式（Ｉ）によって表される新規な置換８−フェニルキノリン（式中、８位のフェニル基はメタ位にアリールまたはヘテロアリール置換基を有する）はＰＤＥ４阻害薬である。

【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、置換８−フェニルキノリンである化合物に関する。詳細には本発明は、８位におけるフェニル基がメタのアリール基または複素環基を有する、ホスホジエステラーゼ−４阻害薬である置換８−フェニルキノリン類に関する。
【背景技術】
【０００２】
ホルモンは、多様な形で細胞活性に影響を与える化合物である。多くの点で、ホルモンは、特異的細胞応答および活性を誘発するメッセンジャーとして作用する。しかしながら、ホルモンによって生じる多くの効果は、そのホルモンのみの単一の効果によって引き起こされるものではない。代わりに、ホルモンは最初に受容体に結合することで、第２の化合物の放出を誘発し、それが細胞活性に影響を与えるようになる。この経路では、ホルモンは第１のメッセンジャーとして知られ、前記第２の化合物は、第２のメッセンジャーと称される。サイクリックアデノシン１リン酸（アデノシン３′，５′−サイクリック１リン酸、「ｃＡＭＰ」または「サイクリックＡＭＰ」）が、エピネフリン、グルカゴン、カルシトニン、コルチコトロピン、リポトロピン、黄体形成ホルモン、ノルエピネフリン、副甲状腺ホルモン、甲状腺刺激ホルモンおよびバソプレッシンなどのホルモンにおける第２のメッセンジャーとして知られている。従ってｃＡＭＰは、ホルモンに対する細胞応答に介在する。サイクリックＡＭＰはまた、各種神経伝達物質に対する細胞応答にも介在する。
【０００３】
ホスホジエステラーゼ類（「ＰＤＥ」）は、３′，５′サイクリックヌクレオチドを代謝して５′ヌクレオチド１リン酸とすることで、ｃＡＭＰの第２のメッセンジャー活性を終止させる酵素ファミリーである。高アフィニティでｃＡＭＰ特異的なＩＶ型ＰＤＥであるホスホジエステラーゼ−４（「ＰＤＥ４」、「ＰＤＥ−ＩＶ」とも称される）という特定のホスホジエステラーゼが、新規な抗喘息化合物および抗炎症化合物開発における標的として注目されるようになってきた。ＰＤＥ４は、それぞれが異なる遺伝子によってコードされた少なくとも４種類のイソ酵素として存在することが知られている。既知の４種類のＰＤＥ遺伝子産物のそれぞれが、アレルギー反応および／または炎症反応において異なる役割は果たすものと考えられている。従って、ＰＤＥ４、特に有害な応答を生じる特異的ＰＤＥ４イソ型の阻害が、アレルギー症状および炎症症状に有益な効果を有し得るものと考えられている。そこで、ＰＤＥ４活性を阻害する新規な化合物および組成物を提供することが望ましいものと考えられる。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
ＰＤＥ４阻害薬使用での主要な懸念は、ビュルヌフらの報告（C. Burnouf et al., Ann. Rep. In Med. Chem., 33 : 91-109 (1998)）（「ビュルヌフ」）に記載されているいくつかの候補化合物について認められている嘔吐の副作用である。ヒューズらの報告（B. Hughes et al., Br. J. Pharmacol., 118 : 1183-1191 (1996)）、ペリーらの報告（M. J. Perry et al., Cell Biochem. Biophys., 29 : 113-132 (1998)）、クリステンセンらの報告（S. B. Christensen et al., J. Med. Chem., 41 : 821-835 (1998)）およびビュルヌフには、各種化合物が示す望ましくない副作用について非常に多様な重度が記載されている。ヒュースレイらの報告（M. D. Houslay et al., Adv. In Pharmacol., 44 : 225-342 (1998)）およびスピナらの報告（D. Spina et al., Adv. In Pharmacol., 44 : 33-89 (1998)）に記載されているように、治療用ＰＤＥ４阻害薬に対しては関心が高く、研究が行われている。
【０００５】
国際特許公開ＷＯ９４２２８５２には、ＰＤＥ４阻害薬としてのキノリン類が記載されている。米国特許第６４１０５６３号には、８−アリールキノリン系ＰＤＥ４阻害薬が記載されている。
【０００６】
クックら（A. H. Cook, et al., J. Chem. Soc., 413-417 (1943)）は、γ−ピリジルキノリン類について報告している。他のキノリン化合物が、マナベらの報告に記載されている（Kei Manabe et al., J. Org. Chem., 58 (24) : 6692-6700 (1993) ; Kei Manabe et al., J. Am. Chem. Soc., 115 (12) : 5324-5325 (1993) ; and Kei Manabe et al., J. Am. Chem. Soc., 114 (17) : 6940-6941 (1992)）。
【０００７】
環化した系を有する化合物が、多くの研究者によって、各種の治療法および用途において有効であると報告されている。例えば、国際特許公開番号ＷＯ９８／２５８８３には、カルパイン阻害薬としてのケトベンズアミド類が記載されており；欧州特許公開番号ＥＰ８１１６１０ならびに米国特許第５６７９７１２号、５６９３６７２号および５７４７５４１には、置換ベンゾイルグアニジン系ナトリウムチャンネル遮断薬が記載されており；米国特許第５７３６２９７号には、感光組成物として有用な環系が記載されている。
【０００８】
米国特許第５４９１１４７号、５６０８０７０号、５６２２９７７号、５７３９１４４号、５７７６９５８号、５７８０４７７号、５７８６３５４号、５７９８３７３号、５８４９７７０号、５８５９０３４号、５８６６５９３号、５８９１８９６号および国際特許公開ＷＯ９５／３５２８３には、トリ置換のアリールもしくはヘテロアリールフェニル誘導体であるＰＤＥ４阻害薬が記載されている。米国特許第５５８０８８８号には、スチリル誘導体であるＰＤＥ４阻害薬が記載されている。米国特許第５５５０１３７号には、フェニルアミノカルボニル誘導体であるＰＤＥ４阻害薬が記載されている。米国特許第５３４０８２７号には、フェニルカルボキサミド化合物であるＰＤＥ４阻害薬が記載されている。米国特許第５７８０４７８号には、テトラ置換フェニル誘導体であるＰＤＥ４阻害薬が記載されている。国際特許公開ＷＯ９６／００２１５には、ＰＤＥ４阻害薬として有用な置換オキシム誘導体が記載されている。米国特許第５６３３２５７号には、シクロ（アルキルおよびアルケニル）フェニル−アルケニル（アリールおよびヘテロアリール）化合物であるＰＤＥ４阻害薬が記載されている。
【０００９】
しかしながら現在もなお、最小限の副作用で、治療的にＰＤＥ４を阻害する新規な化合物および組成物が必要とされている。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
本発明は、８位におけるフェニル基がメタ位でアリール基または複素環基を有する、ホスホジエステラーゼ−４阻害薬である新規な置換８−フェニルキノリン類に関する。本発明はまた、有効量の前記新規な置換８−フェニルキノリンおよび製薬上許容される担体を含む医薬組成物をも提供する。本発明はさらに、有効量の前記新規な置換８−フェニルキノリンを投与することで、哺乳動物における例えば喘息、慢性気管支炎、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、好酸球性肉芽腫、乾癬、他の良性もしくは悪性の増殖性皮膚疾患、内毒素ショック（およびウマにおける蹄葉炎および仙痛などの関連する状態）、敗血症ショック、セリアック病、潰瘍性大腸炎、クローン病、心筋および脳の再潅流損傷、炎症性関節炎、慢性糸球体腎炎、アトピー性皮膚炎、蕁麻疹、成人呼吸窮迫症候群、動物における慢性閉塞性肺疾患、尿崩症、アレルギー性鼻炎、アレルギー性結膜炎、春季結膜炎、動脈再狭窄、アテローム性動脈硬化（ortherosclerosis）、アテローム性動脈硬化、神経性炎症、疼痛、咳、関節リウマチ、強直性脊椎炎、移植拒絶反応および対宿主性移植片病、胃酸過剰分泌、細菌誘発、真菌誘発またはウィルス誘発敗血症もしくは敗血症ショック、炎症およびサイトカイン介在慢性組織変性、骨関節炎、癌、悪液質、筋肉消耗、抑鬱、記憶障害、腫瘍成長および正常組織の癌性侵襲を治療する方法をも提供するものである。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１１】
第１の態様において本発明は、下記式（Ｉ）によって表される化合物および製薬上許容される塩に関するものである。
【００１２】
【化３】

式中、
Ｓ_１、Ｓ_２およびＳ_３は独立に、
１．Ｈ、
２．−ＯＨ、
３．ハロゲン、
４．−Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、
５．１、２または３個のハロゲンで場合によっては置換されていても良い−Ｏ−Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、または
６．−ＣＮ
であり；
Ｒ_１は、
１．１、２または３個の置換基で場合によっては置換されていても良い−（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）−ＳＯ_ｎ−（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）基（各置換基は独立に、ハロゲン、−ＯＨおよび−ＣＮである）、
２．−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−アリール、
３．−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−アリール、
４．−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−複素環またはそれのＮ−オキサイド、
５．−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、
６．−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−シクロＣ_３〜Ｃ_６アルキル、
７．１〜６個のハロゲンおよび１個のヒドロキシで場合によっては置換されていても良い−Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、
８．−ＣＯＯＨ、
９．−Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル−ＣＯＯＨ、
１０．−Ｏ−Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、
１１．−シクロＣ_３〜Ｃ_６アルキル、
１２．−Ｃ_３〜Ｃ_６アルキル−複素環、
１３．アリール、
１４．複素環、
１５．カルボニル、
１６．カルバモイル、または
１７．−ＳＯ_ｎ−（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）
であり；
各ｎは独立に、０、１または２であり；
Ａｒ_１およびＡｒ_２はそれぞれ独立に、アリールもしくは複素環またはそれらのＮ−オキサイドであり；
Ｒ_２は、
１．水素、
２．ハロゲンから選択される１、２または３個の置換基で場合によっては置換されていても良いアリール、
３．１、２または３個のハロゲンで場合によっては置換されていても良い複素環、
４．ヒドロキシおよびハロゲンから選択される１、２または３個の置換基で場合によっては置換されていても良い−Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、
５．−ＣＯＯＨ、
６．１、２または３個のハロゲン、
７．−ＳＯ_ｎ−（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）、
８．−Ｎ（Ｈ）−Ｓ（Ｏ）_ｎ−Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、
９．それぞれ１、２または３個のハロゲンで場合によっては置換されていても良い−Ｏ−Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル置換基、
１０．−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）−Ｃ_３〜Ｃ_６シクロアルキル、または
１１．−Ｃ（Ｏ）−Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル
であり；
Ｒ_３は、
１．水素、
２．ヒドロキシ、−Ｓ（Ｏ）_ｎＣ_１〜Ｃ_６アルキル、複素環または１、２、３、４、５もしくは６個のハロゲンで場合によっては置換されていても良い−Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、
３．フェニル、−Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、−Ｓ（Ｏ）_ｎＣ_１〜Ｃ_６アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、−ＣＯＯＨ、ヒドロキシ−Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル−または１、２もしくは３個のハロゲンで場合によっては置換されていても良いアリールまたはＣ_６〜Ｃ_１２シクロアルキル、
４．独立にフェニル、ハロゲン、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、ヒドロキシＣ_１〜Ｃ_６アルキル、−ＣＯＯＨ、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルから選択される１、２または３個の置換基で場合によっては置換されていても良い複素環、
５．アミノ、
６．−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、
７．１、２または３個のハロゲンで場合によっては置換されていても良い−Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル−Ｏ−フェニル、
８．ヒドロキシおよびハロから選択される１または２個の置換基で場合によっては置換されていても良い−Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル−フェニル、
９．−ＣＯＯＨ、
１０．ハロゲン、
１１．−ＳＯ_ｎ−（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）、
１２．１、２または３個のハロゲンで場合によっては置換されていても良い−Ｎ（Ｈ）−Ｓ（Ｏ）_ｎ−Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、
１３．−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（Ｏ）−Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、
１４．１、２または３個のハロゲンで場合によっては置換されていても良い−Ｎ（Ｈ）−複素環、
１５．１、２または３個のハロゲンで場合によっては置換されていても良い−Ｎ（Ｈ）−アリール、
１６．１、２または３個のハロゲンで場合によっては置換されていても良い−Ｎ（Ｈ）−Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、
１７．１、２または３個のハロゲンで場合によっては置換されていても良い−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）−Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、
１８．−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｃ_３〜Ｃ_６シクロアルキル、
１９．１、２または３個のハロゲンで場合によっては置換されていても良い−Ｏ−Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルまたは１、２または３個のハロゲンで場合によっては置換されていても良いフェニル；
Ｒ_４は、
１．Ｈ、
２．ハロゲン、
３．−ＣＮ、
４．−Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、
５．１、２または３個のハロゲンで場合によっては置換されていても良い−Ｏ−Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、
６．フェニルがハロゲンで場合によっては置換されていても良い−Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル−フェニル、または
７．オキソ
である。
【００１３】
第１の態様には、Ａｒ_１がピリジンまたはピリジノンあるいはそれらのＮ−オキサイドである化合物およびそれの製薬上許容される塩の属が含まれる。
【００１４】
この属には、Ａｒ_２がフェニル、オキサジアゾールまたはチアジアゾール、テトラゾールである化合物およびそれの製薬上許容される塩の下位属が含まれる。
【００１５】
この下位属には、
Ｒ_１が−（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）−ＳＯ_ｎ−（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）であり；
Ｒ_２が−ＳＯ_ｎ−Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルである化合物およびそれの製薬上許容される塩の群が含まれる。
【００１６】
この第１の態様には、Ａｒ_１がフェニルである化合物およびそれの製薬上許容される塩の属も含まれる。
【００１７】
この属には、Ａｒ_２がフェニル、オキサジアゾール、チアジアゾール、テトラゾール、ピリジンまたはピリジノンあるいはそれらのＮ−オキサイドである化合物およびそれの製薬上許容される塩の下位属が含まれる。
【００１８】
この下位属には、
Ｒ_１が−（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）−ＳＯ_ｎ−（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）であり；
Ｒ_２が−ＳＯ_ｎ−Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルである化合物およびそれの製薬上許容される塩の群が含まれる。
【００１９】
前記第１の態様には、Ａｒ_１がチアゾールまたはオキサゾールである化合物およびそれの製薬上許容される塩の属も含まれる。
【００２０】
この属には、Ａｒ_２がフェニル、ピリジンまたはピリジノンあるいはそれらのＮ−オキサイドである化合物およびそれの製薬上許容される塩の下位属が含まれる。
【００２１】
化合物のその下位属には、
Ｒ_１が−（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）−ＳＯ_ｎ−（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）であり；
Ｒ_２が−ＳＯ_ｎ−Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル
である化合物およびそれの製薬上許容される塩の群が含まれる。
【００２２】
前記第１の態様には、下記式Ｉａの化合物およびそれの製薬上許容される塩の属も含まれる。
【００２３】
【化４】

式中、
Ａｒ_１は、フェニル、ピリジン、ピリジノン、ピリミジル、チオフェン、チアゾール、トリアゾール、テトラゾール、オキサゾール、チエノジアゾール、ピリドジアゾール、イミダゾチアゾールまたはキノキザリンあるいはそれらのＮ−オキサイドであり；
Ａｒ_２は、フェニル、ピリジン、ピリジノン、オキサジアゾール、テトラゾールまたはチアジアゾールあるいはそれらのＮ−オキサイドである。
【００２４】
式Ｉａの化合物のこの属には、Ｒ_２がフェニル、−ＣＯＯＨ、−Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、−Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ、モノもしくはジ−ハロ−Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ、−ヒドロキシＣ_１〜Ｃ_６アルキルまたは−ＳＯ_ｎ−（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）あるいは１、２または３個のハロゲンである化合物およびそれの製薬上許容される塩の下位属が含まれる。
【００２５】
この下位属には、Ｒ_３が、水素、アミノ、ビフェニル、Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−フェニルピロリジン−３−イル、Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アゼチジン−３−イル、Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピロリジン−３−イル、３−クロロ−４−フルオロフェニル、４−クロロフェノキシメチル、２−クロロフェニル、４−クロロフェニル、エトキシカルボニル、フラン−２−イル、フラン−３−イル、イミダゾール−２−イル、インダン−１−イル、インダン−２−イル、１Ｈ−インドール−２−イル、１Ｈ−インドール−３−イル、１Ｈ−インドール−４−イル、１Ｈ−インドール−５−イル、１Ｈ−インドール−６−イル、１Ｈ−インドール−７−イル、イソキノリン−１−イル、イソキノリン−４−イル、イソキノリン−５−イル、イソキノリン−８−イル、イソオキサゾール−３−イル、３−メトキシカルボニルフェニル、４−メトキシカルボニルフェニル、メチル、１−メチル−１Ｈピラゾール−３−イル、１−メチル−１Ｈピラゾール−４−イル、１−メチル−１Ｈピラゾール−５−イル、２−メチルフェニル、３−メチルフェニル、４−メチルフェニル、２−メチルピリジン−５−イル、メチルスルホニルメチル、２−メチルスルホニルフェニル、３−メチルスルホニルフェニル、４−メチルスルホニルフェニル、モルホリン−４−イルメチル、フェニル、ピラジニル、１Ｈ−ピラゾール−３−イル、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、ピリジン−４−イル、ピリジン−２−イルＮ−オキサイド、ピリジン−３−イルＮ−オキサイド、ピリジン−４−イルＮ−オキサイド、３−ピリジニルメチル、ピリミジン−２−イル、ピリミジン−４−イル、ピリミジン−５−イル、キノリン−４−イル、キノリン−５−イル、キノリン−８−イル、５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル、５，６，７，８−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［ａ］［７］アヌレン−５−イル、５，６，７，８−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［ａ］［７］アヌレン−６−イル、テトラヒドロフラン−２−イル、１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル、１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル、１，３−チアゾール−２−イル、１，３−チアゾール−５−イル、チオフェン−２−イルおよびチオフェン−２−イル、３−（プロパン−２−オール）−フェニル、４−（プロパン−２−オール）−フェニル、プロパン−２−オール、ヘキサフルオロプロパン−２−オールである式Ｉａの化合物およびそれの製薬上許容される塩の群が含まれる。
【００２６】
式Ｉａの化合物の前記属には、
Ａｒ_１がチアゾールであり；
Ａｒ_２がフェニルであり；
Ｒ_２が−ＳＯ_２−Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルまたはハロゲンまたはヒドロキシもしくは１〜３個のハロゲンで場合によっては置換されていても良いＣ_１〜Ｃ_６アルキルである化合物およびそれの製薬上許容される塩の下位属も含まれる。
【００２７】
この下位属には、Ｒ_３が、
１．水素、
２．ヒドロキシ、−Ｓ（Ｏ）_ｎＣ_１〜Ｃ_６アルキルまたは１〜６個のハロゲンで場合によっては置換されていても良い−Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルである化合物およびそれの製薬上許容される塩の群が含まれる。
【００２８】
例えば、Ｒ_３がプロパン−２−オール、ヘキサフルオロプロパン−２−オールであって、Ｒ_３−Ａｒが３−（プロパン−２−オール）−フェニルまたは３−メチルスルホニルフェニルであることができるようになっていても良い。
【００２９】
式Ｉａの化合物の前記属には、
Ａｒ_１がピリジンまたはそれのＮ−オキサイドであり；
Ａｒ_２がオキサジアゾールであり；
Ｒ_２が
１．ヒドロキシ、−Ｓ（Ｏ）_ｎＣ_１〜Ｃ_６アルキルまたは１〜３個の置換基ハロゲンで場合によっては置換されていても良い−Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、
２．−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（Ｏ）−Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、
３．−ＣＯＯＨ、または
４．−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｃ_３〜Ｃ_６シクロアルキル
である化合物およびそれの製薬上許容される塩の下位属も含まれる。
【００３０】
式Ｉａの化合物のこの下位属には、Ｒ_３が水素である化合物およびそれの製薬上許容される塩の群が含まれる。
【００３１】
本発明の例には、
８−（３−｛２−（３−クロロフェニル）−４−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−１，３−チアゾール−５−イル｝フェニル）−６−［１−メチル−１−（メチルスルホニル）エチル］キノリン、
６−［１−メチル−１−（メチルスルホニル）エチル］−８−｛３−［４−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−２−（１−オキシドピリジン−４−イル）−１，３−チアゾール−５−イル］フェニル｝キノリン、
６−［１−メチル−１−（メチルスルホニル）エチル］−８−｛３−［４−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−２−（１−オキシドピリジン−３−イル）−１，３−チアゾール−５−イル］フェニル｝キノリン、
２−（３−｛５−（３−｛６−［１−メチル−１−（メチルスルホニル）エチル］キノリン−８−イル｝フェニル）−４−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝フェニル）プロパン−２−オール、
３−｛５−（３−｛６−［１−メチル−１−（メチルスルホニル）エチル］キノリン−８−イル｝フェニル）−４−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝安息香酸、
２−｛５−（３−｛６−［１−メチル−１−（メチルスルホニル）エチル］キノリン−８−イル｝フェニル）−４−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝プロパン−２−オール、
６−［１−メチル−１−（メチルスルホニル）エチル］−８−（３−｛２−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−４−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−１，３−チアゾール−５−イル｝フェニル）キノリン、
６−［１−メチル−１−（メチルスルホニル）エチル］−８−（３−｛４−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−１，３−チアゾール−５−イル｝フェニル）キノリン、
Ｎ−シクロプロピル−５−（３−｛６−［１−メチル−１−（メチルスルホニル）エチル］キノリン−８−イル｝フェニル）−４−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−１，３−チアゾール−２−カルボキサミド、
６−［１−メチル−１−（メチルスルホニル）エチル］−８−（３−｛２−（６−メチル−１−オキシドピリジン−３−イル）−４−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−１，３−チアゾール−５−イル｝フェニル）キノリン、
２−［４−（４−クロロフェニル）−５−（３−｛６−［１−メチル−１−（メチルスルホニル）エチル］キノリン−８−イル｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］プロパン−２−オール、
６−［１−メチル−１−（メチルスルホニル）エチル］−８−（３−｛２−メチル−４−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−１，３−オキサゾール−５−イル｝フェニル）キノリン、
２−｛４−（３−｛６−［１−メチル−１−（メチルスルホニル）エチル］キノリン−８−イル｝フェニル）−５−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝プロパン−２−オール、
１，１，１−トリフルオロ−Ｎ−｛５−（３−｛６−［１−メチル−１−（メチルスルホニル）エチル］キノリン−８−イル｝フェニル）−４−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝メタンスルホンアミド、
２−［５−（３−｛６−［１−メチル−１−（メチルスルホニル）エチル］キノリン−８−イル｝フェニル）−４−ピリジン−３−イル−１，３−チアゾール−２−イル］プロパン−２−オール、
２−［５−（３−｛６−［１−メチル−１−（メチルスルホニル）エチル］キノリン−８−イル｝フェニル）−４−（１−オキシドピリジン−３−イル）−１，３−チアゾール−２−イル］プロパン−２−オール、
１−（４−クロロフェニル）−１−｛４−（３−｛６−［１−メチル−１−（メチルスルホニル）エチル］キノリン−８−イル｝フェニル）−５−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝エタノール、
６−［１−メチル−１−（メチルスルホニル）エチル］−８−（３−｛３−［４−（メチルスルホニル）フェニル］チエン−２−イル｝フェニル）キノリン、
１−（３″−｛６−［１−メチル−１−（メチルスルホニル）エチル］キノリン−８−イル｝−１，１′：２′，１″−ターフェニル−４−イル）エタノン、
２−（３″−｛６−［１−メチル−１−（メチルスルホニル）エチル］キノリン−８−イル｝−１，１′：２′，１″−ターフェニル−４−イル）プロパン−２−オール、
６−［１−メチル−１−（メチルスルホニル）エチル］−８−｛３−［５−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−１−オキシドピリジン−３−イル］フェニル｝キノリン、
５−（３−｛６−［１−メチル−１−（メチルスルホニル）エチル］キノリン−８−イル｝フェニル）−３−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン、
６−［１−メチル−１−（メチルスルホニル）エチル］−８−（３−｛６−［４−（メチルスルホニル）フェニル］イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾール−５−イル｝フェニル）キノリン、
６−［１−メチル−１−（メチルスルホニル）エチル］−８−（３−｛２−［４−（メチルスルホニル）フェニル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル｝フェニル）キノリン、
［３−｛６−［１−メチル−１−（メチルスルホニル）エチル］キノリン−８−イル｝−４″−（メチルチオ）−１，１′：２′，１″−ターフェニル−４′−イル］メタノール、
［３−｛６−［１−メチル−１−（メチルスルホニル）エチル］キノリン−８−イル｝−４″−（メチルスルホニル）−１，１′：２′，１″−ターフェニル−４′−イル］メタノール、
２−［３−｛６−［１−メチル−１−（メチルスルホニル）エチル］キノリン−８−イル｝−４″−（メチルスルホニル）−１，１′：２′，１″−ターフェニル−４′−イル］プロパン−２−オール、
３−｛６−［１−メチル−１−（メチルスルホニル）エチル］キノリン−８−イル｝−４″−（メチルスルホニル）−１，１′：２′，１″−ターフェニル−４′−カルボン酸、
６−［１−メチル−１−（メチルスルホニル）エチル］−８−（３−｛２−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−１−オキシドピリジン−３−イル｝フェニル）キノリン、
８−｛３−［３−（４−フルオロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］フェニル｝−６−［１−メチル−１−（メチルスルホニル）エチル］キノリン、
６−［１−メチル−１−（メチルスルホニル）エチル］−８−（３−｛４−［４−（メチルチオ）フェニル］ピリジン−３−イル｝フェニル）キノリン、
３″−｛６−［１−メチル−１−（メチルスルホニル）エチル］キノリン−８−イル｝−１，１′：２′，１″−ターフェニル−４−カルボン酸、
２−（３−｛６−［１−メチル−１−（メチルスルホニル）エチル］キノリン−８−イル｝フェニル）−３−［４−（メチルスルホニル）フェニル］キノキザリン、
６−［１−メチル−１−（メチルスルホニル）エチル］−８−（３−｛３−［４−（メチルスルホニル）フェニル］ピラジン−２−イル｝フェニル）キノリン、
５−（３−｛６−［１−メチル−１−（メチルスルホニル）エチル］キノリン−８−イル｝フェニル）−６−［４−（メチルスルホニル）フェニル］ピリジン−２（１Ｈ）−オン、
１−メチル−５−（３−｛６−［１−メチル−１−（メチルスルホニル）エチル］キノリン−８−イル｝フェニル）−６−［４−（メチルスルホニル）フェニル］ピリジン−２（１Ｈ）−オン、
８−（３−｛６−メトキシ−２−［４−（メチルスルホニル）フェニル］ピリジン−３−イル｝フェニル）−６−［１−メチル−１−（メチルスルホニル）エチル］キノリン、
８−（３−｛６−（ジフルオロメトキシ）−２−［４−（メチルスルホニル）フェニル］ピリジン−３−イル｝フェニル）−６−［１−メチル−１−（メチルスルホニル）エチル］キノリン、
８−（３−｛６−［（４−フルオロベンジル）オキシ］−２−［４−（メチルスルホニル）フェニル］ピリジン−３−イル｝フェニル）−６−［１−メチル−１−（メチルスルホニル）エチル］キノリン、
１−（４−フルオロベンジル）−５−（３−｛６−［１−メチル−１−（メチルスルホニル）エチル］キノリン−８−イル｝フェニル）−６−［４−（メチルスルホニル）フェニル］ピリジン−２（１Ｈ）−オン、
５−（４−フルオロフェニル）−６−（３−｛６−［１−メチル−１−（メチルスルホニル）エチル］キノリン−８−イル｝フェニル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン、
５−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−６−（３−｛６−［１−メチル−１−（メチルスルホニル）エチル］キノリン−８−イル｝フェニル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン、
８−｛３−［３−（４−フルオロフェニル）−６−メトキシピリジン−２−イル］フェニル｝−６−［１−メチル−１−（メチルスルホニル）エチル］キノリン
ならびにこれらの製薬上許容される塩がある。
【００３２】
本発明の別の例には、下記式の化合物およびこれらの製薬上許容される塩がある。
【００３３】
【表２】



