８−フルオロ−２−｛４−［（メチルアミノ）メチル］フェニル｝−１，３，４，５−テトラヒドロ−６Ｈ−アゼピノ［５，４，３−ｃｄ］インドール−６−オンの塩および多形体
【課題】信頼できる製剤化および製造に適している特性を持つ結晶性の塩およびその多形性形態を有すること。
【解決手段】本発明は、８−フルオロ−２−｛４−［（メチルアミノ）メチル］フェニル｝−１，３，４，５−テトラヒドロ−６Ｈ−アゼピノ［５，４，３−ｃｄ］インドール−６−オンの新規な多形性形態、およびそれらを調製するためのプロセスに関する。そのような多形性形態は、医薬組成物の構成成分であってよく、癌などの疾患状態を包含するポリ（ＡＤＰ−リボース）ポリメラーゼ活性により仲介される哺乳動物の疾患状態を治療するために使用することができる。
【解決手段】本発明は、８−フルオロ−２−｛４−［（メチルアミノ）メチル］フェニル｝−１，３，４，５−テトラヒドロ−６Ｈ−アゼピノ［５，４，３−ｃｄ］インドール−６−オンの新規な多形性形態、およびそれらを調製するためのプロセスに関する。そのような多形性形態は、医薬組成物の構成成分であってよく、癌などの疾患状態を包含するポリ（ＡＤＰ−リボース）ポリメラーゼ活性により仲介される哺乳動物の疾患状態を治療するために使用することができる。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本出願は、その全体として参照により本明細書に組み込まれている２０１０年２月１２日出願の米国特許出願第６１／３０４，２７７号の利益を主張するものである。
【０００２】
本発明は、８−フルオロ−２−｛４−［（メチルアミノ）メチル］フェニル｝−１，３，４，５−テトラヒドロ−６Ｈ−アゼピノ［５，４，３−ｃｄ］インドール−６−オンの新規な多形性の塩、およびそれらを調製するための方法に関する。本発明は、少なくとも１つの多形性形態を含有する医薬組成物ならびにそのような多形性形態および組成物の治療的使用および／または予防的使用も対象とする。
【背景技術】
【０００３】
化合物８−フルオロ−２−｛４−［（メチルアミノ）メチル］フェニル｝−１，３，４，５−テトラヒドロ−６Ｈ−アゼピノ［５，４，３−ｃｄ］インドール−６−オン（「化合物１」）
【０００４】
【化１】
は、ポリ（ＡＤＰ−リボース）ポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）の小分子阻害剤である。化合物１、およびそれを製造する方法は、米国特許第６，４９５，５４１号、第６，９７７，２９８号、第７，４２９，５７８号および第７，３２３，５６２号に記載されている。化合物１のある種の塩およびそれらの多形体は、米国特許第７，２６８，１２６号および国際特許公開第ＷＯ０４／０８７７１３号に開示されている。化合物１およびその使用について記載している他の刊行物は、米国特許出願公開第２００６−００７４０７３号、ならびに米国特許第７，３５１，７０１号および第７，５３１，５３０号を包含する。
【０００５】
ＰＡＲＰは、ＡＤＰ−リボシル化（翻訳後タンパク質修飾）を担う核酵素のファミリーであり、その中で、ポリ（ＡＤＰ−リボシル）トランスフェラーゼは、ヒストンおよびＤＮＡ修復酵素などの核標的タンパク質上の特異的なアミノ酸側鎖上および／または既に接続しているＡＤＰ−リボース単位上へＮＡＤ＋からＡＤＰ−リボース部分を転移させる。ヒトにおいて、ＰＡＲＰファミリーは、１７種の酵素を包含し、そのうちで、ＰＡＲＰ−１は、最もよく特徴がわかっている（Ｏｔｔｏ Ｈ、Ｒｅｃｈｅ ＰＡ、Ｂａｚａｎ Ｆら、Ｉｎ ｓｉｌｉｃｏ ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ ｆａｍｉｌｙ ｏｆ ＰＡＲＰ−ｌｉｋｅ ｐｏｌｙ（ＡＤＰ−ｒｉｂｏｓｙｌ）ｔｒａｎｓｆｅｒａｓｅｓ（ｐＡＲＴｓ）、ＢＭＣ Ｇｅｎｏｍｉｃｓ ２００５；６：１３９）。薬理学研究は、化合物１が、ＰＡＲＰ−１（Ｋｉ＝１．４ｎＭ）およびＰＡＲＰ−２（Ｋｉ＝０．１７ｎＭ）の阻害剤であることを明らかにした。
【０００６】
ＰＡＲＰ−１は、ＤＮＡ切断部位と結合してＤＮＡ損傷部位にＤＮＡ修復タンパク質を引き寄せることを通してＤＮＡホメオスタシスに関与している。ＰＡＲＰ−１は、標的タンパク質上のＡＤＰ−リボース単位の付加を通して、クロマチン弛緩およびＤＮＡ修復プロセスに必要なエネルギー資源を提供する。これらの作用は、ＤＮＡ修復を促進しかつ容易にする。ＤＮＡ損傷の程度に応じて、ＰＡＲＰ−１活性化およびそれに続くポリ（ＡＤＰ−リボシル）化は、損傷されたＤＮＡの修復を仲介するか細胞死を誘導する。ＤＮＡ損傷が中程度である場合、ＰＡＲＰ−１は、ＤＮＡ修復プロセスにおいて重要な役割を果たす。逆に、大規模なＤＮＡ損傷の場合、ＰＡＲＰ−１の過剰な活性化は、細胞ＡＴＰプールを枯渇させ、これは、最終的に、壊死による細胞死をもたらす（Ｔｅｎｔｏｒｉ Ｌ、Ｐｏｒｔａｒｅｎａ Ｉ、Ｇｒａｚｉａｎｉ Ｇ、Ｐｏｔｅｎｔｉａｌ ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ ｏｆ ｐｏｌｙ（ＡＤＰ−ｒｉｂｏｓｅ）ｐｏｌｙｍｅｒａｓｅ（ＰＡＲＰ）ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ、Ｐｈａｒｍａｃｏｌ Ｒｅｓ ２００２；４５：７３〜８５）。
【０００７】
癌療法において、多くの有用な薬物ならびにイオン化放射線は、ＤＮＡ損傷を通してそれらの治療効果を発揮する。一本鎖または二本鎖のＤＮＡ切断部位の酵素仲介修復は、その作用機構がＤＮＡ損傷によって左右される放射線療法または細胞傷害性薬物に対する潜在的な耐性機構である。すなわち、ＤＮＡ修復経路酵素の阻害は、抗癌剤の増強作用のための戦略である。ＰＡＲＰ−１の阻害は、インビボおよびインビトロにおいてＤＮＡ損傷剤およびイオン化放射線の活性を増強することが明らかにされている。したがって、ＰＡＲＰは、ＤＮＡ損傷剤と組み合わせる癌療法のための治療標的として同定されている。（Ｔｅｎｔｏｒｉ Ｌ、Ｌｅｏｎｅｔｔｉ Ｃ、Ｓｃａｒｓｅｌｌａ Ｍ、ら Ｓｙｓｔｅｍｉｃ ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ ｏｆ ＧＰＡ １５４２７，ａ ｎｏｖｅｌ ｐｏｌｙ（ＡＤＰ−ｒｉｂｏｓｅ）ｐｏｌｙｍｅｒａｓｅ−１ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ，ｉｎｃｒｅａｓｅｓ ｔｈｅ ａｎｔｉｔｕｍｏｒ ａｃｔｉｖｉｔｙ ｏｆ ｔｅｍｏｚｏｌｏｍｉｄｅ ａｇａｉｎｓｔ ｉｎｔｒａｃｒａｎｉａｌ ｍｅｌａｎｏｍａ，ｇｌｉｏｍａ，ｌｙｍｐｈｏｍａ、Ｃｌｉｎ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ ２００３；９：５３７０〜９。Ｓａｔｏｈ ＭＳ、Ｐｏｉｒｉｅｒ ＧＧ、Ｌｉｎｄａｈｌ Ｔ、ＮＡＤ（＋）−ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ ｒｅｐａｉｒ ｏｆ ｄａｍａｇｅｄ ＤＮＡ ｂｙ ｈｕｍａｎ ｃｅｌｌ ｅｘｔｒａｃｔｓ、Ｊ Ｂｉｏｌ Ｃｈｅｍ １９９３；２６８：５４８０〜７。）
【０００８】
化学増強剤（ｃｈｅｍｏｐｏｔｅｎｔｉａｔｏｒ）または放射線増感剤としての潜在的役割に加えて、ＰＡＲＰ阻害剤単独に対する、ＢＲＣＡ１変異かＢＲＣＡ２変異のどちらかについてホモ接合である細胞系の感受性を示す最近の証拠が浮上している。（Ｂｒｙａｎｔ ＨＥ、Ｓｃｈｕｌｔｚ Ｎ、Ｔｈｏｍａｓ ＨＤ、ら Ｓｐｅｃｉｆｉｃ ｋｉｌｌｉｎｇ ｏｆ ＢＲＣＡ−２ ｄｅｆｉｃｉｅｎｔ ｔｕｍｏｒｓ ｗｉｔｈ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ ｏｆ ｐｏｌｙ（ＡＤＰ−ｒｉｂｏｓｅ）ｐｏｌｙｍｅｒａｓｅ、Ｎａｔｕｒｅ ２００５；４３４：９１３〜７。Ｆａｒｍｅｒ Ｈ、ＭｃＣａｂｅ Ｎ、Ｌｏｒｄ ＣＪ、ら Ｔａｒｇｅｔｉｎｇ ｔｈｅ ＤＮＡ ｒｅｐａｉｒ ｄｅｆｅｃｔ ｉｎ ＢＲＣＡ ｍｕｔａｎｔ ｃｅｌｌｓ ａｓ ａ ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ ｓｔｒａｔｅｇｙ、Ｎａｔｕｒｅ ２００５；４３４：９１７〜２１。）単剤ＰＡＲＰ阻害剤を使った第１相試験からの予備的臨床データが最近公開されている（Ｙａｐ ＴＡ、Ｂｏｓｓ ＤＳ、Ｆｏｎｇ Ｍ、ら Ｆｉｒｓｔ ｉｎ ｈｕｍａｎ ｐｈａｓｅ Ｉ ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃ（ＰＫ） ａｎｄ ｐｈａｒｍａｃｏｄｙｎａｍｉｃ（ＰＤ）ｓｔｕｄｙ ｏｆ ＫＵ−００５９４３６（Ｋｕ），ａ ｓｍａｌｌ ｍｏｌｅｃｕｌｅ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ ｏｆ ｐｏｌｙ ＡＤＰ−ｒｉｂｏｓｅ ｐｏｌｙｍｅｒａｓｅ（ＰＡＲＰ） ｉｎ ｃａｎｃｅｒ ｐａｔｉｅｎｔｓ（ｐ） ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ ＢＲＣＡ １／２ ｍｕｔａｔｉｏｎ ｃａｒｒｉｅｒｓ、（Ｊ Ｃｌｉｎ Ｏｎｃｏｌ ２００７；２５（Ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔ Ｊｕｎｅ ２０）：３５２９）。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００９】
【特許文献１】米国特許出願第６１／３０４，２７７号
【特許文献２】米国特許第６，４９５，５４１号
【特許文献３】米国特許第６，９７７，２９８号
【特許文献４】米国特許第７，４２９，５７８号
【特許文献５】米国特許第７，３２３，５６２号
【特許文献６】米国特許第７，２６８，１２６号
【特許文献７】国際特許公開第ＷＯ０４／０８７７１３号
【特許文献８】米国特許出願公開第２００６−００７４０７３号
【特許文献９】米国特許第７，３５１，７０１号
【特許文献１０】米国特許第７，５３１，５３０号
【特許文献１１】米国仮特許出願第６０／６１２，４５８号
【特許文献１２】ＰＣＴ公開第ＷＯ００／３８７１５号
【特許文献１３】ＰＣＴ公開第ＷＯ００／３８７１６号
【特許文献１４】ＰＣＴ公開第ＷＯ００／３８７１７号
【特許文献１５】ＰＣＴ公開第ＷＯ００／３８７１８号
【特許文献１６】ＰＣＴ公開第ＷＯ００／３８７１９号
【特許文献１７】ＰＣＴ公開第ＷＯ００／３８７３０号
【特許文献１８】ＰＣＴ公開第ＷＯ００／３８６６５号
【特許文献１９】ＰＣＴ公開第ＷＯ００／３７１０７号
【特許文献２０】ＰＣＴ公開第ＷＯ００／３８７８６号
【特許文献２１】欧州特許出願第２３９３６２号
【特許文献２２】ＷＯ９６／３３１７２
【特許文献２３】ＷＯ９６／２７５８３
【特許文献２４】欧州特許出願第９７３０４９７１．１号
【特許文献２５】欧州特許出願第９９３０８６１７．２号
【特許文献２６】ＷＯ９８／０７６９７
【特許文献２７】ＷＯ９８／０３５１６
【特許文献２８】ＷＯ９８／３４９１８
【特許文献２９】ＷＯ９８／３４９１５
【特許文献３０】ＷＯ９８／３３７６８
【特許文献３１】ＷＯ９８／３０５６６
【特許文献３２】欧州特許公開第６０６，０４６号
【特許文献３３】欧州特許公開第９３１，７８８号
【特許文献３４】ＷＯ９０／０５７１９
【特許文献３５】ＷＯ９９／５２９１０
【特許文献３６】ＷＯ９９／５２８８９
【特許文献３７】ＷＯ９９／２９６６７
【特許文献３８】ＰＣＴ国際出願第ＰＣＴ／ＩＢ９８／０１１１３号
【特許文献３９】欧州特許出願第９９３０２２３２．１号
【特許文献４０】英国特許出願第９９１２９６１．１号
【特許文献４１】米国仮出願第６０／１４８，４６４号
【特許文献４２】米国特許第５，８６３，９４９号
【特許文献４３】米国特許第５，８６１，５１０号
【特許文献４４】欧州特許公開第７８０，３８６号
【特許文献４５】ＷＯ９５／１９９７０
【特許文献４６】ＷＯ９８／１４４５１
【特許文献４７】ＷＯ９８／０２４３４
【特許文献４８】米国特許第５，７４７，４９８号
【特許文献４９】ＷＯ９９／２４４４０
【特許文献５０】ＰＣＴ国際出願ＰＣＴ／ＩＢ９９／００７９７
【特許文献５１】ＷＯ９５／２１６１３
【特許文献５２】ＷＯ９９／６１４２２
【特許文献５３】米国特許第５，８３４，５０４号
【特許文献５４】ＷＯ９８／５０３５６
【特許文献５５】米国特許第５，８８３，１１３号
【特許文献５６】米国特許第５，８８６，０２０号
【特許文献５７】米国特許第５，７９２，７８３号
【特許文献５８】ＷＯ９９／１０３４９
【特許文献５９】ＷＯ９７／３２８５６
【特許文献６０】ＷＯ９７／２２５９６
【特許文献６１】ＷＯ９８／５４０９３
【特許文献６２】ＷＯ９８／０２４３８
【特許文献６３】ＷＯ９９／１６７５５
【特許文献６４】ＷＯ９８／０２４３７
【特許文献６５】ＷＯ９９／３５１４６
【特許文献６６】ＷＯ９９／３５１３２
【特許文献６７】ＷＯ９７／１３７６０
【特許文献６８】米国特許第５，５８７，４５８号
【特許文献６９】米国特許第５，８７７，３０５号
【特許文献７０】米国仮出願第６０／１１７，３４１号
【特許文献７１】米国仮出願第６０／１１７，３４６号
【特許文献７２】米国特許出願第０９／２２１９４６号
【特許文献７３】米国特許出願第０９／４５４０５８号
【特許文献７４】米国特許出願第０９／５０１１６３号
【特許文献７５】米国特許出願第０９／５３９９３０号
【特許文献７６】米国特許出願第０９／２０２７９６号
【特許文献７７】米国特許出願第０９／３８４３３９号
【特許文献７８】米国特許出願第０９／３８３７５５号
【特許文献７９】米国仮特許出願第６０／１６８２０７号
【特許文献８０】米国仮特許出願第６０／１７０１１９号
【特許文献８１】米国仮特許出願第６０／１７７７１８号
【特許文献８２】米国仮特許出願第６０／１６８２１７号
【特許文献８３】米国仮特許出願第６０／２００８３４号
【特許文献８４】米国仮特許出願第６０／１１３，６４７号
【非特許文献】
【００１０】
【非特許文献１】Ｏｔｔｏ Ｈ、Ｒｅｃｈｅ ＰＡ、Ｂａｚａｎ Ｆら、Ｉｎ ｓｉｌｉｃｏ ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ ｆａｍｉｌｙ ｏｆ ＰＡＲＰ−ｌｉｋｅ ｐｏｌｙ（ＡＤＰ−ｒｉｂｏｓｙｌ）ｔｒａｎｓｆｅｒａｓｅｓ（ｐＡＲＴｓ）、ＢＭＣ Ｇｅｎｏｍｉｃｓ ２００５；６：１３９
【非特許文献２】Ｔｅｎｔｏｒｉ Ｌ、Ｐｏｒｔａｒｅｎａ Ｉ、Ｇｒａｚｉａｎｉ Ｇ、Ｐｏｔｅｎｔｉａｌ ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ ｏｆ ｐｏｌｙ（ＡＤＰ−ｒｉｂｏｓｅ）ｐｏｌｙｍｅｒａｓｅ（ＰＡＲＰ）ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ、Ｐｈａｒｍａｃｏｌ Ｒｅｓ ２００２；４５：７３〜８５
【非特許文献３】Ｔｅｎｔｏｒｉ Ｌ、Ｌｅｏｎｅｔｔｉ Ｃ、Ｓｃａｒｓｅｌｌａ Ｍ、ら Ｓｙｓｔｅｍｉｃ ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ ｏｆ ＧＰＡ １５４２７，ａ ｎｏｖｅｌ ｐｏｌｙ（ＡＤＰ−ｒｉｂｏｓｅ）ｐｏｌｙｍｅｒａｓｅ−１ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ，ｉｎｃｒｅａｓｅｓ ｔｈｅ ａｎｔｉｔｕｍｏｒ ａｃｔｉｖｉｔｙ ｏｆ ｔｅｍｏｚｏｌｏｍｉｄｅ ａｇａｉｎｓｔ ｉｎｔｒａｃｒａｎｉａｌ ｍｅｌａｎｏｍａ，ｇｌｉｏｍａ，ｌｙｍｐｈｏｍａ、Ｃｌｉｎ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ ２００３；９：５３７０〜９
【非特許文献４】Ｓａｔｏｈ ＭＳ、Ｐｏｉｒｉｅｒ ＧＧ、Ｌｉｎｄａｈｌ Ｔ、ＮＡＤ（＋）−ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ ｒｅｐａｉｒ ｏｆ ｄａｍａｇｅｄ ＤＮＡ ｂｙ ｈｕｍａｎ ｃｅｌｌ ｅｘｔｒａｃｔｓ、Ｊ Ｂｉｏｌ Ｃｈｅｍ １９９３；２６８：５４８０〜７
【非特許文献５】Ｂｒｙａｎｔ ＨＥ、Ｓｃｈｕｌｔｚ Ｎ、Ｔｈｏｍａｓ ＨＤ、ら Ｓｐｅｃｉｆｉｃ ｋｉｌｌｉｎｇ ｏｆ ＢＲＣＡ−２ ｄｅｆｉｃｉｅｎｔ ｔｕｍｏｒｓ ｗｉｔｈ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ ｏｆ ｐｏｌｙ（ＡＤＰ−ｒｉｂｏｓｅ）ｐｏｌｙｍｅｒａｓｅ、Ｎａｔｕｒｅ ２００５；４３４：９１３〜７
【非特許文献６】Ｆａｒｍｅｒ Ｈ、ＭｃＣａｂｅ Ｎ、Ｌｏｒｄ ＣＪ、ら Ｔａｒｇｅｔｉｎｇ ｔｈｅ ＤＮＡ ｒｅｐａｉｒ ｄｅｆｅｃｔ ｉｎ ＢＲＣＡ ｍｕｔａｎｔ ｃｅｌｌｓ ａｓ ａ ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ ｓｔｒａｔｅｇｙ、Ｎａｔｕｒｅ ２００５；４３４：９１７〜２１
【非特許文献７】Ｙａｐ ＴＡ、Ｂｏｓｓ ＤＳ、Ｆｏｎｇ Ｍ、ら Ｆｉｒｓｔ ｉｎ ｈｕｍａｎ ｐｈａｓｅ Ｉ ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃ（ＰＫ） ａｎｄ ｐｈａｒｍａｃｏｄｙｎａｍｉｃ（ＰＤ）ｓｔｕｄｙ ｏｆ ＫＵ−００５９４３６（Ｋｕ），ａ ｓｍａｌｌ ｍｏｌｅｃｕｌｅ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ ｏｆ ｐｏｌｙ ＡＤＰ−ｒｉｂｏｓｅ ｐｏｌｙｍｅｒａｓｅ（ＰＡＲＰ） ｉｎ ｃａｎｃｅｒ ｐａｔｉｅｎｔｓ（ｐ） ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ ＢＲＣＡ １／２ ｍｕｔａｔｉｏｎ ｃａｒｒｉｅｒｓ、（Ｊ Ｃｌｉｎ Ｏｎｃｏｌ ２００７；２５（Ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔ Ｊｕｎｅ ２０）：３５２９
【非特許文献８】Ｓ．Ｂｙｒｎら、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｏｌｉｄｓ：Ａ Ｓｔｒａｔｅｇｉｃ Ａｐｐｒｏａｃｈ ｔｏ Ｒｅｇｕｌａｔｏｒｙ Ｃｏｎｓｉｄｅｒａｔｉｏｎｓ、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ ｒｅｓｅａｒｃｈ、Ｖｏｌ．１２、Ｎｏ．７、ｐ．９４５〜９５４、１９９５
【非特許文献９】Ｊ．Ｋ．ＨｅｌｅｂｌｉａｎおよびＷ．ＭｃＣｒｏｎｅ、Ｐｈａｒｍａｃｅｔｉｃａｌ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ ｏｆ Ｐｏｌｙｍｏｒｐｈｉｓｍ、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、Ｖｏｌ．５８、Ｎｏ．８、ｐ．９１１〜９２９、１９６９
【非特許文献１０】Ｃｈｅｎら、Ｊ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ ａｎｄ Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌ Ａｎａｌｙｓｉｓ ２６：６３（２００１）
【非特許文献１１】Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ＆ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ、第１９版、Ｗｉｌｌｉａｍｓ ＆ Ｗｉｌｌｉａｍｓ、（１９９５）
【非特許文献１２】「Ｐｈｙｓｉｃｉａｎ’ｓ Ｄｅｓｋ Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ」、第５２版、Ｍｅｄｉｃａｌ Ｅｃｏｎｏｍｉｃｓ、Ｍｏｎｔｖａｌｅ、ＮＪ（１９９８）
【非特許文献１３】Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ、第３版、Ａ．Ｈ．Ｋｉｂｂｅ編、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｐｒｅｓｓ、２０００
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１１】
信頼できる製剤化および製造に適している特性を持つ結晶性の塩およびその多形性形態を有することが望ましい。
【課題を解決するための手段】
【００１２】
本明細書に開示されている一部の実施形態は、８−フルオロ−２−｛４−［（メチルアミノ）メチル］フェニル｝−１，３，４，５−テトラヒドロ−６Ｈ−アゼピノ［５，４，３−ｃｄ］インドール−６−オンのマレイン酸塩を提供する。一部の実施形態において、マレイン酸塩は、結晶性である。一部の実施形態において、マレイン酸塩は、結晶性無水塩である。
【００１３】
一部の実施形態において、マレイン酸塩は、６．０±０．２、２０．３±０．２、および２１．７±０．２からなる群から選択される回折角（２θ）における１つもしくは複数または２つ以上のピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを有する。一部の実施形態において、前記粉末Ｘ線回折パターンは、１．５４０６オングストロームの波長において銅Ｋ−α１Ｘ線を使用して得られる。一部の実施形態において、マレイン酸塩は、６．０±０．２、２０．３±０．２、および２１．７±０．２の回折角（２θ）におけるピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを有し、前記粉末Ｘ線回折パターンは、１．５４０６オングストロームの波長において銅Ｋ−α１Ｘ線を使用して得られる。さらなる実施形態において、塩は、図１に示されているのと本質的に同じ回折角（２θ）におけるピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを有する。追加の実施形態において、塩は、図２に示されているのと本質的に同じ示差走査熱量測定サーモグラムを有する。一部の実施形態において、塩は、マレイン酸塩多形体Ａ形の実質的に純粋な多形体である。
【００１４】
一部の実施形態において、マレイン酸塩は、７．５±０．２、１１．３±０．２、および２４．３±０．２からなる群から選択される回折角（２θ）における１つもしくは複数または２つ以上のピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを有する。一部の実施形態において、前記粉末Ｘ線回折パターンは、１．５４０６オングストロームの波長において銅Ｋ−α１Ｘ線を使用して得られる。一部の実施形態において、マレイン酸塩は、７．５±０．２、１１．３±０．２、および２４．３±０．２の回折角（２θ）におけるピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを有し、前記粉末Ｘ線回折パターンは、１．５４０６オングストロームの波長において銅Ｋ−α１Ｘ線を使用して得られる。さらなる実施形態において、マレイン酸塩は、図３または図４に示されているのと本質的に同じ回折角（２θ）におけるピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを有する。一部の実施形態において、マレイン酸塩は、１７１．３±０．２、１１２．４±０．２、および４３．８±０．２ｐｐｍからなる群から選択される１つもしくは複数または２つ以上の１３Ｃ化学シフトを含む固体ＮＭＲスペクトルを有する。一部の実施形態において、マレイン酸塩は、１７１．３±０．２、１１２．４±０．２、および４３．８±０．２ｐｐｍにおける１３Ｃ化学シフトを含む固体ＮＭＲスペクトルを有する。さらなる実施形態において、マレイン酸塩は、図５に示されているのと本質的に同じ位置における１３Ｃ化学シフトを含む固体ＮＭＲスペクトルを有する。一部の実施形態において、マレイン酸塩は、−１２３．１±０．２ｐｐｍにおける１９Ｆ化学シフトを含む固体ＮＭＲスペクトルを有する。さらなる実施形態において、マレイン酸塩は、図６に示されているのと本質的に同じ位置における１９Ｆ化学シフトを含む固体ＮＭＲスペクトルを有する。一部の実施形態において、マレイン酸塩は、１．５４０６オングストロームの波長において銅Ｋ−α１Ｘ線を使用して得られる７．５±０．２、１１．３±０．２、および２４．３±０．２からなる群から選択される回折角（２θ）における１つもしくは複数または２つ以上または３つのピークを含む粉末Ｘ線回折パターン；ならびに１）１７１．３±０．２、１１２．４±０．２、および４３．８±０．２ｐｐｍからなる群から選択される１つもしくは複数または２つ以上または３つの１３Ｃ化学シフトを含む固体ＮＭＲスペクトル；および／または２）−１２３．１±０．２ｐｐｍにおける１９Ｆ化学シフトを含む固体ＮＭＲスペクトルを有する。追加の実施形態において、塩は、図７に示されているのと本質的に同じ示差走査熱量測定サーモグラムを有する。追加の実施形態において、塩は、図８に示されているのと本質的に同じ動的蒸気収着等温線を有する。一部の実施形態において、マレイン酸塩は、表６に示されているような１つまたは複数のＦＴ−ＩＲスペクトルピークを有する。一部の実施形態において、マレイン酸塩は、表７に示されているような１つまたは複数のＦＴ−ラマンスペクトルピークを有する。一部の実施形態において、マレイン酸塩は、マレイン酸塩多形体Ｂ形の実質的に純粋な多形体である。一部の実施形態は、マレイン酸塩多形体Ａ形とマレイン酸塩多形体Ｂ形の混合物を提供する。
【００１５】
追加の実施形態は、マレイン酸塩（例えば、マレイン酸塩多形体Ａ形もしくはマレイン酸塩多形体Ｂ形またはそれらの混合物）を含む医薬組成物を提供する。一部の実施形態において、医薬組成物は、固体剤形（例えば、錠剤）を含む。一部の実施形態において、医薬組成物は、マレイン酸塩おおよそ１０％〜２５％、微結晶性セルロースおおよそ４５％〜６０％、無水リン酸二カルシウムおおよそ２０％〜３５％、デンプングリコール酸ナトリウム（タイプＡ）おおよそ０．１％〜５％、およびステアリン酸マグネシウムおおよそ０．１％〜５％を含む。一部の実施形態において、医薬組成物は、マレイン酸塩おおよそ１７．１８％、微結晶性セルロースおおよそ５２．５５％、無水リン酸二カルシウムおおよそ２６．２７％、デンプングリコール酸ナトリウム（タイプＡ）おおよそ３％、およびステアリン酸マグネシウムおおよそ１％を含む。一部の実施形態は、ポリ（ＡＤＰ−リボース）ポリメラーゼ活性により仲介される哺乳動物の疾患状態を治療する方法であって、マレイン酸塩（例えば、マレイン酸塩多形体Ａ形もしくはマレイン酸塩多形体Ｂ形またはそれらの混合物）を含む治療有効量の医薬組成物を、それを必要としている哺乳動物に投与することを含む方法を提供する。一部の実施形態は、哺乳動物において癌を治療する方法であって、マレイン酸塩（例えば、マレイン酸塩多形体Ａ形もしくはマレイン酸塩多形体Ｂ形またはそれらの混合物）を含む治療有効量の医薬組成物を、哺乳動物に投与することを含む方法を提供する。
【００１６】
本明細書に開示されている一部の実施形態は、８−フルオロ−２−｛４−［（メチルアミノ）メチル］フェニル｝−１，３，４，５−テトラヒドロ−６Ｈ−アゼピノ［５，４，３−ｃｄ］インドール−６−オンのカンシル酸塩に関する。一部の実施形態において、カンシル酸塩は、結晶性である。一部の実施形態において、カンシル酸塩は、結晶性無水塩である。一部の実施形態において、カンシル酸塩は、Ｓ−カンシル酸塩である。他の実施形態において、カンシル酸塩は、Ｒ−カンシル酸塩である。
【００１７】
一部の実施形態において、カンシル酸塩は、６．０±０．２、１２．２±０．２、１２．７±０．２、１４．８±０．２、１６．７±０．２、および２２．４±０．２からなる群から選択される回折角（２θ）における１つもしくは複数または２つ以上または３つ以上または４つ以上のピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを有する。一部の実施形態において、カンシル酸塩は、１２．２±０．２、１４．８±０．２、および２２．４±０．２からなる群から選択される回折角（２θ）における１つもしくは複数または２つ以上または３つのピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを有する。一部の実施形態において、粉末Ｘ線回折パターンは、１．５４０６オングストロームの波長において銅Ｋ−α１Ｘ線を使用して得られる。さらなる実施形態において、カンシル酸塩は、図９または図１０に示されているのと本質的に同じ回折角（２θ）におけるピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを有する。一部の実施形態において、カンシル酸塩は、２１３．４±０．２、１７１．８±０．２、および１７．３±０．２ｐｐｍからなる群から選択される１つもしくは複数または２つ以上の１３Ｃ化学シフトを含む固体ＮＭＲスペクトルを有する。一部の実施形態において、カンシル酸塩は、２１３．４±０．２、１７１．８±０．２、および１７．３±０．２ｐｐｍにおける１３Ｃ化学シフトを含む固体ＮＭＲスペクトルを有する。さらなる実施形態において、カンシル酸塩は、図１１に示されているのと本質的に同じ位置における１３Ｃ化学シフトを含む固体ＮＭＲスペクトルを有する。一部の実施形態において、カンシル酸塩は、−１１８．９±０．２および−１１９．７±０．２ｐｐｍからなる群から選択される１つまたは複数の１９Ｆ化学シフトを含む固体ＮＭＲスペクトルを有する。一部の実施形態において、カンシル酸塩は、−１１８．９±０．２および−１１９．７±０．２ｐｐｍにおける１９Ｆ化学シフトを含む固体ＮＭＲスペクトルを有する。さらなる実施形態において、カンシル酸塩は、図１２に示されているのと本質的に同じ位置における１９Ｆ化学シフトを含む固体ＮＭＲスペクトルを有する。一部の実施形態において、カンシル酸塩は、１．５４０６オングストロームの波長において銅Ｋ−α１Ｘ線を使用して得られる６．０±０．２、１２．２±０．２、１２．７±０．２、１４．８±０．２、１６．７±０．２、および２２．４±０．２からなる群から選択される回折角（２θ）における１つもしくは複数または２つ以上または３つ以上または４つ以上または５つのピークを含む粉末Ｘ線回折パターン；ならびに１）２１３．４±０．２、１７１．８±０．２、および１７．３±０．２ｐｐｍからなる群から選択される１つもしくは複数または２つ以上または３つの１３Ｃ化学シフトを含む固体ＮＭＲスペクトル；および／または２）−１１８．９±０．２および−１１９．７±０．２ｐｐｍからなる群から選択される１つもしくは複数または２つの１９Ｆ化学シフトを含む固体ＮＭＲスペクトルを有する。追加の実施形態において、塩は、図１３に示されているのと本質的に同じ示差走査熱量測定サーモグラムを有する。追加の実施形態において、塩は、図１４に示されているのと本質的に同じ動的蒸気収着等温線を有する。一部の実施形態において、カンシル酸塩は、表１２に示されているような１つまたは複数のＦＴ−ＩＲスペクトルピークを有する。一部の実施形態において、カンシル酸塩は、表１３に示されているような１つまたは複数のＦＴ−ラマンスペクトルピークを有する。一部の実施形態において、塩は、Ｓ−カンシル酸塩多形体Ａ形の実質的に純粋な多形体である。
【００１８】
一部の実施形態において、カンシル酸塩は、図１５に示されているのと本質的に同じ回折角（２θ）におけるピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを有する。一部の実施形態において、塩は、Ｓ−カンシル酸塩多形体Ｂ形の実質的に純粋な多形体である。一部の実施形態は、Ｓ−カンシル酸塩多形体Ａ形とＳ−カンシル酸塩多形体Ｂ形の混合物を提供する。
【００１９】
一部の実施形態において、カンシル酸塩は、図１８に示されているのと本質的に同じ回折角（２θ）におけるピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを有する。一部の実施形態において、カンシル酸塩は、１５．０±０．２、２１．８±０．２、および２４．７±０．２からなる群から選択される回折角（２θ）における１つもしくは複数または２つ以上または３つのピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを有する。一部の実施形態において、カンシル酸塩は、表１６に示されているような１つまたは複数の１３Ｃ化学シフトを含む固体ＮＭＲスペクトルを有する。一部の実施形態において、カンシル酸塩は、表１７に示されているような１つまたは複数の１９Ｆ化学シフトを有する。一部の実施形態において、カンシル酸塩は、２１１．７±０．２、１３２．５±０．２、および１９．４±０．２ｐｐｍからなる群から選択される２つ以上の１３Ｃ化学シフトを含む固体ＮＭＲスペクトルを有する。一部の実施形態において、カンシル酸塩は、２１１．７±０．２、１３２．５±０．２、および１９．４±０．２ｐｐｍにおける１３Ｃ化学シフトを含む固体ＮＭＲスペクトルを有する。一部の実施形態において、カンシル酸塩は、−１１８．５±０．２ｐｐｍにおける１９Ｆ化学シフトを含む固体ＮＭＲスペクトルを有する。一部の実施形態において、カンシル酸塩は、表１８に示されているような１つまたは複数のＦＴ−ＩＲスペクトルピークを有する。一部の実施形態において、カンシル酸塩は、表１９に示されているような１つまたは複数のＦＴ−ラマンスペクトルピークを有する。一部の実施形態において、塩は、Ｓ−カンシル酸塩多形体Ｃ形の実質的に純粋な多形体である。一部の実施形態は、Ｓ−カンシル酸塩多形体Ａ形、Ｓ−カンシル酸塩多形体Ｂ形およびＳ−カンシル酸塩多形体Ｃ形のうちの２つ以上の混合物を提供する。
【００２０】
一部の実施形態において、塩は、Ｒ−カンシル酸塩多形体Ａ形の実質的に純粋な多形体である。さらなる実施形態は、追加カンシル酸塩を提供する。塩は、カンファースルホン酸の様々なＲ：Ｓ比、例えば、１Ｒ：１Ｓ−カンシル酸塩、１Ｒ：９Ｓ−カンシル酸塩、１Ｒ：３Ｓ−カンシル酸塩、および１Ｒ：７Ｓ−カンシル酸塩を有することができる。
【００２１】
さらなる実施形態は、化合物１のＳ−カンシル酸塩の非晶性形態を提供する。
【００２２】
追加の実施形態は、本明細書に記載されているカンシル酸塩（例えば、Ｓ−カンシル酸塩多形体Ａ形、Ｓ−カンシル酸塩多形体Ｂ形、Ｓ−カンシル酸塩多形体Ｃ形、Ｒ−カンシル酸塩多形体Ａ形またはそれらの混合物）を含む医薬組成物を提供する。一部の実施形態において、医薬組成物は、固体剤形（例えば、錠剤）を含む。一部の実施形態において、医薬組成物は、カンシル酸塩おおよそ１０％〜２５％、微結晶性セルロースおおよそ４５％〜６０％、無水リン酸二カルシウムおおよそ２０％〜３５％、デンプングリコール酸ナトリウム（タイプＡ）おおよそ０．１％〜５％、およびステアリン酸マグネシウムおおよそ０．１％〜５％を含む。一部の実施形態において、医薬組成物は、カンシル酸塩おおよそ１７．１８％、微結晶性セルロースおおよそ５２．５５％、無水リン酸二カルシウムおおよそ２６．２７％、デンプングリコール酸ナトリウム（タイプＡ）おおよそ３％、およびステアリン酸マグネシウムおおよそ１％を含む。一部の実施形態は、ポリ（ＡＤＰ−リボース）ポリメラーゼ活性により仲介される哺乳動物の疾患状態を治療する方法であって、本明細書に記載されているカンシル酸塩（例えば、Ｓ−カンシル酸塩多形体Ａ形、Ｓ−カンシル酸塩多形体Ｂ形、Ｓ−カンシル酸塩多形体Ｃ形、Ｒ−カンシル酸塩多形体Ａ形またはそれらの混合物）を含む治療有効量の医薬組成物を、それを必要としている哺乳動物に投与することを含む方法を提供する。一部の実施形態は、哺乳動物において癌を治療する方法であって、本明細書に記載されているＳ−カンシル酸塩（例えば、Ｓ−カンシル酸塩多形体Ａ形、Ｓ−カンシル酸塩多形体Ｂ形、Ｓ−カンシル酸塩多形体Ｃ形、Ｒ−カンシル酸塩多形体Ａ形またはそれらの混合物）を含む治療有効量の医薬組成物を、哺乳動物に投与することを含む方法を提供する。
【００２３】
さらなる実施形態は、本明細書に記載されている２つ以上の多形体形態または塩を含む医薬組成物を提供する。
【００２４】
追加の実施形態は、ポリ（ＡＤＰ−リボース）ポリメラーゼ活性により仲介される哺乳動物の疾患状態を治療する方法であって、治療有効量の抗腫瘍剤、抗血管新生剤、シグナル伝達阻害剤、および抗増殖剤、有糸分裂阻害剤、アルキル化剤、代謝拮抗剤、挿入性抗生物質、成長因子阻害剤、細胞周期阻害剤、酵素、トポイソメラーゼ阻害剤、生物学的応答調整剤、抗体、細胞傷害剤、抗ホルモン剤、および抗アンドロゲン剤などの１つまたは複数の物質と組み合わせた本明細書に記載されている治療有効量の医薬組成物を、それを必要としている哺乳動物に投与することを含む方法を提供する。一部の実施形態は、哺乳動物において癌を治療する方法であって、治療有効量の抗腫瘍剤、抗血管新生剤、シグナル伝達阻害剤、および抗増殖剤、有糸分裂阻害剤、アルキル化剤、代謝拮抗剤、挿入性抗生物質、成長因子阻害剤、細胞周期阻害剤、酵素、トポイソメラーゼ阻害剤、生物学的応答調整剤、抗体、細胞傷害剤、抗ホルモン剤、および抗アンドロゲン剤などの１つまたは複数の物質と組み合わせた本明細書に記載されている治療有効量の医薬組成物を、哺乳動物に投与することを含む方法を提供する。
【００２５】
定義
本明細書で使用されるように、「化合物１」という用語は、構造式
【００２６】
【化２】
によっても表される化合物８−フルオロ−２−｛４−［（メチルアミノ）メチル］フェニル｝−１，３，４，５−テトラヒドロ−６Ｈ−アゼピノ［５，４，３−ｃｄ］インドール−６−オンを指す。
【００２７】
「活性剤」または「活性成分」という用語は、化合物１の多形性形態、または化合物１の２つ以上の多形性形態もしくは非晶性形態を含む固体形態を指す。
【００２８】
本明細書で使用されるように、化合物１の特定の多形性形態（または、２つ以上の多形性形態の混合物）に関して「実質的に純粋な」という用語は、その多形性形態（または混合物）が、化合物１の他の多形性形態を包含する不純物の重量で１０％未満、好ましくは、５％未満、好ましくは、３％未満、好ましくは、１％未満を包含することを示す。そのような純度は、例えば、粉末Ｘ線回折により決定することができる。
【００２９】
本明細書で使用されるように、「多形体」という用語は、同じ化合物の異なる結晶性形態ならびに同じ化合物の水和物（例えば、結晶構造中に存在する結合水）および溶媒和物（例えば、水以外の結合溶媒）などの疑似多形体を包含する他の固体分子形態を指す。異なる結晶性多形体は、格子における分子の異なる充填に起因する異なる結晶構造を有する。このことは、異なる結晶対称および／または結晶もしくは粉末のＸ線回折特性のようなその物理的特性に直接影響を与える単位セルパラメーターをもたらす。例えば、異なる多形体は、一般に、一連の異なる角度において回折し、強度について異なる値を与えるはずである。したがって、Ｘ線粉末回折を使用し、再現可能でかつ信頼できる方法で、異なる多形体、または２つ以上の多形体を含む固体形態を識別することができる（Ｓ．Ｂｙｒｎら、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｏｌｉｄｓ：Ａ Ｓｔｒａｔｅｇｉｃ Ａｐｐｒｏａｃｈ ｔｏ Ｒｅｇｕｌａｔｏｒｙ Ｃｏｎｓｉｄｅｒａｔｉｏｎｓ、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ ｒｅｓｅａｒｃｈ、Ｖｏｌ．１２、Ｎｏ．７、ｐ．９４５〜９５４、１９９５；Ｊ．Ｋ．ＨｅｌｅｂｌｉａｎおよびＷ．ＭｃＣｒｏｎｅ、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ ｏｆ Ｐｏｌｙｍｏｒｐｈｉｓｍ、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、Ｖｏｌ．５８、Ｎｏ．８、ｐ．９１１〜９２９、１９６９）。結晶性多形性形態は、医薬産業および、特に、適当な剤形の開発に関わる医薬産業にとって興味深い。多形性形態が、臨床試験または安定性試験中に一定に保たれない場合、使用または試験される正確な剤形は、ロット毎に同等でないことがある。不純物の存在は、望ましくない毒物学的効果を生み出すことがあるため、化合物が臨床試験または市販製品で使用される場合に、選択された多形性形態の化合物を高純度で製造するためのプロセスを有することも望ましい。ある種の多形性形態は、熱力学的安定性の増強を示すか大量に高純度でより容易に製造されることがあるため、医薬製剤への包含により適している。ある種の多形体は、吸湿傾向の欠如、溶解性の改善、および異なる格子エネルギーに起因する溶解速度の増大などの他の有利な物理的特性を示すことがある。
