疾患、小児期障害、認知障害、神経変性、神経毒性および虚血からなる群から選ばれる中枢神経系障害を治療または予防する方法であって、該治療または予防を必要とする被治療体に対して、請求項1〜6のいずれか一項に記載の化合物または請求項7に記載の医薬組成物を投与することを含む方法。
【請求項１】
下記式（Ｉ）の化合物もしくはその立体化学的な異性体、またはその薬学的に許容し得る塩もしくは溶媒和物：
【化１】
［式（Ｉ）中、
ＡはＣＨまたはＮであり；
Ｒ1は、水素；Ｃ1−6アルキル；（Ｃ1−3アルキルオキシ）Ｃ1−3アルキル；［（Ｃ1−3アルキルオキシ）−Ｃ1−3アルキルオキシ］Ｃ1−3アルキル；独立して選ばれる1以上のハロ置換基で置換したＣ1−3アルキル；無置換ベンジル；ハロ、Ｃ1−3アルコキシ、Ｃ1−3アルキル、Ｃ1−3アルキルオキシＣ1−3アルキル、ヒドロキシＣ1−3アルキル、シアノ基、水酸基、アミノ基、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ’、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ’、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ’Ｒ’’、モノまたはジ（Ｃ1−3アルキル）アミノ基、モルホリニル、（Ｃ3−7シクロアルキル）Ｃ1−3アルキルオキシ、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシからなる群から独立して選ばれる1以上の置換基で置換したベンジルであって、Ｒ’およびＲ’’は、水素およびＣ1−6アルキルから独立して選ばれるベンジル；（ベンジルオキシ）Ｃ1−3アルキル；無置換Ｃ3−7シクロアルキル；トリハロＣ1−3アルキルで置換したＣ3−7シクロアルキル；（Ｃ3−7シクロアルキル）Ｃ1−3アルキル；4−（2，3，4，5−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［1，4］オキサゼピン）メチル；Ｈｅｔ1；Ｈｅｔ1Ｃ1−3アルキル；Ｈｅｔ2；ならびにＨｅｔ2Ｃ1−3アルキルからなる群から選ばれ；
Ｒ2は、シアノ基；ハロ；Ｃ1−3アルキル；独立して選ばれる1以上のハロ置換基で置換したＣ1−3アルキル；1以上のハロ置換基で置換したＣ1−3アルコキシ；Ｃ3−7シクロアルキル；および（Ｃ3−7シクロアルキル）Ｃ1−3アルキルからなる群から選ばれ；
Ｒ3は、水素；Ｃ1−3アルキル；無置換Ｃ3−7シクロアルキル；水酸基、ハロ、Ｃ1−3アルキル、トリハロＣ1−3アルキルおよびＣ3−7シクロアルキルからなる群から独立して選ばれる1以上の置換基で置換したＣ3−7シクロアルキル；無置換フェニル；ハロ、Ｃ1−3アルキル、Ｃ1−3アルコキシ、ヒドロキシＣ1−3アルキル、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシからなる群から独立して選ばれる1以上の置換基で置換したフェニル；Ｈｅｔ3；無置換ピリジル；Ｃ1−3アルキル、Ｃ1−3アルキルオキシ、Ｃ3−7シクロアルキルおよびハロからなる群から独立して選ばれる1以上の置換基で置換したピリジル；トリハロＣ1−3アルキル；およびヒドロキシＣ1−3アルキルからなる群から選ばれ；あるいは、
Ｒ3は、構造式（a）の環状基であり、
【化２】
〔式（a）中、
Ｒ5は、水素；Ｃ1−3アルキル；Ｃ1−3アルキルオキシ；およびヒドロキシＣ1−3アルキルからなる群から選ばれ；
ｎは1または2であり；
Ｚは、ＣＨ2およびＣＲ6（ＯＨ）から選ばれ、ここでＲ6は水素、Ｃ1−3アルキルおよびトリフルオロメチルからなる群から選ばれ；
あるいは、Ｒ5およびＲ6が全体で1のＣＨ2−ＣＨ2基を構成し；あるいは、
Ｚは、構造式（ｂ）の環状基である：
【化３】
式（ｂ）中、ｍおよびｐは、0、1および2から独立して選ばれ、かつｍ＋ｐ≧2である〕；
Ｒ4は、水素；ハロ；および1以上のハロ置換基で置換したＣ1−3アルキルからなる群から選ばれ；