【００３４】
本発明の別の例には、
６−［１−メチル−１−（メチルスルホニル）エチル］−８−（３−｛２−［３−（メチルスルホニル）フェニル］−４−フェニル−１，３−チアゾール−５−イル｝フェニル）キノリン、
２−［４−（３−クロロフェニル）−５−（３−｛６−［１−メチル−１−（メチルスルホニル）エチル］キノリン−８−イル｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］プロパン−２−オール、
２−［４−（４−フルオロフェニル）−５−（３−｛６−［１−メチル−１−（メチルスルホニル）エチル］キノリン−８−イル｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］プロパン−２−オール、
８−｛３−［４−（４−クロロフェニル）−２−キノリン−５−イル−１，３−チアゾール−５−イル］フェニル｝−６−［１−メチル−１−（メチルスルホニル）エチル］キノリン、
２−｛３−［４−（３−クロロフェニル）−５−（３−｛６−［１−メチル−１−（メチルスルホニル）エチル］キノリン−８−イル｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］フェニル｝プロパン−２−オール、
２−｛３−［４−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−５−（３−｛６−［１−メチル−１−（メチルスルホニル）エチル］キノリン−８−イル｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］フェニル｝プロパン−２−オール、
２−｛３−［４−［３，４−ビス（ジフルオロメトキシ）フェニル］−５−（３−｛６−［１−メチル−１−（メチルスルホニル）エチル］キノリン−８−イル｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］フェニル｝プロパン−２−オール、
Ｎ−｛５−（３−｛６−［１−メチル−１−（メチルスルホニル）エチル］キノリン−８−イル｝フェニル）−４−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝アセトアミド、
Ｎ−｛５−（３−｛６−［１−メチル−１−（メチルスルホニル）エチル］キノリン−８−イル｝フェニル）−４−［４−（メチルスルホニル）フェニル−１，３−チアゾール−２−イル｝ピリジン−４−アミン、
２−［５−（３−｛６−［１−メチル−１−（メチルスルホニル）エチル］キノリン−８−イル｝フェニル）−４−ピリジン−４−イル−１，３−チアゾール−２−イル］プロパン−２−オール、
２−［５−（３−｛６−［１−メチル−１−（メチルスルホニル）エチル］キノリン−８−イル｝フェニル）−４−（１−オキシドピリジン−４−イル）−１，３−チアゾール−２−イル］プロパン−２−オール、
２−［５−（４−クロロフェニル）−４−（３−｛６−［１−メチル−１−（メチルスルホニル）エチル］キノリン−８−イル｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］プロパン−２−オール、
２−｛３−［４−（４−クロロフェニル）−５−（３−｛６−［１−メチル−１−（メチルスルホニル）エチル］キノリン−８−イル｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］フェニル｝プロパン−２−オール、および
６−［１−メチル−１−（メチルスルホニル）エチル］−８−｛３−［５−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ピリジン−３−イル］フェニル｝キノリン、ならびに
これらの製薬上許容される塩がある。
【００３５】
本発明のさらに別の例には、
６−［１−メチル−１−（メチルスルホニル）エチル］−８−（３−｛５−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−１−オキシドピリジン−３−イル｝フェニル）キノリン、
６−［１−メチル−１−（メチルスルホニル）エチル］−８−（３−｛５−［３−（メチルスルホニル）フェニル］−１−オキシドピリジン−３−イル｝フェニル）キノリン、
６−［１−メチル−１−（メチルスルホニル）エチル］−８−（３−｛５−［２−（メチルスルホニル）フェニル］−１−オキシドピリジン−３−イル｝フェニル）キノリン、
６−［１−メチル−１−（メチルスルホニル）エチル］−８−（３−｛２−［４−（メチルスルホニル）フェニル］ピリジン−３−イル｝フェニル）キノリン、
６−［１−メチル−１−（メチルスルホニル）エチル］−８−［３−（１−オキシド−５−フェニルピリジン−３−イル）フェニル］キノリン、
８−｛３−［５−（３，５−ジクロロフェニル）−１−オキシドピリジン−３−イル］フェニル｝−６−［１−メチル−１−（メチルスルホニル）エチル］キノリン、
８−｛３−［５−（３，４−ジメトキシフェニル）−１−オキシドピリジン−３−イル］フェニル｝−６−［１−メチル−１−（メチルスルホニル）エチル］キノリン、
６−［１−メチル−１−（メチルスルホニル）エチル］−８−｛３−［５−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１−オキシドピリジン−３−イル］フェニル｝キノリン、
６−［１−メチル−１−（メチルスルホニル）エチル］−８−｛３−［５−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−１−オキシドピリジン−３−イル］フェニル｝キノリン、
８−｛３−［６−（ベンジルオキシ）−５−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピリジン−３−イル］フェニル｝−６−［１−メチル−１−（メチルスルホニル）エチル］キノリン、
６−［１−メチル−１−（メチルスルホニル）エチル］−８−（３−｛６−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−１−オキシドピリジン−３−イル｝フェニル）キノリン、
６−［１−メチル−１−（メチルスルホニル）エチル］−８−（３−｛５−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−１−オキシドピリジン−２−イル｝フェニル）キノリン、
６−［１−メチル−１−（メチルスルホニル）エチル］−８−｛３−［３−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］フェニル｝キノリン、
１−（４−クロロフェニル）−３−（３−｛６−［１−メチル−１−（メチルスルホニル）エチル］キノリン−８−イル｝フェニル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン、
Ｎ−イソプロピル−５−（３−｛６−［１−メチル−１−（メチルスルホニル）エチル］キノリン−８−イル｝フェニル）−４−［４−（メチルスルホニル）フェニル］チオフェン−２−カルボキサミド、
６−［１−メチル−１−（メチルスルホニル）エチル］−８−（１，１′：２′，１″−ターフェニル−３−イル）キノリン、
６−［１−メチル−１−（メチルスルホニル）エチル］−８−［４″−（メチルチオ）−１，１′：２′，１″−ターフェニル−３−イル］キノリン、
６−［１−メチル−１−（メチルスルホニル）エチル］−８−［２′−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−１，１′−ビフェニル−３−イル］キノリン、
３−｛６−［１−メチル−１−（メチルスルホニル）エチル］キノリン−８−イル｝−４″−（メチルスルホニル）−１，１′：２′，１″−ターフェニル−４′−カルボン酸メチル、
６−［１−メチル−１−（メチルスルホニル）エチル］−８−（１，１′：４′，１″−ターフェニル−３−イル）キノリン、
６−［１−メチル−１−（メチルスルホニル）エチル］−８−（１，１′：３′，１″−ターフェニル−３−イル）キノリン、
２−［５−（３′−｛６−［１−メチル−１−（メチルスルホニル）エチル］キノリン−８−イル｝−１，１′−ビフェニル−２−イル）−１，３−チアゾール−２−イル］プロパン−２−オール、
６−［１−メチル−１−（メチルスルホニル）エチル］−８−［３′−（１−オキシドピリジン−４−イル）−１，１′−ビフェニル−３−イル］キノリンおよび
これらの製薬上許容される塩がある。
【００３６】
本発明のさらに別の例には、
６−［１−メチル−１−（メチルスルホニル）エチル］−８−（３−｛４−［４−（メチルスルホニル）フェニル］ピリジン−３−イル｝フェニル）キノリン、
６−［１−メチル−１−（メチルスルホニル）エチル］−８−（３−｛４−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−１−オキシドピリジン−３−イル｝フェニル）キノリン、
６−［１−メチル−１−（メチルスルホニル）エチル］−８−（３−｛４−［３−（メチルチオ）フェニル］ピリジン−３−イル｝フェニル）キノリン、
８−［４′，５′−ジフルオロ−４″−（メチルチオ）−１，１′：２′，１″−ターフェニル−３−イル］−６−［１−メチル−１−（メチルスルホニル）エチル］キノリン、
８−［４′，５′−ジフルオロ−４″−（メチルスルホニル）−１，１′：２′，１″−ターフェニル−３−イル］−６−［１−メチル−１−（メチルスルホニル）エチル］キノリン、
８−（４″−フルオロ−１，１′：２′，１″−ターフェニル−３−イル）−６−［１−メチル−１−（メチルスルホニル）エチル］キノリン、
６，７−ジクロロ−２−（３−｛６−［１−メチル−１−（メチルスルホニル）エチル］キノリン−８−イル｝フェニル）−３−［４−（メチルスルホニル）フェニル］キノキザリン、
２−（４−クロロフェニル）−３−（３−｛６−［１−メチル−１−（メチルスルホニル）エチル］キノリン−８−イル｝フェニル）キノキザリン、
２−｛４−［３−（３−｛６−［１−メチル−１−（メチルスルホニル）エチル］キノリン−８−イル｝フェニル）キノキザリン−２−イル］フェニル｝プロパン−２−オール、
２−［３，４−ビス（ジフルオロメトキシ）フェニル］−３−（３−｛６−［１−メチル−１−（メチルスルホニル）エチル］キノリン−８−イル｝フェニル）キノキザリン、
４−［３−（３−｛６−［１−メチル−１−（メチルスルホニル）エチル］キノリン−８−イル｝フェニル）キノキザリン−２−イル］安息香酸、
Ｎ−シクロプロピル−４−［３−（３−｛６−［１−メチル−１−（メチルスルホニル）エチル］キノリン−８−イル｝フェニル）キノキザリン−２−イル］ベンズアミド、
２−（３−｛６−［１−メチル−１−（メチルスルホニル）エチル］キノリン−８−イル｝フェニル）−３−（４−メチルフェニル）キノキザリン、
２−（３−｛６−［１−メチル−１−（メチルスルホニル）エチル］キノリン−８−イル｝フェニル）−３−フェニルキノキザリン、
２−（４−フルオロフェニル）−３−（３−｛６−［１−メチル−１−（メチルスルホニル）エチル］キノリン−８−イル｝フェニル）キノキザリン、
２−｛４−［３−（３−｛６−［１−メチル−１−（メチルスルホニル）エチル］キノリン−８−イル｝フェニル）ピラジン−２−イル］フェニル｝プロパン−２−オール、
６−［１−メチル−１−（メチルスルホニル）エチル］−８−（３−｛３−［４−（メチルチオ）フェニル］ピラジン−２−イル｝フェニル）キノリン、
８−｛３−［３−（４−フルオロフェニル）ピラジン−２−イル］フェニル｝−６−［１−メチル−１−（メチルスルホニル）エチル］キノリン、
８−（３−（２−（２−エチルピリジン−４−イル）−４−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−１，３−チアゾール−５−イル｝フェニル）−６−［１−メチル−１−（メチルスルホニル）エチル］キノリン、
２−（４−｛５−（３−｛６−［１−メチル−１−（メチルスルホニル）エチル］キノリン−８−イル｝フェニル）−４−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝フェニル）プロパン−２−オールおよび
これらの製薬上許容される塩がある。
【００３７】
本明細書で使用される「アルキル」という用語ならびに例えばアルコキシ、アルカノイル、アルケニル、アルキニルのように接頭語「アルク」を有する他の基は、直鎖または分岐あるいはそれらの組合せであることができる炭素鎖を意味する。アルキル基の例としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−およびｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチルなどがある。「アルケニル」、「アルキニル」および他の同様の用語は、少なくとも１個の不飽和Ｃ−Ｃ結合を有する炭素鎖を含むものである。
【００３８】
「シクロアルキル」という用語は、ヘテロ原子を含まない炭素環を意味し、単環式、二環式および三環式の飽和炭素環、ならびに縮合環系を含む。そのような縮合環系は、ベンゼン環などの部分不飽和または完全不飽和であって、ベンゾ縮合炭素環などの縮合環系を形成する１個の環を有することができる。シクロアルキルには、スピロ縮合環系のような縮合環系が含まれる。
【００３９】
シクロアルキルの例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、デカヒドロナフタレン、アダマンタン、インダニル、インデニル、フルオレニル、１，２，３，４−テトラヒドロナフタレンなどがある。同様に、「シクロアルケニル」とは、ヘテロ原子を持たず少なくとも１個の非芳香族性Ｃ−Ｃ二重結合を有する炭素環を意味し、単環式、二環式および三環式の部分不飽和炭素環ならびにベンゾ縮合シクロアルケン類などがある。シクロアルケニルの例には、シクロヘキセニル、インデニルなどがある。
【００４０】
「シクロアルキルオキシ」という用語は、別段の具体的な断りがない限り、オキシ連結原子に連結されたシクロアルキル基を含む。
【００４１】
「アルコキシ」という用語は、別段の具体的な断りがない限り、オキシ連結原子に連結されたアルキル基を含む。
【００４２】
「アリール」という用語は、別段の具体的な断りがない限り、例えばフェニルまたはナフチルなどの縮合多環系ならびに単環系を含む。単環の場合、「アリール」は芳香族炭素環のみを含むものとする。一緒に縮合した多環の場合、「アリール」は、その環のうちの少なくとも一つがインダニル、１，２，３，４−テトラヒドロナフタレンおよび６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［ａ］アヌレネニルなどの芳香族炭素環である炭素環を含むものとする。
【００４３】
「アリールオキシ」という用語は、別段の具体的な断りがない限り、オキシ連結原子を介して連結部位に連結された、例えばフェニルまたはナフチルなどの上記の縮合多環系ならびに単環系を含む。
【００４４】
「Ｃ_０〜Ｃ_６アルキル」という用語には、炭素原子６個、５個、４個、３個、２個、１個または０個を有するアルキルが含まれる。炭素原子を持たないアルキルは、アルキルが末端部分である場合には水素原子置換基である。炭素原子を持たないアルキルは、アルキルが架橋部分である場合には直接結合である。
【００４５】
「複素環」という用語は、別段の具体的な断りがない限り、１以上のＯ、ＳまたはＮ原子を含む。例えば、複素環には、環に１以上のＯ、ＳまたはＮ原子（そのような原子の混在を含む）を有する環系が含まれる。ヘテロ原子は環炭素原子に置き換わるものである。従って、例えば５環員の複素環は、０〜４個の炭素原子を有する５員環である。さらに本明細書に関しては、複素環には、ピリジン−２−オンのような「オキソ」で置換された環が含まれる。
【００４６】
複素環の例には、例えばピリジニル、ピリジン−オン−イル、キノリニル、イソキノリニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、キノキザリニル、フリル、ベンゾフリル、ジベンゾフリル、チエニル、ベンゾチエニル、ピロリル、インドリル、ピラゾリル、インダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、ベンズイミダゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリルなどがある。
【００４７】
「複素環オキシ」という用語は、別段の具体的な断りがない限り、オキシ連結原子を介して連結部位に連結された複素環基を説明するものである。
【００４８】
複素環（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルの例には、例えばフリルメチル、フリルエチル、チエニルメチル、チエニルエチル、ピラゾリルメチル、オキサゾリルメチル、オキサゾリルエチル、イソオキサゾリルメチル、チアゾリルメチル、チアゾリルエチル、イミダゾリルメチル、イミダゾリルエチル、ベンズイミダゾリルメチル、オキサジアゾリルメチル、オキサジアゾリルエチル、チアジアゾリルメチル、チアジアゾリルエチル、トリアゾリルメチル、トリアゾリルエチル、テトラゾリルメチル、テトラゾリルエチル、ピリジニルメチル、ピリジニルエチル、ピリダジニルメチル、ピリミジニルメチル、ピラジニルメチル、キノリニルメチル、イソキノリニルメチルおよびキノキザリニルメチルなどがある。
【００４９】
複素環Ｃ_３〜Ｃ_７アルキルの他の例には、例えばアゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ペルヒドロアゼピニル、ピペラジニル、モルホリニル、テトラヒドロフラニル、イミダゾリニル、ピロリジン−２−オン、ピペリジン−２−オンおよびチオモルホリニルなどがある。
【００５０】
「Ｎ−複素環Ｃ_４−７アルキル」という用語は、環を形成する３〜６個の炭素原子および１個の窒素原子を有する非アリール複素環化合物を説明するものである。例としては、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニルおよびペルヒドロアゼチジニルなどがある。
【００５１】
アリール（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルの例には、例えばフェニル（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルおよびナフチル（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルなどがある。
【００５２】
複素環Ｃ_３〜Ｃ_７アルキルカルボニル（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルの例には、例えばアゼチジニルカルボニル（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、ピロリジニルカルボニル（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、ピペリジニルカルボニル（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、ピペラジニルカルボニル（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、モルホリニルカルボニル（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルおよびチオモルホリニルカルボニル（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルなどがある。
【００５３】
「アミン」という用語は、別段の具体的な断りがない限り、１級、２級および３級アミンを含む。
【００５４】
別段の断りがない限り、「カルバモイル」という用語は、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣ_１〜Ｃ_４アルキルおよび−ＯＣ（Ｏ）ＮＨＣ_１〜Ｃ_４アルキルを含むのに用いられる。
【００５５】
「ハロゲン」という用語は、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素原子を含む。
【００５６】
「場合によっては置換されていても良い」という用語は、置換および未置換の両方を含むものである。そこで、例えば置換されていても良いアリールは、ペンタフルオロフェニルやフェニル環を表すことができるものと考えられる。さらに置換は、基のいずれの箇所でも起こり得る。例えば、置換アリール（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルは、アリール基での置換とアルキル基での置換を含む。
【００５７】
ヘテロアリール基の「オキサイド」という用語は、通常の公知の化学的意味で使用され、例えば窒素ヘテロ原子のＮ−オキサイドなどがある。
【００５８】
本明細書に記載の化合物は１以上の二重結合を有することから、シス／トランス異性体ならびに他の立体配座異性体を生じ得る。本発明は、そのような可能な全ての異性体ならびにそのような異性体の混合物を含むものである。
【００５９】
本明細書に記載の化合物は、１以上の不斉中心を持つことができることから、ジアステレオマーおよび光学異性体を生じる場合がある。本発明は、そのような可能な全てのジアステレオマーならびにそれらのラセミ混合物、それらの実質的に純粋な分割されたエナンチオマー、全ての可能な幾何異性体およびそれらの製薬上許容される塩を含むものである。上記の式Ｉは、特定の位置で確定的な立体化学を示さずに表示してある。本発明は、式Ｉの全ての立体異性体およびそれらの製薬上許容される塩を含む。さらに、立体異性体の混合物ならびに単離された具体的な立体異性体も含まれる。そのような化合物の製造に使用される合成手順の途中、あるいは当業者には公知のラセミ化またはエピマー化の手順を用いる際、そのような手順の生成物は立体異性体の混合物である場合がある。
【００６０】
「製薬上許容される塩」という用語は、製薬上許容される無毒性の塩基または酸から製造される塩を指す。本発明の化合物が酸性の場合、それの相当する塩は簡便には、無機塩基および有機塩基などの製薬上許容される無毒性塩基から製造することができる。そのような無機塩基から誘導される塩には、アルミニウム塩、アンモニウム塩、カルシウム塩、銅塩（第二銅塩および第一銅塩）、第二鉄塩、第一鉄塩、リチウム塩、マグネシウム塩、マンガン塩（第二マンガン塩および第一マンガン塩）、カリウム塩、ナトリウム塩、亜鉛塩などがある。特に好ましいものは、アンモニウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、カリウム塩およびナトリウム塩である。製薬上許容される有機無毒性塩基から誘導される塩には、１級、２級および３級アミン類ならびに環状アミンおよび天然および合成置換アミン類などの置換アミン類の塩などがある。塩を形成することができる他の製薬上許容される有機無毒性塩基には、例えば、アルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、Ｎ，Ｎ′−ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチルモルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リジン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂類、プロカイン、プリン類、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミンなどのイオン交換樹脂などがある。
【００６１】
本発明の化合物が塩基性である場合、それの相当する塩は簡便には、無機酸および有機酸などの製薬上許容される無毒性酸から製造することができる。そのような酸には、例えば酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、カンファースルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコン酸、グルタミン酸、臭化水素酸、塩酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、粘液酸、硝酸、パモ酸、パントテン酸、リン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、ｐ−トルエンスルホン酸などがある。特に好ましいものは、ベンゼンスルホン酸、クエン酸、臭化水素酸、塩酸、マレイン酸、リン酸、硫酸および酒石酸などがある。
【００６２】
本発明の医薬組成物は、有効成分としての式Ｉによって表される化合物（またはそれの製薬上許容される塩）、製薬上許容される担体、場合により他の治療成分または補助剤を含む。そのような別の治療成分には、例えばｉ）ロイコトリエン受容体拮抗薬、ｉｉ）ロイコトリエン生合成阻害薬、ｉｉｉ）コルチコステロイド類、ｉｖ）Ｈ１受容体拮抗薬、ｖ）β２アドレナリン受容体拮抗薬、ｖｉ）ＣＯＸ−２選択的阻害薬、ｖｉｉ）スタチン類、ｖｉｉｉ）非ステロイド系抗炎症薬（「ＮＳＡＩＤ」）およびｉｘ）Ｍ２／Ｍ３拮抗薬などがある。その組成物には、経口投与、直腸投与、局所投与および非経口投与（皮下投与、筋肉投与および静脈投与など）に好適な組成物などがある。ただし、特定の症例で最も好適な経路は、特定の宿主ならびに有効成分を投与する状態の性質および重度によって決まる。医薬組成物は、簡便には単位製剤で提供することができ、製薬業界で公知の方法によって製造することができる。
【００６３】
局所使用には、式Ｉの化合物を含むクリーム、軟膏、ゼリー、液剤または懸濁液を用いることができる。口内洗剤および含嗽液は、本発明に関する局所使用の範囲に含まれる。
【００６４】
約０．０１ｍｇ／ｋｇ／日〜約１４０ｍｇ／ｋｇ／日の用量レベルは、ＰＤＥ４阻害に対して反応性である喘息、慢性気管支炎、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、好酸球性肉芽腫、乾癬、他の良性もしくは悪性の増殖性皮膚疾患、内毒素ショック（およびウマにおける蹄葉炎および仙痛などの関連する状態）、敗血症ショック、潰瘍性大腸炎、クローン病、心筋および脳の再潅流損傷、炎症性関節炎、慢性糸球体腎炎、アトピー性皮膚炎、蕁麻疹、成人呼吸窮迫症候群、動物における慢性閉塞性肺疾患、尿崩症、アレルギー性鼻炎、アレルギー性結膜炎、春季結膜炎、動脈再狭窄、アテローム性動脈硬化（ortherosclerosis）、アテローム性動脈硬化、神経性炎症、疼痛、咳、関節リウマチ、強直性脊椎炎、移植拒絶反応および対宿主性移植片病、胃酸過剰分泌、細菌誘発、真菌誘発またはウィルス誘発敗血症もしくは敗血症ショック、炎症およびサイトカイン介在慢性組織変性、骨関節炎、癌、悪液質、筋肉消耗、抑鬱、記憶障害、腫瘍成長および正常組織の癌性侵襲などの状態の治療において有用であり、あるいは別の表現では患者当たり約０．５ｍｇ／日〜約７ｇ／日である。例えば炎症は、約０．０１ｍｇ／ｋｇ／日〜５０ｍｇ／ｋｇ／日、あるいは別の表現では患者当たり約０．５ｍｇ／日〜約３．５ｇ／日で化合物を投与することで効果的に治療することができる。さらに、ＰＤＥ４阻害性の本発明の化合物を予防上有効な用量レベルで投与して、上記の状態を予防することができることは明らかであろう。
【００６５】
担体材料と組み合わせて単一製剤を得ることができる有効成分の量は、治療を受ける宿主および特定の投与形態に応じて変動するものである。例えば、ヒトへの経口投与用の製剤は簡便には、組成物全体の約５〜約９５％で変動し得る適切かつ簡便な量の担体との混合で、活性薬剤約０．５ｍｇ〜約５ｇを含むことができる。単位製剤は通常、有効成分約１ｍｇ〜約５００ｍｇを含有し、代表的には２５ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍｇ、２００ｍｇ、３００ｍｇ、４００ｍｇ、５００ｍｇ、６００ｍｇ、８００ｍｇまたは１０００ｍｇである。
【００６６】
しかしながら、特定の患者における具体的な用量レベルは、年齢、体重、全身の健康状態、性別、食事、投与時刻、投与経路、排泄速度、併用薬剤および治療を受ける特定の疾患の重度などの各種要素によって決まることは明らかであろう。
【００６７】
実際には、本発明の式Ｉによって表される化合物またはそれの製薬上許容される塩は、従来の医薬調剤法に従って、医薬担体と十分に混合された有効成分として組み合わせることができる。担体は、経口投与または非経口投与（静脈投与など）などの投与に望ましい剤型に応じて、非常に多様な形態を取ることができる。従って本発明の医薬組成物は、それぞれ所定量の有効成分を含むカプセル、カシェ剤または錠剤などの経口投与に好適な分離した単位として提供することができる。さらに組成物は、粉剤として、粒剤として、液剤として、水系液中の懸濁液として、非水系液として、水中油型乳濁液として、あるいは油中水型乳濁液として提供することができる。上記の一般的な製剤以外に、式Ｉによって表される化合物またはそれの製薬上許容される塩は、徐放を行う手段および／または投与機器によって投与することもできる。組成物は、いずれの製薬方法によっても製造することができる。一般にそのような方法には、１以上の必要な成分を構成する担体と有効成分を組み合わせる段階がある。一般に組成物は、液体担体もしくは微粉砕固体担体またはそれの両方と有効成分とを均一かつ十分に混合することで製造される。次に簡便には、生成物を所望の形に成形することができる。
【００６８】
そこで本発明の医薬組成物は、製薬上許容される担体および式Ｉの化合物もしくはそれの製薬上許容される塩を含むことができる。式Ｉの化合物またはそれの製薬上許容される塩はさらに、１以上の他の治療活性化合物と組み合わせて医薬組成物に含有させることもできる。
【００６９】
使用される医薬担体は例えば、固体、液体または気体であることができる。固体担体の例には、乳糖、白土、ショ糖、タルク、ゼラチン、寒天、ペクチン、アカシア、ステアリン酸マグネシウムおよびステアリン酸などがある。液体担体の例には、シュガーシロップ、落花生油、オリーブ油および水などがある。気体担体の例としては、二酸化炭素および窒素などがある。
【００７０】
経口製剤用組成物の製造においては、簡便な医薬用媒体を用いることができる。例えば、水、グリコール類、オイル類、アルコール類、香味剤、保存剤、着色剤などを用いて、懸濁液、エリキシル剤および液剤などの経口液体製剤を形成することができる。一方、デンプン類、糖類、微結晶セルロース、希釈剤、造粒剤、潤滑剤、結合剤、崩壊剤などの担体を用いて、粉剤、カプセルおよび錠剤などの経口固体製剤を形成することができる。投与が容易であることから、錠剤およびカプセルが好ましい経口単位製剤であり、その場合固体医薬担体を用いる。場合により、標準的な水系または非水系法によって錠剤をコーティングすることができる。
【００７１】
本発明の組成物を含む錠剤は、場合により１以上の補助成分または補助剤とともに、圧縮または成形することで製造することができる。圧縮錠は、場合により結合剤、潤滑剤、不活性希釈剤、界面活性剤または分散剤と混合して、粉末または顆粒などの自由流動体の形態の有効成分を、好適な機械で圧縮することで製造することができる。成形錠は、不活性液体希釈剤で湿らせた粉砕化合物の混合物を、好適な機械で成形することで製造することができる。各錠剤は好ましくは、有効成分約０．１ｍｇ〜約５００ｍｇを含み、各カシェ剤またはカプセルは好ましくは、有効成分約０．１ｍｇ〜約５００ｍｇを含む。
【００７２】
非経口投与に好適な本発明の医薬組成物は、活性化合物の水中での液剤または懸濁液として製造することができる。例えばヒドロキシプロピルセルロースなどの好適な界面活性剤を含有させることができる。グリセリン、液体ポリエチレングリコール類およびそれらのオイル中混合物中で、分散液を製造することもできる。さらに、保存剤を含有させて、微生物の有害な増殖を防止することができる。
【００７３】
注射用に好適な本発明の医薬組成物には、無菌で水系の液剤または分散液などがある。さらに組成物は、そのような無菌の注射用液剤または分散液の即時調製を行うための無菌粉剤の形態とすることができる。いずれの場合も、最終注射剤は無菌でなければならず、容易に注射器に入れることができるよう効果的な流動性を有するものでなければならない。
【００７４】
前記医薬組成物は、製造および保存の条件下で安定でなければならない。従って好ましくは、細菌および真菌などの微生物の汚染作用に対して防腐しなければならない。担体は、例えば水、エタノール、多価アルコール（例：グリセリン、プロピレングリコールおよび液体ポリエチレングリコール）、植物油およびそれらの好適な混合物を含む溶媒または分散媒体であることができる。
【００７５】
本発明の医薬組成物は、例えばエアロゾル、クリーム、軟膏、ローション、散粉剤などの局所使用に好適な剤型であることができる。さらに組成物は、経皮機器での使用に好適な剤型とすることができる。その製剤は、本発明の式Ｉによって表される化合物またはそれの製薬上許容される塩を用いて、従来の加工法によって製造することができる。例を挙げると、クリームまたは軟膏は、約５重量％〜約１０重量％の化合物と親水性材料および水とを混合して、所望の粘度を有するクリームまたは軟膏を形成することで製造される。
【００７６】
本発明の医薬組成物は、担体が固体である直腸投与に好適な剤型とすることができる。その混合物が、単位用量坐剤を形成することが好ましい。好適な担体には、カカオバターおよび当業界で一般に使用される他の材料などがある。坐剤は簡便には、最初に軟化もしくは溶融させた担体と組成物を混合し、次に冷却および鋳型での成形を行うことで形成することができる。
【００７７】
上記の担体成分以外に、上記の医薬製剤には適宜に、希釈剤、緩衝剤、香味剤、結合剤、界面活性剤、増粘剤、潤滑剤、保存剤（酸化防止剤など）などの１以上の別の担体成分を含有させることができる。さらに他の補助剤を含有させて、製剤を投与予定者の血液と等張性とすることができる。式Ｉによって表される化合物またはそれの製薬上許容される塩を含む組成物は、粉剤または濃縮液の形で製造することもできる。
【００７８】
本発明の化合物および医薬組成物は、ＰＤＥ４阻害薬としての生理活性を示すことが認められている。従って本発明の別の態様は、例えば喘息、慢性気管支炎、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、好酸球性肉芽腫、乾癬、他の良性もしくは悪性の増殖性皮膚疾患、内毒素ショック（およびウマにおける蹄葉炎および仙痛などの関連する状態）、敗血症ショック、セリアック病、潰瘍性大腸炎、クローン病、心筋および脳の再潅流損傷、炎症性関節炎、慢性糸球体腎炎、アトピー性皮膚炎、蕁麻疹、成人呼吸窮迫症候群、動物における慢性閉塞性肺疾患、尿崩症、アレルギー性鼻炎、アレルギー性結膜炎、春季結膜炎、動脈再狭窄、アテローム性動脈硬化（ortherosclerosis）、アテローム性動脈硬化、神経性炎症、疼痛、咳、関節リウマチ、強直性脊椎炎、移植拒絶反応および対宿主性移植片病、胃酸過剰分泌、細菌誘発、真菌誘発またはウィルス誘発敗血症もしくは敗血症ショック、炎症およびサイトカイン介在慢性組織変性、骨関節炎、癌、悪液質、筋肉消耗、抑鬱、記憶障害、腫瘍成長および正常組織の癌性侵襲などの、有効量の本発明の化合物を投与することによるＰＤＥ４イソ酵素の阻害および結果的に生じるｃＡＭＰレベルの上昇によって改善され得る病気の哺乳動物での治療である。
【００７９】
生理的機能障害が原因の認知障害（本明細書の別の箇所で言及されている記憶障害など）、神経障害（卒中など）または精神的機能障害の治療において有用であることに加えて、本発明の化合物は、健常被験者での認識力を高める上でも有用である（記憶、学習、記憶力、想起力、意識性および判断の向上）。
【００８０】
「哺乳動物」という用語には、ヒトならびに例えばイヌ、ネコ、ウマ、ブタおよび家禽などの他の動物が含まれる。従って、ヒト以外の哺乳動物の治療は、ヒトでの病気である上記の疾患例に臨床的に関連する病気の治療であることは明らかである。
【００８１】
さらに前述のように、本発明の化合物は他の治療化合物と併用することができる。詳細には、ＰＤＥ４阻害性の本発明の化合物の組合せは有利には、ｉ）ロイコトリエン受容体拮抗薬、ｉｉ）ロイコトリエン生合成阻害薬、ｉｉｉ）コルチコステロイド類、ｉｖ）Ｈ１受容体拮抗薬、ｖ）β２アドレナリン受容体作働薬、ｖｉ）ＣＯＸ−２選択的阻害薬、ｖｉｉ）スタチン類、ｖｉｉｉ）非ステロイド系抗炎症薬（「ＮＳＡＩＤ」）およびｉｘ）Ｍ２／Ｍ３拮抗薬と併用することができる。
【００８２】
本明細書で使用される略称は、以下の表に示した意味を有する。以下の表に示していない略称については、別段の具体的な断りがない限り、一般に使用される意味を有する。
【００８３】
【表３】