【００３０】
「粉末Ｘ線回折パターン」または「ＰＸＲＤパターン」という用語は、実験的に観察されたディフラクトグラムまたはそれから誘導されるパラメーターを指す。粉末Ｘ線回折パターンは、典型的には、ピーク位置（横軸）およびピーク強度（縦軸）により特徴付けられる。「ピーク強度」という用語は、所与のＸ線回折パターン内の相対シグナル強度を指す。相対ピーク強度に影響を及ぼすことがある要因は、サンプル厚および好ましい配向（すなわち、結晶性粒子は、ランダムには分布されない）である。本明細書で使用されるような「ピーク位置」という用語は、粉末Ｘ線回折実験において測定されかつ観察されるようなＸ線反射位置を指す。ピーク位置は、単位セルの寸法に直接関連している。それらのそれぞれのピーク位置により同定されるピークは、化合物１の塩の様々な多形性形態について回折パターンから抽出されている。
【００３１】
「２θ値」または「２θ」という用語は、Ｘ線回折実験の実験セットアップに基づくピーク位置（゜）を指し、回折パターンにおける共通の横軸単位である。一般に、実験セットアップは、反射光が回折され、入射ビームが、ある格子面と角θ（θ）を形成する場合、反射ビームが、角２θ（２θ）において記録されることを必要とする。具体的な多形性形態についての具体的な２θ値への本明細書における言及は、本明細書に記載されているようなＸ線回折実験条件を使用して測定されるような２θ値（゜）を意味することが意図されていることが理解されるべきである。
【００３２】
「非晶性の」という用語は、（ｉ）三次元における秩序を欠くか、（ｉｉ）三次元未満における秩序、短距離（例えば、１０Å未満）を超えるに過ぎない秩序、または両方を示す任意の固体物質を指す。すなわち、非晶性物質は、例えば、一次元または二次元の並進秩序（液晶）、配向無秩序（配向的に無秩序な結晶）、または立体配置無秩序（立体配置的に無秩序な結晶）のある部分的結晶性材料および結晶性中間相を包含する。非晶性固体は、粉末Ｘ線粉末回折（ＰＸＲＤ）結晶学、固体核磁気共鳴（ｓｓＮＭＲ）分光法、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）、またはそれらの技法の一部の組合せを包含する、知られている技法により特徴付けることができる。非晶性固体は、典型的には、１つまたは２つのブロードなピーク（すなわち、約５゜２θ以上のベース幅を有するピーク）からなる拡散ＰＸＲＤパターンを与える。
【００３３】
「結晶性の」という用語は、三次元秩序を示す任意の固体物質を指し、非晶性固体物質とは対照的に、輪郭のはっきりしたピークの独特なＰＸＲＤパターンを与える。
【００３４】
「周囲温度」という用語は、実験室環境で典型的に遭遇する温度条件を指す。これは、約２０〜約３０℃のおおよその温度範囲を包含する。
【００３５】
「検出可能量」という用語は、Ｘ線粉末回折、示差走査熱量測定、ＨＰＬＣ、フーリエ変換赤外分光法（ＦＴ−ＩＲ）、ラマン分光法などの従来の技法を使用して検出することができる量または単位体積当たりの量を指す。
【００３６】
「溶媒和物」という用語は、薬物物質および化学量論的または非化学量論的量の１つまたは複数の溶媒分子（例えば、エタノール）を含む分子錯体について説明している。溶媒が、薬物と強固に結合している場合、得られる錯体は、湿度と無関係な明確な化学量論を有するはずである。しかしながら、溶媒が、チャネル溶媒和物および吸湿性化合物におけるように弱く結合している場合、溶媒含量は、湿度および乾燥条件によって左右されるはずである。そのような場合、錯体は、非化学量論的であることが多いはずである。
【００３７】
「水和物」という用語は、薬物物質および化学量論的または非化学量論的量の水を含む溶媒和物について説明している。
【００３８】
「相対湿度」という用語は、百分率として表される、所与の温度における空気中の水蒸気の量の、その温度および圧力において保持することができる水蒸気の最大量に対する割合を指す。
【００３９】
「相対強度」という用語は、サンプルＸ線回折パターンから誘導される強度値を指す。回折パターンのための完全な縦軸範囲スケールは、１００という値を割り当てられる。このスケール強度上で約５０％〜約１００％に入る強度を有するピークは、極めて強い（ｖｓ）と称され、約５０％〜約２５％に入る強度を有するピークは、強い（ｓ）と称される。典型的な回折パターンには追加の弱めのピークが存在し、所与の多形体の特徴でもある。
【００４０】
「スラリー」という用語は、液体媒質、典型的には、水または有機溶媒中に懸濁している固体物質を指す。
【００４１】
「真空下で」という用語は、実験室の油を使用するか油を使用しないダイヤフラム式真空ポンプにより得ることができる典型的な圧力を指す。
【００４２】
「医薬組成物」という用語は、本明細書に記載されている化合物１の塩の多形性形態のうちの１つまたは複数、および生理学的／薬学的に許容できる担体、希釈剤、ビヒクルおよび／または賦形剤などの他の化学的構成成分を含む組成物を指す。医薬組成物の目的は、ヒトまたは他の哺乳動物などの生物体への化合物の投与を容易にすることである。
【００４３】
「薬学的に許容できる」「担体」、「希釈剤」、「ビヒクル」、または「賦形剤」という用語は、医薬組成物を形成するために特定の医薬剤と共に含まれていてもよい材料（または複数の材料）を指し、固体または液体であってよい。例示的な固体担体は、ラクトース、スクロース、タルク、ゼラチン、寒天、ペクチン、アカシア、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸などである。例示的な液体担体は、シロップ、ピーナッツ油、オリーブ油、水などである。同様に、担体または希釈剤は、単独またはワックスと一緒のモノステアリン酸グリセリルもしくはジステアリン酸グリセリル、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メタクリル酸メチルなどの当技術分野において知られている時間遅延または時間放出材料を包含することがある。
【００４４】
「ポリ（ＡＤＰ−リボース）ポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）活性により仲介される」という用語は、ＰＡＲＰ活性により調節、変調、または阻害される生物学的または分子プロセスを指す。ある応用例について、癌に関係するＰＡＲＰ活性の阻害が好ましい。本明細書に開示されている実施形態は、化合物１の多形性塩形態、または化合物１の２つ以上の多形性塩形態を含む固体形態を投与することにより、例えば、哺乳動物において、ＰＡＲＰ活性を変調または阻害する方法を包含する。化合物１の多形性塩形態、または２つ以上のそのような形態を含む固体形態の活性または有効性は、例えば、それらの開示がそれらの全体として参照により本明細書に組み込まれている米国特許第６，４９５，５４１号および米国特許出願公開第２００６−００７４０７３号に記載されているように測定することができる。
【００４５】
「治療すること」という用語は、本明細書で使用されているように、他に指示がない限り、そのような用語があてはまる障害もしくは状態の進行を逆転、緩和、阻害すること、またはそのような用語があてはまる障害もしくは状態を予防すること、またはそのような障害もしくは状態の１つまたは複数の症状の進行を逆転、緩和、阻害すること、またはそのような障害もしくは状態の１つまたは複数の症状を予防することを意味する。「治療」という用語は、本明細書で使用されているように、他に指示がない限り、直ぐ上で定義されているような「治療すること」の行為を指す。例えば、「治療する」、「治療すること」および「治療」という用語は、過増殖性障害（例えば、癌）および／またはその付随症状のうちの１つまたは複数を緩和または抑止する方法を指すことがある。特に癌に関して、これらの用語は、癌に罹患している個人の平均余命が増加するであろうこと、または疾患の症状のうちの１つまたは複数が軽減されるであろうことを示すことがある。
【００４６】
「有効量」とは、真核細胞、例えば、哺乳動物、昆虫、植物または真菌細胞の増殖を有意に阻害しかつ／またはそれらの脱分化を妨げ、指示された有用性、例えば、具体的な治療処置に有効である薬剤の量を指す。
【００４７】
「治療有効量」という用語は、治療されている障害の症状のうちの１つまたは複数をある程度軽減することができる投与されている化合物または多形体の量を指す。癌の治療に関して、治療有効量は、例えば、下記の効果：
（１）腫瘍のサイズを縮小すること、
（２）腫瘍転移を阻害する（すなわち、ある程度遅くする、好ましくは、停止する）こと、
（３）腫瘍成長をある程度阻害する（すなわち、ある程度遅くする、好ましくは、停止する）こと、および
（４）癌に伴う１つまたは複数の症状をある程度軽減する（または、好ましくは、取り除く）こと
のうちの少なくとも１つを有する量を指す。
【図面の簡単な説明】
【００４８】
【図１】１．５４０６ÅにおいてＣｕＫα放射線を使用する、化合物１のマレイン酸塩、多形体Ａ形の粉末Ｘ線回折（ＰＸＲＤ）パターンを示す図である。
【図２】化合物１のマレイン酸塩、多形体Ａ形の示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムを示す図である。
【図３】１．５４０６ÅにおいてＣｕＫα放射線を使用する、化合物１のマレイン酸塩、多形体Ｂ形の模擬ＰＸＲＤパターンを示す図である。
【図４】１．５４０６ÅにおいてＣｕＫα放射線を使用する、化合物１のマレイン酸塩、多形体Ｂ形の実験ＰＸＲＤパターンを示す図である。
【図５】化合物１のマレイン酸塩、多形体Ｂ形の１３Ｃ固体核磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトルを示す図である。
【図６】化合物１のマレイン酸塩、多形体Ｂ形の１９Ｆ固体ＮＭＲスペクトルを示す図である。
【図７】化合物１のマレイン酸塩、多形体Ｂ形のＤＳＣサーモグラムを示す図である。
【図８】化合物１のマレイン酸塩、多形体Ｂ形の動的蒸気收着等温線を示す図である。
【図９】１．５４０６ÅにおいてＣｕＫα放射線を使用する、化合物１のＳ−カンシル酸塩、多形体Ａ形の模擬ＰＸＲＤパターンを示す図である。
【図１０】１．５４０６ÅにおいてＣｕＫα放射線を使用する、化合物１のＳ−カンシル酸塩、多形体Ａ形の実験ＰＸＲＤパターンを示す図である。
【図１１】化合物１のＳ−カンシル酸塩、多形体Ａ形の１３Ｃ固体ＮＭＲスペクトルを示す図である。
【図１２】化合物１のＳ−カンシル酸塩、多形体Ａ形の１９Ｆ固体ＮＭＲスペクトルを示す図である。
【図１３】化合物１のＳ−カンシル酸塩、多形体Ａ形のＤＳＣサーモグラムを示す図である。
【図１４】化合物１のＳ−カンシル酸塩、Ｓ−カンシル酸塩多形体Ａ形の動的蒸気收着等温線を示す図である。
【図１５】１．５４０６ÅにおいてＣｕＫα放射線を使用する、化合物１のＳ−カンシル酸塩、多形体Ｂ形のＰＸＲＤパターンを示す図である。
【図１６】化合物１のＳ−カンシル酸塩、多形体Ａ形を含有する製剤化組成物の実験ＰＸＲＤパターンを示す図である。
【図１７】１．５４０６ÅにおいてＣｕＫα放射線を使用する、化合物１の塩酸塩三水和物の模擬ＰＸＲＤパターンを示す図である。
【図１８】１．５４０６ÅにおいてＣｕＫα放射線を使用する、化合物１のＳ−カンシル酸塩、多形体Ｃ形の実験ＰＸＲＤパターンを示す図である。
【図１９】１．５４０６ÅにおいてＣｕＫα放射線を使用する、１Ｒ：１Ｓ−カンシル酸塩の実験ＰＸＲＤパターンを示す図である。
【図２０】１．５４０６ÅにおいてＣｕＫα放射線を使用する、１Ｒ：９Ｓ−カンシル酸塩の実験ＰＸＲＤパターンを示す図である。
【図２１】１．５４０６ÅにおいてＣｕＫα放射線を使用する、１Ｒ：３Ｓ−カンシル酸塩の実験ＰＸＲＤパターンを示す図である。
【図２２】１．５４０６ÅにおいてＣｕＫα放射線を使用する、１Ｒ：７Ｓ−カンシル酸塩の実験ＰＸＲＤパターンを示す図である。
【図２３】１．５４０６ÅにおいてＣｕＫα放射線を使用する、化合物１のＲ−カンシル酸塩、多形体Ａ形の実験ＰＸＲＤパターンを示す図である。
【図２４】化合物１のＳ−カンシル酸塩、多形体Ｃ形のＤＳＣサーモグラムを示す図である。
【図２５】１Ｒ：１Ｓ−カンシル酸塩のＤＳＣサーモグラムを示す図である。
【図２６】１Ｒ：９Ｓ−カンシル酸塩のＤＳＣサーモグラムを示す図である。
【図２７】化合物１のＲ−カンシル酸塩、多形体Ａ形のＤＳＣサーモグラムを示す図である。
【図２８】化合物１のＳ−カンシル酸塩、多形体Ｃ形の１３Ｃ固体ＮＭＲスペクトルを示す図である。
【図２９】化合物１のＳ−カンシル酸塩、多形体Ｃ形の１９Ｆ固体ＮＭＲスペクトルを示す図である。
【図３０】１Ｒ：１Ｓ−カンシル酸塩の１３Ｃ固体ＮＭＲスペクトルを示す図である。
【図３１】１Ｒ：１Ｓ−カンシル酸塩の１９Ｆ固体ＮＭＲスペクトルを示す図である。
【図３２】１Ｒ：９Ｓ−カンシル酸塩の１３Ｃ固体ＮＭＲスペクトルを示す図である。
【図３３】１Ｒ：９Ｓ−カンシル酸塩の１９Ｆ固体ＮＭＲスペクトルを示す図である。
【図３４】化合物１のＳ−カンシル酸塩の非晶性形態の実験ＰＸＲＤパターンを示す図である。
【図３５】化合物１のＳ−カンシル酸塩の非晶性形態の１３Ｃ固体ＮＭＲスペクトルを示す図である。
【図３６】化合物１のＳ−カンシル酸塩の非晶性形態の１９Ｆ固体ＮＭＲスペクトルを示す図である。
【図３７】化合物１のＳ−カンシル酸塩の非晶性形態のラマンスペクトルを示す図である。
【図３８】化合物１のＳ−カンシル酸塩の非晶性形態のＤＳＣサーモグラムを示す図である。
【発明を実施するための形態】
【００４９】
今回、化合物１のいくつかの独特な物理的形態が製造された。化合物１、およびそれを製造する方法は、それらの全体として参照により本明細書に組み込まれている米国特許第６，４９５，５４１号、第６，９７７，２９８号、第７，４２９，５７８号および第７，３２３，５６２号に記載されている。化合物１のある種の塩およびそれらの多形体は、それらの全体として参照により本明細書に組み込まれている米国特許第７，２６８，１２６号および国際特許公開第ＷＯ０４／０８７７１３号に開示されている。
【００５０】
本明細書に記載されているように、化合物１は、マレイン酸塩形態およびカンシル酸塩形態などの複数の結晶性塩形態で存在することができることが判明した。これらの形態は、癌を包含する、ポリ（ＡＤＰ−リボース）ポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）活性により仲介される哺乳動物の疾患状態を治療するための製剤化製品において使用することができる。各形態は、生物学的利用能、安定性、および製造可能性などの特性という点で他の形態を上回る利点を有することがある。他の形態よりも大量調製および取り扱いについてより適している可能性が高い化合物１の新規な結晶性塩形態が発見されている。例えば、化合物１のリン酸塩は、例えば、静脈内剤形に特に適しているものの、その水和の影響を受けやすいことのために固体剤形に適していない可能性がある。本明細書に記載されているマレイン酸塩およびカンシル酸塩形態（例えば、マレイン酸塩多形体Ｂ形およびＳ−カンシル酸塩多形体Ａ形）は、物理的に安定な形態として存在し、化合物１の他の塩形態と比較して水和の影響を受けにくく、固体剤形の調製に特に適したものにしている。さらに、本明細書に記載されているマレイン酸塩およびカンシル酸塩は、合成プロセスにおいて他の塩形態より少ないステップで単離することができ、結晶化を制御するためのより大きな範囲を可能にしている。制御された結晶化を使用し、例えば、制御された粒子サイズ、結晶化度および結晶形状などの固体剤形にとって有利である特性を持つＡＰＩ粒子を提供することができる。化合物１の他の多形性形態を実質的に含まない、化合物１の各多形性塩形態を調製するためのプロセスも本明細書に記載されている。さらに、異なる多形性形態で化合物１の結晶性塩を含む医薬製剤、およびそのような医薬製剤を投与することにより過増殖性状態を治療する方法が本明細書に記載されている。さらに、異なる多形性形態で化合物１の結晶性塩を含む医薬製剤、およびそのような医薬製剤を投与することによりポリ（ＡＤＰ−リボース）ポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）活性により仲介される哺乳動物の疾患状態（例えば、癌）を治療する方法が本明細書に記載されている。
【００５１】
Ｉ．化合物１の結晶性塩形態
化合物１のいくつかの結晶性形態が本明細書に記載されている。化合物１の各結晶性塩形態は、下記の粉末Ｘ線回折パターン（例えば、様々な回折角（２θ）におけるＸ線回折ピーク）；固体核磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトルパターン；示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムの吸熱により説明されるような融点開始（および水和形態については脱水の開始）；動的蒸気收着測定により説明されるような吸湿性；ＦＴ−ＩＲスペクトルダイヤグラムパターン；ラマンスペクトルダイヤグラムパターン；水溶性；Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｃｏｎｆｅｒｅｎｃｅ ｏｎ Ｈａｒｍｏｎｉｚａｔｉｏｎ（ＩＣＨ）高強度光条件下の光安定性ならびに当技術分野において知られているか本明細書に記載されている方法による物理的および化学的な保存安定性のうちの１つまたは複数により特徴付けることができる。例えば、化合物１のマレイン酸塩多形体Ａ形、マレイン酸塩多形体Ｂ形、Ｓ−カンシル酸塩多形体Ａ形、およびＳ−カンシル酸塩多形体Ｂ形は、各々、それらの粉末Ｘ線回折パターンにおけるピークの位置および相対強度により特徴付けられた。粉末Ｘ線回折パラメーターは、化合物１の多形性形態の各々について異なる。したがって、例えば、化合物１のマレイン酸塩多形体Ａ形、マレイン酸塩多形体Ｂ形、Ｓ−カンシル酸塩多形体Ａ形、およびＳ−カンシル酸塩多形体Ｂ形は、粉末Ｘ線回折を使用することによりお互いとおよび化合物１の他の多形性形態と区別することができる。
【００５２】
化合物１の異なる多形性形態（例えば、マレイン酸塩多形体Ａ形、マレイン酸塩多形体Ｂ形、Ｓ−カンシル酸塩多形体Ａ形、およびＳ−カンシル酸塩多形体Ｂ形）の粉末Ｘ線回折パターンは、１．５４０６ÅにおいてＣｕＫα放射線を使用する実施例６〜８に記載されている手順に従って決定された。マレイン酸塩多形体Ａ形、マレイン酸塩多形体Ｂ形、Ｓ−カンシル酸塩多形体Ａ形、およびＳ−カンシル酸塩多形体Ｂ形について得られたＰＸＲＤパターンについてのピークは、１の閾値および０．３゜２−θのピーク幅でＢｒｕｋｅｒ−ＡＸＳ Ｌｔｄ．Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎソフトウェアを使用して選択された。Ｓ−カンシル酸塩多形体Ｂ形を除いて、データは、２１℃にて集められた。
【００５３】
本明細書に報告されている測定のために使用されるＢｒｕｋｅｒシステムのようなＢｒａｇｇ−Ｂｒｅｎｔａｎｏ機器でＸ線回折測定を行うため、サンプルを、典型的には、空洞を有するホルダーの中に入れる。サンプル粉末をガラススライドまたは等価物により押し付け、ランダムな表面および適切なサンプル高を確保する。次いで、サンプルホルダーを機器の中に入れる。入射Ｘ線ビームを、初めはホルダー面に対して小さな角度でサンプルに向け、次いで、入射ビームとホルダー面の間の角度を連続的に増加させる円弧に沿って移動させる。そのようなＸ線粉末分析に関連した測定差は、（ａ）サンプル調製における誤差（例えば、サンプル高）、（ｂ）機器誤差（例えば、平面サンプル誤差）、（ｃ）較正誤差、（ｄ）操作者誤差（ピーク位置を決定する場合に存在する誤差を包含する）、および（ｅ）材料の性質（例えば、好ましい配向性および透明度誤差）を包含する様々な要因に起因することがある。較正誤差およびサンプル高誤差は、同じ方向ですべてのピークのシフトをもたらすことが多い。平面ホルダーを使用する場合のサンプル高における小さな差は、ＰＸＲＤピーク位置における大きな移動につながるであろう。系統的な研究は、典型的なＢｒａｇｇ−Ｂｒｅｎｔａｎｏ配置でＳｈｉｍａｄｚｕ ＸＲＤ−６０００を使用すると、１ｍｍのサンプル高差が、１゜（２θ）と同じ高さのピークシフトにつながることを明らかにした（Ｃｈｅｎら、Ｊ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ ａｎｄ Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌ Ａｎａｌｙｓｉｓ ２６：６３（２００１））。これらのシフトは、Ｘ線ディフラクトグラムから識別することができ、シフトについて補正する（系統的な補正係数をすべてのピーク位置値に適用すること）か、機器を再較正することにより除去することができる。ピーク位置を一致させるために系統的な補正係数を適用することにより、様々な機械からの測定値を修正することが可能である。一般に、この補正係数は、Ｂｒｕｋｅｒからの測定ピーク位置を、期待されるピーク位置と一致させるであろうし、０〜０．２゜（２θ）の範囲であってよい。
【００５４】
当業者は、ピーク位置（２θ）が、例えば、使用されている溶媒および／または回折を測定するために使用されている装置に応じて、典型的には、０．１〜０．２゜（２θ）程度の一部の変動を示すことを理解しているであろう。したがって、ピーク位置（２θ）が報告されている場合、当業者は、そのような数字がそのような変動を包含していることが意図されていることを認識しているであろう。さらに、本発明の多形体が、所与の図に示されているものと本質的に同じ粉末Ｘ線回折パターンを有すると記載されている場合、「本質的に同じ」という用語は、回折ピーク位置におけるそのような変動を包含することも意図されている。さらに、当業者は、相対ピーク強度が、装置間変動ならびに結晶化度、好ましい配向、調製されたサンプル表面、分析されているサンプルの純度、および当業者に知られている他の要因に起因する変動を示し、定性的尺度としてのみ受け止めるべきであることを理解しているであろう。当業者は、異なる波長を使用して測定すると、ブラッグの式−ｎλ＝２ｄｓｉｎθに従って異なるシフトが得られることを理解しているであろう。代わりの波長の使用によりもたらされるそのようなさらなるＰＸＲＤパターンは、本明細書に記載されている実施形態の結晶性材料のＰＸＲＤパターンの代替表示であると見なされ、したがって、本実施形態の範囲内にある。
【００５５】
本明細書に記載されている異なる多形体は、当技術分野において知られているか本明細書に記載されている方法に従って固体ＮＭＲ分光法を使用して特徴付けることもできる。例えば、１３Ｃ固体スペクトルおよび１９Ｆ固体スペクトルは、実施例９〜１０に記載されている手順に従って集めることができる。固体ＮＭＲにおいて測定される１３Ｃまたは１９Ｆ化学シフトは、典型的には、明確なピークについては０．２ｐｐｍまでの、ブロードな線についてはより大きな変動を有することが留意されるべきである。
【００５６】
化合物１の異なる結晶性塩形態は、実施例に記載されている手順に従って示差走査熱量測定（ＤＳＣ）を使用しても区別された。ＤＳＣは、温度の上昇によるサンプルと適切な基準との間の熱エネルギー取り込みの差を測定する。例えば、固体粉末サンプルの測定については、基準は、サンプルの調製において使用されるタイプの空のサンプルパンであってよい。ＤＳＣサーモグラムは、典型的には、サンプルが加熱される時の、吸熱（エネルギー取り込みを示す）および発熱（エネルギー放出を示す）により特徴付けることができる。いくつか要因に応じて、示される吸熱は、添付の図に描かれているものなどの、吸熱の上または下で融解する結晶多形体について約０．０１〜５℃変動することがある。そのような分散の原因となる要因は、例えば、ＤＳＣ分析が行われる加熱速度（例えば、スキャン速度）、ＤＳＣ開始温度が規定および決定される方法、使用される較正標準、機器較正、相対湿度およびサンプルの化学的純度を包含する。任意の所与サンプルについて、観察される吸熱は、機器毎に異なることもあるが、一般的に、機器が同じように較正されているという条件で、本明細書に記載されている範囲内にあるであろう。
【００５７】
ある化合物の異なる多形性形態は、異なる吸湿性を有することがある。例えば、化合物１の塩は、実施例１２に記載されている手順に従って動的蒸気收着測定を使用するそれらの吸湿性に基づいて特徴付けられた。
【００５８】
一部の実施形態において、固体形態は、２つ以上の多形性形態を含むこともある。当業者は、所与の化合物の結晶性形態が、単一の多形体の実質的に純粋な形態で存在することがあるが、２つ以上の異なる多形体または非晶性形態の混合物を含む結晶性形態で存在することもあることも認識しているであろう。固体形態が、２つ以上の多形体を含む場合、Ｘ線回折パターンは、典型的には、個々の多形体の各々に特徴的なピークを有するはずである。例えば、２つの多形体を含む固体形態は、典型的には、実質的に純粋な多形性形態に対応する２つのＸ線回折パターンの合積である粉末Ｘ線回折パターンを有するはずである。例えば、化合物１またはその塩の固体形態は、第一および第二の多形性形態を含有することがあり、固体形態は、第一の多形体を重量で少なくとも１０％含有する。さらなる実施形態において、固体形態は、第一の多形体を重量で少なくとも２０％含有することがある。さらなる実施例は、第一の多形体を重量で少なくとも３０％、少なくとも４０％、または少なくとも５０％含有する。当業者は、様々な量のいくつかの個々の多形体および非晶性形態の多くのそのような組合せが可能であることを認識しているであろう。
【００５９】
化合物１のマレイン酸塩の２つの多形性形態が、図１〜８に示されているように識別されかつ特徴付けられており、マレイン酸塩多形体Ａ形およびマレイン酸塩多形体Ｂ形として表されている。さらに、化合物１のカンシル酸塩の多形性形態およびカンファースルホン酸の異なるＲ：Ｓ比を含有する様々な塩が、図９〜３３に示されているように識別されかつ特徴付けられており、Ｓ−カンシル酸塩多形体Ａ形、Ｓ−カンシル酸塩多形体Ｂ形、Ｓ−カンシル酸塩多形体Ｃ形、Ｒ−カンシル酸塩多形体Ａ形、またはカンファースルホン酸の指定されたＲ：Ｓ比を持つ塩として表されている。さらに、化合物１のＳ−カンシル酸塩の非晶性形態が、図３４〜３８に示されているように識別されかつ特徴付けられている。本明細書で使用されるように、「カンシル酸塩」という用語は、Ｓ−カンシル酸塩、Ｒ−カンシル酸塩、または特定のＲ：Ｓ比のカンファースルホン酸との塩を指す。多形体、１つまたは複数の多形体を包含する医薬組成物、ならびに多形体およびそれらの医薬組成物を使用する方法は、下記の項および実施例においてより詳細に説明される。
【００６０】
Ａ．化合物１のマレイン酸塩、多形体Ａ形
化合物１のマレイン酸塩、マレイン酸塩多形体Ａ形は、実施例１に記載されているように製造することができる。
【００６１】
マレイン酸塩多形体Ａ形は、図１に示されかつ実施例７に記載されているＰＸＲＤパターンにより特徴付けられた。１．５４０６ÅにおいてＣｕＫα放射線によりＢｒｕｋｅｒ Ｄ５０００回折計で測定され、相対強度が１５．０％以上の゜（２θ）および相対強度に関して表されるマレイン酸塩多形体Ａ形のＰＸＲＤパターンは、表１にも示されている。
【００６２】
【表１】
【００６３】
図２に示されておりかつ実施例１１に記載されているマレイン酸塩多形体Ａ形についてのＤＳＣサーモグラムは、２２０．３６℃における吸熱開始を示している。
【００６４】
Ｂ．化合物１のマレイン酸塩、マレイン酸塩多形体Ｂ形
化合物１のマレイン酸塩、マレイン酸塩多形体Ｂ形は、合成スキームにおいてエタノールを使用し、実施例２に記載されているように製造することができる。化合物１のマレイン酸塩、マレイン酸塩多形体Ｂ形は、合成スキームにおいてイソプロピルアルコールを使用し、実施例３に記載されているように製造することもできる。
【００６５】
マレイン酸塩多形体Ｂ形は、図３に示されているように、単一結晶構造から計算される模擬ＰＸＲＤパターンにより特徴付けられた。Ａｃｃｅｌｒｙｓ ＭＳ Ｍｏｄｅｌｉｎｇ（商標）［バージョン４．４］の「Ｒｅｆｌｅｘ Ｐｏｗｄｅｒ Ｄｉｆｆｒａｃｔｉｏｎ」モジュールを使用してマレイン酸塩Ｂ形の単一結晶構造から計算され、相対強度が５．０％以上の゜（２θ）および相対強度に関して表されるマレイン酸塩多形体Ｂ形の模擬ＰＸＲＤパターンは、表２にも示されている。適切なシミュレーションパラメーターは、１．５４０６Åの波長（ＣｕＫα）および０．５の偏光因子を包含していた。
【００６６】
【表２】
【００６７】
マレイン酸塩多形体Ｂ形は、マレイン酸塩多形体Ｂ形の特定のバッチについてＰＸＲＤパターンを測定することによっても特徴付けられた。この実験ＰＸＲＤパターンは、図４に示されており、実施例６に記載されている。１．５４０６ÅにおいてＣｕＫα放射線によりＢｒｕｋｅｒ−ＡＸＳ Ｌｔｄ．、Ｄ４回折計で測定され、相対強度が５．０％以上の゜（２θ）および相対強度に関して表されるマレイン酸塩多形体Ｂ形の実験ＰＸＲＤパターンは、表３にも示されている。
【００６８】
【表３】
【００６９】
模擬および実験ＰＸＲＤパターンについてのピーク位置が、極めてよく一致していることがわかる。ピーク位置、相対強度および回折ピークの幅における任意の差は、例えば、装置間変動ならびに結晶化度、好ましい配向、調製されたサンプル表面、分析されているサンプルの純度、および当業者に知られている他の要因に起因する変動に起因することがある。
【００７０】
化合物１のマレイン酸塩多形体Ｂ形は、実施例９に記載されているようなワイドボア（ｗｉｄｅ−ｂｏｒｅ）Ｂｒｕｋｅｒ−Ｂｉｏｓｐｉｎ ＤＳＸ ５００ＭＨｚ ＮＭＲ分光計内に配置されたＢｒｕｋｅｒ−Ｂｉｏｓｐｉｎ ４ ｍｍ ＢＬ ＣＰＭＡＳプローブで行われる、図５に示されている固体ＮＭＲスペクトルパターンによっても特徴付けられた。化合物１のマレイン酸塩多形体Ｂ形の１３Ｃ化学シフトは、表４に示されている。
【００７１】
【表４】
【００７２】
化合物１のマレイン酸塩多形体Ｂ形は、実施例９に記載されているようなワイドボアＢｒｕｋｅｒ−Ｂｉｏｓｐｉｎ ＤＳＸ ５００ＭＨｚ ＮＭＲ分光計内に配置されたＢｒｕｋｅｒ−Ｂｉｏｓｐｉｎ ４ ｍｍ ＢＬ ＣＰＭＡＳプローブで行われる、図６に示されている固体ＮＭＲスペクトルパターンによっても特徴付けられた。化合物１のマレイン酸塩多形体Ｂ形の１９Ｆ化学シフトは、表５に示されている。
【００７３】
【表５】
【００７４】
図７に示されているマレイン酸塩多形体Ｂ形についてのＤＳＣサーモグラムは、２２８．０℃における吸熱開始を示している。マレイン酸塩多形体Ｂ形についての動的蒸気收着等温線は、図８に示されている。動的蒸気收着等温線は、マレイン酸塩多形体Ｂ形が非吸湿性であることを示している。
【００７５】
化合物１のマレイン酸塩多形体Ｂ形は、実施例２５に記載されているようなフーリエ変換赤外分光法（ＦＴ−ＩＲ）によっても特徴付けられ、スペクトルピークは、表６に示されている。吸収バンド振動数が列挙されている。（ｗ：弱い、ｍ：中間の、ｓ：強い、ｖｓ：極めて強い）。実験誤差は、ピーク位置上の＊誤差がかなり大きい可能性があることを除き、±２ｃｍ−１である。
【００７６】
【表６】
【００７７】
化合物１のマレイン酸塩多形体Ｂ形は、実施例２６に記載されているようなフーリエ変換−ラマン分光法（ＦＴ−ラマン）によっても特徴付けられ、スペクトルピークは、表７に示されている。（ｗ：弱い、ｍ：中間の、ｓ：強い、ｖｓ：極めて強い）。実験誤差は、±２ｃｍ−１である。
【００７８】
【表７−１】
【００７９】
【表７−２】
【００８０】
Ｃ．化合物１のＳ−カンシル酸塩、Ｓ−カンシル酸塩多形体Ａ形
化合物１のＳ−カンシル酸塩、Ｓ−カンシル酸塩多形体Ａ形は、合成スキームにおいてテトラヒドロフランを使用し、実施例４に記載されているように製造することができる。化合物１のＳ−カンシル酸塩、Ｓ−カンシル酸塩多形体Ａ形は、合成スキームにおいてイソプロピルアルコールを使用し、実施例５に記載されているように製造することもできる。
【００８１】
Ｓ−カンシル酸塩多形体Ａ形は、図９に示されているように、単一結晶構造から計算される模擬ＰＸＲＤパターンにより特徴付けられた。Ａｃｃｅｌｒｙｓ ＭＳ Ｍｏｄｅｌｉｎｇ（商標）［バージョン４．４］の「Ｒｅｆｌｅｘ Ｐｏｗｄｅｒ Ｄｉｆｆｒａｃｔｉｏｎ」モジュールを使用してカンシル酸塩Ａ形の単一結晶構造から計算され、相対強度が１５．０％以上の゜（２θ）および相対強度に関して表されるＳ−カンシル酸塩多形体Ａ形の模擬ＰＸＲＤパターンは、表８にも示されている。適切なシミュレーションパラメーターは、１．５４０６Åの波長（ＣｕＫα）および０．５の偏光因子を包含していた。
【００８２】
【表８】
【００８３】
Ｓ−カンシル酸塩多形体Ａ形は、Ｓ−カンシル酸塩多形体Ａ形の特定のバッチについてＰＸＲＤパターンを測定することによっても特徴付けられた。この実験ＰＸＲＤパターンは、図１０に示されている。１．５４０６ÅにおいてＣｕＫα放射線によりＢｒｕｋｅｒ−ＡＸＳ Ｌｔｄ．、Ｄ４回折計で測定され、相対強度が１０．０％以上の゜（２θ）および相対強度に関して表されるＳ−カンシル酸塩多形体Ａ形の実験ＰＸＲＤパターンは、表９にも示されている。
【００８４】
【表９】
【００８５】
模擬および実験ＰＸＲＤパターンについてのピーク位置が、極めてよく一致していることがわかる。ピーク位置、相対強度および回折ピークの幅における任意の差は、例えば、装置間変動ならびに結晶化度、好ましい配向、調製されたサンプル表面、分析されているサンプルの純度、および当業者に知られている他の要因に起因する変動に起因することがある。
【００８６】
化合物１のＳ−カンシル酸塩多形体Ａ形は、実施例１０に記載されているようなワイドボアＢｒｕｋｅｒ−Ｂｉｏｓｐｉｎ ＤＳＸ ５００ＭＨｚ ＮＭＲ分光計内に配置されたＢｒｕｋｅｒ−Ｂｉｏｓｐｉｎ ４ ｍｍ ＢＬ ＣＰＭＡＳプローブで行われる、図１１に示されている固体ＮＭＲスペクトルパターンによっても特徴付けられた。化合物１のＳ−カンシル酸塩多形体Ａ形の１３Ｃ化学シフトは、表１０に示されている。
【００８７】
【表１０】
【００８８】
化合物１のＳ−カンシル酸塩多形体Ａ形は、実施例１０に記載されているようなワイドボアＢｒｕｋｅｒ−Ｂｉｏｓｐｉｎ ＤＳＸ ５００ＭＨｚ ＮＭＲ分光計内に配置されたＢｒｕｋｅｒ−Ｂｉｏｓｐｉｎ ４ ｍｍ ＢＬ ＣＰＭＡＳプローブで行われる、図１２に示されている固体ＮＭＲスペクトルパターンによっても特徴付けられた。化合物１のＳ−カンシル酸塩多形体Ａ形の１９Ｆ化学シフトは、表１１に示されている。
【００８９】
【表１１】
【００９０】
図１３に示されているＳ−カンシル酸塩多形体Ａ形についてのＤＳＣサーモグラムは、３０３．２℃における吸熱開始を示している。Ｓ−カンシル酸塩多形体Ａ形についての動的蒸気收着等温線は、図１４に示されている。動的蒸気收着等温線は、Ｓ−カンシル酸塩多形体Ａ形が非吸湿性であることを示している。
【００９１】
化合物１のＳ−カンシル酸塩多形体Ａ形は、実施例２５に記載されているようなフーリエ変換赤外分光法（ＦＴ−ＩＲ）によっても特徴付けられ、スペクトルピークは、表１２に示されている。吸収バンド振動数が列挙されている。（ｗ：弱い、ｍ：中間の、ｓ：強い、ｖｓ：極めて強い）。実験誤差は、ピーク位置上の＊誤差がかなり大きい可能性があることを除き、±２ｃｍ−１である。
【００９２】
【表１２】
【００９３】
化合物１のＳ−カンシル酸塩多形体Ａ形は、実施例２６に記載されているようなフーリエ変換−ラマン分光法（ＦＴ−ラマン）によっても特徴付けられ、スペクトルピークは、表１３に示されている。（ｗ：弱い、ｍ：中間の、ｓ：強い、ｖｓ：極めて強い）。実験誤差は、±２ｃｍ−１である。
【００９４】
【表１３−１】
【００９５】
【表１３−２】
【００９６】
Ｄ．化合物１のＳ−カンシル酸塩、Ｓ−カンシル酸塩多形体Ｂ形
化合物１のＳ−カンシル酸塩、Ｓ−カンシル酸塩多形体Ｂ形は、図１５に示されているＰＸＲＤパターンにより特徴付けられた。
【００９７】
Ｅ．化合物１の塩酸塩三水和物多形体
化合物１の塩酸塩三水和物多形体は、１．５４０６ÅにおいてＣｕＫα放射線を使用し、図１７に示されているように、単一結晶構造から計算される模擬ＰＸＲＤパターンにより特徴付けられた。相対強度が１５．０％以上の゜（２θ）および相対強度に関して表される塩酸塩三水和物多形体の模擬ＰＸＲＤパターンは、表１４にも示されている。
【００９８】
【表１４−１】
【００９９】
【表１４−２】
【０１００】
Ｆ．化合物１のＳ−カンシル酸塩、Ｓ−カンシル酸塩多形体Ｃ形
化合物１のＳ−カンシル酸塩、Ｓ−カンシル酸塩多形体Ｃ形は、実施例１６に記載されているように製造することができる。
【０１０１】
Ｓ−カンシル酸塩多形体Ｃ形は、Ｓ−カンシル酸塩多形体Ｃ形の特定のバッチについてＰＸＲＤパターンを測定することにより特徴付けられた。この実験ＰＸＲＤパターンは、図１８に示されている。１．５４０６ÅにおいてＣｕＫα放射線によりＢｒｕｋｅｒ−ＡＸＳ Ｌｔｄ．、Ｄ４回折計で測定され、相対強度が１０．０％を超える゜（２θ）および相対強度に関して表されるＳ−カンシル酸塩多形体Ｃ形の実験ＰＸＲＤパターンは、表１５にも示されている。
【０１０２】
【表１５】
【０１０３】
化合物１のＳ−カンシル酸塩多形体Ｃ形は、実施例２３に記載されているようなワイドボアＢｒｕｋｅｒ−Ｂｉｏｓｐｉｎ ＤＳＸ ５００ＭＨｚ ＮＭＲ分光計内に配置されたＢｒｕｋｅｒ−Ｂｉｏｓｐｉｎ ４ ｍｍ ＢＬ ＣＰＭＡＳプローブで行われる、図２８に示されている固体ＮＭＲスペクトルパターンによっても特徴付けられた。化合物１のＳ−カンシル酸塩多形体Ａ形の１３Ｃ化学シフトは、表１６に示されている。
【０１０４】
【表１６】
【０１０５】
化合物１のＳ−カンシル酸塩多形体Ｃ形は、実施例２３に記載されているようなワイドボアＢｒｕｋｅｒ−Ｂｉｏｓｐｉｎ ＤＳＸ ５００ＭＨｚ ＮＭＲ分光計内に配置されたＢｒｕｋｅｒ−Ｂｉｏｓｐｉｎ ４ ｍｍ ＢＬ ＣＰＭＡＳプローブで行われる、図２９に示されている固体ＮＭＲスペクトルパターンによっても特徴付けられた。化合物１のＳ−カンシル酸塩多形体Ａ形の１９Ｆ化学シフトは、表１７に示されている。
【０１０６】
【表１７】
【０１０７】
図２４に示されているＳ−カンシル酸塩多形体Ｃ形についてのＤＳＣサーモグラムは、２９１．９℃における吸熱開始を示している。
【０１０８】
化合物１のＳ−カンシル酸塩多形体Ｃ形は、実施例２５に記載されているようなフーリエ変換赤外分光法（ＦＴ−ＩＲ）によっても特徴付けられ、スペクトルピークは、表１８に示されている。吸収バンド振動数が列挙されている。（ｗ：弱い、ｍ：中間の、ｓ：強い、ｖｓ：極めて強い）。実験誤差は、ピーク位置上の＊誤差がかなり大きい可能性があることを除き、±２ｃｍ−１である。
【０１０９】
【表１８】
【０１１０】
化合物１のＳ−カンシル酸塩多形体Ｃ形は、実施例２６に記載されているようなフーリエ変換−ラマン分光法（ＦＴ−ラマン）によっても特徴付けられ、スペクトルピークは、表１９に示されている。（ｗ：弱い、ｍ：中間の、ｓ：強い、ｖｓ：極めて強い）。実験誤差は、±２ｃｍ−１である。
【０１１１】
【表１９−１】
【０１１２】
【表１９−２】
【０１１３】
Ｇ．Ｒ−カンシル酸塩およびＳ−カンシル酸塩
カンファースルホン酸のＲ；Ｓ比が異なる様々なカンシル酸塩が製造されかつ特徴付けられた。１Ｒ：１Ｓ−カンシル酸塩、１Ｒ：９Ｓ−カンシル酸塩、１Ｒ：３Ｓ−カンシル酸塩、および１Ｒ：７Ｓ−カンシル酸塩は、実施例１７〜２０に記載されているように製造することができる。
【０１１４】
１Ｒ：１Ｓ−カンシル酸塩、１Ｒ：９Ｓ−カンシル酸塩、１Ｒ：３Ｓ−カンシル酸塩、および１Ｒ：７Ｓ−カンシル酸塩は、各塩の特定のバッチについてのＰＸＲＤパターンを測定することにより特徴付けられた。これらの実験ＰＸＲＤパターンは、図１９〜２２に示されている。これらの塩についてのＰＸＲＤパターンは、これらの混合塩の結晶格子内の分子の充填が、ほぼ等価であることを示している。分子充填密度の小さな変化は、格子におけるＳおよびＲカンファースルホン酸の異なる比に適合する結果となった。充填密度のこの変化は、ＰＸＲＤパターンにおけるあるピークについてピーク位置の小さなシフトをもたらした。本明細書に記載されているものと異なる比のＲおよびＳカンファースルホン酸を含有するカンシル酸塩も形成させることができ、それらの塩は、ほぼ等価な結晶格子を有するであろう。
