９Ｅ−１５−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−７，１２，２５−トリオキサ−１９，２１，２４−トリアザ−テトラシクロ［１８．３．１．１（２，５）．１（１４，１８）］ヘキサコサ−１（２４），２，４，９，１４，１６，１８（２６），２０，２２−ノナエンのクエン酸塩
本発明は、向上した特性を有することがことが見出された９Ｅ−１５−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−７，１２，２５−トリオキサ−１９，２１，２４−トリアザ−テトラシクロ［１８．３．１．１（２，５）．１（１４，１８）］ヘキサコサ−１（２４），２，４，９，１４，１６，１８（２６），２０，２２−ノナエン（化合物Ｉ）の特定の塩に関する。本発明は、特に、この化合物のクエン酸塩に関する。本発明は、また、そのクエン酸塩を含有する医薬組成物及び特定の病状の処置におけるそのクエン酸塩の使用方法にも関する。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、９Ｅ−１５−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−７，１２，２５−トリオキサ−１９，２１，２４−トリアザ−テトラシクロ［１８．３．１．１（２，５）．１（１４，１８）］ヘキサコサ−１（２４），２，４，９，１４，１６，１８（２６），２０，２２−ノナエンのクエン酸塩に関する。さらに、本発明は、そのクエン酸塩を含有する医薬組成物及び特定の病状の処置におけるその塩の使用方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
９Ｅ−１５−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−７，１２，２５−トリオキサ−１９，２１，２４−トリアザ−テトラシクロ［１８．３．１．１（２，５）．１（１４，１８）］ヘキサコサ−１（２４），２，４，９，１４，１６，１８（２６），２０，２２−ノナエン（化合物Ｉ）の化合物は、ＰＣＴ／ＳＧ２００６／０００３５２に最初に記載され、多くの病状の処置のための薬学的に活性な薬剤としての大きな将来性を示した。この化合物が示す活性プロファイルに基づいて、本化合物の医薬開発が進められている。
【０００３】
【化１】
【０００４】
大量生産及び最終的には商業的使用に適した薬剤の開発において、対象者に対する薬剤活性の受容レベルは考慮されるべき重要な変数のひとつに過ぎない。例えば、医薬組成物の製剤においては、薬学的に活性な物質が、商業的製造プロセスにおいて確実に再生産でき、かつ、その薬学的に活性な物質が、それが曝される諸条件に耐えうる頑丈な形態であることが必須である。
【０００５】
製造の観点から、薬学的に活性な物質の商業的製造プロセスは、同一の製造条件が用いられた場合は、同一の物質を生産するというものであることが重要である。加えて、薬学的に活性な物質は、固体形態で存在し、製造条件にわずかな変更があった場合に、それが、生産される薬学的に活性な物質の固体形態に大きな変化をもたらさないことが望ましい。例えば、製造プロセスが、確実に同一の結晶特性を有する物質を生産すること、そしてまた、そのプロセスが、同一レベルの水和状態を有する物質を生産することが重要である。
【０００６】
加えて、薬学的に活性な物質は、分解、吸湿、さらにその固体形態に生じるその後の変化に対して安定であることが重要である。これは、薬学的に有効な成分の医薬製剤への組み込みを容易にする上で重要である。薬学的に活性な物質が、時間の経過とともに水を吸収するという意味において吸湿性（「粘着性」）であるなら、同一の投薬量を提供するために添加されるその薬学的に活性な物質の量が、水和の程度に依存して大幅に変化するであろうことから、その薬学的に活性な物質を薬剤に信頼性をもって配合することはほとんど不可能である。さらに、水和又は固体形態（「多形性」）におけるばらつきは、溶解性又は溶解速度といった物理化学的特性における変化をもたらす可能性があり、このことは、ひいては患者における一貫性のない経口吸収という結果を招きうる。
【０００７】
したがって、薬学的に活性な薬剤の化学的安定性、固体状態の安定性及び「保存可能期間」は、極めて重要な要因である。理想的な状況では、薬学的に活性な薬剤及びそれを含有するあらゆる組成物は、活性、含水量、溶解度特性、固体形態等の有効成分の物理化学的特性に有意な変化を示すことなく、相当な期間にわたって有効に保存されうるものであるべきである。
【０００８】
９Ｅ−１５−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−７，１２，２５−トリオキサ−１９，２１，２４−トリアザ−テトラシクロ［１８．３．１．１（２，５）．１（１４，１８）］ヘキサコサ−１（２４），２，４，９，１４，１６，１８（２６），２０，２２−ノナエンに関して、最初の研究は、塩酸塩に関して実施され、多形が優勢であり、その化合物は、製造条件によって、複数の結晶形をとることが見出された。加えて、製造条件が一定だった場合ですら、バッチごとに多形の比率が異なることが観察された。これらバッチ間の一貫性の欠如が、商業的観点から、塩酸塩をあまり望ましくないものとした。
【０００９】
したがって、上に示した課題の一つ以上を克服するか又は改善する９Ｅ−１５−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−７，１２，２５−トリオキサ−１９，２１，２４−トリアザ−テトラシクロ［１８．３．１．１（２，５）．１（１４，１８）］ヘキサコサ−１（２４），２，４，９，１４，１６，１８（２６），２０，２２−ノナエンの塩類を開発することが望ましい。
【発明の概要】
【００１０】
本発明は、９Ｅ−１５−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−７，１２，２５−トリオキサ−１９，２１，２４−トリアザ−テトラシクロ［１８．３．１．１（２，５）．１（１４，１８）］ヘキサコサ１（２４），２，４，９，１４，１６，１８（２６），２０，２２−ノナエンのクエン酸塩を提供する。
【００１１】
いくつかの実施態様において、塩は、結晶性である。
【００１２】
いくつかの実施態様において、塩は、１：１のクエン酸塩である。いくつかの実施態様において、クエン酸塩は、Ｘ線回折において、２シータスケールで、２２．４ｏ±０．５ｏでピークを示す。
【００１３】
いくつかの実施態様において、クエン酸塩はまた、Ｘ線回折において、２シータスケールで、１０．０°±０．５°、１５．６°±０．５°及び１７．２°±０．５°でピークを示す。
【００１４】
いくつかの実施態様において、クエン酸塩は、Ｘ線回折において、２シータスケールで、７．９°±０．５°、１０．０°±０．５°、１５．６°±０．５°、１５．９°±０．５°、１６．８°±０．５°、１７．２°±０．５°、２１．１°±０．５°及び２２．４°±０．５°からなる群より選択される、少なくとも４つのピークを示す。
【００１５】
いくつかの実施態様において、クエン酸塩は、Ｘ線回折において、２シータスケールで、７．９°±０．５°、１０．０°±０．５°、１５．６°±０．５°、１５．９°±０．５°、１６．８°±０．５°、１７．２°±０．５°、２１．１°±０．５°及び２２．４°±０．５°からなる群より選択される、少なくとも６つのピークを示す。
【００１６】
いくつかの実施態様において、クエン酸塩は、Ｘ線回折において、２シータスケールで、７．９°±０．５°、１０．０°±０．５°、１５．６°±０．５°、１５．９°±０．５°、１６．８°±０．５°、１７．２°±０．５°、２１．１°±０．５°及び２２．４°±０．５°でピークを示す。
【００１７】
いくつかの実施態様において、クエン酸塩は、Ｘ線回折において、２シータスケールで、１１．１°±０．５°、１８．１°±０．５°、２１．８°±０．５°、２３．２°±０．５°及び２７．６°±０．５°でピークを示す。
【００１８】
いくつかの実施態様において、クエン酸塩は、Ｘ線回折において、２シータスケールで、７．０°±０．５°、１４．０°±０．５°、１９．０°±０．５°、１９．８°±０．５°、２３．６°±０．５°、２４．３°±０．５°、２５．２°±０．５°、２５．７°±０．５°、２６．１°±０．５°、２６．５°±０．５°及び３２．１°±０．５°でピークを示す。
【００１９】
また、本発明は、上記のとおりの塩を含む医薬組成物を提供する。
【００２０】
もう一つの実施態様では、本発明は、本発明の治療有効量の塩を、それを必要とする患者に投与することを含む、増殖性障害を治療又は予防する方法を提供する。いくつかの実施態様において、増殖性障害は、癌である。
【００２１】
もう１つの実施態様において、本発明は、増殖性障害の処置における本発明の塩の使用を提供する。いくつかの実施態様において、増殖性障害は、癌である。
【００２２】
もう一つの実施態様において、本発明は、増殖性障害の処置のための薬剤の製造における本発明の塩の使用を提供する。いくつかの実施態様において、増殖性障害は、癌である。
【図面の簡単な説明】
【００２３】
【図１】図１は、バッチ１（ＴＨＦ中で調製したＨＣｌ塩）に関する高分解能粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）ディフラクトグラムを示す。
【図２】図２は、バッチ２（ＭｅＣＮ中で調製したＨＣｌ塩）に関する高分解能粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）ディフラクトグラムを示す。
【図３】図３は、バッチ３（アセトン中で調製したＨＣｌ塩）に関する高分解能粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）ディフラクトグラムを示す。
【図４】図４は、バッチ４（ＴＨＦ中で調製したクエン酸塩）に関する高分解能粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）ディフラクトグラムを示す。
