７−（４−ブロモブトキシ）−３，４−ジヒドロカルボスチリルを生成する方法
本発明は、７−ヒドロキシ−テトラヒドロキノリノン、ジブロモブタン、及び少なくとも１つの塩基を混合し反応混合物を形成させ；反応混合物を過熱し；反応混合物を冷却し；そして反応混合物から７−（４−ブロモブトキシ）−３，４−ジヒドロカルボスチリルを単離することによる、７−（４−ブロモブトキシ）−３，４−ジヒドロカルボスチリルを合成することを包含する。本発明はまた、反応の間に相間移動触媒を用いることも包含する。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願
本出願は、２００４年２月５日付けで出願された米国特許仮出願第６０／５４２,４１２号の利益を主張するものである。
【０００２】
本発明は、ニート（ｎｅａｔ）条件下でのアリピプラゾールの合成における中間体である、７−（４−ブロモブトキシ）−３，４−ジヒドロカルボスチリル（ＢＢＱ）を、相間移動触媒を用いて、或いは低沸点溶媒を用いて生成するための方法を対象とする。
【背景技術】
【０００３】
統合失調症は、中枢神経系におけるドーパミン作動神経系の過剰な神経伝達活性により引き起こされる最も一般的なタイプの精神病である。中枢神経系におけるドーパミン作動性レセプターの神経伝達をブロックする活性を有する多くの薬物が開発されてきた。例えば、開発された薬物の中では、クロルプロマジンなどのフェノチアジン系化合物；ハロペリドールなどのブチロフェノン系化合物；及びスルピリドなどのベンザミド系化合物がある。これらの薬物は、幻覚、妄想、興奮などの統合失調症の急性期におけるいわゆる陽性症状を改善するために使用される。しかし、統合失調症を処置するための多くの薬物は、無気力、感情の落ち込み、ハイポサイコーシス（ｈｙｐｏｐｓｙｃｈｏｓｉｓ）などの統合失調症の慢性期に観察されるいわゆる陰性症状の改善に対しては効果的でない。現在使用されている薬物は、静座不能症、失調症、パーキンソン症候群、及び遅発性ジスキネジー、などの所望されない副作用を生み出してきた。これらの副作用は、線条体におけるドーパミン作動性レセプターの神経伝達をブロックすることにより引き起こされる。
【０００４】
アリピプラゾールは抗精神薬である。アリピプラゾールは、ドーパミンＤ2レセプター、ドーパミンＤ3レセプター、セロトニン５−ＨＴ1Aレセプター及びセロトニン５−ＨＴ2Aレセプターに対して高い親和性を示し、ドーパミンＤ4レセプター、セロトニン５−ＨＴ2Cレセプター、セロトニン５−ＨＴ7レセプター、α1−アドレナリンレセプター及びヒスタミンＨ1レセプターに対して中程度の親和性を示し、そしてセロトニン再取り込み部位に対して中程度の親和性を示す。また、アリピプラゾールはコリン作動性ムスカリン性（ｃｈｏｌｉｎｅｒｇｉｃ ｍｕｓｃａｒｉｎｉｃ）レセプターに対してはそれほど親和性を有さない。統合失調症に有効な他の薬剤と同様に、アリピプラゾールの作用のメカニズムは知られていない。しかし、アリピプラゾールの有効性は、Ｄ2及び５−ＨＴ1Aレセプターにおける部分的なアゴニスト活性及び５−ＨＴ2Aレセプターにおけるアンタゴニスト活性の組み合わせによって媒介されると提案されてきた。統合失調症の陰性症状の改善に効果的で且つ陽性症状の改善に効果的な薬剤が、なお強く望まれており、その薬剤が所望されない副作用を減少させることができることが、さらに強く望まれる。
【０００５】
米国特許第５,００６,５２８号は、塩基性条件における水中でのＢＢＱの調製のための方法を提供する。反応混合物から水を取り除くことは、しばしば困難であり得る。従って、本発明は、アリピプラゾールの合成において一般的に使用される中間体であるＢＢＱを合成する方法を包含する。アリピプラゾールは、オランザピン又はジプラシドン（ｚｉｐｒａｚｉｄｏｎｅ）などの他の抗精神病薬よりも安全である。
【発明の開示】
【０００６】
発明の概要
本発明は、７−（４−ブロモブトキシ）−３，４−ジヒドロカルボスチリル（ＢＢＱ）を調製するための方法を包含する。本発明の１つの実施態様は、７−ヒドロキシ−テトラヒドロキノリノン（ＴＨＱ）、ジブロモブタン（ＤＢＢ）、及び少なくとも１つの塩基を混合し、反応混合物を形成させること；反応混合物を、反応が生じるのに適した温度まで十分な時間加熱すること；及びＢＢＱを単離することを含んで成る方法により、ニート条件下で７−（４−ブロモブトキシ）−３，４−ジヒドロカルボスチリル（ＢＢＱ）を合成することを包含する。或いは、塩基の必要なく、ＴＨＱの塩を使用することもできる。
【０００７】
ＴＨＱの塩を使用する場合、ＴＨＱはＢＢＱの合成前に調製及び単離することができ、又はＢＢＱの合成手順の最初のステップとして調製することができる。ＴＨＱ塩は、ＴＨＱが完全に中和されるまで有機溶媒中でＴＨＱと少なくとも１つの塩基を反応させること；及び、溶媒の除去によりＴＨＱ塩を単離することにより、典型的に調製することができる。
【０００８】
別の実施態様は、有機溶媒中のＴＨＱ及び少なくとも１つの塩基とＤＢＢとを混合して反応混合物を形成すること；反応を生じさせるのに適切な時間、適切な温度まで反応混合物を加熱すること；及びＢＢＱを単離することを含んで成る方法により、ＢＢＱを合成することを包含する。或いは、塩基の必要を軽減して、ＴＨＱの塩を使用することができる。有機溶媒は、好ましくは低沸点有機溶媒である。
【０００９】
本発明の別の実施態様は、相間移動触媒（ＰＴＣ）を用いてＢＢＱを合成することを包含する。典型的には、この方法は、ＴＨＱ、ＤＢＢ、少なくとも１つの水非混和性有機溶媒、少なくとも１つの塩基及び少なくとも１つの相間移動触媒を混合して反応混合物を形成すること；反応を生じさせるのに十分な時間、適切な温度まで反応混合物を加熱すること；及びＢＢＱを単離することを含んで成る。この方法は、反応混合物に水を添加することを更に含むことができる。或いは、ＴＨＱの塩を使用して、塩基の必要性を軽減することができる。
【００１０】
発明の詳細な説明
本発明は、反応条件下で、７−ヒドロキシ−テトラヒドロキノリノン（ＴＨＱ）を反応させて、反応収率及び精製の容易性を向上させることによる、７−（４−ブロモブトキシ）−３，４−ジヒドロカルボスチリル（ＢＢＱ）の改善された合成を包含する。特に、本発明は、相間移動触媒を用いた、又は精製ステップが必要ない少なくとも１つの低沸点溶媒を用いた、ニート反応条件下でのＢＢＱの合成を対象とする。
【００１１】
米国特許公開第２００３／１７６７０３号はＴＨＱの調製を開示し、これは本明細書中で引用文献として組み込まれている。
【００１２】
典型的には、ニート反応条件下で、ＢＢＱは、試薬に溶媒を全く添加せずに合成されるが、それはちょうどワークアップ（ｗｏｒｋ−ｕｐ）段階までである。すなわち、反応が起こった後は、溶媒は反応混合物に加えられる。ニート条件下でＢＢＱを合成する方法は、ＴＨＱ、ＤＢＢ、及び少なくとも１つの塩基を混合して反応混合物を形成し、反応を生じさせるのに適切な時間、適切な温度まで反応混合物を加熱すること；及びＢＢＱを単離することを含んで成る。
【００１３】