【０１１５】
１．５４０６ÅにおいてＣｕＫα放射線によりＢｒｕｋｅｒ−ＡＸＳ Ｌｔｄ．、Ｄ４回折計で測定され、相対強度が１０．０％を超える゜（２θ）および相対強度に関して表される１Ｒ：１Ｓ−カンシル酸塩の実験ＰＸＲＤパターンは、表２０にも示されている。
【０１１６】
【表２０】
【０１１７】
１Ｒ：１Ｓ−カンシル酸塩および１Ｒ：９Ｓ−カンシル酸塩は、実施例２４に記載されているようなワイドボアＢｒｕｋｅｒ−Ｂｉｏｓｐｉｎ ＤＳＸ ５００ＭＨｚ ＮＭＲ分光計内に配置されたＢｒｕｋｅｒ−Ｂｉｏｓｐｉｎ ４ ｍｍ ＢＬ ＣＰＭＡＳプローブで行われる、図３０および３２に示されている固体ＮＭＲスペクトルパターンによっても特徴付けられた。１Ｒ：１Ｓ−カンシル酸塩の１３Ｃ化学シフトは、表２１に示されている。
【０１１８】
【表２１】
【０１１９】
１Ｒ：９Ｓ−カンシル酸塩の１３Ｃ化学シフトは、表２２に示されている。
【０１２０】
【表２２】
【０１２１】
１Ｒ：１Ｓ−カンシル酸塩および１Ｒ：９Ｓ−カンシル酸塩は、実施例２３に記載されているようなワイドボアＢｒｕｋｅｒ−Ｂｉｏｓｐｉｎ ＤＳＸ ５００ＭＨｚ ＮＭＲ分光計内に配置されたＢｒｕｋｅｒ−Ｂｉｏｓｐｉｎ ４ ｍｍ ＢＬ ＣＰＭＡＳプローブで行われる、図３１および３３に示されている固体ＮＭＲスペクトルパターンによっても特徴付けられた。１Ｒ：１Ｓ−カンシル酸塩の１９Ｆ化学シフトは、表２３に示されている。
【０１２２】
【表２３】
【０１２３】
１Ｒ：９Ｓ−カンシル酸塩の１９Ｆ化学シフトは、表２４に示されている。
【０１２４】
【表２４】
【０１２５】
図２５および２６に示されている１Ｒ：１Ｓ−カンシル酸塩および１Ｒ：９Ｓ−カンシル酸塩についてのＤＳＣサーモグラムは、１Ｒ：１Ｓ−カンシル酸塩については３０３．２℃における吸熱開始および１Ｒ：９Ｓ−カンシル酸塩については３０１．２℃における吸熱開始を示している。
【０１２６】
１Ｒ：１Ｓ−カンシル酸塩は、実施例２５に記載されているようなフーリエ変換赤外分光法（ＦＴ−ＩＲ）によっても特徴付けられ、スペクトルピークは、表２５に示されている。吸収バンド振動数が列挙されている。（ｗ：弱い、ｍ：中間の、ｓ：強い、ｖｓ：極めて強い）。実験誤差は、ピーク位置上の＊誤差がかなり大きい可能性があることを除き、±２ｃｍ−１である。
【０１２７】
【表２５】
【０１２８】
１Ｒ：１Ｓ−カンシル酸塩は、実施例２６に記載されているようなフーリエ変換−ラマン分光法（ＦＴ−ラマン）によっても特徴付けられ、スペクトルピークは、表２６に示されている。（ｗ：弱い、ｍ：中間の、ｓ：強い、ｖｓ：極めて強い）。実験誤差は、±２ｃｍ−１である。
【０１２９】
【表２６−１】
【０１３０】
【表２６−２】
【０１３１】
Ｈ．化合物１のＲ−カンシル酸塩、Ｒ−カンシル酸塩多形体Ａ形
化合物１のＲ−カンシル酸塩、Ｒ−カンシル酸塩多形体Ａ形は、実施例２１に記載されているように製造することができる。
【０１３２】
Ｒ−カンシル酸塩多形体Ａ形は、Ｒ−カンシル酸塩多形体Ａ形の特定のバッチについてＰＸＲＤパターンを測定することにより特徴付けられた。この実験ＰＸＲＤパターンは、図２３に示されている。１．５４０６ÅにおいてＣｕＫα放射線によりＢｒｕｋｅｒ−ＡＸＳ Ｌｔｄ．、Ｄ４回折計で測定され、相対強度が１０．０％を超える゜（２θ）および相対強度に関して表されるＲ−カンシル酸塩多形体Ａ形の実験ＰＸＲＤパターンは、表２７にも示されている。
【０１３３】
【表２７】
【０１３４】
図２７に示されているＲ−カンシル酸塩多形体Ａ形についてのＤＳＣサーモグラムは、３０１．０℃における吸熱開始を示している。
【０１３５】
Ｒ−カンシル酸塩多形体Ａ形は、実施例２５に記載されているようなフーリエ変換赤外分光法（ＦＴ−ＩＲ）によっても特徴付けられ、スペクトルピークは、表２８に示されている。吸収バンド振動数が列挙されている。（ｗ：弱い、ｍ：中間の、ｓ：強い、ｖｓ：極めて強い）。実験誤差は、ピーク位置上の＊誤差がかなり大きい可能性があることを除き、±２ｃｍ−１である。
【０１３６】
【表２８】
【０１３７】
Ｒ−カンシル酸塩多形体Ａ形は、実施例２６に記載されているようなフーリエ変換−ラマン分光法（ＦＴ−ラマン）によっても特徴付けられ、スペクトルピークは、表２９に示されている。（ｗ：弱い、ｍ：中間の、ｓ：強い、ｖｓ：極めて強い）。実験誤差は、±２ｃｍ−１である。
【０１３８】
【表２９−１】
【０１３９】
【表２９−２】
【０１４０】
Ｒ−カンシル酸塩多形体Ｂ形およびＣ形も、上に記載されている方法に従って製造しかつ特徴付けることができる。
【０１４１】
ＩＩ．化合物１のＳ−カンシル酸塩の非晶性形態
化合物１のＳ−カンシル酸塩の非晶性形態は、実施例２７に記載されているように製造することができる。
【０１４２】
化合物１のＳ−カンシル酸塩の非晶性形態は、実施例２８に記載されているように、化合物１のＳ−カンシル酸塩の非晶性形態の特定のバッチについてＰＸＲＤパターンを測定することにより特徴付けられた。この実験ＰＸＲＤパターンは、図３４に示されている。
【０１４３】
化合物１のＳ−カンシル酸塩の非晶性形態は、実施例２９に記載されているようなワイドボアＢｒｕｋｅｒ−Ｂｉｏｓｐｉｎ ＤＳＸ ５００ＭＨｚ ＮＭＲ分光計内に配置されたＢｒｕｋｅｒ−Ｂｉｏｓｐｉｎ ４ ｍｍ ＢＬ ＣＰＭＡＳプローブで行われる、図３５に示されている固体ＮＭＲスペクトルパターンによっても特徴付けられた。化合物１のＳ−カンシル酸塩の非晶性形態の１３Ｃ化学シフトは、表３０に示されている。
【０１４４】
【表３０】
【０１４５】
化合物１のＳ−カンシル酸塩の非晶性形態は、実施例２９に記載されているようなワイドボアＢｒｕｋｅｒ−Ｂｉｏｓｐｉｎ ＤＳＸ ５００ＭＨｚ ＮＭＲ分光計内に配置されたＢｒｕｋｅｒ−Ｂｉｏｓｐｉｎ ４ ｍｍ ＢＬ ＣＰＭＡＳプローブで行われる、図３６に示されている固体ＮＭＲスペクトルパターンによっても特徴付けられた。化合物１のＳ−カンシル酸塩の非晶性形態の１９Ｆ化学シフトは、表３１に示されている。
【０１４６】
【表３１】
【０１４７】
図３８に示されている化合物１のＳ−カンシル酸塩の非晶性形態のＤＳＣサーモグラムは、１５６．５℃のガラス転移温度（Ｔｇ）を示している。
【０１４８】
ＩＩＩ．本発明の医薬組成物
本明細書に記載されている活性剤（例えば、化合物１の結晶性塩形態または２つ以上のそのような形態を含む固体形態）は、哺乳動物の医学的使用に適している医薬組成物に製剤化することができる。任意の適当な投与経路を、有効用量の化合物１の多形性形態のうちのいずれかを患者に提供するために用いることができる。例えば、経口または非経口製剤などを用いることができる。剤形は、カプセル剤、錠剤、分散剤、懸濁剤など、例えば、腸溶コーティングされたカプセル剤および／または錠剤、化合物１の腸溶コーティングされたペレット剤を含有するカプセル剤および／または錠剤を包含する。すべての剤形において、化合物１の多形性形態は、他の適当な構成要素と混ぜ合わせることができる。組成物は、単位剤形で好都合に提供し、医薬技術において知られている任意の方法により調製することができる。本発明の医薬組成物は、典型的には、治療有効量の活性剤および１つまたは複数の不活性な薬学的に許容できる担体、および、場合により、任意の他の治療成分、安定剤などを包含する。１つまたは複数の担体は、典型的には、製剤の他の成分と適合しており、そのレシピエントに対して過度に有害ではないという意味で薬学的に許容できる。組成物は、希釈剤、緩衝剤、結合剤、崩壊剤、増粘剤、滑沢剤、保存剤（抗酸化剤を包含する）、矯味剤、味覚マスキング剤、無機塩（例えば、塩化ナトリウム）、抗菌剤（例えば、塩化ベンザルコニウム）、甘味料、帯電防止剤、界面活性剤（例えば、ＢＡＳＦから入手可能な「ＴＷＥＥＮ ２０」および「ＴＷＥＥＮ ８０」などのポリソルベート、ならびにＦ６８およびＦ８８などのプルロニック）、ソルビタンエステル、脂質（例えば、レシチンおよび他のホスファチジルコリンなどのリン脂質、ホスファチジルエタノールアミン、脂肪酸および脂肪酸エステル、ステロイド（例えば、コレステロール））、およびキレート化剤（例えば、ＥＤＴＡ、亜鉛および他のそのような適切なカチオン）をさらに包含することがある。本発明による組成物において使用するのに適している他の医薬賦形剤および／または添加剤は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ＆ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ、第１９版、Ｗｉｌｌｉａｍｓ ＆ Ｗｉｌｌｉａｍｓ、（１９９５）、および「Ｐｈｙｓｉｃｉａｎ’ｓ Ｄｅｓｋ Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ」、第５２版、Ｍｅｄｉｃａｌ Ｅｃｏｎｏｍｉｃｓ、Ｍｏｎｔｖａｌｅ、ＮＪ（１９９８）、およびＨａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ、第３版、Ａ．Ｈ．Ｋｉｂｂｅ編、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｐｒｅｓｓ、２０００に列挙されている。本発明の活性剤は、経口、直腸、局所、鼻腔、眼、または非経口（腹腔内、静脈内、皮下、または筋肉内注射を包含する）投与に適しているものを包含する組成物に製剤化することができる。
【０１４９】
製剤中の活性剤の量は、剤形、治療されることになる状態、標的患者集団、および他の考慮すべき事柄などの様々な要因に応じて変わることがあり、一般的に、当業者により容易に決定されるはずである。治療有効量は、典型的には、ＰＡＲＰ酵素を変調、調節、または阻害するのに必要な量であろう。実際に、これは、例えば、特定の活性剤、治療されることになる状態の重症度、患者集団、製剤の安定性などに応じて幅広く変わることがある。組成物は、一般的に、活性剤約０．００１重量％〜約９９重量％、好ましくは、活性剤約０．０１重量％〜約５重量％、より好ましくは、活性剤約０．０１重量％〜２重量％をどこでも含有するはずであり、組成物に含有される賦形剤／添加剤の相対量によって左右されることもある。
【０１５０】
一部の実施形態において、医薬組成物は、従来の手順に従って治療有効量の活性成分としての活性剤を１つまたは複数の適切な医薬担体と混ぜ合わせることにより調製される従来の剤形で投与することができる。これらの手順は、望ましい調製物に適しているような成分を混ぜ、顆粒化して圧縮するか溶かすものであってよい。
【０１５１】
用いられる１つまたは複数の医薬担体は、固体か液体のどちらかであってよい。例示的な固体担体は、ラクトース、スクロース、タルク、ゼラチン、寒天、ペクチン、アカシア、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸などを包含するが、それらに限定されるものではない。例示的な液体担体は、シロップ、ピーナッツ油、オリーブ油、水などを包含する。同様に、１つまたは複数の担体は、単独またはワックスと一緒のモノステアリン酸グリセリルもしくはジステアリン酸グリセリル、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メタクリル酸メチルなどの当技術分野において知られている時間遅延または時間放出材料を包含することがある。
【０１５２】
様々な医薬形態を用いることができる。例えば、固体担体が使用される場合、調製物は、錠剤化するか、粉末もしくはペレット形態で硬質ゼラチンカプセルに入れるか、トローチもしくはロゼンジの形態であってよい。固体担体の量は、変わることがあるが、一般的に、約２５ｍｇ〜約１ｇであろう。液体担体が使用される場合、調製物は、シロップ、エマルジョン、軟質ゼラチンカプセル、アンプルもしくはバイアル中の無菌注射用溶液もしくは懸濁液または非水性液体懸濁液の形態であってよい。
【０１５３】
安定な水溶性剤形を得るために、活性剤の薬学的に許容できる塩を、コハク酸またはクエン酸の０．３Ｍ溶液などの有機または無機酸の水溶液に溶かすことができる。可溶性塩形態が入手できない場合、活性剤を、適当な共溶媒または共溶媒の組合せに溶かすことができる。適当な共溶媒の例は、総体積の約０〜約６０％の範囲である濃度のアルコール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール３００、ポリソルベート８０、グリセリンなどを包含するが、それらに限定されるものではない。組成物は、水または等張食塩水またはブドウ糖溶液などの適切な水性ビヒクル中の活性剤の塩形態の溶液の形態であってもよい。
【０１５４】
本発明の組成物において使用される化合物１の実際の用量は、使用されている特定の多形性形態、製剤化される特定の組成物、投与様式ならびに治療されている特定の部位、宿主および疾患に従って変わることがあることは理解されているであろう。薬剤についての実験データに鑑みて従来の用量決定試験を使用する当業者は、所与の一連の状態についての最適な用量を確認することができる。経口投与については、一般的に用いられる例示的１日投与量は、体重１ｋｇ当たり約０．００１〜約１０００ｍｇ、より好ましくは、体重１ｋｇ当たり約０．００１〜約５０ｍｇであり、治療の過程は、適切な間隔で繰り返すことができる。プロドラッグの投与は、典型的には、完全に活性な形態の重量レベルと化学的に等価である重量レベルにて投与される。本発明の実施において、最も適当な投与経路ならびに治療投与量の大きさは、治療されることになる疾患の性質および重症度によって左右されるであろう。投与量、および投薬回数は、個々の患者の年齢、体重、および応答に従って変わることもある。一般に、適当な経口剤形は、１つの単一投与量または均等分割投与量で投与される活性成分１日総投与量０．５ｍｇ〜１００ｍｇの投与量範囲をカバーすることができる。そのような製剤における化合物１の好ましい量は、約１ｍｇ〜約１０ｍｇまたは約１ｍｇ〜約５ｍｇなどの約０．５ｍｇ〜約２０ｍｇである。
【０１５５】
本発明の組成物は、医薬組成物を調製するための一般的に知られている方法で、例えば、混合、溶解、顆粒化、糖剤製造（ｄｒａｇｅｅ−ｍａｋｉｎｇ）、研和（ｌｅｖｉｇａｔｉｎｇ）、乳化、カプセル化、封入または凍結乾燥などの従来の技法を使用して製造することができる。医薬組成物は、薬学的に使用することができる調製物への活性化合物の加工を容易にする賦形剤および助剤から選択することができる１つまたは複数の生理学的に許容できる担体を使用する従来の方式で製剤化することができる。
【０１５６】
経口投与の場合、化合物１の多形性形態は、活性剤を当技術分野において知られている薬学的に許容できる担体と混ぜ合わせることにより容易に製剤化することができる。そのような担体は、治療されることになる患者による経口摂取のために、錠剤、丸剤、糖剤、カプセル剤、ゲル剤、シロップ剤、スラリー剤、懸濁剤などとして本発明の化合物を製剤化することを可能にする。経口使用のための医薬調製物は、活性剤との混合物中の固体賦形剤を使用し、場合により、得られる混合物を粉砕し、望ましい場合に、適当な助剤を加えた後で顆粒の混合物を加工し、錠剤または糖剤コアを得ることで得ることができる。適当な賦形剤は、ラクトース、スクロース、マンニトール、またはソルビトールを包含する糖などの充填剤；およびセルロース調製物、例えば、トウモロコシデンプン、小麦デンプン、米デンプン、ジャガイモデンプン、ゼラチン、ガム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチル−セルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、またはポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）を包含する。望ましい場合、架橋ポリビニルピロリドン、寒天、またはアルギン酸もしくはアルギン酸ナトリウムなどのその塩などの崩壊剤を加えることができる。
【０１５７】
糖剤コアは、適当なコーティングと共に提供される。この目的のために、アラビアゴム、ポリビニルピロリドン、カルボポールゲル、ポリエチレングリコール、および／または二酸化チタン、ラッカー溶液、および適当な有機溶媒または溶媒混合物を含有していてもよい濃縮糖溶液を使用することができる。染料または顔料を、識別のため、または活性剤の異なる組合せを特徴付けるために錠剤または糖剤コーティングに加えることができる。
【０１５８】
経口で使用することができる医薬調製物は、ゼラチンでできている押し込み式カプセル剤、ならびにゼラチンおよびグリセロールまたはソルビトールなどの可塑剤でできている軟質の密閉カプセル剤を包含する。押し込み式カプセル剤は、ラクトースなどの充填剤、デンプンなどの結合剤、および／またはタルクまたはステアリン酸マグネシウムなどの滑沢剤、および、場合により、安定剤との混合物中に活性成分を含有することができる。軟質カプセル剤において、活性剤は、脂肪油、流動パラフィン、または液体ポリエチレングリコールなどの適当な液体に溶解または懸濁させることができる。さらに、安定剤を加えることができる。経口投与のためのすべての製剤は、そのような投与に適している用量であるべきである。口腔投与の場合、組成物は、従来の方式で製剤化される錠剤またはロゼンジ剤の形態を取ることができる。
【０１５９】
鼻腔内または吸入による投与の場合、化合物は、適当な噴射剤、例えば、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素または他の適当なガスを使用して、加圧パックまたはネブライザーからエアゾールスプレー提供の形態で好都合に送達することができる。加圧エアゾールの場合、用量単位は、一定量を送達するためのバルブを提供することにより決定することができる。インヘイラーまたはインサフレーターなどにおいて使用するためのゼラチンのカプセル剤およびカートリッジ剤は、化合物およびラクトースまたはデンプンなどの適当な粉末基剤の粉末ミックスを含有して製剤化することができる。
【０１６０】
活性剤は、注射による、例えば、ボーラス注射または連続注入による非経口投与のために製剤化することができる。注射のための製剤は、保存剤を加え、例えば、アンプルまたはマルチドーズ容器中の単位剤形で提供することができる。組成物は、油性または水性ビヒクル中の懸濁剤、溶液剤または乳剤などの形態を取ることができ、懸濁化剤、安定化剤および／または分散剤などの製剤化剤を含有することができる。
【０１６１】
非経口投与のための医薬製剤は、例えば、活性剤の懸濁剤を包含し、適切な油性注射懸濁剤として調製することができる。適当な親油性の溶媒またはビヒクルは、ゴマ油、またはオレイン酸エチルもしくはトリグリセリドなどの合成脂肪酸エステルなどの脂肪油、またはリポソームを包含する。水性注射懸濁剤は、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ソルビトール、またはデキストランなどの懸濁液の粘度を高める物質を含有することがある。場合により、懸濁液は、適当な安定剤または活性剤の溶解性を高めて高濃度溶液剤の調製を可能にする試剤を含有することもある。
【０１６２】
眼への投与の場合、活性剤は、例えば、前房、後房、硝子体、房水、硝子体液、角膜、虹彩／毛様体、水晶体、脈絡膜／網膜および強膜を包含する眼の角膜および内部領域に化合物を浸透させるために十分な時間にわたって化合物を眼表面に接触させて維持するような薬学的に許容できる眼科用ビヒクルで送達することができる。薬学的に許容できる眼科用ビヒクルは、例えば、軟膏、植物油、またはカプセル化材料であってよい。本発明の活性剤は、硝子体液および房水内またはテノン嚢下に直接注射することもできる。
【０１６３】
あるいは、活性成分は、使用前に、適当なビヒクル、例えば、無菌の発熱物質含まない水による再構成のための粉末形態であってよい。化合物は、例えば、カカオ脂または他のグリセリドなどの従来の坐剤基剤を含有する坐剤または保留浣腸などの直腸または膣組成物にも製剤化することができる。
【０１６４】
上に記載されている製剤に加えて、多形性形態は、デポー調製物として製剤化することもできる。そのような長時間作用型製剤は、埋め込みにより（例えば、皮下または筋内に）または筋肉内注射により投与することができる。すなわち、例えば、多形性形態は、適当なポリマー材料もしくは疎水性材料（例えば、許容できる油中のエマルジョンとして）またはイオン交換樹脂と共に、または難溶性の誘導体として、例えば、難溶性の塩として製剤化することができる。
【０１６５】
さらに、化合物１の多形性形態は、治療剤を含有する固体疎水性ポリマーの半透性マトリックスなどの持続放出系を使用して送達することができる。様々な持続放出材料が確立されており、当業者により知られている。持続放出カプセル剤は、それらの化学的性質に応じて、数週間にわたって１００日を超えるまで化合物を放出することができる。
【０１６６】
医薬組成物は、適当な固相またはゲル相の担体または賦形剤を含むこともある。そのような担体または賦形剤の例は、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、糖、デンプン、セルロース誘導体、ゼラチン、およびポリエチレングリコールなどのポリマーを包含する。
【０１６７】
ＩＶ．本発明の多形体を使用する方法
化合物１の結晶性塩の多形性形態は、ポリ（ＡＤＰ−リボース）ポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）の活性を仲介するのに有用である可能性がある。より詳細には、これらの多形性形態は、その機構がＤＮＡ損傷によって左右される放射線療法または細胞傷害性薬物の有効性を増強する化学増感剤（ｃｈｅｍｏｓｅｎｓｉｔｉｚｅｒ）として有用である可能性がある。これらの薬物は、テモゾロマイド（ＳＣＨＥＲＩＮＧ）、イリノテカン（ＰＦＩＺＥＲ）、トポテカン（ＧＬＡＸＯ ＳＭＩＴＨＫＬＩＮＥ）、シスプラチン（ＢＲＩＳＴＯＬ ＭＥＹＥＲＳ ＳＱＵＩＢＢ；ＡＭ ＰＨＡＲＭ ＰＡＲＴＮＥＲＳ；ＢＥＤＦＯＲＤ；ＧＥＮＳＩＡ ＳＩＣＯＲ ＰＨＡＲＭＳ；ＰＨＡＲＭＡＣＨＥＭＩＥ）、およびドキソルビシン塩酸塩（ＡＭ ＰＨＡＲＭ ＰＡＲＴＮＥＲＳ；ＢＥＤＦＯＲＤ；ＧＥＮＳＩＡ：ＳＩＣＯＲ ＰＨＡＲＭＳ；ＰＨＡＲＭＡＣＨＥＭＩＥ；ＡＤＲＩＡ；ＡＬＺＡ）を包含するが、それらに限定されるものではない。
【０１６８】
化合物１の多形性塩形態は、β細胞中のＲｅｇ遺伝子およびＨＧＦ遺伝子の発現の誘導を増強し、したがって、ランゲルハンス島の膵臓β細胞の増殖を促進し、細胞のアポトーシスを抑制するのにも有用である可能性がある。さらに、本発明の化合物１の多形性塩形態は、化粧品を調製するために、例えば、アフターサンローション剤において有用である可能性がある。
【０１６９】
治療有効量の本発明の薬剤は、ＰＡＲＰの変調または調製により仲介される疾患を治療するために、典型的には、医薬組成物の形態で投与することができる。「有効量」とは、そのような治療を必要としているヒトを包含する哺乳動物に投与された場合、１つまたは複数のＰＡＲＰ酵素の活性により仲介される疾患についての治療を行うのに十分である薬剤の量を指す。すなわち、ある化合物の治療有効量とは、その活性により仲介される疾患状態が低減または緩和されるように１つまたは複数のＰＡＲＰ酵素の活性を変調、調節、または阻害するのに十分な量を指す。所与の化合物の有効量は、疾患状態およびその重症度ならびに治療を必要としている哺乳動物の独自性および状態（例えば、体重）などの要因に応じて変わることがあるが、当業者によりルーチンに決定することができる。「治療すること」とは、１つまたは複数のＰＡＲＰ酵素の活性により少なくとも部分的に影響を受ける、ヒトを包含する哺乳動物におけるある疾患状態の少なくとも緩和を指し、哺乳動物において、特に、その哺乳動物が、その疾患状態を有する傾向があるが、それを有するといまだ診断されたことがない場合にその疾患状態を予防すること；疾患状態を変調および／または阻害すること；および／または疾患状態を緩和することを包含する。例示的疾患状態は、糖尿病性網膜症、血管新生緑内障、関節リウマチ、乾癬、加齢性黄斑変性症（ＡＭＤ）、および癌などの異常細胞成長を包含する。癌は、中皮腫、肝胆道の（胆道および胆管）、原発性または続発性ＣＮＳ腫瘍、原発性または続発性脳腫瘍、肺癌（ＮＳＣＬＣおよびＳＣＬＣ）、骨癌、膵臓癌、皮膚癌、頭部または頚部の癌、皮膚または眼内の黒色腫、卵巣癌、結腸癌、直腸癌、肛門部の癌、胃癌、胃腸の（胃の、結腸直腸の、および十二指腸の）癌、乳癌、子宮癌、卵管の癌、子宮内膜の癌腫、子宮頚部の癌腫、膣の癌腫、外陰部の癌腫、ホジキン病、食道の癌、小腸の癌、内分泌系の癌、甲状腺の癌、副甲状腺の癌、副腎腺の癌、軟組織の肉腫、尿道の癌、陰茎の癌、前立腺癌、精巣癌、慢性または急性の白血病、慢性骨髄性白血病、リンパ球性リンパ腫、膀胱の癌、腎臓または尿管の癌、腎細胞癌腫、腎盂の癌腫、中枢神経系（ＣＮＳ）の新生物、原発性ＣＮＳリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、脊髄軸腫瘍、脳幹神経膠腫、下垂体腺腫、副腎皮質癌、胆嚢癌、多発性骨髄腫、胆管癌、線維肉腫、神経芽細胞腫、網膜芽細胞腫、または以上の癌のうちの１つまたは複数の組合せを包含するが、それらに限定されるものではない。
【０１７０】
異常細胞成長は、乾癬、良性前立腺肥大症または再狭窄を包含するがそれらに限定されない、良性増殖性疾患を包含するが、それに限定されるものではない。
【０１７１】
ＰＡＲＰ活性のモジュレーターとしての化合物１の多形性塩形態の活性は、インビボおよび／またはインビトロのアッセイを包含する当業者が利用できる方法のうちのいずれかにより測定することができる。活性測定のための適当なアッセイの例は、それらの開示がそれらの全体として参照により本明細書に組み込まれている米国特許第６，４９５，５４１号および米国仮特許出願第６０／６１２，４５８号に記載されているものを包含する。
【０１７２】
一部の実施形態は、ＰＡＲＰ活性により仲介される疾患状態、例えば、癌ならびに酸化的または酸化窒素誘発性のストレスおよびそれに続くＰＡＲＰ過剰活性化が関わる様々な疾患および毒性状態を処置する治療方法も対象とする。そのような状態は、神経学的および神経変性障害（例えば、パーキンソン病、アルツハイマー病）、心臓血管障害（例えば、心筋梗塞、虚血−再灌流傷害）、糖尿病性血管機能障害、シスプラチン誘発性腎毒性を包含するが、それらに限定されるものではない。一部の実施形態において、治療方法は、治療有効量の、多形性形態のうちのいずれかを包含する医薬組成物、または本明細書で議論されている医薬組成物を、それを必要としている哺乳動物に投与することを包含する。
【０１７３】
一部の実施形態は、ＰＡＲＰ活性により仲介される疾患状態を処置する組合せ治療方法であって、治療有効量の抗腫瘍剤、抗血管新生剤、シグナル伝達阻害剤、および抗増殖剤、有糸分裂阻害剤、アルキル化剤、代謝拮抗剤、挿入性抗生物質、成長因子阻害剤、細胞周期阻害剤、酵素、トポイソメラーゼ阻害剤、生物学的応答調整剤、抗体、細胞傷害剤、抗ホルモン剤、および抗アンドロゲン剤などの１つまたは複数の物質と組み合わせて、治療有効量の、多形性形態のうちのいずれかを含む医薬組成物、または本明細書で議論されている医薬組成物を、それを必要としている哺乳動物に投与することを含む方法も対象とする。そのような物質は、それらの開示がそれらの全体として参照により本明細書に組み込まれているＰＣＴ公開第ＷＯ００／３８７１５号、第ＷＯ００／３８７１６号、第ＷＯ００／３８７１７号、第ＷＯ００／３８７１８号、第ＷＯ００／３８７１９号、第ＷＯ００／３８７３０号、第ＷＯ００／３８６６５号、第ＷＯ００／３７１０７号、および第ＷＯ００／３８７８６号に開示されているものを包含するが、それらに限定されるものではない。
【０１７４】
抗腫瘍剤の例は、テモゾロマイド（ＳＣＨＥＲＩＮＧ）、イリノテカン（ＰＦＩＺＥＲ）、トポテカン（ＧＬＡＸＯ ＳＭＩＴＨＫＬＩＮＥ）、シスプラチン（ＢＲＩＳＴＯＬ ＭＥＹＥＲＳ ＳＱＵＩＢＢ；ＡＭ ＰＨＡＲＭ ＰＡＲＴＮＥＲＳ；ＢＥＤＦＯＲＤ；ＧＥＮＳＩＡ ＳＩＣＯＲ ＰＨＡＲＭＳ；ＰＨＡＲＭＡＣＨＥＭＩＥ）、およびドキソルビシン塩酸塩（ＡＭ ＰＨＡＲＭ ＰＡＲＴＮＥＲＳ；ＢＥＤＦＯＲＤ；ＧＥＮＳＩＡ；ＳＩＣＯＲ ＰＨＡＲＭＳ；ＰＨＡＲＭＡＣＨＥＭＩＥ；ＡＤＲＩＡ；ＡＬＺＡ）を包含する。
【０１７５】
抗腫瘍剤の追加例は、有糸分裂阻害剤、例えば、ビンブラスチン、ビノレルビン、ビンデシンおよびビンクリスチンなどのビンカアルカロイド誘導体；コルヒチン、アロコルヒチン、ハリコンドリン、Ｎ−ベンゾイルトリメチル−メチルエーテルコルヒチン酸、ドラスタチン１０、メイタンシン、リゾキシン、タキソール（パクリタキセル）、ドセタキセル（Ｔａｘｏｔｅｒｅ）、２’−Ｎ−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］グルタラメート（ｇｌｕｔａｒａｍａｔｅ）（タキソール誘導体）などのタキサン、チオコルヒチン、トリチルシステイン、テニポシド、メトトレキセート、アザチオプリン、フルオロウラシル、シトシンアラビノシド、２’，２’−ジフルオロデオキシシチジン（ゲムシタビン）、アドリアマイシンおよびマイトマイシン；アルキル化剤、例えば、カルボプラチン、オキサリプラチン、イプロプラチン、Ｎ−アセチル−ＤＬ−サルコシル−Ｌ−ロイシンのエチルエステル（ＡｓａｌｅｙまたはＡｓａｌｅｘ）、１，４−シクロヘキサジン−１，４−ジカルバミン酸、２，５−ビス（１−アジリジニル）−３，６−ジオキソ−、ジエチルエステル（ジアジクォン）、１，４−ビス（メタンスルホニルオキシ）ブタン（ブスルファンまたはロイコスルファン（ｌｅｕｃｏｓｕｌｆａｎ））、クロロゾトシン、クロメソン、シアノモルホリノドキソルビシン、シクロジソン、ジアンヒドロガラクチトール、フルオロドパン、ヘプスルファム、マイトマイシンＣ、ヒカンテオネマイトマイシン（ｈｙｃａｎｔｈｅｏｎｅｍｉｔｏｍｙｃｉｎ）Ｃ、ミトゾラミド（ｍｉｔｏｚｏｌａｍｉｄｅ）、１−（２−クロロエチル）−４−（３−クロロプロピル）−ピペラジン二塩酸塩、ピペラジンジオン、ピポブロマン、ポルフィロマイシン、スピロヒダントインマスタード、テロキシロン、テトラプラチン（ｔｅｔｒａｐｌａｔｉｎ）、チオテパ、トリエチレンメラミン、ウラシルナイトロジェンマスタード、ビス（３−メシルオキシプロピル）アミン塩酸塩、マイトマイシン、シクロヘキシル−クロロエチルニトロソ尿素、メチルシクロヘキシル−クロロエチルニトロソ尿素、１−（２−クロロエチル）−３−（２，６−ジオキソ−３−ピペリジル）−１−ニトロソ−尿素、ビス（２−クロロエチル）ニトロソ尿素などのニトロソ尿素剤、プロカルバジン、ダカルバジン、メクロレタミン、シクロホスファミド、イホスファミド、メルファラン、クロラムブシル、リン酸エストラムスチンナトリウム、およびストレプトゾシンなどのナイトロジェンマスタード関連化合物；ＤＮＡ代謝拮抗剤、例えば、５−フルオロウラシル、シトシンアラビノシド、ヒドロキシ尿素、２−［（３−ヒドロキシ−２−ピリノジニル（ｐｙｒｉｎｏｄｉｎｙｌ））メチレン］−ヒドラジンカルボチオアミド、デオキシフルオロウリジン、５−ヒドロキシ−２−ホルミルピリジンチオセミカルバゾン、α−２’−デオキシ−６−チオグアノシン、グリシン酸アフィジコリン、５−アザデオキシシチジン、β−チオグアニンデオキシリボシド、サイクロシチジン、グアナゾール、イノシングリコジアルデヒド（ｇｌｙｃｏｄｉａｌｄｅｈｙｄｅ）、マクベシンＩＩ、ピラゾールイミダゾール（ｐｙｒａｚｏｌｉｍｉｄａｚｏｌｅ）、クラドリビン、ペントスタチン、チオグアニン、メルカプトプリン、ブレオマイシン、２−クロロデオキシアデノシン、ラルチトレキセドおよびペメトレキセド二ナトリウムなどのチミジル酸合成酵素阻害剤、クロファラビン、フロクスウリジンおよびフルダラビン；ＤＮＡ／ＲＮＡ代謝拮抗剤、例えば、Ｌ−アラノシン、５−アザシチジン、アシビシン、アミノプテリンおよびＮ−［２−クロロ−５−［［（２，４−ジアミノ−５−メチル−６−キナゾリニル）メチル］アミノ］ベンゾイル］−Ｌ−アスパラギン酸、Ｎ−［４−［［（２，４−ジアミノ−５−エチル−６−キナゾリニル）メチル］アミノ］ベンゾイル］−Ｌ−アスパラギン酸、Ｎ−［２−クロロ−４−［［（２，４−ジアミノプテリジニル）メチル］アミノ］ベンゾイル］−Ｌ−アスパラギン酸などのその誘導体、可溶性ベイカーズアンチフォル（Ｂａｋｅｒ’ｓ ａｎｔｉｆｏｌ）、ジクロロアリルローソン、ブレキナル、フトラフール、ジヒドロ−５−アザシチジン、メトトレキセート、Ｎ−（ホスホノアセチル）−Ｌ−アスパラギン酸四ナトリウム塩、ピラゾフリン、トリメトレキセート、プリカマイシン、アクチノマイシンＤ、クリプトフィシン、およびクリプトフィシン−５２などの類似体、または、例えば、Ｎ−（５−［Ｎ−（３，４−ジヒドロ−２−メチル−４−オキソキナゾリン−６−イルメチル）−Ｎ−メチルアミノ］−２−テノイル）−Ｌ−グルタミン酸などの欧州特許出願第２３９３６２号に開示されている好ましい代謝拮抗剤のうちの１つ；成長因子阻害剤；細胞周期阻害剤；挿入性抗生物質、例えば、アドリアマイシンおよびブレオマイシン；タンパク質、例えば、インターフェロン；および、抗ホルモン剤、例えばＮｏｌｖａｄｅｘ（商標）（タモキシフェン）などの抗エストロゲン剤、または、例えば、Ｃａｓｏｄｅｘ（商標）（４’−シアノ−３−（４−フルオロフェニルスルホニル）−２−ヒドロキシ−２−メチル−３’−（トリフルオロメチル）プロピオンアニリド）などの抗アンドロゲン剤を包含する。そのような結合治療は、治療の個々の構成成分の同時、順次、または個別投薬により達成することができる。
【０１７６】
抗血管新生剤は、ＭＭＰ−２（マトリックス−メタロプロテイナーゼ２）阻害剤、ＭＭＰ−９（マトリックス−メタロプロテイナーゼ９）阻害剤、およびＣＯＸ−ＩＩ（シクロオキシゲナーゼＩＩ）阻害剤を包含する。有用なＣＯＸ−ＩＩ阻害剤の例は、ＣＥＬＥＢＲＥＸ（商標）（アレコキシブ（ａｌｅｃｏｘｉｂ））、バルデコキシブ、およびロフェコキシブを包含する。有用なマトリックスメタロプロテイナーゼ阻害剤の例は、それらのすべてが全体として参照により本明細書に組み込まれているＷＯ９６／３３１７２（１９９６年１０月２４日公開）、ＷＯ９６／２７５８３（１９９６年３月７日公開）、欧州特許出願第９７３０４９７１．１号（１９９７年７月８日出願）、欧州特許出願第９９３０８６１７．２号（１９９９年１０月２９日出願）、ＷＯ９８／０７６９７（１９９８年２月２６日公開）、ＷＯ９８／０３５１６（１９９８年１月２９日公開）、ＷＯ９８／３４９１８（１９９８年８月１３日公開）、ＷＯ９８／３４９１５（１９９８年８月１３日公開）、ＷＯ９８／３３７６８（１９９８年８月６日公開）、ＷＯ９８／３０５６６（１９９８年７月１６日公開）、欧州特許公開第６０６，０４６号（１９９４年７月１３日公開）、欧州特許公開第９３１，７８８号（１９９９年７月２８日公開）、ＷＯ９０／０５７１９（１９９０年５月３１日公開）、ＷＯ９９／５２９１０（１９９９年１０月２１日公開）、ＷＯ９９／５２８８９（１９９９年１０月２１日公開）、ＷＯ９９／２９６６７（１９９９年６月１７日公開）、ＰＣＴ国際出願第ＰＣＴ／ＩＢ９８／０１１１３号（１９９８年７月２１日出願）、欧州特許出願第９９３０２２３２．１号（１９９９年３月２５日出願）、英国特許出願第９９１２９６１．１号（１９９９年６月３日出願）、米国仮出願第６０／１４８，４６４号（１９９９年８月１２日出願）、米国特許第５，８６３，９４９号（１９９９年１月２６日発行）、米国特許第５，８６１，５１０号（１９９９年１月１９日発行）、および欧州特許公開第７８０，３８６号（１９９７年６月２５日公開）に記載されている。好ましいＭＭＰ−２およびＭＭＰ−９阻害剤は、ＭＭＰ−１を阻害する活性をほとんどまたはまったく有していないものである。他のマトリックス−メタロプロテイナーゼ（すなわち、ＭＭＰ−１、ＭＭＰ−３、ＭＭＰ−４、ＭＭＰ−５、ＭＭＰ−６、ＭＭＰ−７、ＭＭＰ−８、ＭＭＰ−１０、ＭＭＰ−１１、ＭＭＰ−１２、およびＭＭＰ−１３）と比べて、ＭＭＰ−２および／またはＭＭＰ−９を選択的に阻害するものがより好ましい。
【０１７７】
ＭＭＰ阻害剤の例は、ＡＧ−３３４０、ＲＯ３２−３５５５、ＲＳ１３−０８３０、および下記の化合物：３−［［４−（４−フルオロ−フェノキシ）−ベンゼンスルホニル］−（１−ヒドロキシカルバモイル−シクロペンチル）−アミノ］−プロピオン酸；３−エキソ−３−［４−（４−フルオロ−フェノキシ）−ベンゼンスルホニルアミノ］−８−オキサ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボン酸ヒドロキシアミド；（２Ｒ，３Ｒ）１−［４−（２−クロロ−４−フルオロ−ベンジルオキシ）−ベンゼンスルホニル］−３−ヒドロキシ−３−メチル−ピペリジン−２−カルボン酸ヒドロキシアミド；４−［４−（４−フルオロ−フェノキシ）−ベンゼンスルホニルアミノ］−テトラヒドロ−ピラン−４−カルボン酸ヒドロキシアミド；３−［［４−（４−フルオロ−フェノキシ）−ベンゼンスルホニル］−（１−ヒドロキシカルバモイル−シクロブチル）−アミノ］−プロピオン酸；４−［４−（４−クロロ−フェノキシ）−ベンゼンスルホニルアミノ］−テトラヒドロ−ピラン−４−カルボン酸ヒドロキシアミド；３−［４−（４−クロロ−フェノキシ）−ベンゼンスルホニルアミノ］−テトラヒドロ−ピラン−３−カルボン酸ヒドロキシアミド；（２Ｒ，３Ｒ）１−［４−（４−フルオロ−２−メチル−ベンジルオキシ）−ベンゼンスルホニル］−３−ヒドロキシ−３−メチル−ピペリジン−２−カルボン酸ヒドロキシアミド；３−［［４−（４−フルオロ−フェノキシ）−ベンゼンスルホニル］−（１−ヒドロキシカルバモイル−１−メチル−エチル）−アミノ］−プロピオン酸；３−［［４−（４−フルオロ−フェノキシ）−ベンゼンスルホニル］−（４−ヒドロキシカルバモイル−テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−アミノ］−プロピオン酸；３−エキソ−３−［４−（４−クロロ−フェノキシ）−ベンゼンスルホニルアミノ］−８−オキサ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボン酸ヒドロキシアミド；３−エンド−３−［４−（４−フルオロ−フェノキシ）−ベンゼンスルホニルアミノ］−８−オキサ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボン酸ヒドロキシアミド；３−［４−（４−フルオロ−フェノキシ）−ベンゼンスルホニルアミノ］−テトラヒドロ−フラン−３−カルボン酸ヒドロキシアミド；および薬学的に許容できるそれらの塩、溶媒和物および水和物を包含する。
【０１７８】
シグナル伝達阻害剤の例は、ＥＧＦＲ抗体、ＥＧＦ抗体、およびＥＧＦＲ阻害剤である分子などのＥＧＦＲ（上皮成長因子受容体）応答を阻害することができる薬剤；ＶＥＧＦ（血管内皮成長因子）阻害剤；ならびにｅｒｂＢ２受容体と結合する有機分子または抗体などのｅｒｂＢ２受容体阻害剤、例えば、ＨＥＲＣＥＰＴＩＮ（商標）（Ｓｏｕｔｈ Ｓａｎ Ｆｒａｎｃｉｓｃｏ、Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ、ＵＳＡのＧｅｎｅｎｔｅｃｈ，Ｉｎｃ．）を包含する。
【０１７９】
ＥＧＦＲ阻害剤は、例えば、ＷＯ９５／１９９７０（１９９５年７月２７日公開）、ＷＯ９８／１４４５１（１９９８年４月９日公開）、ＷＯ９８／０２４３４（１９９８年１月２２日公開）、および米国特許第５，７４７，４９８号（１９９８年５月５日発行）に記載されているものを包含する。ＥＧＦＲ阻害剤は、モノクローナル抗体Ｃ２２５および抗ＥＧＦＲ２２Ｍａｂ（Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ、ＵＳＡのＩｍＣｌｏｎｅ Ｓｙｓｔｅｍｓ Ｉｎｃｏｒｐｏｒａｔｅｄ）、化合物ＺＤ−１８３９（ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）、ＢＩＢＸ−１３８２（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ）、ＭＤＸ−４４７（Ａｎｎａｎｄａｌｅ、Ｎｅｗ Ｊｅｒｓｅｙ、ＵＳＡのＭｅｄａｒｅｘ Ｉｎｃ．）、およびＯＬＸ−１０３（Ｗｈｉｔｅｈｏｕｓｅ Ｓｔａｔｉｏｎ、Ｎｅｗ Ｊｅｒｓｅｙ、ＵＳＡのＭｅｒｃｋ ＆ Ｃｏ．）、ＶＲＣＴＣ−３１０（Ｖｅｎｔｅｃｈ Ｒｅｓｅａｒｃｈ）ならびにＥＧＦ融合毒素（Ｈｏｐｋｉｎｔｏｎ、ＭａｓｓａｃｈｕｓｅｔｔｓのＳｅｒａｇｅｎ Ｉｎｃ．）を包含するが、それらに限定されるものではない。