Ｘは、共有結合、Ｃ1−3アルカンジイル、Ｏ、ＮＨ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ2、Ｃ（ＯＨ）（ＣＨ3）、ＣＨ2−Ｏ、Ｏ−ＣＨ2、ＣＨ2−ＮＨ、ＮＨ−ＣＨ2、ＣＨＦおよびＣＦ2からなる群から選ばれ；
各Ｈｅｔ1は、ピロリジニル；ピペリジニル；ピペラジニル；およびモルホリニルから選ばれる飽和ヘテロ環基であり、それぞれの基は、Ｃ1−6アルキル、1以上のハロ置換基で置換したＣ1−3アルキル、無置換フェニル、ならびにハロ、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシからなる群からそれぞれ独立して選ばれる1以上の置換基で置換したフェニルからなる群からそれぞれ選ばれる1以上の置換基で任意に置換していてよく；
各Ｈｅｔ2は、無置換ピリジルまたはピリミジニルであり；および、
各Ｈｅｔ3は、ピロリジニル；ピペリジニル；ピペラジニル；テトラヒドロピラニル；およびモルホリニルから選ばれる飽和ヘテロ環基であり、それぞれの基は、Ｃ1−6アルキル、ハロ、水酸基、1以上のハロ置換基で置換したＣ1−3アルキル、無置換フェニル、ならびにハロ、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシからなる群からそれぞれ独立して選ばれる1以上の置換基で置換したフェニルからなる群からそれぞれ選ばれる1以上の置換基で任意に置換していてよい。］。
【請求項２】
前記式（Ｉ）中、
ＡはＣＨまたはＮであり；
Ｒ1は、（Ｃ1−3アルキルオキシ）Ｃ1−3アルキル；1以上のハロ置換基で置換したＣ1−3アルキル；無置換Ｃ3−7シクロアルキル；（Ｃ3−7シクロアルキル）−Ｃ1−3アルキル；4−（2，3，4，5−テトラヒドロ−ベンゾ［ｆ］［1，4］オキサゼピン）メチル；およびＨｅｔ1Ｃ1−3アルキルからなる群から選ばれ；
Ｒ2は、ハロ；Ｃ1−3アルキル；Ｃ3−7シクロアルキル；および1以上のハロ置換基で置換したＣ1−3アルキルからなる群から選ばれ；
Ｒ3は、水素；Ｃ1−3アルキル；無置換Ｃ3−7シクロアルキル；水酸基およびＣ3−7シクロアルキルからなる群から独立して選ばれる1以上の置換基で置換したＣ3−7シクロアルキル；無置換フェニル；Ｈｅｔ3基；無置換ピリジル；ならびにＣ1−3アルキル、Ｃ1−3アルキルオキシ、Ｃ3−7シクロアルキルおよびハロからなる群から独立して選ばれる1以上の置換基で置換したピリジルからなる群から選ばれ；
Ｒ4は水素またはハロであり；
Ｘは、共有結合；Ｃ1−3アルカンジイル；Ｏ；ＣＨ2Ｏ；ＣＨ2ＮＨ；ＮＨＣＨ2およびＮＨからなる群から選ばれ；
各Ｈｅｔ1は、ピペリジニルであって、1以上の無置換フェニルで任意に置換していてよく；
各Ｈｅｔ3は、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロピラニル基およびモルホリニルからなる群から選ばれる飽和ヘテロ環基であり、それぞれの基は、Ｃ1−6アルキル、ハロ、水酸基、1以上のハロ置換基で置換したＣ1−3アルキルからなる群から独立して選ばれる1以上の置換基で任意に置換していてよく；
ハロは、フルオロおよびクロロから選ばれる、
請求項1に記載の式（Ｉ）の化合物もしくはその立体化学的な異性体、またはその薬学的に許容し得る塩もしくは溶媒和物。
【請求項３】
前記式（Ｉ）中、
Ｒ1は、（Ｃ1−3アルキルオキシ）Ｃ1−3アルキル；1以上のハロ置換基で置換したＣ1−3アルキル；（Ｃ3−7シクロアルキル）−Ｃ1−3アルキルからなる群から選ばれ；
Ｒ2は、ハロ；Ｃ1−3アルキル；1以上のハロ置換基で置換したＣ1−3アルキルからなる群から選ばれ；
Ｒ3は、無置換Ｃ3−7シクロアルキル；ピペラジン−1−イル；テトラヒドロ−2Ｈ−ピラン−4−イル；ならびにＣ1−3アルキル、Ｃ1−3アルキルオキシ、Ｃ3−7シクロアルキルおよびハロからなる群から独立して選ばれる1以上の置換基で置換したピリジルからなる群から選ばれ；
ＡはＣＨであり；
Ｘは、共有結合；−Ｏ−；ＣＨ2ＮＨ；および−ＮＨ−から選ばれ；ならびに、