【図５】図５は、バッチ５（ＭｅＣＮ中で調製したクエン酸塩）に関する高分解能粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）ディフラクトグラムを示す。
【図６】図６は、バッチ６（アセトン中で調製したクエン酸塩）に関する高分解能粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）ディフラクトグラムを示す。
【図７】図７は、バッチ７（アセトン中で調製したクエン酸塩（２０ｇスケール））に関する高分解能粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）ディフラクトグラムを示す。
【図８】図８は、バッチ８（アセトン中で調製したクエン酸塩（２０ｇスケール））に関する高分解能粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）ディフラクトグラムを示す。
【図９】図９は、バッチ４〜６に関する高分解能粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）ディフラクトグラムを示す。
【図１０】図１０は、バッチ４〜６に関する低分解能粉末Ｘ線回折ディフラクトグラムを示す。
【図１１】図１１は、バッチ４に関する、高分解能及び低分解能粉末Ｘ線回折ディフラクトグラムのオーバーレイを示す。
【図１２】図１２は、４０℃及び相対湿度７５％で１週間保存前後の、バッチ４に関する粉末Ｘ線回折トレースである。
【図１３】図１３は、４０℃及び相対湿度７５％で１週間保存前後の、バッチ５に関する粉末Ｘ線回折トレースである。
【図１４】図１４は、４０℃及び相対湿度７５％で１週間保存前後の、バッチ６に関する粉末Ｘ線回折トレースである。
【図１５】図１５は、バッチ４に関する示差走査熱量測定（ＤＳＣ、上）及び熱重量分析（ＴＧＡ）のデータを示す。
【図１６】図１６は、バッチ４〜６に関するＤＳＣトレースのオーバーレイを示す。
【図１７】図１７は、バッチ４〜６に関するＴＧＡトレースのオーバーレイを示す。
【図１８】図１８は、バッチ４に関する重量蒸気収着の運動エネルギーのプロットを示す。
【図１９】図１９は、バッチ４に関する重量蒸気収着の等温線のプロットを示す。
【図２０】図２０は、バッチ４に関する重量蒸気収着の実験前後の、粉末Ｘ線回折トレースを示す。
【図２１】図２１は、溶解性スクリーンからのサンプルの粉末Ｘ線回折トレースを示す。
【図２２】図２２は、ｄ６−ＤＭＳＯ中のバッチ４に関する１Ｈ ＮＭＲスペクトルを示す。
【図２３】図２３は、Ｄ２Ｏ中のバッチ４に関する１Ｈ ＮＭＲスペクトルを示す。
【００２４】
発明の詳細な説明
上述のように、今や、９Ｅ−１５−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−７，１２，２５−トリオキサ−１９，２１，２４−トリアザ−テトラシクロ［１８．３．１．１（２，５）．１（１４，１８）］ヘキサコサ−１（２４），２，４，９，１４，１６，１８（２６），２０，２２−ノナエンの特定の塩類が、単一の頑丈な多形体として存在することがわかった。特に、本出願人は、この化合物のクエン酸塩が、単一の多形体として存在することを見出した。
【００２５】
クエン酸の構造は、従来技術に熟練した読み手に明らかであると考えられるが、あらゆる不確実性を回避するために、その構造を以下に示す。
【化２】
【００２６】
本願明細書に記載した塩酸塩及びクエン酸塩に関する比較研究は、表１に記載するバッチで実施した。
【００２７】
【表１】
【００２８】
化合物１に関する最初の研究は、塩酸塩を対象とした。以下にまとめるように、最初に調製された塩酸塩は、一貫性のない固体状態を生じ、粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）データにおいて著しいばらつきを示すことが分かった。
【００２９】
塩酸塩としての化合物１は、バッチ１（ＴＨＦ中で調製）、バッチ２（アセトニトリル中で調製）及びバッチ３（アセトン中で調製）を結晶性材料として与える３つの異なる溶媒において調製された。図１、２及び３は、ＸＲＰＤディフラクトグラムにおける、これらのバッチ間での著しいばらつきを示し、これらのＨＣｌ塩の結晶構造には、異なる溶媒中、同様の条件下で調製した場合でも、全般的な相違があることを示している。
【００３０】
上記のように、塩酸塩に許容し得ないばらつきが見られる結果、これに代わる頑丈な固体状態が必要とされた。更なる発見努力により、クエン酸塩が、そのような頑丈な固体状態の一つであると確認された。
【００３１】
９Ｅ−１５−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−７，１２，２５−トリオキサ−１９，２１，２４−トリアザ−テトラシクロ［１８．３．１．１（２，５）．１（１４，１８）］ヘキサコサ−１（２４），２，４，９，１４，１６，１８（２６），２０，２２−ノナエンクエン酸塩の５つのバッチを特徴づけした。分析の結果を、以下の実施例で示す。
【００３２】
粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）を用いて化合物１のクエン酸塩を特徴づけた。本発明のクエン酸塩に関する有意なＸ線回折ピーク（高分解能条件下で収集した）のリストを表２中に示す。
【００３３】
【表２】
【００３４】
表から分かるように、本クエン酸塩は、Ｘ線回折において、２シータスケールで、２２．４°±０．５°でピークを示すものとして特徴づけることができる。
【００３５】
また、本クエン酸塩は、Ｘ線回折において、２シータスケールで、１０．０°±０．５°、１５．６°±０．５°及び１７．２°±０．５°でピークを示すものとして特徴づけることもできる。
【００３６】
いくつかの実施態様において、本クエン酸塩は、さらに、Ｘ線回折において、２シータスケールで、７．９°±０．５°、１０．０°±０．５°、１５．６°±０．５°、１５．９°±０．５°、１６．８°±０．５°、１７．２°±０．５°、２１．１°±０．５°及び２２．４°±０．５°からなる群より選択される、少なくとも４つのピークを示すものとして特徴づけることもできる。
【００３７】
いくつかの実施態様において、本クエン酸塩は、さらに、Ｘ線回折において、２シータスケールで、７．９°±０．５°、１０．０°±０．５°、１５．６°±０．５°、１５．９°±０．５°、１６．８°±０．５°、１７．２°±０．５°、２１．１°±０．５°及び２２．４°±０．５°からなる群より選択される、少なくとも６つのピークを示すものとして特徴づけることもできる。
【００３８】
いくつかの実施態様において、本クエン酸塩は、さらに、Ｘ線回折において、２シータスケールで、７．９°±０．５°、１０．０°±０．５°、１５．６°±０．５°、１５．９°±０．５°、１６．８°±０．５°、１７．２°±０．５°、２１．１°±０．５°及び２２．４°±０．５°でピークを示すものとして特徴づけることもできる。
【００３９】
いくつかの実施態様において、また、本クエン酸塩は、Ｘ線回折において、２シータスケールで、１１．１°±０．５°、１８．１°±０．５°、２１．８°±０．５°、２３．２°±０．５°及び２７．６°±０．５°でピークを示す。
【００４０】
いくつかの実施態様において、本クエン酸塩は、さらに、Ｘ線回折において、２シータスケールで、７．９°±０．５°、１０．０°±０．５°、１１．１°±０．５°、１５．６°±０．５°、１５．９°±０．５°、１６．８°±０．５°、１７．２°±０．５°、１８．１°±０．５°、２１．８°±０．５°、２１．１°±０．５°、２２．４°±０．５°、２３．２°±０．５°及び２７．６°±０．５°でピークを示すものとして特徴づけることもできる。
【００４１】
上記のピークは、特徴的なピークであるが、本クエン酸塩は、また、Ｘ線回折において、２シータスケールで、７．０°±０．５°、１４．０°±０．５°、１９．０°±０．５°、１９．８°±０．５°、２３．６°±０．５°、２４．３°±０．５°、２５．２°±０．５°、２５．７°±０．５°、２６．１°±０．５°、２６．５°±０．５°及び３２．１°±０．５°でピークを示す場合もある。
【００４２】
当業者は理解されることであろうが、回折の相対的強度は、多くの要因（例えば試料調製の方法及び使用する計測器の型）に応じて変化しうる。加えて、特定の事例においては、上記ピークのいくつかは、検出可能でなくてもよい。
【００４３】
本発明の塩は、化合物１の遊離塩基と適切な溶媒中のクエン酸とを反応させ、その反応混合物から、得られた塩を、結晶化、沈殿又は蒸発後に回収することにより製造することができる。
【００４４】
塩を形成する反応は、遊離塩基が適切な溶解度を有する、任意の非干渉性溶媒又は溶媒混合物において実施することができる。この種の適切な溶媒の例は、アセトニトリル、テトラヒドロフラン及びアセトンを含む。この方法は、通常、２０℃を超すような高い温度で、遊離塩基を適切な溶媒に溶解させることを含む。ある実施態様（例えばアセトン）において、遊離塩基は、約５６℃の温度で溶媒中に溶解される。ある実施態様（例えばアセトニトリル）において、遊離塩基は、約８２℃の温度で溶媒中に溶解される。
【００４５】
一度遊離塩基が適切な溶媒に溶解したら、本方法は、次に、適切な量の酸を添加することを含む。酸は、通常、適切な溶媒（通常、遊離塩基を溶解に用いるのと同じ溶媒）中の溶液として加えられる。使用する酸の量は、通常、化学量論的に等量又は化学量論的にわずかに過剰量ではあるが、酸の量は変化させ得る。酸の添加に続いて、次に、本方法は、通常、添加温度で反応混合物を１時間撹拌し、その後、結晶化を容易にするために、反応混合物を反応温度未満の温度に冷却することを含む。一度所望のレベルの結晶形成が生じたら、その結晶を、濾過により分離し、従来技術において通常の手段を用いて乾燥させることができる。
【００４６】