ＤＢＢは、ＴＨＱと反応するのに十分な量を加えるべきである。好ましくは、ＴＨＱ対ＤＢＢの比率は、約１：１〜約１：１０モル当量のＴＨＱ対ＤＢＢである。典型的には、反応温度は、約５０℃〜約１４０℃である。好ましくは、反応温度は、約１３０℃〜約１４０℃であり、更に好ましくはニート反応条件下での反応温度は約１４０℃である。当業者に一般的に知られているように、反応時間は反応が完了するのに十分であるべきであり、それはスケールと混合手順に依存し得る。典型的に、反応時間は、約４５分〜１０時間である。好ましくは、塩基は、Ｋ2ＣＯ3、ＮａＯＨ、又はＫＯＨである。或いは、ＴＨＱの塩は、塩基を必要としない方法において使用することができる。
【００１４】
更に、本発明の別の実施態様は、少なくとも１つの有機溶媒、好ましくは低沸点有機溶媒、少なくとも１つの塩基及びＴＨＱとＤＢＢとを混合し反応混合物を形成すること；反応を生じさせるのに適切な時間、適切な温度まで反応混合物を加熱すること；及びＢＢＱを単離することによる、ＢＢＱの合成を包含する。好ましくは、ＴＨＱ対ＤＢＢの比率は、約１：１〜約１：１０モル当量のＴＨＱ対ＤＢＢである。好ましくは、低沸点有機溶媒は、エタノール、トルエン、ヘプタン、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）及びアセトニトリルから成る群から選択される。典型的には、反応温度は、約５０℃〜約１４０℃である。好ましくは、反応温度は、約８０℃である。
【００１５】
当業者に一般的に知られているように、反応時間は反応が完了するのに十分であるべきであり、それはスケールと混合手順に依存し得る。典型的に、反応時間は、約４５分〜１０時間である。好ましくは、反応時間は、約１４０分である。或いは、塩基の必要なく、ＴＨＱの塩を使用することができる。
【００１６】
更に、本発明の別の実施態様は、相間移動触媒（ＰＴＣ）を用いたＢＢＱの調製を包含する。典型的には、本方法はＴＨＱ、ＢＢＱ、少なくとも１つの塩基、少なくとも１つの水非混和性有機溶媒、及び少なくとも１つの相間移動触媒を混合して反応混合物を形成すること；反応を生じさせるのに十分な時間、適切な温度まで反応混合物を加熱すること；及びＢＢＱを単離することを含んで成る。本方法は、反応混合物に水を添加することを更に含むことができる。或いは、塩基の必要なく、ＴＨＱの塩を使用することができる。
【００１７】
ＤＢＢの量は、ＴＨＱと反応するのに十分であるべきである。好ましくは、その量は、約１：１〜約１：５モル当量のＴＨＱ対ＢＢＱであり、更に好ましくは、約１〜約３モル当量であるべきである。当業者は、適切な水非混和性溶媒を容易に決定することができる。水非混和性溶媒としては、トルエン、ヘプタン、又はヘキサンが挙げられるが、これらに限定されない。典型的には、反応温度は、約５０℃〜約１４０℃である。当業者に一般的に知られているように、反応時間は反応が完了するのに十分であるべきであり、それはスケールと混合手順に依存し得る。典型的に、反応時間は、約４５分〜１０時間である。
【００１８】
典型的に、化合物を反応させる際に、反応物質を、水非混和性溶媒などの最初の溶媒中に溶解することができ、次に水を添加する。本発明の反応において、水非混和性溶媒及び水は二相系を形成する。２つの相の間の界面で反応が起こり得るので、そのような界面反応の収率は、相間移動触媒（ＰＴＣ）の使用により非常に増加し得る。
【００１９】
化合物のいくつかのクラスは、相間移動触媒として作用することが可能であることが知られている。例えば、２つ例を挙げると、４級アンモニウム化合物及びホスホニウム化合物がある。相間移動触媒としては、臭化テトラブチルアンモニウム；水酸化テトラブチルアンモニウム；ＴＥＢＡ；Ａｌｉｑｕａｔ（登録商標）３３６（Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｉｎｃ（ウィスコンシン州、ミルウォーキー）により製造）などの、塩化トリカプリリルメチルアンモニウム；硫酸ドデシル、ナトリウム塩；硫酸水素テトラブチルアンモニウム；臭化ヘキサデシルトリブチルホスホニウム；又は臭化ヘキサデシルトリメチルアンモニウムが挙げられるが、これらに限定されない。好ましくは、相間移動触媒としては、臭化ヘキサデシルトリブチルホスホニウム又は臭化ヘキサデシルトリメチルアンモニウムが挙げられる。典型的に、相間移動触媒は、ＴＨＱに対して約０.１〜約５モル当量の量で存在する。
【００２０】
ＴＨＱの塩を使用する場合、ＴＨＱはＢＢＱの合成前に調製及び単離することができ、又はＢＢＱの合成手順の最初のステップとして調製することができる。ＴＨＱ塩は、ＴＨＱが完全に中和されるまで有機溶媒中でＴＨＱと少なくとも１つの塩基を反応させること；及び、溶媒の除去によりＴＨＱ塩を単離することにより、典型的に調製される。有機溶媒は、エタノール、イソプロパノール、ブタノール、メタノール、ＴＨＦ及びアセトニトリルから成る群から選択される。当業者であれば、ほとんど又は全く実験をしなくても、ＴＨＱが完全に中和される時、及び溶媒を除去するための方法を容易に決定することができる。典型的な塩基としては、ＮａＯＨ、ＫＯＨ、Ｃａ（ＯＨ）2、Ｎａ2ＣＯ3、Ｋ2ＣＯ3又はＮａＨＣＯ3が挙げられるが、これらに限定されない。塩基は、ＴＨＱに対して化学量論的量を加える。好ましくは、１当量のＴＨＱに対して１当量の塩基を加える。一般的に、反応温度は約５０℃である。
【００２１】
上記の方法により得られるＢＢＱの単離は、反応混合物を室温まで冷やし、そして反応混合液をワークアップすることを含んで成る。反応混合物をワークアップすることは、反応混合物に少なくとも１つの有機溶媒及び少なくとも１つの塩基性水溶液を添加すること；少なくとも１つの有機溶媒を用いて産物を抽出すること；抽出物を回収すること；抽出物を乾燥させること；及び抽出物の体積を減少させてＢＢＱを得ること、を含んで成る。十分な水性塩基性溶液を反応混合物に添加し、任意の未反応ＴＨＱを中和するべきである。このワークアップにおいて使用する典型的な塩基としては、ＮａＯＨ、ＫＯＨ、Ｃａ（ＯＨ）2、Ｎａ2ＣＯ3、Ｋ2ＣＯ3、又はＮａＨＣＯ3が挙げられるが、これらに限定されない。好ましくは、塩基はＮａＯＨ、ＫＯＨ又はＫ2ＣＯ3である。
【００２２】
反応混合物は、有機溶媒を用いて抽出する。有機溶媒としては、ジクロロメタン、ジクロロエタン、酢酸ブチル、酢酸イソブチル、酢酸エチル、酢酸ｔ−ブチル、ＭＴＢＥ、ＴＨＦ、クロロベンゼン又は１，１，２，２−テトラブロモエタン（ＴＢＥ）が挙げられるが、これらに限定されない。その後、有機性抽出物を回収し、乾燥させ、そして当業者に一般的に知られている技術を用いた蒸発により、有機溶媒を除去する。
【００２３】
任意に、上記の方法で得られるＢＢＱを結晶化することができる。典型的に、エタノール又はヘキサンなどの少なくとも１つの適切な有機溶媒から、ＢＢＱを結晶化する。好ましくは、エタノール及びヘキサン混合物からＢＢＱを再結晶化する。
【００２４】
例えば、上記の方法で調製したＢＢＱを、米国特許第５,００６,５２８号に従った及び同一出願人の米国特許出願第［代理人整理番号０１６６２／７８２０４］（２００５年２月７日に出願）に従った、アリピプラゾールの調製に使用することができる。これらは、本明細書中で引用文献として組み込まれている。
【００２５】