Ｒ4は、水素、フルオロおよびクロロから選ばれる、
請求項1に記載の式（Ｉ）の化合物もしくはその立体化学的な異性体、またはその薬学的に許容し得る塩もしくは溶媒和物。
【請求項４】
前記式（Ｉ）中、
Ｒ1は、ＣＨ2ＣＦ3；エトキシメチル；およびシクロプロピルメチルからなる群から選ばれ；
Ｒ2は、クロロ、メチル、およびＣＦ3からなる群から選ばれ；
Ｒ3は、2−メチルピリジン−4−イル；2，6−ジメチルピリジン−3−イル；シクロプロピル；2−シクロプロピル−ピリジン−4−イル；3−フルオロピリジン−4−イル；およびピペラジン−1−イルからなる群から選ばれ；
ＡはＣＨであり；
Ｘは、共有結合；−Ｏ−；および−ＮＨ−から選ばれ；ならびに
Ｒ4は、水素、フルオロおよびクロロから選ばれる、
請求項1に記載の式（Ｉ）の化合物もしくはその立体化学的な異性体、またはその薬学的に許容し得る塩もしくは溶媒和物。
【請求項５】
前記式（Ｉ）中、
ＡはＣＨであり；
Ｒ1は、水素；Ｃ1−6アルキル；（Ｃ1−3アルキルオキシ）Ｃ1−3アルキル；［（Ｃ1−3アルキルオキシ）−Ｃ1−3アルキルオキシ］Ｃ1−3アルキル；モノ、ジまたはトリハロＣ1−3アルキル；無置換ベンジル；ハロ、Ｃ1−3アルコキシ、Ｃ1−3アルキル、Ｃ1−3アルキルオキシＣ1−3アルキル、ヒドロキシＣ1−3アルキル、シアノ基、水酸基、アミノ基、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ’、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ’、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ’Ｒ’’、モノまたはジ（Ｃ1−3アルキル）アミノ基、モルホリニル、（Ｃ3−7シクロアルキル）Ｃ1−3アルキルオキシ、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシからなる群から独立して選ばれる1、2または3の置換基で置換したベンジルであって、Ｒ’およびＲ’’は、水素およびＣ1−6アルキルから独立して選ばれるベンジル；（ベンジルオキシ）Ｃ1−3アルキル；無置換Ｃ3−7シクロアルキル；トリハロＣ1−3アルキルで置換したＣ3−7シクロアルキル；（Ｃ3−7シクロアルキル）Ｃ1−3アルキル；4−（2，3，4，5−テトラヒドロ−ベンゾ［ｆ］［1，4］オキサゼピン）メチル；Ｈｅｔ1；Ｈｅｔ1Ｃ1−3アルキル；Ｈｅｔ2；ならびにＨｅｔ2Ｃ1−3アルキルから選ばれ；
Ｒ2は、シアノ基；ハロ；モノ、ジまたはトリハロＣ1−3アルキル；モノ、ジまたはトリハロＣ1−3アルコキシ；Ｃ1−3アルキル；Ｃ3−7シクロアルキルおよび（Ｃ3−7シクロアルキル）Ｃ1−3アルキルから選ばれ；
Ｒ3は、水素；無置換Ｃ3−7シクロアルキル；水酸基、ハロ、Ｃ1−3アルキルおよびトリハロＣ1−3アルキルからなる群から選ばれる1または2の置換基で置換したＣ3−7シクロアルキル；無置換フェニル；ハロ、Ｃ1−3アルキル、Ｃ1−3アルコキシ、ヒドロキシＣ1−3アルキル、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシからなる群から独立して選ばれる1、2または3の置換基で置換したフェニル；Ｈｅｔ3；無置換ピリジル；Ｃ1−3アルキル、トリハロＣ1−3アルキルおよびヒドロキシＣ1−3アルキルからなる群から独立して選ばれる1または2の置換基で置換したピリジルからなる群から選ばれ；あるいは、
Ｒ3は、構造式（ａ）の環状基であり；
【化４】
〔式（ａ）中、
Ｒ5は、水素、Ｃ1−3アルキル、Ｃ1−3アルキルオキシおよびヒドロキシＣ1−3アルキルから選ばれ；
ｎは1または2であり；
Ｚは、ＣＨ2およびＣＲ6（ＯＨ）から選ばれ、ここでＲ6は水素、Ｃ1−3アルキルまたはトリフルオロメチルであり；
あるいは、Ｒ5およびＲ6が全体で1のＣＨ2−ＣＨ2基を構成する；あるいは、
Ｚは、構造式（ｂ）の環状基である：
【化５】
式（ｂ）中、ｍおよびｐは、0、1および2から独立して選ばれ、かつｍ＋ｐ≧2である〕；