【００８４】
生理活性を示すアッセイ
ヒト全血におけるＬＰＳおよびｆＭＬＰ誘発ＴＮＦ−αアッセイおよびＬＴＢ_４アッセイ
全血は、ＰＤＥ４選択的阻害薬などの抗炎症化合物の生化学的効力の研究に適した蛋白および細胞豊富環境を提供する。正常な非刺激ヒト血液は、検出可能なレベルのＴＮＦ−αおよびＬＴＢ_４を含まない。ＬＰＳで刺激すると、活性化単球が８時間までＴＮＦ−αを発現・分泌し、血漿レベルは２４時間安定に保たれる。発表された試験で、ＰＤＥ４阻害および／またはアデニリルシクラーゼ活性促進による細胞内ｃＡＭＰ増加によるＴＮＦ−αの阻害が転写レベルで起こることが明らかになっている。ＬＴＢ４合成も、細胞内ｃＡＭＰのレベルに対して感受性であり、ＰＤＥ−４選択的阻害薬によって完全に阻害することができる。全血の２４時間ＬＰＳ刺激時にはＬＴＢ_４はほとんど産生されないことから、追加のＬＰＳ刺激とそれに続くヒト全血のｆＭＬＰ負荷が、活性化好中球によるＬＴＢ_４合成には必要である。従って、同じ血液サンプルを用いることで、以下の手順により、全血におけるＰＤＥ４の２種類の代替マーカーに対する化合物の効力を評価することができる。
【００８５】
健常ヒト志願者（男性および女性）からの静脈穿刺によって、ヘパリンを加えた試験管に新鮮な血液を採取した。これらの被験者には、目視での炎症状態はなく、採血前の少なくとも４日間にわたってＮＳＡＩＤの服用はなかった。血液５００μＬずつを、媒体（ＤＭＳＯ）２μＬまたは各種濃度の被験化合物２μＬとともに３７℃で１５分間前インキュベートした。その後、ブランクとしての媒体（ＰＢＳ）１０μＬまたはＬＰＳ（最終濃度１μｇ／ｍＬ、大腸菌血清型０１１１：Ｂ４からの＃Ｌ−２６３０（Sigma Chemical Co., St. Louis, MO）；０．１％ｗ／ｖＢＳＡ（ＰＢＳ中）で希釈したもの）１０μＬを加えた。３７℃で２４時間インキュベートした後、追加のＰＢＳ（ブランク）１０μＬまたはＬＰＳ（最終濃度１μｇ／ｍＬ）１０μＬを血液に加え、３７℃で３０分間インキュベートした。次に血液に、ＰＢＳ（ブランク）１０μＬまたはｆＭＬＰ（最終濃度１μＭ、＃Ｆ−３５０６（Sigma）；１％ｗ／ｖＢＳＡ（ＰＢＳ中）で希釈したもの）１０μＬで３７℃にて１５分間負荷を行った。血液サンプルを４℃で１０分間１５００×ｇにて遠心して血漿を得た。血漿５０μＬサンプルをメタノール２００μＬと混合して蛋白を沈殿させ、上記と同様にして遠心を行った。上清について、製造業者の手順に従って酵素イムノアッセイキット（Cayman Chemical Co., Ann Arbor, MIからの＃５２０１１１）を用いてＬＴＢ_４のアッセイを行った。製造業者の手順に従って、ＥＬＩＳＡキット（Cistron Biotechnology, Pine Brook, NJ）を用いて希釈血漿（ＰＢＳ中）でＴＮＦ−αのアッセイを行った。特定の実施例のＩＣ_５０値：
【００８６】
【表４】

【００８７】
in vivoでの抗アレルギー活性
本発明の化合物について、感作モルモットによる抗原の吸入によって誘発したＩｇＥ介在アレルギー性肺炎症に対する効果を調べた。最初に、温和なシクロホスファチド誘発免疫抑制下に、水酸化アルミニウムおよび百日咳ワクチンと組み合わせた抗原の腹腔内注射によって、モルモットの卵白アルブミンに対する感作を行った。追加免疫用量の抗原を２週間後および４週間後に得た。６週目に、腹腔内投与抗ヒスタミン剤（メピラミン）保護下にエアロゾル化卵白アルブミン負荷を行った。さらに４８時間後、気管支肺胞潅注（ＢＡＬ）を行い、ＢＡＬ液中の好酸球および他の白血球の数をカウントした。肺も切除して、炎症損傷についての組織学的検査も行った。抗原負荷から４８時間で３回以下の実施例化合物投与（腹腔内または経口投与で０．００１〜１０ｍｇ／ｋｇ）によって、好酸球数および他の炎症白血球蓄積に有意な低下が生じる。実施例化合物を投与した動物の肺では炎症損傷も低減していた。
【００８８】
ＳＰＡに基づくＰＤＥ活性アッセイプロトコール
ＩＶ型ｃＡＭＰ特異的ホスホジエステラーゼによるｃＡＭＰからＡＭＰへの加水分解を阻害する化合物を、以下に記載の９６ウェルプレート法でスクリーニングした。
【００８９】
９６ウェルプレートに３０℃で、被験化合物（ＤＭＳＯ２μＬに溶かしたもの）、［２，８−^３Ｈ］アデノシン−３′，５′−サイクリックホスフェート（ｃＡＭＰ、１００ｎＭ〜５０μＭ）、１０ｍＭ ＭｇＣｌ_２、１ｍＭ ＥＤＴＡ、５０ｍＭ Ｔｒｉｓ、ｐＨ７．５を含む基質緩衝液１８８ｍＬを加えた。ヒト組換えＰＤＥ４ １０ｍＬを加えることで反応を開始した（量を調節することで、１０分間で約１０％の産生物が形成されるようにした）。ＰＤＥ−ＳＰＡビーズ（Amersham Pharmacia Biotech, Inc., Piscataway, NJ）１ｍｇを加えることで、１０分後に反応を停止した。生成した産生物ＡＭＰをワラック・マイクロベータ（Wallac Microbeta（登録商標））９６ウェルプレートカウンター（EG&G Wallac Co., Gaithersburg, MD）上で定量した。酵素非存在下でのシグナルをバックグラウンドとした。１００％活性は、バックグラウンドを差し引いた酵素およびＤＭＳＯ存在下で検出されるシグナルとした。それに従って阻害パーセントを計算した。１０点力価測定からの標準４−パラメータ／多重結合部位式を用いる非線形回帰適合を用いてＩＣ_５０を近似した。
【００９０】
バキュロウイルス／Ｓｆ−９発現系から産生されたヒト組換えホスホジエステラーゼＩＶａ（ｍｅｔ−２４８）の精製ＧＳＴ融合蛋白を用いて、下記の表のＩＣ_５０値を１００ｎＭ ＡＭＰで測定した。特定の実施例のＩＣ_５０値：
【００９１】
【表５】

【００９２】
以下の実施例は、本発明の特定の好ましい実施形態を例示するためのものであって、本発明を限定することが示唆されるものではない。
【００９３】
別段の具体的な断りがない限り、実験手順は以下の条件で行った。操作はいずれも室温もしくは環境温度、すなわち１８〜２５℃の範囲の温度で行った。溶媒留去は、６０℃以下の浴温で、ロータリーエバポレータを用いて減圧下（６００〜４０００パスカル；４．５〜３０ｍｍＨｇ）にて行った。反応の経過は薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）によって追跡し、反応時間は例示のみを目的として示してある。融点は未補正であり、「ｄ」は分解を示す。示した融点は、記載の方法に従って製造された材料について得たものである。一部の製造においては、多形によって、異なる融点を有する材料が単離される場合がある。全ての最終生成物の構造および純度は、ＴＬＣ、質量スペクトル分析、核磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトル測定または微量分析データのうち１以上の方法によって確認したものである。収率は例示のみを目的として示されている。ＮＭＲデータがある場合、そのデータは、指定の溶媒を用いて３００ＭＨｚ、４００ＭＨｚおよび５００ＭＨｚで測定した、内部標準としてのテトラメチルシラン（ＴＭＳ）に対するｐｐｍで与えられる主要な特徴的プロトンについてのデルタ（δ）値の形で示してある。信号の形状に関して使用される従来の略称は、ｓ（一重線）、ｄ（二重線）、ｔ（三重線）、ｍ（多重線）、ｂｒ（広い）などである。さらに、「Ａｒ」は芳香環の信号を表す。化学記号はその通常の意味を有する。以下の略称も用いた；ｖ（容量）、ｗ（重量）、ｂ．ｐ．（沸点）、ｍ．ｐ．（融点）、Ｌ（リットル）、ｍＬ（ミリリットル）、ｇ（グラム）、ｍｇ（ミリグラム）、ｍｏｌ（モル）、ｍｍｏｌ（ミリモル）、ｅｑ（当量）。
【００９４】
合成方法
本発明の化合物は、以下の方法に従って製造することができる。置換基は、別段の定義がない限り、式Ｉの場合と同様である。
【００９５】
合成方法
本発明の化合物は、以下の一般法に従って製造することができる。反応は代表的には、別段の言及がなければ窒素雰囲気下に室温で行う。ＴＨＦ、ＤＭＦ、Ｅｔ_２Ｏ、ＤＭＥおよびトルエンなどの脱水溶媒は市販品である。試薬は市販品であり、精製は行わずに用いた。フラッシュクロマトグラフィーは、シリカゲル（２３０〜４００メッシュ）で行う。
【００９６】
Ｉ型の８−アリール−キノリンはいずれも、ビアリール部分を構築するためのスズキ型カップリングを用いて製造することができる（図式１および２）。代表的なスズキカップリング反応では、パラジウム触媒を除く全ての試薬を、適切な溶媒中で混合する。次にその混合物を、窒素雰囲気下に１５分間還流させ、そして冷却して室温とすることで、あるいは２〜３回の真空／窒素手順を行うことで脱気する。次に、パラジウム触媒を加え、ＴＬＣによるモニタリングで反応完結するまで、反応混合物を適切な温度で攪拌する。
【００９７】
別段の定義がない限りは、置換基は式Ｉの場合と同じである。Ｉ型の化合物（図式１）は、８−ブロモキノリンＩＩのボロン酸化合物類縁体をin situで発生させ、次に適切なビアリールＩＩＩとのパラジウム触媒カップリングを行うことで、２段階のワンポット法で製造することができる。
【００９８】
【化５】

【００９９】
ほとんどの場合、化合物は図式２に記載の２つの手順によって製造した。８−ブロモ−キノリンＩＩとブロモ−フェニル−ボロン酸ＩＶとの間のスズキ型カップリングによって、共通の中間体Ｖを製造した。後者は、ＶＩ型のアリール−スタンナンまたはＶＩＩ型のボロン酸とカップリングさせて、所望の化合物Ｉを得ることができる。あるいはピナコールジボランとのＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）_２触媒カップリング反応によって、アリールブロマイドＶを相当するボロン酸ピナコールＶＩＩＩに変換することができる。次に、ボロン酸エステルＶＩＩＩと適切なヘテロアリールハライドまたはＯ−トリフレートＩＸのスズキカップリングによって所望の化合物Ｉを得る。
【０１００】
【化６】

【０１０１】
相当するヘテロアリールブロマイドＸでのＴＨＦまたはＥｔ_２Ｏ中低温でのリチウム−ハロゲン交換を行い、次にボロン酸トリアルキル（Ｂ（ＯＲ）_３）を加えることで、ＸＩＩ型のボロン酸を製造することができる（図式３）。得られたボロン酸ヘテロアリールの酸性条件下での加水分解によって、所望のボロン酸ＸＩＩ（Ｒ＝Ｈ）を得る。同様に、ＴＨＦまたはＥｔ_２Ｏ中低温でのリチウム−ハロゲン交換または脱プロトンと、それに続く塩化トリアルキルスズ（Ｒ_３ＳｎＣｌ）の添加によって、ＸＩ型のスタンナンを形成する。それをＩＸ型のビアリール用の前駆体として用いることができる。
【０１０２】
【化７】

【０１０３】
複素環Ａｒ_１基は、スズキ型カップリングによって製造される共通のアルデヒドＸＩＶまたはＱ−ＣＨＯ（図式４）から構築することができる。アルデヒドＸＩＶからは、文献（M. Journet et al., Tetrahedron Lett., 39, 1717 (1998)）に記載の方法を用いることで、エタノンＸＶまたはエタノンＸＶＩ（図式５）とすることができる。それらは、例えば文献（J. Heterocyclic Chem., 30, 1129 (1993)）に記載の方法に従ってアンモニアおよびプロピオール酸メチルを用いて、ピリジノンＸＶＩＩおよびＸＶＩＩＩの前駆体として使うことができる。エタノンＸＶまたはエタノンＸＶＩからは、チアゾール、オキサゾールＸＸＩ、ＸＸＩＩおよびキノキザリンＸＸＩＩＩ、イミダゾチアゾールＸＸＩＶまたはイミダゾピリジニルＸＸＶのような他の複素環の形成に用いられるα−ブロモ類縁体ＸＩＸおよびＸＸも得ることができる。
【０１０４】
【化８】

【０１０５】
６位に各種置換基を有する８−ブロモキノリンＩＩは、硫酸またはメタンスルホン酸などの強酸媒体中にて適切なアニリン、３−ニトロフェニルスルホン酸などの酸化剤およびグリセリンを用いて、スクラウプ合成（Org. React., 7, 59-98, 1953）によって製造することができる（図式６）。
【０１０６】
【化９】

【０１０７】
共通のキノリン中間体は、下記の手順を用いて製造した。
【０１０８】
【化１０】

【０１０９】
８−ブロモ−６−（１−メタンスルホニル−１−メチル−エチル）−キノリン
８−ブロモ−６−（１−メタンスルホニル−１−メチル−エチル）−キノリンの製造は、特許公開ＵＳ６４１０５６３Ｂ１（２００２）に記載されている。
【０１１０】
【化１１】

【０１１１】
３−｛３−［１−メチル−１−（メチルスルホニル）エチル］−１−ナフチル｝ベンズアルデヒド
３−｛３−［１−メチル−１−（メチルスルホニル）エチル］−１−ナフチル｝ベンズアルデヒドの製造は、特許公開ＵＳ６４１０５６３Ｂ１（２００２）に記載されている。
【０１１２】
【化１２】

【０１１３】
８−（３−ブロモ−フェニル）−６−（１−メタンスルホニル−１−メチル−エチル）−キノリン
キノリン２（１．０当量）、３−ブロモフェニルボロン酸（１．０５当量）、ＮａＨＯ_３（２Ｍ Ｈ_２Ｏ溶液；３．６当量）およびＰｄ（ＰＰｈ_３）_４（０．０３当量）のＤＭＥ（０．２Ｍ）中混合物を、８０℃で８時間攪拌した。得られた混合物を冷却して室温とし、高攪拌下に水で希釈した。得られた沈殿を濾過し、乾燥させた。フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ；２：３）およびＥｔ_２ＯおよびＣＨ_２Ｃｌ_２（１０：１）混合液中での攪拌によって、濾過後に標題化合物を明黄色固体として得た。
【０１１４】
【化１３】

【０１１５】
６−（１−メタンスルホニル−１−メチル−エチル）−８−［３−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−キノリン
キノリン＿３（１．０当量）、ピナコールジボランエステル（１．４当量）およびＫＯＡｃ（３．５当量）およびＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）_２（０．０３当量）のＤＭＦ（０．１４Ｍ）中混合物を、６０℃で２４時間攪拌した。追加量のピナコールジボラン（０．３当量）、ＫＯＡｃ（１．０５当量）およびＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）_２（０．０１当量）を加え、混合物を６０℃で２４時間攪拌した。得られた混合物を冷却して室温とし、ＥｔＯＡｃ：Ｅｔ_２Ｏ（１：１）で希釈した。有機相を水（３回）、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で脱水し、濾過し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ_２Ｃｌ_２：ＥｔＯＡｃ；９：１）およびＥｔ_２Ｏ：ＥｔＯＡｃ（１０：１）中での攪拌によって、標題化合物を白色固体として得た。次に、母液についてのフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ_２Ｃｌ_２：ＥｔＯＡｃ；９：１）とＥｔ_２Ｏ：ＥｔＯＡｃ（１０：１）中での攪拌によって、原料を５％含む第２の標題化合物を得た。
【０１１６】
【化１４】

【０１１７】
８−ブロモ−Ｎ−シクロプロピルキノリン−６−カルボキサミド
段階１：８−ブロモキノリン−６−カルボン酸
４−アミノ−３−ブロモ−安息香酸（１当量）およびグリセリン（２．４当量）を、０硫酸（６．４Ｍ、反応濃度０．６Ｍ）に０℃で加えた。１５分後、浴を外し、３−ニトロ−フェニルスルホン酸ナトリウム塩（１．３当量）を少量ずつ加えた。発熱反応が開始するまで反応混合物を徐々に加熱し（１１０〜１４０℃）、１時間にわたり内部温度を１７０℃以下に維持した。反応混合物を冷却して５０℃とし、ＮＨ_４ＯＨ−氷（２：１）にゆっくり投入した。標題生成物を濾過によって単離し、温５％ＮＨ_４ＯＨ／ＭｅＯＨに溶かし、ＣＨ_２Ｃｌ_２で希釈した。その溶液を、（ＮＨ_４ＯＨ、ＭｅＯＨ、ＣＨ_２Ｃｌ_２、３：３０：７０）を溶離液としてシリカゲルで濾過した。残留物をＥｔＯＨ中で攪拌し、標題生成物を濾過によって単離した。
【０１１８】
段階２：８−ブロモ−Ｎ−シクロプロピルキノリン−６−カルボキサミド
ＨＡＴＵ（１．２当量）、８−ブロモキノリン−６−カルボン酸（１当量）、ジイソプロピルエチルアミン（２．５当量）およびシクロプロピルアミン（１．１当量）の溶液を、ＤＭＦ（０．２Ｍ）中にて室温で１時間攪拌した。反応混合物を水で希釈し、２時間攪拌し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出液をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で脱水し、濾過し、濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃ中で結晶化させ、標題生成物を濾過によって白色粉末として単離した。
【０１１９】
【化１５】