いくつかの好ましい実施態様との関連で本発明を説明したので、他の実施態様は、本明細書を考慮することにより当業者に対して明らかになるだろう。本発明の方法を詳細に説明した下記の実施例に言及することにより、本発明を更に規定する。本発明の範囲から逸脱することなく、材料及び方法の両方に対する多くの変更が可能であることが、当業者にとって明らかであろう。
【実施例】
【００２６】
ＨＰＬＣ解析を下記のように実施した：
希釈剤中のＢＢＱの２０μｌサンプル（０.４〜０.５ｍｇ／ｍｌ）を、ＸＴｅｒｒａ ＲＰ１８カラム（２５０ｍｍ×４.６ｍｍ、５μｌの粒径）の中に注入した。カラム温度は３０℃であった。溶離は、下記のプロファイルに従って、溶離剤Ａ（水及びトリフルオロ酢酸、ｐＨ３.０）及び溶離剤Ｂ（１００ｍｌのトリフルオロ酢酸に対して１０００ｍｌのアセトニトリル）の混合物であった：
【表１】
【００２７】
最後のデータポイントを過ぎてから５分間、カラムを作動させた。２５４ｎｍ波長のＵＶ検出器を用いた。
【００２８】
比較例１：ＢＢＱの合成
水（６０ｍｌ）の中における７−ヒドロキシ−テトラヒドロキノリノン（ＴＨＱ、１.６ｇ、１０ｍｍｏｌ）、１，４−ジブロモブタン（ＤＢＢ、２１.６ｇ、１００ｍｍｏｌ）、Ｋ2ＣＯ3（５.５ｇ、３９.８ｍｍｏｌ）を、撹拌しながら加熱して３.５時間還流した。その後、その混合物を室温（約２５℃）まで冷却し、ジクロロメタン（２×６０ｍｌ）を用いて抽出し、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、そして蒸発により溶媒を除去した。最終産物をＢＢＱとして同定し、ＨＰＬＣにより解析を行い、そして３４.５％の粗収率中に２１％の７−（４−ブロモブトキシ）−３，４−ジヒドロカルボスチリルを有することを見出した。
【００２９】
実施例１：ＢＢＱのニート合成
７−ヒドロキシ−テトラヒドロキノリノン（ＴＨＱ、１.６ｇ、１０ｍｍｏｌ）、ジブロモブタン（ＤＢＢ、１００ｍｍｏｌ、１２ｍｌ）、Ｋ2ＣＯ3（１１ｍｍｏｌ）を、撹拌しながら４時間１４０℃まで加熱して還流し、その後、その反応混合物を室温（約２５℃）まで冷却した。ジクロロメタン及び過剰のＮａＯＨ（５０〜２００％モル濃度）を含む水を、冷却した混合物に添加した。その混合物をジクロロメタンで抽出した。その後、有機相を分離し、硫酸ナトリウムを用いて乾燥させ、そして固形残留物が残るまで蒸発によって溶媒を除去した。固形残留物をヘキサン（３×５ｍｌ）を用いて粉末にし、最後の微量のＤＢＢを取り除いた。その固体を、エタノール／ヘキサン混合物から再結晶させ、６０％収率のＢＢＱを得た。
【００３０】
実施例２：ＴＨＫカリウム塩を用いた、７−（４−ブロモブトキシ）−３，４−ジヒドロカルボスチリル（ＢＢＱ）のニート調製
当量モルの７−ヒドロキシ−テトラヒドロキノリノン（ＴＨＱ）及びＫＯＨを、ＴＨＱが完全に中和されるまで、無水エタノール中で反応させた。エタノールを蒸発により除去し、残ったＴＨＱカリウム塩（ＴＨＱＫ塩）を乾燥させた。
【００３１】
ＴＨＱＫ塩（１ｇ、５ｍｍｏｌ、１当量）及びジブロモブタン（６ｍｌ、５０ｍｍｏｌ、１０当量）を撹拌しながら１４０℃まで加熱し、１.５時間この温度を保った。ジクロロメタン（２０ｍｌ）及び水（２０ｍｌ）を反応混合物に加えた；その後、溶液を室温まで冷却した後、過剰のＮａＯＨ（５％）溶液を加えた。この混合物をジクロロメタンで抽出した。その後、有機相を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして蒸発により溶媒を除去して、６０％収率での固体としてほとんど混じりけのないＢＢＱを得た（７０％の純度）。
【００３２】
実施例３：アセトニトリル中におけるＢＢＱの調製
アセトニトリル（１５ｍｌ）中のＴＨＱＫ塩（１ｇ、５ｍｍｏｌ）及びジブロモブタン（０.６ｍｌ、５ｍｍｏｌ、１当量）を、撹拌しながら８１℃で１４０分の間還流した。溶媒を蒸発により除去し、その残留物を、わずかに過剰なＮａＯＨ（５％）を含んだ酢酸エチルと水との混合物（６０ｍｌ、１：１）を用いて抽出した。反応混合物を酢酸エチルを用いて抽出し、有機相を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして蒸発により溶媒を除去した。６４％の純度で固体を得た（０.９ｇ、６２％の収率）。
【００３３】
実施例４：相間移動触媒を用いたアセトニトリル中でのＢＢＱの調製
アセトニトリル（２５ｍｌ）中のＴＨＱ（１.６ｇ、１０ｍｍｏｌ、１当量）、ＤＢＢ（３.６ｍｌ、３０ｍｍｏｌ、３当量）、Ｋ2ＣＯ3（１.７ｇ、１２ｍｍｏｌ、１.２当量）、及び臭化ヘキサデシルトリブチルホスホニウム（１.０２ｇ、２ｍｍｏｌ、０.２当量）を撹拌しながら還流した。６０分後、蒸発により溶媒を取り除き、残留物を、酢酸エチル（２０ｍｌ）と過剰のＮａＯＨ（１０ｍｌ）を含んだ水との混合物を用いて抽出した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして蒸発により溶媒を取り除いた。この反応により、出発物質であるＴＨＱを含まない１ｇの産物を６７％の収率（８１.５％の純度）で得た。
【００３４】
実施例５：臭化ヘキサデシルトリブチルホスホニウムを含むトルエン／水におけるＢＢＱの調製
ＴＨＱＫ塩（１ｇ、５ｍｍｏｌ、１当量）、ＤＢＢ（０.６ｍｌ、５ｍｍｏｌ、５当量）、トルエン（５ｍｌ）、水（５ｍｌ）、及び臭化ヘキサデシルトリブチルホスホニウム（０.５ｇ、１ｍｍｏｌ、０.２当量）を加熱し、穏やかに還流した。３.５時間の還流後、粗反応混合物を濾過した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして蒸発により溶媒を除去して、０.９ｇ又は６０％のＢＢＱ（８２.５％の純度）を得た。
【００３５】
実施例６：臭化ヘキサデシルトリメチルアンモニウムを含むトルエン／水中におけるＢＢＱの調製
ＴＨＱ（１.６ｇ、１０ｍｍｏｌ、１当量）、ＤＢＢ（３.６ｍｌ、３０ｍｍｏｌ、３当量）、Ｋ2ＣＯ3（１.７ｇ、１２ｍｍｏｌ、１.２当量）、トルエン（８ｍｌ）、水（８ｍｌ）、及び臭化ヘキサデシルトリブチルアンモニウム（０.７３ｇ、２ｍｍｏｌ、０.２当量）を加熱し、還流した。１.５時間後、反応混合物を濾過し、トルエンとわずかに過剰のＮａＯＨを含む水との混合物を添加した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして蒸発により溶媒を除去した。この反応により、１.８ｇのＢＢＱ（６０％）（８７.５％の純度）を得た。
【００３６】
実施例７：臭化ヘキサデシルトリブチルホスホニウムを含むトルエン／水におけるＢＢＱの調製
ＴＨＱ（１.６ｇ、１０ｍｍｏｌ、１当量）、ＤＢＢ（３.６ｍｌ、３０ｍｍｏｌ、３当量）、Ｋ2ＣＯ3（１.７ｇ、１２ｍｍｏｌ、１.２当量）、トルエン（８ｍｌ）、水（８ｍｌ）、及び臭化ヘキサデシルトリブチルホスホニウム（１.０２ｇ、２ｍｍｏｌ、０.２当量）を加熱し、還流した。１時間後、反応混合物を濾過し、トルエンとわずかに過剰のＮａＯＨを含む水との混合物を添加した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして蒸発により溶媒を除去した。この反応により、２ｇの固体を得て、そして熱いシクロヘキサン（４０ｍｌ）から再結晶をし、５０％の収率で１.５ｇのＢＢＱ（８５.５％の純度）を得た。