Ｒ4は、水素；ハロ；モノ、ジおよびトリハロＣ1−3アルキルから選ばれ；
Ｘは、共有結合、Ｃ1−3アルカンジイル、Ｏ、ＮＨ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ2、Ｃ（ＯＨ）（ＣＨ3）、ＣＨ2−Ｏ、Ｏ−ＣＨ2、ＣＨＦおよびＣＦ2からなる群から選ばれ；
かつ、
各Ｈｅｔ1は、ピロリジニル；ピペリジニル；ピペラジニル；およびモルホリニルから選ばれる飽和ヘテロ環基であり、それぞれの基は、Ｃ1−6アルキル；モノ、ジ、トリハロＣ1−3アルキル；無置換フェニル；ならびにハロ、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシからなる群から独立して選ばれる1、2または3の置換基で置換したフェニルからなる群から選ばれる1または2の置換基で任意に置換していてよく；
各Ｈｅｔ2は、無置換ピリジルまたはピリミジニルであり；ならびに、
各Ｈｅｔ3は、ピロリジニル；ピペリジニル；ピペラジニル；テトラヒドロピラニル；およびモルホリニルから選ばれる飽和ヘテロ環基であり、それぞれの基は、Ｃ1−6アルキル；モノ、ジ、トリハロＣ1−3アルキル；無置換フェニル；ならびにハロ、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシからなる群から独立して選ばれる1、2または3の置換基で置換したフェニルからなる群から選ばれる1または2の置換基で任意に置換していてよい、
請求項1に記載の化合物もしくはその立体化学的な異性体、またはその薬学的に許容し得る塩もしくは溶媒和物。
【請求項６】
8-クロロ-7-［3-フルオロ-4-［（2-メチル-4-ピリジニル）オキシ］フェニル］-3-（2，2，2-トリフルオロエチル）-1，2，4-トリアゾロ［4，3-ａ］ピリジン；
3-（シクロプロピルメチル）-7-［3-フルオロ-4-［（2-メチル-4-ピリジニル）オキシ］フェニル］-8-（トリフロロメチル）-1，2，4-トリアゾロ［4，3-ａ］ピリジン；
8-クロロ-7-［4-［（2，6-ジメチル-3-ピリジニル）オキシ］-3-フルオロフェニル］-3-（2，2，2-トリフルオロエチル）-1，2，4-トリアゾロ［4，3-ａ］ピリジン；
2-クロロ-Ｎ-シクロプロピル-4-［3-（シクロプロピルメチル）-8-（トリフロロメチル）-1，2，4-トリアゾロ［4，3-ａ］ピリジン-7-イル］-ベンゼンアミン；
8-クロロ-7-［4-（2-メチル-ピリジン-4-イルオキシ）-3-フルオロ-フェニル］-3-（シクロプロピル-メチル）-1，2，4-トリアゾロ［4，3-ａ］ピリジン；
8-クロロ-7-［3-クロロ-4-［（2-メチル-4-ピリジニル）オキシ］フェニル］-3-（エトキシメチル）-1，2，4-トリアゾロ［4，3-ａ］ピリジン；
7-［4-［（2，6-ジメチル-3-ピリジニル）オキシ］-3-フルオロフェニル］-3-（エトキシメチル）-8-メチル-1，2，4-トリアゾロ［4，3-ａ］ピリジン；
7-［3-クロロ-4-［（2-シクロプロピル-4-ピリジニル）オキシ］フェニル］-3-（シクロプロピルメチル）-8-（トリフロロメチル）-1，2，4-トリアゾロ［4，3-ａ］ピリジン；
3-（シクロプロピルメチル）-7-［4-［（3-フルオロ-4-ピリジニル）オキシ］フェニル］-8-（トリフロロメチル）-1，2，4-トリアゾロ［4，3-ａ］ピリジン；および
7-（3-クロロ-4-ピペラジン-1-イルフェニル）-3-（シクロプロピルメチル）-8-（トリフロロメチル）［1，2，4］トリアゾロ［4，3-ａ］ピリジン；
からなる群から選ばれる、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物、その立体化学的な異性体、およびその薬学的に許容し得る塩もしくは溶媒和物。
【請求項７】
治療上の有効量の請求項1〜6のいずれか一項に記載の化合物と、薬学的に許容し得る担体または添加剤とを含む医薬組成物。
【請求項８】
