Ａβ４２低下薬としてのジェミナル二置換ＮＳＡＩＤ誘導体
本発明は、式（Ｉ）［式中、Ａは、プロピオン酸ＮＳＡＩＤ若しくは酢酸ＮＳＡＩＤのベースとなる分子又はその誘導体であり、Ｘは、−ＣＯ２Ｈ、１Ｈ−テトラゾール−５−イル又は２Ｈ−テトラゾール−５−イルであり、Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立して、Ｃ１〜６アルキル及びＣ３〜６シクロアルキルからなる群から選択される］で表される化合物又はその製薬上許容される塩、並びに、該化合物を含有する医薬組成物及び該化合物を使用する方法を包含する。本発明の化合物は、Ａβ４２のレベルを低下させ、従って、アルツハイマー病の進行を防止するか又は遅らせるか又は逆転させるのに有用である。
【化３１】
【化３１】
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
アルツハイマー病は、認識力と機能性が著しく損なわれる脳の神経変性疾患である。この疾患を患うと、記憶と学習された機能の退歩が進むようになる。アルツハイマー病は、コリン作動性ニューロンに影響を及ぼし、また、セロトニン作動性系、ノルアドレナリン作動性系及び別の中枢神経伝達物質系にも影響を及ぼす複合的な病気である。アルツハイマー病の発現は、記憶障害を越えて広がり、例えば、人格の変化、神経筋の変化、発作などを発現し、また、時には、精神病的な特徴を示すこともある。
【０００２】
ＡＤに特徴的な病理学上の特徴は、脳内に神経原線維錯綜と老人斑が存在していることである。アミロイドβポリペプチド（ＡＰ）は、アミロイド斑の主要な構成成分であり、アミロイド前駆体タンパク質（ＡＰＰ）の改変したプロセシングに由来する。Ａβは、主として、２つの形態（Ａβ４０及びＡβ４２）からなる。Ａβ４０が主要な形態であるが、最近得られた証拠は、Ａβ４２が病原性の形態であることを示唆している。Ａβ４０及びＡβ４２の他に、Ａβのプロセシングにより、Ａβ３９、Ａβ３８、Ａβ３７及びＡβ３４などの別のＡβ形態も生成される。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００３】
本発明は、非ステロイド系抗炎症薬のジェミナル二置換誘導体を包含し、ここで、該誘導体は、Ａβ４２のレベルを低下させ、従って、アルツハイマー病の進行を防止するか又は遅らせるか又は逆転させるのに有用である。さらにまた、本発明の化合物は、シクロオキシゲナーゼ活性に対する効力が弱いので、非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）に関連する胃腸の副作用がない。
【課題を解決するための手段】
【０００４】
本発明は、式（Ｉ）：
【０００５】
【化１０】
［式中、Ａは、プロピオン酸ＮＳＡＩＤ若しくは酢酸ＮＳＡＩＤのベースとなる分子又はその誘導体であり、Ｘは、−ＣＯ２Ｈ、１Ｈ−テトラゾール−５−イル又は２Ｈ−テトラゾール−５−イルであり、Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立して、Ｃ１〜６アルキル及びＣ３〜６シクロアルキルからなる群から選択される］で表される化合物又はその製薬上許容される塩、並びに、該化合物を含有する医薬組成物及び該化合物を使用する方法を包含する。本発明の化合物は、Ａβ４２のレベルを低下させ、従って、アルツハイマー病の進行を防止するか又は遅らせるか又は逆転させるのに有用である。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００６】
本発明は、式（Ｉ）：
【０００７】
【化１１】
［式中、
Ｘは、−ＣＯ２Ｈ、１Ｈ−テトラゾール−５−イル又は２Ｈ−テトラゾール−５−イルであり；
各Ｒａは、Ａの置換可能ないずれかの位置に置換することができ、また、各Ｒａは、独立して、フルオロ、クロロ、ブロモ、ＮＨ２、メチル、エチル、メトキシ及びＣＦ３からなる群から選択され；
Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立して、Ｃ１〜６アルキル及びＣ３〜６シクロアルキルからなる群から選択され；
及び
Ａは、
【０００８】
【化１２】
からなる群から選択され、ここで、上記３８）については、Ｒａは、図示されているようにＡにおいて置換しており、また、Ｚは、フェニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾピラゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、カルバゾリル、カルボリニル、シンノリニル、フラニル、イミダゾリル、インドリニル、インドリル、インドラジニル、インダゾリル、イソベンゾフラニル、イソインドリル、イソキノリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、ナフチリジニル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリドピリジニル、ピリダジニル、ピリジル、ピリミジル、ピロリル、キナゾリニル、キノリル、キノキサリニル、チアジアゾリル、チアゾリル、チエニル、トリアゾリル、アゼチジニル、１,４−ジオキサニル、ヘキサヒドロアゼピニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピロリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ジヒドロベンゾイミダゾリル、ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロベンゾチオフェニル、ジヒドロベンゾオキサゾリル、ジヒドロフラニル、ジヒドロイミダゾリル、ジヒドロインドリル、ジヒドロイソオキサゾリル、ジヒドロイソチアゾリル、ジヒドロオキサジアゾリル、ジヒドロオキサゾリル、ジヒドロピラジニル、ジヒドロピラゾリル、ジヒドロピリジニル、ジヒドロピリミジニル、ジヒドロピロリル、ジヒドロキノリニル、ジヒドロテトラゾリル、ジヒドロチアジアゾリル、ジヒドロチアゾリル、ジヒドロチエニル、ジヒドロトリアゾリル、ジヒドロアゼチジニル、メチレンジオキシベンゾイル、テトラヒドロフラニル及びテトラヒドロチエニルからなる群から選択される］
で表される化合物又はその製薬上許容される塩を包含する。
【０００９】
上記１）〜３８）に示されている結合点は、−（Ｒｌ）（Ｒ２）−Ｘに対する結合の点である。Ｒａは、上記１）〜３８）上の適切ないずれかの位置に置換することができる。
【００１０】
本発明の一実施形態には、式（Ｉ）［式中、Ｒ１及びＲ２は、それぞれＣ１〜４アルキルである］で表される化合物が包含される。
【００１１】
本発明の別の実施形態には、式（Ｉ）［式中、Ｘは−ＣＯ２Ｈである］で表される化合物が包含される。
【００１２】
本発明の別の実施形態には、式（Ｉ）［式中、Ｘは、１Ｈ−テトラゾール−５−イル又は２Ｈ−テトラゾール−５−イルである］で表される化合物が包含される。
【００１３】
本発明の別の実施形態には、式（Ｉ）［式中、Ａは、
【００１４】
【化１３】
である］
で表される化合物が包含される。この実施形態には、式（Ｉ）［式中、Ｒａは存在しない］で表される化合物が包含される。さらに、この実施形態には、式（Ｉ）［式中、Ｒ１及びＲ２は、それぞれＣ１〜４アルキルである］で表される化合物が包含される。
【００１５】
本発明の別の実施形態には、式（Ｉ）［式中、Ａは、
【００１６】
【化１４】
である］
で表される化合物が包含される。この実施形態には、式（Ｉ）［式中、Ｒａは存在しない］で表される化合物が包含される。さらに、この実施形態には、式（Ｉ）［式中、Ｒ１及びＲ２は、それぞれＣ１〜４アルキルである］で表される化合物が包含される。
【００１７】
本発明の別の実施形態には、式（Ｉ）［式中、Ａは、
【００１８】
【化１５】
であり、２つの付加的なＲａ基は、上記Ａの置換可能ないずれかの位置に置換することができる］で表される化合物が包含される。この実施形態には、式（Ｉ）［式中、Ｒａは存在しない］で表される化合物が包含される。さらに、この実施形態には、式（Ｉ）［式中、Ｒ１及びＲ２は、それぞれＣ１〜４アルキルである］で表される化合物が包含される。