【０１２０】
２−（８−ブロモキノリン−６−イル）−２−メチルプロパンニトリル
２−（８−ブロモキノリン−６−イル）−２−メチルプロパンニトリルの製造は、特許公開ＵＳ６４１０５６３Ｂ１（２００２）に記載されている。
【０１２１】
一般的合成法
カップリング−１；アリール−アリールカップリングの一般的手順
ボロン酸またはボロン酸エステル（１．０当量）、アリールブロマイド（クロライドまたはヨージド）（１．１〜２．０当量）、Ｎａ_２ＣＯ_３（３．０〜３．５当量；２Ｍ Ｈ_２Ｏ溶液）およびＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）_２またはＰｄ（ＯＡｃ）_２−（Ｐｈ_３Ｐ）_２またはＰｄ（Ｐｈ_３Ｐ）_４またはＰｄ（１，３−ビス（２，４，６−トリメチルフェニル）イミダゾリウムクロライド）_２（０．０５当量）のＤＭＥ（またはｎ−プロパノールまたはジオキサンまたはＤＭＦ）（０．０５〜０．２Ｍ）中混合物を、６０〜８０℃で１〜１８時間攪拌した。混合物を冷却して室温とし、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーによって、標題化合物を得た（ヨウ化アリールを用いるカップリングは、通常は２０〜６０℃という比較的低温で進行する）。
【０１２２】
カップリング−２；アリール−アリールカップリングの一般的手順
ボロン酸またはボロン酸エステル（１．０当量）、アリールブロマイド（またはクロライドまたはヨージド）（１．１〜２．０当量）、ＣｓＦ（２．５当量）またはＮａ_２ＣＯ_３水溶液（２Ｍ）、Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３（１．５％）および（ｔ−Ｂｕ）_３Ｐ（４．５％）のＴＨＦまたはジオキサン（０．０５〜０．２Ｍ）中混合物を、２０℃で１２〜１８時間攪拌した。混合物を濃縮し、ＥｔＯＡｃおよび水で希釈し、抽出した。フラッシュクロマトグラフィーによって標題化合物を得た。
【０１２３】
カップリング−３；アリール−アリールカップリングの一般的手順
アリールトリブチルスズ（１〜２当量）、アリールブロマイド（１〜２当量）、ＣｕＩ（０．０５当量）、ＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）（０．０５当量）のジオキサン（０．０５〜０．２Ｍ）中混合物を、１００℃で１２〜１８時間攪拌した。混合物を濃縮し、ＥｔＯＡｃおよび水で希釈し、抽出した。フラッシュクロマトグラフィーによって標題化合物を得た。
【０１２４】
Ｏｘｉｄ−１；スルフィドのスルホンへの酸化の一般的手順
スルフィド（１．０当量）のＴＨＦ：ＭｅＯＨ：Ｈ_２Ｏ（２：２：１）（あるいは、水を飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液に代える）溶液に、オキソン（２．２当量）を加えた。混合物を室温で１２時間攪拌し、水に投入し、ＥｔＯＡｃで抽出した（２回）。合わせた有機抽出液をＮａＨＣＯ_３水溶液、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４またはＮａ_２ＳＯ_４で脱水し、濾過し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーによって標題化合物を得た。
【０１２５】
Ｏｘｉｄ−２：ピリジニルのピリジニル−Ｎ−オキサイドへの酸化の一般的手順
ピリジニル（１．０当量）のＣＨ_２Ｃｌ_２（０．１Ｍ）溶液に、ｍ−ＣＰＢＡ（１．３当量）を加えた。混合物を室温で１２時間攪拌し、Ｃａ（ＯＨ）_２（０．７当量）で反応停止し、ＣＨ_２Ｃｌ_２で希釈し、濾過した。濾液を濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーによって標題化合物を得た。
【０１２６】
別法として、反応混合物をＥｔＯＡｃおよびＮａＨＣＯ_３水溶液で反応停止し、合わせた有機抽出液をＮａＨＣＯ_３水溶液、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４またはＮａ_２ＳＯ_４で脱水し、濾過し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーによって標題化合物を得た。
【０１２７】
Ｃｅｒ−１；ＣｅＣｌ_３を用いるエステルおよびケトンへのグリニャル型付加の一般的手順
ＣｅＣｌ_３（１．５当量）およびエステル（１当量）のＴＨＦ（０．１Ｍ）中の不均一溶液を室温で１５分間超音波処理する。得られた懸濁液を冷却して−７８℃とし、ＲＭｇＸ（Ｃｌ、Ｂｒ、１．６当量）を加える。その混合物を２時間かけて昇温させて−２５℃とする。飽和ＮＨ_４Ｃｌ溶液で反応停止し、酢酸エチルで希釈する。有機相を抽出し、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で脱水し、濃縮する。残留物を、フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ）によって精製するか、あるいはエーテル／酢酸エチルで沈殿させて標題化合物を得た。
【０１２８】
あるいは、ケトンを３当量のグリニャル試薬（ＲＭｇＸ）とともに原料として用いることもできる。
【０１２９】
チオ（Thio）−１：ニトリルのチオアミドへの変換の一般的手順
文献（SPYCHALA, J.; Synth. Commun., 1997, 27(19), 3431-3440）に記載の方法に従って、ニトリル誘導体をＭｅＯＨ中にてアンモニウムスルフィドとともに加熱還流する。生成物を濾過によって精製し、水で洗浄し、風乾する。
【０１３０】
ビ−アリール中間体を、下記の手順を用いて製造した。
【０１３１】
Ｐｙｒ＿１
３−ブロモ−５−［４−（メチルスルホニル）フェニル］ピリジン１−オキサイド
【０１３２】
【化１６】

【０１３３】
段階１：３−ブロモ−５−［４−（メチルチオ）フェニル］ピリジン
原料として［４−（メチルチオ）フェニル］ボロン酸および３，５−ジブロモピリジンを用い、手順カップリング−２に従って製造した。フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ；９５：５から８５：１５）によって標題化合物を得た。
【０１３４】
段階２：３−ブロモ−５−［４−（メチルスルホニル）フェニル］ピリジン１−オキサイド
手順Ｏｘｉｄ−１に従い、オキソンを過剰に（５当量）用いて製造した。残留物をＥｔＯＡｃ中で高攪拌してから、濾過によって単離した。
【０１３５】
Ｐｙｒ＿２
３−ブロモ−５−［３−（メチルスルホニル）フェニル］ピリジン１−オキサイド
【０１３６】
【化１７】

【０１３７】
段階１：３−ブロモ−５−［３−（メチルチオ）フェニル］ピリジン
原料として［３−（メチルチオ）フェニル］ボロン酸および３，５−ジブロモピリジンを用い、手順カップリング−２に従って製造した。フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ；９５：５から８５：１５）によって標題化合物を得た。
【０１３８】
段階２：３−ブロモ−５−［３−（メチルスルホニル）フェニル］ピリジン１−オキサイド
手順Ｏｘｉｄ−２に従って、ｍＣＰＢＡ（３．２当量）を用いて製造した。残留物をＥｔ_２Ｏ中で高攪拌し、濾過によって単離した。
【０１３９】
Ｐｙｒ＿３
３−ブロモ−５−［２−（メチルスルホニル）フェニル］ピリジン１−オキサイド
【０１４０】
【化１８】

【０１４１】
原料として［２−（メチルチオ）フェニル］ボロン酸を用い、Ｐｙｒ＿２に記載の手順に従って製造した。残留物をＥｔ_２Ｏ中で高攪拌し、濾過によって単離した。
【０１４２】
Ｐｙｒ＿４
３−ヨード−２−［４−（メチルスルホニル）フェニル］ピリジン
【０１４３】
【化１９】

【０１４４】
段階１：３−アミノ−２−［４−（メチルチオ）フェニル］ピリジン
原料として［４−（メチルチオ）フェニル］ボロン酸および２−アミノ−１−クロロピリジンを用いて、手順カップリング−１に従って製造した。フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ；６０：４０から５０：５０）によって標題化合物を得た。
【０１４５】
段階２：３−アミノ−２−［４−（メチルスルホニル）フェニル］ピリジン
手順Ｏｘｉｄ−１に従って製造した。フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ；５０：５０から２０：８０）によって、標題化合物を白色固体として得た。
【０１４６】
段階３：３−ヨード−２−［４−（メチルスルホニル）フェニル］ピリジン
３−アミノ−２−［４−（メチルスルホニル）フェニル］ピリジン（１．０当量）のＡｃＯＨ：ＣＨ_２Ｃｌ_２（１：１、０．１３Ｍ）溶液に−２０℃で、Ｉ_２（１．５当量）、ＫＩ（１．５当量）、次にＮａＮＯ_２（１．５当量）を加えた。混合物を２０℃で２時間攪拌し、次にＥｔＯＡｃおよび水で希釈した。有機抽出液をＮａＨＣＯ_３水溶液、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で脱水し、濾過し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ；４０：６０）によって、標題化合物を白色固体として得た。
【０１４７】
Ｐｙｒ＿５
【０１４８】
【化２０】

【０１４９】
３−ブロモ−５−フェニルピリジン１−オキサイド
原料としてフェニルボロン酸を用い、Ｐｙｒ＿２について記載の手順に従って製造した。フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ；３０：７０）を行い、ＥｔＯＡｃ−Ｅｔ_２Ｏ−ヘキサン中で高攪拌し、濾過によって単離した。
【０１５０】
Ｐｙｒ＿６
３−ブロモ−５−［３，５−（ジクロロ）フェニル］ピリジン１−オキサイド
【０１５１】
【化２１】

【０１５２】
原料として３，５−ジクロロ−フェニルボロン酸を用い、Ｐｙｒ＿２について記載の手順に従って製造した。フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ；３０：７０）、ＥｔＯＡｃ−Ｅｔ_２Ｏ中で高攪拌し、濾過によって単離した。
【０１５３】
Ｐｙｒ＿７
３−ブロモ−５−［３，４−（メトキシ）フェニル］ピリジン１−オキサイド
【０１５４】
【化２２】

【０１５５】
原料として３，４−ジメトキシ−フェニルボロン酸を用い、Ｐｙｒ＿２について記載の手順に従って製造した。フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ；４０：７０、次にトルエン：アセトン、９５：５を使用）によって標題化合物を得た。
【０１５６】
Ｐｙｒ＿８
３−ブロモ−５−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ピリジン１−オキサイド
【０１５７】
【化２３】

【０１５８】
段階１：５−ブロモ−Ｎ′−ヒドロキシピリジン−３−カルボキシイミドアミド
３−ブロモ−５−シアノピリジン（１．０当量）、ヒドロキシルアミン塩酸塩（１．５当量）、Ｋ_２ＣＯ_３（２．１当量）のエタノール（０．１Ｍ）中混合物を、８０℃で３日間攪拌した。混合物を濃縮し、ＥｔＯＡｃおよびＮａＨＣＯ_３水溶液で希釈した。標題化合物を濾過によってベージュ固体として単離した。
【０１５９】
段階２：３−ブロモ−５−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ピリジン
５−ブロモ−Ｎ′−ヒドロキシピリジン−３−カルボキシイミドアミド（１．０当量）のピリジン溶液に、アセチルクロライド（２当量）を加えた。反応液を１００℃で１時間攪拌し、２当量のアセチルクロライドを加えた。１時間後、混合物を冷却し、ＥｔＯＡｃおよびＮａＨＣＯ_３水溶液で希釈した。有機抽出液をＮａＨＣＯ_３水溶液、ブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水し、濾過し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ；７０：３０）によって、標題化合物を白色固体として得た。
【０１６０】
段階３：３−ブロモ−５−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ピリジン１−オキサイド
手順Ｏｘｉｄ−２に従って製造した。フラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ）によって、標題化合物を白色固体として得た。
【０１６１】
Ｐｙｒ＿９
３−ブロモ−５−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピリジン１−オキサイド
【０１６２】
【化２４】

【０１６３】
段階１：３−ブロモ−５−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ピリジン
３−ブロモ−５−シアノピリジン（１．０当量）およびトリエチルアミン（１．３当量）のトルエン中混合物（０．７Ｍ）に、ＡｃＯＨ（１．３当量）を加えた。反応液を１００℃で１２時間攪拌し、冷却し、ＥｔＯＡｃおよび１％ＡｃＯＨ溶液で希釈した。有機抽出液をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水し、濾過し、濃縮して、標題化合物を褐色固体として得た。
【０１６４】
段階２：３−ブロモ−５−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピリジン
３−ブロモ−５−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピリジンの無水酢酸溶液（０．８Ｍ）を１４０℃で２時間加熱した。混合物を濃縮し、ＥｔＯＡｃおよびＮａＨＣＯ_３水溶液で希釈した。有機抽出液をＮａＨＣＯ_３水溶液、ブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水し、濾過し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ；７０：３０）によって、標題化合物を白色固体として得た。
【０１６５】
段階３：３−ブロモ−５−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピリジン１−オキサイド
手順Ｏｘｉｄ−２に従って製造した。フラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ、１００：０から９５：５）によって、標題化合物を得た。
【０１６６】
Ｐｙｒ＿１０
２−（ベンジルオキシ）−５−ブロモ−３−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピリジン
【０１６７】
【化２５】

【０１６８】
段階１：２−クロロ−３−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピリジン
２−クロロニコチノイルクロライド（１．０当量）およびＮ′−ヒドロキシエタンイミドアミド（１．１当量）のピリジン（０．６Ｍ）中混合物を、１００℃で４時間攪拌し、濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ、７０：３０）によって精製して、標題化合物を得た。
【０１６９】
段階２：２−（ベンジルオキシ）−３−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピリジン
ベンジルアルコール（１．５当量）のＤＭＦ（０．４Ｍ）溶液に、ＮａＨ（１．５当量、６０％）を加え、次に３０分後に２−クロロ−３−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピリジン（１当量）のＤＭＦ溶液（０．５Ｍ）を加えた。反応液を２０℃で１時間攪拌し、Ｅｔ_２Ｏおよび水で希釈した。有機抽出液をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で脱水し、濾過し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ；８０：２０）によって標題化合物を得た。
【０１７０】
段階３：３−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピリジン−２−オール
２−（ベンジルオキシ）−３−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピリジンのＣＨ_２Ｃｌ_２−ＴＦＡ溶液（０．２５Ｍ）を、２０℃で１５分間攪拌し、濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃおよびＮａＨＣＯ_３水溶液で希釈した。有機抽出液をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で脱水し、濾過し、濃縮して、標題化合物を得た。
【０１７１】
段階４：５−ブロモ−３−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピリジン−２−オール
３−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピリジン−２−オールのＡｃＯＨ溶液（０．２Ｍ）および臭素（１．２当量）を、２０℃で１８時間攪拌し、濃縮した。残留物をベンゼンとともに共留去し（２回）、次の段階でそのまま用いた。
【０１７２】
段階５：２−（ベンジルオキシ）−５−ブロモ−３−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピリジン
５−ブロモ−３−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピリジン−２−オール（１当量）のベンゼン（０．０５Ｍ）溶液に、炭酸銀（１当量）およびベンジルブロマイド（１．２当量）を加えた。反応混合物を２０℃で６時間攪拌し、濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ、９０：１０）によって精製して、標題化合物を得た。
【０１７３】
Ｐｙｒ＿１１
３−ブロモ−５−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピリジン１−オキサイド
【０１７４】
【化２６】

【０１７５】
段階１：３−ブロモ−５−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピリジン
５−ブロモニコチン酸（１．０当量）およびＣＤＩ（１．１当量）のＤＭＦ中混合物（０．２５Ｍ）を２０℃で５分間攪拌し、次にＮ′−ヒドロキシエタンイミドアミド（１．１当量）のピリジン溶液（０．６Ｍ）を加えた。反応混合物を１１０℃で１５時間攪拌し、冷却して室温とし、水に投入した。標題化合物を濾過によって固体として単離した。
【０１７６】
段階２：３−ブロモ−５−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピリジン１−オキサイド
手順Ｏｘｉｄ−２に従って製造した。残留物をＥｔＯＡｃ中で高攪拌し、濾過によって単離した。
【０１７７】
Ｐｙｒ＿１２
５−ブロモ−２−［４−（メチルスルホニル）フェニル］ピリジン１−オキサイド
【０１７８】
【化２７】

【０１７９】
段階１：５−ブロモ−２−［４−（メチルチオ）フェニル］ピリジン
［４−（メチルチオ）フェニル］ボロン酸および２，５−ジブロモピリジンを用いて手順カップリング−２に従って製造して、２−ブロモ−５−［４−（メチルチオ）フェニル］ピリジンを含む異性体の混合物中に標題化合物を得た。
【０１８０】
段階２：５−ブロモ−２−［４−（メチルスルホニル）フェニル］ピリジン
前記異性体の混合物を手順Ｏｘｉｄ−１で処理して製造した。フラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＥｔＯＡｃ９５：５から５０：５０）によって、標題化合物（極性が低い方の異性体）を得た。
【０１８１】
段階３：５−ブロモ−２−［４−（メチルスルホニル）フェニル］ピリジン１−オキサイド
手順Ｏｘｉｄ−２に従って製造した。フラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＥｔＯＡｃ７５：２５から０：１００）によって標題化合物を得た。
【０１８２】
Ｐｙｒ＿１３
２−ブロモ−５−［４−（メチルスルホニル）フェニル］ピリジン１−オキサイド
【０１８３】
【化２８】

【０１８４】
段階２から単離した極性が高い方の異性体を用いて、Ｐｙｒ＿１２について記載の手順に従って製造した。
【０１８５】
Ｐｙｒ＿１４
２−クロロ−３−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−５−（トリフルオロメチル）ピリジン
【０１８６】
【化２９】

【０１８７】
文献（Bioorg. Med. Chem. Lett., 1999, 9, 1715、米国特許第５８６１４１９号（１９９９年））に記載の手順に従って製造した。
【０１８８】
Ｐｙｒ＿１５
３−ブロモ−１−（４−クロロフェニル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン
【０１８９】
【化３０】

【０１９０】
段階１：１−（４−クロロフェニル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン
文献（Chem. Pharm. Bull., 1997, 45, 719）に記載の手順に従って製造した。フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ；７０：３０）によって標題化合物を得た。
【０１９１】
段階２：３−ブロモ−１−（４−クロロフェニル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン
１−（４−クロロフェニル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（１当量）およびテトラブチルアンモニウムトリブロマイド（１．２当量）のクロロホルム（０．１Ｍ）溶液を、６時間還流攪拌した。反応混合物をＮａＨＣＯ_３水溶液およびＮａ_２Ｓ_２Ｏ_３水溶液で希釈した。有機抽出液をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で脱水し、濾過し、濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ、８０：２０）によって精製して、標題化合物を得た。
【０１９２】
Ｐｙｒ＿１６
３−ブロモ−５−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ピリジン１−オキサイド
【０１９３】
【化３１】

【０１９４】
段階１：３−ブロモ−５−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ピリジン
３−ブロモ−５−シアノピリジン（１当量）、アジ化ナトリウム（１．２当量）、トリエチルアミン（１．２当量）およびＡｃＯＨ（１．２当量）の溶液を、１００℃で１４時間攪拌した。反応混合物を冷却して室温とし、酢酸水溶液で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出液をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で脱水し、濾過し、濃縮して、標題化合物を得た。
【０１９５】
段階２：３−ブロモ−５−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ピリジン
段階１からのテトラゾールのＣＨ_２Ｃｌ_２−ＭｅＯＨ（５：１、０．１Ｍ）溶液に、ＴＬＣによって反応が完結するまでＣＨ_２Ｎ_２（エーテル溶液）を加えた。反応混合物を濃縮して標題化合物を得た。
【０１９６】
段階３：３−ブロモ−５−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ピリジン１−オキサイド
手順Ｏｘｉｄ−２に従って製造した。フラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ_２Ｃｌ_２−ＭｅＯＨ、９８：２）によって標題化合物を得た。
【０１９７】
Ｈｅｔ−１
５−ブロモ−Ｎ−イソプロピル−４−［４−（メチルスルホニル）フェニル］チオフェン−２−カルボキサミド
【０１９８】
【化３２】

【０１９９】
段階１：３−［４−（メチルチオ）フェニル］チオフェン
原料として［４−（メチルチオ）フェニル］ボロン酸および３−ブロモチオフェンを用い、手順カップリング−１に従って製造した。フラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ_２Ｃｌ_２）によって標題化合物を得た。
【０２００】
段階２：２−ブロモ−３−［４−（メチルチオ）フェニル］チオフェン
段階１からのチオフェン（１．０当量）のＣＨ_２Ｃｌ_２／ＡｃＯＨ（１：１、０．１Ｍ）溶液に、ＮＢＳ（１．０５当量）を加えた。混合物を室温で１．５時間攪拌し、ＥｔＯＡｃおよびＮａＨＣＯ_３水溶液で希釈した。有機抽出液を水、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で脱水し、濾過し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ、８０：２０）によって標題化合物を得た。
【０２０１】
段階３：５−ブロモ−Ｎ−イソプロピル−４−［４−（メチルチオ）フェニル］チオフェン−２−カルボキサミド
ジイソプロピルアミン（１．０５当量）のＴＨＦ溶液に−７８℃で、ＢｕＬｉ（１．６Ｍ、ヘキサン、１．０５当量）を滴下した。混合物を０℃で１０分間攪拌し、冷却して−７８℃とし、段階２からのチオフェンを加えた。−５０℃で３０分後、イソプロピルイソシアネートを加えた。混合物を室温で１時間攪拌し、ＥｔＯＡｃおよびＮａＨＣＯ_３水溶液で希釈した。有機抽出液を水、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で脱水し、濾過し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ_２Ｃｌ_２）によって標題化合物を得た。
【０２０２】
段階４：５−ブロモ−Ｎ−イソプロピル−４−［４−（メチルスルホニル）フェニル］チオフェン−２−カルボキサミド
手順Ｏｘｉｄ−１に従って製造した。フラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ_２Ｃｌ_２：ＥｔＯＡｃ、９０：１０）によって標題化合物を得た。
【０２０３】
Ｐｈｅ＿１
２−ブロモ−４′−（メチルチオ）−１，１′−ビフェニル
【０２０４】
【化３３】

【０２０５】
４−メチルチオベンゼンボロン酸および１−ブロモ−２−ヨードベンゼンを用い、一般的手順カップリング−１に従って製造した。フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ、１００：０から９５：５）によって標題化合物を油状物として得た。
【０２０６】
Ｐｈｅ＿２
２−（２−ブロモフェニル）−５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール
【０２０７】
【化３４】

【０２０８】
５−（２−ブロモフェニル）−２Ｈ−テトラゾール（１．０当量）の無水酢酸中混合物（１Ｍ）を１２０℃で２時間加熱し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ、７０：３０）によって、標題化合物を白色固体として得た。
【０２０９】
Ｐｈｅ＿３
６−ヨード−４′−（メチルスルホニル）−１，１′−ビフェニル−３−カルボン酸メチル
【０２１０】
【化３５】

【０２１１】
段階１：６−アミノ−４′−（メチルチオ）−１，１′−ビフェニル−３−カルボン酸メチル
原料として［４−（メチルチオ）フェニル］ボロン酸および４−アミノ−３−ヨード−安息香酸メチルを用い、一般的手順カップリング−１（ＣｓＦ、ＤＭＥ、２０℃）に従って製造した。フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ、７０：３０）によって、標題化合物を白色固体として得た。
【０２１２】
段階２：６−アミノ−４′−（メチルスルホニル）−１，１′−ビフェニル−３−カルボン酸メチル
一般的手順Ｏｘｉｄ−１に従って製造した。フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ、５０：５０）によって標題化合物を得た。
【０２１３】
段階３：６−ヨード−４′−（メチルスルホニル）−１，１′−ビフェニル−３−カルボン酸メチル
段階２からのアミノ（１．０当量）のＣＨ_２Ｃｌ_２−ＡｃＯＨ（１：１）溶液に−２０℃で、ヨウ素（１．５当量）、ＫＩ（１．５当量）と次にＮａＮＯ_２（１．２当量）を加えた。反応混合物を室温で１時間攪拌し、ＥｔＯＡｃ、Ｎａ_２ＣＯ_３溶液およびＮａ_２Ｓ_２Ｏ_３溶液で希釈した。有機抽出液を水、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で脱水し、濾過し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ、３０：２０から２０：３０）によって、標題化合物を淡黄色固体として得た。
【０２１４】
Ｐｈｅ＿４
２−［５−（２−ブロモフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］プロパン−２−オール
【０２１５】
【化３６】

【０２１６】
段階１：２−［５−（トリブチルスタンニル）−１，３−チアゾール−２−イル］プロパン−２−オール
チアゾール（１．０当量）のＴＨＦ溶液（０．２Ｍ）に−７８℃で、ｎ−ＢｕＬｉ（１．６Ｍ、１．１当量）を加えた。−７８℃で１時間後、アセトン（１．０当量）を加え、混合物を−７８℃で３０分間、−５０℃で５分間攪拌し、再度冷却して−７８℃として、第２の当量のｎ−ＢｕＬｉ（１．６Ｍ、１．１当量）を加えた。−７８℃で１．５時間後、トリ−ｎ−ブチルスズクロライド（１．２当量）を加え、混合物を−７８℃で１２時間攪拌した。反応混合物をＥｔ_２ＯおよびＮＨ_４Ｃｌの溶液で希釈した。有機抽出液を水、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で脱水し、濾過し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ、９０：１０）によって標題化合物を得た。
【０２１７】
段階２：２−［５−（２−ブロモフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］プロパン−２−オール
段階１からのスタンナン（１．０当量）、１−ブロモ−２−ヨード−ベンゼン（２．１当量）、ＣｕＩ（０．２当量）、ＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）（０．１当量）のＤＭＦ溶液を８０℃で１時間加熱した。反応混合物をＥｔＯＡｃおよびＮＨ_４Ｃｌ溶液で希釈した。有機抽出液を水、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で脱水し、濾過し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ、８０：２０）によって標題化合物を得た。
【０２１８】
Ｐｈｅ＿５
４−（３−ブロモフェニル）ピリジン１−オキサイド
【０２１９】
【化３７】

【０２２０】
段階１：４−（３−ブロモフェニル）ピリジン
４−ピリジニルボロン酸および１，３−ジブロモベンゼンを用い、一般的手順カップリング−１に従って製造した。フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ、７０：３０）によって標題化合物を得た。
【０２２１】
段階２：４−（３−ブロモフェニル）ピリジン１−オキサイド
一般的手順Ｏｘｉｄ−２に従って製造した。フラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ、１００：０から９５：５）によって標題化合物を得た。
【０２２２】
実施例１
８−（３−｛２−（３−クロロフェニル）−４−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−１，３−チアゾール−５−イル｝フェニル）−６−［１−メチル−１−（メチルスルホニル）エチル｝キノリン
【０２２３】
【化３８】