【０１８０】
ＶＥＧＦ阻害剤、例えば、ＳＵ−５４１６およびＳＵ−６６６８（Ｓｏｕｔｈ Ｓａｎ Ｆｒａｎｃｉｓｃｏ、Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ、ＵＳＡのＳｕｇｅｎ Ｉｎｃ．）も、組成物と組み合わせるか同時投与することができる。ＶＥＧＦ阻害剤の例は、例えば、それらのすべてが全体として参照により本明細書に組み込まれているＷＯ９９／２４４４０（１９９９年５月２０日公開）、ＰＣＴ国際出願ＰＣＴ／ＩＢ９９／００７９７（１９９９年５月３日出願）、ＷＯ９５／２１６１３（１９９５年８月１７日公開）、ＷＯ９９／６１４２２（１９９９年１２月２日公開）、米国特許第５，８３４，５０４号（１９９８年１１月１０日発行）、ＷＯ９８／５０３５６（１９９８年１１月１２日公開）、米国特許第５，８８３，１１３号（１９９９年３月１６日発行）、米国特許第５，８８６，０２０号（１９９９年３月２３日発行）、米国特許第５，７９２，７８３号（１９９８年８月１１日発行）、ＷＯ９９／１０３４９（１９９９年３月４日公開）、ＷＯ９７／３２８５６（１９９７年９月１２日公開）、ＷＯ９７／２２５９６（１９９７年６月２６日公開）、ＷＯ９８／５４０９３（１９９８年１２月３日公開）、ＷＯ９８／０２４３８（１９９８年１月２２日公開）、ＷＯ９９／１６７５５（１９９９年４月８日公開）、およびＷＯ９８／０２４３７（１９９８年１月２２日公開）に記載されている。一部の特異的ＶＥＧＦ阻害剤の他の例は、ＩＭ８６２（Ｋｉｒｋｌａｎｄ、Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ、ＵＳＡのＣｙｔｒａｎ Ｉｎｃ．）；抗ＶＥＧＦモノクローナル抗体ベバシツマブ（Ｓｏｕｔｈ Ｓａｎ Ｆｒａｎｃｉｓｃｏ、ＣａｌｉｆｏｒｎｉａのＧｅｎｅｎｔｅｃｈ，Ｉｎｃ．）；ならびに、Ｒｉｂｏｚｙｍｅ（Ｂｏｕｌｄｅｒ、Ｃｏｌｏｒａｄｏ）からの合成リボザイム、アンギオザイム（ａｎｇｉｏｚｙｍｅ）およびＣｈｉｒｏｎ（Ｅｍｅｒｙｖｉｌｌｅ、Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ）である。
【０１８１】
ＧＷ−２８２９７４（Ｇｌａｘｏ Ｗｅｌｌｃｏｍｅ ｐｌｃ）、ならびにモノクローナル抗体ＡＲ−２０９（Ｔｈｅ Ｗｏｏｄｌａｎｄｓ、Ｔｅｘａｓ、ＵＳＡのＡｒｏｎｅｘ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ Ｉｎｃ．）および２Ｂ−１（Ｃｈｉｒｏｎ）などのｅｒｂＢ２受容体阻害剤は、組成物と組み合わせて投与することができる。そのようなｅｒｂＢ２阻害剤は、それらの各々がその全体として参照により本明細書に組み込まれているＷＯ９８／０２４３４（１９９８年１月２２日公開）、ＷＯ９９／３５１４６（１９９９年７月１５日公開）、ＷＯ９９／３５１３２（１９９９年７月１５日公開）、ＷＯ９８／０２４３７（１９９８年１月２２日公開）、ＷＯ９７／１３７６０（１９９７年４月１７日公開）、ＷＯ９５／１９９７０（１９９５年７月２７日公開）、米国特許第５，５８７，４５８号（１９９６年１２月２４日発行）、および米国特許第５，８７７，３０５号（１９９９年３月２日発行）に記載されているものを包含するが、それらに限定されるものではない。本発明において有用なｅｒｂＢ２受容体阻害剤は、それらの両方がそれらの全体として参照により本明細書に組み込まれている１９９９年１月２７日出願の米国仮出願第６０／１１７，３４１号、および１９９９年１月２７日出願の米国仮出願第６０／１１７，３４６号にも記載されている。
【０１８２】
使用することができる他の抗増殖剤は、下記の米国特許出願：０９／２２１９４６（１９９８年１２月２８日出願）；０９／４５４０５８（１９９９年１２月２日出願）；０９／５０１１６３（２０００年２月９日出願）；０９／５３９９３０（２０００年３月３１日出願）；０９／２０２７９６（１９９７年５月２２日出願）；０９／３８４３３９（１９９９年８月２６日出願）；および０９／３８３７５５（１９９９年８月２６日出願）に開示および特許請求の範囲に記載されている化合物；ならびに下記の米国仮特許出願：６０／１６８２０７（１９９９年１１月３０日出願）；６０／１７０１１９（１９９９年１２月１０日出願）；６０／１７７７１８（２０００年１月２１日出願）；６０／１６８２１７（１９９９年１１月３０日出願）；および６０／２００８３４（２０００年５月１日出願）に開示および特許請求の範囲に記載されている化合物を包含する酵素ファルネシルタンパク質トランスフェラーゼの阻害剤および受容体チロシンキナーゼＰＤＧＦｒの阻害剤を包含するが、それらに限定されるものではない。以上の特許出願および仮特許出願の各々は、それらの全体として参照により本明細書に組み込まれるものとする。
【０１８３】
本発明の組成物は、ＣＴＬＡ４（細胞傷害性リンパ球抗原４）抗体などの抗腫瘍免疫応答を増強することができる薬剤、およびＣＴＬＡ４をブロックすることができる他の薬剤；ならびに他のファルネシルタンパク質トランスフェラーゼ阻害剤などの抗増殖剤を包含するがそれらに限定されない、異常細胞成長または癌を治療するのに有用な他の薬剤と共に使用することもできる。本発明において使用することができる具体的なＣＴＬＡ４抗体は、その全体として参照により本明細書に組み込まれている米国仮特許出願第６０／１１３，６４７号（１９９８年１２月２３日出願）に記載されるものを包含する。
【０１８４】
すべての引用されている参考文献の開示は、それらの全体として参照により本明細書に組み込まれるものとする。
【０１８５】
実施例
続く実施例は、化合物１の相異なる多形性塩形態の調製および特徴付けをさらに説明しているが、本明細書に記載されているか本明細書で特許請求の範囲に記載されているような本発明の範囲を限定することは意図されていない。他に指示がない限り、すべての温度は、℃で示され、すべての部および百分率は、重量による。
【実施例１】
【０１８６】
化合物１のマレイン酸塩、マレイン酸塩多形体Ａ形の調製。
８０／２０ｖ／ｖイソプロピルアルコール／水（２５ｍＬ）中の化合物１（１００．８ｍｇ；０．３１ｍｍｏｌ）の溶液を、周囲条件（２０〜２５℃）にて撹拌しながら液体媒質に固体を溶かすことにより調製した。最小体積の８０／２０ｖ／ｖイソプロピルアルコール／水中のマレイン酸（２５．１３ｍｇ；０．２２ｍｍｏｌ）の溶液を、上のように調製した。化合物１の溶液１７．２６ｍＬを、周囲条件にて撹拌しながらマレイン酸溶液にゆっくりと加え、化合物１とマレイン酸の等モル溶液を得た。得られた溶液を、周囲条件にて２４時間にわたって撹拌させ、続いて、ヘキサン（６ｍＬ）を加え、２４時間にわたって−２０℃にて保存すると、その間に結晶化が起きた。濾過して８０／２０ｖ／ｖイソプロピルアルコール／水で洗浄した後、生成物を４０℃にて真空下で乾燥すると、結晶性材料おおよそ１００ｍｇが得られた。
【実施例２】
【０１８７】
エタノールを使用する化合物１のマレイン酸塩、マレイン酸塩多形体Ｂ形の調製。
エタノール（４５０ｍＬ）中の化合物１（１０ｇ；３０．９ｍｍｏｌ）の溶液を、オーバーヘッド撹拌しながらジャケット付き反応容器中で還流状態まで加熱することにより調製した。エタノール（２０ｍＬ）中のマレイン酸（３．９５ｇ；１．１当量）の溶液を、８０℃にて１時間かけて滴加すると、その間に結晶化が起きた。懸濁液を０．５℃／分にて冷却し、１時間の顆粒化後に０℃にて単離した。濾過してエタノール（５０ｍＬ）で洗浄した後、生成物を５０℃にて真空下で乾燥すると、結晶性生成物１２ｇ（８９％理論収率）が得られた。
【実施例３】
【０１８８】
イソプロピルアルコールを使用する化合物１のマレイン酸塩、マレイン酸塩多形体Ｂ形の調製。
イソプロピルアルコール（１５００ｍＬ）中の化合物１（１８ｇ；５５．７ｍｍｏｌ）の溶液を、オーバーヘッド撹拌しながらジャケット付き反応容器中で加熱することにより調製した。イソプロピルアルコール（１００ｍＬ）中のマレイン酸（７．１１ｇ；１．１当量）の溶液を調製し、滴加し（１時間かけて）、続いて、表題化合物の種結晶（４５ｍｇ）を加えた。添加が終了したら直ぐに、懸濁液を０℃まで（自然の速度にて）冷却し、２日にわたって顆粒化させた。濾過した後、生成物を５０℃にて真空下で乾燥すると、結晶性生成物２３．７ｇ（９７％理論収率）が得られた。
【実施例４】
【０１８９】
テトラヒドロフランを使用する化合物１のＳ−カンシル酸塩、Ｓ−カンシル酸塩多形体Ａ形の調製。
化合物１（２０ｇ）を、オーバーヘッド撹拌しながらジャケット付き反応容器中のテトラヒドロフラン（４２ｍＬ）および水（４０ｍＬ）中で還流状態にてスラリー化し、遊離塩基スラリーとして留めた。Ｓ−カンファースルホン酸溶液（水２０ｍＬ中１７．２５ｇ）をおおよそ１０分かけてゆっくりと加え、澄明な黄色溶液を形成させ、３０分にわたって還流状態に保った。次いで、おおよそ２０分かけて水（１３５ｍＬ）を加え、還流を維持した。得られた黄色がかったスラリーを１０℃まで冷却し、この温度にて顆粒化させ、適当な時間にわたって結晶化度および収率を改善した。適当な顆粒化時間は、当業者が選択することができる。典型的な顆粒化時間は、例えば、約１時間〜約４８時間であってよい。濾過した固体を冷水（２０ｍＬ）で洗浄し、５０℃にて真空下で乾燥すると、最終生成物が得られた。
【実施例５】
【０１９０】
イソプロピルアルコールを使用する化合物１のＳ−カンシル酸塩、Ｓ−カンシル酸塩多形体Ａ形の調製。
イソプロピルアルコール（２２５ｍＬ）中の化合物１（９８２．５ｍｇ；３．０３ｍｍｏｌ）の溶液を、周囲条件（２０〜２５℃）にて撹拌しながら液体媒質に固体を溶かすことにより調製した。最小体積のイソプロピルアルコール中のＳ−カンファースルホン酸（５３．８１ｍｇ）の溶液を上のように調製した。化合物１溶液１７．１６ｍＬを、周囲条件にて撹拌しながらマレイン酸溶液にゆっくりと加え、化合物１とＳ−カンファースルホン酸の等モル溶液を得た。得られた溶液を、周囲条件にて４８時間にわたって撹拌させると、その間に結晶化が起きた。濾過してイソプロピルアルコールで洗浄した後、生成物を４０℃にて真空下で乾燥すると、結晶性材料おおよそ７５ｍｇが得られた。
【実施例６】
【０１９１】
粉末Ｘ線回折（ＰＸＲＤ）による化合物１のＳ−カンシル酸塩、多形体Ａ形および化合物１のマレイン酸塩、多形体Ｂ形の特徴付け。
粉末Ｘ線回折パターンは、図３、４、９、および１０に示されているように、自動サンプルチェンジャー、θ−θゴニオメーター、自動ビーム発散スリット、およびＰＳＤ Ｖａｎｔｅｃ−１検出器を取り付けたＢｒｕｋｅｒ−ＡＸＳ Ｌｔｄ．Ｄ４粉末Ｘ線回折計を使用して決定した。サンプルは、低バックグランドのキャビティーシリコンウエハー試料台上に設置することにより分析用に調製した。試料を、４０ｋＶ／３５ｍＡで作動するＸ線管により銅Ｋ−α１Ｘ線（波長＝１．５４０６Å）を照射しながら回転させた。分析は、２°〜５５°の２θ範囲にわたり、０．０１８°のステップ毎に０．２秒カウントに設定した連続モードで実行するゴニオメーターで行った。ピークは、計算された模擬粉末パターンのピークに対して割り付けられた。
【実施例７】
【０１９２】
粉末Ｘ線回折（ＰＸＲＤ）による化合物１のマレイン酸塩、多形体Ａ形の特徴付け。
粉末Ｘ線回折（ＰＸＲＤ）パターン測定は、図１に示されているように、銅放射線（ＣｕＫα、波長：１．５４０５６Å）を使用するＢｒｕｋｅｒ Ｄ５０００回折計で行った。管の電圧およびアンペア数は、それぞれ４０ｋＶおよび４０ｍＡに設定した。発散および散乱スリットは１ｍｍに設定し、受光スリットは０．６ｍｍに設定した。回折された放射線は、Ｋｅｖｅｘ ＰＳＩ検出器により検出した。３．０から４０゜２θまでの２．４゜／分（１秒／０．０４゜ステップ）におけるθ−２θ連続スキャンを使用した。アルミナ標準品を分析し、機器アラインメントをチェックした。サンプルは、それらを石英ホルダーに入れることにより調製した。
【実施例８】
【０１９３】
粉末Ｘ線回折（ＰＸＲＤ）による化合物１のＳ−カンシル酸塩、多形体Ｂ形の特徴付け。
粉末Ｘ線回折パターンは、図１５に示されているように、Ｇｏｂｅｌミラー光学、単一サンプル加熱ステージおよび位置敏感型検出器（ＰＳＤ）を取り付けたＢｒｕｋｅｒ ＡＸＳ Ｌｔｄ．Ｄ８ Ａｄｖａｎｃｅ粉末Ｘ線回折計を使用して得た。各試料に、４０ｋＶ／４０ｍＡで作動するＸ線管により銅Ｋ−α１Ｘ線（波長＝１．５４０６Å）を照射した。分析は、３°〜３５°２θの範囲にわたり、０．０１４°ステップ毎に０．２秒カウントに設定した連続スキャンモードで実行するゴニオメーターで行った。測定は、Ａｎｓｙｃｏ ｓｙｃｏｓ−Ｈ−ＨＯＴ温度コントローラーを使用して温度を制御しながら１５０℃にて行った。
【実施例９】
【０１９４】
固体核磁気共鳴（ＳＳＮＭＲ）による化合物１のマレイン酸塩、多形体Ｂ形の特徴付け。
スペクトルは、ワイドボアＢｒｕｋｅｒ−Ｂｉｏｓｐｉｎ ＤＳＸ ５００ＭＨｚ（１Ｈ周波数）ＮＭＲ分光計内に配置されたＢｒｕｋｅｒ−Ｂｉｏｓｐｉｎ ４ｍｍ ＢＬ ＣＰＭＡＳプローブで周囲温度および圧力にて集めた。充填されたローターをマジック角に置き、１５．０ｋＨｚにて回転させた。１３Ｃ固体スペクトルは、図５に示されているように、プロトンデカップルド交差分極マジック角回転（ＣＰＭＡＳ）を使用して集めた。交差分極接触時間は、２．０ｍｓに設定した。おおよそ８５ｋＨｚのプロトンデカップリング磁界を適用した。１４秒のリサイクルディレイで４０９６のスキャンを集めた。炭素スペクトルは、その高磁場共鳴が２９．５ｐｐｍに設定されている結晶性アダマンタンの外部標準を使用して参照した。１９Ｆ固体スペクトルは、図６に示されているように、プロトンデカップルドマジック角回転実験（ＭＡＳ）を使用して集めた。おおよそ８５ｋＨｚのプロトンデカップリング磁界を適用した。１４０秒のリサイクルディレイで１２８のスキャンを集めた。フッ素スペクトルは、その共鳴が−７６．５４ｐｐｍに設定されているトリフルオロ酢酸（Ｈ２Ｏ中５０％Ｖ／Ｖ）の外部標準を使用して参照した。
【実施例１０】
【０１９５】
固体核磁気共鳴（ＳＳＮＭＲ）による化合物１のＳ−カンシル酸塩、多形体Ａ形の特徴付け。
サンプルおおよそ８０ｍｇを、４ｍｍＺｒＯ２ローターにきつく充填した。スペクトルは、ワイドボアＢｒｕｋｅｒ−Ｂｉｏｓｐｉｎ ＤＳＸ ５００ＭＨｚ（１Ｈ周波数）ＮＭＲ分光計内に配置されたＢｒｕｋｅｒ−Ｂｉｏｓｐｉｎ ４ｍｍ ＢＬ ＣＰＭＡＳプローブで周囲温度および圧力にて集めた。充填されたローターをマジック角に置き、１５．０ｋＨｚにて回転させた。１３Ｃ固体スペクトルは、図１１に示されているように、プロトンデカップルド交差分極マジック角回転（ＣＰＭＡＳ）を使用して集めた。交差分極接触時間は、２．０ｍｓに設定した。おおよそ８５ｋＨｚのプロトンデカップリング磁界を適用した。６秒のリサイクルディレイで２０４８のスキャンを集めた。炭素スペクトルは、その高磁場共鳴が２９．５ｐｐｍに設定されている結晶性アダマンタンの外部標準を使用して参照した。１９Ｆ固体スペクトルは、図１２に示されているように、プロトンデカップルドマジック角回転実験（ＭＡＳ）を使用して集めた。おおよそ８５ｋＨｚのプロトンデカップリング磁界を適用した。２８秒のリサイクルディレイで２５６のスキャンを集めた。フッ素スペクトルは、その共鳴が−７６．５４ｐｐｍに設定されているトリフルオロ酢酸（Ｈ２Ｏ中５０％Ｖ／Ｖ）の外部標準を使用して参照した。
【実施例１１】
【０１９６】
示差走査熱量測定（ＤＳＣ）による化合物１の多形体の特徴付け。
様々な多形体の示差走査熱量測定は、図２、７、１３、および２４〜２７に示されているように、ＴＡ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ Ｑ１０００またはＭｅｔｔｌｅｒ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ ＤＳＣ８２２を使用して行った。サンプル（１〜２ｍｇ）を、約３２０℃程度まで、窒素ガスをパージしながら毎分１０℃にて２０℃からひだ付きアルミニウムパンの中で加熱した。
【実施例１２】
【０１９７】
動的蒸気收着（ＤＶＳ）による化合物１の多形体の特徴付け。
吸湿性は、図８および１４に示されているように、Ｓｕｒｆａｃｅ Ｍｅａｓｕｒｅｍｅｎｔｓ Ｓｙｓｔｅｍｓ Ｌｔｄ．ＵＫ製のＡｕｔｏｍａｔｅｄ Ｓｏｒｐｔｉｏｎ Ａｎａｌｙｓｅｒ Ｍｏｄｅｌ ＤＶＳ−１を使用して測定した。固体（２０〜２５ｍｇ）を、制御された相対湿度（％ＲＨ）および温度環境（３０℃）に曝露し、重量変化を経時的に記録した。湿度は、１５％ＲＨ間隔で０から９０％ＲＨまで進めた。１０分にわたって平均された０．０００５％／分の收着速度が、この方法で次の湿度に曝露する前に各湿度にて達成された。
【実施例１３】
【０１９８】
化合物１のＳ−カンシル酸塩、多形体Ａ形の固体剤形の調製。
化合物１のＳ−カンシル酸塩多形体Ａ形を、即時放出錠剤に製剤化した。製剤化された組成物は、下記の構成成分を含有した。
【０１９９】
【表３２】
【０２００】
製剤化された組成物は、図１６に示されているＰＸＲＤパターンにより特徴付けられた。
【０２０１】
上と同じか類似した製剤は、同じか類似した量の遊離塩基薬物濃度が上の製剤におけるようにマレイン酸塩製剤で維持されるように、マレイン酸塩多形体を使用して製造することができる。
【実施例１４】
【０２０２】
マレイン酸塩多形体Ｂ形の物理的安定性。
マレイン酸塩多形体Ｂ形についてのＰＸＲＤパターンを、１）初期時点および２）７５％相対湿度（ＲＨ）で７０℃における保存後から２週後に測定した。マレイン酸塩多形体Ｂ形のＰＸＲＤパターンは、７５％相対湿度で７０℃における保存２週後に有意に変化しなかった。このことは、マレイン酸塩多形体Ｂ形が物理的に安定な形態で存在することを証明している。
【実施例１５】
【０２０３】
Ｓ−カンシル酸塩多形体Ａ形の物理的安定性。
Ｓ−カンシル酸塩多形体Ａ形についてのＰＸＲＤパターンを、１）初期時点および２）７５％相対湿度（ＲＨ）で７０℃における保存から２週後に測定した。Ｓ−カンシル酸塩多形体Ａ形のＰＸＲＤパターンは、７５％相対湿度で７０℃における保存２週後に有意に変化しなかった。このことは、Ｓ−カンシル酸塩多形体Ａ形が物理的に安定な形態で存在することを証明している。
【０２０４】
本発明を、具体的かつ好ましい実施形態を参照することにより説明してきたが、当業者は、本発明のルーチンな実験および実施を通して変形および修正が可能であることを認識しているであろう。すなわち、本発明は、上述の説明により限定されないが、添付の特許請求の範囲およびそれらの等価物により規定されることが意図されている。
【実施例１６】
【０２０５】
化合物１のＳ−カンシル酸塩、Ｓ−カンシル酸塩多形体Ｃ形の調製。
Ｓ−カンシル酸塩多形体Ａ形（１ｇ）のスラリーを、イソプロピルアルコール：水（１０ｍＬ；４０：６０％ｖ／ｖ）中で調製した。スラリーを１０分間かけて７０℃まで加熱すると、溶液が得られた。溶液を２５℃まで冷却すると、過飽和溶液が得られた。イソプロピルアルコール：水（２５ｍＬ；１０：９０％ｖ／ｖ）および水（３０ｍＬ）を加えた。得られた過飽和溶液をローターリーエバポレーターに移し、溶媒を、７０℃にて真空下（５０ミリバール）で除去した。沈殿が形成され単離された（０．６ｇ）。
【実施例１７】
【０２０６】
１Ｒ：１Ｓ−カンシル酸塩の調製。
化合物１（１．５ｇ）のスラリーを、イソプロピルアルコール：水（２５ｍＬ；４０：６０％ｖ／ｖ）中で調製した。Ｒ−カンファースルホン酸（０．６５ｇ）およびＳ−カンファースルホン酸（０．６５ｇ）を、水（１．５ｍＬ）中の溶液として加えた。スラリーを１０分間かけて７０℃まで加熱した。得られた溶液を１０分間かけて０℃まで冷却した。固体は、１時間にわたって０℃の温度にてこの溶液を保った後に結晶化した。これによりスラリーが形成した。このスラリーを、合計３６時間にわたって顆粒化させた。結晶を濾過し、水で洗浄し、次いで、５０℃にて一晩にわたって乾燥すると、淡黄色の粉末（１．９ｇ）が得られた。
【実施例１８】
【０２０７】
１Ｒ：９Ｓ−カンシル酸塩の調製。
化合物１（１．５ｇ）のスラリーを、イソプロピルアルコール：水（２５ｍＬ；４０：６０％ｖ／ｖ）中で調製した。Ｒ−カンファースルホン酸（０．１３ｇ）およびＳ−カンファースルホン酸（１．１７ｇ）を、水（１．５ｍＬ）中の溶液として加えた。スラリーを１０分間かけて７０℃まで加熱した。得られた溶液を１０分間かけて１０℃まで冷却した。固体は、１時間にわたって１０℃の温度にてこの溶液を保った後に結晶化した。これによりスラリーが形成した。このスラリーを、合計４８時間にわたって顆粒化させた。結晶を濾過し、水で洗浄し、次いで、５０℃にて一晩にわたって乾燥すると、淡黄色の粉末が得られた。
【実施例１９】
【０２０８】
１Ｒ：３Ｓ−カンシル酸塩の調製。
化合物１（１．５ｇ）のスラリーを、イソプロピルアルコール：水（２５ｍＬ；４０：６０％ｖ／ｖ）中で調製した。Ｒ−カンファースルホン酸（０．３２５ｇ）およびＳ−カンファースルホン酸（０．９７５ｇ）を、水（１．５ｍＬ）中の溶液として加えた。スラリーを１０分間かけて７０℃まで加熱した。得られた溶液を１０分間かけて１０℃まで冷却した。固体は、１０℃の温度にてこの溶液を保った後に結晶化した。これによりスラリーが形成した。このスラリーを、合計４時間にわたって顆粒化させた。結晶を濾過し、水で洗浄し、次いで、５０℃にて一晩にわたって乾燥すると、淡黄色の粉末が得られた。
【実施例２０】
【０２０９】
１Ｒ：７Ｓ−カンシル酸塩の調製。
化合物１（１．５ｇ）のスラリーを、イソプロピルアルコール：水（２５ｍＬ；４０：６０％ｖ／ｖ）中で調製した。Ｒ−カンファースルホン酸（０．１６ｇ）およびＳ−カンファースルホン酸（１．１４ｇ）を、水（１．５ｍＬ）中の溶液として加えた。スラリーを１０分間かけて７０℃まで加熱した。得られた溶液を１０分間かけて１０℃まで冷却した。固体は、１０℃の温度にてこの溶液を保った後に結晶化した。これによりスラリーが形成した。このスラリーを、合計４時間にわたって顆粒化させた。結晶を濾過し、水で洗浄し、次いで、５０℃にて一晩にわたって乾燥すると、淡黄色の粉末が得られた。
【実施例２１】
【０２１０】
化合物１のＲ−カンシル酸塩、Ｒ−カンシル酸塩多形体Ａ形の調製。
化合物１（１．５ｇ）のスラリーを、イソプロピルアルコール：水（２５ｍＬ；４０：６０％ｖ／ｖ）中で調製した。Ｒ−カンファースルホン酸（１．３ｇ）を、水（１．５ｍＬ）中の溶液として加えた。スラリーを１０分間かけて７０℃まで加熱した。得られた溶液を１０分間かけて１０℃まで冷却した。固体は、１０℃の温度にてこの溶液を保った後に結晶化した。これによりスラリーが形成した。このスラリーを、合計４時間にわたって顆粒化させた。結晶を濾過し、水で洗浄し、次いで、５０℃にて一晩にわたって乾燥すると、淡黄色の粉末が得られた。
【実施例２２】
【０２１１】
粉末Ｘ線回折（ＰＸＲＤ）による化合物１のＳ−カンシル酸塩、多形体Ｃ形、１Ｒ：１Ｓ−カンシル酸塩、１Ｒ：９Ｓ−カンシル酸塩、１Ｒ：３Ｓ−カンシル酸塩、１Ｒ：７Ｓ−カンシル酸塩、および化合物１のＲ−カンシル酸塩、Ｒ−カンシル酸塩多形体Ａ形の特徴付け。
粉末Ｘ線回折パターンは、図１８〜２３に示されているように、自動サンプルチェンジャー、θ−θゴニオメーター、自動ビーム発散スリット、およびＰＳＤ Ｖａｎｔｅｃ−１検出器を取り付けたＢｒｕｋｅｒ−ＡＸＳ Ｌｔｄ．Ｄ４粉末Ｘ線回折計を使用して決定した。サンプルは、低バックグランドのキャビティーシリコンウエハー試料台上に設置することにより分析用に調製した。試料を、４０ｋＶ／３５ｍＡで作動するＸ線管により銅Ｋ−α１Ｘ線（波長＝１．５４０６Å）を照射しながら回転させた。分析は、２°〜５５°の２θ範囲にわたり、０．０１８°のステップ毎に０．２秒カウントに設定した連続モードで実行するゴニオメーターで行った。ピークは、可能な場合に、計算された模擬粉末パターンのピークに対して割り付けられた。あるいは、ピークは、分析に先立って粉末サンプルと混合されるケイ素またはコランダム（Ａｌ２Ｏ３）などの内部基準材料を使用して割り付けられた。
【実施例２３】
【０２１２】
固体核磁気共鳴（ＳＳＮＭＲ）による化合物１のＳ−カンシル酸塩、多形体Ｃ形の特徴付け。
各サンプルおおよそ８０ｍｇを、４ｍｍＺｒＯ２ローターにきつく充填した。スペクトルは、ワイドボアＢｒｕｋｅｒ−Ｂｉｏｓｐｉｎ ＤＳＸ ５００ＭＨｚ（１Ｈ周波数）ＮＭＲ分光計内に配置されたＢｒｕｋｅｒ−Ｂｉｏｓｐｉｎ ４ｍｍ ＢＬ ＣＰＭＡＳプローブで周囲条件にて集めた。充填されたローターをマジック角に置き、１５．０ｋＨｚにて回転させた。１３Ｃ固体スペクトルは、図２８に示されているように、プロトンデカップルド交差分極マジック角回転（ＣＰＭＡＳ）実験を使用して集めた。交差分極接触時間は、２．０ｍｓに設定した。おおよそ８５ｋＨｚのプロトンデカップリング磁界を取得中に適用した。７秒のリサイクルディレイで最低限２０４８のスキャンを集めた。炭素スペクトルは、その高磁場共鳴が２９．５ｐｐｍに設定されている結晶性アダマンタンの外部標準を使用して参照した。１９Ｆ固体スペクトルは、図２９に示されているように、プロトンデカップルドマジック角回転（ＭＡＳ）実験を使用して集めた。おおよそ８５ｋＨｚのプロトンデカップリング磁界を取得中に適用した。おおよそ３０秒のリサイクルディレイで最低限１２８のスキャンを集めた。フッ素スペクトルは、その共鳴が−７６．５４ｐｐｍに設定されているトリフルオロ酢酸（Ｈ２Ｏ中５０％Ｖ／Ｖ）の外部標準を使用して参照した。
【実施例２４】
【０２１３】
固体核磁気共鳴（ＳＳＮＭＲ）による１Ｒ：１Ｓ−カンシル酸塩および１Ｒ：９Ｓ−カンシル酸塩の特徴付け。
各サンプルおおよそ８０ｍｇを、４ｍｍＺｒＯ２ローターにきつく充填した。スペクトルは、ワイドボアＢｒｕｋｅｒ−Ｂｉｏｓｐｉｎ ＤＳＸ ５００ＭＨｚ（１Ｈ周波数）ＮＭＲ分光計内に配置されたＢｒｕｋｅｒ−Ｂｉｏｓｐｉｎ ４ｍｍ ＢＬ ＣＰＭＡＳプローブで周囲条件にて集めた。充填されたローターをマジック角に置き、１５．０ｋＨｚにて回転させた。１３Ｃ固体スペクトルは、図３０および３２に示されているように、プロトンデカップルド交差分極マジック角回転（ＣＰＭＡＳ）実験を使用して集めた。交差分極接触時間は、２．０ｍｓに設定した。おおよそ８５ｋＨｚのプロトンデカップリング磁界を取得中に適用した。６秒のリサイクルディレイで最低限２０４８のスキャンを集めた。炭素スペクトルは、その高磁場共鳴が２９．５ｐｐｍに設定されている結晶性アダマンタンの外部標準を使用して参照した。１９Ｆ固体スペクトルは、図３１および３３に示されているように、プロトンデカップルドマジック角回転（ＭＡＳ）実験を使用して集めた。おおよそ８５ｋＨｚのプロトンデカップリング磁界を取得中に適用した。おおよそ３０秒のリサイクルディレイで最低限１２８のスキャンを集めた。フッ素スペクトルは、その共鳴が−７６．５４ｐｐｍに設定されているトリフルオロ酢酸（Ｈ２Ｏ中５０％Ｖ／Ｖ）の外部標準を使用して参照した。
【実施例２５】
【０２１４】
フーリエ変換−赤外分光法（ＦＴ−ＩＲ）による化合物１の塩および多形体の特徴付け。
ＩＲスペクトルは、「ＤｕｒａｓａｍｐｌＩＲ」単反射ＡＴＲアクセサリー（セレン化亜鉛基板上のダイヤモンド表面）およびｄ−ＴＧＳ ＫＢｒ検出器を取り付けたＴｈｅｒｍｏＮｉｃｏｌｅｔ Ｎｅｘｕｓ ＦＴＩＲ分光計を使用して取得した。スペクトルは、２ｃｍ−１の分解能および５１２スキャンの同時加算（ｃｏ−ａｄｄｉｔｉｏｎ）にて集めた。Ｈａｐｐ−Ｇｅｎｚｅｌアポダイゼーションを使用した。ＦＴ−ＩＲスペクトルは、単反射ＡＴＲを使用して記録したため、サンプル調製は必要なかった。ＡＴＲ ＦＴ−ＩＲを使用することは、典型的には、赤外バンドの相対強度が、ＫＢｒディスクまたはヌジョールムルサンプル調製を使用する透過ＦＴ−ＩＲスペクトルにおいて見られる赤外バントと異なる原因になるであろう。ＡＴＲ ＦＴ−ＩＲの性質のため、低めの波数におけるバンドは、典型的には、高めの波数におけるバンドよりも強い。他に指示がない限り、実験誤差は、±２ｃｍ−１であった。
【実施例２６】
【０２１５】
フーリエ変換−ラマン分光法（ＦＴ−ラマン）による化合物１の塩および多形体の特徴付け。
ラマンスペクトルは、１０６４ｎｍのＮｄＹＡＧレーザーおよびＬＮ−Ｇｅｒｍａｎｉｕｍ検出器を取り付けたＲａｍＩＩラマンモジュール付きのＢｒｕｋｅｒ Ｖｅｒｔｅｘ７０ ＦＴ−ＩＲ分光計を使用して集めた。すべてのスペクトルは、２ｃｍ−１の分解能およびＢｌａｃｋｍａｎ−Ｈａｒｒｉｓ ４−タームアポダイゼーションを使用して記録した。レーザー出力は２５０ｍＷとし、１０２４のスキャンを同時加算した。
【実施例２７】
【０２１６】
化合物１のＳ−カンシル酸塩の非晶性形態の調製。
Ｓ−カンシル酸塩多形体Ａ形（１５０ｍｇ）の溶液を、室温にてｔＢＡ：水（５０ｍｌ；６０：４０％ｖ／ｖ）中で調製した。溶液を、４〜５分間かけてドライアイス−アセトン浴上で旋回させることにより凍結させると、サンプルフラスコの側面に厚い凍結層が得られた。凍結乾燥機の凝縮器を−１００℃まで冷却し、真空をスイッチオンした。凍結溶液のサンプルフラスコを、マニホールドチャンバーまたはドライングチャンバーのポートに素早く接続した。真空を、チャンバーへの出口を開けることにより作り出した。化合物１のＳ−カンシル酸塩の非晶性形態は、室温にて一夜にわたって乾燥した後に単離された。
【実施例２８】
【０２１７】
粉末Ｘ線回折（ＰＸＲＤ）による化合物１のＳ−カンシル酸塩の非晶性形態の特徴付け。
粉末Ｘ線回折パターンは、自動サンプルチェンジャー、θ−θゴニオメーター、自動ビーム発散スリット、およびＬｙｎｘＥｙｅ検出器を取り付けたＢｒｕｋｅｒ−ＡＸＳ Ｌｔｄ．Ｄ４粉末Ｘ線回折計を使用して得た。サンプルは、低バックグランドのキャビティーシリコンウエハー試料台上に設置することにより分析用に調製した。試料を、４０ｋＶ／４０ｍＡで作動するＸ線管により銅Ｋ−α１Ｘ線（波長＝１．５４０６Å）を照射しながら回転させた。分析は、３°〜４０°の２θ範囲にわたり、０．０２０°のステップ毎に０．３秒カウントに設定した連続モードで実行するゴニオメーターで行った。ＰＸＲＤディフラクトグラムは、図３４に示されているように、約５゜２θから約４０゜２θにかけて広がる基線を有するブロードなピークを示す。
【実施例２９】
【０２１８】
固体核磁気共鳴（ＳＳＮＭＲ）による化合物１のＳ−カンシル酸塩の非晶性形態の特徴付け。
サンプルおおよそ８０ｍｇを、４ｍｍＺｒＯ２ローターにきつく充填した。スペクトルは、ワイドボアＢｒｕｋｅｒ−Ｂｉｏｓｐｉｎ ＤＳＸ ５００ＭＨｚ（１Ｈ周波数）ＮＭＲ分光計内に配置されたＢｒｕｋｅｒ−Ｂｉｏｓｐｉｎ ４ｍｍ ＢＬ ＣＰＭＡＳプローブで集めた。充填されたローターをマジック角に置き、１５．０ｋＨｚにて回転させた。ローターは、０℃の出力温度を有する窒素の直接流で冷却した。１３Ｃ固体スペクトルは、図３５に示されているように、プロトンデカップルド交差分極マジック角回転（ＣＰＭＡＳ）実験を使用して集めた。交差分極接触時間は、２．０ｍｓに設定した。おおよそ８５ｋＨｚのプロトンデカップリング磁界を取得中に適用した。５．５秒のリサイクルディレイで１０２４０のスキャンを集めた。炭素スペクトルは、その高磁場共鳴が２９．５ｐｐｍに設定されている結晶性アダマンタンの外部標準を使用して参照した。１９Ｆ固体スペクトルは、図３６に示されているように、プロトンデカップルドマジック角回転（ＭＡＳ）実験を使用して集めた。おおよそ８５ｋＨｚのプロトンデカップリング磁界を取得中に適用した。５．５秒のリサイクルディレイで５１２のスキャンを集めた。フッ素スペクトルは、その共鳴が−７６．５４ｐｐｍに設定されているトリフルオロ酢酸（Ｈ２Ｏ中５０％Ｖ／Ｖ）の外部標準を使用して参照した。
【実施例３０】
【０２１９】
ラマン分光法による化合物１のＳ−カンシル酸塩の非晶性形態の特徴付け。
ラマンスペクトルは、ＦＴ−ＩＲベンチに接続されているＮｉｃｏｌｅｔ ＮＸＲ ＦＴ−ラマンアクセサリーを使用して集めた。分光計には、１０６４ｎｍのＮｄ：ＹＡＧレーザーおよび液体窒素冷却Ｇｅｒｍａｎｉｕｍ検出器を取り付けた。データ取得に先立って、機器性能および較正検証を、ポリスチレンを使用して行った。サンプルは、スペクトル収集中に回転させるガラスのＮＭＲ管内で分析した。スペクトルは、０．５Ｗのレーザー出力および１００の同時加算スキャンを使用して集めた。収集範囲は、３７００〜３００ｃｍ−１とした。すべてのスペクトルは、４ｃｍ−１の分解能およびＨａｐｐ−Ｇｅｎｚｅｌアポダイゼーションを使用して記録した。
【０２２０】
２つの別々のスペクトルを各サンプルについて記録し、それに続いて平均し、ピークピッキングに先立って強度を正規化した。ピークは、Ｔｈｅｒｍｏ Ｎｉｃｏｌｅｔ Ｏｍｎｉｃ７．３ａソフトウェアを使用して手作業で識別した。ピーク位置は、ピーク最大値にてピッキングし、ピークは、各々の側に傾斜がある場合にのみ識別したため、ピーク上の肩は含めなかった。ピーク位置は、最も近い整数に切り上げた。
【実施例３１】
【０２２１】
示差走査熱量測定（ＤＳＣ）による化合物１のＳ−カンシル酸塩の非晶性形態の特徴付け。
示差走査熱量測定（ＤＳＣ）は、図３８に示されているように、ＴＡ ＤＳＣ（Ｑ１０００）で行った。おおよそ５ｍｇのサンプルを、Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ密封アルミニウムパン（４０μｌ）中に秤量した。ガラス転移温度（Ｔｇ）測定は、−５０〜２００℃における１℃の振幅および１００秒の周波数で２℃／分の加熱速度にて行った。窒素パージは、他に指示がない限り、５０ｍＬ／分とした。温度は、インジウムを使用して較正した。
【０２２２】
得られた１５６．５℃のＴｇは、リバーシングシグナル中の半高におけるステップ遷移の中点である。Ｔｇは、水および／または溶媒含有量の関数として変化することがある。
【技術分野】
【０００１】
本出願は、その全体として参照により本明細書に組み込まれている２０１０年２月１２日出願の米国特許出願第６１／３０４，２７７号の利益を主張するものである。
【０００２】
本発明は、８−フルオロ−２−｛４−［（メチルアミノ）メチル］フェニル｝−１，３，４，５−テトラヒドロ−６Ｈ−アゼピノ［５，４，３−ｃｄ］インドール−６−オンの新規な多形性の塩、およびそれらを調製するための方法に関する。本発明は、少なくとも１つの多形性形態を含有する医薬組成物ならびにそのような多形性形態および組成物の治療的使用および／または予防的使用も対象とする。
【背景技術】
【０００３】
化合物８−フルオロ−２−｛４−［（メチルアミノ）メチル］フェニル｝−１，３，４，５−テトラヒドロ−６Ｈ−アゼピノ［５，４，３−ｃｄ］インドール−６−オン（「化合物１」）
【０００４】
【化１】
は、ポリ（ＡＤＰ−リボース）ポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）の小分子阻害剤である。化合物１、およびそれを製造する方法は、米国特許第６，４９５，５４１号、第６，９７７，２９８号、第７，４２９，５７８号および第７，３２３，５６２号に記載されている。化合物１のある種の塩およびそれらの多形体は、米国特許第７，２６８，１２６号および国際特許公開第ＷＯ０４／０８７７１３号に開示されている。化合物１およびその使用について記載している他の刊行物は、米国特許出願公開第２００６−００７４０７３号、ならびに米国特許第７，３５１，７０１号および第７，５３１，５３０号を包含する。
【０００５】
ＰＡＲＰは、ＡＤＰ−リボシル化（翻訳後タンパク質修飾）を担う核酵素のファミリーであり、その中で、ポリ（ＡＤＰ−リボシル）トランスフェラーゼは、ヒストンおよびＤＮＡ修復酵素などの核標的タンパク質上の特異的なアミノ酸側鎖上および／または既に接続しているＡＤＰ−リボース単位上へＮＡＤ＋からＡＤＰ−リボース部分を転移させる。ヒトにおいて、ＰＡＲＰファミリーは、１７種の酵素を包含し、そのうちで、ＰＡＲＰ−１は、最もよく特徴がわかっている（Ｏｔｔｏ Ｈ、Ｒｅｃｈｅ ＰＡ、Ｂａｚａｎ Ｆら、Ｉｎ ｓｉｌｉｃｏ ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ ｆａｍｉｌｙ ｏｆ ＰＡＲＰ−ｌｉｋｅ ｐｏｌｙ（ＡＤＰ−ｒｉｂｏｓｙｌ）ｔｒａｎｓｆｅｒａｓｅｓ（ｐＡＲＴｓ）、ＢＭＣ Ｇｅｎｏｍｉｃｓ ２００５；６：１３９）。薬理学研究は、化合物１が、ＰＡＲＰ−１（Ｋｉ＝１．４ｎＭ）およびＰＡＲＰ−２（Ｋｉ＝０．１７ｎＭ）の阻害剤であることを明らかにした。
【０００６】
ＰＡＲＰ−１は、ＤＮＡ切断部位と結合してＤＮＡ損傷部位にＤＮＡ修復タンパク質を引き寄せることを通してＤＮＡホメオスタシスに関与している。ＰＡＲＰ−１は、標的タンパク質上のＡＤＰ−リボース単位の付加を通して、クロマチン弛緩およびＤＮＡ修復プロセスに必要なエネルギー資源を提供する。これらの作用は、ＤＮＡ修復を促進しかつ容易にする。ＤＮＡ損傷の程度に応じて、ＰＡＲＰ−１活性化およびそれに続くポリ（ＡＤＰ−リボシル）化は、損傷されたＤＮＡの修復を仲介するか細胞死を誘導する。ＤＮＡ損傷が中程度である場合、ＰＡＲＰ−１は、ＤＮＡ修復プロセスにおいて重要な役割を果たす。逆に、大規模なＤＮＡ損傷の場合、ＰＡＲＰ−１の過剰な活性化は、細胞ＡＴＰプールを枯渇させ、これは、最終的に、壊死による細胞死をもたらす（Ｔｅｎｔｏｒｉ Ｌ、Ｐｏｒｔａｒｅｎａ Ｉ、Ｇｒａｚｉａｎｉ Ｇ、Ｐｏｔｅｎｔｉａｌ ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ ｏｆ ｐｏｌｙ（ＡＤＰ−ｒｉｂｏｓｅ）ｐｏｌｙｍｅｒａｓｅ（ＰＡＲＰ）ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ、Ｐｈａｒｍａｃｏｌ Ｒｅｓ ２００２；４５：７３〜８５）。
【０００７】
癌療法において、多くの有用な薬物ならびにイオン化放射線は、ＤＮＡ損傷を通してそれらの治療効果を発揮する。一本鎖または二本鎖のＤＮＡ切断部位の酵素仲介修復は、その作用機構がＤＮＡ損傷によって左右される放射線療法または細胞傷害性薬物に対する潜在的な耐性機構である。すなわち、ＤＮＡ修復経路酵素の阻害は、抗癌剤の増強作用のための戦略である。ＰＡＲＰ−１の阻害は、インビボおよびインビトロにおいてＤＮＡ損傷剤およびイオン化放射線の活性を増強することが明らかにされている。したがって、ＰＡＲＰは、ＤＮＡ損傷剤と組み合わせる癌療法のための治療標的として同定されている。（Ｔｅｎｔｏｒｉ Ｌ、Ｌｅｏｎｅｔｔｉ Ｃ、Ｓｃａｒｓｅｌｌａ Ｍ、ら Ｓｙｓｔｅｍｉｃ ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ ｏｆ ＧＰＡ １５４２７，ａ ｎｏｖｅｌ ｐｏｌｙ（ＡＤＰ−ｒｉｂｏｓｅ）ｐｏｌｙｍｅｒａｓｅ−１ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ，ｉｎｃｒｅａｓｅｓ ｔｈｅ ａｎｔｉｔｕｍｏｒ ａｃｔｉｖｉｔｙ ｏｆ ｔｅｍｏｚｏｌｏｍｉｄｅ ａｇａｉｎｓｔ ｉｎｔｒａｃｒａｎｉａｌ ｍｅｌａｎｏｍａ，ｇｌｉｏｍａ，ｌｙｍｐｈｏｍａ、Ｃｌｉｎ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ ２００３；９：５３７０〜９。Ｓａｔｏｈ ＭＳ、Ｐｏｉｒｉｅｒ ＧＧ、Ｌｉｎｄａｈｌ Ｔ、ＮＡＤ（＋）−ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ ｒｅｐａｉｒ ｏｆ ｄａｍａｇｅｄ ＤＮＡ ｂｙ ｈｕｍａｎ ｃｅｌｌ ｅｘｔｒａｃｔｓ、Ｊ Ｂｉｏｌ Ｃｈｅｍ １９９３；２６８：５４８０〜７。）
【０００８】