【００１９】
本発明の別の実施形態には、式（Ｉ）［式中、Ａは、
【００２０】
【化１６】
である］で表される化合物が包含される。
【００２１】
本発明の別の実施形態には、式（Ｉ）［式中、Ｒ１及びＲ２は、それぞれＣ１〜４アルキルである］で表される化合物が包含される。
【００２２】
本発明の別の実施形態には、下記群：
【００２３】
【化１７】
から選択される化合物又は上記の何れかの製薬上許容される塩が包含される。
【００２４】
本発明の別の実施形態には、式（Ｉ）［式中、Ｒ１及びＲ２は、それぞれメチルである］で表される化合物が包含される。
【００２５】
本発明の別の実施形態には、式（Ｉ）［式中、Ｒ１はメチルであり、Ｒ２はエチルである］で表される化合物が包含される。
【００２６】
本発明には、さらにまた、製薬上許容される担体と組み合わせて式（Ｉ）の化合物を含有している医薬組成物も包含される。
【００２７】
本発明の別の実施形態には、アルツハイマー病の進行を防止するか又は遅らせるか又は逆転させることを必要としている患者のアルツハイマー病の進行を防止するか又は遅らせるか又は逆転させる方法が包含され、ここで、該方法は、該患者に、アルツハイマー病の進行を防止するか又は遅らせるか又は逆転させるのに有効な量の式（Ｉ）の化合物を投与することを含んでなる。
【００２８】
本発明の別の実施形態には、アルツハイマー病の治療を必要としている患者のアルツハイマー病を治療する方法が包含され、ここで、該方法は、該患者に、アルツハイマー病を治療するのに有効な量の式（Ｉ）の化合物を投与することを含んでなる。
【００２９】
本明細書の目的ために、式（Ｉ）中のＡの構造の中に窒素原子が存在する場合、該窒素原子の原子価を満たすために充分な水素原子かＲａ基が存在していていることは理解される。
【００３０】
用語「アルキル」は、直鎖構造又は分枝鎖構造及びそれらを組み合わせたものを意味し、示されている数の炭素原子を含んでいる。アルキル基の例としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、s−ブチル、t−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、ウンデシル、ドデシル、トリデシル、テトラデシル、ペンタデシル、エイコシル及び３,７−ジエチル−２,２−ジメチル−４−プロピルノニルなどを挙げることができる。
【００３１】
用語「シクロアルキル」は、場合により直鎖構造又は分枝鎖構造と組み合わされた環状構造を意味し、示されている数の炭素原子を含んでいる。シクロアルキル基の例としては、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘプチル、アダマンチル、シクロドデシルメチル及び２−エチル−１−ビシクロ［４.４.０］デシルなどを挙げることがでいる。
【００３２】
本明細書の目的ために、用語「ＡＤ」は、アルツハイマー病の略号である。
【００３３】
当業者であれば、アルツハイマー病の進行を防止するか又は遅らせるか又は逆転させるための治療を必要としている患者を容易に確認することができる。ＡＤの臨床症状には、例えば、進行する失見当、記憶喪失及び失語症などがある。最終的には、無能力になり、話すことができなくなり、また、動くことができなくなる。ＡＤの病理学的な指標には、例えば、神経原線維錯綜、老人斑及びアミロイド血管障害の存在などがある。ＡＤの進行を防止するということは、ＡＤの臨床症状及び／又は病理学的指標の発現又はさらなる進行を防止することを意味する。例えば、ＡＤの臨床症状又は病理学的指標を有さない個人は、臨床症状又は病理学的指標を示すようになるのを防止することができる。さらに、ＡＤの軽症状態にある個人は、ＡＤのさらに重症な状態へと進行するのを防止することができる。ＡＤの進行を遅らせるということは、ＡＤに関連する症状及び／又は病理学的指標の発現時期を遅くすることを意味するか、又は、臨床症状及び病理学的指標の進行速度により決定されるＡＤの進行の速度を遅くすることを意味する。ＡＤの進行を逆転するということは、ＡＤ状態の重症度を低くすることを意味する。即ち、個人のＡＤの状態が、重症状態から重症度の低い状態へ変化したことを意味し、これは、臨床症状又は病理学的指標の低減により示される。