【０２２４】
段階１：ジフェニルアニリノ［４−（メチルチオ）フェニル］メチルホスホネート
熱アセトニトリルに溶かした４−メチルチオベンズアルデヒド（１．０当量）溶液に、アニリン（１．２当量）および亜リン酸ジフェニル（１．６当量）を加えた。反応混合物を２０℃で１８時間攪拌し、濃縮した。残留物は必要に応じて、フラッシュクロマトグラフィーによって精製することができる。
【０２２５】
段階２：２−（３−｛６−［１−メチル−１−（メチルスルホニル）エチル］キノリン−８−イル｝フェニル）−１−［４−（メチルチオ）フェニル］エタノン
ＤＭＦ（０．２Ｍ）に溶かした段階１からのホスホネート（１．２当量）の溶液に、炭酸セシウム（１．５当量）、キノリン＿２（１．０当量）およびイソプロパノール（２０％、体積比）を加えた。反応混合物を７０℃で３０分間攪拌し（または２０℃で１８時間）、冷却して室温とし、ＨＣｌ（６Ｎ）で希釈し、２時間攪拌し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出液をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で脱水し、濾過し、濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ、５０：５０）によって精製して、標題化合物を得た。
【０２２６】
段階３：２−（３−｛６−［１−メチル−１−（メチルスルホニル）エチル］キノリン−８−イル｝フェニル）−１−［４−（メチルスルホニル）フェニル］エタノン
手順Ｏｘｉｄ−１に従って製造した。フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ）によって標題化合物を得た。
【０２２７】
段階４：２−ブロモ−２−（３−｛６−［１−メチル−１−（メチルスルホニル）エチル］キノリン−８−イル｝フェニル）−１−［４−（メチルスルホニル）フェニル］エタノン
ポリマーに担持トリブロマイド（１ｍｍｏｌ／ｇ、１．２当量）を含む段階３からのケトン（１．０当量）のクロロホルム（０．２Ｍ）溶液を、１〜２時間加熱還流し、濾過し、濃縮して、標題化合物を得た。
【０２２８】
段階５：８−（３−｛２−（３−クロロフェニル）−４−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−１，３−チアゾール−５−イル｝フェニル）−６−［１−メチル−１−（メチルスルホニル）エチル］キノリン
段階４からのα−ブロモケトン（１．０当量）のＤＭＦ（０．１Ｍ）溶液に、３−クロロベンゼンカルボチオアミド（１．０当量）を加えた。混合物を４０〜１２０℃で１〜３時間加熱し、冷却し、水、飽和ＮａＨＣＯ_３溶液およびエーテルで希釈した。有機抽出液をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で脱水し、濾過し、濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ）によって精製して、標題化合物を得た。
【０２２９】
^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ８．８５（ｄｄ、１Ｈ）、８．４６（ｄｄ、１Ｈ）、８．２２（ｄ、１Ｈ）、８．０４（ｓ、１Ｈ）、７．９５〜７．９０（ｍ、６Ｈ）、７．７３（ｍ、２Ｈ）、７．５５（ｍ、４Ｈ）、７．４８（ｄ、１Ｈ）、３．２８（ｓ、３Ｈ）、２．７４（ｓ、３Ｈ）、１．８５（ｓ、６Ｈ）。
【０２３０】
下記の実施例（表１）を、実施例１について記載の手順に従って製造した。実施例１段階５で使用した市販されていないチオアミドは、一般的手順Ｔｈｉｏ−１に従って製造した。
【０２３１】
【表６】



【０２３２】
実施例６７
６−［１−メチル−１−（メチルスルホニル）エチル］−８−｛３−［４−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−２−（１−オキシドピリジン−４−イル）−１，３−チアゾール−５−イル］フェニル｝キノリン
【０２３３】
【化３９】

【０２３４】
原料として実施例４９を用い、一般的手順Ｏｘｉｄ−２に従って製造した。
【０２３５】
^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、アセトン−ｄ_６）：δ８．８８（ｄｄ、１Ｈ）、８．４５（ｄｄ、１Ｈ）、８．２８〜８．２６（ｍ、３Ｈ）、８．１０（ｄ、１Ｈ）、８．０４（ｄ、２Ｈ）、８．０１（ｄ、２Ｈ）、７．９６（ｄ、２Ｈ）、７．８６（ｓ、１Ｈ）、７．８３（ｄ、１Ｈ）、７．６１（ｔ、１Ｈ）、７．５８〜７．５５（ｍ、２Ｈ）、３．１４（ｓ、３Ｈ）、２．６９（ｓ、３Ｈ）、１．９６（ｓ、６Ｈ）。
【０２３６】
ＥＳＩ−ＬＲＭＳ（Ｍ＋１）６５６．４。
【０２３７】
実施例６８
６−［１−メチル−１−（メチルスルホニル）エチル］−８−｛３−［４−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−２−（１−オキシドピリジン−３−イル）−１，３−チアゾール−５−イル｝フェニルキノリン
【０２３８】
【化４０】

【０２３９】
原料として実施例４８を用い、一般的手順Ｏｘｉｄ−２に従って製造した。
【０２４０】
^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、アセトン−ｄ_６）：δ８．８８（ｄｄ、１Ｈ）、８．７９（ｓ、１Ｈ）、８．４４（ｄｄ、１Ｈ）、８．２８（ｄ、１Ｈ）、８．２５（ｄ、１Ｈ）、８．１０（ｄ、１Ｈ）、８．０３（ｄ、２Ｈ）、７．９７（ｄ、２Ｈ）、７．８９〜７．８４（ｍ、３Ｈ）、７．６３（ｔ、１Ｈ）、７．５８〜７．４７（ｍ、３Ｈ）、３．１５（ｓ、３Ｈ）、２．７０（ｓ、３Ｈ）、１．９６（ｓ、６Ｈ）。
【０２４１】
ＥＳＩ−ＬＲＭＳ（Ｍ＋１）６５６．３。
【０２４２】
実施例６９
２−（３−｛５−（３−｛６−［１−メチル−１−（メチルスルホニル）エチル］キノリン−８−イル｝フェニル）−４−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝フェニル）プロパン−２−オール
【０２４３】
【化４１】

【０２４４】
原料としてメチルマグネシウムブロマイドおよび実施例２９を用い、一般的手順Ｃｅｒ−１に従って製造した。
【０２４５】
^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、アセトン−ｄ_６）：δ８．８９（ｄｄ、１Ｈ）、８．４４（ｄｄ、１Ｈ）、８．２８（ｄｄ、２Ｈ）、８．０９（ｄ、１Ｈ）、８．０１（ｄ、２Ｈ）、７．９５（ｄ、２Ｈ）、７．９２（ｄ、１Ｈ）、７．８６（ｓ、１Ｈ）、７．８２（ｄ、１Ｈ）、７．６６（ｄ、１Ｈ）、７．６０（ｔ、１Ｈ）、７．５７〜７．５４（ｍ、２Ｈ）、７．４８（ｔ、１Ｈ）、４．２８（ｓ、０．６Ｈ）、３．１３（ｓ、３Ｈ）、２．６９（ｓ、３Ｈ）、１．９６（ｓ、６Ｈ）、１．５８（ｓ、６Ｈ）。
【０２４６】
ＥＳＩ−ＬＲＭＳ（Ｍ＋１）６１７．４。
【０２４７】
実施例７０
３−｛５−（３−｛６−［１−メチル−１−（メチルスルホニル）エチル］キノリン−８−イル｝フェニル）−４−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝安息香酸
【０２４８】
【化４２】

【０２４９】
実施例２９のＴＨＦ／ＭｅＯＨ／Ｈ_２Ｏ（０．０５Ｍ）溶液に、ＬｉＯＨ（２Ｎ、５当量）を加えた。反応混合物を室温で２時間攪拌し、ＡｃＯＨで酸性とし、水で希釈し、ＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出した。有機抽出液をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水し、濾過し、濃縮した。標題化合物を濾過によってアセトン／エーテルから固体として単離した。
【０２５０】
^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、アセトン−ｄ_６）：δ８．８９（ｄｄ、１Ｈ）、８．７２（ｓ、１Ｈ）、８．４４（ｄｄ、１Ｈ）、８．３１（ｄ、１Ｈ）、８．２７（ｄ、１Ｈ）、８．１７（ｄ、１Ｈ）、８．１０（ｄ、１Ｈ）、８．０３（ｄ、２Ｈ）、７．９６（ｄ、２Ｈ）、７．８８（ｓ、１Ｈ）、７．８３（ｄ、１Ｈ）、７．６９（ｔ、１Ｈ）、７．６１（ｔ、１Ｈ）、７．５８〜７．５４（ｍ、２Ｈ）、３．１４（ｓ、３Ｈ）、２．６９（ｓ、３Ｈ）、１．９６（ｓ、６Ｈ）。
【０２５１】
ＥＳＩ−ＬＲＭＳ（Ｍ＋１）６８３．３。
【０２５２】
実施例７１
２−｛５−（３−｛６−［１−メチル−１−（メチルスルホニル）エチル］キノリン−８−イル｝フェニル）−４−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−１，３−チアゾール−２−イルプロパン−２−オール
【０２５３】
【化４３】

【０２５４】
原料としてメチルマグネシウムブロマイドおよび実施例１２を用い、一般的手順Ｃｅｒ−１に従って製造した。
【０２５５】
^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、アセトン−ｄ_６）：δ８．８８（ｄｄ、１Ｈ）、８．４５（ｄｄ、１Ｈ）、８．２７（ｄ、１Ｈ）、８．０９（ｄ、１Ｈ）、７．９０（ｍ、４Ｈ）、７．７７（ｍ、２Ｈ）、７．５６（ｍ、２Ｈ）、７．４７（ｍ、１Ｈ）、５．２６（ｓ、ＯＨ）、３．１０（ｓ、３Ｈ）、２．７０（ｓ、３Ｈ）、１．９５（ｓ、６Ｈ）、１．７０（ｓ、６Ｈ）。
【０２５６】
実施例７２
６−［１−メチル−１−（メチルスルホニル）エチル］−８−（３−｛２−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−４−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−１，３−チアゾール−５−イル｝フェニル）キノリン
【０２５７】
【化４４】

【０２５８】
段階１：５−（３−｛６−［１′−メチル−１−（メチルスルホニル）エチル］キノリン−８−イル｝フェニル）−４−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−１，３−チアゾール−２−カルボン酸
実施例１２のＴＨＦ／ＭｅＯＨ／Ｈ_２Ｏ（０．０５Ｍ）溶液に、ＬｉＯＨ（２Ｎ、２当量）を加えた。反応混合物を室温で２時間攪拌し、ＨＣＯ_２Ｈで酸性とし、水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出液をブラインで洗浄し、濃縮して、標題化合物を固体として得た。
【０２５９】
段階２：６−［１−メチル−１−（メチルスルホニル）エチル］−８−（３−｛２−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−４−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−１，３−チアゾール−５−イル｝フェニル）キノリン
段階１からの酸のＤＭＦ溶液（０．０５Ｍ）に、ＣＤＩ（１．１当量）と５分後にアセトアミドオキシム（１．１当量）を加えた。反応混合物を室温で１時間、１１０℃で１８時間攪拌した。反応混合物を冷却して室温とし、水に投入した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（トルエン：ＥｔＯＡｃ、４５：５５）によって精製して、標題化合物および脱炭酸類縁体である実施例７３（相対的に極性が高い生成物）を得た。
【０２６０】
^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、アセトン−ｄ_６）：δ８．８８（ｄｄ、１Ｈ）、８．４７（ｄｄ、１Ｈ）、８．３０（ｄ、１Ｈ）、８．１２（ｄ、１Ｈ）、８．０１（ｓ、４Ｈ）、７．９０（ｍ、２Ｈ）、７．６０（ｍ、３Ｈ）、３．１８（ｓ、３Ｈ）、２．７０（ｓ、３Ｈ）、２．５２（ｓ、３Ｈ）、１．９５（ｓ、６Ｈ）。
【０２６１】
実施例７３
６−［１−メチル−１−（メチルスルホニル）エチル］−８−（３−｛４−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−１，３−チアゾール−５−イル｝フェニル）キノリン
【０２６２】
【化４５】

【０２６３】
実施例７２について記載の手順に従って製造した。
【０２６４】
^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、アセトン−ｄ_６）：δ９．１５（ｓ、１Ｈ）、８．８８（ｄｄ、１Ｈ）、８．４３（ｄｄ、１Ｈ）、８．２５（ｄ、１Ｈ）、８．０８（ｄ、１Ｈ）、７．９２（ｍ、４Ｈ）、７．８０（ｍ、２Ｈ）、７．５９（ｔ、１Ｈ）、７．５５（ｄｄ、１Ｈ）、７．５０（ｍ、１Ｈ）、３．１２（ｓ、３Ｈ）、２．７０（ｓ、３Ｈ）、１．９５（ｓ、６Ｈ）。
【０２６５】
実施例７４
Ｎ−シクロプロピル−５−（３−｛６−［１−メチル−１−（メチルスルホニル）エチル］キノリン−８−イル｝フェニル）−４−［４−（メチルスルホニル）フェニル−１，３−チアゾール−２−カルボキサミド
【０２６６】
【化４６】

【０２６７】
実施例１２のＣＨ_２Ｃｌ_２（０．０５Ｍ）溶液に、シクロプロピルアミン（４当量）およびトリメチルアルミニウム（２Ｍ、ヘキサン、４当量）を加えた。反応混合物を室温で１８時間攪拌した。反応混合物を、飽和ＮＨ_４Ｃｌ溶液、１Ｍ酒石酸ナトリウムカリウム溶液およびＥｔＯＡｃでゆっくり希釈した。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、有機抽出液をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で脱水し、濾過し、濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ）によって精製して標題化合物を得た。
【０２６８】
^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、アセトン−ｄ_６）：δ８．８６（ｄｄ、１Ｈ）、８．４３（ｄｄ、１Ｈ）、８．３１（ｄ、１Ｈ）、８．２６（ｄ、１Ｈ）、８．０７（ｄ、１Ｈ）、７．９１（ｓ、４Ｈ）、７．８３（ｍ、２Ｈ）、７．５５（ｍ、３Ｈ）、３．１２（ｓ、３Ｈ）、２．９５（ｍ、１Ｈ）、２．６９（ｓ、３Ｈ）、１．９５（ｓ、６Ｈ）、０．７８（ｍ、２Ｈ）、０．７３（ｍ、２Ｈ）。
【０２６９】
実施例７５
６−［１−メチル−１−（メチルスルホニル）エチル］−８−（３−｛２−（６−メチル−１−オキシドピリジン−３−イル）−４−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−１，３−チアゾール−５−イル｝フェニル）キノリン
【０２７０】
【化４７】

【０２７１】
原料として実施例３８を用いて、一般的手順Ｏｘｉｄ−２に従って製造した。
【０２７２】
^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、アセトン−ｄ_６）：δ８．８７（ｍ、２Ｈ）、８．４４（ｄｄ、１Ｈ）、８．２６（ｄ、１Ｈ）、８．０９（ｄ、１Ｈ）、８．０〜７．９（ｍ、２Ｈ）、８．０〜７．９（ｍ、５Ｈ）、７．６７〜７．５（ｍ、４Ｈ）、３．１３（ｓ、３Ｈ）、２．７（ｓ、３Ｈ）、２．４５（ｓ、３Ｈ）、１．９５（ｓ、６Ｈ）。
【０２７３】
実施例７６
２−［４−（４−クロロフェニル）−５−（３−｛６−［１−メチル−１−（メチルスルホニル）エチル］キノリン−８−イル｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］プロパン−２−オール
【０２７４】
【化４８】

【０２７５】
段階１：４−（４−クロロフェニル）−５−（３−｛６−［１−メチル−１−（メチルスルホニル）エチル］キノリン−８−イル｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−カルボン酸エチル
段階１で４−クロロベンズアルデヒドおよび段階５でエチルチオオキサメートを用い、実施例１について記載の手順に従って製造した。フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ、５０：５０から２０：８０）によって標題化合物を得た。
【０２７６】
段階２：２−［４−（４−クロロフェニル）−５−（３−｛６−［１−メチル−１−（メチルスルホニル）エチル］キノリン−８−イル｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］プロパン−２−オール
メチルマグネシウムブロマイドを用い、一般的手順Ｃｅｒ−１に従って製造した。フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ、３５：６５）によって標題化合物を白色泡状物として得た。
【０２７７】
^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、アセトン−ｄ_６）：δ８．８５（ｄｄ、１Ｈ）、８．４０（ｄｄ、１Ｈ）、８．２５（ｄ、１Ｈ）、８．０５（ｓ、１Ｈ）、７．７５（ｍ、２Ｈ）、７．６５（ｄ、３Ｈ）、７．３５（ｄ、２Ｈ）、７．０（ｍ、２Ｈ）、５．１０（ｓ、ＯＨ）、２．６６（ｓ、３Ｈ）、１．９５（ｓ、６Ｈ）、１．７（ｓ、６Ｈ）。
【０２７８】
実施例７７
６−［１−メチル−１−（メチルスルホニル）エチル］−８−（３−｛２−メチル−４−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−１，３−オキサゾール−５−イル｝フェニル）キノリン
【０２７９】
【化４９】

【０２８０】
段階５で１２０℃にてアセトアミドを用い、実施例１について記載の手順に従って製造した。フラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ_２Ｃｌ_２：ＥｔＯＡｃ、８０：２０）によって標題化合物を得た。
【０２８１】
^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、アセトン−ｄ_６）：δ８．９４（ｄｄ、１Ｈ）、８．４５（ｄｄ、１Ｈ）、８．２７（ｄ、１Ｈ）、８．１２（ｄ、１Ｈ）、８．０３（ｄ、２Ｈ）、７．９８（ｍ、３Ｈ）、７．８０（ｄ、１Ｈ）、７．７０（ｍ、１Ｈ）、７．６２（ｍ、１Ｈ）、７．５７（ｍ、１Ｈ）、３．１２（ｓ、３Ｈ）、２．７（ｓ、３Ｈ）、２．５２（ｓ、３Ｈ）、１．９５（ｓ、６Ｈ）。
【０２８２】
実施例７８
２−｛４−（３−｛６−［１−メチル−１−（メチルスルホニル）エチル］キノリン−８−イル｝フェニル）−５−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝プロパン−２−オール
【０２８３】
【化５０】

【０２８４】
段階１：４−（３−｛６−［１−メチル−１−（メチルスルホニル）エチル］キノリン−８−イル｝フェニル）−５−［４−（メチルチオ）フェニル］−１，３−チアゾール−２−カルボン酸エチル
段階１でキノリン＿２、段階２で４−メチルチオベンズアルデヒド、段階５でエチルチオオキサメートを用いて、実施例１について記載の手順に従って製造した。
【０２８５】
段階２：２−｛４−（３−｛６−［１−メチル−１−（メチルスルホニル）エチル］キノリン−８−イル｝フェニル）−５−［４−（メチルチオ）フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝プロパン−２−オール
メチルマグネシウムブロマイドを用い、一般的手順Ｃｅｒ−１に従って製造した。フラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ_２Ｃｌ_２：ＭｅＯＨ、９８：２）によって標題化合物を得た。
【０２８６】
段階３：２−｛４−（３−｛６−［１−メチル−１−（メチルスルホニル）エチル］キノリン−８−イル）フェニル）−５−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝プロパン−２−オール
一般的手順Ｏｘｉｄ−１に従って製造した。フラッシュクロマトグラフィー（トルエン：アセトン、７０：３０）によって標題化合物を得た。
【０２８７】
^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、アセトン−ｄ_６）：δ８．８９（ｄｄ、１Ｈ）、８．４３（ｄｄ、１Ｈ）、８．２６（ｄ、１Ｈ）、８．０５（ｄ、１Ｈ）、７．９６（ｄ、２Ｈ）、７．８７（ｔ、１Ｈ）、７．７３（ｄ、２Ｈ）、７．７２（ｄ、１Ｈ）、７．６３（ｄ、１Ｈ）、７．５５（ｄｄ、１Ｈ）、７．５０（ｔ、１Ｈ）、５．２０（ｓ、ＯＨ）、３．１３（ｓ、３Ｈ）、２．７１（ｓ、３Ｈ）、１．９７（ｓ、６Ｈ）、１．７１（ｓ、６Ｈ）。
【０２８８】
実施例７９
１，１，１−トリフルオロ−Ｎ−｛５−（３−｛６−［１−メチル−１−（メチルスルホニル）エチル］キノリン−８−イル｝フェニル）−４−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝メタンスルホンアミド
【０２８９】
【化５１】

【０２９０】
実施例２のＣＨ_２Ｃｌ_２懸濁液に−７８℃で、トリエチルアミン（４当量）およびＴｆ_２Ｏ（２．２当量）を加えた。反応液を−７８℃で１５分間攪拌し、昇温させて２０℃として１時間経過させ、ＮａＨＣＯ_３溶液およびＣＨ_２Ｃｌ_２で希釈し、１５分間攪拌した。有機抽出液をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水し、濾過し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ）によって標題化合物を得た。
【０２９１】
^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、アセトン−ｄ_６）：δ８．８９（ｄｄ、１Ｈ）、８．４３（ｄｄ、１Ｈ）、８．２７（ｄ、１Ｈ）、８．０６（ｄ、１Ｈ）、７．８９（ｄ、２Ｈ）、７．８７（ｄ、２Ｈ）、７．７３〜７．７０（ｍ、２Ｈ）、７．５６（ｄｄ、１Ｈ）、７．５２（ｔ、１Ｈ）、７．４３（ｄｄ、１Ｈ）、３．１２（ｓ、３Ｈ）、２．７０（ｓ、３Ｈ）、１．９８（ｓ、６Ｈ）。
【０２９２】
実施例８０
２−［５−（３−｛６−［１−メチル−１−（メチルスルホニル）エチル］キノリン−８−イル｝フェニル）−４−ピリジン−３−イル−１，３−チアゾール−２−イル］プロパン−２−オール
【０２９３】
【化５２】

【０２９４】
段階１：４−（３−｛６−［１−メチル−１−（メチルスルホニル）エチル］キノリン−８−イル｝フェニル）−５−ピリジン−３−イル−１，３−チアゾール−２−カルボン酸エチル
段階１で３−ピリジンカルボキシアルデヒド、段階５でエチルチオオキサメートを用い、実施例１について記載の手順に従って製造した。フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ、５０：５０から０：１００）によって標題化合物を得た。
【０２９５】
段階２：２−［４−（３−｛６−［１−メチル−１−（メチルスルホニル）エチル］キノリン−８−イル｝フェニル）−５−ピリジン−３−イル−１，３−チアゾール−２−イル］プロパン−２−オール
メチルマグネシウムブロマイドを用い、一般的手順Ｃｅｒ−１に従って製造した。フラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ_２Ｃｌ_２：ＭｅＯＨ、９６：４）によって標題化合物を得た。
【０２９６】
^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、アセトン−ｄ_６）：δ８．８６〜８．８５（ｍ、２Ｈ）、８．４９（ｄｄ、１Ｈ）、８．３９（ｄｄ、１Ｈ）、８．２４（ｄ、１Ｈ）、８．０５（ｄ、１Ｈ）、７．９７（ｄｔ、１Ｈ）、７．７８〜７．７５（ｍ、２Ｈ）、７．５４〜７．５０（ｍ、２Ｈ）、７．４５（ｄｔ、１Ｈ）、７．３３（ｄｄ、１Ｈ）、５．２６（ｂｒｓ、ＯＨ）、２．６７（ｓ、３Ｈ）、１．９４（ｓ、６Ｈ）、１．６９（ｓ、６Ｈ）。
【０２９７】
実施例８１
２−［５−（３−｛６−［１−メチル−１−（メチルスルホニル）エチル］キノリン−８−イル｝フェニル）−４−（１−オキシドピリジン−３−イル）−１，３−チアゾール−２−イル］プロパン−２−オール
【０２９８】
【化５３】

【０２９９】
原料として実施例８０を用い、一般的手順Ｏｘｉｄ−２に従って製造した。フラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ_２Ｃｌ_２：ＭｅＯＨ、９５：５）によって標題化合物を得た。
【０３００】
^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、アセトン−ｄ_６）：δ８．８９（ｄｄ、１Ｈ）、８．４３（ｄ、１Ｈ）、８．２６（ｓ、１Ｈ）、８．００（ｓ、１Ｈ）、７．８２（ｓ、１Ｈ）、７．７２（ｄ、１Ｈ）、７．６８（ｄ、１Ｈ）、７．５８（ｄｄ、１Ｈ）、７．５０〜７．４３（ｍ、５Ｈ）、５．１２（ｓ、ＯＨ）、２．６８（ｓ、３Ｈ）、１．９８（ｓ、６Ｈ）、１．７０（ｓ、６Ｈ）。
【０３０１】
実施例８２
１−（４−クロロフェニル）−１−｛４−（３−｛６−［１−メチル−１−（メチルスルホニル）エチル］キノリン−８−イル｝フェニル）−５−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝エタノール
【０３０２】
【化５４】

【０３０３】
段階１：４−（３−｛６−［１−メチル−１−（メチルスルホニル）エチル］キノリン−８−イル｝フェニル）−５−［４−（メチルチオ）フェニル］−１，３−チアゾール−２−カルボン酸エチル
段階１でキノリン＿２、段階２で４−メチルチオベンズアルデヒド、段階５でエチルチオオキサメートを用い、実施例１について記載の手順に従って製造した（段階３を削除する）。
【０３０４】
段階２：Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−４−（３−｛６−［１−メチル−１−（メチルスルホニル）エチル］キノリン−８−イル｝フェニル）−５−［４−（メチルチオ）フェニル］−１，３−チアゾール−２−カルボキサミド
メトキシメチルアミンのＴＨＦ（０．０８Ｍ）溶液に−７８℃で、メチルマグネシウムヨージド（３Ｍ、エーテル、１当量）を１時間かけて滴下した。反応混合物を−７８℃で１０分間攪拌し、段階１からのエステルの溶液を加え、反応混合物を−７８℃で２時間攪拌した。混合物をＡｃＯＨで反応停止し、ＮＨ_４Ｃｌ溶液およびＥｔＯＡｃで希釈した。有機抽出液をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水し、濾過し、濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（トルエン：アセトン、８０：２０）によって精製して、標題化合物を得た。
【０３０５】
段階３：１−｛４−（３−｛６−［１−メチル−１−（メチルスルホニル）エチル］キノリン−８−イル｝フェニル）−５−［４−（メチルチオ）フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝エタノン
メチルマグネシウムヨージドおよび段階２からのアミドを用い、一般的手順Ｃｅｒ−１に従って製造した。
【０３０６】
段階４：１−（４−クロロフェニル）−１−｛４−（３−｛６−［１−メチル−１−（メチルスルホニル）エチル］キノリン−８−イル｝フェニル）−５−［４−（メチルチオ）フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝エタノール
４−クロロフェニルマグネシウムブロマイドおよび段階３からのメチルケトンを用い、一般的手順Ｃｅｒ−１に従って製造した。フラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ_２Ｃｌ_２：ＭｅＯＨ、９６：４）によって標題化合物を得た。
【０３０７】
段階５：１−（４−クロロフェニル）−１−｛４−（３−｛６−［１−メチル−１−（メチルスルホニル）エチル］キノリン−８−イル｝フェニル）−５−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝エタノール
原料として段階４からのスルフィドを用い、一般的手順Ｏｘｉｄ−１に従って製造した。フラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ_２Ｃｌ_２：ＭｅＯＨ、９９：１）によって標題化合物を得た。
【０３０８】
^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、アセトン−ｄ_６）：δ８．９０（ｄｄ、１Ｈ）、８．４４（ｄｄ、１Ｈ）、８．２６（ｄ、１Ｈ）、８．０７（ｄ、１Ｈ）、７．９５（ｄｄ、２Ｈ）、７．９０（ｔ、１Ｈ）、７．８３（ｄｄ、２Ｈ）、７．７６（ｄｄ、１Ｈ）、７．７１（ｄｄ、２Ｈ）、７．６２（ｄｔ、１Ｈ）、７．５６（ｄｄ、１Ｈ）、７．５０（ｔ、１Ｈ）、７．４０（ｄｄ、２Ｈ）、６．０５（ｓ、ＯＨ）、３．１２（ｓ、３Ｈ）、２．７２（ｓ、３Ｈ）、２．１１（ｓ、３Ｈ）、１．９８（ｓ、６Ｈ）。
【０３０９】
下記の化合物（表２）を、前記の手順（実施例１〜８０）に従って製造した。電子スプレーイオン化条件下での低分解能質量分析装置から得られた個々の（Ｍ＋１）^＋値を示してある。
【０３１０】
【表７】