化学増強剤（ｃｈｅｍｏｐｏｔｅｎｔｉａｔｏｒ）または放射線増感剤としての潜在的役割に加えて、ＰＡＲＰ阻害剤単独に対する、ＢＲＣＡ１変異かＢＲＣＡ２変異のどちらかについてホモ接合である細胞系の感受性を示す最近の証拠が浮上している。（Ｂｒｙａｎｔ ＨＥ、Ｓｃｈｕｌｔｚ Ｎ、Ｔｈｏｍａｓ ＨＤ、ら Ｓｐｅｃｉｆｉｃ ｋｉｌｌｉｎｇ ｏｆ ＢＲＣＡ−２ ｄｅｆｉｃｉｅｎｔ ｔｕｍｏｒｓ ｗｉｔｈ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ ｏｆ ｐｏｌｙ（ＡＤＰ−ｒｉｂｏｓｅ）ｐｏｌｙｍｅｒａｓｅ、Ｎａｔｕｒｅ ２００５；４３４：９１３〜７。Ｆａｒｍｅｒ Ｈ、ＭｃＣａｂｅ Ｎ、Ｌｏｒｄ ＣＪ、ら Ｔａｒｇｅｔｉｎｇ ｔｈｅ ＤＮＡ ｒｅｐａｉｒ ｄｅｆｅｃｔ ｉｎ ＢＲＣＡ ｍｕｔａｎｔ ｃｅｌｌｓ ａｓ ａ ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ ｓｔｒａｔｅｇｙ、Ｎａｔｕｒｅ ２００５；４３４：９１７〜２１。）単剤ＰＡＲＰ阻害剤を使った第１相試験からの予備的臨床データが最近公開されている（Ｙａｐ ＴＡ、Ｂｏｓｓ ＤＳ、Ｆｏｎｇ Ｍ、ら Ｆｉｒｓｔ ｉｎ ｈｕｍａｎ ｐｈａｓｅ Ｉ ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃ（ＰＫ） ａｎｄ ｐｈａｒｍａｃｏｄｙｎａｍｉｃ（ＰＤ）ｓｔｕｄｙ ｏｆ ＫＵ−００５９４３６（Ｋｕ），ａ ｓｍａｌｌ ｍｏｌｅｃｕｌｅ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ ｏｆ ｐｏｌｙ ＡＤＰ−ｒｉｂｏｓｅ ｐｏｌｙｍｅｒａｓｅ（ＰＡＲＰ） ｉｎ ｃａｎｃｅｒ ｐａｔｉｅｎｔｓ（ｐ） ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ ＢＲＣＡ １／２ ｍｕｔａｔｉｏｎ ｃａｒｒｉｅｒｓ、（Ｊ Ｃｌｉｎ Ｏｎｃｏｌ ２００７；２５（Ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔ Ｊｕｎｅ ２０）：３５２９）。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００９】
【特許文献１】米国特許出願第６１／３０４，２７７号
【特許文献２】米国特許第６，４９５，５４１号
【特許文献３】米国特許第６，９７７，２９８号
【特許文献４】米国特許第７，４２９，５７８号
【特許文献５】米国特許第７，３２３，５６２号
【特許文献６】米国特許第７，２６８，１２６号
【特許文献７】国際特許公開第ＷＯ０４／０８７７１３号
【特許文献８】米国特許出願公開第２００６−００７４０７３号
【特許文献９】米国特許第７，３５１，７０１号
【特許文献１０】米国特許第７，５３１，５３０号
【特許文献１１】米国仮特許出願第６０／６１２，４５８号
【特許文献１２】ＰＣＴ公開第ＷＯ００／３８７１５号
【特許文献１３】ＰＣＴ公開第ＷＯ００／３８７１６号
【特許文献１４】ＰＣＴ公開第ＷＯ００／３８７１７号
【特許文献１５】ＰＣＴ公開第ＷＯ００／３８７１８号
【特許文献１６】ＰＣＴ公開第ＷＯ００／３８７１９号
【特許文献１７】ＰＣＴ公開第ＷＯ００／３８７３０号
【特許文献１８】ＰＣＴ公開第ＷＯ００／３８６６５号
【特許文献１９】ＰＣＴ公開第ＷＯ００／３７１０７号
【特許文献２０】ＰＣＴ公開第ＷＯ００／３８７８６号
【特許文献２１】欧州特許出願第２３９３６２号
【特許文献２２】ＷＯ９６／３３１７２
【特許文献２３】ＷＯ９６／２７５８３
【特許文献２４】欧州特許出願第９７３０４９７１．１号
【特許文献２５】欧州特許出願第９９３０８６１７．２号
【特許文献２６】ＷＯ９８／０７６９７
【特許文献２７】ＷＯ９８／０３５１６
【特許文献２８】ＷＯ９８／３４９１８
【特許文献２９】ＷＯ９８／３４９１５
【特許文献３０】ＷＯ９８／３３７６８
【特許文献３１】ＷＯ９８／３０５６６
【特許文献３２】欧州特許公開第６０６，０４６号
【特許文献３３】欧州特許公開第９３１，７８８号
【特許文献３４】ＷＯ９０／０５７１９
【特許文献３５】ＷＯ９９／５２９１０
【特許文献３６】ＷＯ９９／５２８８９
【特許文献３７】ＷＯ９９／２９６６７
【特許文献３８】ＰＣＴ国際出願第ＰＣＴ／ＩＢ９８／０１１１３号
【特許文献３９】欧州特許出願第９９３０２２３２．１号
【特許文献４０】英国特許出願第９９１２９６１．１号
【特許文献４１】米国仮出願第６０／１４８，４６４号
【特許文献４２】米国特許第５，８６３，９４９号
【特許文献４３】米国特許第５，８６１，５１０号
【特許文献４４】欧州特許公開第７８０，３８６号
【特許文献４５】ＷＯ９５／１９９７０
【特許文献４６】ＷＯ９８／１４４５１
【特許文献４７】ＷＯ９８／０２４３４
【特許文献４８】米国特許第５，７４７，４９８号
【特許文献４９】ＷＯ９９／２４４４０
【特許文献５０】ＰＣＴ国際出願ＰＣＴ／ＩＢ９９／００７９７
【特許文献５１】ＷＯ９５／２１６１３
【特許文献５２】ＷＯ９９／６１４２２
【特許文献５３】米国特許第５，８３４，５０４号
【特許文献５４】ＷＯ９８／５０３５６
【特許文献５５】米国特許第５，８８３，１１３号
【特許文献５６】米国特許第５，８８６，０２０号
【特許文献５７】米国特許第５，７９２，７８３号
【特許文献５８】ＷＯ９９／１０３４９
【特許文献５９】ＷＯ９７／３２８５６
【特許文献６０】ＷＯ９７／２２５９６
【特許文献６１】ＷＯ９８／５４０９３
【特許文献６２】ＷＯ９８／０２４３８
【特許文献６３】ＷＯ９９／１６７５５
【特許文献６４】ＷＯ９８／０２４３７
【特許文献６５】ＷＯ９９／３５１４６
【特許文献６６】ＷＯ９９／３５１３２
【特許文献６７】ＷＯ９７／１３７６０
【特許文献６８】米国特許第５，５８７，４５８号
【特許文献６９】米国特許第５，８７７，３０５号
【特許文献７０】米国仮出願第６０／１１７，３４１号
【特許文献７１】米国仮出願第６０／１１７，３４６号
【特許文献７２】米国特許出願第０９／２２１９４６号
【特許文献７３】米国特許出願第０９／４５４０５８号
【特許文献７４】米国特許出願第０９／５０１１６３号
【特許文献７５】米国特許出願第０９／５３９９３０号
【特許文献７６】米国特許出願第０９／２０２７９６号
【特許文献７７】米国特許出願第０９／３８４３３９号
【特許文献７８】米国特許出願第０９／３８３７５５号
【特許文献７９】米国仮特許出願第６０／１６８２０７号
【特許文献８０】米国仮特許出願第６０／１７０１１９号
【特許文献８１】米国仮特許出願第６０／１７７７１８号
【特許文献８２】米国仮特許出願第６０／１６８２１７号
【特許文献８３】米国仮特許出願第６０／２００８３４号
【特許文献８４】米国仮特許出願第６０／１１３，６４７号
【非特許文献】
【００１０】
【非特許文献１】Ｏｔｔｏ Ｈ、Ｒｅｃｈｅ ＰＡ、Ｂａｚａｎ Ｆら、Ｉｎ ｓｉｌｉｃｏ ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ ｆａｍｉｌｙ ｏｆ ＰＡＲＰ−ｌｉｋｅ ｐｏｌｙ（ＡＤＰ−ｒｉｂｏｓｙｌ）ｔｒａｎｓｆｅｒａｓｅｓ（ｐＡＲＴｓ）、ＢＭＣ Ｇｅｎｏｍｉｃｓ ２００５；６：１３９
【非特許文献２】Ｔｅｎｔｏｒｉ Ｌ、Ｐｏｒｔａｒｅｎａ Ｉ、Ｇｒａｚｉａｎｉ Ｇ、Ｐｏｔｅｎｔｉａｌ ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ ｏｆ ｐｏｌｙ（ＡＤＰ−ｒｉｂｏｓｅ）ｐｏｌｙｍｅｒａｓｅ（ＰＡＲＰ）ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ、Ｐｈａｒｍａｃｏｌ Ｒｅｓ ２００２；４５：７３〜８５
【非特許文献３】Ｔｅｎｔｏｒｉ Ｌ、Ｌｅｏｎｅｔｔｉ Ｃ、Ｓｃａｒｓｅｌｌａ Ｍ、ら Ｓｙｓｔｅｍｉｃ ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ ｏｆ ＧＰＡ １５４２７，ａ ｎｏｖｅｌ ｐｏｌｙ（ＡＤＰ−ｒｉｂｏｓｅ）ｐｏｌｙｍｅｒａｓｅ−１ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ，ｉｎｃｒｅａｓｅｓ ｔｈｅ ａｎｔｉｔｕｍｏｒ ａｃｔｉｖｉｔｙ ｏｆ ｔｅｍｏｚｏｌｏｍｉｄｅ ａｇａｉｎｓｔ ｉｎｔｒａｃｒａｎｉａｌ ｍｅｌａｎｏｍａ，ｇｌｉｏｍａ，ｌｙｍｐｈｏｍａ、Ｃｌｉｎ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ ２００３；９：５３７０〜９
【非特許文献４】Ｓａｔｏｈ ＭＳ、Ｐｏｉｒｉｅｒ ＧＧ、Ｌｉｎｄａｈｌ Ｔ、ＮＡＤ（＋）−ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ ｒｅｐａｉｒ ｏｆ ｄａｍａｇｅｄ ＤＮＡ ｂｙ ｈｕｍａｎ ｃｅｌｌ ｅｘｔｒａｃｔｓ、Ｊ Ｂｉｏｌ Ｃｈｅｍ １９９３；２６８：５４８０〜７
【非特許文献５】Ｂｒｙａｎｔ ＨＥ、Ｓｃｈｕｌｔｚ Ｎ、Ｔｈｏｍａｓ ＨＤ、ら Ｓｐｅｃｉｆｉｃ ｋｉｌｌｉｎｇ ｏｆ ＢＲＣＡ−２ ｄｅｆｉｃｉｅｎｔ ｔｕｍｏｒｓ ｗｉｔｈ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ ｏｆ ｐｏｌｙ（ＡＤＰ−ｒｉｂｏｓｅ）ｐｏｌｙｍｅｒａｓｅ、Ｎａｔｕｒｅ ２００５；４３４：９１３〜７
【非特許文献６】Ｆａｒｍｅｒ Ｈ、ＭｃＣａｂｅ Ｎ、Ｌｏｒｄ ＣＪ、ら Ｔａｒｇｅｔｉｎｇ ｔｈｅ ＤＮＡ ｒｅｐａｉｒ ｄｅｆｅｃｔ ｉｎ ＢＲＣＡ ｍｕｔａｎｔ ｃｅｌｌｓ ａｓ ａ ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ ｓｔｒａｔｅｇｙ、Ｎａｔｕｒｅ ２００５；４３４：９１７〜２１
【非特許文献７】Ｙａｐ ＴＡ、Ｂｏｓｓ ＤＳ、Ｆｏｎｇ Ｍ、ら Ｆｉｒｓｔ ｉｎ ｈｕｍａｎ ｐｈａｓｅ Ｉ ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃ（ＰＫ） ａｎｄ ｐｈａｒｍａｃｏｄｙｎａｍｉｃ（ＰＤ）ｓｔｕｄｙ ｏｆ ＫＵ−００５９４３６（Ｋｕ），ａ ｓｍａｌｌ ｍｏｌｅｃｕｌｅ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ ｏｆ ｐｏｌｙ ＡＤＰ−ｒｉｂｏｓｅ ｐｏｌｙｍｅｒａｓｅ（ＰＡＲＰ） ｉｎ ｃａｎｃｅｒ ｐａｔｉｅｎｔｓ（ｐ） ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ ＢＲＣＡ １／２ ｍｕｔａｔｉｏｎ ｃａｒｒｉｅｒｓ、（Ｊ Ｃｌｉｎ Ｏｎｃｏｌ ２００７；２５（Ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔ Ｊｕｎｅ ２０）：３５２９
【非特許文献８】Ｓ．Ｂｙｒｎら、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｏｌｉｄｓ：Ａ Ｓｔｒａｔｅｇｉｃ Ａｐｐｒｏａｃｈ ｔｏ Ｒｅｇｕｌａｔｏｒｙ Ｃｏｎｓｉｄｅｒａｔｉｏｎｓ、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ ｒｅｓｅａｒｃｈ、Ｖｏｌ．１２、Ｎｏ．７、ｐ．９４５〜９５４、１９９５
【非特許文献９】Ｊ．Ｋ．ＨｅｌｅｂｌｉａｎおよびＷ．ＭｃＣｒｏｎｅ、Ｐｈａｒｍａｃｅｔｉｃａｌ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ ｏｆ Ｐｏｌｙｍｏｒｐｈｉｓｍ、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、Ｖｏｌ．５８、Ｎｏ．８、ｐ．９１１〜９２９、１９６９
【非特許文献１０】Ｃｈｅｎら、Ｊ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ ａｎｄ Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌ Ａｎａｌｙｓｉｓ ２６：６３（２００１）
【非特許文献１１】Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ＆ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ、第１９版、Ｗｉｌｌｉａｍｓ ＆ Ｗｉｌｌｉａｍｓ、（１９９５）
【非特許文献１２】「Ｐｈｙｓｉｃｉａｎ’ｓ Ｄｅｓｋ Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ」、第５２版、Ｍｅｄｉｃａｌ Ｅｃｏｎｏｍｉｃｓ、Ｍｏｎｔｖａｌｅ、ＮＪ（１９９８）
【非特許文献１３】Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ、第３版、Ａ．Ｈ．Ｋｉｂｂｅ編、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｐｒｅｓｓ、２０００
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１１】
信頼できる製剤化および製造に適している特性を持つ結晶性の塩およびその多形性形態を有することが望ましい。
【課題を解決するための手段】
【００１２】
本明細書に開示されている一部の実施形態は、８−フルオロ−２−｛４−［（メチルアミノ）メチル］フェニル｝−１，３，４，５−テトラヒドロ−６Ｈ−アゼピノ［５，４，３−ｃｄ］インドール−６−オンのマレイン酸塩を提供する。一部の実施形態において、マレイン酸塩は、結晶性である。一部の実施形態において、マレイン酸塩は、結晶性無水塩である。
【００１３】
一部の実施形態において、マレイン酸塩は、６．０±０．２、２０．３±０．２、および２１．７±０．２からなる群から選択される回折角（２θ）における１つもしくは複数または２つ以上のピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを有する。一部の実施形態において、前記粉末Ｘ線回折パターンは、１．５４０６オングストロームの波長において銅Ｋ−α１Ｘ線を使用して得られる。一部の実施形態において、マレイン酸塩は、６．０±０．２、２０．３±０．２、および２１．７±０．２の回折角（２θ）におけるピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを有し、前記粉末Ｘ線回折パターンは、１．５４０６オングストロームの波長において銅Ｋ−α１Ｘ線を使用して得られる。さらなる実施形態において、塩は、図１に示されているのと本質的に同じ回折角（２θ）におけるピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを有する。追加の実施形態において、塩は、図２に示されているのと本質的に同じ示差走査熱量測定サーモグラムを有する。一部の実施形態において、塩は、マレイン酸塩多形体Ａ形の実質的に純粋な多形体である。
【００１４】
一部の実施形態において、マレイン酸塩は、７．５±０．２、１１．３±０．２、および２４．３±０．２からなる群から選択される回折角（２θ）における１つもしくは複数または２つ以上のピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを有する。一部の実施形態において、前記粉末Ｘ線回折パターンは、１．５４０６オングストロームの波長において銅Ｋ−α１Ｘ線を使用して得られる。一部の実施形態において、マレイン酸塩は、７．５±０．２、１１．３±０．２、および２４．３±０．２の回折角（２θ）におけるピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを有し、前記粉末Ｘ線回折パターンは、１．５４０６オングストロームの波長において銅Ｋ−α１Ｘ線を使用して得られる。さらなる実施形態において、マレイン酸塩は、図３または図４に示されているのと本質的に同じ回折角（２θ）におけるピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを有する。一部の実施形態において、マレイン酸塩は、１７１．３±０．２、１１２．４±０．２、および４３．８±０．２ｐｐｍからなる群から選択される１つもしくは複数または２つ以上の１３Ｃ化学シフトを含む固体ＮＭＲスペクトルを有する。一部の実施形態において、マレイン酸塩は、１７１．３±０．２、１１２．４±０．２、および４３．８±０．２ｐｐｍにおける１３Ｃ化学シフトを含む固体ＮＭＲスペクトルを有する。さらなる実施形態において、マレイン酸塩は、図５に示されているのと本質的に同じ位置における１３Ｃ化学シフトを含む固体ＮＭＲスペクトルを有する。一部の実施形態において、マレイン酸塩は、−１２３．１±０．２ｐｐｍにおける１９Ｆ化学シフトを含む固体ＮＭＲスペクトルを有する。さらなる実施形態において、マレイン酸塩は、図６に示されているのと本質的に同じ位置における１９Ｆ化学シフトを含む固体ＮＭＲスペクトルを有する。一部の実施形態において、マレイン酸塩は、１．５４０６オングストロームの波長において銅Ｋ−α１Ｘ線を使用して得られる７．５±０．２、１１．３±０．２、および２４．３±０．２からなる群から選択される回折角（２θ）における１つもしくは複数または２つ以上または３つのピークを含む粉末Ｘ線回折パターン；ならびに１）１７１．３±０．２、１１２．４±０．２、および４３．８±０．２ｐｐｍからなる群から選択される１つもしくは複数または２つ以上または３つの１３Ｃ化学シフトを含む固体ＮＭＲスペクトル；および／または２）−１２３．１±０．２ｐｐｍにおける１９Ｆ化学シフトを含む固体ＮＭＲスペクトルを有する。追加の実施形態において、塩は、図７に示されているのと本質的に同じ示差走査熱量測定サーモグラムを有する。追加の実施形態において、塩は、図８に示されているのと本質的に同じ動的蒸気収着等温線を有する。一部の実施形態において、マレイン酸塩は、表６に示されているような１つまたは複数のＦＴ−ＩＲスペクトルピークを有する。一部の実施形態において、マレイン酸塩は、表７に示されているような１つまたは複数のＦＴ−ラマンスペクトルピークを有する。一部の実施形態において、マレイン酸塩は、マレイン酸塩多形体Ｂ形の実質的に純粋な多形体である。一部の実施形態は、マレイン酸塩多形体Ａ形とマレイン酸塩多形体Ｂ形の混合物を提供する。
【００１５】
追加の実施形態は、マレイン酸塩（例えば、マレイン酸塩多形体Ａ形もしくはマレイン酸塩多形体Ｂ形またはそれらの混合物）を含む医薬組成物を提供する。一部の実施形態において、医薬組成物は、固体剤形（例えば、錠剤）を含む。一部の実施形態において、医薬組成物は、マレイン酸塩おおよそ１０％〜２５％、微結晶性セルロースおおよそ４５％〜６０％、無水リン酸二カルシウムおおよそ２０％〜３５％、デンプングリコール酸ナトリウム（タイプＡ）おおよそ０．１％〜５％、およびステアリン酸マグネシウムおおよそ０．１％〜５％を含む。一部の実施形態において、医薬組成物は、マレイン酸塩おおよそ１７．１８％、微結晶性セルロースおおよそ５２．５５％、無水リン酸二カルシウムおおよそ２６．２７％、デンプングリコール酸ナトリウム（タイプＡ）おおよそ３％、およびステアリン酸マグネシウムおおよそ１％を含む。一部の実施形態は、ポリ（ＡＤＰ−リボース）ポリメラーゼ活性により仲介される哺乳動物の疾患状態を治療する方法であって、マレイン酸塩（例えば、マレイン酸塩多形体Ａ形もしくはマレイン酸塩多形体Ｂ形またはそれらの混合物）を含む治療有効量の医薬組成物を、それを必要としている哺乳動物に投与することを含む方法を提供する。一部の実施形態は、哺乳動物において癌を治療する方法であって、マレイン酸塩（例えば、マレイン酸塩多形体Ａ形もしくはマレイン酸塩多形体Ｂ形またはそれらの混合物）を含む治療有効量の医薬組成物を、哺乳動物に投与することを含む方法を提供する。
【００１６】
本明細書に開示されている一部の実施形態は、８−フルオロ−２−｛４−［（メチルアミノ）メチル］フェニル｝−１，３，４，５−テトラヒドロ−６Ｈ−アゼピノ［５，４，３−ｃｄ］インドール−６−オンのカンシル酸塩に関する。一部の実施形態において、カンシル酸塩は、結晶性である。一部の実施形態において、カンシル酸塩は、結晶性無水塩である。一部の実施形態において、カンシル酸塩は、Ｓ−カンシル酸塩である。他の実施形態において、カンシル酸塩は、Ｒ−カンシル酸塩である。
【００１７】
一部の実施形態において、カンシル酸塩は、６．０±０．２、１２．２±０．２、１２．７±０．２、１４．８±０．２、１６．７±０．２、および２２．４±０．２からなる群から選択される回折角（２θ）における１つもしくは複数または２つ以上または３つ以上または４つ以上のピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを有する。一部の実施形態において、カンシル酸塩は、１２．２±０．２、１４．８±０．２、および２２．４±０．２からなる群から選択される回折角（２θ）における１つもしくは複数または２つ以上または３つのピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを有する。一部の実施形態において、粉末Ｘ線回折パターンは、１．５４０６オングストロームの波長において銅Ｋ−α１Ｘ線を使用して得られる。さらなる実施形態において、カンシル酸塩は、図９または図１０に示されているのと本質的に同じ回折角（２θ）におけるピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを有する。一部の実施形態において、カンシル酸塩は、２１３．４±０．２、１７１．８±０．２、および１７．３±０．２ｐｐｍからなる群から選択される１つもしくは複数または２つ以上の１３Ｃ化学シフトを含む固体ＮＭＲスペクトルを有する。一部の実施形態において、カンシル酸塩は、２１３．４±０．２、１７１．８±０．２、および１７．３±０．２ｐｐｍにおける１３Ｃ化学シフトを含む固体ＮＭＲスペクトルを有する。さらなる実施形態において、カンシル酸塩は、図１１に示されているのと本質的に同じ位置における１３Ｃ化学シフトを含む固体ＮＭＲスペクトルを有する。一部の実施形態において、カンシル酸塩は、−１１８．９±０．２および−１１９．７±０．２ｐｐｍからなる群から選択される１つまたは複数の１９Ｆ化学シフトを含む固体ＮＭＲスペクトルを有する。一部の実施形態において、カンシル酸塩は、−１１８．９±０．２および−１１９．７±０．２ｐｐｍにおける１９Ｆ化学シフトを含む固体ＮＭＲスペクトルを有する。さらなる実施形態において、カンシル酸塩は、図１２に示されているのと本質的に同じ位置における１９Ｆ化学シフトを含む固体ＮＭＲスペクトルを有する。一部の実施形態において、カンシル酸塩は、１．５４０６オングストロームの波長において銅Ｋ−α１Ｘ線を使用して得られる６．０±０．２、１２．２±０．２、１２．７±０．２、１４．８±０．２、１６．７±０．２、および２２．４±０．２からなる群から選択される回折角（２θ）における１つもしくは複数または２つ以上または３つ以上または４つ以上または５つのピークを含む粉末Ｘ線回折パターン；ならびに１）２１３．４±０．２、１７１．８±０．２、および１７．３±０．２ｐｐｍからなる群から選択される１つもしくは複数または２つ以上または３つの１３Ｃ化学シフトを含む固体ＮＭＲスペクトル；および／または２）−１１８．９±０．２および−１１９．７±０．２ｐｐｍからなる群から選択される１つもしくは複数または２つの１９Ｆ化学シフトを含む固体ＮＭＲスペクトルを有する。追加の実施形態において、塩は、図１３に示されているのと本質的に同じ示差走査熱量測定サーモグラムを有する。追加の実施形態において、塩は、図１４に示されているのと本質的に同じ動的蒸気収着等温線を有する。一部の実施形態において、カンシル酸塩は、表１２に示されているような１つまたは複数のＦＴ−ＩＲスペクトルピークを有する。一部の実施形態において、カンシル酸塩は、表１３に示されているような１つまたは複数のＦＴ−ラマンスペクトルピークを有する。一部の実施形態において、塩は、Ｓ−カンシル酸塩多形体Ａ形の実質的に純粋な多形体である。
【００１８】
一部の実施形態において、カンシル酸塩は、図１５に示されているのと本質的に同じ回折角（２θ）におけるピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを有する。一部の実施形態において、塩は、Ｓ−カンシル酸塩多形体Ｂ形の実質的に純粋な多形体である。一部の実施形態は、Ｓ−カンシル酸塩多形体Ａ形とＳ−カンシル酸塩多形体Ｂ形の混合物を提供する。
【００１９】
一部の実施形態において、カンシル酸塩は、図１８に示されているのと本質的に同じ回折角（２θ）におけるピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを有する。一部の実施形態において、カンシル酸塩は、１５．０±０．２、２１．８±０．２、および２４．７±０．２からなる群から選択される回折角（２θ）における１つもしくは複数または２つ以上または３つのピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを有する。一部の実施形態において、カンシル酸塩は、表１６に示されているような１つまたは複数の１３Ｃ化学シフトを含む固体ＮＭＲスペクトルを有する。一部の実施形態において、カンシル酸塩は、表１７に示されているような１つまたは複数の１９Ｆ化学シフトを有する。一部の実施形態において、カンシル酸塩は、２１１．７±０．２、１３２．５±０．２、および１９．４±０．２ｐｐｍからなる群から選択される２つ以上の１３Ｃ化学シフトを含む固体ＮＭＲスペクトルを有する。一部の実施形態において、カンシル酸塩は、２１１．７±０．２、１３２．５±０．２、および１９．４±０．２ｐｐｍにおける１３Ｃ化学シフトを含む固体ＮＭＲスペクトルを有する。一部の実施形態において、カンシル酸塩は、−１１８．５±０．２ｐｐｍにおける１９Ｆ化学シフトを含む固体ＮＭＲスペクトルを有する。一部の実施形態において、カンシル酸塩は、表１８に示されているような１つまたは複数のＦＴ−ＩＲスペクトルピークを有する。一部の実施形態において、カンシル酸塩は、表１９に示されているような１つまたは複数のＦＴ−ラマンスペクトルピークを有する。一部の実施形態において、塩は、Ｓ−カンシル酸塩多形体Ｃ形の実質的に純粋な多形体である。一部の実施形態は、Ｓ−カンシル酸塩多形体Ａ形、Ｓ−カンシル酸塩多形体Ｂ形およびＳ−カンシル酸塩多形体Ｃ形のうちの２つ以上の混合物を提供する。
【００２０】
一部の実施形態において、塩は、Ｒ−カンシル酸塩多形体Ａ形の実質的に純粋な多形体である。さらなる実施形態は、追加カンシル酸塩を提供する。塩は、カンファースルホン酸の様々なＲ：Ｓ比、例えば、１Ｒ：１Ｓ−カンシル酸塩、１Ｒ：９Ｓ−カンシル酸塩、１Ｒ：３Ｓ−カンシル酸塩、および１Ｒ：７Ｓ−カンシル酸塩を有することができる。
【００２１】
さらなる実施形態は、化合物１のＳ−カンシル酸塩の非晶性形態を提供する。
【００２２】
追加の実施形態は、本明細書に記載されているカンシル酸塩（例えば、Ｓ−カンシル酸塩多形体Ａ形、Ｓ−カンシル酸塩多形体Ｂ形、Ｓ−カンシル酸塩多形体Ｃ形、Ｒ−カンシル酸塩多形体Ａ形またはそれらの混合物）を含む医薬組成物を提供する。一部の実施形態において、医薬組成物は、固体剤形（例えば、錠剤）を含む。一部の実施形態において、医薬組成物は、カンシル酸塩おおよそ１０％〜２５％、微結晶性セルロースおおよそ４５％〜６０％、無水リン酸二カルシウムおおよそ２０％〜３５％、デンプングリコール酸ナトリウム（タイプＡ）おおよそ０．１％〜５％、およびステアリン酸マグネシウムおおよそ０．１％〜５％を含む。一部の実施形態において、医薬組成物は、カンシル酸塩おおよそ１７．１８％、微結晶性セルロースおおよそ５２．５５％、無水リン酸二カルシウムおおよそ２６．２７％、デンプングリコール酸ナトリウム（タイプＡ）おおよそ３％、およびステアリン酸マグネシウムおおよそ１％を含む。一部の実施形態は、ポリ（ＡＤＰ−リボース）ポリメラーゼ活性により仲介される哺乳動物の疾患状態を治療する方法であって、本明細書に記載されているカンシル酸塩（例えば、Ｓ−カンシル酸塩多形体Ａ形、Ｓ−カンシル酸塩多形体Ｂ形、Ｓ−カンシル酸塩多形体Ｃ形、Ｒ−カンシル酸塩多形体Ａ形またはそれらの混合物）を含む治療有効量の医薬組成物を、それを必要としている哺乳動物に投与することを含む方法を提供する。一部の実施形態は、哺乳動物において癌を治療する方法であって、本明細書に記載されているＳ−カンシル酸塩（例えば、Ｓ−カンシル酸塩多形体Ａ形、Ｓ−カンシル酸塩多形体Ｂ形、Ｓ−カンシル酸塩多形体Ｃ形、Ｒ−カンシル酸塩多形体Ａ形またはそれらの混合物）を含む治療有効量の医薬組成物を、哺乳動物に投与することを含む方法を提供する。
【００２３】
さらなる実施形態は、本明細書に記載されている２つ以上の多形体形態または塩を含む医薬組成物を提供する。
【００２４】
追加の実施形態は、ポリ（ＡＤＰ−リボース）ポリメラーゼ活性により仲介される哺乳動物の疾患状態を治療する方法であって、治療有効量の抗腫瘍剤、抗血管新生剤、シグナル伝達阻害剤、および抗増殖剤、有糸分裂阻害剤、アルキル化剤、代謝拮抗剤、挿入性抗生物質、成長因子阻害剤、細胞周期阻害剤、酵素、トポイソメラーゼ阻害剤、生物学的応答調整剤、抗体、細胞傷害剤、抗ホルモン剤、および抗アンドロゲン剤などの１つまたは複数の物質と組み合わせた本明細書に記載されている治療有効量の医薬組成物を、それを必要としている哺乳動物に投与することを含む方法を提供する。一部の実施形態は、哺乳動物において癌を治療する方法であって、治療有効量の抗腫瘍剤、抗血管新生剤、シグナル伝達阻害剤、および抗増殖剤、有糸分裂阻害剤、アルキル化剤、代謝拮抗剤、挿入性抗生物質、成長因子阻害剤、細胞周期阻害剤、酵素、トポイソメラーゼ阻害剤、生物学的応答調整剤、抗体、細胞傷害剤、抗ホルモン剤、および抗アンドロゲン剤などの１つまたは複数の物質と組み合わせた本明細書に記載されている治療有効量の医薬組成物を、哺乳動物に投与することを含む方法を提供する。
【００２５】
定義
本明細書で使用されるように、「化合物１」という用語は、構造式
【００２６】
【化２】
によっても表される化合物８−フルオロ−２−｛４−［（メチルアミノ）メチル］フェニル｝−１，３，４，５−テトラヒドロ−６Ｈ−アゼピノ［５，４，３−ｃｄ］インドール−６−オンを指す。
【００２７】
「活性剤」または「活性成分」という用語は、化合物１の多形性形態、または化合物１の２つ以上の多形性形態もしくは非晶性形態を含む固体形態を指す。
【００２８】
本明細書で使用されるように、化合物１の特定の多形性形態（または、２つ以上の多形性形態の混合物）に関して「実質的に純粋な」という用語は、その多形性形態（または混合物）が、化合物１の他の多形性形態を包含する不純物の重量で１０％未満、好ましくは、５％未満、好ましくは、３％未満、好ましくは、１％未満を包含することを示す。そのような純度は、例えば、粉末Ｘ線回折により決定することができる。
【００２９】
本明細書で使用されるように、「多形体」という用語は、同じ化合物の異なる結晶性形態ならびに同じ化合物の水和物（例えば、結晶構造中に存在する結合水）および溶媒和物（例えば、水以外の結合溶媒）などの疑似多形体を包含する他の固体分子形態を指す。異なる結晶性多形体は、格子における分子の異なる充填に起因する異なる結晶構造を有する。このことは、異なる結晶対称および／または結晶もしくは粉末のＸ線回折特性のようなその物理的特性に直接影響を与える単位セルパラメーターをもたらす。例えば、異なる多形体は、一般に、一連の異なる角度において回折し、強度について異なる値を与えるはずである。したがって、Ｘ線粉末回折を使用し、再現可能でかつ信頼できる方法で、異なる多形体、または２つ以上の多形体を含む固体形態を識別することができる（Ｓ．Ｂｙｒｎら、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｏｌｉｄｓ：Ａ Ｓｔｒａｔｅｇｉｃ Ａｐｐｒｏａｃｈ ｔｏ Ｒｅｇｕｌａｔｏｒｙ Ｃｏｎｓｉｄｅｒａｔｉｏｎｓ、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ ｒｅｓｅａｒｃｈ、Ｖｏｌ．１２、Ｎｏ．７、ｐ．９４５〜９５４、１９９５；Ｊ．Ｋ．ＨｅｌｅｂｌｉａｎおよびＷ．ＭｃＣｒｏｎｅ、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ ｏｆ Ｐｏｌｙｍｏｒｐｈｉｓｍ、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、Ｖｏｌ．５８、Ｎｏ．８、ｐ．９１１〜９２９、１９６９）。結晶性多形性形態は、医薬産業および、特に、適当な剤形の開発に関わる医薬産業にとって興味深い。多形性形態が、臨床試験または安定性試験中に一定に保たれない場合、使用または試験される正確な剤形は、ロット毎に同等でないことがある。不純物の存在は、望ましくない毒物学的効果を生み出すことがあるため、化合物が臨床試験または市販製品で使用される場合に、選択された多形性形態の化合物を高純度で製造するためのプロセスを有することも望ましい。ある種の多形性形態は、熱力学的安定性の増強を示すか大量に高純度でより容易に製造されることがあるため、医薬製剤への包含により適している。ある種の多形体は、吸湿傾向の欠如、溶解性の改善、および異なる格子エネルギーに起因する溶解速度の増大などの他の有利な物理的特性を示すことがある。
【００３０】
「粉末Ｘ線回折パターン」または「ＰＸＲＤパターン」という用語は、実験的に観察されたディフラクトグラムまたはそれから誘導されるパラメーターを指す。粉末Ｘ線回折パターンは、典型的には、ピーク位置（横軸）およびピーク強度（縦軸）により特徴付けられる。「ピーク強度」という用語は、所与のＸ線回折パターン内の相対シグナル強度を指す。相対ピーク強度に影響を及ぼすことがある要因は、サンプル厚および好ましい配向（すなわち、結晶性粒子は、ランダムには分布されない）である。本明細書で使用されるような「ピーク位置」という用語は、粉末Ｘ線回折実験において測定されかつ観察されるようなＸ線反射位置を指す。ピーク位置は、単位セルの寸法に直接関連している。それらのそれぞれのピーク位置により同定されるピークは、化合物１の塩の様々な多形性形態について回折パターンから抽出されている。
【００３１】
「２θ値」または「２θ」という用語は、Ｘ線回折実験の実験セットアップに基づくピーク位置（゜）を指し、回折パターンにおける共通の横軸単位である。一般に、実験セットアップは、反射光が回折され、入射ビームが、ある格子面と角θ（θ）を形成する場合、反射ビームが、角２θ（２θ）において記録されることを必要とする。具体的な多形性形態についての具体的な２θ値への本明細書における言及は、本明細書に記載されているようなＸ線回折実験条件を使用して測定されるような２θ値（゜）を意味することが意図されていることが理解されるべきである。
【００３２】
「非晶性の」という用語は、（ｉ）三次元における秩序を欠くか、（ｉｉ）三次元未満における秩序、短距離（例えば、１０Å未満）を超えるに過ぎない秩序、または両方を示す任意の固体物質を指す。すなわち、非晶性物質は、例えば、一次元または二次元の並進秩序（液晶）、配向無秩序（配向的に無秩序な結晶）、または立体配置無秩序（立体配置的に無秩序な結晶）のある部分的結晶性材料および結晶性中間相を包含する。非晶性固体は、粉末Ｘ線粉末回折（ＰＸＲＤ）結晶学、固体核磁気共鳴（ｓｓＮＭＲ）分光法、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）、またはそれらの技法の一部の組合せを包含する、知られている技法により特徴付けることができる。非晶性固体は、典型的には、１つまたは２つのブロードなピーク（すなわち、約５゜２θ以上のベース幅を有するピーク）からなる拡散ＰＸＲＤパターンを与える。
【００３３】
「結晶性の」という用語は、三次元秩序を示す任意の固体物質を指し、非晶性固体物質とは対照的に、輪郭のはっきりしたピークの独特なＰＸＲＤパターンを与える。
【００３４】
「周囲温度」という用語は、実験室環境で典型的に遭遇する温度条件を指す。これは、約２０〜約３０℃のおおよその温度範囲を包含する。
【００３５】
「検出可能量」という用語は、Ｘ線粉末回折、示差走査熱量測定、ＨＰＬＣ、フーリエ変換赤外分光法（ＦＴ−ＩＲ）、ラマン分光法などの従来の技法を使用して検出することができる量または単位体積当たりの量を指す。
【００３６】
「溶媒和物」という用語は、薬物物質および化学量論的または非化学量論的量の１つまたは複数の溶媒分子（例えば、エタノール）を含む分子錯体について説明している。溶媒が、薬物と強固に結合している場合、得られる錯体は、湿度と無関係な明確な化学量論を有するはずである。しかしながら、溶媒が、チャネル溶媒和物および吸湿性化合物におけるように弱く結合している場合、溶媒含量は、湿度および乾燥条件によって左右されるはずである。そのような場合、錯体は、非化学量論的であることが多いはずである。
【００３７】
「水和物」という用語は、薬物物質および化学量論的または非化学量論的量の水を含む溶媒和物について説明している。
【００３８】
「相対湿度」という用語は、百分率として表される、所与の温度における空気中の水蒸気の量の、その温度および圧力において保持することができる水蒸気の最大量に対する割合を指す。
【００３９】
「相対強度」という用語は、サンプルＸ線回折パターンから誘導される強度値を指す。回折パターンのための完全な縦軸範囲スケールは、１００という値を割り当てられる。このスケール強度上で約５０％〜約１００％に入る強度を有するピークは、極めて強い（ｖｓ）と称され、約５０％〜約２５％に入る強度を有するピークは、強い（ｓ）と称される。典型的な回折パターンには追加の弱めのピークが存在し、所与の多形体の特徴でもある。
【００４０】
「スラリー」という用語は、液体媒質、典型的には、水または有機溶媒中に懸濁している固体物質を指す。
【００４１】
「真空下で」という用語は、実験室の油を使用するか油を使用しないダイヤフラム式真空ポンプにより得ることができる典型的な圧力を指す。
【００４２】
「医薬組成物」という用語は、本明細書に記載されている化合物１の塩の多形性形態のうちの１つまたは複数、および生理学的／薬学的に許容できる担体、希釈剤、ビヒクルおよび／または賦形剤などの他の化学的構成成分を含む組成物を指す。医薬組成物の目的は、ヒトまたは他の哺乳動物などの生物体への化合物の投与を容易にすることである。
【００４３】
「薬学的に許容できる」「担体」、「希釈剤」、「ビヒクル」、または「賦形剤」という用語は、医薬組成物を形成するために特定の医薬剤と共に含まれていてもよい材料（または複数の材料）を指し、固体または液体であってよい。例示的な固体担体は、ラクトース、スクロース、タルク、ゼラチン、寒天、ペクチン、アカシア、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸などである。例示的な液体担体は、シロップ、ピーナッツ油、オリーブ油、水などである。同様に、担体または希釈剤は、単独またはワックスと一緒のモノステアリン酸グリセリルもしくはジステアリン酸グリセリル、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メタクリル酸メチルなどの当技術分野において知られている時間遅延または時間放出材料を包含することがある。
【００４４】
「ポリ（ＡＤＰ−リボース）ポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）活性により仲介される」という用語は、ＰＡＲＰ活性により調節、変調、または阻害される生物学的または分子プロセスを指す。ある応用例について、癌に関係するＰＡＲＰ活性の阻害が好ましい。本明細書に開示されている実施形態は、化合物１の多形性塩形態、または化合物１の２つ以上の多形性塩形態を含む固体形態を投与することにより、例えば、哺乳動物において、ＰＡＲＰ活性を変調または阻害する方法を包含する。化合物１の多形性塩形態、または２つ以上のそのような形態を含む固体形態の活性または有効性は、例えば、それらの開示がそれらの全体として参照により本明細書に組み込まれている米国特許第６，４９５，５４１号および米国特許出願公開第２００６−００７４０７３号に記載されているように測定することができる。
【００４５】