【技術分野】
【０００１】
関連出願
本出願は、２００４年２月５日付けで出願された米国特許仮出願第６０／５４２,４１２号の利益を主張するものである。
【０００２】
本発明は、ニート（ｎｅａｔ）条件下でのアリピプラゾールの合成における中間体である、７−（４−ブロモブトキシ）−３，４−ジヒドロカルボスチリル（ＢＢＱ）を、相間移動触媒を用いて、或いは低沸点溶媒を用いて生成するための方法を対象とする。
【背景技術】
【０００３】
統合失調症は、中枢神経系におけるドーパミン作動神経系の過剰な神経伝達活性により引き起こされる最も一般的なタイプの精神病である。中枢神経系におけるドーパミン作動性レセプターの神経伝達をブロックする活性を有する多くの薬物が開発されてきた。例えば、開発された薬物の中では、クロルプロマジンなどのフェノチアジン系化合物；ハロペリドールなどのブチロフェノン系化合物；及びスルピリドなどのベンザミド系化合物がある。これらの薬物は、幻覚、妄想、興奮などの統合失調症の急性期におけるいわゆる陽性症状を改善するために使用される。しかし、統合失調症を処置するための多くの薬物は、無気力、感情の落ち込み、ハイポサイコーシス（ｈｙｐｏｐｓｙｃｈｏｓｉｓ）などの統合失調症の慢性期に観察されるいわゆる陰性症状の改善に対しては効果的でない。現在使用されている薬物は、静座不能症、失調症、パーキンソン症候群、及び遅発性ジスキネジー、などの所望されない副作用を生み出してきた。これらの副作用は、線条体におけるドーパミン作動性レセプターの神経伝達をブロックすることにより引き起こされる。
【０００４】
アリピプラゾールは抗精神薬である。アリピプラゾールは、ドーパミンＤ2レセプター、ドーパミンＤ3レセプター、セロトニン５−ＨＴ1Aレセプター及びセロトニン５−ＨＴ2Aレセプターに対して高い親和性を示し、ドーパミンＤ4レセプター、セロトニン５−ＨＴ2Cレセプター、セロトニン５−ＨＴ7レセプター、α1−アドレナリンレセプター及びヒスタミンＨ1レセプターに対して中程度の親和性を示し、そしてセロトニン再取り込み部位に対して中程度の親和性を示す。また、アリピプラゾールはコリン作動性ムスカリン性（ｃｈｏｌｉｎｅｒｇｉｃ ｍｕｓｃａｒｉｎｉｃ）レセプターに対してはそれほど親和性を有さない。統合失調症に有効な他の薬剤と同様に、アリピプラゾールの作用のメカニズムは知られていない。しかし、アリピプラゾールの有効性は、Ｄ2及び５−ＨＴ1Aレセプターにおける部分的なアゴニスト活性及び５−ＨＴ2Aレセプターにおけるアンタゴニスト活性の組み合わせによって媒介されると提案されてきた。統合失調症の陰性症状の改善に効果的で且つ陽性症状の改善に効果的な薬剤が、なお強く望まれており、その薬剤が所望されない副作用を減少させることができることが、さらに強く望まれる。
【０００５】
米国特許第５,００６,５２８号は、塩基性条件における水中でのＢＢＱの調製のための方法を提供する。反応混合物から水を取り除くことは、しばしば困難であり得る。従って、本発明は、アリピプラゾールの合成において一般的に使用される中間体であるＢＢＱを合成する方法を包含する。アリピプラゾールは、オランザピン又はジプラシドン（ｚｉｐｒａｚｉｄｏｎｅ）などの他の抗精神病薬よりも安全である。
【発明の開示】
【０００６】
発明の概要
本発明は、７−（４−ブロモブトキシ）−３，４−ジヒドロカルボスチリル（ＢＢＱ）を調製するための方法を包含する。本発明の１つの実施態様は、７−ヒドロキシ−テトラヒドロキノリノン（ＴＨＱ）、ジブロモブタン（ＤＢＢ）、及び少なくとも１つの塩基を混合し、反応混合物を形成させること；反応混合物を、反応が生じるのに適した温度まで十分な時間加熱すること；及びＢＢＱを単離することを含んで成る方法により、ニート条件下で７−（４−ブロモブトキシ）−３，４−ジヒドロカルボスチリル（ＢＢＱ）を合成することを包含する。或いは、塩基の必要なく、ＴＨＱの塩を使用することもできる。
【０００７】
ＴＨＱの塩を使用する場合、ＴＨＱはＢＢＱの合成前に調製及び単離することができ、又はＢＢＱの合成手順の最初のステップとして調製することができる。ＴＨＱ塩は、ＴＨＱが完全に中和されるまで有機溶媒中でＴＨＱと少なくとも１つの塩基を反応させること；及び、溶媒の除去によりＴＨＱ塩を単離することにより、典型的に調製することができる。
【０００８】
別の実施態様は、有機溶媒中のＴＨＱ及び少なくとも１つの塩基とＤＢＢとを混合して反応混合物を形成すること；反応を生じさせるのに適切な時間、適切な温度まで反応混合物を加熱すること；及びＢＢＱを単離することを含んで成る方法により、ＢＢＱを合成することを包含する。或いは、塩基の必要を軽減して、ＴＨＱの塩を使用することができる。有機溶媒は、好ましくは低沸点有機溶媒である。
【０００９】
本発明の別の実施態様は、相間移動触媒（ＰＴＣ）を用いてＢＢＱを合成することを包含する。典型的には、この方法は、ＴＨＱ、ＤＢＢ、少なくとも１つの水非混和性有機溶媒、少なくとも１つの塩基及び少なくとも１つの相間移動触媒を混合して反応混合物を形成すること；反応を生じさせるのに十分な時間、適切な温度まで反応混合物を加熱すること；及びＢＢＱを単離することを含んで成る。この方法は、反応混合物に水を添加することを更に含むことができる。或いは、ＴＨＱの塩を使用して、塩基の必要性を軽減することができる。
【００１０】
発明の詳細な説明
本発明は、反応条件下で、７−ヒドロキシ−テトラヒドロキノリノン（ＴＨＱ）を反応させて、反応収率及び精製の容易性を向上させることによる、７−（４−ブロモブトキシ）−３，４−ジヒドロカルボスチリル（ＢＢＱ）の改善された合成を包含する。特に、本発明は、相間移動触媒を用いた、又は精製ステップが必要ない少なくとも１つの低沸点溶媒を用いた、ニート反応条件下でのＢＢＱの合成を対象とする。
【００１１】
米国特許公開第２００３／１７６７０３号はＴＨＱの調製を開示し、これは本明細書中で引用文献として組み込まれている。
【００１２】
典型的には、ニート反応条件下で、ＢＢＱは、試薬に溶媒を全く添加せずに合成されるが、それはちょうどワークアップ（ｗｏｒｋ−ｕｐ）段階までである。すなわち、反応が起こった後は、溶媒は反応混合物に加えられる。ニート条件下でＢＢＱを合成する方法は、ＴＨＱ、ＤＢＢ、及び少なくとも１つの塩基を混合して反応混合物を形成し、反応を生じさせるのに適切な時間、適切な温度まで反応混合物を加熱すること；及びＢＢＱを単離することを含んで成る。
【００１３】
ＤＢＢは、ＴＨＱと反応するのに十分な量を加えるべきである。好ましくは、ＴＨＱ対ＤＢＢの比率は、約１：１〜約１：１０モル当量のＴＨＱ対ＤＢＢである。典型的には、反応温度は、約５０℃〜約１４０℃である。好ましくは、反応温度は、約１３０℃〜約１４０℃であり、更に好ましくはニート反応条件下での反応温度は約１４０℃である。当業者に一般的に知られているように、反応時間は反応が完了するのに十分であるべきであり、それはスケールと混合手順に依存し得る。典型的に、反応時間は、約４５分〜１０時間である。好ましくは、塩基は、Ｋ2ＣＯ3、ＮａＯＨ、又はＫＯＨである。或いは、ＴＨＱの塩は、塩基を必要としない方法において使用することができる。