本発明のもう一つの実施態様は、増殖性障害の処置における本発明の塩の使用を提供する。この種の化合物の使用に関する配合及び方法論、並びにそれによって治療され得る障害は、ＰＣＴ／ＳＧ２００６／０００３５２にて開示されているとおりである。
【００４７】
本発明を、ここで、以下の非限定的な実施例によって記載する。塩酸塩を、比較例用に上記のように調製し、同様の方法で分析した。
【００４８】
実施例１−溶媒としてのＴＨＦ中のＨＣｌ塩（バッチ１）の形成：
【００４９】
化合物１の遊離塩基（０．２００ｇ、０．４３２mmoles、１当量）を、ＴＨＦ１５mLに加えた。溶液を、溶解の完了が観察されるまで加熱還流し、１時間保持した。次に、１Ｎ ＨＣｌ（０．５１８mL、０．５１８mmoles、１．２当量）を、還流条件下で徐々に加えた。混合物を、更に１５分間還流し、次に冷却した。段階的な冷却によって、結晶化が観察された。結晶を、室温で１２時間撹拌し、真空下で濾過した。生成物を、真空下で乾燥させて、１６５mgを得た。
【００５０】
実施例２−溶媒としてのＣＨ３ＣＮ中のＨＣｌ塩（バッチ２）の形成：
【００５１】
化合物１（０．３００ｇ、０．６４８mmoles、１当量）の遊離塩基を、ＣＨ３ＣＮ７０mLに加えた。溶液を、溶解の完了が観察されるまで加熱還流し、１時間保持した。次に１Ｎ ＨＣｌ（０．７７８mL、０．７７８mmoles、１．２当量）を、還流条件下で徐々に加えた。混合物を、更に１５分間還流し、次に冷却した。段階的な冷却によって、結晶化が観察された。結晶を、１２時間室温で撹拌し、真空下で濾過した。生成物を、真空下で乾燥させて、１９０mgを得た。
【００５２】
実施例３−溶媒としてのアセトン中のＨＣｌ塩（バッチ３）の形成：
【００５３】
化合物１（０．２００ｇ、０．４３２mmoles、１当量）の遊離塩基を、アセトン５０mLに加えた。溶液を、溶解の完了が観察されるまで加熱還流し、１時間保持した。次に１Ｎ ＨＣｌ（０．５１８mL、０．５１８mmoles、１．２当量）を、還流条件下で徐々に加えた。混合物をさらに１５分間還流し、次に冷却した。段階的な冷却によって、結晶化が観察された。結晶を、室温で１２時間撹拌し、真空下で濾過した。生成物を、真空下で乾燥させて、１８０mgを得た。
【００５４】
実施例４−溶媒としてのＴＨＦ中のクエン酸塩（バッチ４）の形成：
【００５５】
化合物１（０．３００ｇ、０．６４８mmoles、１当量）の遊離塩基を、ＴＨＦ １２mLに加えた。溶液を、溶解の完了が観察されるまで加熱還流し、１時間保持した。次にＴＨＦ１２mLに溶解したクエン酸（０．１４９ｇ、０．７７８mmoles、１．２当量）の溶液を、還流条件下で徐々に加えた。混合物を、更に１５分間還流し、次に冷却した。段階的な冷却によって、結晶化が観察された。結晶を室温で１２時間撹拌し、減圧下で濾過した。生成物を、真空下で乾燥させて、２５０mgを得た。
【００５６】
実施例５−溶媒としてのＣＨ３ＣＮ中のクエン酸塩（バッチ５）の形成：
【００５７】
化合物１（０．２００ｇ、０．４３２mmoles、１当量）の遊離塩基を、ＣＨ３ＣＮ ４５mLに加えた。溶液を、溶解の完了が観察されるまで加熱還流し、１時間保持した。次にＣＨ３ＣＮ １２mLに溶解したクエン酸（０．０９９ｇ、０．５１８mmoles、１．２当量）の溶液を、還流条件下で徐々に加えた。混合物を、更に１５分間還流し、次に冷却した。段階的な冷却によって、結晶化が観察された。結晶を、室温で１２時間撹拌し、真空下で濾過した。生成物を、真空下で乾燥させて、２２０mgを得た。
【００５８】
実施例６−溶媒としてのアセトン中のクエン酸塩（バッチ６）の形成：
【００５９】
化合物１（０．２００ｇ、０．４３２mmoles、１当量）の遊離塩基をアセトン５０mLに加えた。溶液を、溶解の完了が観察されるまで加熱還流し、１時間保持した。次に、アセトン２０mLに溶解したクエン酸（０．０９９ｇ、０．５１８mmoles、１．２当量）の溶液を、還流条件下で徐々に加えた。混合物を、更に１５分間還流し、次に冷却した。段階的な冷却によって、結晶化が観察された。結晶を、室温で１２時間撹拌し、真空下で濾過した。生成物を、真空下で乾燥させて、１９８mgを得た。
【００６０】
実施例７−粉末Ｘ線回折研究
【００６１】
条件１ａ（高分解能）
【００６２】
粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンを、ＣｕＫ放射（１．５４Ａ）（４０kV、ステップ・サイズ０．０３°及びステップ時間０．５秒での３０連続走査モードは、θ〜θmAであった）を用いたαSIEMENS D5000回折計で収集した。使用したθの範囲は、有効な２２°〜５０°を与えるサンプル−検出器距離であった。サンプル分析時間（Ｘ線ビームに曝される時間）は、１３分３３秒であった。データ収集に用いたソフトウェアは、DIFFRACplus-D5000 #1であり、データは、Diffrac Plus -D5000 #1を用いて分析して提示した。
【００６３】
周囲条件下でテストするサンプルは、粉砕せずに調製した粉体を用いて、平板試料として調製した。サンプルの約１００〜２００mgを、ガラススライドに軽く押し付けて平坦な面を得た。
【００６４】
条件１ｂ（高分解能）
【００６５】
粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンを、Ｃｕ Ｋα放射（４０kV、４０mA）、自動化ＸＹＺステージ、オートサンプルポジショニング用レーザー・ビデオ顕微鏡及びHiStar二次元領域検出器を用いて、Bruker AXS C2 GADDS回折計で収集した。Ｘ線光学系は、０．３mmのピンホールコリメーターに接続した単一のGoebel多層ミラーからなる。ビーム拡散（すなわちサンプルに対するＸ線ビームの有効サイズ）は、約４mmであった。３．２°〜２９．７°の有効な２θ範囲を与えるサンプル−検出器距離２０cmでθ−θ連続走査モードを使用した。通常、サンプルは、１２０秒間Ｘ線束に曝される。データ収集に使用したソフトウェアは、WNT 4.1.16用のGADDSであり、データは、Diffrac Plus EVA v 9.0.0.2 又はv 13.0.0.2で分析して提示した。周囲条件下でテストするサンプルは、粉砕せずに調製された粉体を用いて、平板試料として調製した。サンプルの約１〜２mgを、ガラススライドに軽く押し付けて平坦な面を得た。
【００６６】
条件２（低分解能）
【００６７】
粉末Ｘ線回折パターンは、また、Ｃｕ Ｋα放射（４０kV、４０mA）、θ−２θゴニオメーター及びＶ４発散及び受光スリット、Ｇｅモノクロメーター及びLynxeye検出器を用いて、Bruker D8 回折計で収集した。計測器は、認証されたコランダム標準（ＮＩＳＴ１９７６）を使用して、性能点検される。データ収集に使用したソフトウェアは Diffrac Plus XRD Commander v 2.5.0であり、データは、Diffrac Plus EVA v 11.0.0.2 又はv 13.0.0.2を用いて分析して提示した。サンプルは、入手した粉体そのままを使用した平板試料として、周囲条件下でテストした。研磨したゼロバックグラウンド（５１０）シリコンウエハーに切り込んだ空洞に、サンプル約１５mgを緩やかに詰めた。分析の間、試料をそれ自体の面内で回転させた。データ収集の詳細は、以下の通りである：
○角度範囲：２〜４２°２θ
○ステップサイズ：０．０５°２θ
○収集時間：０．５秒／ステップ
【００６８】
高分解能ＸＲＰＤトレース（条件１ａ）を、サンプルの各々に対して得た。そして、図４〜８に示された結果は、クエン酸塩の５つのサンプルがすべて同じ結晶相のものであることを示している。また、バッチ４〜６に関するデータは、条件１ｂ下でも収集され、図９に示すオーバレイは、これらのパターンが極めて類似しており、このことは、これらがすべて、同一の結晶質相のものであることを示している。
【００６９】
低分解能ＸＲＰＤトレース（条件２）も、Bruker GADDS回折計を用いて収集したので、多形性スクリーン分析用の標準パターンが得られた。バッチ４〜６のトレースのオーバレイを図１０に示し、高分解能及び低分解能トレースの比較を図１１に示す。
【００７０】
低分解能ＸＲＰＤトレースの収集のために調製したサンプルを、温度４０度及び相対湿度７５％に維持される容器に入れた。１週間後、相変化について調べるために、サンプルを、低分解能ＸＲＰＤ（条件２）で再分析した。結果を、最初のＸＲＰＤトレースと比較して、図１２〜図１４に示す。相変化が発生しなかったこと、そして、本発明のクエン酸塩はこれらの条件下で少なくとも１週間は安定であることがわかった。
【００７１】
実施例８−核磁気共鳴（ＮＭＲ）研究
【００７２】
１Ｈ ＮＭＲスペクトルを、オートサンプラーを備え、DRX400コンソールによって制御されるBruker ４００MHz測定器で収集した。自動化した実験は、標準Bruker搭載実験装置を用いて、Topspin v 1.3（パッチレベル８）で動作するICON-NMR v 4.0.4（build 1）を用いることで用意した。サンプルは、ｄ６−ＤＭＳＯ又はＤ２Ｏ中で調製した。オフライン分析は、ACD SpecManager v 9.09（build 7703）を用いて行なった。
【００７３】
１Ｈ ＮＭＲは、３つのサンプルすべてが同一化合物であることを示している。クエン酸塩の化学量論の決定は、対イオンのシグナルの積分によって行なった。しかし、これらのシグナルは、（バッチ４、図２２の）スペクトルにおいては、ＤＭＳＯシグナルの下に現れるので、クエン酸のシグナルの積分は実施できなかった。図２３は、Ｄ２Ｏ中のバッチ４の１Ｈ−ＮＭＲを示す。この溶媒において、クエン酸のシグナルの積分は、化学量論が、予想どおり１：１であることを示した。
【００７４】
実施例９−示差走査熱量測定（ＤＳＣ）及び熱重量分析（ＴＧＡ）
【００７５】
示差走査熱量測定（ＤＳＣ）データは、３４ポジション・オートサンプラーを備えたMettler DSC 823eで収集した。計測器は、認定インジウムを使用して、エネルギー及び温度較正を行った。典型的には、０．５〜１．５mgの各サンプルを、ピンホール付きアルミニウムパンで、１０℃/分で２５℃から３５０℃に加熱した。５０mL/分での窒素パージを、サンプル全体に維持した。計測器制御及びデータ分析ソフトウェアは、STARe v 9.10であった。