【０３１１】
実施例９７
６−［１−メチル−１−（メチルスルホニル）エチル］−８−（３−｛３−［４−（メチルスルホニル）フェニル］チエン−２−イル｝フェニル）キノリン
【０３１２】
【化５５】

【０３１３】
段階１：２−ブロモ−３−［４−（メチルチオ）フェニル］チオフェン
４−メチルチオベンゼンボロン酸および３−ブロモチオフェンを用い、一般的手順カップリング−１に従って製造した。フラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ_２Ｃｌ_２）によって標題化合物を得た。
【０３１４】
段階２：４−（２−ブロモチエン−３−イル）フェニルメチルスルホン
原料として段階１からのスルフィドを用い、一般的手順Ｏｘｉｄ−１に従って製造した。
【０３１５】
段階３：６−［１−メチル−１−（メチルスルホニル）エチル］−８−（３−｛３−［４−（メチルスルホニル）フェニル］チエン−２−イル｝フェニル）キノリン
原料としてキノリン−４および段階２からの３−ブロモチオフェンを用い、一般的手順カップリング−１に従って製造した。フラッシュクロマトグラフィー（トルエン：ＥｔＯＡｃ；７０：３０）によって標題化合物を得た。
【０３１６】
^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、アセトン−ｄ_６）：δ８．８８（ｄｄ、１Ｈ）、８．４５（ｄｄ、１Ｈ）、８．２５（ｄ、１Ｈ）、８．０３（ｄ、１Ｈ）、７．８９（ｄ、２Ｈ）、７．７０（ｍ、２Ｈ）、７．６２（ｍ、３Ｈ）、７．５５（ｄｄ、１Ｈ）、７．４７（ｔ、１Ｈ）、７．３７（ｍ、１Ｈ）、７．３２（ｄ、１Ｈ）、３．０８（ｓ、３Ｈ）、２．７０（ｓ、３Ｈ）、１．９５（ｓ、６Ｈ）。
【０３１７】
実施例９８
１−（３″−｛６−［１−メチル−１−（メチルスルホニル）エチル］キノリン−８−イル｝−１，１′：２′，１″−ターフェニル−４−イル）エタノン
【０３１８】
【化５６】

【０３１９】
段階１：８−（２′−ブロモ−１，１′−ビフェニル−３−イル）−６−［１−メチル−１−（メチルスルホニル）エチル］キノリン
原料としてキノリン−４および１，２−ジブロモベンゼンを用い、一般的手順カップリング−１に従って製造した。フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ；５０：５０）によって標題化合物を得た。
【０３２０】
段階２：１−（３″−｛６−［１−メチル−１−（メチルスルホニル）エチル］キノリン−８−イル｝−１，１′：２′，１″−ターフェニル−４−イル）エタノン
原料として段階１からのブロマイドおよび４−アセチルベンゼンボロン酸を用い、一般的手順カップリング−１に従って製造した。フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ；５０：５０）によって標題化合物を得た。
【０３２１】
^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ベンゼン−ｄ_６）：δ８．８１（ｄ、１Ｈ）、７．９３（ｄ、１Ｈ）、７．８５（ｓ、１Ｈ）、７．８０（ｍ、３Ｈ）、７．７５（ｓ、１Ｈ）、７．６１（ｍ、２Ｈ）、７．３８（ｍ、７Ｈ）、６．８７（ｄｄ、１Ｈ）、２．３５（ｓ、３Ｈ）、２．０５（ｓ、３Ｈ）、１．６５（ｓ、６Ｈ）。
【０３２２】
＋ＥＳＩ（Ｍ＋１）５２０．２。
【０３２３】
実施例９９
２−６−［１−メチル−１−（メチルスルホニル）エチル］キノリン−８−イル｝−１，１′：２′，１″−ターフェニル−４−イル）プロパン−２−オール
【０３２４】
【化５７】

【０３２５】
段階１：１−（２′−ブロモ−１，１′−ビフェニル−４−イル）エタノン
原料として４−アセチルベンゼンボロン酸および１，２−ジブロモベンゼンを用い、一般的手順カップリング−１に従って製造した。フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ；９５：５）によって標題化合物を得た。
【０３２６】
段階２：２−（２′−ブロモ−１，１′−ビフェニル−４−イル）プロパン−２−オール
原料としてメチルマグネシウムブロマイドおよび段階１からのケトンを用い、一般的手順Ｃｅｒ−１に従って製造した。フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ；９０：１０）によって標題化合物を得た。
【０３２７】
段階３：２−（３″−｛６−［１−メチル−１−（メチルスルホニル）エチル］キノリン−８−イル｝−１，１′：２′，１″−ターフェニル−４−イル）プロパン−２−オール
原料としてキノリン−４および段階２からのブロマイドを用い、一般的手順カップリング−１に従って製造した。フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ；５０：５０）によって標題化合物を得た。
【０３２８】
^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、アセトン−ｄ_６）：δ８．９４（ｄｄ、１Ｈ）、８．４５（ｄｄ、１Ｈ）、８．２７（ｄ、１Ｈ）、８．０１（ｄ、１Ｈ）、７．６８（ｄ、１Ｈ）、７．６２（ｂｒｓ、１Ｈ）、７．５５（ｍ、２Ｈ）、７．４８（ｍ、３Ｈ）、７．４２（ｄ、２Ｈ）、７．３８（ｔ、１Ｈ）、７．２１（ｍ、３Ｈ）。
【０３２９】
＋ＥＳＩ（Ｍ＋１）５３６．８。
【０３３０】
実施例１００
６−［１−メチル−１−（メチルスルホニル）エチル］−８−｛３−［５−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−１−オキサイドキノリン
【０３３１】
【化５８】

【０３３２】
原料としてキノリン−４およびＰｙｒ−１１を用い、一般的手順カップリング−１に従って製造した。フラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：ＥｔＯＨ；９０：１０）およびＥｔＯＡｃ／エーテルからの結晶化によって標題化合物を得た。
【０３３３】
下記化合物（表３）を、キノリン−４および前述の中間体または市販製品（市販品）を用い、一般的手順カップリング−１に従って製造した。電子スプレーイオン化条件下での低分解能質量分析装置から得られた個々の（Ｍ＋１）^＋値を示してある。
【０３３４】
【表８】


【０３３５】
実施例１２５
５−（３−｛６−［１−メチル−１−（メチルスルホニル）エチル］キノリン−８−イル｝フェニル）−３−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン
【０３３６】
【化５９】

【０３３７】
実施例１１０（１．０当量）のＣＨ_２Ｃｌ_２／ＴＦＡ（２：１、０．０６Ｍ）溶液を、室温で２時間攪拌し、揮発分を留去し、ＥｔＯＡｃで希釈し、Ｎａ_２ＣＯ_３溶液およびブラインで洗浄した。有機抽出液をＭｇＳＯ_４で脱水し、濾過し、濃縮した。ＥｔＯＡｃ中での攪拌および濾過による単離によって、標題化合物を得た。
【０３３８】
^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ８．９２（ｄｄ、１Ｈ）、８．６２（ｄ、１Ｈ）、８．５１（ｄｄ、１Ｈ）、８．２７（ｄ、１Ｈ）、８．１７（ｓ、１Ｈ）、８．０３（ｄ、１Ｈ）、７．８６（ｓ、１Ｈ）、７．６８（ｄ、１Ｈ）、７．６２〜７．５５（ｍ、３Ｈ）、２．８０（ｓ、３Ｈ）、２．３７（ｓ、３Ｈ）、１．９２（ｓ、６Ｈ）。
【０３３９】
実施例１２６
６−［１−メチル−１−（メチルスルホニル）エチル］−８−（３−｛６−［４−（メチルスルホニル）フェニル］イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾール−５−イル｝フェニル）キノリン
【０３４０】
【化６０】

【０３４１】
実施例１段階４からのα−ブロモケトン（１．０当量）のＤＭＦ（０．１Ｍ）溶液に、２−アミノチアゾール（１．６当量）を加えた。混合物を１２０℃で１時間加熱し、冷却し、水、飽和ＮａＨＣＯ_３溶液およびＥｔＯＡｃで希釈した。有機抽出液をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水し、濾過し、濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（トルエン：ＥｔＯＡｃ、１：３）によって精製して、標題化合物を得た。
【０３４２】
^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、アセトン−ｄ_６）：δ９．０２（ｄｄ、１Ｈ）、８．５０（ｄｄ、１Ｈ）、８．３２（ｄ、１Ｈ）、８．２６（ｄ、１Ｈ）、８．０８〜８．０５（ｍ、４Ｈ）、７．９２（ｄ、２Ｈ）、７．８５（ｄ、１Ｈ）、７．６９（ｔ、１Ｈ）、７．６２〜７．５９（ｍ、２Ｈ）、７．３６（ｄ、１Ｈ）、３．１５（ｓ、３Ｈ）、２．７４（ｓ、３Ｈ）、２．０１（ｓ、６Ｈ）。
【０３４３】
実施例１２７
６−［１−メチル−１−（メチルスルホニル）エチル］−８−（３−｛２−［４−（メチルスルホニル）フェニル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル｝フェニル）キノリン
【０３４４】
【化６１】

【０３４５】
実施例１２６について記載の手順に従い、原料として２−アミノピリジンを用いて製造した。フラッシュクロマトグラフィー（トルエン：ＥｔＯＡｃ、１：３）によって標題化合物を得た。
【０３４６】
^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、アセトン−ｄ_６）：δ９．００（ｄｄ、１Ｈ）、８．５０（ｄ、１Ｈ）、８．４８（ｄｄ、１Ｈ）、８．３２（ｄ、１Ｈ）、８．２７（ｄ、１Ｈ）、８．１４（ｄ、２Ｈ）、８．０７（ｔ、１Ｈ）、７．９４〜７．９２（ｍ、３Ｈ）、７．７６（ｔ、１Ｈ）、７．６７（ｄ、１Ｈ）、７．６２〜７．５９（ｍ、２Ｈ）、７．３９（ｄｄ、１Ｈ）、７．０３（ｄｔ、１Ｈ）、３．１６（ｓ、３Ｈ）、２．７４（ｓ、３Ｈ）、２．０１（ｓ、６Ｈ）。
【０３４７】
実施例１２８
［３−｛６−［１−メチル−１−（メチルスルホニル）エチル］キノリン−８−イル｝−４″−（メチルチオ）−１，１′：２′，１″−ターフェニル−４′−イル］メタノール
【０３４８】
【化６２】

【０３４９】
段階１：２−ブロモ−３′−｛６−［１−メチル−１−（メチルスルホニル）エチル］キノリン−８−イル｝−１，１′−ビフェニル−４−カルボアルデヒド
原料としてキノリン＿４および３，４−ジブロモベンズアルデヒドを用い、一般的手順カップリング−１に従って製造した。フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ、９：１から１：１）によって、標題化合物を泡状物として得た。
【０３５０】
段階２：３−｛６−［１−メチル−１−（メチルスルホニル）エチル］キノリン−８−イル｝−４″−（メチルチオ）−１，１′：２′，１″−ターフェニル−４′−カルボアルデヒド
原料として段階１からのアルデヒドおよび４−メチルチオベンゼンボロン酸を用い、一般的手順カップリング−１に従って製造した。フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ、３：２から１：１）によって標題化合物を得た。
【０３５１】
段階３：［３−｛６−［１−メチル−１−（メチルスルホニル）エチル］キノリン−８−イル｝−４″−（メチルチオ）−１，１′：２′，１″−ターフェニル−４′−イル］メタノール
段階２からのアルデヒドのＥｔＯＨ：ＴＨＦ（４：１、０．０５Ｍ）溶液に０℃で、ＮａＢＨ_４（１当量）を加えた。反応混合物を０℃で１時間攪拌し、ＮＨ_４Ｃｌ溶液で反応停止し、エーテルで希釈した。有機抽出液をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水し、濾過し、濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ、１：１から１：９）によって精製して標題化合物を得た。
【０３５２】
^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、アセトン−ｄ_６）：δ８．９１（ｄｄ、１Ｈ）、８．４３（ｄ、１Ｈ）、８．２５（ｄ、１Ｈ）、７．８８（ｄ、１Ｈ）、７．６７（ｄ、１Ｈ）、７．５６（ｄｄ、１Ｈ）、７．５５〜７．４６（ｍ、４Ｈ）、７．４２（ｔ、１Ｈ）、７．２９〜７．１８（ｍ、５Ｈ）、４．７６（ｄ、２Ｈ）、４．３３（ｔ、１Ｈ）、２．７０（ｓ、３Ｈ）、２．４７４（ｓ、３Ｈ）、１．９７（ｓ、６Ｈ）。
【０３５３】
実施例１２９
［３−｛６−［１−メチル−１−（メチルスルホニル）エチル］キノリン−８−イル｝−４”−（メチルスルホニル）−１，１′：２′，１″−ターフェニル−４′−イル］メタノール
【０３５４】
【化６３】

【０３５５】
原料として実施例１２８を用い、一般的手順Ｏｘｉｄ−１に従って製造した。標題化合物を白色泡状物として単離した。
【０３５６】
^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、アセトン−ｄ_６）：δ８．９１（ｄｄ、１Ｈ）、８．４４（ｄ、１Ｈ）、８．２６（ｄ、１Ｈ）、７．９８（ｄ、１Ｈ）、７．８５（ｄ、２Ｈ）、７．６８（ｄ、１Ｈ）、７．５８〜７．５２（ｍ、７Ｈ）、７．４１（ｔ、１Ｈ）、７．２５（ｄ、１Ｈ）、４．７９（ｄ、２Ｈ）、４．４（ｔ、１Ｈ）、３．０３（ｓ、３Ｈ）、２．７１（ｓ、３Ｈ）、１．９７（ｓ、６Ｈ）。
【０３５７】
実施例１３０
２−［３−｛６−［１−メチル−１−（メチルスルホニル）エチル］キノリン−８−イル｝−４″−（メチルスルホニル）−１，１′：２′，１″−ターフェニル−４′−イル］プロパン−２−オール
【０３５８】
【化６４】

【０３５９】
原料として実施例１２０を用い、一般的手順Ｃｅｒ−１に従って製造した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ、１：１から３：７）によって精製して標題化合物を得た。
【０３６０】
^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、アセトン−ｄ_６）：δ８．９１（ｄｄ、１Ｈ）、８．４２（ｄｄ、１Ｈ）、８．２５（ｄ、１Ｈ）、７．９８（ｄ、１Ｈ）、７．８５（ｄ、２Ｈ）、７．７１〜７．６７（ｍ、３Ｈ）、７．５７〜７．５３（ｍ、４Ｈ）、７．４０（ｔ、１Ｈ）、７．２３（ｄ、１Ｈ）、４．２４（ｓ、ＯＨ）、３．０３（ｓ、３Ｈ）、２．７１（ｓ、３Ｈ）、１．９７（ｓ、６Ｈ）、１．６３（ｓ、６Ｈ）。
【０３６１】
実施例１３１
３−｛６−［１−メチル−１−（メチルスルホニル）エチル］キノリン−８−イル｝−４″−（メチルスルホニル）−１，１′：２′，１″−ターフェニル−４′−カルボン酸
【０３６２】
【化６５】

【０３６３】
実施例１２０のＴＨＦ：ＭｅＯＨ（１：１、０．０５Ｍ）溶液に、ＬｉＯＨ（２Ｎ、５当量）を加えた。反応混合物を室温で２４時間攪拌し、１Ｎ ＨＣｌでｐＨ２の酸性とし、ＥｔＯＡｃで希釈した。有機抽出液をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水し、濾過し、濃縮した。残留物をヘキサン／ＥｔＯＡｃ中で超音波処理し、標題生成物を濾過によって白色粉末として単離した。
【０３６４】
^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ_３ＯＤ）：δ８．８６（ｄｄ、１Ｈ）、８．４４（ｄ、１Ｈ）、８．２２（ｄ、１Ｈ）、８．１６（ｄｄ、１Ｈ）、８．１２（ｄ、１Ｈ）、７．８７（ｄ、２Ｈ）、７．８４（ｄ、１Ｈ）、７．６９（ｄ、１Ｈ）、７．６１〜７．５４（ｍ、４Ｈ）、７．４６（ｔ、１Ｈ）、７．４３（ｓ、１Ｈ）、７．３２（ｄ、１Ｈ）、４．７９（ｄ、２Ｈ）、４．４（ｔ、１Ｈ）、３．０４（ｓ、３Ｈ）、２．７４（ｓ、３Ｈ）、１．９８（ｓ、６Ｈ）。
【０３６５】
実施例１３２
６−［１−メチル−１−（メチルスルホニル）エチル］−８−（３−｛２−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−１−オキシドピリジン−３−イルフェニル）キノリン
【０３６６】
【化６６】

【０３６７】
原料として実施例１０４を用い、一般的手順Ｏｘｉｄ−２に従って製造した。残留物をヘキサン／ＥｔＯＡｃ中で超音波処理し、標題生成物を濾過によって白色粉末として単離した。
【０３６８】
^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、アセトン−ｄ_６）：δ８．９２（ｄｄ、１Ｈ）、８．４２（ｄｄ、１Ｈ）、８．３５（ｄ、１Ｈ）、８．２５（ｄ、１Ｈ）、７．９５（ｄ、１Ｈ）、７．８５（ｄ、２Ｈ）、７．６５（ｄ、２Ｈ）、７．５７〜７．４８（ｍ、５Ｈ）、７．３６（ｔ、１Ｈ）、７．２１（ｄ、１Ｈ）、３．０２（ｓ、３Ｈ）、２．７０（ｓ、３Ｈ）、１．９６（ｓ、６Ｈ）。
【０３６９】
実施例１３３
８−｛３−［３−（４−フルオロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］フェニル｝−６−［１−メチル−１−（メチルスルホニル）エチル］キノリン
【０３７０】
【化６７】

【０３７１】
段階１：３−｛６−［１−メチル−１−（メチルスルホニル）エチル］キノリン−８−イル｝安息香酸メチル
キノリン＿２のＣＨ_２Ｃｌ_２：ＭｅＯＨ（１：２、０．０３Ｍ）溶液に、ＮａＣＮ（１．８当量）、ＡｃＯＨ（１当量）を加え、次にＭｎＯ_２（８当量）を加えた。反応混合物を室温で２４時間攪拌し、セライトで濾過し、水で希釈した。混合物をＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出した（３回）。有機抽出液をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で脱水し、濾過し、濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ、１：１）によって精製して標題化合物を得た。
【０３７２】
段階２：３−｛６−［１−メチル−１−（メチルスルホニル）エチル］キノリン−８−イル｝安息香酸
段階１からのエステルのＴＨＦ（０．０８Ｍ）溶液に、ＬｉＯＨ（２Ｎ、５当量）を加えた。反応混合物を室温で５時間攪拌し、ＡｃＯＨで酸性とし、水で希釈し、ＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出した。有機抽出液をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水し、濾過し、濃縮した。標題化合物を濾過によってヘキサン／エーテルから固体として単離した。
【０３７３】
段階３：８−｛３−［３−（４−フルオロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］フェニル｝−６−［１−メチル−１−（メチルスルホニル）エチル］キノリン
段階２からの酸のＤＭＦ（０．０５Ｍ）溶液に、ＣＤＩ（２当量）および４−フルオロ−Ｎ′−ヒドロキシベンゼンカルボキシイミドアミド（２当量）を加えた。反応混合物を室温で１５分間、１２０℃で１８時間攪拌した。反応混合物を冷却して室温とし、水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出液をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で脱水し、濾過し、濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ、２０：８０）によって精製して標題化合物を得た。
【０３７４】
^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、アセトン−ｄ_６）：δ８．９８（ｄｄ、１Ｈ）、８．６４（ｓ、１Ｈ）、８．５５（ｄｄ、１Ｈ）、８．３９（ｄ、１Ｈ）、８．３１（ｄ、１Ｈ）、８．２８（ｄ、１Ｈ）、８．２５（ｄｄ、２Ｈ）、８．０８（ｄ、１Ｈ）、７．８２（ｔ、１Ｈ）、７．６３（ｄｄ、１Ｈ）、７．３９（ｔ、２Ｈ）、２．７９（ｓ、３Ｈ）、２．０５（ｓ、６Ｈ）。＋ＥＳＩ（Ｍ＋１）４８８．２。
【０３７５】
実施例１３４
６−［１−メチル−１−（メチルスルホニル）エチル］−８−（３−｛４−［４−（メチルチオ）フェニル］ピリジン−３−イル｝フェニル）キノリン
【０３７６】
【化６８】

【０３７７】
段階１：４−クロロ−３−（トリブチルスタンニル）ピリジン
ＬＤＡ（１．１当量）のＴＨＦ溶液（０．０５Ｍ）に−７８℃で、４−クロロピリジン（１当量）を加えた。１．５時間後、トリブチルスズクロライド（１．５当量）を加え、反応混合物を室温で３時間かけて昇温させた。反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出液をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で脱水し、濾過し、濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ、９５：５）によって精製して標題化合物を得た。
【０３７８】
＋ＥＳＩ（Ｍ＋１）５２５．３。
【０３７９】
段階２：８−［３−（４−クロロピリジン−３−イル）フェニル］−６−［１−メチル−１−（メチルスルホニル）エチル］キノリン
原料としてキノリン＿３および段階１からのアリールスズを用い、一般的手順カップリング−３に従って製造した。フラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ_２Ｃｌ_２：ＭｅＯＨ、９９：１）によって標題化合物を得た。
【０３８０】
段階３：６−［１−メチル−１−（メチルスルホニル）エチル］−８−（３−｛４−［４−（メチルチオ）フェニル］ピリジン−３−イル｝フェニル）キノリン
原料として４−メチルチオベンゼンボロン酸および段階２からのクロロピリジンを用い、一般的手順カップリング−１に従って製造した。フラッシュクロマトグラフィーによって標題化合物を得た。
【０３８１】
^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、アセトン−ｄ_６）：δ８．９１（ｄｄ、１Ｈ）、８．７０（ｓ、１Ｈ）、８．６３（ｄ、１Ｈ）、８．４４（ｄｄ、１Ｈ）、８．２７（ｄ、１Ｈ）、７．９２（ｄ、１Ｈ）、７．７６（ｄ、１Ｈ）、７．５８（ｄ、１Ｈ）、７．５６（ｄｄ、１Ｈ）、７．４９（ｔ、１Ｈ）、７．４５（ｄ、１Ｈ）、７．３４（ｄ、１Ｈ）、７．２８（ｄ、２Ｈ）、７．２３（ｄ、２Ｈ）、２．７１（ｓ、３Ｈ）、２．５０（ｓ、３Ｈ）、１．９８（ｓ、６Ｈ）。
【０３８２】
＋ＥＳＩ（Ｍ＋１）５２５．３。
【０３８３】
実施例１３５
３″−｛６−［１−メチル−１−（メチルスルホニル）エチル］キノリン−８−イル｝−１，１′：２′，１″−ターフェニル−４−カルボン酸
【０３８４】
【化６９】

【０３８５】
段階１：８−（２′−ブロモ−１，１′−ビフェニル−３−イル）−６−［１−メチル−１−（メチルスルホニル）エチル］キノリン
原料としてキノリン＿４および１，２−ジブロモベンゼンを用い、一般的手順カップリング−１に従って製造した。フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ、１：１）によって標題化合物を得た。
【０３８６】
段階２：３″−｛６−［１−メチル−１−（メチルスルホニル）エチル］キノリン−８−イル｝−１，１′：２′，１″−ターフェニル−４−カルボン酸
原料として段階１からのアリールブロマイドよび４−カルボキシベンゼンボロン酸を用い、一般的手順カップリング−１に従って製造した。フラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ_２Ｃｌ_２：ＭｅＯＨ、９：１）によって標題化合物を得た。
【０３８７】
^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、アセトン−ｄ_６）：δ８．９０（ｄｄ、１Ｈ）、８．４３（ｄｄ、１Ｈ）、８．２４（ｄ、２Ｈ）、８．０７（ｄ、２Ｈ）、７．９６（ｄ、１Ｈ）、７．８３（ｄ、１Ｈ）、７．６８（ｄ、１Ｈ）、７．６２（ｄ、１Ｈ）、７．５２（ｍ、４Ｈ）、７．４１（ｄ、２Ｈ）、７．２８（ｄ、１Ｈ）、２．６８（ｓ、３Ｈ）、１．９５（ｓ、６Ｈ）。−ＥＳＩ（Ｍ−１）５２０．４。
【０３８８】
実施例１３６
２−（３−｛６−［１−メチル−１−（メチルスルホニル）エチル］キノリン−８−イル｝フェニル）−３−［４−（メチルスルホニル）キノキザリン
【０３８９】
【化７０】

【０３９０】
実施例１段階４からの２−ブロモ−２−（３−｛６−［１−メチル−１−（メチルスルホニル）エチル］キノリン−８−イル｝フェニル）−１−［４−（メチルスルホニル）フェニル］エタノンのＤＭＦ（０．０５Ｍ）および１，２−ジアミノベンゼン（２当量）溶液を、１３０℃で１８時間攪拌した。反応混合物を冷却して室温とし、水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出液をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で脱水し、濾過し、濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ、１：１）によって精製して標題化合物を得た。
【０３９１】
^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、アセトン−ｄ_６）：δ８．８９（ｄｄ、１Ｈ）、８．４３（ｄｄ、１Ｈ）、８．２９（ｄ、１Ｈ）、８．２１（ｍ、２Ｈ）、８．０５（ｄ、１Ｈ）、８．００（ｄ、２Ｈ）、７．９６（ｄ、２Ｈ）、７．９５（ｍ、３Ｈ）、７．８５（ｄ、１Ｈ）、７．７０（ｄ、１Ｈ）、７．５８（ｍ、２Ｈ）、３．１０（ｓ、３Ｈ）、２．７２（ｓ、３Ｈ）、１．９９（ｓ、６Ｈ）。
【０３９２】
実施例１３７
６−［１−メチル−１−（メチルスルホニル）エチル］−８−（３−｛３−［４−（メチルスルホニル）フェニル］ピラジン−２−イル｝フェニル）キノリン
【０３９３】
【化７１】