【００１４】
更に、本発明の別の実施態様は、少なくとも１つの有機溶媒、好ましくは低沸点有機溶媒、少なくとも１つの塩基及びＴＨＱとＤＢＢとを混合し反応混合物を形成すること；反応を生じさせるのに適切な時間、適切な温度まで反応混合物を加熱すること；及びＢＢＱを単離することによる、ＢＢＱの合成を包含する。好ましくは、ＴＨＱ対ＤＢＢの比率は、約１：１〜約１：１０モル当量のＴＨＱ対ＤＢＢである。好ましくは、低沸点有機溶媒は、エタノール、トルエン、ヘプタン、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）及びアセトニトリルから成る群から選択される。典型的には、反応温度は、約５０℃〜約１４０℃である。好ましくは、反応温度は、約８０℃である。
【００１５】
当業者に一般的に知られているように、反応時間は反応が完了するのに十分であるべきであり、それはスケールと混合手順に依存し得る。典型的に、反応時間は、約４５分〜１０時間である。好ましくは、反応時間は、約１４０分である。或いは、塩基の必要なく、ＴＨＱの塩を使用することができる。
【００１６】
更に、本発明の別の実施態様は、相間移動触媒（ＰＴＣ）を用いたＢＢＱの調製を包含する。典型的には、本方法はＴＨＱ、ＢＢＱ、少なくとも１つの塩基、少なくとも１つの水非混和性有機溶媒、及び少なくとも１つの相間移動触媒を混合して反応混合物を形成すること；反応を生じさせるのに十分な時間、適切な温度まで反応混合物を加熱すること；及びＢＢＱを単離することを含んで成る。本方法は、反応混合物に水を添加することを更に含むことができる。或いは、塩基の必要なく、ＴＨＱの塩を使用することができる。
【００１７】
ＤＢＢの量は、ＴＨＱと反応するのに十分であるべきである。好ましくは、その量は、約１：１〜約１：５モル当量のＴＨＱ対ＢＢＱであり、更に好ましくは、約１〜約３モル当量であるべきである。当業者は、適切な水非混和性溶媒を容易に決定することができる。水非混和性溶媒としては、トルエン、ヘプタン、又はヘキサンが挙げられるが、これらに限定されない。典型的には、反応温度は、約５０℃〜約１４０℃である。当業者に一般的に知られているように、反応時間は反応が完了するのに十分であるべきであり、それはスケールと混合手順に依存し得る。典型的に、反応時間は、約４５分〜１０時間である。
【００１８】
典型的に、化合物を反応させる際に、反応物質を、水非混和性溶媒などの最初の溶媒中に溶解することができ、次に水を添加する。本発明の反応において、水非混和性溶媒及び水は二相系を形成する。２つの相の間の界面で反応が起こり得るので、そのような界面反応の収率は、相間移動触媒（ＰＴＣ）の使用により非常に増加し得る。
【００１９】
化合物のいくつかのクラスは、相間移動触媒として作用することが可能であることが知られている。例えば、２つ例を挙げると、４級アンモニウム化合物及びホスホニウム化合物がある。相間移動触媒としては、臭化テトラブチルアンモニウム；水酸化テトラブチルアンモニウム；ＴＥＢＡ；Ａｌｉｑｕａｔ（登録商標）３３６（Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｉｎｃ（ウィスコンシン州、ミルウォーキー）により製造）などの、塩化トリカプリリルメチルアンモニウム；硫酸ドデシル、ナトリウム塩；硫酸水素テトラブチルアンモニウム；臭化ヘキサデシルトリブチルホスホニウム；又は臭化ヘキサデシルトリメチルアンモニウムが挙げられるが、これらに限定されない。好ましくは、相間移動触媒としては、臭化ヘキサデシルトリブチルホスホニウム又は臭化ヘキサデシルトリメチルアンモニウムが挙げられる。典型的に、相間移動触媒は、ＴＨＱに対して約０.１〜約５モル当量の量で存在する。
【００２０】
ＴＨＱの塩を使用する場合、ＴＨＱはＢＢＱの合成前に調製及び単離することができ、又はＢＢＱの合成手順の最初のステップとして調製することができる。ＴＨＱ塩は、ＴＨＱが完全に中和されるまで有機溶媒中でＴＨＱと少なくとも１つの塩基を反応させること；及び、溶媒の除去によりＴＨＱ塩を単離することにより、典型的に調製される。有機溶媒は、エタノール、イソプロパノール、ブタノール、メタノール、ＴＨＦ及びアセトニトリルから成る群から選択される。当業者であれば、ほとんど又は全く実験をしなくても、ＴＨＱが完全に中和される時、及び溶媒を除去するための方法を容易に決定することができる。典型的な塩基としては、ＮａＯＨ、ＫＯＨ、Ｃａ（ＯＨ）2、Ｎａ2ＣＯ3、Ｋ2ＣＯ3又はＮａＨＣＯ3が挙げられるが、これらに限定されない。塩基は、ＴＨＱに対して化学量論的量を加える。好ましくは、１当量のＴＨＱに対して１当量の塩基を加える。一般的に、反応温度は約５０℃である。
【００２１】
上記の方法により得られるＢＢＱの単離は、反応混合物を室温まで冷やし、そして反応混合液をワークアップすることを含んで成る。反応混合物をワークアップすることは、反応混合物に少なくとも１つの有機溶媒及び少なくとも１つの塩基性水溶液を添加すること；少なくとも１つの有機溶媒を用いて産物を抽出すること；抽出物を回収すること；抽出物を乾燥させること；及び抽出物の体積を減少させてＢＢＱを得ること、を含んで成る。十分な水性塩基性溶液を反応混合物に添加し、任意の未反応ＴＨＱを中和するべきである。このワークアップにおいて使用する典型的な塩基としては、ＮａＯＨ、ＫＯＨ、Ｃａ（ＯＨ）2、Ｎａ2ＣＯ3、Ｋ2ＣＯ3、又はＮａＨＣＯ3が挙げられるが、これらに限定されない。好ましくは、塩基はＮａＯＨ、ＫＯＨ又はＫ2ＣＯ3である。
【００２２】
反応混合物は、有機溶媒を用いて抽出する。有機溶媒としては、ジクロロメタン、ジクロロエタン、酢酸ブチル、酢酸イソブチル、酢酸エチル、酢酸ｔ−ブチル、ＭＴＢＥ、ＴＨＦ、クロロベンゼン又は１，１，２，２−テトラブロモエタン（ＴＢＥ）が挙げられるが、これらに限定されない。その後、有機性抽出物を回収し、乾燥させ、そして当業者に一般的に知られている技術を用いた蒸発により、有機溶媒を除去する。
【００２３】
任意に、上記の方法で得られるＢＢＱを結晶化することができる。典型的に、エタノール又はヘキサンなどの少なくとも１つの適切な有機溶媒から、ＢＢＱを結晶化する。好ましくは、エタノール及びヘキサン混合物からＢＢＱを再結晶化する。
【００２４】
例えば、上記の方法で調製したＢＢＱを、米国特許第５,００６,５２８号に従った及び同一出願人の米国特許出願第［代理人整理番号０１６６２／７８２０４］（２００５年２月７日に出願）に従った、アリピプラゾールの調製に使用することができる。これらは、本明細書中で引用文献として組み込まれている。
【００２５】
いくつかの好ましい実施態様との関連で本発明を説明したので、他の実施態様は、本明細書を考慮することにより当業者に対して明らかになるだろう。本発明の方法を詳細に説明した下記の実施例に言及することにより、本発明を更に規定する。本発明の範囲から逸脱することなく、材料及び方法の両方に対する多くの変更が可能であることが、当業者にとって明らかであろう。
【実施例】
【００２６】
ＨＰＬＣ解析を下記のように実施した：