【００７６】
熱重量分析（ＴＧＡ）データを、３４ポジション・オートサンプラーを備えたMettler TGA/SDTA 851eで収集した。計測器は、認定インジウムを使用して、温度較正を行った。典型的には、５〜３０mgの各サンプルを、予め重量測定したアルミニウムるつぼに入れて１０℃/分で周囲温度から３５０℃に加熱した。５０mL/分での窒素パージを、サンプル全体に維持した。計測器制御及びデータ分析ソフトウェアは、STARe v 9.10であった。
【００７７】
バッチ４（図１５）に関するＤＳＣトレースは、１７６℃で著しい熱イベントがあることを示している。ＴＧＡでは、対応して約２０％の重量損失が見られる（図１５）。この重量損失は、ＤＳＣ吸熱の複雑な形状と共に、＞１７６℃で全体量の減衰が生じていることを示している。理論に束縛されることは望まないが、このことは、塩の解離及びその後のクエン酸の分解を示している可能性がある。
【００７８】
バッチ５及び６は、同様のＤＳＣ及びＴＧＡトレース（図１６及び１７は、それぞれＤＳＣ及びＴＧＡデータのオーバレイを示す）を示した。
【００７９】
実施例１０−重量蒸気収着（ＧＶＳ）
【００８０】
SMS Analysis Suiteソフトウェアで制御するSMS DVS Intrinsic moisture sorption analyserを用いて、収着等温線を得た。サンプル温度を、計測器の制御により２５℃に維持した。湿度は、総流量２００mL/分で、乾燥及び湿潤窒素の流れを混合することによって制御した。相対湿度は、サンプル近辺に位置した較正済Rotronicプローブ（１．０〜１００％RHのダイナミックレンジ）で測定した。％RHの関数としてのサンプル中の重量変化（質量緩和）は、微量天秤（精度±０．００５mg）で常にモニターした。典型的には５〜２０mgのサンプルを、周囲条件下、風袋計量したメッシュ・ステンレス・スチールバスケットに入れた。サンプルを４０％RH及び２５℃（典型的な室温条件）にて充填し、取り出した。水分収着等温線解析は、以下に概説するように行った（２走査で１サイクルを完結）。標準等温線解析を、２５℃で、１０％RH間隔で、０．５〜９０％RH範囲にわたって実施した。
【００８１】
【表３】
【００８２】
本クエン酸塩の吸湿性を、バッチ４に関する重量蒸気収着実験を行うことによって調べた。環境の湿度を２つの完全なサイクルを通して変化させながら、サンプル約２０mgを、２５℃に保った。図１８に示す動的プロットは、バッチ４のサンプルが、各％RHステップで平衡重量に達することを示している。サンプルは、実験の初期において、平衡に達するのにより長くかかっている。これは、残留溶媒の置換による可能性がある。
【００８３】
図１９に示す等温線プロットは、サンプルが、４０％RH〜９０％RHの間で、＜０．６％の水を吸収することを示している。最大重量差（０％RH〜９０％RH）は、１％ w/w未満であり、このことは、本クエン酸塩が、吸湿性ではないことを示している。加えて、本クエン酸塩が水和形態で存在することに関する証拠はない。
【００８４】
【表４】
【００８５】
ＧＶＳ実験終了時、サンプルを回収し、ＸＲＰＤで分析し、あらゆる全体的な相変化を調べた。結果（図２０）は、全体的な相変化はないことを示している。
【００８６】
実施例１１−高速液クロマトグラフィ（ＨＰＬＣ）による化学純度の決定
【００８７】
ダイオードアレイ検出器を備え、ChemStation software v B.02.01-SR1を用いたAgilent HP1100シリーズシステムで、純度分析を行った。使用したパラメーターを表５にまとめた。
【００８８】
【表５】
【００８９】
本クエン酸塩のバッチ４〜６化学純度は、このＨＰＬＣ手順を用いて決定した。数値結果を表６に示す。
【００９０】
【表６】
【００９１】
表から分かるように、各サンプルの測定された純度は、９８．１％を超えている。
【００９２】
実施例１２−溶解性及び多形性評価
【００９３】
調査した各溶媒について、化合物１の約８mgを、８mLのスクリューキャップ付きガラスバイアルに量り入れた。溶媒は、１０倍容量のアリコートを加え、混合物を超音波処理し、（ホットエアガンで）温めて溶解を促した。１００倍容量の溶媒を加えても、溶解が成し遂げられない場合は、更に１００倍容量のアリコートを加えた。各実験及び観察の詳細（表７）は、完全に溶解が成し遂げられたのは、水だけにおいてであることを示している。
【００９４】
【表７】
【００９５】
次に、バイアルを、湿度チャンバーに置き、２５℃／５０℃（８時間サイクル）で２４時間のサイクルに付した。この時間の終わりに、サンプルを検査し、次に緩く蓋をして、溶媒が蒸発するにまかせた。乾燥させたこれらのサンプルを、次に石英アレイに移し、一方、溶媒がまだ残っているものは、シンター上に減圧下で濾過した。サンプルをＸＲＰＤによって分析し、それらの結晶状態及び形態を評価した。ＸＲＰＤ分析（図２１）の結果は、（水を唯一の例外として）すべてのサンプルが形態１であったことを示している。水溶液から得られたサンプルは、非晶質（図２１、一番上のトレースは、明確なピークがないことを示している）であった。
【００９６】
有機溶媒中の化合物１クエン酸塩の溶解性は、極めて限られていることが証明された。黄色の結晶と接触した溶媒が着色しなかったことは、溶解度が極めてわずかであったことを示している。有機溶媒スクリーニング・サンプルからの結晶残渣は、すべて形態１であった。本クエン酸塩は、１００mg/分レベルで水に溶解することがわかった。溶液を蒸発させて回収した固体は、非晶質であることがわかった。溶解度スクリーンは、いかなる溶媒和化合物の存在も、又はクエン酸塩の多形をも示さなかった。
【００９７】
実施例１〜１２の結果を以下の表にまとめる。
【００９８】
【表８】
【００９９】
本発明に記載されている特定の実施態様の詳細は、制限として解釈すべきものではない。本発明の本質及び範囲を逸脱しない範囲で様々な等価物及び変更がなされてよく、そして、かかる等価な実施態様は、本発明の一部であると理解される。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、９Ｅ−１５−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−７，１２，２５−トリオキサ−１９，２１，２４−トリアザ−テトラシクロ［１８．３．１．１（２，５）．１（１４，１８）］ヘキサコサ−１（２４），２，４，９，１４，１６，１８（２６），２０，２２−ノナエンのクエン酸塩に関する。さらに、本発明は、そのクエン酸塩を含有する医薬組成物及び特定の病状の処置におけるその塩の使用方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
９Ｅ−１５−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−７，１２，２５−トリオキサ−１９，２１，２４−トリアザ−テトラシクロ［１８．３．１．１（２，５）．１（１４，１８）］ヘキサコサ−１（２４），２，４，９，１４，１６，１８（２６），２０，２２−ノナエン（化合物Ｉ）の化合物は、ＰＣＴ／ＳＧ２００６／０００３５２に最初に記載され、多くの病状の処置のための薬学的に活性な薬剤としての大きな将来性を示した。この化合物が示す活性プロファイルに基づいて、本化合物の医薬開発が進められている。
【０００３】
【化１】
【０００４】
大量生産及び最終的には商業的使用に適した薬剤の開発において、対象者に対する薬剤活性の受容レベルは考慮されるべき重要な変数のひとつに過ぎない。例えば、医薬組成物の製剤においては、薬学的に活性な物質が、商業的製造プロセスにおいて確実に再生産でき、かつ、その薬学的に活性な物質が、それが曝される諸条件に耐えうる頑丈な形態であることが必須である。
【０００５】
製造の観点から、薬学的に活性な物質の商業的製造プロセスは、同一の製造条件が用いられた場合は、同一の物質を生産するというものであることが重要である。加えて、薬学的に活性な物質は、固体形態で存在し、製造条件にわずかな変更があった場合に、それが、生産される薬学的に活性な物質の固体形態に大きな変化をもたらさないことが望ましい。例えば、製造プロセスが、確実に同一の結晶特性を有する物質を生産すること、そしてまた、そのプロセスが、同一レベルの水和状態を有する物質を生産することが重要である。
【０００６】
加えて、薬学的に活性な物質は、分解、吸湿、さらにその固体形態に生じるその後の変化に対して安定であることが重要である。これは、薬学的に有効な成分の医薬製剤への組み込みを容易にする上で重要である。薬学的に活性な物質が、時間の経過とともに水を吸収するという意味において吸湿性（「粘着性」）であるなら、同一の投薬量を提供するために添加されるその薬学的に活性な物質の量が、水和の程度に依存して大幅に変化するであろうことから、その薬学的に活性な物質を薬剤に信頼性をもって配合することはほとんど不可能である。さらに、水和又は固体形態（「多形性」）におけるばらつきは、溶解性又は溶解速度といった物理化学的特性における変化をもたらす可能性があり、このことは、ひいては患者における一貫性のない経口吸収という結果を招きうる。
【０００７】
したがって、薬学的に活性な薬剤の化学的安定性、固体状態の安定性及び「保存可能期間」は、極めて重要な要因である。理想的な状況では、薬学的に活性な薬剤及びそれを含有するあらゆる組成物は、活性、含水量、溶解度特性、固体形態等の有効成分の物理化学的特性に有意な変化を示すことなく、相当な期間にわたって有効に保存されうるものであるべきである。
【０００８】