「治療すること」という用語は、本明細書で使用されているように、他に指示がない限り、そのような用語があてはまる障害もしくは状態の進行を逆転、緩和、阻害すること、またはそのような用語があてはまる障害もしくは状態を予防すること、またはそのような障害もしくは状態の１つまたは複数の症状の進行を逆転、緩和、阻害すること、またはそのような障害もしくは状態の１つまたは複数の症状を予防することを意味する。「治療」という用語は、本明細書で使用されているように、他に指示がない限り、直ぐ上で定義されているような「治療すること」の行為を指す。例えば、「治療する」、「治療すること」および「治療」という用語は、過増殖性障害（例えば、癌）および／またはその付随症状のうちの１つまたは複数を緩和または抑止する方法を指すことがある。特に癌に関して、これらの用語は、癌に罹患している個人の平均余命が増加するであろうこと、または疾患の症状のうちの１つまたは複数が軽減されるであろうことを示すことがある。
【００４６】
「有効量」とは、真核細胞、例えば、哺乳動物、昆虫、植物または真菌細胞の増殖を有意に阻害しかつ／またはそれらの脱分化を妨げ、指示された有用性、例えば、具体的な治療処置に有効である薬剤の量を指す。
【００４７】
「治療有効量」という用語は、治療されている障害の症状のうちの１つまたは複数をある程度軽減することができる投与されている化合物または多形体の量を指す。癌の治療に関して、治療有効量は、例えば、下記の効果：
（１）腫瘍のサイズを縮小すること、
（２）腫瘍転移を阻害する（すなわち、ある程度遅くする、好ましくは、停止する）こと、
（３）腫瘍成長をある程度阻害する（すなわち、ある程度遅くする、好ましくは、停止する）こと、および
（４）癌に伴う１つまたは複数の症状をある程度軽減する（または、好ましくは、取り除く）こと
のうちの少なくとも１つを有する量を指す。
【図面の簡単な説明】
【００４８】
【図１】１．５４０６ÅにおいてＣｕＫα放射線を使用する、化合物１のマレイン酸塩、多形体Ａ形の粉末Ｘ線回折（ＰＸＲＤ）パターンを示す図である。
【図２】化合物１のマレイン酸塩、多形体Ａ形の示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムを示す図である。
【図３】１．５４０６ÅにおいてＣｕＫα放射線を使用する、化合物１のマレイン酸塩、多形体Ｂ形の模擬ＰＸＲＤパターンを示す図である。
【図４】１．５４０６ÅにおいてＣｕＫα放射線を使用する、化合物１のマレイン酸塩、多形体Ｂ形の実験ＰＸＲＤパターンを示す図である。
【図５】化合物１のマレイン酸塩、多形体Ｂ形の１３Ｃ固体核磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトルを示す図である。
【図６】化合物１のマレイン酸塩、多形体Ｂ形の１９Ｆ固体ＮＭＲスペクトルを示す図である。
【図７】化合物１のマレイン酸塩、多形体Ｂ形のＤＳＣサーモグラムを示す図である。
【図８】化合物１のマレイン酸塩、多形体Ｂ形の動的蒸気收着等温線を示す図である。
【図９】１．５４０６ÅにおいてＣｕＫα放射線を使用する、化合物１のＳ−カンシル酸塩、多形体Ａ形の模擬ＰＸＲＤパターンを示す図である。
【図１０】１．５４０６ÅにおいてＣｕＫα放射線を使用する、化合物１のＳ−カンシル酸塩、多形体Ａ形の実験ＰＸＲＤパターンを示す図である。
【図１１】化合物１のＳ−カンシル酸塩、多形体Ａ形の１３Ｃ固体ＮＭＲスペクトルを示す図である。
【図１２】化合物１のＳ−カンシル酸塩、多形体Ａ形の１９Ｆ固体ＮＭＲスペクトルを示す図である。
【図１３】化合物１のＳ−カンシル酸塩、多形体Ａ形のＤＳＣサーモグラムを示す図である。
【図１４】化合物１のＳ−カンシル酸塩、Ｓ−カンシル酸塩多形体Ａ形の動的蒸気收着等温線を示す図である。
【図１５】１．５４０６ÅにおいてＣｕＫα放射線を使用する、化合物１のＳ−カンシル酸塩、多形体Ｂ形のＰＸＲＤパターンを示す図である。
【図１６】化合物１のＳ−カンシル酸塩、多形体Ａ形を含有する製剤化組成物の実験ＰＸＲＤパターンを示す図である。
【図１７】１．５４０６ÅにおいてＣｕＫα放射線を使用する、化合物１の塩酸塩三水和物の模擬ＰＸＲＤパターンを示す図である。
【図１８】１．５４０６ÅにおいてＣｕＫα放射線を使用する、化合物１のＳ−カンシル酸塩、多形体Ｃ形の実験ＰＸＲＤパターンを示す図である。
【図１９】１．５４０６ÅにおいてＣｕＫα放射線を使用する、１Ｒ：１Ｓ−カンシル酸塩の実験ＰＸＲＤパターンを示す図である。
【図２０】１．５４０６ÅにおいてＣｕＫα放射線を使用する、１Ｒ：９Ｓ−カンシル酸塩の実験ＰＸＲＤパターンを示す図である。
【図２１】１．５４０６ÅにおいてＣｕＫα放射線を使用する、１Ｒ：３Ｓ−カンシル酸塩の実験ＰＸＲＤパターンを示す図である。
【図２２】１．５４０６ÅにおいてＣｕＫα放射線を使用する、１Ｒ：７Ｓ−カンシル酸塩の実験ＰＸＲＤパターンを示す図である。
【図２３】１．５４０６ÅにおいてＣｕＫα放射線を使用する、化合物１のＲ−カンシル酸塩、多形体Ａ形の実験ＰＸＲＤパターンを示す図である。
【図２４】化合物１のＳ−カンシル酸塩、多形体Ｃ形のＤＳＣサーモグラムを示す図である。
【図２５】１Ｒ：１Ｓ−カンシル酸塩のＤＳＣサーモグラムを示す図である。
【図２６】１Ｒ：９Ｓ−カンシル酸塩のＤＳＣサーモグラムを示す図である。
【図２７】化合物１のＲ−カンシル酸塩、多形体Ａ形のＤＳＣサーモグラムを示す図である。
【図２８】化合物１のＳ−カンシル酸塩、多形体Ｃ形の１３Ｃ固体ＮＭＲスペクトルを示す図である。
【図２９】化合物１のＳ−カンシル酸塩、多形体Ｃ形の１９Ｆ固体ＮＭＲスペクトルを示す図である。
【図３０】１Ｒ：１Ｓ−カンシル酸塩の１３Ｃ固体ＮＭＲスペクトルを示す図である。
【図３１】１Ｒ：１Ｓ−カンシル酸塩の１９Ｆ固体ＮＭＲスペクトルを示す図である。
【図３２】１Ｒ：９Ｓ−カンシル酸塩の１３Ｃ固体ＮＭＲスペクトルを示す図である。
【図３３】１Ｒ：９Ｓ−カンシル酸塩の１９Ｆ固体ＮＭＲスペクトルを示す図である。
【図３４】化合物１のＳ−カンシル酸塩の非晶性形態の実験ＰＸＲＤパターンを示す図である。
【図３５】化合物１のＳ−カンシル酸塩の非晶性形態の１３Ｃ固体ＮＭＲスペクトルを示す図である。
【図３６】化合物１のＳ−カンシル酸塩の非晶性形態の１９Ｆ固体ＮＭＲスペクトルを示す図である。
【図３７】化合物１のＳ−カンシル酸塩の非晶性形態のラマンスペクトルを示す図である。
【図３８】化合物１のＳ−カンシル酸塩の非晶性形態のＤＳＣサーモグラムを示す図である。
【発明を実施するための形態】
【００４９】
今回、化合物１のいくつかの独特な物理的形態が製造された。化合物１、およびそれを製造する方法は、それらの全体として参照により本明細書に組み込まれている米国特許第６，４９５，５４１号、第６，９７７，２９８号、第７，４２９，５７８号および第７，３２３，５６２号に記載されている。化合物１のある種の塩およびそれらの多形体は、それらの全体として参照により本明細書に組み込まれている米国特許第７，２６８，１２６号および国際特許公開第ＷＯ０４／０８７７１３号に開示されている。
【００５０】
本明細書に記載されているように、化合物１は、マレイン酸塩形態およびカンシル酸塩形態などの複数の結晶性塩形態で存在することができることが判明した。これらの形態は、癌を包含する、ポリ（ＡＤＰ−リボース）ポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）活性により仲介される哺乳動物の疾患状態を治療するための製剤化製品において使用することができる。各形態は、生物学的利用能、安定性、および製造可能性などの特性という点で他の形態を上回る利点を有することがある。他の形態よりも大量調製および取り扱いについてより適している可能性が高い化合物１の新規な結晶性塩形態が発見されている。例えば、化合物１のリン酸塩は、例えば、静脈内剤形に特に適しているものの、その水和の影響を受けやすいことのために固体剤形に適していない可能性がある。本明細書に記載されているマレイン酸塩およびカンシル酸塩形態（例えば、マレイン酸塩多形体Ｂ形およびＳ−カンシル酸塩多形体Ａ形）は、物理的に安定な形態として存在し、化合物１の他の塩形態と比較して水和の影響を受けにくく、固体剤形の調製に特に適したものにしている。さらに、本明細書に記載されているマレイン酸塩およびカンシル酸塩は、合成プロセスにおいて他の塩形態より少ないステップで単離することができ、結晶化を制御するためのより大きな範囲を可能にしている。制御された結晶化を使用し、例えば、制御された粒子サイズ、結晶化度および結晶形状などの固体剤形にとって有利である特性を持つＡＰＩ粒子を提供することができる。化合物１の他の多形性形態を実質的に含まない、化合物１の各多形性塩形態を調製するためのプロセスも本明細書に記載されている。さらに、異なる多形性形態で化合物１の結晶性塩を含む医薬製剤、およびそのような医薬製剤を投与することにより過増殖性状態を治療する方法が本明細書に記載されている。さらに、異なる多形性形態で化合物１の結晶性塩を含む医薬製剤、およびそのような医薬製剤を投与することによりポリ（ＡＤＰ−リボース）ポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）活性により仲介される哺乳動物の疾患状態（例えば、癌）を治療する方法が本明細書に記載されている。
【００５１】
Ｉ．化合物１の結晶性塩形態
化合物１のいくつかの結晶性形態が本明細書に記載されている。化合物１の各結晶性塩形態は、下記の粉末Ｘ線回折パターン（例えば、様々な回折角（２θ）におけるＸ線回折ピーク）；固体核磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトルパターン；示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムの吸熱により説明されるような融点開始（および水和形態については脱水の開始）；動的蒸気收着測定により説明されるような吸湿性；ＦＴ−ＩＲスペクトルダイヤグラムパターン；ラマンスペクトルダイヤグラムパターン；水溶性；Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｃｏｎｆｅｒｅｎｃｅ ｏｎ Ｈａｒｍｏｎｉｚａｔｉｏｎ（ＩＣＨ）高強度光条件下の光安定性ならびに当技術分野において知られているか本明細書に記載されている方法による物理的および化学的な保存安定性のうちの１つまたは複数により特徴付けることができる。例えば、化合物１のマレイン酸塩多形体Ａ形、マレイン酸塩多形体Ｂ形、Ｓ−カンシル酸塩多形体Ａ形、およびＳ−カンシル酸塩多形体Ｂ形は、各々、それらの粉末Ｘ線回折パターンにおけるピークの位置および相対強度により特徴付けられた。粉末Ｘ線回折パラメーターは、化合物１の多形性形態の各々について異なる。したがって、例えば、化合物１のマレイン酸塩多形体Ａ形、マレイン酸塩多形体Ｂ形、Ｓ−カンシル酸塩多形体Ａ形、およびＳ−カンシル酸塩多形体Ｂ形は、粉末Ｘ線回折を使用することによりお互いとおよび化合物１の他の多形性形態と区別することができる。
【００５２】
化合物１の異なる多形性形態（例えば、マレイン酸塩多形体Ａ形、マレイン酸塩多形体Ｂ形、Ｓ−カンシル酸塩多形体Ａ形、およびＳ−カンシル酸塩多形体Ｂ形）の粉末Ｘ線回折パターンは、１．５４０６ÅにおいてＣｕＫα放射線を使用する実施例６〜８に記載されている手順に従って決定された。マレイン酸塩多形体Ａ形、マレイン酸塩多形体Ｂ形、Ｓ−カンシル酸塩多形体Ａ形、およびＳ−カンシル酸塩多形体Ｂ形について得られたＰＸＲＤパターンについてのピークは、１の閾値および０．３゜２−θのピーク幅でＢｒｕｋｅｒ−ＡＸＳ Ｌｔｄ．Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎソフトウェアを使用して選択された。Ｓ−カンシル酸塩多形体Ｂ形を除いて、データは、２１℃にて集められた。
【００５３】
本明細書に報告されている測定のために使用されるＢｒｕｋｅｒシステムのようなＢｒａｇｇ−Ｂｒｅｎｔａｎｏ機器でＸ線回折測定を行うため、サンプルを、典型的には、空洞を有するホルダーの中に入れる。サンプル粉末をガラススライドまたは等価物により押し付け、ランダムな表面および適切なサンプル高を確保する。次いで、サンプルホルダーを機器の中に入れる。入射Ｘ線ビームを、初めはホルダー面に対して小さな角度でサンプルに向け、次いで、入射ビームとホルダー面の間の角度を連続的に増加させる円弧に沿って移動させる。そのようなＸ線粉末分析に関連した測定差は、（ａ）サンプル調製における誤差（例えば、サンプル高）、（ｂ）機器誤差（例えば、平面サンプル誤差）、（ｃ）較正誤差、（ｄ）操作者誤差（ピーク位置を決定する場合に存在する誤差を包含する）、および（ｅ）材料の性質（例えば、好ましい配向性および透明度誤差）を包含する様々な要因に起因することがある。較正誤差およびサンプル高誤差は、同じ方向ですべてのピークのシフトをもたらすことが多い。平面ホルダーを使用する場合のサンプル高における小さな差は、ＰＸＲＤピーク位置における大きな移動につながるであろう。系統的な研究は、典型的なＢｒａｇｇ−Ｂｒｅｎｔａｎｏ配置でＳｈｉｍａｄｚｕ ＸＲＤ−６０００を使用すると、１ｍｍのサンプル高差が、１゜（２θ）と同じ高さのピークシフトにつながることを明らかにした（Ｃｈｅｎら、Ｊ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ ａｎｄ Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌ Ａｎａｌｙｓｉｓ ２６：６３（２００１））。これらのシフトは、Ｘ線ディフラクトグラムから識別することができ、シフトについて補正する（系統的な補正係数をすべてのピーク位置値に適用すること）か、機器を再較正することにより除去することができる。ピーク位置を一致させるために系統的な補正係数を適用することにより、様々な機械からの測定値を修正することが可能である。一般に、この補正係数は、Ｂｒｕｋｅｒからの測定ピーク位置を、期待されるピーク位置と一致させるであろうし、０〜０．２゜（２θ）の範囲であってよい。
【００５４】
当業者は、ピーク位置（２θ）が、例えば、使用されている溶媒および／または回折を測定するために使用されている装置に応じて、典型的には、０．１〜０．２゜（２θ）程度の一部の変動を示すことを理解しているであろう。したがって、ピーク位置（２θ）が報告されている場合、当業者は、そのような数字がそのような変動を包含していることが意図されていることを認識しているであろう。さらに、本発明の多形体が、所与の図に示されているものと本質的に同じ粉末Ｘ線回折パターンを有すると記載されている場合、「本質的に同じ」という用語は、回折ピーク位置におけるそのような変動を包含することも意図されている。さらに、当業者は、相対ピーク強度が、装置間変動ならびに結晶化度、好ましい配向、調製されたサンプル表面、分析されているサンプルの純度、および当業者に知られている他の要因に起因する変動を示し、定性的尺度としてのみ受け止めるべきであることを理解しているであろう。当業者は、異なる波長を使用して測定すると、ブラッグの式−ｎλ＝２ｄｓｉｎθに従って異なるシフトが得られることを理解しているであろう。代わりの波長の使用によりもたらされるそのようなさらなるＰＸＲＤパターンは、本明細書に記載されている実施形態の結晶性材料のＰＸＲＤパターンの代替表示であると見なされ、したがって、本実施形態の範囲内にある。
【００５５】
本明細書に記載されている異なる多形体は、当技術分野において知られているか本明細書に記載されている方法に従って固体ＮＭＲ分光法を使用して特徴付けることもできる。例えば、１３Ｃ固体スペクトルおよび１９Ｆ固体スペクトルは、実施例９〜１０に記載されている手順に従って集めることができる。固体ＮＭＲにおいて測定される１３Ｃまたは１９Ｆ化学シフトは、典型的には、明確なピークについては０．２ｐｐｍまでの、ブロードな線についてはより大きな変動を有することが留意されるべきである。
【００５６】
化合物１の異なる結晶性塩形態は、実施例に記載されている手順に従って示差走査熱量測定（ＤＳＣ）を使用しても区別された。ＤＳＣは、温度の上昇によるサンプルと適切な基準との間の熱エネルギー取り込みの差を測定する。例えば、固体粉末サンプルの測定については、基準は、サンプルの調製において使用されるタイプの空のサンプルパンであってよい。ＤＳＣサーモグラムは、典型的には、サンプルが加熱される時の、吸熱（エネルギー取り込みを示す）および発熱（エネルギー放出を示す）により特徴付けることができる。いくつか要因に応じて、示される吸熱は、添付の図に描かれているものなどの、吸熱の上または下で融解する結晶多形体について約０．０１〜５℃変動することがある。そのような分散の原因となる要因は、例えば、ＤＳＣ分析が行われる加熱速度（例えば、スキャン速度）、ＤＳＣ開始温度が規定および決定される方法、使用される較正標準、機器較正、相対湿度およびサンプルの化学的純度を包含する。任意の所与サンプルについて、観察される吸熱は、機器毎に異なることもあるが、一般的に、機器が同じように較正されているという条件で、本明細書に記載されている範囲内にあるであろう。
【００５７】
ある化合物の異なる多形性形態は、異なる吸湿性を有することがある。例えば、化合物１の塩は、実施例１２に記載されている手順に従って動的蒸気收着測定を使用するそれらの吸湿性に基づいて特徴付けられた。
【００５８】
一部の実施形態において、固体形態は、２つ以上の多形性形態を含むこともある。当業者は、所与の化合物の結晶性形態が、単一の多形体の実質的に純粋な形態で存在することがあるが、２つ以上の異なる多形体または非晶性形態の混合物を含む結晶性形態で存在することもあることも認識しているであろう。固体形態が、２つ以上の多形体を含む場合、Ｘ線回折パターンは、典型的には、個々の多形体の各々に特徴的なピークを有するはずである。例えば、２つの多形体を含む固体形態は、典型的には、実質的に純粋な多形性形態に対応する２つのＸ線回折パターンの合積である粉末Ｘ線回折パターンを有するはずである。例えば、化合物１またはその塩の固体形態は、第一および第二の多形性形態を含有することがあり、固体形態は、第一の多形体を重量で少なくとも１０％含有する。さらなる実施形態において、固体形態は、第一の多形体を重量で少なくとも２０％含有することがある。さらなる実施例は、第一の多形体を重量で少なくとも３０％、少なくとも４０％、または少なくとも５０％含有する。当業者は、様々な量のいくつかの個々の多形体および非晶性形態の多くのそのような組合せが可能であることを認識しているであろう。
【００５９】
化合物１のマレイン酸塩の２つの多形性形態が、図１〜８に示されているように識別されかつ特徴付けられており、マレイン酸塩多形体Ａ形およびマレイン酸塩多形体Ｂ形として表されている。さらに、化合物１のカンシル酸塩の多形性形態およびカンファースルホン酸の異なるＲ：Ｓ比を含有する様々な塩が、図９〜３３に示されているように識別されかつ特徴付けられており、Ｓ−カンシル酸塩多形体Ａ形、Ｓ−カンシル酸塩多形体Ｂ形、Ｓ−カンシル酸塩多形体Ｃ形、Ｒ−カンシル酸塩多形体Ａ形、またはカンファースルホン酸の指定されたＲ：Ｓ比を持つ塩として表されている。さらに、化合物１のＳ−カンシル酸塩の非晶性形態が、図３４〜３８に示されているように識別されかつ特徴付けられている。本明細書で使用されるように、「カンシル酸塩」という用語は、Ｓ−カンシル酸塩、Ｒ−カンシル酸塩、または特定のＲ：Ｓ比のカンファースルホン酸との塩を指す。多形体、１つまたは複数の多形体を包含する医薬組成物、ならびに多形体およびそれらの医薬組成物を使用する方法は、下記の項および実施例においてより詳細に説明される。
【００６０】
Ａ．化合物１のマレイン酸塩、多形体Ａ形
化合物１のマレイン酸塩、マレイン酸塩多形体Ａ形は、実施例１に記載されているように製造することができる。
【００６１】
マレイン酸塩多形体Ａ形は、図１に示されかつ実施例７に記載されているＰＸＲＤパターンにより特徴付けられた。１．５４０６ÅにおいてＣｕＫα放射線によりＢｒｕｋｅｒ Ｄ５０００回折計で測定され、相対強度が１５．０％以上の゜（２θ）および相対強度に関して表されるマレイン酸塩多形体Ａ形のＰＸＲＤパターンは、表１にも示されている。
【００６２】
【表１】
【００６３】
図２に示されておりかつ実施例１１に記載されているマレイン酸塩多形体Ａ形についてのＤＳＣサーモグラムは、２２０．３６℃における吸熱開始を示している。
【００６４】
Ｂ．化合物１のマレイン酸塩、マレイン酸塩多形体Ｂ形
化合物１のマレイン酸塩、マレイン酸塩多形体Ｂ形は、合成スキームにおいてエタノールを使用し、実施例２に記載されているように製造することができる。化合物１のマレイン酸塩、マレイン酸塩多形体Ｂ形は、合成スキームにおいてイソプロピルアルコールを使用し、実施例３に記載されているように製造することもできる。
【００６５】
マレイン酸塩多形体Ｂ形は、図３に示されているように、単一結晶構造から計算される模擬ＰＸＲＤパターンにより特徴付けられた。Ａｃｃｅｌｒｙｓ ＭＳ Ｍｏｄｅｌｉｎｇ（商標）［バージョン４．４］の「Ｒｅｆｌｅｘ Ｐｏｗｄｅｒ Ｄｉｆｆｒａｃｔｉｏｎ」モジュールを使用してマレイン酸塩Ｂ形の単一結晶構造から計算され、相対強度が５．０％以上の゜（２θ）および相対強度に関して表されるマレイン酸塩多形体Ｂ形の模擬ＰＸＲＤパターンは、表２にも示されている。適切なシミュレーションパラメーターは、１．５４０６Åの波長（ＣｕＫα）および０．５の偏光因子を包含していた。
【００６６】
【表２】
【００６７】
マレイン酸塩多形体Ｂ形は、マレイン酸塩多形体Ｂ形の特定のバッチについてＰＸＲＤパターンを測定することによっても特徴付けられた。この実験ＰＸＲＤパターンは、図４に示されており、実施例６に記載されている。１．５４０６ÅにおいてＣｕＫα放射線によりＢｒｕｋｅｒ−ＡＸＳ Ｌｔｄ．、Ｄ４回折計で測定され、相対強度が５．０％以上の゜（２θ）および相対強度に関して表されるマレイン酸塩多形体Ｂ形の実験ＰＸＲＤパターンは、表３にも示されている。
【００６８】
【表３】
【００６９】
模擬および実験ＰＸＲＤパターンについてのピーク位置が、極めてよく一致していることがわかる。ピーク位置、相対強度および回折ピークの幅における任意の差は、例えば、装置間変動ならびに結晶化度、好ましい配向、調製されたサンプル表面、分析されているサンプルの純度、および当業者に知られている他の要因に起因する変動に起因することがある。
【００７０】
化合物１のマレイン酸塩多形体Ｂ形は、実施例９に記載されているようなワイドボア（ｗｉｄｅ−ｂｏｒｅ）Ｂｒｕｋｅｒ−Ｂｉｏｓｐｉｎ ＤＳＸ ５００ＭＨｚ ＮＭＲ分光計内に配置されたＢｒｕｋｅｒ−Ｂｉｏｓｐｉｎ ４ ｍｍ ＢＬ ＣＰＭＡＳプローブで行われる、図５に示されている固体ＮＭＲスペクトルパターンによっても特徴付けられた。化合物１のマレイン酸塩多形体Ｂ形の１３Ｃ化学シフトは、表４に示されている。
【００７１】
【表４】
【００７２】
化合物１のマレイン酸塩多形体Ｂ形は、実施例９に記載されているようなワイドボアＢｒｕｋｅｒ−Ｂｉｏｓｐｉｎ ＤＳＸ ５００ＭＨｚ ＮＭＲ分光計内に配置されたＢｒｕｋｅｒ−Ｂｉｏｓｐｉｎ ４ ｍｍ ＢＬ ＣＰＭＡＳプローブで行われる、図６に示されている固体ＮＭＲスペクトルパターンによっても特徴付けられた。化合物１のマレイン酸塩多形体Ｂ形の１９Ｆ化学シフトは、表５に示されている。
【００７３】
【表５】
【００７４】
図７に示されているマレイン酸塩多形体Ｂ形についてのＤＳＣサーモグラムは、２２８．０℃における吸熱開始を示している。マレイン酸塩多形体Ｂ形についての動的蒸気收着等温線は、図８に示されている。動的蒸気收着等温線は、マレイン酸塩多形体Ｂ形が非吸湿性であることを示している。
【００７５】
化合物１のマレイン酸塩多形体Ｂ形は、実施例２５に記載されているようなフーリエ変換赤外分光法（ＦＴ−ＩＲ）によっても特徴付けられ、スペクトルピークは、表６に示されている。吸収バンド振動数が列挙されている。（ｗ：弱い、ｍ：中間の、ｓ：強い、ｖｓ：極めて強い）。実験誤差は、ピーク位置上の＊誤差がかなり大きい可能性があることを除き、±２ｃｍ−１である。
【００７６】
【表６】
【００７７】
化合物１のマレイン酸塩多形体Ｂ形は、実施例２６に記載されているようなフーリエ変換−ラマン分光法（ＦＴ−ラマン）によっても特徴付けられ、スペクトルピークは、表７に示されている。（ｗ：弱い、ｍ：中間の、ｓ：強い、ｖｓ：極めて強い）。実験誤差は、±２ｃｍ−１である。
【００７８】
【表７−１】
【００７９】
【表７−２】
【００８０】
Ｃ．化合物１のＳ−カンシル酸塩、Ｓ−カンシル酸塩多形体Ａ形
化合物１のＳ−カンシル酸塩、Ｓ−カンシル酸塩多形体Ａ形は、合成スキームにおいてテトラヒドロフランを使用し、実施例４に記載されているように製造することができる。化合物１のＳ−カンシル酸塩、Ｓ−カンシル酸塩多形体Ａ形は、合成スキームにおいてイソプロピルアルコールを使用し、実施例５に記載されているように製造することもできる。
【００８１】
Ｓ−カンシル酸塩多形体Ａ形は、図９に示されているように、単一結晶構造から計算される模擬ＰＸＲＤパターンにより特徴付けられた。Ａｃｃｅｌｒｙｓ ＭＳ Ｍｏｄｅｌｉｎｇ（商標）［バージョン４．４］の「Ｒｅｆｌｅｘ Ｐｏｗｄｅｒ Ｄｉｆｆｒａｃｔｉｏｎ」モジュールを使用してカンシル酸塩Ａ形の単一結晶構造から計算され、相対強度が１５．０％以上の゜（２θ）および相対強度に関して表されるＳ−カンシル酸塩多形体Ａ形の模擬ＰＸＲＤパターンは、表８にも示されている。適切なシミュレーションパラメーターは、１．５４０６Åの波長（ＣｕＫα）および０．５の偏光因子を包含していた。
【００８２】
【表８】
【００８３】
Ｓ−カンシル酸塩多形体Ａ形は、Ｓ−カンシル酸塩多形体Ａ形の特定のバッチについてＰＸＲＤパターンを測定することによっても特徴付けられた。この実験ＰＸＲＤパターンは、図１０に示されている。１．５４０６ÅにおいてＣｕＫα放射線によりＢｒｕｋｅｒ−ＡＸＳ Ｌｔｄ．、Ｄ４回折計で測定され、相対強度が１０．０％以上の゜（２θ）および相対強度に関して表されるＳ−カンシル酸塩多形体Ａ形の実験ＰＸＲＤパターンは、表９にも示されている。
【００８４】
【表９】
【００８５】
模擬および実験ＰＸＲＤパターンについてのピーク位置が、極めてよく一致していることがわかる。ピーク位置、相対強度および回折ピークの幅における任意の差は、例えば、装置間変動ならびに結晶化度、好ましい配向、調製されたサンプル表面、分析されているサンプルの純度、および当業者に知られている他の要因に起因する変動に起因することがある。
【００８６】
化合物１のＳ−カンシル酸塩多形体Ａ形は、実施例１０に記載されているようなワイドボアＢｒｕｋｅｒ−Ｂｉｏｓｐｉｎ ＤＳＸ ５００ＭＨｚ ＮＭＲ分光計内に配置されたＢｒｕｋｅｒ−Ｂｉｏｓｐｉｎ ４ ｍｍ ＢＬ ＣＰＭＡＳプローブで行われる、図１１に示されている固体ＮＭＲスペクトルパターンによっても特徴付けられた。化合物１のＳ−カンシル酸塩多形体Ａ形の１３Ｃ化学シフトは、表１０に示されている。
【００８７】
【表１０】
【００８８】
化合物１のＳ−カンシル酸塩多形体Ａ形は、実施例１０に記載されているようなワイドボアＢｒｕｋｅｒ−Ｂｉｏｓｐｉｎ ＤＳＸ ５００ＭＨｚ ＮＭＲ分光計内に配置されたＢｒｕｋｅｒ−Ｂｉｏｓｐｉｎ ４ ｍｍ ＢＬ ＣＰＭＡＳプローブで行われる、図１２に示されている固体ＮＭＲスペクトルパターンによっても特徴付けられた。化合物１のＳ−カンシル酸塩多形体Ａ形の１９Ｆ化学シフトは、表１１に示されている。
【００８９】
【表１１】
【００９０】
図１３に示されているＳ−カンシル酸塩多形体Ａ形についてのＤＳＣサーモグラムは、３０３．２℃における吸熱開始を示している。Ｓ−カンシル酸塩多形体Ａ形についての動的蒸気收着等温線は、図１４に示されている。動的蒸気收着等温線は、Ｓ−カンシル酸塩多形体Ａ形が非吸湿性であることを示している。
【００９１】
化合物１のＳ−カンシル酸塩多形体Ａ形は、実施例２５に記載されているようなフーリエ変換赤外分光法（ＦＴ−ＩＲ）によっても特徴付けられ、スペクトルピークは、表１２に示されている。吸収バンド振動数が列挙されている。（ｗ：弱い、ｍ：中間の、ｓ：強い、ｖｓ：極めて強い）。実験誤差は、ピーク位置上の＊誤差がかなり大きい可能性があることを除き、±２ｃｍ−１である。
【００９２】
【表１２】
【００９３】
化合物１のＳ−カンシル酸塩多形体Ａ形は、実施例２６に記載されているようなフーリエ変換−ラマン分光法（ＦＴ−ラマン）によっても特徴付けられ、スペクトルピークは、表１３に示されている。（ｗ：弱い、ｍ：中間の、ｓ：強い、ｖｓ：極めて強い）。実験誤差は、±２ｃｍ−１である。
【００９４】
【表１３−１】
【００９５】
【表１３−２】
【００９６】
Ｄ．化合物１のＳ−カンシル酸塩、Ｓ−カンシル酸塩多形体Ｂ形
化合物１のＳ−カンシル酸塩、Ｓ−カンシル酸塩多形体Ｂ形は、図１５に示されているＰＸＲＤパターンにより特徴付けられた。
【００９７】
Ｅ．化合物１の塩酸塩三水和物多形体
化合物１の塩酸塩三水和物多形体は、１．５４０６ÅにおいてＣｕＫα放射線を使用し、図１７に示されているように、単一結晶構造から計算される模擬ＰＸＲＤパターンにより特徴付けられた。相対強度が１５．０％以上の゜（２θ）および相対強度に関して表される塩酸塩三水和物多形体の模擬ＰＸＲＤパターンは、表１４にも示されている。
【００９８】
【表１４−１】
【００９９】
【表１４−２】
【０１００】
Ｆ．化合物１のＳ−カンシル酸塩、Ｓ−カンシル酸塩多形体Ｃ形
化合物１のＳ−カンシル酸塩、Ｓ−カンシル酸塩多形体Ｃ形は、実施例１６に記載されているように製造することができる。
【０１０１】
Ｓ−カンシル酸塩多形体Ｃ形は、Ｓ−カンシル酸塩多形体Ｃ形の特定のバッチについてＰＸＲＤパターンを測定することにより特徴付けられた。この実験ＰＸＲＤパターンは、図１８に示されている。１．５４０６ÅにおいてＣｕＫα放射線によりＢｒｕｋｅｒ−ＡＸＳ Ｌｔｄ．、Ｄ４回折計で測定され、相対強度が１０．０％を超える゜（２θ）および相対強度に関して表されるＳ−カンシル酸塩多形体Ｃ形の実験ＰＸＲＤパターンは、表１５にも示されている。
【０１０２】
【表１５】
【０１０３】
化合物１のＳ−カンシル酸塩多形体Ｃ形は、実施例２３に記載されているようなワイドボアＢｒｕｋｅｒ−Ｂｉｏｓｐｉｎ ＤＳＸ ５００ＭＨｚ ＮＭＲ分光計内に配置されたＢｒｕｋｅｒ−Ｂｉｏｓｐｉｎ ４ ｍｍ ＢＬ ＣＰＭＡＳプローブで行われる、図２８に示されている固体ＮＭＲスペクトルパターンによっても特徴付けられた。化合物１のＳ−カンシル酸塩多形体Ａ形の１３Ｃ化学シフトは、表１６に示されている。
【０１０４】
【表１６】
【０１０５】
化合物１のＳ−カンシル酸塩多形体Ｃ形は、実施例２３に記載されているようなワイドボアＢｒｕｋｅｒ−Ｂｉｏｓｐｉｎ ＤＳＸ ５００ＭＨｚ ＮＭＲ分光計内に配置されたＢｒｕｋｅｒ−Ｂｉｏｓｐｉｎ ４ ｍｍ ＢＬ ＣＰＭＡＳプローブで行われる、図２９に示されている固体ＮＭＲスペクトルパターンによっても特徴付けられた。化合物１のＳ−カンシル酸塩多形体Ａ形の１９Ｆ化学シフトは、表１７に示されている。
【０１０６】
【表１７】
【０１０７】
図２４に示されているＳ−カンシル酸塩多形体Ｃ形についてのＤＳＣサーモグラムは、２９１．９℃における吸熱開始を示している。
【０１０８】
化合物１のＳ−カンシル酸塩多形体Ｃ形は、実施例２５に記載されているようなフーリエ変換赤外分光法（ＦＴ−ＩＲ）によっても特徴付けられ、スペクトルピークは、表１８に示されている。吸収バンド振動数が列挙されている。（ｗ：弱い、ｍ：中間の、ｓ：強い、ｖｓ：極めて強い）。実験誤差は、ピーク位置上の＊誤差がかなり大きい可能性があることを除き、±２ｃｍ−１である。
【０１０９】
【表１８】
【０１１０】
化合物１のＳ−カンシル酸塩多形体Ｃ形は、実施例２６に記載されているようなフーリエ変換−ラマン分光法（ＦＴ−ラマン）によっても特徴付けられ、スペクトルピークは、表１９に示されている。（ｗ：弱い、ｍ：中間の、ｓ：強い、ｖｓ：極めて強い）。実験誤差は、±２ｃｍ−１である。
【０１１１】
【表１９−１】
【０１１２】
【表１９−２】
【０１１３】
Ｇ．Ｒ−カンシル酸塩およびＳ−カンシル酸塩
カンファースルホン酸のＲ；Ｓ比が異なる様々なカンシル酸塩が製造されかつ特徴付けられた。１Ｒ：１Ｓ−カンシル酸塩、１Ｒ：９Ｓ−カンシル酸塩、１Ｒ：３Ｓ−カンシル酸塩、および１Ｒ：７Ｓ−カンシル酸塩は、実施例１７〜２０に記載されているように製造することができる。
【０１１４】
１Ｒ：１Ｓ−カンシル酸塩、１Ｒ：９Ｓ−カンシル酸塩、１Ｒ：３Ｓ−カンシル酸塩、および１Ｒ：７Ｓ−カンシル酸塩は、各塩の特定のバッチについてのＰＸＲＤパターンを測定することにより特徴付けられた。これらの実験ＰＸＲＤパターンは、図１９〜２２に示されている。これらの塩についてのＰＸＲＤパターンは、これらの混合塩の結晶格子内の分子の充填が、ほぼ等価であることを示している。分子充填密度の小さな変化は、格子におけるＳおよびＲカンファースルホン酸の異なる比に適合する結果となった。充填密度のこの変化は、ＰＸＲＤパターンにおけるあるピークについてピーク位置の小さなシフトをもたらした。本明細書に記載されているものと異なる比のＲおよびＳカンファースルホン酸を含有するカンシル酸塩も形成させることができ、それらの塩は、ほぼ等価な結晶格子を有するであろう。
【０１１５】
１．５４０６ÅにおいてＣｕＫα放射線によりＢｒｕｋｅｒ−ＡＸＳ Ｌｔｄ．、Ｄ４回折計で測定され、相対強度が１０．０％を超える゜（２θ）および相対強度に関して表される１Ｒ：１Ｓ−カンシル酸塩の実験ＰＸＲＤパターンは、表２０にも示されている。
【０１１６】
【表２０】
【０１１７】
１Ｒ：１Ｓ−カンシル酸塩および１Ｒ：９Ｓ−カンシル酸塩は、実施例２４に記載されているようなワイドボアＢｒｕｋｅｒ−Ｂｉｏｓｐｉｎ ＤＳＸ ５００ＭＨｚ ＮＭＲ分光計内に配置されたＢｒｕｋｅｒ−Ｂｉｏｓｐｉｎ ４ ｍｍ ＢＬ ＣＰＭＡＳプローブで行われる、図３０および３２に示されている固体ＮＭＲスペクトルパターンによっても特徴付けられた。１Ｒ：１Ｓ−カンシル酸塩の１３Ｃ化学シフトは、表２１に示されている。
【０１１８】
【表２１】
【０１１９】
１Ｒ：９Ｓ−カンシル酸塩の１３Ｃ化学シフトは、表２２に示されている。
【０１２０】
【表２２】
【０１２１】
１Ｒ：１Ｓ−カンシル酸塩および１Ｒ：９Ｓ−カンシル酸塩は、実施例２３に記載されているようなワイドボアＢｒｕｋｅｒ−Ｂｉｏｓｐｉｎ ＤＳＸ ５００ＭＨｚ ＮＭＲ分光計内に配置されたＢｒｕｋｅｒ−Ｂｉｏｓｐｉｎ ４ ｍｍ ＢＬ ＣＰＭＡＳプローブで行われる、図３１および３３に示されている固体ＮＭＲスペクトルパターンによっても特徴付けられた。１Ｒ：１Ｓ−カンシル酸塩の１９Ｆ化学シフトは、表２３に示されている。
【０１２２】
【表２３】
【０１２３】
１Ｒ：９Ｓ−カンシル酸塩の１９Ｆ化学シフトは、表２４に示されている。
【０１２４】
【表２４】
【０１２５】
図２５および２６に示されている１Ｒ：１Ｓ−カンシル酸塩および１Ｒ：９Ｓ−カンシル酸塩についてのＤＳＣサーモグラムは、１Ｒ：１Ｓ−カンシル酸塩については３０３．２℃における吸熱開始および１Ｒ：９Ｓ−カンシル酸塩については３０１．２℃における吸熱開始を示している。
【０１２６】
１Ｒ：１Ｓ−カンシル酸塩は、実施例２５に記載されているようなフーリエ変換赤外分光法（ＦＴ−ＩＲ）によっても特徴付けられ、スペクトルピークは、表２５に示されている。吸収バンド振動数が列挙されている。（ｗ：弱い、ｍ：中間の、ｓ：強い、ｖｓ：極めて強い）。実験誤差は、ピーク位置上の＊誤差がかなり大きい可能性があることを除き、±２ｃｍ−１である。
【０１２７】
【表２５】
【０１２８】
１Ｒ：１Ｓ−カンシル酸塩は、実施例２６に記載されているようなフーリエ変換−ラマン分光法（ＦＴ−ラマン）によっても特徴付けられ、スペクトルピークは、表２６に示されている。（ｗ：弱い、ｍ：中間の、ｓ：強い、ｖｓ：極めて強い）。実験誤差は、±２ｃｍ−１である。
【０１２９】
【表２６−１】
【０１３０】
【表２６−２】
【０１３１】
Ｈ．化合物１のＲ−カンシル酸塩、Ｒ−カンシル酸塩多形体Ａ形
化合物１のＲ−カンシル酸塩、Ｒ−カンシル酸塩多形体Ａ形は、実施例２１に記載されているように製造することができる。
【０１３２】
Ｒ−カンシル酸塩多形体Ａ形は、Ｒ−カンシル酸塩多形体Ａ形の特定のバッチについてＰＸＲＤパターンを測定することにより特徴付けられた。この実験ＰＸＲＤパターンは、図２３に示されている。１．５４０６ÅにおいてＣｕＫα放射線によりＢｒｕｋｅｒ−ＡＸＳ Ｌｔｄ．、Ｄ４回折計で測定され、相対強度が１０．０％を超える゜（２θ）および相対強度に関して表されるＲ−カンシル酸塩多形体Ａ形の実験ＰＸＲＤパターンは、表２７にも示されている。
【０１３３】
【表２７】
【０１３４】
図２７に示されているＲ−カンシル酸塩多形体Ａ形についてのＤＳＣサーモグラムは、３０１．０℃における吸熱開始を示している。
【０１３５】
Ｒ−カンシル酸塩多形体Ａ形は、実施例２５に記載されているようなフーリエ変換赤外分光法（ＦＴ−ＩＲ）によっても特徴付けられ、スペクトルピークは、表２８に示されている。吸収バンド振動数が列挙されている。（ｗ：弱い、ｍ：中間の、ｓ：強い、ｖｓ：極めて強い）。実験誤差は、ピーク位置上の＊誤差がかなり大きい可能性があることを除き、±２ｃｍ−１である。
【０１３６】
【表２８】
【０１３７】
Ｒ−カンシル酸塩多形体Ａ形は、実施例２６に記載されているようなフーリエ変換−ラマン分光法（ＦＴ−ラマン）によっても特徴付けられ、スペクトルピークは、表２９に示されている。（ｗ：弱い、ｍ：中間の、ｓ：強い、ｖｓ：極めて強い）。実験誤差は、±２ｃｍ−１である。
【０１３８】
【表２９−１】
【０１３９】
【表２９−２】
【０１４０】
Ｒ−カンシル酸塩多形体Ｂ形およびＣ形も、上に記載されている方法に従って製造しかつ特徴付けることができる。
【０１４１】
ＩＩ．化合物１のＳ−カンシル酸塩の非晶性形態
化合物１のＳ−カンシル酸塩の非晶性形態は、実施例２７に記載されているように製造することができる。
【０１４２】
化合物１のＳ−カンシル酸塩の非晶性形態は、実施例２８に記載されているように、化合物１のＳ−カンシル酸塩の非晶性形態の特定のバッチについてＰＸＲＤパターンを測定することにより特徴付けられた。この実験ＰＸＲＤパターンは、図３４に示されている。
【０１４３】
化合物１のＳ−カンシル酸塩の非晶性形態は、実施例２９に記載されているようなワイドボアＢｒｕｋｅｒ−Ｂｉｏｓｐｉｎ ＤＳＸ ５００ＭＨｚ ＮＭＲ分光計内に配置されたＢｒｕｋｅｒ−Ｂｉｏｓｐｉｎ ４ ｍｍ ＢＬ ＣＰＭＡＳプローブで行われる、図３５に示されている固体ＮＭＲスペクトルパターンによっても特徴付けられた。化合物１のＳ−カンシル酸塩の非晶性形態の１３Ｃ化学シフトは、表３０に示されている。
【０１４４】
【表３０】
【０１４５】
化合物１のＳ−カンシル酸塩の非晶性形態は、実施例２９に記載されているようなワイドボアＢｒｕｋｅｒ−Ｂｉｏｓｐｉｎ ＤＳＸ ５００ＭＨｚ ＮＭＲ分光計内に配置されたＢｒｕｋｅｒ−Ｂｉｏｓｐｉｎ ４ ｍｍ ＢＬ ＣＰＭＡＳプローブで行われる、図３６に示されている固体ＮＭＲスペクトルパターンによっても特徴付けられた。化合物１のＳ−カンシル酸塩の非晶性形態の１９Ｆ化学シフトは、表３１に示されている。
【０１４６】
【表３１】
【０１４７】
図３８に示されている化合物１のＳ−カンシル酸塩の非晶性形態のＤＳＣサーモグラムは、１５６．５℃のガラス転移温度（Ｔｇ）を示している。
【０１４８】
ＩＩＩ．本発明の医薬組成物