薬剤として使用する、請求項1〜6のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項９】
不安障害、精神病性障害、人格障害、薬物関連障害、摂食障害、気分障害、片頭痛、てんかんまたは痙攣性疾患、小児期障害、認知障害、神経変性、神経毒性および虚血からなる群から選ばれる中枢神経系障害の治療または予防に用いる、請求項1〜6のいずれか一項に記載の化合物または請求項7に記載の医薬組成物。
【請求項１０】
不安神経症、統合失調症、片頭痛、うつ病、てんかん、認知症の行動・心理症状、大うつ病、治療抵抗性うつ病、双極性うつ病、全般性不安障害、心的外傷後ストレス障害、双極性躁病、薬物乱用および混合性不安抑うつ障害からなる群から選ばれる中枢神経系障害の治療または予防に使用する、請求項9に記載の化合物。
【請求項１１】
ｍＧｌｕＲ2のオルトステリック[orthosteric]アゴニストと組み合わせて、請求項9または10に記載の障害の治療または予防のために使用する、請求項1〜6のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１２】
請求項7に定める医薬組成物を調製する方法であって、薬学的に許容し得る担体が、治療上の有効量の請求項1〜6のいずれか一項に定める化合物と緊密に[intimately]混合されることを特徴とする方法。
【請求項１３】
ｍＧｌｕＲ2のアロステリック調節因子、特にｍＧｌｕＲ2の正のアロステリック調節因子の神経調節作用が有益である疾患を治療または予防するために、同時に、別個に、または順に使用するための複合剤[combined preparation]としての、
(a) 請求項1〜6のいずれか一項に記載の化合物；および
(b) ｍＧｌｕＲ2のオルトステリックなアゴニスト
を含む製品。
【請求項１４】
不安障害、精神病性障害、人格障害、薬物関連障害、摂食障害、気分障害、片頭痛、てんかんまたは痙攣性疾患、小児期障害、認知障害、神経変性、神経毒性および虚血からなる群から選ばれる中枢神経系障害を治療または予防する方法であって、該治療または予防を必要とする被治療体に対して、請求項1〜6のいずれか一項に記載の化合物または請求項7に記載の医薬組成物を投与することを含む方法。
【公表番号】特表２０１２−５２６７３６（Ｐ２０１２−５２６７３６Ａ）
【公表日】平成２４年１１月１日（２０１２．１１．１）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１２−５１０１５９（Ｐ２０１２−５１０１５９）
【出願日】平成２２年５月１１日（２０１０．５．１１）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２０１０／００２９０９
【国際公開番号】ＷＯ２０１０／１３０４２３
【国際公開日】平成２２年１１月１８日（２０１０．１１．１８）
【出願人】（５１１２７６１１６）ジャンセン ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド． (3)
【出願人】（５０７０８８７８３）アデックス ファーマ エス エー (14)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２４年１１月１日（２０１２．１１．１）
【国際特許分類】
【出願日】平成２２年５月１１日（２０１０．５．１１）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２０１０／００２９０９
【国際公開番号】ＷＯ２０１０／１３０４２３
【国際公開日】平成２２年１１月１８日（２０１０．１１．１８）
【出願人】（５１１２７６１１６）ジャンセン ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド． (3)
【出願人】（５０７０８８７８３）アデックス ファーマ エス エー (14)
【Ｆターム（参考）】
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