９Ｅ−１５−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−７，１２，２５−トリオキサ−１９，２１，２４−トリアザ−テトラシクロ［１８．３．１．１（２，５）．１（１４，１８）］ヘキサコサ−１（２４），２，４，９，１４，１６，１８（２６），２０，２２−ノナエンに関して、最初の研究は、塩酸塩に関して実施され、多形が優勢であり、その化合物は、製造条件によって、複数の結晶形をとることが見出された。加えて、製造条件が一定だった場合ですら、バッチごとに多形の比率が異なることが観察された。これらバッチ間の一貫性の欠如が、商業的観点から、塩酸塩をあまり望ましくないものとした。
【０００９】
したがって、上に示した課題の一つ以上を克服するか又は改善する９Ｅ−１５−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−７，１２，２５−トリオキサ−１９，２１，２４−トリアザ−テトラシクロ［１８．３．１．１（２，５）．１（１４，１８）］ヘキサコサ−１（２４），２，４，９，１４，１６，１８（２６），２０，２２−ノナエンの塩類を開発することが望ましい。
【発明の概要】
【００１０】
本発明は、９Ｅ−１５−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−７，１２，２５−トリオキサ−１９，２１，２４−トリアザ−テトラシクロ［１８．３．１．１（２，５）．１（１４，１８）］ヘキサコサ１（２４），２，４，９，１４，１６，１８（２６），２０，２２−ノナエンのクエン酸塩を提供する。
【００１１】
いくつかの実施態様において、塩は、結晶性である。
【００１２】
いくつかの実施態様において、塩は、１：１のクエン酸塩である。いくつかの実施態様において、クエン酸塩は、Ｘ線回折において、２シータスケールで、２２．４ｏ±０．５ｏでピークを示す。
【００１３】
いくつかの実施態様において、クエン酸塩はまた、Ｘ線回折において、２シータスケールで、１０．０°±０．５°、１５．６°±０．５°及び１７．２°±０．５°でピークを示す。
【００１４】
いくつかの実施態様において、クエン酸塩は、Ｘ線回折において、２シータスケールで、７．９°±０．５°、１０．０°±０．５°、１５．６°±０．５°、１５．９°±０．５°、１６．８°±０．５°、１７．２°±０．５°、２１．１°±０．５°及び２２．４°±０．５°からなる群より選択される、少なくとも４つのピークを示す。
【００１５】
いくつかの実施態様において、クエン酸塩は、Ｘ線回折において、２シータスケールで、７．９°±０．５°、１０．０°±０．５°、１５．６°±０．５°、１５．９°±０．５°、１６．８°±０．５°、１７．２°±０．５°、２１．１°±０．５°及び２２．４°±０．５°からなる群より選択される、少なくとも６つのピークを示す。
【００１６】
いくつかの実施態様において、クエン酸塩は、Ｘ線回折において、２シータスケールで、７．９°±０．５°、１０．０°±０．５°、１５．６°±０．５°、１５．９°±０．５°、１６．８°±０．５°、１７．２°±０．５°、２１．１°±０．５°及び２２．４°±０．５°でピークを示す。
【００１７】
いくつかの実施態様において、クエン酸塩は、Ｘ線回折において、２シータスケールで、１１．１°±０．５°、１８．１°±０．５°、２１．８°±０．５°、２３．２°±０．５°及び２７．６°±０．５°でピークを示す。
【００１８】
いくつかの実施態様において、クエン酸塩は、Ｘ線回折において、２シータスケールで、７．０°±０．５°、１４．０°±０．５°、１９．０°±０．５°、１９．８°±０．５°、２３．６°±０．５°、２４．３°±０．５°、２５．２°±０．５°、２５．７°±０．５°、２６．１°±０．５°、２６．５°±０．５°及び３２．１°±０．５°でピークを示す。
【００１９】
また、本発明は、上記のとおりの塩を含む医薬組成物を提供する。
【００２０】
もう一つの実施態様では、本発明は、本発明の治療有効量の塩を、それを必要とする患者に投与することを含む、増殖性障害を治療又は予防する方法を提供する。いくつかの実施態様において、増殖性障害は、癌である。
【００２１】
もう１つの実施態様において、本発明は、増殖性障害の処置における本発明の塩の使用を提供する。いくつかの実施態様において、増殖性障害は、癌である。
【００２２】
もう一つの実施態様において、本発明は、増殖性障害の処置のための薬剤の製造における本発明の塩の使用を提供する。いくつかの実施態様において、増殖性障害は、癌である。
【図面の簡単な説明】
【００２３】
【図１】図１は、バッチ１（ＴＨＦ中で調製したＨＣｌ塩）に関する高分解能粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）ディフラクトグラムを示す。
【図２】図２は、バッチ２（ＭｅＣＮ中で調製したＨＣｌ塩）に関する高分解能粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）ディフラクトグラムを示す。
【図３】図３は、バッチ３（アセトン中で調製したＨＣｌ塩）に関する高分解能粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）ディフラクトグラムを示す。
【図４】図４は、バッチ４（ＴＨＦ中で調製したクエン酸塩）に関する高分解能粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）ディフラクトグラムを示す。
【図５】図５は、バッチ５（ＭｅＣＮ中で調製したクエン酸塩）に関する高分解能粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）ディフラクトグラムを示す。
【図６】図６は、バッチ６（アセトン中で調製したクエン酸塩）に関する高分解能粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）ディフラクトグラムを示す。
【図７】図７は、バッチ７（アセトン中で調製したクエン酸塩（２０ｇスケール））に関する高分解能粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）ディフラクトグラムを示す。
【図８】図８は、バッチ８（アセトン中で調製したクエン酸塩（２０ｇスケール））に関する高分解能粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）ディフラクトグラムを示す。
【図９】図９は、バッチ４〜６に関する高分解能粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）ディフラクトグラムを示す。
【図１０】図１０は、バッチ４〜６に関する低分解能粉末Ｘ線回折ディフラクトグラムを示す。
【図１１】図１１は、バッチ４に関する、高分解能及び低分解能粉末Ｘ線回折ディフラクトグラムのオーバーレイを示す。
【図１２】図１２は、４０℃及び相対湿度７５％で１週間保存前後の、バッチ４に関する粉末Ｘ線回折トレースである。
【図１３】図１３は、４０℃及び相対湿度７５％で１週間保存前後の、バッチ５に関する粉末Ｘ線回折トレースである。
【図１４】図１４は、４０℃及び相対湿度７５％で１週間保存前後の、バッチ６に関する粉末Ｘ線回折トレースである。
【図１５】図１５は、バッチ４に関する示差走査熱量測定（ＤＳＣ、上）及び熱重量分析（ＴＧＡ）のデータを示す。
【図１６】図１６は、バッチ４〜６に関するＤＳＣトレースのオーバーレイを示す。
【図１７】図１７は、バッチ４〜６に関するＴＧＡトレースのオーバーレイを示す。
【図１８】図１８は、バッチ４に関する重量蒸気収着の運動エネルギーのプロットを示す。
【図１９】図１９は、バッチ４に関する重量蒸気収着の等温線のプロットを示す。
【図２０】図２０は、バッチ４に関する重量蒸気収着の実験前後の、粉末Ｘ線回折トレースを示す。
【図２１】図２１は、溶解性スクリーンからのサンプルの粉末Ｘ線回折トレースを示す。
【図２２】図２２は、ｄ６−ＤＭＳＯ中のバッチ４に関する１Ｈ ＮＭＲスペクトルを示す。
【図２３】図２３は、Ｄ２Ｏ中のバッチ４に関する１Ｈ ＮＭＲスペクトルを示す。
【００２４】
発明の詳細な説明
上述のように、今や、９Ｅ−１５−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−７，１２，２５−トリオキサ−１９，２１，２４−トリアザ−テトラシクロ［１８．３．１．１（２，５）．１（１４，１８）］ヘキサコサ−１（２４），２，４，９，１４，１６，１８（２６），２０，２２−ノナエンの特定の塩類が、単一の頑丈な多形体として存在することがわかった。特に、本出願人は、この化合物のクエン酸塩が、単一の多形体として存在することを見出した。
【００２５】
クエン酸の構造は、従来技術に熟練した読み手に明らかであると考えられるが、あらゆる不確実性を回避するために、その構造を以下に示す。
【化２】
【００２６】
本願明細書に記載した塩酸塩及びクエン酸塩に関する比較研究は、表１に記載するバッチで実施した。
【００２７】
【表１】
【００２８】
化合物１に関する最初の研究は、塩酸塩を対象とした。以下にまとめるように、最初に調製された塩酸塩は、一貫性のない固体状態を生じ、粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）データにおいて著しいばらつきを示すことが分かった。
【００２９】
塩酸塩としての化合物１は、バッチ１（ＴＨＦ中で調製）、バッチ２（アセトニトリル中で調製）及びバッチ３（アセトン中で調製）を結晶性材料として与える３つの異なる溶媒において調製された。図１、２及び３は、ＸＲＰＤディフラクトグラムにおける、これらのバッチ間での著しいばらつきを示し、これらのＨＣｌ塩の結晶構造には、異なる溶媒中、同様の条件下で調製した場合でも、全般的な相違があることを示している。
【００３０】
上記のように、塩酸塩に許容し得ないばらつきが見られる結果、これに代わる頑丈な固体状態が必要とされた。更なる発見努力により、クエン酸塩が、そのような頑丈な固体状態の一つであると確認された。
【００３１】