本明細書に記載されている活性剤（例えば、化合物１の結晶性塩形態または２つ以上のそのような形態を含む固体形態）は、哺乳動物の医学的使用に適している医薬組成物に製剤化することができる。任意の適当な投与経路を、有効用量の化合物１の多形性形態のうちのいずれかを患者に提供するために用いることができる。例えば、経口または非経口製剤などを用いることができる。剤形は、カプセル剤、錠剤、分散剤、懸濁剤など、例えば、腸溶コーティングされたカプセル剤および／または錠剤、化合物１の腸溶コーティングされたペレット剤を含有するカプセル剤および／または錠剤を包含する。すべての剤形において、化合物１の多形性形態は、他の適当な構成要素と混ぜ合わせることができる。組成物は、単位剤形で好都合に提供し、医薬技術において知られている任意の方法により調製することができる。本発明の医薬組成物は、典型的には、治療有効量の活性剤および１つまたは複数の不活性な薬学的に許容できる担体、および、場合により、任意の他の治療成分、安定剤などを包含する。１つまたは複数の担体は、典型的には、製剤の他の成分と適合しており、そのレシピエントに対して過度に有害ではないという意味で薬学的に許容できる。組成物は、希釈剤、緩衝剤、結合剤、崩壊剤、増粘剤、滑沢剤、保存剤（抗酸化剤を包含する）、矯味剤、味覚マスキング剤、無機塩（例えば、塩化ナトリウム）、抗菌剤（例えば、塩化ベンザルコニウム）、甘味料、帯電防止剤、界面活性剤（例えば、ＢＡＳＦから入手可能な「ＴＷＥＥＮ ２０」および「ＴＷＥＥＮ ８０」などのポリソルベート、ならびにＦ６８およびＦ８８などのプルロニック）、ソルビタンエステル、脂質（例えば、レシチンおよび他のホスファチジルコリンなどのリン脂質、ホスファチジルエタノールアミン、脂肪酸および脂肪酸エステル、ステロイド（例えば、コレステロール））、およびキレート化剤（例えば、ＥＤＴＡ、亜鉛および他のそのような適切なカチオン）をさらに包含することがある。本発明による組成物において使用するのに適している他の医薬賦形剤および／または添加剤は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ＆ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ、第１９版、Ｗｉｌｌｉａｍｓ ＆ Ｗｉｌｌｉａｍｓ、（１９９５）、および「Ｐｈｙｓｉｃｉａｎ’ｓ Ｄｅｓｋ Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ」、第５２版、Ｍｅｄｉｃａｌ Ｅｃｏｎｏｍｉｃｓ、Ｍｏｎｔｖａｌｅ、ＮＪ（１９９８）、およびＨａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ、第３版、Ａ．Ｈ．Ｋｉｂｂｅ編、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｐｒｅｓｓ、２０００に列挙されている。本発明の活性剤は、経口、直腸、局所、鼻腔、眼、または非経口（腹腔内、静脈内、皮下、または筋肉内注射を包含する）投与に適しているものを包含する組成物に製剤化することができる。
【０１４９】
製剤中の活性剤の量は、剤形、治療されることになる状態、標的患者集団、および他の考慮すべき事柄などの様々な要因に応じて変わることがあり、一般的に、当業者により容易に決定されるはずである。治療有効量は、典型的には、ＰＡＲＰ酵素を変調、調節、または阻害するのに必要な量であろう。実際に、これは、例えば、特定の活性剤、治療されることになる状態の重症度、患者集団、製剤の安定性などに応じて幅広く変わることがある。組成物は、一般的に、活性剤約０．００１重量％〜約９９重量％、好ましくは、活性剤約０．０１重量％〜約５重量％、より好ましくは、活性剤約０．０１重量％〜２重量％をどこでも含有するはずであり、組成物に含有される賦形剤／添加剤の相対量によって左右されることもある。
【０１５０】
一部の実施形態において、医薬組成物は、従来の手順に従って治療有効量の活性成分としての活性剤を１つまたは複数の適切な医薬担体と混ぜ合わせることにより調製される従来の剤形で投与することができる。これらの手順は、望ましい調製物に適しているような成分を混ぜ、顆粒化して圧縮するか溶かすものであってよい。
【０１５１】
用いられる１つまたは複数の医薬担体は、固体か液体のどちらかであってよい。例示的な固体担体は、ラクトース、スクロース、タルク、ゼラチン、寒天、ペクチン、アカシア、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸などを包含するが、それらに限定されるものではない。例示的な液体担体は、シロップ、ピーナッツ油、オリーブ油、水などを包含する。同様に、１つまたは複数の担体は、単独またはワックスと一緒のモノステアリン酸グリセリルもしくはジステアリン酸グリセリル、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メタクリル酸メチルなどの当技術分野において知られている時間遅延または時間放出材料を包含することがある。
【０１５２】
様々な医薬形態を用いることができる。例えば、固体担体が使用される場合、調製物は、錠剤化するか、粉末もしくはペレット形態で硬質ゼラチンカプセルに入れるか、トローチもしくはロゼンジの形態であってよい。固体担体の量は、変わることがあるが、一般的に、約２５ｍｇ〜約１ｇであろう。液体担体が使用される場合、調製物は、シロップ、エマルジョン、軟質ゼラチンカプセル、アンプルもしくはバイアル中の無菌注射用溶液もしくは懸濁液または非水性液体懸濁液の形態であってよい。
【０１５３】
安定な水溶性剤形を得るために、活性剤の薬学的に許容できる塩を、コハク酸またはクエン酸の０．３Ｍ溶液などの有機または無機酸の水溶液に溶かすことができる。可溶性塩形態が入手できない場合、活性剤を、適当な共溶媒または共溶媒の組合せに溶かすことができる。適当な共溶媒の例は、総体積の約０〜約６０％の範囲である濃度のアルコール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール３００、ポリソルベート８０、グリセリンなどを包含するが、それらに限定されるものではない。組成物は、水または等張食塩水またはブドウ糖溶液などの適切な水性ビヒクル中の活性剤の塩形態の溶液の形態であってもよい。
【０１５４】
本発明の組成物において使用される化合物１の実際の用量は、使用されている特定の多形性形態、製剤化される特定の組成物、投与様式ならびに治療されている特定の部位、宿主および疾患に従って変わることがあることは理解されているであろう。薬剤についての実験データに鑑みて従来の用量決定試験を使用する当業者は、所与の一連の状態についての最適な用量を確認することができる。経口投与については、一般的に用いられる例示的１日投与量は、体重１ｋｇ当たり約０．００１〜約１０００ｍｇ、より好ましくは、体重１ｋｇ当たり約０．００１〜約５０ｍｇであり、治療の過程は、適切な間隔で繰り返すことができる。プロドラッグの投与は、典型的には、完全に活性な形態の重量レベルと化学的に等価である重量レベルにて投与される。本発明の実施において、最も適当な投与経路ならびに治療投与量の大きさは、治療されることになる疾患の性質および重症度によって左右されるであろう。投与量、および投薬回数は、個々の患者の年齢、体重、および応答に従って変わることもある。一般に、適当な経口剤形は、１つの単一投与量または均等分割投与量で投与される活性成分１日総投与量０．５ｍｇ〜１００ｍｇの投与量範囲をカバーすることができる。そのような製剤における化合物１の好ましい量は、約１ｍｇ〜約１０ｍｇまたは約１ｍｇ〜約５ｍｇなどの約０．５ｍｇ〜約２０ｍｇである。
【０１５５】
本発明の組成物は、医薬組成物を調製するための一般的に知られている方法で、例えば、混合、溶解、顆粒化、糖剤製造（ｄｒａｇｅｅ−ｍａｋｉｎｇ）、研和（ｌｅｖｉｇａｔｉｎｇ）、乳化、カプセル化、封入または凍結乾燥などの従来の技法を使用して製造することができる。医薬組成物は、薬学的に使用することができる調製物への活性化合物の加工を容易にする賦形剤および助剤から選択することができる１つまたは複数の生理学的に許容できる担体を使用する従来の方式で製剤化することができる。
【０１５６】
経口投与の場合、化合物１の多形性形態は、活性剤を当技術分野において知られている薬学的に許容できる担体と混ぜ合わせることにより容易に製剤化することができる。そのような担体は、治療されることになる患者による経口摂取のために、錠剤、丸剤、糖剤、カプセル剤、ゲル剤、シロップ剤、スラリー剤、懸濁剤などとして本発明の化合物を製剤化することを可能にする。経口使用のための医薬調製物は、活性剤との混合物中の固体賦形剤を使用し、場合により、得られる混合物を粉砕し、望ましい場合に、適当な助剤を加えた後で顆粒の混合物を加工し、錠剤または糖剤コアを得ることで得ることができる。適当な賦形剤は、ラクトース、スクロース、マンニトール、またはソルビトールを包含する糖などの充填剤；およびセルロース調製物、例えば、トウモロコシデンプン、小麦デンプン、米デンプン、ジャガイモデンプン、ゼラチン、ガム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチル−セルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、またはポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）を包含する。望ましい場合、架橋ポリビニルピロリドン、寒天、またはアルギン酸もしくはアルギン酸ナトリウムなどのその塩などの崩壊剤を加えることができる。
【０１５７】
糖剤コアは、適当なコーティングと共に提供される。この目的のために、アラビアゴム、ポリビニルピロリドン、カルボポールゲル、ポリエチレングリコール、および／または二酸化チタン、ラッカー溶液、および適当な有機溶媒または溶媒混合物を含有していてもよい濃縮糖溶液を使用することができる。染料または顔料を、識別のため、または活性剤の異なる組合せを特徴付けるために錠剤または糖剤コーティングに加えることができる。
【０１５８】
経口で使用することができる医薬調製物は、ゼラチンでできている押し込み式カプセル剤、ならびにゼラチンおよびグリセロールまたはソルビトールなどの可塑剤でできている軟質の密閉カプセル剤を包含する。押し込み式カプセル剤は、ラクトースなどの充填剤、デンプンなどの結合剤、および／またはタルクまたはステアリン酸マグネシウムなどの滑沢剤、および、場合により、安定剤との混合物中に活性成分を含有することができる。軟質カプセル剤において、活性剤は、脂肪油、流動パラフィン、または液体ポリエチレングリコールなどの適当な液体に溶解または懸濁させることができる。さらに、安定剤を加えることができる。経口投与のためのすべての製剤は、そのような投与に適している用量であるべきである。口腔投与の場合、組成物は、従来の方式で製剤化される錠剤またはロゼンジ剤の形態を取ることができる。
【０１５９】
鼻腔内または吸入による投与の場合、化合物は、適当な噴射剤、例えば、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素または他の適当なガスを使用して、加圧パックまたはネブライザーからエアゾールスプレー提供の形態で好都合に送達することができる。加圧エアゾールの場合、用量単位は、一定量を送達するためのバルブを提供することにより決定することができる。インヘイラーまたはインサフレーターなどにおいて使用するためのゼラチンのカプセル剤およびカートリッジ剤は、化合物およびラクトースまたはデンプンなどの適当な粉末基剤の粉末ミックスを含有して製剤化することができる。
【０１６０】
活性剤は、注射による、例えば、ボーラス注射または連続注入による非経口投与のために製剤化することができる。注射のための製剤は、保存剤を加え、例えば、アンプルまたはマルチドーズ容器中の単位剤形で提供することができる。組成物は、油性または水性ビヒクル中の懸濁剤、溶液剤または乳剤などの形態を取ることができ、懸濁化剤、安定化剤および／または分散剤などの製剤化剤を含有することができる。
【０１６１】
非経口投与のための医薬製剤は、例えば、活性剤の懸濁剤を包含し、適切な油性注射懸濁剤として調製することができる。適当な親油性の溶媒またはビヒクルは、ゴマ油、またはオレイン酸エチルもしくはトリグリセリドなどの合成脂肪酸エステルなどの脂肪油、またはリポソームを包含する。水性注射懸濁剤は、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ソルビトール、またはデキストランなどの懸濁液の粘度を高める物質を含有することがある。場合により、懸濁液は、適当な安定剤または活性剤の溶解性を高めて高濃度溶液剤の調製を可能にする試剤を含有することもある。
【０１６２】
眼への投与の場合、活性剤は、例えば、前房、後房、硝子体、房水、硝子体液、角膜、虹彩／毛様体、水晶体、脈絡膜／網膜および強膜を包含する眼の角膜および内部領域に化合物を浸透させるために十分な時間にわたって化合物を眼表面に接触させて維持するような薬学的に許容できる眼科用ビヒクルで送達することができる。薬学的に許容できる眼科用ビヒクルは、例えば、軟膏、植物油、またはカプセル化材料であってよい。本発明の活性剤は、硝子体液および房水内またはテノン嚢下に直接注射することもできる。
【０１６３】
あるいは、活性成分は、使用前に、適当なビヒクル、例えば、無菌の発熱物質含まない水による再構成のための粉末形態であってよい。化合物は、例えば、カカオ脂または他のグリセリドなどの従来の坐剤基剤を含有する坐剤または保留浣腸などの直腸または膣組成物にも製剤化することができる。
【０１６４】
上に記載されている製剤に加えて、多形性形態は、デポー調製物として製剤化することもできる。そのような長時間作用型製剤は、埋め込みにより（例えば、皮下または筋内に）または筋肉内注射により投与することができる。すなわち、例えば、多形性形態は、適当なポリマー材料もしくは疎水性材料（例えば、許容できる油中のエマルジョンとして）またはイオン交換樹脂と共に、または難溶性の誘導体として、例えば、難溶性の塩として製剤化することができる。
【０１６５】
さらに、化合物１の多形性形態は、治療剤を含有する固体疎水性ポリマーの半透性マトリックスなどの持続放出系を使用して送達することができる。様々な持続放出材料が確立されており、当業者により知られている。持続放出カプセル剤は、それらの化学的性質に応じて、数週間にわたって１００日を超えるまで化合物を放出することができる。
【０１６６】
医薬組成物は、適当な固相またはゲル相の担体または賦形剤を含むこともある。そのような担体または賦形剤の例は、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、糖、デンプン、セルロース誘導体、ゼラチン、およびポリエチレングリコールなどのポリマーを包含する。
【０１６７】
ＩＶ．本発明の多形体を使用する方法
化合物１の結晶性塩の多形性形態は、ポリ（ＡＤＰ−リボース）ポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）の活性を仲介するのに有用である可能性がある。より詳細には、これらの多形性形態は、その機構がＤＮＡ損傷によって左右される放射線療法または細胞傷害性薬物の有効性を増強する化学増感剤（ｃｈｅｍｏｓｅｎｓｉｔｉｚｅｒ）として有用である可能性がある。これらの薬物は、テモゾロマイド（ＳＣＨＥＲＩＮＧ）、イリノテカン（ＰＦＩＺＥＲ）、トポテカン（ＧＬＡＸＯ ＳＭＩＴＨＫＬＩＮＥ）、シスプラチン（ＢＲＩＳＴＯＬ ＭＥＹＥＲＳ ＳＱＵＩＢＢ；ＡＭ ＰＨＡＲＭ ＰＡＲＴＮＥＲＳ；ＢＥＤＦＯＲＤ；ＧＥＮＳＩＡ ＳＩＣＯＲ ＰＨＡＲＭＳ；ＰＨＡＲＭＡＣＨＥＭＩＥ）、およびドキソルビシン塩酸塩（ＡＭ ＰＨＡＲＭ ＰＡＲＴＮＥＲＳ；ＢＥＤＦＯＲＤ；ＧＥＮＳＩＡ：ＳＩＣＯＲ ＰＨＡＲＭＳ；ＰＨＡＲＭＡＣＨＥＭＩＥ；ＡＤＲＩＡ；ＡＬＺＡ）を包含するが、それらに限定されるものではない。
【０１６８】
化合物１の多形性塩形態は、β細胞中のＲｅｇ遺伝子およびＨＧＦ遺伝子の発現の誘導を増強し、したがって、ランゲルハンス島の膵臓β細胞の増殖を促進し、細胞のアポトーシスを抑制するのにも有用である可能性がある。さらに、本発明の化合物１の多形性塩形態は、化粧品を調製するために、例えば、アフターサンローション剤において有用である可能性がある。
【０１６９】
治療有効量の本発明の薬剤は、ＰＡＲＰの変調または調製により仲介される疾患を治療するために、典型的には、医薬組成物の形態で投与することができる。「有効量」とは、そのような治療を必要としているヒトを包含する哺乳動物に投与された場合、１つまたは複数のＰＡＲＰ酵素の活性により仲介される疾患についての治療を行うのに十分である薬剤の量を指す。すなわち、ある化合物の治療有効量とは、その活性により仲介される疾患状態が低減または緩和されるように１つまたは複数のＰＡＲＰ酵素の活性を変調、調節、または阻害するのに十分な量を指す。所与の化合物の有効量は、疾患状態およびその重症度ならびに治療を必要としている哺乳動物の独自性および状態（例えば、体重）などの要因に応じて変わることがあるが、当業者によりルーチンに決定することができる。「治療すること」とは、１つまたは複数のＰＡＲＰ酵素の活性により少なくとも部分的に影響を受ける、ヒトを包含する哺乳動物におけるある疾患状態の少なくとも緩和を指し、哺乳動物において、特に、その哺乳動物が、その疾患状態を有する傾向があるが、それを有するといまだ診断されたことがない場合にその疾患状態を予防すること；疾患状態を変調および／または阻害すること；および／または疾患状態を緩和することを包含する。例示的疾患状態は、糖尿病性網膜症、血管新生緑内障、関節リウマチ、乾癬、加齢性黄斑変性症（ＡＭＤ）、および癌などの異常細胞成長を包含する。癌は、中皮腫、肝胆道の（胆道および胆管）、原発性または続発性ＣＮＳ腫瘍、原発性または続発性脳腫瘍、肺癌（ＮＳＣＬＣおよびＳＣＬＣ）、骨癌、膵臓癌、皮膚癌、頭部または頚部の癌、皮膚または眼内の黒色腫、卵巣癌、結腸癌、直腸癌、肛門部の癌、胃癌、胃腸の（胃の、結腸直腸の、および十二指腸の）癌、乳癌、子宮癌、卵管の癌、子宮内膜の癌腫、子宮頚部の癌腫、膣の癌腫、外陰部の癌腫、ホジキン病、食道の癌、小腸の癌、内分泌系の癌、甲状腺の癌、副甲状腺の癌、副腎腺の癌、軟組織の肉腫、尿道の癌、陰茎の癌、前立腺癌、精巣癌、慢性または急性の白血病、慢性骨髄性白血病、リンパ球性リンパ腫、膀胱の癌、腎臓または尿管の癌、腎細胞癌腫、腎盂の癌腫、中枢神経系（ＣＮＳ）の新生物、原発性ＣＮＳリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、脊髄軸腫瘍、脳幹神経膠腫、下垂体腺腫、副腎皮質癌、胆嚢癌、多発性骨髄腫、胆管癌、線維肉腫、神経芽細胞腫、網膜芽細胞腫、または以上の癌のうちの１つまたは複数の組合せを包含するが、それらに限定されるものではない。
【０１７０】
異常細胞成長は、乾癬、良性前立腺肥大症または再狭窄を包含するがそれらに限定されない、良性増殖性疾患を包含するが、それに限定されるものではない。
【０１７１】
ＰＡＲＰ活性のモジュレーターとしての化合物１の多形性塩形態の活性は、インビボおよび／またはインビトロのアッセイを包含する当業者が利用できる方法のうちのいずれかにより測定することができる。活性測定のための適当なアッセイの例は、それらの開示がそれらの全体として参照により本明細書に組み込まれている米国特許第６，４９５，５４１号および米国仮特許出願第６０／６１２，４５８号に記載されているものを包含する。
【０１７２】
一部の実施形態は、ＰＡＲＰ活性により仲介される疾患状態、例えば、癌ならびに酸化的または酸化窒素誘発性のストレスおよびそれに続くＰＡＲＰ過剰活性化が関わる様々な疾患および毒性状態を処置する治療方法も対象とする。そのような状態は、神経学的および神経変性障害（例えば、パーキンソン病、アルツハイマー病）、心臓血管障害（例えば、心筋梗塞、虚血−再灌流傷害）、糖尿病性血管機能障害、シスプラチン誘発性腎毒性を包含するが、それらに限定されるものではない。一部の実施形態において、治療方法は、治療有効量の、多形性形態のうちのいずれかを包含する医薬組成物、または本明細書で議論されている医薬組成物を、それを必要としている哺乳動物に投与することを包含する。
【０１７３】
一部の実施形態は、ＰＡＲＰ活性により仲介される疾患状態を処置する組合せ治療方法であって、治療有効量の抗腫瘍剤、抗血管新生剤、シグナル伝達阻害剤、および抗増殖剤、有糸分裂阻害剤、アルキル化剤、代謝拮抗剤、挿入性抗生物質、成長因子阻害剤、細胞周期阻害剤、酵素、トポイソメラーゼ阻害剤、生物学的応答調整剤、抗体、細胞傷害剤、抗ホルモン剤、および抗アンドロゲン剤などの１つまたは複数の物質と組み合わせて、治療有効量の、多形性形態のうちのいずれかを含む医薬組成物、または本明細書で議論されている医薬組成物を、それを必要としている哺乳動物に投与することを含む方法も対象とする。そのような物質は、それらの開示がそれらの全体として参照により本明細書に組み込まれているＰＣＴ公開第ＷＯ００／３８７１５号、第ＷＯ００／３８７１６号、第ＷＯ００／３８７１７号、第ＷＯ００／３８７１８号、第ＷＯ００／３８７１９号、第ＷＯ００／３８７３０号、第ＷＯ００／３８６６５号、第ＷＯ００／３７１０７号、および第ＷＯ００／３８７８６号に開示されているものを包含するが、それらに限定されるものではない。
【０１７４】
抗腫瘍剤の例は、テモゾロマイド（ＳＣＨＥＲＩＮＧ）、イリノテカン（ＰＦＩＺＥＲ）、トポテカン（ＧＬＡＸＯ ＳＭＩＴＨＫＬＩＮＥ）、シスプラチン（ＢＲＩＳＴＯＬ ＭＥＹＥＲＳ ＳＱＵＩＢＢ；ＡＭ ＰＨＡＲＭ ＰＡＲＴＮＥＲＳ；ＢＥＤＦＯＲＤ；ＧＥＮＳＩＡ ＳＩＣＯＲ ＰＨＡＲＭＳ；ＰＨＡＲＭＡＣＨＥＭＩＥ）、およびドキソルビシン塩酸塩（ＡＭ ＰＨＡＲＭ ＰＡＲＴＮＥＲＳ；ＢＥＤＦＯＲＤ；ＧＥＮＳＩＡ；ＳＩＣＯＲ ＰＨＡＲＭＳ；ＰＨＡＲＭＡＣＨＥＭＩＥ；ＡＤＲＩＡ；ＡＬＺＡ）を包含する。
【０１７５】
抗腫瘍剤の追加例は、有糸分裂阻害剤、例えば、ビンブラスチン、ビノレルビン、ビンデシンおよびビンクリスチンなどのビンカアルカロイド誘導体；コルヒチン、アロコルヒチン、ハリコンドリン、Ｎ−ベンゾイルトリメチル−メチルエーテルコルヒチン酸、ドラスタチン１０、メイタンシン、リゾキシン、タキソール（パクリタキセル）、ドセタキセル（Ｔａｘｏｔｅｒｅ）、２’−Ｎ−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］グルタラメート（ｇｌｕｔａｒａｍａｔｅ）（タキソール誘導体）などのタキサン、チオコルヒチン、トリチルシステイン、テニポシド、メトトレキセート、アザチオプリン、フルオロウラシル、シトシンアラビノシド、２’，２’−ジフルオロデオキシシチジン（ゲムシタビン）、アドリアマイシンおよびマイトマイシン；アルキル化剤、例えば、カルボプラチン、オキサリプラチン、イプロプラチン、Ｎ−アセチル−ＤＬ−サルコシル−Ｌ−ロイシンのエチルエステル（ＡｓａｌｅｙまたはＡｓａｌｅｘ）、１，４−シクロヘキサジン−１，４−ジカルバミン酸、２，５−ビス（１−アジリジニル）−３，６−ジオキソ−、ジエチルエステル（ジアジクォン）、１，４−ビス（メタンスルホニルオキシ）ブタン（ブスルファンまたはロイコスルファン（ｌｅｕｃｏｓｕｌｆａｎ））、クロロゾトシン、クロメソン、シアノモルホリノドキソルビシン、シクロジソン、ジアンヒドロガラクチトール、フルオロドパン、ヘプスルファム、マイトマイシンＣ、ヒカンテオネマイトマイシン（ｈｙｃａｎｔｈｅｏｎｅｍｉｔｏｍｙｃｉｎ）Ｃ、ミトゾラミド（ｍｉｔｏｚｏｌａｍｉｄｅ）、１−（２−クロロエチル）−４−（３−クロロプロピル）−ピペラジン二塩酸塩、ピペラジンジオン、ピポブロマン、ポルフィロマイシン、スピロヒダントインマスタード、テロキシロン、テトラプラチン（ｔｅｔｒａｐｌａｔｉｎ）、チオテパ、トリエチレンメラミン、ウラシルナイトロジェンマスタード、ビス（３−メシルオキシプロピル）アミン塩酸塩、マイトマイシン、シクロヘキシル−クロロエチルニトロソ尿素、メチルシクロヘキシル−クロロエチルニトロソ尿素、１−（２−クロロエチル）−３−（２，６−ジオキソ−３−ピペリジル）−１−ニトロソ−尿素、ビス（２−クロロエチル）ニトロソ尿素などのニトロソ尿素剤、プロカルバジン、ダカルバジン、メクロレタミン、シクロホスファミド、イホスファミド、メルファラン、クロラムブシル、リン酸エストラムスチンナトリウム、およびストレプトゾシンなどのナイトロジェンマスタード関連化合物；ＤＮＡ代謝拮抗剤、例えば、５−フルオロウラシル、シトシンアラビノシド、ヒドロキシ尿素、２−［（３−ヒドロキシ−２−ピリノジニル（ｐｙｒｉｎｏｄｉｎｙｌ））メチレン］−ヒドラジンカルボチオアミド、デオキシフルオロウリジン、５−ヒドロキシ−２−ホルミルピリジンチオセミカルバゾン、α−２’−デオキシ−６−チオグアノシン、グリシン酸アフィジコリン、５−アザデオキシシチジン、β−チオグアニンデオキシリボシド、サイクロシチジン、グアナゾール、イノシングリコジアルデヒド（ｇｌｙｃｏｄｉａｌｄｅｈｙｄｅ）、マクベシンＩＩ、ピラゾールイミダゾール（ｐｙｒａｚｏｌｉｍｉｄａｚｏｌｅ）、クラドリビン、ペントスタチン、チオグアニン、メルカプトプリン、ブレオマイシン、２−クロロデオキシアデノシン、ラルチトレキセドおよびペメトレキセド二ナトリウムなどのチミジル酸合成酵素阻害剤、クロファラビン、フロクスウリジンおよびフルダラビン；ＤＮＡ／ＲＮＡ代謝拮抗剤、例えば、Ｌ−アラノシン、５−アザシチジン、アシビシン、アミノプテリンおよびＮ−［２−クロロ−５−［［（２，４−ジアミノ−５−メチル−６−キナゾリニル）メチル］アミノ］ベンゾイル］−Ｌ−アスパラギン酸、Ｎ−［４−［［（２，４−ジアミノ−５−エチル−６−キナゾリニル）メチル］アミノ］ベンゾイル］−Ｌ−アスパラギン酸、Ｎ−［２−クロロ−４−［［（２，４−ジアミノプテリジニル）メチル］アミノ］ベンゾイル］−Ｌ−アスパラギン酸などのその誘導体、可溶性ベイカーズアンチフォル（Ｂａｋｅｒ’ｓ ａｎｔｉｆｏｌ）、ジクロロアリルローソン、ブレキナル、フトラフール、ジヒドロ−５−アザシチジン、メトトレキセート、Ｎ−（ホスホノアセチル）−Ｌ−アスパラギン酸四ナトリウム塩、ピラゾフリン、トリメトレキセート、プリカマイシン、アクチノマイシンＤ、クリプトフィシン、およびクリプトフィシン−５２などの類似体、または、例えば、Ｎ−（５−［Ｎ−（３，４−ジヒドロ−２−メチル−４−オキソキナゾリン−６−イルメチル）−Ｎ−メチルアミノ］−２−テノイル）−Ｌ−グルタミン酸などの欧州特許出願第２３９３６２号に開示されている好ましい代謝拮抗剤のうちの１つ；成長因子阻害剤；細胞周期阻害剤；挿入性抗生物質、例えば、アドリアマイシンおよびブレオマイシン；タンパク質、例えば、インターフェロン；および、抗ホルモン剤、例えばＮｏｌｖａｄｅｘ（商標）（タモキシフェン）などの抗エストロゲン剤、または、例えば、Ｃａｓｏｄｅｘ（商標）（４’−シアノ−３−（４−フルオロフェニルスルホニル）−２−ヒドロキシ−２−メチル−３’−（トリフルオロメチル）プロピオンアニリド）などの抗アンドロゲン剤を包含する。そのような結合治療は、治療の個々の構成成分の同時、順次、または個別投薬により達成することができる。
【０１７６】
抗血管新生剤は、ＭＭＰ−２（マトリックス−メタロプロテイナーゼ２）阻害剤、ＭＭＰ−９（マトリックス−メタロプロテイナーゼ９）阻害剤、およびＣＯＸ−ＩＩ（シクロオキシゲナーゼＩＩ）阻害剤を包含する。有用なＣＯＸ−ＩＩ阻害剤の例は、ＣＥＬＥＢＲＥＸ（商標）（アレコキシブ（ａｌｅｃｏｘｉｂ））、バルデコキシブ、およびロフェコキシブを包含する。有用なマトリックスメタロプロテイナーゼ阻害剤の例は、それらのすべてが全体として参照により本明細書に組み込まれているＷＯ９６／３３１７２（１９９６年１０月２４日公開）、ＷＯ９６／２７５８３（１９９６年３月７日公開）、欧州特許出願第９７３０４９７１．１号（１９９７年７月８日出願）、欧州特許出願第９９３０８６１７．２号（１９９９年１０月２９日出願）、ＷＯ９８／０７６９７（１９９８年２月２６日公開）、ＷＯ９８／０３５１６（１９９８年１月２９日公開）、ＷＯ９８／３４９１８（１９９８年８月１３日公開）、ＷＯ９８／３４９１５（１９９８年８月１３日公開）、ＷＯ９８／３３７６８（１９９８年８月６日公開）、ＷＯ９８／３０５６６（１９９８年７月１６日公開）、欧州特許公開第６０６，０４６号（１９９４年７月１３日公開）、欧州特許公開第９３１，７８８号（１９９９年７月２８日公開）、ＷＯ９０／０５７１９（１９９０年５月３１日公開）、ＷＯ９９／５２９１０（１９９９年１０月２１日公開）、ＷＯ９９／５２８８９（１９９９年１０月２１日公開）、ＷＯ９９／２９６６７（１９９９年６月１７日公開）、ＰＣＴ国際出願第ＰＣＴ／ＩＢ９８／０１１１３号（１９９８年７月２１日出願）、欧州特許出願第９９３０２２３２．１号（１９９９年３月２５日出願）、英国特許出願第９９１２９６１．１号（１９９９年６月３日出願）、米国仮出願第６０／１４８，４６４号（１９９９年８月１２日出願）、米国特許第５，８６３，９４９号（１９９９年１月２６日発行）、米国特許第５，８６１，５１０号（１９９９年１月１９日発行）、および欧州特許公開第７８０，３８６号（１９９７年６月２５日公開）に記載されている。好ましいＭＭＰ−２およびＭＭＰ−９阻害剤は、ＭＭＰ−１を阻害する活性をほとんどまたはまったく有していないものである。他のマトリックス−メタロプロテイナーゼ（すなわち、ＭＭＰ−１、ＭＭＰ−３、ＭＭＰ−４、ＭＭＰ−５、ＭＭＰ−６、ＭＭＰ−７、ＭＭＰ−８、ＭＭＰ−１０、ＭＭＰ−１１、ＭＭＰ−１２、およびＭＭＰ−１３）と比べて、ＭＭＰ−２および／またはＭＭＰ−９を選択的に阻害するものがより好ましい。
【０１７７】
ＭＭＰ阻害剤の例は、ＡＧ−３３４０、ＲＯ３２−３５５５、ＲＳ１３−０８３０、および下記の化合物：３−［［４−（４−フルオロ−フェノキシ）−ベンゼンスルホニル］−（１−ヒドロキシカルバモイル−シクロペンチル）−アミノ］−プロピオン酸；３−エキソ−３−［４−（４−フルオロ−フェノキシ）−ベンゼンスルホニルアミノ］−８−オキサ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボン酸ヒドロキシアミド；（２Ｒ，３Ｒ）１−［４−（２−クロロ−４−フルオロ−ベンジルオキシ）−ベンゼンスルホニル］−３−ヒドロキシ−３−メチル−ピペリジン−２−カルボン酸ヒドロキシアミド；４−［４−（４−フルオロ−フェノキシ）−ベンゼンスルホニルアミノ］−テトラヒドロ−ピラン−４−カルボン酸ヒドロキシアミド；３−［［４−（４−フルオロ−フェノキシ）−ベンゼンスルホニル］−（１−ヒドロキシカルバモイル−シクロブチル）−アミノ］−プロピオン酸；４−［４−（４−クロロ−フェノキシ）−ベンゼンスルホニルアミノ］−テトラヒドロ−ピラン−４−カルボン酸ヒドロキシアミド；３−［４−（４−クロロ−フェノキシ）−ベンゼンスルホニルアミノ］−テトラヒドロ−ピラン−３−カルボン酸ヒドロキシアミド；（２Ｒ，３Ｒ）１−［４−（４−フルオロ−２−メチル−ベンジルオキシ）−ベンゼンスルホニル］−３−ヒドロキシ−３−メチル−ピペリジン−２−カルボン酸ヒドロキシアミド；３−［［４−（４−フルオロ−フェノキシ）−ベンゼンスルホニル］−（１−ヒドロキシカルバモイル−１−メチル−エチル）−アミノ］−プロピオン酸；３−［［４−（４−フルオロ−フェノキシ）−ベンゼンスルホニル］−（４−ヒドロキシカルバモイル−テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−アミノ］−プロピオン酸；３−エキソ−３−［４−（４−クロロ−フェノキシ）−ベンゼンスルホニルアミノ］−８−オキサ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボン酸ヒドロキシアミド；３−エンド−３−［４−（４−フルオロ−フェノキシ）−ベンゼンスルホニルアミノ］−８−オキサ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボン酸ヒドロキシアミド；３−［４−（４−フルオロ−フェノキシ）−ベンゼンスルホニルアミノ］−テトラヒドロ−フラン−３−カルボン酸ヒドロキシアミド；および薬学的に許容できるそれらの塩、溶媒和物および水和物を包含する。
【０１７８】
シグナル伝達阻害剤の例は、ＥＧＦＲ抗体、ＥＧＦ抗体、およびＥＧＦＲ阻害剤である分子などのＥＧＦＲ（上皮成長因子受容体）応答を阻害することができる薬剤；ＶＥＧＦ（血管内皮成長因子）阻害剤；ならびにｅｒｂＢ２受容体と結合する有機分子または抗体などのｅｒｂＢ２受容体阻害剤、例えば、ＨＥＲＣＥＰＴＩＮ（商標）（Ｓｏｕｔｈ Ｓａｎ Ｆｒａｎｃｉｓｃｏ、Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ、ＵＳＡのＧｅｎｅｎｔｅｃｈ，Ｉｎｃ．）を包含する。
【０１７９】
ＥＧＦＲ阻害剤は、例えば、ＷＯ９５／１９９７０（１９９５年７月２７日公開）、ＷＯ９８／１４４５１（１９９８年４月９日公開）、ＷＯ９８／０２４３４（１９９８年１月２２日公開）、および米国特許第５，７４７，４９８号（１９９８年５月５日発行）に記載されているものを包含する。ＥＧＦＲ阻害剤は、モノクローナル抗体Ｃ２２５および抗ＥＧＦＲ２２Ｍａｂ（Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ、ＵＳＡのＩｍＣｌｏｎｅ Ｓｙｓｔｅｍｓ Ｉｎｃｏｒｐｏｒａｔｅｄ）、化合物ＺＤ−１８３９（ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）、ＢＩＢＸ−１３８２（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ）、ＭＤＸ−４４７（Ａｎｎａｎｄａｌｅ、Ｎｅｗ Ｊｅｒｓｅｙ、ＵＳＡのＭｅｄａｒｅｘ Ｉｎｃ．）、およびＯＬＸ−１０３（Ｗｈｉｔｅｈｏｕｓｅ Ｓｔａｔｉｏｎ、Ｎｅｗ Ｊｅｒｓｅｙ、ＵＳＡのＭｅｒｃｋ ＆ Ｃｏ．）、ＶＲＣＴＣ−３１０（Ｖｅｎｔｅｃｈ Ｒｅｓｅａｒｃｈ）ならびにＥＧＦ融合毒素（Ｈｏｐｋｉｎｔｏｎ、ＭａｓｓａｃｈｕｓｅｔｔｓのＳｅｒａｇｅｎ Ｉｎｃ．）を包含するが、それらに限定されるものではない。
【０１８０】
ＶＥＧＦ阻害剤、例えば、ＳＵ−５４１６およびＳＵ−６６６８（Ｓｏｕｔｈ Ｓａｎ Ｆｒａｎｃｉｓｃｏ、Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ、ＵＳＡのＳｕｇｅｎ Ｉｎｃ．）も、組成物と組み合わせるか同時投与することができる。ＶＥＧＦ阻害剤の例は、例えば、それらのすべてが全体として参照により本明細書に組み込まれているＷＯ９９／２４４４０（１９９９年５月２０日公開）、ＰＣＴ国際出願ＰＣＴ／ＩＢ９９／００７９７（１９９９年５月３日出願）、ＷＯ９５／２１６１３（１９９５年８月１７日公開）、ＷＯ９９／６１４２２（１９９９年１２月２日公開）、米国特許第５，８３４，５０４号（１９９８年１１月１０日発行）、ＷＯ９８／５０３５６（１９９８年１１月１２日公開）、米国特許第５，８８３，１１３号（１９９９年３月１６日発行）、米国特許第５，８８６，０２０号（１９９９年３月２３日発行）、米国特許第５，７９２，７８３号（１９９８年８月１１日発行）、ＷＯ９９／１０３４９（１９９９年３月４日公開）、ＷＯ９７／３２８５６（１９９７年９月１２日公開）、ＷＯ９７／２２５９６（１９９７年６月２６日公開）、ＷＯ９８／５４０９３（１９９８年１２月３日公開）、ＷＯ９８／０２４３８（１９９８年１月２２日公開）、ＷＯ９９／１６７５５（１９９９年４月８日公開）、およびＷＯ９８／０２４３７（１９９８年１月２２日公開）に記載されている。一部の特異的ＶＥＧＦ阻害剤の他の例は、ＩＭ８６２（Ｋｉｒｋｌａｎｄ、Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ、ＵＳＡのＣｙｔｒａｎ Ｉｎｃ．）；抗ＶＥＧＦモノクローナル抗体ベバシツマブ（Ｓｏｕｔｈ Ｓａｎ Ｆｒａｎｃｉｓｃｏ、ＣａｌｉｆｏｒｎｉａのＧｅｎｅｎｔｅｃｈ，Ｉｎｃ．）；ならびに、Ｒｉｂｏｚｙｍｅ（Ｂｏｕｌｄｅｒ、Ｃｏｌｏｒａｄｏ）からの合成リボザイム、アンギオザイム（ａｎｇｉｏｚｙｍｅ）およびＣｈｉｒｏｎ（Ｅｍｅｒｙｖｉｌｌｅ、Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ）である。
【０１８１】
ＧＷ−２８２９７４（Ｇｌａｘｏ Ｗｅｌｌｃｏｍｅ ｐｌｃ）、ならびにモノクローナル抗体ＡＲ−２０９（Ｔｈｅ Ｗｏｏｄｌａｎｄｓ、Ｔｅｘａｓ、ＵＳＡのＡｒｏｎｅｘ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ Ｉｎｃ．）および２Ｂ−１（Ｃｈｉｒｏｎ）などのｅｒｂＢ２受容体阻害剤は、組成物と組み合わせて投与することができる。そのようなｅｒｂＢ２阻害剤は、それらの各々がその全体として参照により本明細書に組み込まれているＷＯ９８／０２４３４（１９９８年１月２２日公開）、ＷＯ９９／３５１４６（１９９９年７月１５日公開）、ＷＯ９９／３５１３２（１９９９年７月１５日公開）、ＷＯ９８／０２４３７（１９９８年１月２２日公開）、ＷＯ９７／１３７６０（１９９７年４月１７日公開）、ＷＯ９５／１９９７０（１９９５年７月２７日公開）、米国特許第５，５８７，４５８号（１９９６年１２月２４日発行）、および米国特許第５，８７７，３０５号（１９９９年３月２日発行）に記載されているものを包含するが、それらに限定されるものではない。本発明において有用なｅｒｂＢ２受容体阻害剤は、それらの両方がそれらの全体として参照により本明細書に組み込まれている１９９９年１月２７日出願の米国仮出願第６０／１１７，３４１号、および１９９９年１月２７日出願の米国仮出願第６０／１１７，３４６号にも記載されている。
【０１８２】
使用することができる他の抗増殖剤は、下記の米国特許出願：０９／２２１９４６（１９９８年１２月２８日出願）；０９／４５４０５８（１９９９年１２月２日出願）；０９／５０１１６３（２０００年２月９日出願）；０９／５３９９３０（２０００年３月３１日出願）；０９／２０２７９６（１９９７年５月２２日出願）；０９／３８４３３９（１９９９年８月２６日出願）；および０９／３８３７５５（１９９９年８月２６日出願）に開示および特許請求の範囲に記載されている化合物；ならびに下記の米国仮特許出願：６０／１６８２０７（１９９９年１１月３０日出願）；６０／１７０１１９（１９９９年１２月１０日出願）；６０／１７７７１８（２０００年１月２１日出願）；６０／１６８２１７（１９９９年１１月３０日出願）；および６０／２００８３４（２０００年５月１日出願）に開示および特許請求の範囲に記載されている化合物を包含する酵素ファルネシルタンパク質トランスフェラーゼの阻害剤および受容体チロシンキナーゼＰＤＧＦｒの阻害剤を包含するが、それらに限定されるものではない。以上の特許出願および仮特許出願の各々は、それらの全体として参照により本明細書に組み込まれるものとする。
【０１８３】
本発明の組成物は、ＣＴＬＡ４（細胞傷害性リンパ球抗原４）抗体などの抗腫瘍免疫応答を増強することができる薬剤、およびＣＴＬＡ４をブロックすることができる他の薬剤；ならびに他のファルネシルタンパク質トランスフェラーゼ阻害剤などの抗増殖剤を包含するがそれらに限定されない、異常細胞成長または癌を治療するのに有用な他の薬剤と共に使用することもできる。本発明において使用することができる具体的なＣＴＬＡ４抗体は、その全体として参照により本明細書に組み込まれている米国仮特許出願第６０／１１３，６４７号（１９９８年１２月２３日出願）に記載されるものを包含する。
【０１８４】
すべての引用されている参考文献の開示は、それらの全体として参照により本明細書に組み込まれるものとする。
【０１８５】
実施例
続く実施例は、化合物１の相異なる多形性塩形態の調製および特徴付けをさらに説明しているが、本明細書に記載されているか本明細書で特許請求の範囲に記載されているような本発明の範囲を限定することは意図されていない。他に指示がない限り、すべての温度は、℃で示され、すべての部および百分率は、重量による。
【実施例１】
【０１８６】
化合物１のマレイン酸塩、マレイン酸塩多形体Ａ形の調製。
８０／２０ｖ／ｖイソプロピルアルコール／水（２５ｍＬ）中の化合物１（１００．８ｍｇ；０．３１ｍｍｏｌ）の溶液を、周囲条件（２０〜２５℃）にて撹拌しながら液体媒質に固体を溶かすことにより調製した。最小体積の８０／２０ｖ／ｖイソプロピルアルコール／水中のマレイン酸（２５．１３ｍｇ；０．２２ｍｍｏｌ）の溶液を、上のように調製した。化合物１の溶液１７．２６ｍＬを、周囲条件にて撹拌しながらマレイン酸溶液にゆっくりと加え、化合物１とマレイン酸の等モル溶液を得た。得られた溶液を、周囲条件にて２４時間にわたって撹拌させ、続いて、ヘキサン（６ｍＬ）を加え、２４時間にわたって−２０℃にて保存すると、その間に結晶化が起きた。濾過して８０／２０ｖ／ｖイソプロピルアルコール／水で洗浄した後、生成物を４０℃にて真空下で乾燥すると、結晶性材料おおよそ１００ｍｇが得られた。
【実施例２】
【０１８７】