希釈剤中のＢＢＱの２０μｌサンプル（０.４〜０.５ｍｇ／ｍｌ）を、ＸＴｅｒｒａ ＲＰ１８カラム（２５０ｍｍ×４.６ｍｍ、５μｌの粒径）の中に注入した。カラム温度は３０℃であった。溶離は、下記のプロファイルに従って、溶離剤Ａ（水及びトリフルオロ酢酸、ｐＨ３.０）及び溶離剤Ｂ（１００ｍｌのトリフルオロ酢酸に対して１０００ｍｌのアセトニトリル）の混合物であった：
【表１】
【００２７】
最後のデータポイントを過ぎてから５分間、カラムを作動させた。２５４ｎｍ波長のＵＶ検出器を用いた。
【００２８】
比較例１：ＢＢＱの合成
水（６０ｍｌ）の中における７−ヒドロキシ−テトラヒドロキノリノン（ＴＨＱ、１.６ｇ、１０ｍｍｏｌ）、１，４−ジブロモブタン（ＤＢＢ、２１.６ｇ、１００ｍｍｏｌ）、Ｋ2ＣＯ3（５.５ｇ、３９.８ｍｍｏｌ）を、撹拌しながら加熱して３.５時間還流した。その後、その混合物を室温（約２５℃）まで冷却し、ジクロロメタン（２×６０ｍｌ）を用いて抽出し、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、そして蒸発により溶媒を除去した。最終産物をＢＢＱとして同定し、ＨＰＬＣにより解析を行い、そして３４.５％の粗収率中に２１％の７−（４−ブロモブトキシ）−３，４−ジヒドロカルボスチリルを有することを見出した。
【００２９】
実施例１：ＢＢＱのニート合成
７−ヒドロキシ−テトラヒドロキノリノン（ＴＨＱ、１.６ｇ、１０ｍｍｏｌ）、ジブロモブタン（ＤＢＢ、１００ｍｍｏｌ、１２ｍｌ）、Ｋ2ＣＯ3（１１ｍｍｏｌ）を、撹拌しながら４時間１４０℃まで加熱して還流し、その後、その反応混合物を室温（約２５℃）まで冷却した。ジクロロメタン及び過剰のＮａＯＨ（５０〜２００％モル濃度）を含む水を、冷却した混合物に添加した。その混合物をジクロロメタンで抽出した。その後、有機相を分離し、硫酸ナトリウムを用いて乾燥させ、そして固形残留物が残るまで蒸発によって溶媒を除去した。固形残留物をヘキサン（３×５ｍｌ）を用いて粉末にし、最後の微量のＤＢＢを取り除いた。その固体を、エタノール／ヘキサン混合物から再結晶させ、６０％収率のＢＢＱを得た。
【００３０】
実施例２：ＴＨＫカリウム塩を用いた、７−（４−ブロモブトキシ）−３，４−ジヒドロカルボスチリル（ＢＢＱ）のニート調製
当量モルの７−ヒドロキシ−テトラヒドロキノリノン（ＴＨＱ）及びＫＯＨを、ＴＨＱが完全に中和されるまで、無水エタノール中で反応させた。エタノールを蒸発により除去し、残ったＴＨＱカリウム塩（ＴＨＱＫ塩）を乾燥させた。
【００３１】
ＴＨＱＫ塩（１ｇ、５ｍｍｏｌ、１当量）及びジブロモブタン（６ｍｌ、５０ｍｍｏｌ、１０当量）を撹拌しながら１４０℃まで加熱し、１.５時間この温度を保った。ジクロロメタン（２０ｍｌ）及び水（２０ｍｌ）を反応混合物に加えた；その後、溶液を室温まで冷却した後、過剰のＮａＯＨ（５％）溶液を加えた。この混合物をジクロロメタンで抽出した。その後、有機相を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして蒸発により溶媒を除去して、６０％収率での固体としてほとんど混じりけのないＢＢＱを得た（７０％の純度）。
【００３２】
実施例３：アセトニトリル中におけるＢＢＱの調製
アセトニトリル（１５ｍｌ）中のＴＨＱＫ塩（１ｇ、５ｍｍｏｌ）及びジブロモブタン（０.６ｍｌ、５ｍｍｏｌ、１当量）を、撹拌しながら８１℃で１４０分の間還流した。溶媒を蒸発により除去し、その残留物を、わずかに過剰なＮａＯＨ（５％）を含んだ酢酸エチルと水との混合物（６０ｍｌ、１：１）を用いて抽出した。反応混合物を酢酸エチルを用いて抽出し、有機相を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして蒸発により溶媒を除去した。６４％の純度で固体を得た（０.９ｇ、６２％の収率）。
【００３３】
実施例４：相間移動触媒を用いたアセトニトリル中でのＢＢＱの調製
アセトニトリル（２５ｍｌ）中のＴＨＱ（１.６ｇ、１０ｍｍｏｌ、１当量）、ＤＢＢ（３.６ｍｌ、３０ｍｍｏｌ、３当量）、Ｋ2ＣＯ3（１.７ｇ、１２ｍｍｏｌ、１.２当量）、及び臭化ヘキサデシルトリブチルホスホニウム（１.０２ｇ、２ｍｍｏｌ、０.２当量）を撹拌しながら還流した。６０分後、蒸発により溶媒を取り除き、残留物を、酢酸エチル（２０ｍｌ）と過剰のＮａＯＨ（１０ｍｌ）を含んだ水との混合物を用いて抽出した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして蒸発により溶媒を取り除いた。この反応により、出発物質であるＴＨＱを含まない１ｇの産物を６７％の収率（８１.５％の純度）で得た。
【００３４】
実施例５：臭化ヘキサデシルトリブチルホスホニウムを含むトルエン／水におけるＢＢＱの調製
ＴＨＱＫ塩（１ｇ、５ｍｍｏｌ、１当量）、ＤＢＢ（０.６ｍｌ、５ｍｍｏｌ、５当量）、トルエン（５ｍｌ）、水（５ｍｌ）、及び臭化ヘキサデシルトリブチルホスホニウム（０.５ｇ、１ｍｍｏｌ、０.２当量）を加熱し、穏やかに還流した。３.５時間の還流後、粗反応混合物を濾過した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして蒸発により溶媒を除去して、０.９ｇ又は６０％のＢＢＱ（８２.５％の純度）を得た。
【００３５】
実施例６：臭化ヘキサデシルトリメチルアンモニウムを含むトルエン／水中におけるＢＢＱの調製
ＴＨＱ（１.６ｇ、１０ｍｍｏｌ、１当量）、ＤＢＢ（３.６ｍｌ、３０ｍｍｏｌ、３当量）、Ｋ2ＣＯ3（１.７ｇ、１２ｍｍｏｌ、１.２当量）、トルエン（８ｍｌ）、水（８ｍｌ）、及び臭化ヘキサデシルトリブチルアンモニウム（０.７３ｇ、２ｍｍｏｌ、０.２当量）を加熱し、還流した。１.５時間後、反応混合物を濾過し、トルエンとわずかに過剰のＮａＯＨを含む水との混合物を添加した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして蒸発により溶媒を除去した。この反応により、１.８ｇのＢＢＱ（６０％）（８７.５％の純度）を得た。
【００３６】
実施例７：臭化ヘキサデシルトリブチルホスホニウムを含むトルエン／水におけるＢＢＱの調製
ＴＨＱ（１.６ｇ、１０ｍｍｏｌ、１当量）、ＤＢＢ（３.６ｍｌ、３０ｍｍｏｌ、３当量）、Ｋ2ＣＯ3（１.７ｇ、１２ｍｍｏｌ、１.２当量）、トルエン（８ｍｌ）、水（８ｍｌ）、及び臭化ヘキサデシルトリブチルホスホニウム（１.０２ｇ、２ｍｍｏｌ、０.２当量）を加熱し、還流した。１時間後、反応混合物を濾過し、トルエンとわずかに過剰のＮａＯＨを含む水との混合物を添加した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして蒸発により溶媒を除去した。この反応により、２ｇの固体を得て、そして熱いシクロヘキサン（４０ｍｌ）から再結晶をし、５０％の収率で１.５ｇのＢＢＱ（８５.５％の純度）を得た。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
７−ヒドロキシ−テトラヒドロキノリノン又はその塩とジブロモブタンとを混合し、反応混合物を形成すること；