９Ｅ−１５−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−７，１２，２５−トリオキサ−１９，２１，２４−トリアザ−テトラシクロ［１８．３．１．１（２，５）．１（１４，１８）］ヘキサコサ−１（２４），２，４，９，１４，１６，１８（２６），２０，２２−ノナエンクエン酸塩の５つのバッチを特徴づけした。分析の結果を、以下の実施例で示す。
【００３２】
粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）を用いて化合物１のクエン酸塩を特徴づけた。本発明のクエン酸塩に関する有意なＸ線回折ピーク（高分解能条件下で収集した）のリストを表２中に示す。
【００３３】
【表２】
【００３４】
表から分かるように、本クエン酸塩は、Ｘ線回折において、２シータスケールで、２２．４°±０．５°でピークを示すものとして特徴づけることができる。
【００３５】
また、本クエン酸塩は、Ｘ線回折において、２シータスケールで、１０．０°±０．５°、１５．６°±０．５°及び１７．２°±０．５°でピークを示すものとして特徴づけることもできる。
【００３６】
いくつかの実施態様において、本クエン酸塩は、さらに、Ｘ線回折において、２シータスケールで、７．９°±０．５°、１０．０°±０．５°、１５．６°±０．５°、１５．９°±０．５°、１６．８°±０．５°、１７．２°±０．５°、２１．１°±０．５°及び２２．４°±０．５°からなる群より選択される、少なくとも４つのピークを示すものとして特徴づけることもできる。
【００３７】
いくつかの実施態様において、本クエン酸塩は、さらに、Ｘ線回折において、２シータスケールで、７．９°±０．５°、１０．０°±０．５°、１５．６°±０．５°、１５．９°±０．５°、１６．８°±０．５°、１７．２°±０．５°、２１．１°±０．５°及び２２．４°±０．５°からなる群より選択される、少なくとも６つのピークを示すものとして特徴づけることもできる。
【００３８】
いくつかの実施態様において、本クエン酸塩は、さらに、Ｘ線回折において、２シータスケールで、７．９°±０．５°、１０．０°±０．５°、１５．６°±０．５°、１５．９°±０．５°、１６．８°±０．５°、１７．２°±０．５°、２１．１°±０．５°及び２２．４°±０．５°でピークを示すものとして特徴づけることもできる。
【００３９】
いくつかの実施態様において、また、本クエン酸塩は、Ｘ線回折において、２シータスケールで、１１．１°±０．５°、１８．１°±０．５°、２１．８°±０．５°、２３．２°±０．５°及び２７．６°±０．５°でピークを示す。
【００４０】
いくつかの実施態様において、本クエン酸塩は、さらに、Ｘ線回折において、２シータスケールで、７．９°±０．５°、１０．０°±０．５°、１１．１°±０．５°、１５．６°±０．５°、１５．９°±０．５°、１６．８°±０．５°、１７．２°±０．５°、１８．１°±０．５°、２１．８°±０．５°、２１．１°±０．５°、２２．４°±０．５°、２３．２°±０．５°及び２７．６°±０．５°でピークを示すものとして特徴づけることもできる。
【００４１】
上記のピークは、特徴的なピークであるが、本クエン酸塩は、また、Ｘ線回折において、２シータスケールで、７．０°±０．５°、１４．０°±０．５°、１９．０°±０．５°、１９．８°±０．５°、２３．６°±０．５°、２４．３°±０．５°、２５．２°±０．５°、２５．７°±０．５°、２６．１°±０．５°、２６．５°±０．５°及び３２．１°±０．５°でピークを示す場合もある。
【００４２】
当業者は理解されることであろうが、回折の相対的強度は、多くの要因（例えば試料調製の方法及び使用する計測器の型）に応じて変化しうる。加えて、特定の事例においては、上記ピークのいくつかは、検出可能でなくてもよい。
【００４３】
本発明の塩は、化合物１の遊離塩基と適切な溶媒中のクエン酸とを反応させ、その反応混合物から、得られた塩を、結晶化、沈殿又は蒸発後に回収することにより製造することができる。
【００４４】
塩を形成する反応は、遊離塩基が適切な溶解度を有する、任意の非干渉性溶媒又は溶媒混合物において実施することができる。この種の適切な溶媒の例は、アセトニトリル、テトラヒドロフラン及びアセトンを含む。この方法は、通常、２０℃を超すような高い温度で、遊離塩基を適切な溶媒に溶解させることを含む。ある実施態様（例えばアセトン）において、遊離塩基は、約５６℃の温度で溶媒中に溶解される。ある実施態様（例えばアセトニトリル）において、遊離塩基は、約８２℃の温度で溶媒中に溶解される。
【００４５】
一度遊離塩基が適切な溶媒に溶解したら、本方法は、次に、適切な量の酸を添加することを含む。酸は、通常、適切な溶媒（通常、遊離塩基を溶解に用いるのと同じ溶媒）中の溶液として加えられる。使用する酸の量は、通常、化学量論的に等量又は化学量論的にわずかに過剰量ではあるが、酸の量は変化させ得る。酸の添加に続いて、次に、本方法は、通常、添加温度で反応混合物を１時間撹拌し、その後、結晶化を容易にするために、反応混合物を反応温度未満の温度に冷却することを含む。一度所望のレベルの結晶形成が生じたら、その結晶を、濾過により分離し、従来技術において通常の手段を用いて乾燥させることができる。
【００４６】
本発明のもう一つの実施態様は、増殖性障害の処置における本発明の塩の使用を提供する。この種の化合物の使用に関する配合及び方法論、並びにそれによって治療され得る障害は、ＰＣＴ／ＳＧ２００６／０００３５２にて開示されているとおりである。
【００４７】
本発明を、ここで、以下の非限定的な実施例によって記載する。塩酸塩を、比較例用に上記のように調製し、同様の方法で分析した。
【００４８】
実施例１−溶媒としてのＴＨＦ中のＨＣｌ塩（バッチ１）の形成：
【００４９】
化合物１の遊離塩基（０．２００ｇ、０．４３２mmoles、１当量）を、ＴＨＦ１５mLに加えた。溶液を、溶解の完了が観察されるまで加熱還流し、１時間保持した。次に、１Ｎ ＨＣｌ（０．５１８mL、０．５１８mmoles、１．２当量）を、還流条件下で徐々に加えた。混合物を、更に１５分間還流し、次に冷却した。段階的な冷却によって、結晶化が観察された。結晶を、室温で１２時間撹拌し、真空下で濾過した。生成物を、真空下で乾燥させて、１６５mgを得た。
【００５０】
実施例２−溶媒としてのＣＨ３ＣＮ中のＨＣｌ塩（バッチ２）の形成：
【００５１】
化合物１（０．３００ｇ、０．６４８mmoles、１当量）の遊離塩基を、ＣＨ３ＣＮ７０mLに加えた。溶液を、溶解の完了が観察されるまで加熱還流し、１時間保持した。次に１Ｎ ＨＣｌ（０．７７８mL、０．７７８mmoles、１．２当量）を、還流条件下で徐々に加えた。混合物を、更に１５分間還流し、次に冷却した。段階的な冷却によって、結晶化が観察された。結晶を、１２時間室温で撹拌し、真空下で濾過した。生成物を、真空下で乾燥させて、１９０mgを得た。
【００５２】
実施例３−溶媒としてのアセトン中のＨＣｌ塩（バッチ３）の形成：
【００５３】
化合物１（０．２００ｇ、０．４３２mmoles、１当量）の遊離塩基を、アセトン５０mLに加えた。溶液を、溶解の完了が観察されるまで加熱還流し、１時間保持した。次に１Ｎ ＨＣｌ（０．５１８mL、０．５１８mmoles、１．２当量）を、還流条件下で徐々に加えた。混合物をさらに１５分間還流し、次に冷却した。段階的な冷却によって、結晶化が観察された。結晶を、室温で１２時間撹拌し、真空下で濾過した。生成物を、真空下で乾燥させて、１８０mgを得た。
【００５４】
実施例４−溶媒としてのＴＨＦ中のクエン酸塩（バッチ４）の形成：
【００５５】
化合物１（０．３００ｇ、０．６４８mmoles、１当量）の遊離塩基を、ＴＨＦ １２mLに加えた。溶液を、溶解の完了が観察されるまで加熱還流し、１時間保持した。次にＴＨＦ１２mLに溶解したクエン酸（０．１４９ｇ、０．７７８mmoles、１．２当量）の溶液を、還流条件下で徐々に加えた。混合物を、更に１５分間還流し、次に冷却した。段階的な冷却によって、結晶化が観察された。結晶を室温で１２時間撹拌し、減圧下で濾過した。生成物を、真空下で乾燥させて、２５０mgを得た。
【００５６】
実施例５−溶媒としてのＣＨ３ＣＮ中のクエン酸塩（バッチ５）の形成：
【００５７】
化合物１（０．２００ｇ、０．４３２mmoles、１当量）の遊離塩基を、ＣＨ３ＣＮ ４５mLに加えた。溶液を、溶解の完了が観察されるまで加熱還流し、１時間保持した。次にＣＨ３ＣＮ １２mLに溶解したクエン酸（０．０９９ｇ、０．５１８mmoles、１．２当量）の溶液を、還流条件下で徐々に加えた。混合物を、更に１５分間還流し、次に冷却した。段階的な冷却によって、結晶化が観察された。結晶を、室温で１２時間撹拌し、真空下で濾過した。生成物を、真空下で乾燥させて、２２０mgを得た。
【００５８】
実施例６−溶媒としてのアセトン中のクエン酸塩（バッチ６）の形成：
【００５９】
化合物１（０．２００ｇ、０．４３２mmoles、１当量）の遊離塩基をアセトン５０mLに加えた。溶液を、溶解の完了が観察されるまで加熱還流し、１時間保持した。次に、アセトン２０mLに溶解したクエン酸（０．０９９ｇ、０．５１８mmoles、１．２当量）の溶液を、還流条件下で徐々に加えた。混合物を、更に１５分間還流し、次に冷却した。段階的な冷却によって、結晶化が観察された。結晶を、室温で１２時間撹拌し、真空下で濾過した。生成物を、真空下で乾燥させて、１９８mgを得た。
【００６０】
実施例７−粉末Ｘ線回折研究
【００６１】
条件１ａ（高分解能）
【００６２】
粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンを、ＣｕＫ放射（１．５４Ａ）（４０kV、ステップ・サイズ０．０３°及びステップ時間０．５秒での３０連続走査モードは、θ〜θmAであった）を用いたαSIEMENS D5000回折計で収集した。使用したθの範囲は、有効な２２°〜５０°を与えるサンプル−検出器距離であった。サンプル分析時間（Ｘ線ビームに曝される時間）は、１３分３３秒であった。データ収集に用いたソフトウェアは、DIFFRACplus-D5000 #1であり、データは、Diffrac Plus -D5000 #1を用いて分析して提示した。