エタノールを使用する化合物１のマレイン酸塩、マレイン酸塩多形体Ｂ形の調製。
エタノール（４５０ｍＬ）中の化合物１（１０ｇ；３０．９ｍｍｏｌ）の溶液を、オーバーヘッド撹拌しながらジャケット付き反応容器中で還流状態まで加熱することにより調製した。エタノール（２０ｍＬ）中のマレイン酸（３．９５ｇ；１．１当量）の溶液を、８０℃にて１時間かけて滴加すると、その間に結晶化が起きた。懸濁液を０．５℃／分にて冷却し、１時間の顆粒化後に０℃にて単離した。濾過してエタノール（５０ｍＬ）で洗浄した後、生成物を５０℃にて真空下で乾燥すると、結晶性生成物１２ｇ（８９％理論収率）が得られた。
【実施例３】
【０１８８】
イソプロピルアルコールを使用する化合物１のマレイン酸塩、マレイン酸塩多形体Ｂ形の調製。
イソプロピルアルコール（１５００ｍＬ）中の化合物１（１８ｇ；５５．７ｍｍｏｌ）の溶液を、オーバーヘッド撹拌しながらジャケット付き反応容器中で加熱することにより調製した。イソプロピルアルコール（１００ｍＬ）中のマレイン酸（７．１１ｇ；１．１当量）の溶液を調製し、滴加し（１時間かけて）、続いて、表題化合物の種結晶（４５ｍｇ）を加えた。添加が終了したら直ぐに、懸濁液を０℃まで（自然の速度にて）冷却し、２日にわたって顆粒化させた。濾過した後、生成物を５０℃にて真空下で乾燥すると、結晶性生成物２３．７ｇ（９７％理論収率）が得られた。
【実施例４】
【０１８９】
テトラヒドロフランを使用する化合物１のＳ−カンシル酸塩、Ｓ−カンシル酸塩多形体Ａ形の調製。
化合物１（２０ｇ）を、オーバーヘッド撹拌しながらジャケット付き反応容器中のテトラヒドロフラン（４２ｍＬ）および水（４０ｍＬ）中で還流状態にてスラリー化し、遊離塩基スラリーとして留めた。Ｓ−カンファースルホン酸溶液（水２０ｍＬ中１７．２５ｇ）をおおよそ１０分かけてゆっくりと加え、澄明な黄色溶液を形成させ、３０分にわたって還流状態に保った。次いで、おおよそ２０分かけて水（１３５ｍＬ）を加え、還流を維持した。得られた黄色がかったスラリーを１０℃まで冷却し、この温度にて顆粒化させ、適当な時間にわたって結晶化度および収率を改善した。適当な顆粒化時間は、当業者が選択することができる。典型的な顆粒化時間は、例えば、約１時間〜約４８時間であってよい。濾過した固体を冷水（２０ｍＬ）で洗浄し、５０℃にて真空下で乾燥すると、最終生成物が得られた。
【実施例５】
【０１９０】
イソプロピルアルコールを使用する化合物１のＳ−カンシル酸塩、Ｓ−カンシル酸塩多形体Ａ形の調製。
イソプロピルアルコール（２２５ｍＬ）中の化合物１（９８２．５ｍｇ；３．０３ｍｍｏｌ）の溶液を、周囲条件（２０〜２５℃）にて撹拌しながら液体媒質に固体を溶かすことにより調製した。最小体積のイソプロピルアルコール中のＳ−カンファースルホン酸（５３．８１ｍｇ）の溶液を上のように調製した。化合物１溶液１７．１６ｍＬを、周囲条件にて撹拌しながらマレイン酸溶液にゆっくりと加え、化合物１とＳ−カンファースルホン酸の等モル溶液を得た。得られた溶液を、周囲条件にて４８時間にわたって撹拌させると、その間に結晶化が起きた。濾過してイソプロピルアルコールで洗浄した後、生成物を４０℃にて真空下で乾燥すると、結晶性材料おおよそ７５ｍｇが得られた。
【実施例６】
【０１９１】
粉末Ｘ線回折（ＰＸＲＤ）による化合物１のＳ−カンシル酸塩、多形体Ａ形および化合物１のマレイン酸塩、多形体Ｂ形の特徴付け。
粉末Ｘ線回折パターンは、図３、４、９、および１０に示されているように、自動サンプルチェンジャー、θ−θゴニオメーター、自動ビーム発散スリット、およびＰＳＤ Ｖａｎｔｅｃ−１検出器を取り付けたＢｒｕｋｅｒ−ＡＸＳ Ｌｔｄ．Ｄ４粉末Ｘ線回折計を使用して決定した。サンプルは、低バックグランドのキャビティーシリコンウエハー試料台上に設置することにより分析用に調製した。試料を、４０ｋＶ／３５ｍＡで作動するＸ線管により銅Ｋ−α１Ｘ線（波長＝１．５４０６Å）を照射しながら回転させた。分析は、２°〜５５°の２θ範囲にわたり、０．０１８°のステップ毎に０．２秒カウントに設定した連続モードで実行するゴニオメーターで行った。ピークは、計算された模擬粉末パターンのピークに対して割り付けられた。
【実施例７】
【０１９２】
粉末Ｘ線回折（ＰＸＲＤ）による化合物１のマレイン酸塩、多形体Ａ形の特徴付け。
粉末Ｘ線回折（ＰＸＲＤ）パターン測定は、図１に示されているように、銅放射線（ＣｕＫα、波長：１．５４０５６Å）を使用するＢｒｕｋｅｒ Ｄ５０００回折計で行った。管の電圧およびアンペア数は、それぞれ４０ｋＶおよび４０ｍＡに設定した。発散および散乱スリットは１ｍｍに設定し、受光スリットは０．６ｍｍに設定した。回折された放射線は、Ｋｅｖｅｘ ＰＳＩ検出器により検出した。３．０から４０゜２θまでの２．４゜／分（１秒／０．０４゜ステップ）におけるθ−２θ連続スキャンを使用した。アルミナ標準品を分析し、機器アラインメントをチェックした。サンプルは、それらを石英ホルダーに入れることにより調製した。
【実施例８】
【０１９３】
粉末Ｘ線回折（ＰＸＲＤ）による化合物１のＳ−カンシル酸塩、多形体Ｂ形の特徴付け。
粉末Ｘ線回折パターンは、図１５に示されているように、Ｇｏｂｅｌミラー光学、単一サンプル加熱ステージおよび位置敏感型検出器（ＰＳＤ）を取り付けたＢｒｕｋｅｒ ＡＸＳ Ｌｔｄ．Ｄ８ Ａｄｖａｎｃｅ粉末Ｘ線回折計を使用して得た。各試料に、４０ｋＶ／４０ｍＡで作動するＸ線管により銅Ｋ−α１Ｘ線（波長＝１．５４０６Å）を照射した。分析は、３°〜３５°２θの範囲にわたり、０．０１４°ステップ毎に０．２秒カウントに設定した連続スキャンモードで実行するゴニオメーターで行った。測定は、Ａｎｓｙｃｏ ｓｙｃｏｓ−Ｈ−ＨＯＴ温度コントローラーを使用して温度を制御しながら１５０℃にて行った。
【実施例９】
【０１９４】
固体核磁気共鳴（ＳＳＮＭＲ）による化合物１のマレイン酸塩、多形体Ｂ形の特徴付け。
スペクトルは、ワイドボアＢｒｕｋｅｒ−Ｂｉｏｓｐｉｎ ＤＳＸ ５００ＭＨｚ（１Ｈ周波数）ＮＭＲ分光計内に配置されたＢｒｕｋｅｒ−Ｂｉｏｓｐｉｎ ４ｍｍ ＢＬ ＣＰＭＡＳプローブで周囲温度および圧力にて集めた。充填されたローターをマジック角に置き、１５．０ｋＨｚにて回転させた。１３Ｃ固体スペクトルは、図５に示されているように、プロトンデカップルド交差分極マジック角回転（ＣＰＭＡＳ）を使用して集めた。交差分極接触時間は、２．０ｍｓに設定した。おおよそ８５ｋＨｚのプロトンデカップリング磁界を適用した。１４秒のリサイクルディレイで４０９６のスキャンを集めた。炭素スペクトルは、その高磁場共鳴が２９．５ｐｐｍに設定されている結晶性アダマンタンの外部標準を使用して参照した。１９Ｆ固体スペクトルは、図６に示されているように、プロトンデカップルドマジック角回転実験（ＭＡＳ）を使用して集めた。おおよそ８５ｋＨｚのプロトンデカップリング磁界を適用した。１４０秒のリサイクルディレイで１２８のスキャンを集めた。フッ素スペクトルは、その共鳴が−７６．５４ｐｐｍに設定されているトリフルオロ酢酸（Ｈ２Ｏ中５０％Ｖ／Ｖ）の外部標準を使用して参照した。
【実施例１０】
【０１９５】
固体核磁気共鳴（ＳＳＮＭＲ）による化合物１のＳ−カンシル酸塩、多形体Ａ形の特徴付け。
サンプルおおよそ８０ｍｇを、４ｍｍＺｒＯ２ローターにきつく充填した。スペクトルは、ワイドボアＢｒｕｋｅｒ−Ｂｉｏｓｐｉｎ ＤＳＸ ５００ＭＨｚ（１Ｈ周波数）ＮＭＲ分光計内に配置されたＢｒｕｋｅｒ−Ｂｉｏｓｐｉｎ ４ｍｍ ＢＬ ＣＰＭＡＳプローブで周囲温度および圧力にて集めた。充填されたローターをマジック角に置き、１５．０ｋＨｚにて回転させた。１３Ｃ固体スペクトルは、図１１に示されているように、プロトンデカップルド交差分極マジック角回転（ＣＰＭＡＳ）を使用して集めた。交差分極接触時間は、２．０ｍｓに設定した。おおよそ８５ｋＨｚのプロトンデカップリング磁界を適用した。６秒のリサイクルディレイで２０４８のスキャンを集めた。炭素スペクトルは、その高磁場共鳴が２９．５ｐｐｍに設定されている結晶性アダマンタンの外部標準を使用して参照した。１９Ｆ固体スペクトルは、図１２に示されているように、プロトンデカップルドマジック角回転実験（ＭＡＳ）を使用して集めた。おおよそ８５ｋＨｚのプロトンデカップリング磁界を適用した。２８秒のリサイクルディレイで２５６のスキャンを集めた。フッ素スペクトルは、その共鳴が−７６．５４ｐｐｍに設定されているトリフルオロ酢酸（Ｈ２Ｏ中５０％Ｖ／Ｖ）の外部標準を使用して参照した。
【実施例１１】
【０１９６】
示差走査熱量測定（ＤＳＣ）による化合物１の多形体の特徴付け。
様々な多形体の示差走査熱量測定は、図２、７、１３、および２４〜２７に示されているように、ＴＡ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ Ｑ１０００またはＭｅｔｔｌｅｒ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ ＤＳＣ８２２を使用して行った。サンプル（１〜２ｍｇ）を、約３２０℃程度まで、窒素ガスをパージしながら毎分１０℃にて２０℃からひだ付きアルミニウムパンの中で加熱した。
【実施例１２】
【０１９７】
動的蒸気收着（ＤＶＳ）による化合物１の多形体の特徴付け。
吸湿性は、図８および１４に示されているように、Ｓｕｒｆａｃｅ Ｍｅａｓｕｒｅｍｅｎｔｓ Ｓｙｓｔｅｍｓ Ｌｔｄ．ＵＫ製のＡｕｔｏｍａｔｅｄ Ｓｏｒｐｔｉｏｎ Ａｎａｌｙｓｅｒ Ｍｏｄｅｌ ＤＶＳ−１を使用して測定した。固体（２０〜２５ｍｇ）を、制御された相対湿度（％ＲＨ）および温度環境（３０℃）に曝露し、重量変化を経時的に記録した。湿度は、１５％ＲＨ間隔で０から９０％ＲＨまで進めた。１０分にわたって平均された０．０００５％／分の收着速度が、この方法で次の湿度に曝露する前に各湿度にて達成された。
【実施例１３】
【０１９８】
化合物１のＳ−カンシル酸塩、多形体Ａ形の固体剤形の調製。
化合物１のＳ−カンシル酸塩多形体Ａ形を、即時放出錠剤に製剤化した。製剤化された組成物は、下記の構成成分を含有した。
【０１９９】
【表３２】
【０２００】
製剤化された組成物は、図１６に示されているＰＸＲＤパターンにより特徴付けられた。
【０２０１】
上と同じか類似した製剤は、同じか類似した量の遊離塩基薬物濃度が上の製剤におけるようにマレイン酸塩製剤で維持されるように、マレイン酸塩多形体を使用して製造することができる。
【実施例１４】
【０２０２】
マレイン酸塩多形体Ｂ形の物理的安定性。
マレイン酸塩多形体Ｂ形についてのＰＸＲＤパターンを、１）初期時点および２）７５％相対湿度（ＲＨ）で７０℃における保存後から２週後に測定した。マレイン酸塩多形体Ｂ形のＰＸＲＤパターンは、７５％相対湿度で７０℃における保存２週後に有意に変化しなかった。このことは、マレイン酸塩多形体Ｂ形が物理的に安定な形態で存在することを証明している。
【実施例１５】
【０２０３】
Ｓ−カンシル酸塩多形体Ａ形の物理的安定性。
Ｓ−カンシル酸塩多形体Ａ形についてのＰＸＲＤパターンを、１）初期時点および２）７５％相対湿度（ＲＨ）で７０℃における保存から２週後に測定した。Ｓ−カンシル酸塩多形体Ａ形のＰＸＲＤパターンは、７５％相対湿度で７０℃における保存２週後に有意に変化しなかった。このことは、Ｓ−カンシル酸塩多形体Ａ形が物理的に安定な形態で存在することを証明している。
【０２０４】
本発明を、具体的かつ好ましい実施形態を参照することにより説明してきたが、当業者は、本発明のルーチンな実験および実施を通して変形および修正が可能であることを認識しているであろう。すなわち、本発明は、上述の説明により限定されないが、添付の特許請求の範囲およびそれらの等価物により規定されることが意図されている。
【実施例１６】
【０２０５】
化合物１のＳ−カンシル酸塩、Ｓ−カンシル酸塩多形体Ｃ形の調製。
Ｓ−カンシル酸塩多形体Ａ形（１ｇ）のスラリーを、イソプロピルアルコール：水（１０ｍＬ；４０：６０％ｖ／ｖ）中で調製した。スラリーを１０分間かけて７０℃まで加熱すると、溶液が得られた。溶液を２５℃まで冷却すると、過飽和溶液が得られた。イソプロピルアルコール：水（２５ｍＬ；１０：９０％ｖ／ｖ）および水（３０ｍＬ）を加えた。得られた過飽和溶液をローターリーエバポレーターに移し、溶媒を、７０℃にて真空下（５０ミリバール）で除去した。沈殿が形成され単離された（０．６ｇ）。
【実施例１７】
【０２０６】
１Ｒ：１Ｓ−カンシル酸塩の調製。
化合物１（１．５ｇ）のスラリーを、イソプロピルアルコール：水（２５ｍＬ；４０：６０％ｖ／ｖ）中で調製した。Ｒ−カンファースルホン酸（０．６５ｇ）およびＳ−カンファースルホン酸（０．６５ｇ）を、水（１．５ｍＬ）中の溶液として加えた。スラリーを１０分間かけて７０℃まで加熱した。得られた溶液を１０分間かけて０℃まで冷却した。固体は、１時間にわたって０℃の温度にてこの溶液を保った後に結晶化した。これによりスラリーが形成した。このスラリーを、合計３６時間にわたって顆粒化させた。結晶を濾過し、水で洗浄し、次いで、５０℃にて一晩にわたって乾燥すると、淡黄色の粉末（１．９ｇ）が得られた。
【実施例１８】
【０２０７】
１Ｒ：９Ｓ−カンシル酸塩の調製。
化合物１（１．５ｇ）のスラリーを、イソプロピルアルコール：水（２５ｍＬ；４０：６０％ｖ／ｖ）中で調製した。Ｒ−カンファースルホン酸（０．１３ｇ）およびＳ−カンファースルホン酸（１．１７ｇ）を、水（１．５ｍＬ）中の溶液として加えた。スラリーを１０分間かけて７０℃まで加熱した。得られた溶液を１０分間かけて１０℃まで冷却した。固体は、１時間にわたって１０℃の温度にてこの溶液を保った後に結晶化した。これによりスラリーが形成した。このスラリーを、合計４８時間にわたって顆粒化させた。結晶を濾過し、水で洗浄し、次いで、５０℃にて一晩にわたって乾燥すると、淡黄色の粉末が得られた。
【実施例１９】
【０２０８】
１Ｒ：３Ｓ−カンシル酸塩の調製。
化合物１（１．５ｇ）のスラリーを、イソプロピルアルコール：水（２５ｍＬ；４０：６０％ｖ／ｖ）中で調製した。Ｒ−カンファースルホン酸（０．３２５ｇ）およびＳ−カンファースルホン酸（０．９７５ｇ）を、水（１．５ｍＬ）中の溶液として加えた。スラリーを１０分間かけて７０℃まで加熱した。得られた溶液を１０分間かけて１０℃まで冷却した。固体は、１０℃の温度にてこの溶液を保った後に結晶化した。これによりスラリーが形成した。このスラリーを、合計４時間にわたって顆粒化させた。結晶を濾過し、水で洗浄し、次いで、５０℃にて一晩にわたって乾燥すると、淡黄色の粉末が得られた。
【実施例２０】
【０２０９】
１Ｒ：７Ｓ−カンシル酸塩の調製。
化合物１（１．５ｇ）のスラリーを、イソプロピルアルコール：水（２５ｍＬ；４０：６０％ｖ／ｖ）中で調製した。Ｒ−カンファースルホン酸（０．１６ｇ）およびＳ−カンファースルホン酸（１．１４ｇ）を、水（１．５ｍＬ）中の溶液として加えた。スラリーを１０分間かけて７０℃まで加熱した。得られた溶液を１０分間かけて１０℃まで冷却した。固体は、１０℃の温度にてこの溶液を保った後に結晶化した。これによりスラリーが形成した。このスラリーを、合計４時間にわたって顆粒化させた。結晶を濾過し、水で洗浄し、次いで、５０℃にて一晩にわたって乾燥すると、淡黄色の粉末が得られた。
【実施例２１】
【０２１０】
化合物１のＲ−カンシル酸塩、Ｒ−カンシル酸塩多形体Ａ形の調製。
化合物１（１．５ｇ）のスラリーを、イソプロピルアルコール：水（２５ｍＬ；４０：６０％ｖ／ｖ）中で調製した。Ｒ−カンファースルホン酸（１．３ｇ）を、水（１．５ｍＬ）中の溶液として加えた。スラリーを１０分間かけて７０℃まで加熱した。得られた溶液を１０分間かけて１０℃まで冷却した。固体は、１０℃の温度にてこの溶液を保った後に結晶化した。これによりスラリーが形成した。このスラリーを、合計４時間にわたって顆粒化させた。結晶を濾過し、水で洗浄し、次いで、５０℃にて一晩にわたって乾燥すると、淡黄色の粉末が得られた。
【実施例２２】
【０２１１】
粉末Ｘ線回折（ＰＸＲＤ）による化合物１のＳ−カンシル酸塩、多形体Ｃ形、１Ｒ：１Ｓ−カンシル酸塩、１Ｒ：９Ｓ−カンシル酸塩、１Ｒ：３Ｓ−カンシル酸塩、１Ｒ：７Ｓ−カンシル酸塩、および化合物１のＲ−カンシル酸塩、Ｒ−カンシル酸塩多形体Ａ形の特徴付け。
粉末Ｘ線回折パターンは、図１８〜２３に示されているように、自動サンプルチェンジャー、θ−θゴニオメーター、自動ビーム発散スリット、およびＰＳＤ Ｖａｎｔｅｃ−１検出器を取り付けたＢｒｕｋｅｒ−ＡＸＳ Ｌｔｄ．Ｄ４粉末Ｘ線回折計を使用して決定した。サンプルは、低バックグランドのキャビティーシリコンウエハー試料台上に設置することにより分析用に調製した。試料を、４０ｋＶ／３５ｍＡで作動するＸ線管により銅Ｋ−α１Ｘ線（波長＝１．５４０６Å）を照射しながら回転させた。分析は、２°〜５５°の２θ範囲にわたり、０．０１８°のステップ毎に０．２秒カウントに設定した連続モードで実行するゴニオメーターで行った。ピークは、可能な場合に、計算された模擬粉末パターンのピークに対して割り付けられた。あるいは、ピークは、分析に先立って粉末サンプルと混合されるケイ素またはコランダム（Ａｌ２Ｏ３）などの内部基準材料を使用して割り付けられた。
【実施例２３】
【０２１２】
固体核磁気共鳴（ＳＳＮＭＲ）による化合物１のＳ−カンシル酸塩、多形体Ｃ形の特徴付け。
各サンプルおおよそ８０ｍｇを、４ｍｍＺｒＯ２ローターにきつく充填した。スペクトルは、ワイドボアＢｒｕｋｅｒ−Ｂｉｏｓｐｉｎ ＤＳＸ ５００ＭＨｚ（１Ｈ周波数）ＮＭＲ分光計内に配置されたＢｒｕｋｅｒ−Ｂｉｏｓｐｉｎ ４ｍｍ ＢＬ ＣＰＭＡＳプローブで周囲条件にて集めた。充填されたローターをマジック角に置き、１５．０ｋＨｚにて回転させた。１３Ｃ固体スペクトルは、図２８に示されているように、プロトンデカップルド交差分極マジック角回転（ＣＰＭＡＳ）実験を使用して集めた。交差分極接触時間は、２．０ｍｓに設定した。おおよそ８５ｋＨｚのプロトンデカップリング磁界を取得中に適用した。７秒のリサイクルディレイで最低限２０４８のスキャンを集めた。炭素スペクトルは、その高磁場共鳴が２９．５ｐｐｍに設定されている結晶性アダマンタンの外部標準を使用して参照した。１９Ｆ固体スペクトルは、図２９に示されているように、プロトンデカップルドマジック角回転（ＭＡＳ）実験を使用して集めた。おおよそ８５ｋＨｚのプロトンデカップリング磁界を取得中に適用した。おおよそ３０秒のリサイクルディレイで最低限１２８のスキャンを集めた。フッ素スペクトルは、その共鳴が−７６．５４ｐｐｍに設定されているトリフルオロ酢酸（Ｈ２Ｏ中５０％Ｖ／Ｖ）の外部標準を使用して参照した。
【実施例２４】
【０２１３】
固体核磁気共鳴（ＳＳＮＭＲ）による１Ｒ：１Ｓ−カンシル酸塩および１Ｒ：９Ｓ−カンシル酸塩の特徴付け。
各サンプルおおよそ８０ｍｇを、４ｍｍＺｒＯ２ローターにきつく充填した。スペクトルは、ワイドボアＢｒｕｋｅｒ−Ｂｉｏｓｐｉｎ ＤＳＸ ５００ＭＨｚ（１Ｈ周波数）ＮＭＲ分光計内に配置されたＢｒｕｋｅｒ−Ｂｉｏｓｐｉｎ ４ｍｍ ＢＬ ＣＰＭＡＳプローブで周囲条件にて集めた。充填されたローターをマジック角に置き、１５．０ｋＨｚにて回転させた。１３Ｃ固体スペクトルは、図３０および３２に示されているように、プロトンデカップルド交差分極マジック角回転（ＣＰＭＡＳ）実験を使用して集めた。交差分極接触時間は、２．０ｍｓに設定した。おおよそ８５ｋＨｚのプロトンデカップリング磁界を取得中に適用した。６秒のリサイクルディレイで最低限２０４８のスキャンを集めた。炭素スペクトルは、その高磁場共鳴が２９．５ｐｐｍに設定されている結晶性アダマンタンの外部標準を使用して参照した。１９Ｆ固体スペクトルは、図３１および３３に示されているように、プロトンデカップルドマジック角回転（ＭＡＳ）実験を使用して集めた。おおよそ８５ｋＨｚのプロトンデカップリング磁界を取得中に適用した。おおよそ３０秒のリサイクルディレイで最低限１２８のスキャンを集めた。フッ素スペクトルは、その共鳴が−７６．５４ｐｐｍに設定されているトリフルオロ酢酸（Ｈ２Ｏ中５０％Ｖ／Ｖ）の外部標準を使用して参照した。
【実施例２５】
【０２１４】
フーリエ変換−赤外分光法（ＦＴ−ＩＲ）による化合物１の塩および多形体の特徴付け。
ＩＲスペクトルは、「ＤｕｒａｓａｍｐｌＩＲ」単反射ＡＴＲアクセサリー（セレン化亜鉛基板上のダイヤモンド表面）およびｄ−ＴＧＳ ＫＢｒ検出器を取り付けたＴｈｅｒｍｏＮｉｃｏｌｅｔ Ｎｅｘｕｓ ＦＴＩＲ分光計を使用して取得した。スペクトルは、２ｃｍ−１の分解能および５１２スキャンの同時加算（ｃｏ−ａｄｄｉｔｉｏｎ）にて集めた。Ｈａｐｐ−Ｇｅｎｚｅｌアポダイゼーションを使用した。ＦＴ−ＩＲスペクトルは、単反射ＡＴＲを使用して記録したため、サンプル調製は必要なかった。ＡＴＲ ＦＴ−ＩＲを使用することは、典型的には、赤外バンドの相対強度が、ＫＢｒディスクまたはヌジョールムルサンプル調製を使用する透過ＦＴ−ＩＲスペクトルにおいて見られる赤外バントと異なる原因になるであろう。ＡＴＲ ＦＴ−ＩＲの性質のため、低めの波数におけるバンドは、典型的には、高めの波数におけるバンドよりも強い。他に指示がない限り、実験誤差は、±２ｃｍ−１であった。
【実施例２６】
【０２１５】
フーリエ変換−ラマン分光法（ＦＴ−ラマン）による化合物１の塩および多形体の特徴付け。
ラマンスペクトルは、１０６４ｎｍのＮｄＹＡＧレーザーおよびＬＮ−Ｇｅｒｍａｎｉｕｍ検出器を取り付けたＲａｍＩＩラマンモジュール付きのＢｒｕｋｅｒ Ｖｅｒｔｅｘ７０ ＦＴ−ＩＲ分光計を使用して集めた。すべてのスペクトルは、２ｃｍ−１の分解能およびＢｌａｃｋｍａｎ−Ｈａｒｒｉｓ ４−タームアポダイゼーションを使用して記録した。レーザー出力は２５０ｍＷとし、１０２４のスキャンを同時加算した。
【実施例２７】
【０２１６】
化合物１のＳ−カンシル酸塩の非晶性形態の調製。
Ｓ−カンシル酸塩多形体Ａ形（１５０ｍｇ）の溶液を、室温にてｔＢＡ：水（５０ｍｌ；６０：４０％ｖ／ｖ）中で調製した。溶液を、４〜５分間かけてドライアイス−アセトン浴上で旋回させることにより凍結させると、サンプルフラスコの側面に厚い凍結層が得られた。凍結乾燥機の凝縮器を−１００℃まで冷却し、真空をスイッチオンした。凍結溶液のサンプルフラスコを、マニホールドチャンバーまたはドライングチャンバーのポートに素早く接続した。真空を、チャンバーへの出口を開けることにより作り出した。化合物１のＳ−カンシル酸塩の非晶性形態は、室温にて一夜にわたって乾燥した後に単離された。
【実施例２８】
【０２１７】
粉末Ｘ線回折（ＰＸＲＤ）による化合物１のＳ−カンシル酸塩の非晶性形態の特徴付け。
粉末Ｘ線回折パターンは、自動サンプルチェンジャー、θ−θゴニオメーター、自動ビーム発散スリット、およびＬｙｎｘＥｙｅ検出器を取り付けたＢｒｕｋｅｒ−ＡＸＳ Ｌｔｄ．Ｄ４粉末Ｘ線回折計を使用して得た。サンプルは、低バックグランドのキャビティーシリコンウエハー試料台上に設置することにより分析用に調製した。試料を、４０ｋＶ／４０ｍＡで作動するＸ線管により銅Ｋ−α１Ｘ線（波長＝１．５４０６Å）を照射しながら回転させた。分析は、３°〜４０°の２θ範囲にわたり、０．０２０°のステップ毎に０．３秒カウントに設定した連続モードで実行するゴニオメーターで行った。ＰＸＲＤディフラクトグラムは、図３４に示されているように、約５゜２θから約４０゜２θにかけて広がる基線を有するブロードなピークを示す。
【実施例２９】
【０２１８】
固体核磁気共鳴（ＳＳＮＭＲ）による化合物１のＳ−カンシル酸塩の非晶性形態の特徴付け。
サンプルおおよそ８０ｍｇを、４ｍｍＺｒＯ２ローターにきつく充填した。スペクトルは、ワイドボアＢｒｕｋｅｒ−Ｂｉｏｓｐｉｎ ＤＳＸ ５００ＭＨｚ（１Ｈ周波数）ＮＭＲ分光計内に配置されたＢｒｕｋｅｒ−Ｂｉｏｓｐｉｎ ４ｍｍ ＢＬ ＣＰＭＡＳプローブで集めた。充填されたローターをマジック角に置き、１５．０ｋＨｚにて回転させた。ローターは、０℃の出力温度を有する窒素の直接流で冷却した。１３Ｃ固体スペクトルは、図３５に示されているように、プロトンデカップルド交差分極マジック角回転（ＣＰＭＡＳ）実験を使用して集めた。交差分極接触時間は、２．０ｍｓに設定した。おおよそ８５ｋＨｚのプロトンデカップリング磁界を取得中に適用した。５．５秒のリサイクルディレイで１０２４０のスキャンを集めた。炭素スペクトルは、その高磁場共鳴が２９．５ｐｐｍに設定されている結晶性アダマンタンの外部標準を使用して参照した。１９Ｆ固体スペクトルは、図３６に示されているように、プロトンデカップルドマジック角回転（ＭＡＳ）実験を使用して集めた。おおよそ８５ｋＨｚのプロトンデカップリング磁界を取得中に適用した。５．５秒のリサイクルディレイで５１２のスキャンを集めた。フッ素スペクトルは、その共鳴が−７６．５４ｐｐｍに設定されているトリフルオロ酢酸（Ｈ２Ｏ中５０％Ｖ／Ｖ）の外部標準を使用して参照した。
【実施例３０】
【０２１９】
ラマン分光法による化合物１のＳ−カンシル酸塩の非晶性形態の特徴付け。
ラマンスペクトルは、ＦＴ−ＩＲベンチに接続されているＮｉｃｏｌｅｔ ＮＸＲ ＦＴ−ラマンアクセサリーを使用して集めた。分光計には、１０６４ｎｍのＮｄ：ＹＡＧレーザーおよび液体窒素冷却Ｇｅｒｍａｎｉｕｍ検出器を取り付けた。データ取得に先立って、機器性能および較正検証を、ポリスチレンを使用して行った。サンプルは、スペクトル収集中に回転させるガラスのＮＭＲ管内で分析した。スペクトルは、０．５Ｗのレーザー出力および１００の同時加算スキャンを使用して集めた。収集範囲は、３７００〜３００ｃｍ−１とした。すべてのスペクトルは、４ｃｍ−１の分解能およびＨａｐｐ−Ｇｅｎｚｅｌアポダイゼーションを使用して記録した。
【０２２０】
２つの別々のスペクトルを各サンプルについて記録し、それに続いて平均し、ピークピッキングに先立って強度を正規化した。ピークは、Ｔｈｅｒｍｏ Ｎｉｃｏｌｅｔ Ｏｍｎｉｃ７．３ａソフトウェアを使用して手作業で識別した。ピーク位置は、ピーク最大値にてピッキングし、ピークは、各々の側に傾斜がある場合にのみ識別したため、ピーク上の肩は含めなかった。ピーク位置は、最も近い整数に切り上げた。
【実施例３１】
【０２２１】
示差走査熱量測定（ＤＳＣ）による化合物１のＳ−カンシル酸塩の非晶性形態の特徴付け。
示差走査熱量測定（ＤＳＣ）は、図３８に示されているように、ＴＡ ＤＳＣ（Ｑ１０００）で行った。おおよそ５ｍｇのサンプルを、Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ密封アルミニウムパン（４０μｌ）中に秤量した。ガラス転移温度（Ｔｇ）測定は、−５０〜２００℃における１℃の振幅および１００秒の周波数で２℃／分の加熱速度にて行った。窒素パージは、他に指示がない限り、５０ｍＬ／分とした。温度は、インジウムを使用して較正した。
【０２２２】
得られた１５６．５℃のＴｇは、リバーシングシグナル中の半高におけるステップ遷移の中点である。Ｔｇは、水および／または溶媒含有量の関数として変化することがある。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
８−フルオロ−２−｛４−［（メチルアミノ）メチル］フェニル｝−１，３，４，５−テトラヒドロ−６Ｈ−アゼピノ［５，４，３−ｃｄ］インドール−６−オンのマレイン酸塩。
【請求項２】
結晶性である、請求項１に記載の塩。
【請求項３】
結晶性無水塩である、請求項１に記載の塩。
【請求項４】
６．０±０．２、２０．３±０．２、および２１．７±０．２の回折角（２θ）におけるピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを有し、前記粉末Ｘ線回折パターンが、１．５４０６オングストロームの波長において銅Ｋ−α１Ｘ線を使用して得られる、請求項１から３のいずれか一項に記載の塩。
【請求項５】
マレイン酸塩多形体Ａ形の実質的に純粋な多形体である、請求項１から４のいずれか一項に記載の塩。
【請求項６】
７．５±０．２、１１．３±０．２、および２４．３±０．２の回折角（２θ）におけるピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを有し、前記粉末Ｘ線回折パターンが、１．５４０６オングストロームの波長において銅Ｋ−α１Ｘ線を使用して得られる、請求項１から３のいずれか一項に記載の塩。
【請求項７】
１７１．３±０．２、１１２．４±０．２、および４３．８±０．２ｐｐｍからなる群から選択される１つまたは複数の１３Ｃ化学シフトを含む固体ＮＭＲスペクトルを有する、請求項１から３および６のいずれか一項に記載の塩。
【請求項８】
−１２３．１±０．２ｐｐｍにおける１９Ｆ化学シフトを含む固体ＮＭＲスペクトルを有する、請求項１から３および６から７のいずれか一項に記載の塩。
【請求項９】
１．５４０６オングストロームの波長において銅Ｋ−α１Ｘ線を使用して得られる７．５±０．２、１１．３±０．２、および２４．３±０．２からなる群から選択される回折角（２θ）における１つもしくは複数または２つ以上または３つのピークを含む粉末Ｘ線回折パターン；１７１．３±０．２、１１２．４±０．２、および４３．８±０．２ｐｐｍからなる群から選択される１つもしくは複数または２つ以上または３つの１３Ｃ化学シフトを含む固体ＮＭＲスペクトル；ならびに−１２３．１±０．２ｐｐｍにおける１９Ｆ化学シフトを含む固体ＮＭＲスペクトルを有する、請求項１から３および６から８のいずれか一項に記載の塩。
【請求項１０】
マレイン酸塩多形体Ｂ形の実質的に純粋な多形体である、請求項１から３および６から９のいずれか一項に記載の塩。
【請求項１１】
８−フルオロ−２−｛４−［（メチルアミノ）メチル］フェニル｝−１，３，４，５−テトラヒドロ−６Ｈ−アゼピノ［５，４，３−ｃｄ］インドール−６−オンのカンシル酸塩。
【請求項１２】
結晶性である、請求項１１に記載の塩。
【請求項１３】
結晶性無水塩である、請求項１１に記載の塩。
【請求項１４】
カンシル酸塩が、Ｓ−カンシル酸塩である、請求項１１から１３のいずれか一項に記載の塩。
【請求項１５】
カンシル酸塩が、Ｒ−カンシル酸塩である、請求項１１から１３のいずれか一項に記載の塩。
【請求項１６】
１２．２±０．２、１４．８±０．２、および２２．４±０．２からなる群から選択される回折角（２θ）における１つもしくは複数または２つ以上または３つのピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを有し、前記粉末Ｘ線回折パターンが、１．５４０６オングストロームの波長において銅Ｋ−α１Ｘ線を使用して得られる、請求項１１から１５のいずれか一項に記載の塩。
【請求項１７】
２１３．４±０．２、１７１．８±０．２、および１７．３±０．２ｐｐｍからなる群から選択される１つもしくは複数の１３Ｃ化学シフトを含む固体ＮＭＲスペクトルを有する、請求項１１から１６のいずれか一項に記載の塩。
【請求項１８】
−１１８．９±０．２および−１１９．７ｐｐｍ±０．２からなる群から選択される１つまたは複数の１９Ｆ化学シフトを含む固体ＮＭＲスペクトルを有する、請求項１１から１７のいずれか一項に記載の塩。
【請求項１９】
１．５４０６オングストロームの波長において銅Ｋ−α１Ｘ線を使用して得られる１２．２±０．２、１４．８±０．２および２２．４±０．２からなる群から選択される回折角（２θ）における１つもしくは複数または２つ以上または３つのピークを含む粉末Ｘ線回折パターン；２１３．４±０．２、１７１．８±０．２、および１７．３±０．２ｐｐｍからなる群から選択される１つもしくは複数または２つ以上または３つの１３Ｃ化学シフトを含む固体ＮＭＲスペクトル；ならびに−１１８．９±０．２および−１１９．７±０．２ｐｐｍからなる群から選択される１つもしくは複数または２つの１９Ｆ化学シフトを含む固体ＮＭＲスペクトルを有する、請求項１１から１８のいずれか一項に記載の塩。
【請求項２０】
Ｓ−カンシル酸塩多形体Ａ形の実質的に純粋な多形体である、請求項１１から１９のいずれか一項に記載の塩。
【請求項２１】
Ｓ−カンシル酸塩多形体Ｂ形の実質的に純粋な多形体またはＳ−カンシル酸塩多形体Ｃ形の実質的に純粋な多形体である、請求項１１から１３のいずれか一項に記載の塩。
【請求項２２】
請求項１から２１のいずれかに記載の塩を含む医薬組成物。
【請求項２３】
ポリ（ＡＤＰ−リボース）ポリメラーゼ活性により仲介される哺乳動物の疾患状態を治療する方法であって、治療有効量の請求項２２に記載の医薬組成物を、それを必要としている哺乳動物に投与することを含む方法。
【請求項２４】
哺乳動物において癌を治療する方法であって、治療有効量の請求項２２に記載の医薬組成物を、哺乳動物に投与することを含む方法。
【請求項２５】
癌を治療するための医薬品の製造における請求項１１から２１のいずれか一項に記載の塩の使用。
【請求項１】
８−フルオロ−２−｛４−［（メチルアミノ）メチル］フェニル｝−１，３，４，５−テトラヒドロ−６Ｈ−アゼピノ［５，４，３−ｃｄ］インドール−６−オンのマレイン酸塩。
【請求項２】
結晶性である、請求項１に記載の塩。
【請求項３】
結晶性無水塩である、請求項１に記載の塩。
【請求項４】
６．０±０．２、２０．３±０．２、および２１．７±０．２の回折角（２θ）におけるピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを有し、前記粉末Ｘ線回折パターンが、１．５４０６オングストロームの波長において銅Ｋ−α１Ｘ線を使用して得られる、請求項１から３のいずれか一項に記載の塩。
【請求項５】
マレイン酸塩多形体Ａ形の実質的に純粋な多形体である、請求項１から４のいずれか一項に記載の塩。
【請求項６】
７．５±０．２、１１．３±０．２、および２４．３±０．２の回折角（２θ）におけるピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを有し、前記粉末Ｘ線回折パターンが、１．５４０６オングストロームの波長において銅Ｋ−α１Ｘ線を使用して得られる、請求項１から３のいずれか一項に記載の塩。
【請求項７】
１７１．３±０．２、１１２．４±０．２、および４３．８±０．２ｐｐｍからなる群から選択される１つまたは複数の１３Ｃ化学シフトを含む固体ＮＭＲスペクトルを有する、請求項１から３および６のいずれか一項に記載の塩。
【請求項８】
−１２３．１±０．２ｐｐｍにおける１９Ｆ化学シフトを含む固体ＮＭＲスペクトルを有する、請求項１から３および６から７のいずれか一項に記載の塩。
【請求項９】
１．５４０６オングストロームの波長において銅Ｋ−α１Ｘ線を使用して得られる７．５±０．２、１１．３±０．２、および２４．３±０．２からなる群から選択される回折角（２θ）における１つもしくは複数または２つ以上または３つのピークを含む粉末Ｘ線回折パターン；１７１．３±０．２、１１２．４±０．２、および４３．８±０．２ｐｐｍからなる群から選択される１つもしくは複数または２つ以上または３つの１３Ｃ化学シフトを含む固体ＮＭＲスペクトル；ならびに−１２３．１±０．２ｐｐｍにおける１９Ｆ化学シフトを含む固体ＮＭＲスペクトルを有する、請求項１から３および６から８のいずれか一項に記載の塩。
【請求項１０】
マレイン酸塩多形体Ｂ形の実質的に純粋な多形体である、請求項１から３および６から９のいずれか一項に記載の塩。
【請求項１１】
８−フルオロ−２−｛４−［（メチルアミノ）メチル］フェニル｝−１，３，４，５−テトラヒドロ−６Ｈ−アゼピノ［５，４，３−ｃｄ］インドール−６−オンのカンシル酸塩。
【請求項１２】
結晶性である、請求項１１に記載の塩。
【請求項１３】
結晶性無水塩である、請求項１１に記載の塩。
【請求項１４】
カンシル酸塩が、Ｓ−カンシル酸塩である、請求項１１から１３のいずれか一項に記載の塩。
【請求項１５】
カンシル酸塩が、Ｒ−カンシル酸塩である、請求項１１から１３のいずれか一項に記載の塩。
【請求項１６】
１２．２±０．２、１４．８±０．２、および２２．４±０．２からなる群から選択される回折角（２θ）における１つもしくは複数または２つ以上または３つのピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを有し、前記粉末Ｘ線回折パターンが、１．５４０６オングストロームの波長において銅Ｋ−α１Ｘ線を使用して得られる、請求項１１から１５のいずれか一項に記載の塩。
【請求項１７】
２１３．４±０．２、１７１．８±０．２、および１７．３±０．２ｐｐｍからなる群から選択される１つもしくは複数の１３Ｃ化学シフトを含む固体ＮＭＲスペクトルを有する、請求項１１から１６のいずれか一項に記載の塩。
【請求項１８】
−１１８．９±０．２および−１１９．７ｐｐｍ±０．２からなる群から選択される１つまたは複数の１９Ｆ化学シフトを含む固体ＮＭＲスペクトルを有する、請求項１１から１７のいずれか一項に記載の塩。
【請求項１９】
１．５４０６オングストロームの波長において銅Ｋ−α１Ｘ線を使用して得られる１２．２±０．２、１４．８±０．２および２２．４±０．２からなる群から選択される回折角（２θ）における１つもしくは複数または２つ以上または３つのピークを含む粉末Ｘ線回折パターン；２１３．４±０．２、１７１．８±０．２、および１７．３±０．２ｐｐｍからなる群から選択される１つもしくは複数または２つ以上または３つの１３Ｃ化学シフトを含む固体ＮＭＲスペクトル；ならびに−１１８．９±０．２および−１１９．７±０．２ｐｐｍからなる群から選択される１つもしくは複数または２つの１９Ｆ化学シフトを含む固体ＮＭＲスペクトルを有する、請求項１１から１８のいずれか一項に記載の塩。
【請求項２０】
Ｓ−カンシル酸塩多形体Ａ形の実質的に純粋な多形体である、請求項１１から１９のいずれか一項に記載の塩。
【請求項２１】
Ｓ−カンシル酸塩多形体Ｂ形の実質的に純粋な多形体またはＳ−カンシル酸塩多形体Ｃ形の実質的に純粋な多形体である、請求項１１から１３のいずれか一項に記載の塩。
【請求項２２】
請求項１から２１のいずれかに記載の塩を含む医薬組成物。
【請求項２３】
ポリ（ＡＤＰ−リボース）ポリメラーゼ活性により仲介される哺乳動物の疾患状態を治療する方法であって、治療有効量の請求項２２に記載の医薬組成物を、それを必要としている哺乳動物に投与することを含む方法。
【請求項２４】
哺乳動物において癌を治療する方法であって、治療有効量の請求項２２に記載の医薬組成物を、哺乳動物に投与することを含む方法。
【請求項２５】
癌を治療するための医薬品の製造における請求項１１から２１のいずれか一項に記載の塩の使用。
【図１】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図７】
【図８】
【図９】
【図１０】
【図１１】
【図１２】
【図１３】
【図１４】
【図１５】
【図１６】
【図１７】
【図１８】
【図１９】
【図２０】
【図２１】
【図２２】
【図２３】
【図２４】
【図２５】
【図２６】
【図２７】
【図２８】
【図２９】
【図３０】
【図３１】
【図３２】
【図３３】
【図３４】
【図３５】
【図３６】
【図３７】
【図３８】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図７】
【図８】
【図９】
【図１０】
【図１１】
【図１２】
【図１３】
【図１４】
【図１５】
【図１６】
【図１７】
【図１８】
【図１９】
【図２０】
【図２１】
【図２２】
【図２３】
【図２４】
【図２５】
【図２６】
【図２７】
【図２８】
【図２９】
【図３０】
【図３１】
【図３２】
【図３３】
【図３４】
【図３５】
【図３６】
【図３７】
【図３８】
【公開番号】特開２０１１−１６８５８７（Ｐ２０１１−１６８５８７Ａ）
【公開日】平成２３年９月１日（２０１１．９．１）
【国際特許分類】
【外国語出願】
【出願番号】特願２０１１−２６７１８（Ｐ２０１１−２６７１８）
【出願日】平成２３年２月１０日（２０１１．２．１０）
【出願人】（５９３１４１９５３）ファイザー・インク (302)
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成２３年９月１日（２０１１．９．１）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１１−２６７１８（Ｐ２０１１−２６７１８）
【出願日】平成２３年２月１０日（２０１１．２．１０）
【出願人】（５９３１４１９５３）ファイザー・インク (302)
【Ｆターム（参考）】
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