前記反応混合物を約５０℃〜１４０℃の温度まで加熱すること；及び
前記反応混合物から７−（４−ブロモブトキシ）−３，４−ジヒドロカルボスチリルを単離すること、
を含んで成る、７−（４−ブロモブトキシ）−３，４−ジヒドロカルボスチリルを合成するための方法。
【請求項２】
少なくとも１つの塩基を、前記反応混合物に添加することを更に含んで成る、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記塩基が、Ｋ2ＣＯ3、ＮａＯＨ、及びＫＯＨから成る群から選択される、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
７−ヒドロキシ−テトラヒドロキノリノン又はその塩及びジブロモブタンが、約１：１〜約１：１０のモル比率で存在する、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
前記温度が、約１３０℃〜約１４０℃である、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
７−ヒドロキシ−テトラヒドロキノリノンが完全に中和されるまで、有機溶媒中で７−ヒドロキシ−テトラヒドロキノリノンと少なくとも１つの塩基を反応させること；及び前記溶媒を除去することによって、７−ヒドロキシ−テトラヒドロキノリノン塩を単離することにより、前記７−ヒドロキシ−テトラヒドロキノリノンの塩を調製する、請求項１に記載の方法。
【請求項７】
前記有機溶媒が、エタノール、イソプロパノール、ブタノール、メタノール、ＴＨＦ、アセトニトリル、又はそれらの混合物である、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
７−ヒドロキシ−テトラヒドロキノリノン又はその塩、ジブロモブタン、及び少なくとも１つの有機溶媒を混合し、反応混合物を形成すること；
前記反応混合物を約５０℃〜約１４０℃の温度まで加熱すること；及び
前記反応混合物から前記７−（４−ブロモブトキシ）−３，４−ジヒドロカルボスチリルを単離すること、
を含んで成る、７−（４−ブロモブトキシ）−３，４−ジヒドロカルボスチリルを合成するための方法。
【請求項９】
前記有機溶媒が低沸点有機溶媒である、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
前記低沸点有機溶媒が、エタノール、トルエン、ヘプタン、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、及びアセトニトリルから成る群から選択される、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
少なくとも１つの塩基を、前記反応混合物に添加することを更に含んで成る、請求項８に記載の方法。
【請求項１２】
前記塩基が、Ｋ2ＣＯ3、ＮａＯＨ、及びＫＯＨから成る群から選択される、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
７−ヒドロキシ−テトラヒドロキノリノン及びジブロモブタンが、約１：１〜約１：１０のモル比率で存在する、請求項８に記載の方法。
【請求項１４】
前記温度が、約１３０℃〜約１４０℃である、請求項８に記載の方法。
【請求項１５】
前記７−ヒドロキシ−テトラヒドロキノリノンが完全に中和されるまで、有機溶媒中で７−ヒドロキシ−テトラヒドロキノリノンと少なくとも１つの塩基を反応させること；及び前記溶媒を除去することによって、前記７−ヒドロキシ−テトラヒドロキノリノン塩を単離することにより、前記７−ヒドロキシ−テトラヒドロキノリノンの塩を調製する、請求項８に記載の方法。
【請求項１６】
前記有機溶媒が、エタノール、アセトニトリル、イソプロパノール、ブタノール、メタノール、ＴＨＦ、又はそれらの混合物である、請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
７−ヒドロキシ−テトラヒドロキノリノン又はその塩、ジブロモブタン、少なくとも１つの水非混和性有機溶媒及び少なくとも１つの相間移動触媒を混合し、反応混合物を形成すること；
前記反応混合物を約５０℃〜約１４０℃の温度まで加熱すること；及び
７−（４−ブロモブトキシ）−３，４−ジヒドロカルボスチリルを単離すること、
を含んで成る、７−（４−ブロモブトキシ）−３，４−ジヒドロカルボスチリルを合成するための方法。
【請求項１８】
少なくとも１つの塩基を添加することを更に含んで成る、請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
前記塩基が、Ｋ2ＣＯ3、ＮａＯＨ、及びＫＯＨから成る群から選択される、請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
前記反応が水を添加することを更に含んで成る、請求項１７に記載の方法。
【請求項２１】
前記相間移動触媒が、臭化テトラブチルアンモニウム；水酸化テトラブチルアンモニウム；ＴＥＢＡ；塩化トリカプリリルメチルアンモニウム；硫酸ドデシル、ナトリウム塩；硫酸水素テトラブチルアンモニウム；臭化ヘキサデシルトリブチルホスホニウム；又は臭化ヘキサデシルトリメチルアンモニウムである、請求項１７に記載の方法。
【請求項２２】
前記相間移動触媒が、７−ヒドロキシ−テトラヒドロキノリノンの１モル当たり、約０.１〜５モルのモル比率で存在する、請求項１７に記載の方法。
【請求項２３】
前記７−ヒドロキシ−テトラヒドロキノリノン及び前記ジブロモブタンが１：１〜約１：５のモル比率で存在する、請求項１７に記載の方法。
【請求項２４】
前記７−（４−ブロモブトキシ）−３，４−ジヒドロカルボスチリルを結晶化することを更に含んで成る、請求項１、８及び１７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２５】
前記７−（４−ブロモブトキシ）−３，４−ジヒドロカルボスチリルを、エタノール、ヘキサン、又はそれらの混合物から結晶化する、請求項２４に記載の方法。
【請求項２６】
請求項１、８、及び１７のいずれか一項に従って調製した７−（４−ブロモブトキシ）−３，４−ジヒドロカルボスチリルを、アリピプラゾールへ変換することを含んで成る、アリピプラゾールを調製するための方法。
【請求項１】
７−ヒドロキシ−テトラヒドロキノリノン又はその塩とジブロモブタンとを混合し、反応混合物を形成すること；
前記反応混合物を約５０℃〜１４０℃の温度まで加熱すること；及び
前記反応混合物から７−（４−ブロモブトキシ）−３，４−ジヒドロカルボスチリルを単離すること、
を含んで成る、７−（４−ブロモブトキシ）−３，４−ジヒドロカルボスチリルを合成するための方法。
【請求項２】
少なくとも１つの塩基を、前記反応混合物に添加することを更に含んで成る、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記塩基が、Ｋ2ＣＯ3、ＮａＯＨ、及びＫＯＨから成る群から選択される、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