【００６３】
周囲条件下でテストするサンプルは、粉砕せずに調製した粉体を用いて、平板試料として調製した。サンプルの約１００〜２００mgを、ガラススライドに軽く押し付けて平坦な面を得た。
【００６４】
条件１ｂ（高分解能）
【００６５】
粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンを、Ｃｕ Ｋα放射（４０kV、４０mA）、自動化ＸＹＺステージ、オートサンプルポジショニング用レーザー・ビデオ顕微鏡及びHiStar二次元領域検出器を用いて、Bruker AXS C2 GADDS回折計で収集した。Ｘ線光学系は、０．３mmのピンホールコリメーターに接続した単一のGoebel多層ミラーからなる。ビーム拡散（すなわちサンプルに対するＸ線ビームの有効サイズ）は、約４mmであった。３．２°〜２９．７°の有効な２θ範囲を与えるサンプル−検出器距離２０cmでθ−θ連続走査モードを使用した。通常、サンプルは、１２０秒間Ｘ線束に曝される。データ収集に使用したソフトウェアは、WNT 4.1.16用のGADDSであり、データは、Diffrac Plus EVA v 9.0.0.2 又はv 13.0.0.2で分析して提示した。周囲条件下でテストするサンプルは、粉砕せずに調製された粉体を用いて、平板試料として調製した。サンプルの約１〜２mgを、ガラススライドに軽く押し付けて平坦な面を得た。
【００６６】
条件２（低分解能）
【００６７】
粉末Ｘ線回折パターンは、また、Ｃｕ Ｋα放射（４０kV、４０mA）、θ−２θゴニオメーター及びＶ４発散及び受光スリット、Ｇｅモノクロメーター及びLynxeye検出器を用いて、Bruker D8 回折計で収集した。計測器は、認証されたコランダム標準（ＮＩＳＴ１９７６）を使用して、性能点検される。データ収集に使用したソフトウェアは Diffrac Plus XRD Commander v 2.5.0であり、データは、Diffrac Plus EVA v 11.0.0.2 又はv 13.0.0.2を用いて分析して提示した。サンプルは、入手した粉体そのままを使用した平板試料として、周囲条件下でテストした。研磨したゼロバックグラウンド（５１０）シリコンウエハーに切り込んだ空洞に、サンプル約１５mgを緩やかに詰めた。分析の間、試料をそれ自体の面内で回転させた。データ収集の詳細は、以下の通りである：
○角度範囲：２〜４２°２θ
○ステップサイズ：０．０５°２θ
○収集時間：０．５秒／ステップ
【００６８】
高分解能ＸＲＰＤトレース（条件１ａ）を、サンプルの各々に対して得た。そして、図４〜８に示された結果は、クエン酸塩の５つのサンプルがすべて同じ結晶相のものであることを示している。また、バッチ４〜６に関するデータは、条件１ｂ下でも収集され、図９に示すオーバレイは、これらのパターンが極めて類似しており、このことは、これらがすべて、同一の結晶質相のものであることを示している。
【００６９】
低分解能ＸＲＰＤトレース（条件２）も、Bruker GADDS回折計を用いて収集したので、多形性スクリーン分析用の標準パターンが得られた。バッチ４〜６のトレースのオーバレイを図１０に示し、高分解能及び低分解能トレースの比較を図１１に示す。
【００７０】
低分解能ＸＲＰＤトレースの収集のために調製したサンプルを、温度４０度及び相対湿度７５％に維持される容器に入れた。１週間後、相変化について調べるために、サンプルを、低分解能ＸＲＰＤ（条件２）で再分析した。結果を、最初のＸＲＰＤトレースと比較して、図１２〜図１４に示す。相変化が発生しなかったこと、そして、本発明のクエン酸塩はこれらの条件下で少なくとも１週間は安定であることがわかった。
【００７１】
実施例８−核磁気共鳴（ＮＭＲ）研究
【００７２】
１Ｈ ＮＭＲスペクトルを、オートサンプラーを備え、DRX400コンソールによって制御されるBruker ４００MHz測定器で収集した。自動化した実験は、標準Bruker搭載実験装置を用いて、Topspin v 1.3（パッチレベル８）で動作するICON-NMR v 4.0.4（build 1）を用いることで用意した。サンプルは、ｄ６−ＤＭＳＯ又はＤ２Ｏ中で調製した。オフライン分析は、ACD SpecManager v 9.09（build 7703）を用いて行なった。
【００７３】
１Ｈ ＮＭＲは、３つのサンプルすべてが同一化合物であることを示している。クエン酸塩の化学量論の決定は、対イオンのシグナルの積分によって行なった。しかし、これらのシグナルは、（バッチ４、図２２の）スペクトルにおいては、ＤＭＳＯシグナルの下に現れるので、クエン酸のシグナルの積分は実施できなかった。図２３は、Ｄ２Ｏ中のバッチ４の１Ｈ−ＮＭＲを示す。この溶媒において、クエン酸のシグナルの積分は、化学量論が、予想どおり１：１であることを示した。
【００７４】
実施例９−示差走査熱量測定（ＤＳＣ）及び熱重量分析（ＴＧＡ）
【００７５】
示差走査熱量測定（ＤＳＣ）データは、３４ポジション・オートサンプラーを備えたMettler DSC 823eで収集した。計測器は、認定インジウムを使用して、エネルギー及び温度較正を行った。典型的には、０．５〜１．５mgの各サンプルを、ピンホール付きアルミニウムパンで、１０℃/分で２５℃から３５０℃に加熱した。５０mL/分での窒素パージを、サンプル全体に維持した。計測器制御及びデータ分析ソフトウェアは、STARe v 9.10であった。
【００７６】
熱重量分析（ＴＧＡ）データを、３４ポジション・オートサンプラーを備えたMettler TGA/SDTA 851eで収集した。計測器は、認定インジウムを使用して、温度較正を行った。典型的には、５〜３０mgの各サンプルを、予め重量測定したアルミニウムるつぼに入れて１０℃/分で周囲温度から３５０℃に加熱した。５０mL/分での窒素パージを、サンプル全体に維持した。計測器制御及びデータ分析ソフトウェアは、STARe v 9.10であった。
【００７７】
バッチ４（図１５）に関するＤＳＣトレースは、１７６℃で著しい熱イベントがあることを示している。ＴＧＡでは、対応して約２０％の重量損失が見られる（図１５）。この重量損失は、ＤＳＣ吸熱の複雑な形状と共に、＞１７６℃で全体量の減衰が生じていることを示している。理論に束縛されることは望まないが、このことは、塩の解離及びその後のクエン酸の分解を示している可能性がある。
【００７８】
バッチ５及び６は、同様のＤＳＣ及びＴＧＡトレース（図１６及び１７は、それぞれＤＳＣ及びＴＧＡデータのオーバレイを示す）を示した。
【００７９】
実施例１０−重量蒸気収着（ＧＶＳ）
【００８０】
SMS Analysis Suiteソフトウェアで制御するSMS DVS Intrinsic moisture sorption analyserを用いて、収着等温線を得た。サンプル温度を、計測器の制御により２５℃に維持した。湿度は、総流量２００mL/分で、乾燥及び湿潤窒素の流れを混合することによって制御した。相対湿度は、サンプル近辺に位置した較正済Rotronicプローブ（１．０〜１００％RHのダイナミックレンジ）で測定した。％RHの関数としてのサンプル中の重量変化（質量緩和）は、微量天秤（精度±０．００５mg）で常にモニターした。典型的には５〜２０mgのサンプルを、周囲条件下、風袋計量したメッシュ・ステンレス・スチールバスケットに入れた。サンプルを４０％RH及び２５℃（典型的な室温条件）にて充填し、取り出した。水分収着等温線解析は、以下に概説するように行った（２走査で１サイクルを完結）。標準等温線解析を、２５℃で、１０％RH間隔で、０．５〜９０％RH範囲にわたって実施した。
【００８１】
【表３】
【００８２】
本クエン酸塩の吸湿性を、バッチ４に関する重量蒸気収着実験を行うことによって調べた。環境の湿度を２つの完全なサイクルを通して変化させながら、サンプル約２０mgを、２５℃に保った。図１８に示す動的プロットは、バッチ４のサンプルが、各％RHステップで平衡重量に達することを示している。サンプルは、実験の初期において、平衡に達するのにより長くかかっている。これは、残留溶媒の置換による可能性がある。
【００８３】
図１９に示す等温線プロットは、サンプルが、４０％RH〜９０％RHの間で、＜０．６％の水を吸収することを示している。最大重量差（０％RH〜９０％RH）は、１％ w/w未満であり、このことは、本クエン酸塩が、吸湿性ではないことを示している。加えて、本クエン酸塩が水和形態で存在することに関する証拠はない。
【００８４】
【表４】
【００８５】
ＧＶＳ実験終了時、サンプルを回収し、ＸＲＰＤで分析し、あらゆる全体的な相変化を調べた。結果（図２０）は、全体的な相変化はないことを示している。
【００８６】
実施例１１−高速液クロマトグラフィ（ＨＰＬＣ）による化学純度の決定
【００８７】
ダイオードアレイ検出器を備え、ChemStation software v B.02.01-SR1を用いたAgilent HP1100シリーズシステムで、純度分析を行った。使用したパラメーターを表５にまとめた。
【００８８】
【表５】
【００８９】
本クエン酸塩のバッチ４〜６化学純度は、このＨＰＬＣ手順を用いて決定した。数値結果を表６に示す。
【００９０】
【表６】
【００９１】
表から分かるように、各サンプルの測定された純度は、９８．１％を超えている。
【００９２】
実施例１２−溶解性及び多形性評価
【００９３】
調査した各溶媒について、化合物１の約８mgを、８mLのスクリューキャップ付きガラスバイアルに量り入れた。溶媒は、１０倍容量のアリコートを加え、混合物を超音波処理し、（ホットエアガンで）温めて溶解を促した。１００倍容量の溶媒を加えても、溶解が成し遂げられない場合は、更に１００倍容量のアリコートを加えた。各実験及び観察の詳細（表７）は、完全に溶解が成し遂げられたのは、水だけにおいてであることを示している。
【００９４】
【表７】
【００９５】