【０３９４】
段階１：８−［３−（３−クロロピラジン−２−イル）フェニル］−６−［１−メチル−１−（メチルスルホニル）エチル］キノリン
原料としてキノリン＿４および１，２−ジクロロピラジンを用い、一般的手順カップリング−１に従って製造した。フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ、３：７）によって標題化合物を得た。
【０３９５】
段階２：６−［１−メチル−１−（メチルスルホニル）エチル］−８−（３−｛３−［４−（メチルチオ）フェニル］ピラジン−２−イル｝フェニル）キノリン
原料として４−メチルチオベンゼンボロン酸および段階１からのクロロピラジンを用い、一般的手順カップリング−１に従って製造した。フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ、２：８）によって標題化合物を得た。
【０３９６】
段階３：６−［１−メチル−１−（メチルスルホニル）エチル］−８−（３−｛３−［４−（メチルスルホニル）フェニル］ピラジン−２−イル｝フェニル）キノリン
原料として段階２からのチオエーテルを用い、一般的手順Ｏｘｉｄ−１に従って製造した。フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ、２：８）によって標題化合物を得た。
【０３９７】
^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ８．８６（ｄｄ、１Ｈ）、８．７８（ｄ、１Ｈ）、８．７５（ｄ、１Ｈ）、８．４５（ｄｄ、１Ｈ）、８．２７（ｄ、１Ｈ）、８．０２（ｄ、１Ｈ）、７．９４（ｄ、２Ｈ）、７．８５（ｄ、２Ｈ）、７．８３（ｍ、２Ｈ）、７．６０（ｍ、１Ｈ）、７．３９（ｍ、１Ｈ）、７．２５（ｔ、１Ｈ）、３．０９（ｓ、３Ｈ）、２．７１（ｓ、３Ｈ）、１．９８（ｓ、６Ｈ）。＋ＥＳＩ（Ｍ＋１）５５８．１。
【０３９８】
下記化合物（表４）を、前述の手順に従って製造した。電子スプレーイオン化条件下での低分解能質量分析装置から得られた個々の（Ｍ＋１）^＋値を示してある。
【０３９９】
【表９】

【０４００】
実施例１５８
５−（３−｛６−［１−メチル−１−（メチルスルホニル）エチル］キノリン−８−イル｝フェニル）−６−［４−（メチルスルホニル）フェニル］ピリジン−２（１Ｈ）−オン
【０４０１】
【化７２】

【０４０２】
実施例１段階３からのケトンのＭｅＯＨ（０．１５Ｍ）中懸濁液に０℃で、ＮＨ_３（３０体積％）を凝縮させ、プロピオール酸メチル（６当量）を加えた。反応混合物を圧力管中にて１５０℃で５時間加熱し、冷却して室温とし、濃縮して乾固させた。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＨ：ＥｔＯＡｃ、１２：８８）によって精製して、標題化合物を得た。
【０４０３】
^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、アセトン−ｄ_６）：δ１１．１５（ｂｒｓ、１Ｈ）、８．８７（ｄｄ、１Ｈ）、８．４１（ｄｄ、１Ｈ）、８．２３（ｄ、１Ｈ）、７．９５（ｄ、１Ｈ）、７．８８（ｄｄ、２Ｈ）、７．７２（ｄ、１Ｈ）、７．６９（ｄｄ、２Ｈ）、７．６３（ｄｔ、２Ｈ）、７．５３（ｍ、２Ｈ）、７．３８（ｔ、１Ｈ）、７．１８（ｄｔ、１Ｈ）、６．５９（ｄ、１Ｈ）、３．０４（ｓ、３Ｈ）、２．６９（ｓ、３Ｈ）、１．９４（ｓ、６Ｈ）。
【０４０４】
実施例１５９
１−メチル−５−（３−｛６−［１−メチル−１−（メチルスルホニル）エチル］キノリン−８−イル｝フェニル）−６−［４−（メチルスルホニル）フェニル］ピリジン−２（１Ｈ）−オン
【０４０５】
【化７３】

【０４０６】
実施例１５８のＤＭＦ溶液（０．０５Ｍ）に０℃で、ＮａＨ（１．１当量）と次にＭｅＩ（６当量）を加えた。反応混合物を室温で１時間攪拌し、ＮＨ_４Ｃｌ溶液で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出液をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で脱水し、濾過し、濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ、７０：３０、次にＥｔＯＨ：ＥｔＯＡｃ、１２：８８）によって精製して、標題化合物および実施例１６０を得た。
【０４０７】
^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、アセトン−ｄ_６）：δ８．９４（ｄｄ、１Ｈ）、８．４５（ｄｄ、１Ｈ）、８．２６（ｄ、１Ｈ）、７．９７（ｍ、３Ｈ）、７．７４（ｄ、２Ｈ）、７．５９（ｍ、３Ｈ）、７．４６（ｔ、１Ｈ）、７．３０（ｔ、１Ｈ）、７．１２（ｄ、１Ｈ）、６．６０（ｄ、１Ｈ）、３．２６（ｓ、３Ｈ）、３．００（ｓ、３Ｈ）、２．７４（ｓ、３Ｈ）、２．００（ｓ、６Ｈ）。
【０４０８】
実施例１６０
８−（３−｛６−メトキシ−２−［４−（メチルスルホニル）フェニル］ピリジン−３−イル｝フェニル）−６−［１−メチル−１−（メチルスルホニル）エチル］キノリン
【０４０９】
【化７４】

【０４１０】
実施例１５９について記載の手順に従って製造した。
【０４１１】
^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、アセトン−ｄ_６）：δ８．８９（ｄｄ、１Ｈ）、８．４４（ｄｄ、１Ｈ）、８．２６（ｄ、１Ｈ）、８．００（ｄ、１Ｈ）、７．９０（ｄ、１Ｈ）、７．８７（ｄ、２Ｈ）、７．７９（ｄ、２Ｈ）、７．７１（ｄｔ、１Ｈ）、７．６１（ｔ、１Ｈ）、７．５６（ｄｄ、１Ｈ）、７．４８（ｔ、１Ｈ）、７．２９（ｄｔ、１Ｈ）、６．９６（ｄ、１Ｈ）、４．０３（ｓ、３Ｈ）、３．１０（ｓ、３Ｈ）、２．７１（ｓ、３Ｈ）、１．９７（ｓ、６Ｈ）。
【０４１２】
実施例１６１
８−（３−｛６−（ジフルオロメトキシ）−２−［４−（メチルスルホニル）フェニル］ピリジン−３−イル｝フェニル）−６−［１−メチル−１−（メチルスルホニル）エチル］キノリン
【０４１３】
【化７５】

【０４１４】
ブロモジフルオロ酢酸エチルを求電子剤として用いた以外は実施例１５９について記載の手順に従って製造した。フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ、７０：３０、次にＥｔＯＨ：ＥｔＯＡｃ、１２：８８）によって標題化合物を得た。
【０４１５】
^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、アセトン−ｄ_６）：δ８．８９（ｄｄ、１Ｈ）、８．４５（ｄｄ、１Ｈ）、８．２７（ｄ、１Ｈ）、８．１３（ｄ、１Ｈ）、８．０１（ｄ、１Ｈ）、７．８９（ｄ、２Ｈ）、７．８７（ｔ、１Ｈ）、７．８０（ｄ、２Ｈ）、７．７６（ｄｔ、１Ｈ）、７．６５（ｔ、１Ｈ）、７．５７（ｄｄ、１Ｈ）、７．５１（ｔ、１Ｈ）、７．３４（ｄｔ、１Ｈ）、７．２２（ｄ、２Ｈ）、３．１１（ｓ、３Ｈ）、２．７１（ｓ、３Ｈ）、１．９７（ｓ、６Ｈ）。
【０４１６】
実施例１６２
８−（３−｛６−［（４−フルオロベンジル）オキシ］−２−［４−（メチルスルホニル）フェニル］ピリジン−３−イル｝フェニル）−６−［１−メチル−１−（メチルスルホニル）エチル］キノリン
【０４１７】
【化７６】

【０４１８】
４−フルオロベンジルブロマイドを求電子剤として用いた以外は実施例１５９について記載の手順に従って製造した。フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ、７０：３０、ＥｔＯＨ：ＥｔＯＡｃ、１２：８８、ＥｔＯＨ：ＥｔＯＡｃ、５：９５）によって標題化合物および実施例１６２を得た。
【０４１９】
^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、アセトン−ｄ_６）：δ８．８９（ｄｄ、１Ｈ）、８．４４（ｄｄ、１Ｈ）、８．２６（ｄ、１Ｈ）、８．０１（ｄ、１Ｈ）、７．９２（ｄ、１Ｈ）、７．８８（ｄ、２Ｈ）、７．７８（ｄ、２Ｈ）、７．７２（ｄｔ、１Ｈ）、７．６１（ｍ、３Ｈ）、７．５６（ｄｄ、１Ｈ）、７．４７（ｔ、１Ｈ）、７．３０（ｄｔ、１Ｈ）、７．１９（ｔ、２Ｈ）、７．０２（ｄ、１Ｈ）、５．５３（ｓ、２Ｈ）、３．１０（ｓ、３Ｈ）、２．７１（ｓ、３Ｈ）、１．９７（ｓ、６Ｈ）。
【０４２０】
実施例１６３
１−（４−フルオロベンジル）−５−（３−｛６−［１−メチル−１−（メチルスルホニル）エチル］キノリン−８−イル｝フェニル）−６−［４−（メチルスルホニル）フェニル］ピリジン−２（１Ｈ）−オン
【０４２１】
【化７７】

【０４２２】
実施例１６２について記載の手順に従って製造した。
【０４２３】
^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、アセトン−ｄ_６）：δ８．９３（ｄｄ、１Ｈ）、８．４４（ｄｄ、１Ｈ）、８．２５（ｄ、１Ｈ）、７．９２（ｄ、１Ｈ）、７．８２（ｄ、２Ｈ）、７．６８（ｄ、１Ｈ）、７．５７（ｍ、２Ｈ）、７．４７（ｄ、２Ｈ）、７．４３（ｓ、１Ｈ）、７．２９（ｔ、１Ｈ）、７．１４（ｄ、２Ｈ）、６．９８（ｔ、２Ｈ）、６．９２（ｍ、２Ｈ）、６．７３（ｄ、１Ｈ）、５．１８（ｂｒｓ、２Ｈ）、２．９９（ｓ、３Ｈ）、２．７３（ｓ、３Ｈ）、１．９８（ｓ、６Ｈ）。
【０４２４】
実施例１６４
５−（４−フルオロフェニル）−６−（３−｛６−［１−メチル−１−（メチルスルホニル）エチル］キノリン−８−イル｝フェニル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン
【０４２５】
【化７８】

【０４２６】
段階１：２−（４−フルオロフェニル）−１−（３−｛６−［１−メチル−１−（メチルスルホニル）エチル］キノリン−８−イル｝フェニル）エタノン
段階１でキノリン＿２、段階２で４−フルオロベンズアルデヒドを用い、実施例１段階１〜２について記載の手順に従って製造した。フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ、４０：６０）によって標題化合物を得た。
【０４２７】
段階２：５−（４−フルオロフェニル）−６−（３−｛６−［１−メチル−１−（メチルスルホニル）エチル］キノリン−８−イル｝フェニル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン
実施例１５８について記載の手順に従って製造した。フラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＨ：ＥｔＯＡｃ、１２：８８）によって標題化合物を得た。
【０４２８】
^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、アセトン／クロロホルム＝２：１）：δ８．８９（ｄｄ、１Ｈ）、８．３９（ｄｄ、１Ｈ）、８．２２（ｄ、１Ｈ）、７．８８（ｓ、１Ｈ）、７．７９（ｄ、２Ｈ）、７．６２（ｓ、１Ｈ）、７．５７（ｄ、１Ｈ）、７．５４（ｄｄ、１Ｈ）、７．４６（ｔ、１Ｈ）、７．３８（ｄ、１Ｈ）、７．２２（ｍ、２Ｈ）、７．０２（ｔ、２Ｈ）、６．５２（ｄ、２Ｈ）、２．６７（ｓ、３Ｈ）、１．９６（ｓ、６Ｈ）。
【０４２９】
実施例１６５
５−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−６−（３−｛６−［１−メチル−１−（メチルスルホニル）エチル］キノリン−８−イルフェニル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン
【０４３０】
【化７９】

【０４３１】
原料として実施例１６４を用い、実施例１５９について記載の手順に従って製造した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ、６０：４０、次にＥｔＯＨ：ＥｔＯＡｃ、８：９２）によって精製して、標題化合物および実施例１６６を得た。
【０４３２】
^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、アセトン−ｄ_６）：δ８．９７（ｄｄ、１Ｈ）、８．４７（ｄｄ、１Ｈ）、８．３１（ｄ、１Ｈ）、８．０５（ｄ、１Ｈ）、７．９８（ｓ、１Ｈ）、７．８０（ｓ、１Ｈ）、７．７７（ｄ、１Ｈ）、７．６０（ｄｄ、１Ｈ）、７．５０（ｍ、２Ｈ）、７．３１（ｄ、１Ｈ）、７．２６（ｍ、２Ｈ）、６．９８（ｔ、２Ｈ）、６．５４（ｄ、２Ｈ）、３．３８（ｓ、３Ｈ）、２．７３（ｓ、３Ｈ）、２．０１（ｓ、３Ｈ）、１．９９（ｓ、３Ｈ）。
【０４３３】
実施例１６６
８−｛３−［３−（４−フルオロフェニル）−６−メトキシピリジン−２−イル］フェニル｝−６−［１−メチル−１−（メチルスルホニル）エチル］キノリン
【０４３４】
【化８０】

【０４３５】
実施例１６５について記載の手順に従って製造した。
【０４３６】
^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、アセトン−ｄ_６）：δ８．９０（ｄｄ、１Ｈ）、８．４４（ｄｄ、１Ｈ）、８．２７（ｄｄ、１Ｈ）、７．９６（ｄｄ、１Ｈ）、７．８０（ｔ、１Ｈ）、７．７５（ｄ、１Ｈ）、７．７２（ｄｔ、１Ｈ）、７．５７（ｄｄ、１Ｈ）、７．４８（ｄｔ、１Ｈ）、７．４１（ｔ、１Ｈ）、７．３２（ｍ、２Ｈ）、７．１１（ｔ、２Ｈ）、６．８７（ｄ、１Ｈ）、４．０１（ｓ、３Ｈ）、２．７０（ｓ、３Ｈ）、１．９８（ｓ、６Ｈ）。
【０４３７】
実施例１６７
Ｎ−シクロプロピル−８−（３−｛２−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−４−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−１，３−チアゾール−５−イル｝フェニル）キノリン−６−カルボキサミド
【０４３８】
【化８１】

【０４３９】
段階１：２−｛５−（３−ブロモフェニル）−４−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝プロパン−２−オール
前駆体として３−ブロモベンズアルデヒドを用い、実施例７１について記載の手順に従って製造した。フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ、５０：５０から２０：８０）によって標題化合物を得た。
【０４４０】
段階２：２−｛５−［３−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル−４−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝プロパン−２−オール
段階１からのブロマイドを用い、キノリン＿４について記載の手順に従って製造した。フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ、５０：５０）によって標題化合物を得た。
【０４４１】
段階３：Ｎ−シクロプロピル−８−（３−｛２−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−４−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−１，３−チアゾール−５−イル｝フェニル）キノリン−６−カルボキサミド
原料として段階２からのボロン酸エステルおよびキノリン＿５を用い、手順カップリング−１に従って製造した。フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ；１０：９０）によって標題化合物を得た。
【０４４２】
^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、アセトン−ｄ_６）：δ８．９４（ｄｄ、１Ｈ）、８．４８（ｂｒｓ、１Ｈ）、８．４５（ｄ、１Ｈ）、８．２２（ｄ、１Ｈ）、８．１６（ｓ、ＮＨ）、７．９４（ｍ、４Ｈ）、７．８１（ｍ、２Ｈ）、７．６２（ｔ、１Ｈ）、７．５９（ｄ、１Ｈ）、７．５０（ｄ、１Ｈ）、５．２１（ｓ、ＯＨ）、３．１９（ｓ、３Ｈ）、３．００（ｓ、１Ｈ）、１．７１（ｓ、６Ｈ）、０．８０（ｍ、２Ｈ）、０．６８（ｍ、２Ｈ）。
【０４４３】
実施例１６８
８−（３−｛２−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−４−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−１，３−チアゾール−５−イルフェニル）キノリン−６−カルボン酸
【０４４４】
【化８２】

【０４４５】
原料として実施例１６７段階２からのボロン酸エステルおよびキノリン＿５段階１からの８−ブロモキノリン−６−カルボン酸を用い、手順カップリング−１に従って製造した。フラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ_２Ｃｌ_２：ＭｅＯＨ；９０：１０）によって標題化合物を得た。
【０４４６】
^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ_３ＯＤ）：δ９．３５（ｄ、１Ｈ）、９．１７（ｄｄ、１Ｈ）、９．０３（ｂｒｓ、１Ｈ）、８．４３（ｂｒｓ、１Ｈ）、８．１８（ｍ、１Ｈ）、７．９３（ｄ、２Ｈ）、７．８７（ｄ、２Ｈ）、７．６９（ｍ、４Ｈ）、３．４０（ｓ、ＯＨ）、３．１７（ｓ、３Ｈ）、１．７１（ｓ、６Ｈ）。＋ＥＳＩ、Ｑ１（Ｍ＋１）５４５．２。
【０４４７】
実施例１６９
２−［４−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−５−（３−｛６−［１−メチル−１−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）エチル］キノリン−８−イル｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］プロパン−２−オール
【０４４８】
【化８３】

【０４４９】
段階１：８−ブロモ−６−［１−メチル−１−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）エチル］キノリン
キノリン＿６のキシレン溶液（０．２Ｍ）に、トリブチルスズクロライド（５当量）およびアジ化ナトリウム（５当量）を加えた。反応混合物を１３５℃で２日間攪拌した。反応混合物をＮａＯＨ ５Ｎで希釈し、固体を濾過によって単離し、ベンゼン／ヘキサンで洗浄した。取得物をＭｅＯＨ／Ｅｔ_２Ｏ中で懸濁させ、攪拌し、標題生成物を濾過によって単離した。
【０４５０】
段階２：２−［４−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−５−（３−｛６−［１−メチル−１−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）エチル］キノリン−８−イル｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］プロパン−２−オール
原料として実施例１６７段階２からのボロン酸エステルおよび段階１からのテトラゾールを用い、手順カップリング−１に従って製造した。フラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ_２Ｃｌ_２：ＭｅＯＨ：ＮＨ_４ＯＨ；９０：１０：５）によって標題化合物を得た。
【０４５１】
^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、アセトン−ｄ_６）：δ８．８２（ｄｄ、１Ｈ）、８．３３（ｄｄ、１Ｈ）、７．９３（ｍ、４Ｈ）、７．８７（ｄ、１Ｈ）、７．７６（ｂｒｓ、１Ｈ）、７．７２（ｄ、１Ｈ）、７．６９（ｄ、１Ｈ）、７．５０（ｍ、２Ｈ）、７．４２（ｄ、１Ｈ）、５．５１（ｂｒｓ、ＮＨ）、３．３２（ｓ、ＯＨ）、３．１５（ｓ、３Ｈ）、１．９８（ｓ、６Ｈ）、１．７１（ｓ、６Ｈ）。＋ＥＳＩ、Ｑ１（Ｍ＋１）６１１．３。
【０４５２】
実施例１７０
１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−［８−（３−｛２−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−４−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−１，３−チアゾール−５−イル｝フェニル）キノリン−６−イル］プロパン−２−オール
【０４５３】
【化８４】

【０４５４】
段階１：３−ブロモ−４−（ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシイソプロピル）アニリン
４−（ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシイソプロピル）アニリンのＤＭＦ溶液（０．０８Ｍ）に、ＮＢＳ（１．１当量）を加えた。反応混合物を室温で１時間攪拌し、水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出液をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で脱水し、濾過し、濃縮して、標題化合物を得た。
【０４５５】
段階２：２−（８−ブロモキノリン−６−イル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−オール
原料として段階１からのアニリンを用い、キノリン−５段階１について記載の手順に従って製造した。フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ；８０：２０から５０：５０）によって標題化合物を得た。
【０４５６】
段階３：１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−［８−（３−｛２−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−４−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−１，３−チアゾール−５−イル｝フェニル）キノリン−６−イル］プロパン−２−オール
原料として実施例１６７段階２からのボロン酸エステルおよび段階１からのキノリンを用い、手順カップリング−１に従って製造した。フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ；８０：２０から５０：５０）によって標題化合物を得た。
【０４５７】
^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、アセトン−ｄ_６）：δ８．９８（ｄ、１Ｈ）、８．６０（ｄ、１Ｈ）、８．４６（ｓ、１Ｈ）、８．１３（ｓ、１Ｈ）、７．９４（ｍ、４Ｈ）、７．８２（ｍ、２Ｈ）、７．６６（ｄｄ、１Ｈ）、７．６１（ｔ、１Ｈ）、７．５１（ｄ、１Ｈ）、５．２１（ｓ、ＯＨ）、３．１２（ｓ、３Ｈ）、２．８７（ｓ、ＯＨ）、２．０５（ｓ、３Ｈ）、１．７２（ｓ、６Ｈ）。＋ＥＳＩ、Ｑ１（Ｍ＋１）６６７．４。

【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式（Ｉ）によって表される化合物または該化合物の製薬上許容される塩。
【化１】

［式中、
Ｓ_１、Ｓ_２およびＳ_３は独立に、
１．Ｈ、
２．−ＯＨ、
３．ハロゲン、
４．−Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、
５．１、２または３個のハロゲンで場合によっては置換されていても良い−Ｏ−Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、または
−ＣＮ
であり；
Ｒ_１は、
１．１、２または３個の置換基で場合によっては置換されていても良い−（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）−ＳＯ_ｎ−（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）基（各置換基は独立に、ハロゲン、−ＯＨおよび−ＣＮである）、
２．−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−アリール、
３．−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−アリール、
４．−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−複素環またはそれのＮ−オキサイド、
５．−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、
６．−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−シクロＣ_３〜Ｃ_６アルキル、
７．１〜６個のハロゲンおよび１個のヒドロキシで場合によっては置換されていても良い−Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、
８．−ＣＯＯＨ、
９．−Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル−ＣＯＯＨ、
１０．−Ｏ−Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、
１１．−シクロＣ_３〜Ｃ_６アルキル、
１２．−Ｃ_３〜Ｃ_６アルキル−複素環、
１３．アリール、
１４．複素環、
１５．カルボニル、
１６．カルバモイル、または
１７．−ＳＯ_ｎ−（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）
であり；
各ｎは独立に、０、１または２であり；
Ａｒ_１およびＡｒ_２はそれぞれ独立に、アリールもしくは複素環またはそれらのＮ−オキサイドであり；
Ｒ_２は、
１．水素、
２．ハロゲンから選択される１、２または３個の置換基で場合によっては置換されていても良いアリール、
３．１、２または３個のハロゲンで場合によっては置換されていても良い複素環、
４．ヒドロキシおよびハロゲンから選択される１、２または３個の置換基で場合によっては置換されていても良い−Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、
５．−ＣＯＯＨ、
６．１、２または３個のハロゲン、
７．−ＳＯ_ｎ−（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）、
８．−Ｎ（Ｈ）−Ｓ（Ｏ）_ｎ−Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、
９．それぞれ１、２または３個のハロゲンで場合によっては置換されていても良い−Ｏ−Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル置換基、
１０．−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）−Ｃ_３〜Ｃ_６シクロアルキル、または
１１．−Ｃ（Ｏ）−Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル
であり；
Ｒ_３は、
１．水素、
２．ヒドロキシ、−Ｓ（Ｏ）_ｎＣ_１〜Ｃ_６アルキル、複素環または１、２、３、４、５もしくは６個のハロゲンで場合によっては置換されていても良い−Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、
３．フェニル、−Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、−Ｓ（Ｏ）_ｎＣ_１〜Ｃ_６アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、−ＣＯＯＨ、ヒドロキシ−Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル−または１、２もしくは３個のハロゲンで場合によっては置換されていても良いアリールまたはＣ_６〜Ｃ_１２シクロアルキル、
４．独立にフェニル、ハロゲン、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、ヒドロキシＣ_１〜Ｃ_６アルキル、−ＣＯＯＨ、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルから選択される１、２または３個の置換基で場合によっては置換されていても良い複素環、
５．アミノ、
６．−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、
７．１、２または３個のハロゲンで場合によっては置換されていても良い−Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル−Ｏ−フェニル、
８．ヒドロキシおよびハロから選択される１または２個の置換基で場合によっては置換されていても良い−Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル−フェニル、
９．−ＣＯＯＨ、
１０．ハロゲン、
１１．−ＳＯ_ｎ−（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）、
１２．１、２または３個のハロゲンで場合によっては置換されていても良い−Ｎ（Ｈ）−Ｓ（Ｏ）_ｎ−Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、
１３．−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（Ｏ）−Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、
１４．１、２または３個のハロゲンで場合によっては置換されていても良い−Ｎ（Ｈ）−複素環、
１５．１、２または３個のハロゲンで場合によっては置換されていても良い−Ｎ（Ｈ）−アリール、
１６．１、２または３個のハロゲンで場合によっては置換されていても良い−Ｎ（Ｈ）−Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、
１７．１、２または３個のハロゲンで場合によっては置換されていても良い−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）−Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、
１８．−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｃ_３〜Ｃ_６シクロアルキル、
１９．１、２または３個のハロゲンで場合によっては置換されていても良い−Ｏ−Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルまたは１、２または３個のハロゲンで場合によっては置換されていても良いフェニル；
Ｒ_４は、
１．Ｈ、
２．ハロゲン、
３．−ＣＮ、
４．−Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、
５．１、２または３個のハロゲンで場合によっては置換されていても良い−Ｏ−Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、
６．フェニルがハロゲンで場合によっては置換されていても良い−Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル−フェニル、または
７．オキソ
である。］
【請求項２】
Ａｒ_１がピリジンまたはピリジノンあるいはそれらのＮ−オキサイドである請求項１に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩。
【請求項３】
Ａｒ_２がフェニル、オキサジアゾールまたはチアジアゾールである請求項２に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩。
【請求項４】
Ｒ_１が−（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）−ＳＯ_ｎ−（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）であり；
Ｒ_２が−ＳＯ_ｎ−Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルである請求項３に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩。
【請求項５】
Ａｒ_１がフェニルである請求項１に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩。
【請求項６】
Ａｒ_２がフェニル、オキサジアゾール、チアジアゾール、ピリジンまたはピリジノンあるいはそれらのＮ−オキサイドである請求項５に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩。
【請求項７】
Ｒ_１が−（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）−ＳＯ_ｎ−（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）であり；
Ｒ_２が−ＳＯ_ｎ−Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルである請求項６に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩。
【請求項８】
Ａｒ_１がチアゾールまたはオキサゾールである請求項１に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩。
【請求項９】
Ａｒ_２がフェニル、ピリジンまたはピリジノンあるいはそれらのＮ−オキサイドである請求項８に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩。
【請求項１０】
Ｒ_１が−（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）−ＳＯ_ｎ−（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）であり；
Ｒ_２が−ＳＯ_ｎ−Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルである請求項９に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩。
【請求項１１】
下記式Ｉａの請求項１に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩。
【化２】