７−ヒドロキシ−テトラヒドロキノリノン又はその塩及びジブロモブタンが、約１：１〜約１：１０のモル比率で存在する、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
前記温度が、約１３０℃〜約１４０℃である、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
７−ヒドロキシ−テトラヒドロキノリノンが完全に中和されるまで、有機溶媒中で７−ヒドロキシ−テトラヒドロキノリノンと少なくとも１つの塩基を反応させること；及び前記溶媒を除去することによって、７−ヒドロキシ−テトラヒドロキノリノン塩を単離することにより、前記７−ヒドロキシ−テトラヒドロキノリノンの塩を調製する、請求項１に記載の方法。
【請求項７】
前記有機溶媒が、エタノール、イソプロパノール、ブタノール、メタノール、ＴＨＦ、アセトニトリル、又はそれらの混合物である、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
７−ヒドロキシ−テトラヒドロキノリノン又はその塩、ジブロモブタン、及び少なくとも１つの有機溶媒を混合し、反応混合物を形成すること；
前記反応混合物を約５０℃〜約１４０℃の温度まで加熱すること；及び
前記反応混合物から前記７−（４−ブロモブトキシ）−３，４−ジヒドロカルボスチリルを単離すること、
を含んで成る、７−（４−ブロモブトキシ）−３，４−ジヒドロカルボスチリルを合成するための方法。
【請求項９】
前記有機溶媒が低沸点有機溶媒である、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
前記低沸点有機溶媒が、エタノール、トルエン、ヘプタン、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、及びアセトニトリルから成る群から選択される、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
少なくとも１つの塩基を、前記反応混合物に添加することを更に含んで成る、請求項８に記載の方法。
【請求項１２】
前記塩基が、Ｋ2ＣＯ3、ＮａＯＨ、及びＫＯＨから成る群から選択される、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
７−ヒドロキシ−テトラヒドロキノリノン及びジブロモブタンが、約１：１〜約１：１０のモル比率で存在する、請求項８に記載の方法。
【請求項１４】
前記温度が、約１３０℃〜約１４０℃である、請求項８に記載の方法。
【請求項１５】
前記７−ヒドロキシ−テトラヒドロキノリノンが完全に中和されるまで、有機溶媒中で７−ヒドロキシ−テトラヒドロキノリノンと少なくとも１つの塩基を反応させること；及び前記溶媒を除去することによって、前記７−ヒドロキシ−テトラヒドロキノリノン塩を単離することにより、前記７−ヒドロキシ−テトラヒドロキノリノンの塩を調製する、請求項８に記載の方法。
【請求項１６】
前記有機溶媒が、エタノール、アセトニトリル、イソプロパノール、ブタノール、メタノール、ＴＨＦ、又はそれらの混合物である、請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
７−ヒドロキシ−テトラヒドロキノリノン又はその塩、ジブロモブタン、少なくとも１つの水非混和性有機溶媒及び少なくとも１つの相間移動触媒を混合し、反応混合物を形成すること；
前記反応混合物を約５０℃〜約１４０℃の温度まで加熱すること；及び
７−（４−ブロモブトキシ）−３，４−ジヒドロカルボスチリルを単離すること、
を含んで成る、７−（４−ブロモブトキシ）−３，４−ジヒドロカルボスチリルを合成するための方法。
【請求項１８】
少なくとも１つの塩基を添加することを更に含んで成る、請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
前記塩基が、Ｋ2ＣＯ3、ＮａＯＨ、及びＫＯＨから成る群から選択される、請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
前記反応が水を添加することを更に含んで成る、請求項１７に記載の方法。
【請求項２１】
前記相間移動触媒が、臭化テトラブチルアンモニウム；水酸化テトラブチルアンモニウム；ＴＥＢＡ；塩化トリカプリリルメチルアンモニウム；硫酸ドデシル、ナトリウム塩；硫酸水素テトラブチルアンモニウム；臭化ヘキサデシルトリブチルホスホニウム；又は臭化ヘキサデシルトリメチルアンモニウムである、請求項１７に記載の方法。
【請求項２２】
前記相間移動触媒が、７−ヒドロキシ−テトラヒドロキノリノンの１モル当たり、約０.１〜５モルのモル比率で存在する、請求項１７に記載の方法。
【請求項２３】
前記７−ヒドロキシ−テトラヒドロキノリノン及び前記ジブロモブタンが１：１〜約１：５のモル比率で存在する、請求項１７に記載の方法。
【請求項２４】
前記７−（４−ブロモブトキシ）−３，４−ジヒドロカルボスチリルを結晶化することを更に含んで成る、請求項１、８及び１７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２５】
前記７−（４−ブロモブトキシ）−３，４−ジヒドロカルボスチリルを、エタノール、ヘキサン、又はそれらの混合物から結晶化する、請求項２４に記載の方法。
【請求項２６】
請求項１、８、及び１７のいずれか一項に従って調製した７−（４−ブロモブトキシ）−３，４−ジヒドロカルボスチリルを、アリピプラゾールへ変換することを含んで成る、アリピプラゾールを調製するための方法。
【公表番号】特表２００７−５２３０６８（Ｐ２００７−５２３０６８Ａ）
【公表日】平成１９年８月１６日（２００７．８．１６）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００６−５５１６４３（Ｐ２００６−５５１６４３）
【出願日】平成１７年２月７日（２００５．２．７）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００５／００３８８３
【国際公開番号】ＷＯ２００６／００１８４６
【国際公開日】平成１８年１月５日（２００６．１．５）
【出願人】（５０１０７９７０５）テバ ファーマシューティカル インダストリーズ リミティド (283)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成１９年８月１６日（２００７．８．１６）
【国際特許分類】
【出願日】平成１７年２月７日（２００５．２．７）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００５／００３８８３
【国際公開番号】ＷＯ２００６／００１８４６
【国際公開日】平成１８年１月５日（２００６．１．５）
【出願人】（５０１０７９７０５）テバ ファーマシューティカル インダストリーズ リミティド (283)
【Ｆターム（参考）】
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