次に、バイアルを、湿度チャンバーに置き、２５℃／５０℃（８時間サイクル）で２４時間のサイクルに付した。この時間の終わりに、サンプルを検査し、次に緩く蓋をして、溶媒が蒸発するにまかせた。乾燥させたこれらのサンプルを、次に石英アレイに移し、一方、溶媒がまだ残っているものは、シンター上に減圧下で濾過した。サンプルをＸＲＰＤによって分析し、それらの結晶状態及び形態を評価した。ＸＲＰＤ分析（図２１）の結果は、（水を唯一の例外として）すべてのサンプルが形態１であったことを示している。水溶液から得られたサンプルは、非晶質（図２１、一番上のトレースは、明確なピークがないことを示している）であった。
【００９６】
有機溶媒中の化合物１クエン酸塩の溶解性は、極めて限られていることが証明された。黄色の結晶と接触した溶媒が着色しなかったことは、溶解度が極めてわずかであったことを示している。有機溶媒スクリーニング・サンプルからの結晶残渣は、すべて形態１であった。本クエン酸塩は、１００mg/分レベルで水に溶解することがわかった。溶液を蒸発させて回収した固体は、非晶質であることがわかった。溶解度スクリーンは、いかなる溶媒和化合物の存在も、又はクエン酸塩の多形をも示さなかった。
【００９７】
実施例１〜１２の結果を以下の表にまとめる。
【００９８】
【表８】
【００９９】
本発明に記載されている特定の実施態様の詳細は、制限として解釈すべきものではない。本発明の本質及び範囲を逸脱しない範囲で様々な等価物及び変更がなされてよく、そして、かかる等価な実施態様は、本発明の一部であると理解される。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
９Ｅ−１５−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−７，１２，２５−トリオキサ−１９，２１，２４−トリアザ−テトラシクロ［１８．３．１．１（２，５）．１（１４，１８）］ヘキサコサ−１（２４），２，４，９，１４，１６，１８（２６），２０，２２−ノナエンのクエン酸塩。
【請求項２】
塩が結晶である、請求項１記載の塩。
【請求項３】
塩が１：１塩である、請求項１又は２記載の塩。
【請求項４】
Ｘ線回折において、２シータスケールで、２２．４ｏ±０．５ｏでピークを示す、請求項１〜３のいずれか一項記載の塩。
【請求項５】
Ｘ線回折において、２シータスケールで、１０．０°±０．５°、１５．６°±０．５°及び１７．２°±０．５°でもピークを示す請求項４記載の塩。
【請求項６】
Ｘ線回折において、２シータスケールで、７．９°±０．５°、１０．０°±０．５°、１５．６°±０．５°、１５．９°±０．５°、１６．８°±０．５°、１７．２°±０．５°、２１．１°±０．５°及び２２．４°±０．５°からなる群より選択される、少なくとも４つのピークを示す、請求項１〜５のいずれか一項記載の塩。
【請求項７】
Ｘ線回折において、２シータスケールで、７．９°±０．５°、１０．０°±０．５°、１５．６°±０．５°、１５．９°±０．５°、１６．８°±０．５°、１７．２°±０．５°、２１．１°±０．５°及び２２．４°±０．５°からなる群より選択される、少なくとも６つのピークを示す、請求項５記載の塩。
【請求項８】
Ｘ線回折において、２シータスケールで、７．９°±０．５°、１０．０°±０．５°、１５．６°±０．５°、１５．９°±０．５°、１６．８°±０．５°、１７．２°±０．５°、２１．１°±０．５°及び２２．４°±０．５°でピークを示す、請求項６記載の塩。
【請求項９】
Ｘ線回折において、２シータスケールで、１１．１°±０．５°、１８．１°±０．５°、２１．８°±０．５°、２３．２°±０．５°及び２７．６°±０．５°でもピークを示す、請求項８記載の塩。
【請求項１０】
Ｘ線回折において、２シータスケールで、７．０°±０．５°、１４．０°±０．５°、１９．０°±０．５°、１９．８°±０．５°、２３．６°±０．５°、２４．３°±０．５°、２５．２°±０．５°、２５．７°±０．５°、２６．１°±０．５°、２６．５°±０．５°及び３２．１°±０．５°でもピークを示す、請求項９記載の塩。
【請求項１１】
請求項１〜１０のいずれか一項記載の塩を含む、医薬組成物。
【請求項１２】
請求項１〜１０のいずれか一項記載の治療有効量の塩を、それを必要とする患者に投与することを含む、増殖性障害を治療又は予防する方法。
【請求項１３】
増殖性障害が癌である、請求項１２記載の方法。
【請求項１４】
増殖性障害の処置における、請求項１〜１０のいずれか一項記載の塩の使用。
【請求項１５】
増殖性障害が癌である、請求項１４記載の使用。
【請求項１６】
増殖性障害の処置のための薬剤の製造における、請求項１〜１０のいずれか一項記載の塩の使用。
【請求項１７】
増殖性障害が癌である、請求項１６記載の使用。
【請求項１】
９Ｅ−１５−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−７，１２，２５−トリオキサ−１９，２１，２４−トリアザ−テトラシクロ［１８．３．１．１（２，５）．１（１４，１８）］ヘキサコサ−１（２４），２，４，９，１４，１６，１８（２６），２０，２２−ノナエンのクエン酸塩。
【請求項２】
塩が結晶である、請求項１記載の塩。
【請求項３】
塩が１：１塩である、請求項１又は２記載の塩。
【請求項４】
Ｘ線回折において、２シータスケールで、２２．４ｏ±０．５ｏでピークを示す、請求項１〜３のいずれか一項記載の塩。
【請求項５】
Ｘ線回折において、２シータスケールで、１０．０°±０．５°、１５．６°±０．５°及び１７．２°±０．５°でもピークを示す請求項４記載の塩。
【請求項６】
Ｘ線回折において、２シータスケールで、７．９°±０．５°、１０．０°±０．５°、１５．６°±０．５°、１５．９°±０．５°、１６．８°±０．５°、１７．２°±０．５°、２１．１°±０．５°及び２２．４°±０．５°からなる群より選択される、少なくとも４つのピークを示す、請求項１〜５のいずれか一項記載の塩。
【請求項７】
Ｘ線回折において、２シータスケールで、７．９°±０．５°、１０．０°±０．５°、１５．６°±０．５°、１５．９°±０．５°、１６．８°±０．５°、１７．２°±０．５°、２１．１°±０．５°及び２２．４°±０．５°からなる群より選択される、少なくとも６つのピークを示す、請求項５記載の塩。
【請求項８】
Ｘ線回折において、２シータスケールで、７．９°±０．５°、１０．０°±０．５°、１５．６°±０．５°、１５．９°±０．５°、１６．８°±０．５°、１７．２°±０．５°、２１．１°±０．５°及び２２．４°±０．５°でピークを示す、請求項６記載の塩。
【請求項９】
Ｘ線回折において、２シータスケールで、１１．１°±０．５°、１８．１°±０．５°、２１．８°±０．５°、２３．２°±０．５°及び２７．６°±０．５°でもピークを示す、請求項８記載の塩。
【請求項１０】
Ｘ線回折において、２シータスケールで、７．０°±０．５°、１４．０°±０．５°、１９．０°±０．５°、１９．８°±０．５°、２３．６°±０．５°、２４．３°±０．５°、２５．２°±０．５°、２５．７°±０．５°、２６．１°±０．５°、２６．５°±０．５°及び３２．１°±０．５°でもピークを示す、請求項９記載の塩。
【請求項１１】
請求項１〜１０のいずれか一項記載の塩を含む、医薬組成物。
【請求項１２】
請求項１〜１０のいずれか一項記載の治療有効量の塩を、それを必要とする患者に投与することを含む、増殖性障害を治療又は予防する方法。
【請求項１３】
増殖性障害が癌である、請求項１２記載の方法。
【請求項１４】
増殖性障害の処置における、請求項１〜１０のいずれか一項記載の塩の使用。
【請求項１５】
増殖性障害が癌である、請求項１４記載の使用。
【請求項１６】
増殖性障害の処置のための薬剤の製造における、請求項１〜１０のいずれか一項記載の塩の使用。
【請求項１７】
増殖性障害が癌である、請求項１６記載の使用。
【図１】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図７】
【図８】
【図９】
【図１０】
【図１１】
【図１２】
【図１３】
【図１４】
【図１５】
【図１６】
【図１７】
【図１８】
【図１９】
【図２０】
【図２１】
【図２２】
【図２３】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図７】
【図８】
【図９】
【図１０】
【図１１】
【図１２】
【図１３】
【図１４】
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【図１６】
【図１７】
【図１８】
【図１９】
【図２０】
【図２１】
【図２２】
【図２３】
【公表番号】特表２０１２−５３３５３９（Ｐ２０１２−５３３５３９Ａ）
【公表日】平成２４年１２月２７日（２０１２．１２．２７）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１２−５２０５７１（Ｐ２０１２−５２０５７１）
【出願日】平成２２年７月１４日（２０１０．７．１４）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＳＧ２０１０／０００２６５
【国際公開番号】ＷＯ２０１１／００８１７２
【国際公開日】平成２３年１月２０日（２０１１．１．２０）
【出願人】（５０６０９６３４９）エス＊バイオ プライベート リミティッド (10)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２４年１２月２７日（２０１２．１２．２７）
【国際特許分類】
【出願日】平成２２年７月１４日（２０１０．７．１４）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＳＧ２０１０／０００２６５
【国際公開番号】ＷＯ２０１１／００８１７２
【国際公開日】平成２３年１月２０日（２０１１．１．２０）
【出願人】（５０６０９６３４９）エス＊バイオ プライベート リミティッド (10)
【Ｆターム（参考）】
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