［式中、
Ａｒ_１は、フェニル、ピリジン、ピリジノン、ピリミジル、チオフェン、チアゾール、トリアゾール、テトラゾール、オキサゾール、チオフェンジアゾール、ピリジンジアゾール、イミダゾチアゾールまたはキノキザリンあるいはそれらのＮ−オキサイドであり；
Ａｒ_２は、フェニル、ピリジン、ピリジノン、オキサジアゾールまたはチアジアゾールあるいはそれらのＮ−オキサイドである。］
【請求項１２】
Ｒ_２がフェニル、−ＣＯＯＨ、−Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、−Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ、モノもしくはジ−ハロ−Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ、−ヒドロキシＣ_１〜Ｃ_６アルキルまたは−ＳＯ_ｎ−（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）あるいは１、２または３個のハロゲンである請求項１１に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩。
【請求項１３】
Ｒ_３が、水素、アミノ、ビフェニル、Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−フェニルピロリジン−３−イル、Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アゼチジン−３−イル、Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピロリジン−３−イル、３−クロロ−４−フルオロフェニル、４−クロロフェノキシメチル、２−クロロフェニル、４−クロロフェニル、エトキシカルボニル、フラン−２−イル、フラン−３−イル、イミダゾール−２−イル、インダン−１−イル、インダン−２−イル、１Ｈ−インドール−２−イル、１Ｈ−インドール−３−イル、１Ｈ−インドール−４−イル、１Ｈ−インドール−５−イル、１Ｈ−インドール−６−イル、１Ｈ−インドール−７−イル、イソキノリン−１−イル、イソキノリン−４−イル、イソキノリン−５−イル、イソキノリン−８−イル、イソオキサゾール−３−イル、３−メトキシカルボニルフェニル、４−メトキシカルボニルフェニル、メチル、１−メチル−１Ｈピラゾール−３−イル、１−メチル−１Ｈピラゾール−４−イル、１−メチル−１Ｈピラゾール−５−イル、２−メチルフェニル、３−メチルフェニル、４−メチルフェニル、２−メチルピリジン−５−イル、メチルスルホニルメチル、２−メチルスルホニルフェニル、３−メチルスルホニルフェニル、４−メチルスルホニルフェニル、モルホリン−４−イルメチル、フェニル、ピラジニル、１Ｈ−ピラゾール−３−イル、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、ピリジン−４−イル、３−ピリジニルメチル、ピリミジン−２−イル、ピリミジン−４−イル、ピリミジン−５−イル、キノリン−４−イル、キノリン−５−イル、キノリン−８−イル、５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル、５，６，７，８−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［ａ］［７］アヌレン−５−イル、５，６，７，８−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［ａ］［７］アヌレン−６−イル、テトラヒドロフラン−２−イル、１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル、１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル、１，３−チアゾール−２−イル、１，３−チアゾール−５−イル、チオフェン−２−イルおよびチオフェン−２−イルである請求項１２に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩。
【請求項１４】
Ａｒ_１がチアゾールであり；
Ａｒ_２がフェニルであり；
Ｒ_２が−ＳＯ_２−Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルまたはハロゲンまたはヒドロキシもしくは１〜３個のハロゲンで場合によっては置換されていても良いＣ_１〜Ｃ_６アルキルである請求項１１に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩。
【請求項１５】
Ｒ_３が、水素またはヒドロキシ、−Ｓ（Ｏ）_ｎＣ_１〜Ｃ_６アルキルもしくは１〜６個のハロゲンで場合によっては置換されていても良い−Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルである請求項１４に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩。
【請求項１６】
Ａｒ_１がピリジンまたはそれのＮ−オキサイドであり；
Ａｒ_２がオキサジアゾールであり；
Ｒ_２が
１．ヒドロキシ、−Ｓ（Ｏ）_ｎＣ_１〜Ｃ_６アルキルまたは１〜３個の置換基ハロゲンで場合によっては置換されていても良い−Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、
２．−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（Ｏ）−Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、
３．−ＣＯＯＨ、または
４．−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｃ_３〜Ｃ_６シクロアルキル
である請求項１１に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩。
【請求項１７】
Ｒ_３が水素である請求項１６に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩。
【請求項１８】
８−（３−｛２−（３−クロロフェニル）−４−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−１，３−チアゾール−５−イル｝フェニル）−６−［１−メチル−１−（メチルスルホニル）エチル］キノリン、
６−［１−メチル−１−（メチルスルホニル）エチル］−８−｛３−［４−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−２−（１−オキシドピリジン−４−イル）−１，３−チアゾール−５−イル］フェニル｝キノリン、
６−［１−メチル−１−（メチルスルホニル）エチル］−８−｛３−［４−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−２−（１−オキシドピリジン−３−イル）−１，３−チアゾール−５−イル］フェニル｝キノリン、
２−（３−｛５−（３−｛６−［１−メチル−１−（メチルスルホニル）エチル］キノリン−８−イル｝フェニル）−４−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝フェニル）プロパン−２−オール、
３−｛５−（３−｛６−［１−メチル−１−（メチルスルホニル）エチル］キノリン−８−イル｝フェニル）−４−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝安息香酸、
２−｛５−（３−｛６−［１−メチル−１−（メチルスルホニル）エチル］キノリン−８−イル｝フェニル）−４−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝プロパン−２−オール、
６−［１−メチル−１−（メチルスルホニル）エチル］−８−（３−｛２−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−４−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−１，３−チアゾール−５−イル｝フェニル）キノリン、
６−［１−メチル−１−（メチルスルホニル）エチル］−８−（３−｛４−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−１，３−チアゾール−５−イル｝フェニル）キノリン、
Ｎ−シクロプロピル−５−（３−｛６−［１−メチル−１−（メチルスルホニル）エチル］キノリン−８−イル｝フェニル）−４−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−１，３−チアゾール−２−カルボキサミド、
６−［１−メチル−１−（メチルスルホニル）エチル］−８−（３−｛２−（６−メチル−１−オキシドピリジン−３−イル）−４−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−１，３−チアゾール−５−イル｝フェニル）キノリン、
２−［４−（４−クロロフェニル）−５−（３−｛６−［１−メチル−１−（メチルスルホニル）エチル］キノリン−８−イル｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］プロパン−２−オール、
６−［１−メチル−１−（メチルスルホニル）エチル］−８−（３−｛２−メチル−４−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−１，３−オキサゾール−５−イル｝フェニル）キノリン、
２−｛４−（３−｛６−［１−メチル−１−（メチルスルホニル）エチル］キノリン−８−イル｝フェニル）−５−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝プロパン−２−オール、
１，１，１−トリフルオロ−Ｎ−｛５−（３−｛６−［１−メチル−１−（メチルスルホニル）エチル］キノリン−８−イル｝フェニル）−４−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝メタンスルホンアミド、
２−［５−（３−｛６−［１−メチル−１−（メチルスルホニル）エチル］キノリン−８−イル｝フェニル）−４−ピリジン−３−イル−１，３−チアゾール−２−イル］プロパン−２−オール、
２−［５−（３−｛６−［１−メチル−１−（メチルスルホニル）エチル］キノリン−８−イル｝フェニル）−４−（１−オキシドピリジン−３−イル）−１，３−チアゾール−２−イル］プロパン−２−オール、
１−（４−クロロフェニル）−１−｛４−（３−｛６−［１−メチル−１−（メチルスルホニル）エチル］キノリン−８−イル｝フェニル）−５−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝エタノール、
６−［１−メチル−１−（メチルスルホニル）エチル］−８−（３−｛３−［４−（メチルスルホニル）フェニル］チエン−２−イル｝フェニル）キノリン、
１−（３″−｛６−［１−メチル−１−（メチルスルホニル）エチル］キノリン−８−イル｝−１，１′：２′，１″−ターフェニル−４−イル）エタノン、
２−（３″−｛６−［１−メチル−１−（メチルスルホニル）エチル］キノリン−８−イル｝−１，１′：２′，１″−ターフェニル−４−イル）プロパン−２−オール、
６−［１−メチル−１−（メチルスルホニル）エチル］−８−｛３−［５−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−１−オキシドピリジン−３−イル］フェニル｝キノリン、
５−（３−｛６−［１−メチル−１−（メチルスルホニル）エチル］キノリン−８−イル｝フェニル）−３−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン、
６−［１−メチル−１−（メチルスルホニル）エチル］−８−（３−｛６−［４−（メチルスルホニル）フェニル］イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾール−５−イル｝フェニル）キノリン、
６−［１−メチル−１−（メチルスルホニル）エチル］−８−（３−｛２−［４−（メチルスルホニル）フェニル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル｝フェニル）キノリン、
［３−｛６−［１−メチル−１−（メチルスルホニル）エチル］キノリン−８−イル｝−４″−（メチルチオ）−１，１′：２′，１″−ターフェニル−４′−イル］メタノール、
［３−｛６−［１−メチル−１−（メチルスルホニル）エチル］キノリン−８−イル｝−４″−（メチルスルホニル）−１，１′：２′，１″−ターフェニル−４′−イル］メタノール、
２−［３−｛６−［１−メチル−１−（メチルスルホニル）エチル］キノリン−８−イル｝−４″−（メチルスルホニル）−１，１′：２′，１″−ターフェニル−４′−イル］プロパン−２−オール、
３−｛６−［１−メチル−１−（メチルスルホニル）エチル］キノリン−８−イル｝−４″−（メチルスルホニル）−１，１′：２′，１″−ターフェニル−４′−カルボン酸、
６−［１−メチル−１−（メチルスルホニル）エチル］−８−（３−｛２−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−１−オキシドピリジン−３−イル｝フェニル）キノリン、
８−｛３−［３−（４−フルオロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］フェニル｝−６−［１−メチル−１−（メチルスルホニル）エチル］キノリン、
６−［１−メチル−１−（メチルスルホニル）エチル］−８−（３−｛４−［４−（メチルチオ）フェニル］ピリジン−３−イル｝フェニル）キノリン、
３″−｛６−［１−メチル−１−（メチルスルホニル）エチル］キノリン−８−イル｝−１，１′：２′，１″−ターフェニル−４−カルボン酸、
２−（３−｛６−［１−メチル−１−（メチルスルホニル）エチル］キノリン−８−イル｝フェニル）−３−［４−（メチルスルホニル）フェニル］キノキザリン、
６−［１−メチル−１−（メチルスルホニル）エチル］−８−（３−｛３−［４−（メチルスルホニル）フェニル］ピラジン−２−イル｝フェニル）キノリン、
５−（３−｛６−［１−メチル−１−（メチルスルホニル）エチル］キノリン−８−イル｝フェニル）−６−［４−（メチルスルホニル）フェニル］ピリジン−２（１Ｈ）−オン、
１−メチル−５−（３−｛６−［１−メチル−１−（メチルスルホニル）エチル］キノリン−８−イル｝フェニル）−６−［４−（メチルスルホニル）フェニル］ピリジン−２（１Ｈ）−オン、
８−（３−｛６−メトキシ−２−［４−（メチルスルホニル）フェニル］ピリジン−３−イル｝フェニル）−６−［１−メチル−１−（メチルスルホニル）エチル］キノリン、
８−（３−｛６−（ジフルオロメトキシ）−２−［４−（メチルスルホニル）フェニル］ピリジン−３−イル｝フェニル）−６−［１−メチル−１−（メチルスルホニル）エチル］キノリン、
８−（３−｛６−［（４−フルオロベンジル）オキシ］−２−［４−（メチルスルホニル）フェニル］ピリジン−３−イル｝フェニル）−６−［１−メチル−１−（メチルスルホニル）エチル］キノリン、
１−（４−フルオロベンジル）−５−（３−｛６−［１−メチル−１−（メチルスルホニル）エチル］キノリン−８−イル｝フェニル）−６−［４−（メチルスルホニル）フェニル］ピリジン−２（１Ｈ）−オン、
５−（４−フルオロフェニル）−６−（３−｛６−［１−メチル−１−（メチルスルホニル）エチル］キノリン−８−イル｝フェニル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン、
５−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−６−（３−｛６−［１−メチル−１−（メチルスルホニル）エチル］キノリン−８−イル｝フェニル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン、
８−｛３−［３−（４−フルオロフェニル）−６−メトキシピリジン−２−イル］フェニル｝−６−［１−メチル−１−（メチルスルホニル）エチル］キノリン
からなる群から選択される請求項１に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩。
【請求項１９】
下記式Ｉａの請求項１に記載の化合物。
【表１】



【請求項２０】
６−［１−メチル−１−（メチルスルホニル）エチル］−８−（３−｛２−［３−（メチルスルホニル）フェニル］−４−フェニル−１，３−チアゾール−５−イル｝フェニル）キノリン、
２−［４−（３−クロロフェニル）−５−（３−｛６−［１−メチル−１−（メチルスルホニル）エチル］キノリン−８−イル｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］プロパン−２−オール、
２−［４−（４−フルオロフェニル）−５−（３−｛６−［１−メチル−１−（メチルスルホニル）エチル］キノリン−８−イル｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］プロパン−２−オール、
８−｛３−［４−（４−クロロフェニル）−２−キノリン−５−イル−１，３−チアゾール−５−イル］フェニル｝−６−［１−メチル−１−（メチルスルホニル）エチル］キノリン、
２−｛３−［４−（３−クロロフェニル）−５−（３−｛６−［１−メチル−１−（メチルスルホニル）エチル］キノリン−８−イル｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］フェニル｝プロパン−２−オール、
２−｛３−［４−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−５−（３−｛６−［１−メチル−１−（メチルスルホニル）エチル］キノリン−８−イル｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］フェニル｝プロパン−２−オール、
２−｛３−［４−［３，４−ビス（ジフルオロメトキシ）フェニル］−５−（３−｛６−［１−メチル−１−（メチルスルホニル）エチル］キノリン−８−イル｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］フェニル｝プロパン−２−オール、
Ｎ−｛５−（３−｛６−［１−メチル−１−（メチルスルホニル）エチル］キノリン−８−イル｝フェニル）−４−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝アセトアミド、
Ｎ−｛５−（３−｛６−［１−メチル−１−（メチルスルホニル）エチル］キノリン−８−イル｝フェニル）−４−［４−（メチルスルホニル）フェニル−１，３−チアゾール−２−イル｝ピリジン−４−アミン、
２−［５−（３−｛６−［１−メチル−１−（メチルスルホニル）エチル］キノリン−８−イル｝フェニル）−４−ピリジン−４−イル−１，３−チアゾール−２−イル］プロパン−２−オール、
２−［５−（３−｛６−［１−メチル−１−（メチルスルホニル）エチル］キノリン−８−イル｝フェニル）−４−（１−オキシドピリジン−４−イル）−１，３−チアゾール−２−イル］プロパン−２−オール、
２−［５−（４−クロロフェニル）−４−（３−｛６−［１−メチル−１−（メチルスルホニル）エチル］キノリン−８−イル｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］プロパン−２−オール、
２−｛３−［４−（４−クロロフェニル）−５−（３−｛６−［１−メチル−１−（メチルスルホニル）エチル］キノリン−８−イル｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］フェニル｝プロパン−２−オール、および
６−［１−メチル−１−（メチルスルホニル）エチル］−８−｛３−［５−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ピリジン−３−イル］フェニル｝キノリン
からなる群から選択される請求項１に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩。
【請求項２１】
６−［１−メチル−１−（メチルスルホニル）エチル］−８−（３−｛５−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−１−オキシドピリジン−３−イル｝フェニル）キノリン、
６−［１−メチル−１−（メチルスルホニル）エチル］−８−（３−｛５−［３−（メチルスルホニル）フェニル］−１−オキシドピリジン−３−イル｝フェニル）キノリン、
６−［１−メチル−１−（メチルスルホニル）エチル］−８−（３−｛５−［２−（メチルスルホニル）フェニル］−１−オキシドピリジン−３−イル｝フェニル）キノリン、
６−［１−メチル−１−（メチルスルホニル）エチル］−８−（３−｛２−［４−（メチルスルホニル）フェニル］ピリジン−３−イル｝フェニル）キノリン、
６−［１−メチル−１−（メチルスルホニル）エチル］−８−［３−（１−オキシド−５−フェニルピリジン−３−イル）フェニル］キノリン、
８−｛３−［５−（３，５−ジクロロフェニル）−１−オキシドピリジン−３−イル］フェニル｝−６−［１−メチル−１−（メチルスルホニル）エチル］キノリン、
８−｛３−［５−（３，４−ジメトキシフェニル）−１−オキシドピリジン−３−イル］フェニル｝−６−［１−メチル−１−（メチルスルホニル）エチル］キノリン、
６−［１−メチル−１−（メチルスルホニル）エチル］−８−｛３−［５−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１−オキシドピリジン−３−イル］フェニル｝キノリン、
６−［１−メチル−１−（メチルスルホニル）エチル］−８−｛３−［５−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−１−オキシドピリジン−３−イル］フェニル｝キノリン、
８−｛３−［６−（ベンジルオキシ）−５−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピリジン−３−イル］フェニル｝−６−［１−メチル−１−（メチルスルホニル）エチル］キノリン、
６−［１−メチル−１−（メチルスルホニル）エチル］−８−（３−｛６−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−１−オキシドピリジン−３−イル｝フェニル）キノリン、
６−［１−メチル−１−（メチルスルホニル）エチル］−８−（３−｛５−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−１−オキシドピリジン−２−イル｝フェニル）キノリン、
６−［１−メチル−１−（メチルスルホニル）エチル］−８−｛３−［３−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］フェニル｝キノリン、
１−（４−クロロフェニル）−３−（３−｛６−［１−メチル−１−（メチルスルホニル）エチル］キノリン−８−イル｝フェニル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン、
Ｎ−イソプロピル−５−（３−｛６−［１−メチル−１−（メチルスルホニル）エチル］キノリン−８−イル｝フェニル）−４−［４−（メチルスルホニル）フェニル］チオフェン−２−カルボキサミド、
６−［１−メチル−１−（メチルスルホニル）エチル］−８−（１，１′：２′，１″−ターフェニル−３−イル）キノリン、
６−［１−メチル−１−（メチルスルホニル）エチル］−８−［４″−（メチルチオ）−１，１′：２′，１″−ターフェニル−３−イル］キノリン、
６−［１−メチル−１−（メチルスルホニル）エチル］−８−［２′−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−１，１′−ビフェニル−３−イル］キノリン、
３−｛６−［１−メチル−１−（メチルスルホニル）エチル］キノリン−８−イル｝−４″−（メチルスルホニル）−１，１′：２′，１″−ターフェニル−４′−カルボン酸メチル、
６−［１−メチル−１−（メチルスルホニル）エチル］−８−（１，１′：４′，１″−ターフェニル−３−イル）キノリン、
６−［１−メチル−１−（メチルスルホニル）エチル］−８−（１，１′：３′，１″−ターフェニル−３−イル）キノリン、
２−［５−（３′−｛６−［１−メチル−１−（メチルスルホニル）エチル］キノリン−８−イル｝−１，１′−ビフェニル−２−イル）−１，３−チアゾール−２−イル］プロパン−２−オール、
６−［１−メチル−１−（メチルスルホニル）エチル］−８−［３′−（１−オキシドピリジン−４−イル）−１，１′−ビフェニル−３−イル］キノリン
からなる群から選択される請求項１に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩。
【請求項２２】
６−［１−メチル−１−（メチルスルホニル）エチル］−８−（３−｛４−［４−（メチルスルホニル）フェニル］ピリジン−３−イル｝フェニル）キノリン、
６−［１−メチル−１−（メチルスルホニル）エチル］−８−（３−｛４−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−１−オキシドピリジン−３−イル｝フェニル）キノリン、
６−［１−メチル−１−（メチルスルホニル）エチル］−８−（３−｛４−［３−（メチルチオ）フェニル］ピリジン−３−イル｝フェニル）キノリン、
８−［４′，５′−ジフルオロ−４″−（メチルチオ）−１，１′：２′，１″−ターフェニル−３−イル］−６−［１−メチル−１−（メチルスルホニル）エチル］キノリン、
８−［４′，５′−ジフルオロ−４″−（メチルスルホニル）−１，１′：２′，１″−ターフェニル−３−イル］−６−［１−メチル−１−（メチルスルホニル）エチル］キノリン、
８−（４″−フルオロ−１，１′：２′，１″−ターフェニル−３−イル）−６−［１−メチル−１−（メチルスルホニル）エチル］キノリン、
６，７−ジクロロ−２−（３−｛６−［１−メチル−１−（メチルスルホニル）エチル］キノリン−８−イル｝フェニル）−３−［４−（メチルスルホニル）フェニル］キノキザリン、
２−（４−クロロフェニル）−３−（３−｛６−［１−メチル−１−（メチルスルホニル）エチル］キノリン−８−イル｝フェニル）キノキザリン、
２−｛４−［３−（３−｛６−［１−メチル−１−（メチルスルホニル）エチル］キノリン−８−イル｝フェニル）キノキザリン−２−イル］フェニル｝プロパン−２−オール、
２−［３，４−ビス（ジフルオロメトキシ）フェニル］−３−（３−｛６−［１−メチル−１−（メチルスルホニル）エチル］キノリン−８−イル｝フェニル）キノキザリン、
４−［３−（３−｛６−［１−メチル−１−（メチルスルホニル）エチル］キノリン−８−イル｝フェニル）キノキザリン−２−イル］安息香酸、
Ｎ−シクロプロピル−４−［３−（３−｛６−［１−メチル−１−（メチルスルホニル）エチル］キノリン−８−イル｝フェニル）キノキザリン−２−イル］ベンズアミド、
２−（３−｛６−［１−メチル−１−（メチルスルホニル）エチル］キノリン−８−イル｝フェニル）−３−（４−メチルフェニル）キノキザリン、
２−（３−｛６−［１−メチル−１−（メチルスルホニル）エチル］キノリン−８−イル｝フェニル）−３−フェニルキノキザリン、
２−（４−フルオロフェニル）−３−（３−｛６−［１−メチル−１−（メチルスルホニル）エチル］キノリン−８−イル｝フェニル）キノキザリン、
２−｛４−［３−（３−｛６−［１−メチル−１−（メチルスルホニル）エチル］キノリン−８−イル｝フェニル）ピラジン−２−イル］フェニル｝プロパン−２−オール、
６−［１−メチル−１−（メチルスルホニル）エチル］−８−（３−｛３−［４−（メチルチオ）フェニル］ピラジン−２−イル｝フェニル）キノリン、
８−｛３−［３−（４−フルオロフェニル）ピラジン−２−イル］フェニル｝−６−［１−メチル−１−（メチルスルホニル）エチル］キノリン、
８−（３−（２−（２−エチルピリジン−４−イル）−４−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−１，３−チアゾール−５−イル｝フェニル）−６−［１−メチル−１−（メチルスルホニル）エチル］キノリン、
２−（４−｛５−（３−｛６−［１−メチル−１−（メチルスルホニル）エチル］キノリン−８−イル｝フェニル）−４−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝フェニル）プロパン−２−オール
からなる群から選択される請求項１に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩。
【請求項２３】
治療上有効量の請求項１〜２２のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物または該化合物の製薬上許容される塩および製薬上許容される担体を含む医薬組成物。
【請求項２４】
ロイコトリエン受容体拮抗薬、ロイコトリエン生合成阻害薬、Ｍ２／Ｍ３拮抗薬、コルチコステロイド、Ｈ１受容体拮抗薬またはβ２アドレナリン受容体作働薬をさらに含む請求項１８に記載の医薬組成物。
【請求項２５】
ＣＯＸ−２選択的阻害薬、スタチンまたはＮＳＡＩＤをさらに含む請求項１８に記載の医薬組成物。
【請求項２６】
治療上有効量または予防上有効量の請求項１に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩を投与する段階を有する、喘息；慢性気管支炎；慢性閉塞性肺疾患；成人呼吸窮迫症候群；小児呼吸窮迫症候群；咳；動物における慢性閉塞性肺疾患；成人呼吸窮迫症候群；潰瘍性大腸炎；クローン病；胃酸過剰分泌；細菌誘発、真菌誘発またはウィルス誘発敗血症もしくは敗血症ショック；内毒素ショック；ウマにおける蹄葉炎および仙痛；脊髄外傷；頭部怪我；神経性炎症；疼痛；脳の再潅流損傷；乾癬性関節炎；関節リウマチ；強直性脊椎炎；骨関節炎；炎症；またはサイトカイン介在慢性組織変性の治療または予防方法。
【請求項２７】
治療上有効量または予防上有効量の請求項１に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩を投与する段階を有する、アレルギー性鼻炎、アレルギー性結膜炎、好酸球性肉芽腫、骨粗鬆症、動脈再狭窄、アテローム性動脈硬化、心筋の再潅流損傷、慢性糸球体腎炎、春季結膜炎、悪液質、移植拒絶反応または対宿主性移植片病の治療または予防方法。
【請求項２８】
治療上有効量または予防上有効量の請求項１に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩を投与する段階を有する、抑鬱、記憶障害、単極性鬱病、パーキンソン病、アルツハイマー病、急性および慢性の多発性硬化症、乾癬、良性もしくは悪性の増殖性皮膚疾患、アトピー性皮膚炎、じんま疹、癌、腫瘍成長または正常組織の癌性侵襲の治療または予防方法。
【請求項２９】
請求項２６、２７または２８に記載の病気の治療または予防用の医薬製造における、請求項１〜２３のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物または該化合物の製薬上許容される塩の使用。
【請求項３０】
医学的療法で使用される請求項１〜２３のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物または該化合物の製薬上許容される塩。
【請求項３１】
ホスホジエステラーゼ−４−阻害薬としての請求項１〜２３のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物または該化合物の製薬上許容される塩の使用。
【請求項３２】
製薬上許容される担体とともに、許容されるホスホジエステラーゼ−４阻害量の請求項１〜２３のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物または該化合物の製薬上許容される塩を含むホスホジエステラーゼ−４−阻害薬医薬組成物。

【公表番号】特表２００６−５２４６３８（Ｐ２００６−５２４６３８Ａ）
【公表日】平成１８年１１月２日（２００６．１１．２）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００６−５０４１２１（Ｐ２００６−５０４１２１）
【出願日】平成１６年４月２７日（２００４．４．２７）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＣＡ２００４／０００６２２
【国際公開番号】ＷＯ２００４／０９６２２０
【国際公開日】平成１６年１１月１１日（２００４．１１．１１）
【出願人】（３０５０４２０５７）メルク　フロスト　カナダ　リミテツド (99)
【Ｆターム（参考）】