【００３４】
個人は、ＡＤの進行を避けるための予防的手段として、Ａβ４２低下薬を摂取することを選択することができる。例えば、ＡＤに対する遺伝的素因を有する個人は、Ａβ４２低下薬を摂取して、ＡＤの進行を防止するか又は遅らせることができる。遺伝的素因は、既知方法に基づいて確認することができる。例えば、ある個人がＡＤの家族歴を有する場合、該個人は、ＡＤに対する遺伝的素因を有すると判断することができる。さらにまた、ＡＤに対する遺伝的素因には、ＡＰＰ遺伝子、プレセニリン−Ｉ若しくはプレセニリン−２遺伝子又はアポリポタンパク質Ｅ遺伝子などの特定の遺伝子における点突発変異も包含される。そのような突然変異は、個人の、家族性ＡＤ（ＦＡＤ）の早期発症、ＡＤが進行するリスクの増大、又は、ＡＤ発症低年齢化の素因となり得る。（以下の文献を参照されたい：Ｃｏｔｒａｎら，（１９９９）Ｒｏｂｂｉｎｓ Ｐａｔｈｏｌｏｇｉｃ Ｂａｓｉｓ ｏｆ Ｄｉｓｅａｓｅ，Ｓｉｘｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｗ．Ｂ．Ｓａｕｎｄｅｒｓ Ｃｏｍｐａｎｙの第１３３２頁の表３０−２；及び、米国特許第５,４５５,１６９号）。さらに、ＡＤの臨床症状を有するか又はＡＤであると診断された個人は、Ａβ４２低下薬を摂取して、ＡＤのさらなる進行を防止することができるか若しくは遅らせることがきるか、さらには、該疾患の病理学的状態を逆転することができる。
【００３５】
ＡＤの診断は、既知方法の何れかを用いて行うことができる。典型的には、ＡＤは、臨床的評価と病理学的評価を組み合わせて診断する。例えば、ＡＤの進行又は重症度は、Ｍｏｈｓら（（１９９６） Ｉｎｔ Ｐｓｙｃｈｏｇｅｒｉａｔｒ ８：１９５−２０３）によって記述されている簡易知能試験（ＭＭＳＥ）；Ｇａｌａｓｋｏら（（１９９７） Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ Ｄｉｓ Ａｓｓｏｃ Ｄｉｓｏｒｄ，１１ ｓｕｐｐｌ ２：Ｓ３３−９）によって記述されているアルツハイマー病評価尺度認知機能検査（ＡＤＡＳ−ｃｏｇ）；ＭｃＫｈａｎｎら（（１９８４） Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ ３４：９３９−９４４）によって記述されているアルツハイマー病共同研究／日常生活動作尺度（ＡＤＣＳ−ＡＤＬ）；及び、Ｆｏｌｓｔｅｉｎら（（１９７５） Ｊ Ｐｓｙｃｈｉａｔｒ Ｒｅｓ １２：１８９−１９８）によって記述されているＮＩＮＣＤＳ−ＡＤＲＤＡ基準を用いて決定することができる。さらに、脳の種々の領域を評価することを可能にし、また、老人斑と神経原線維錯綜の頻度を評価することを可能にする方法を用いることができる。これらの方法は、Ｂｒａａｋら（（１９９１） Ａｃｔａ Ｎｅｕｒｏｐａｔｈｏｌ ８２：２３９−２５９）；Ｋｈａｃｈａｔｕｒｉａｎ（（１９８５） Ａｒｃｈ Ｎｅｕｒｏ ４２：１０９７−１１０５）；Ｍｉｒｒａら（（１９９１） Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ ４１：４７９−４８６）；及び、Ｍｉｒｒａら（（１９９３） Ａｒｃｈ Ｐａｔｈｏｌ Ｌａｂ Ｍｅｄ １１７：１３２−１４４）によって記述されている。
【００３６】
塩
【００３７】
本発明の医薬組成物は、活性成分として、式（Ｉ）で表される化合物又はその製薬上許容される塩を含有し、さらにまた、製薬上許容される担体及び場合により別の治療用成分も含有することができる。用語「製薬上許容される塩」は、無機塩基及び有機塩基を包含する製薬上許容される非毒性の塩基から調製された塩を意味する。無機塩基から誘導される塩としては、アルミニウム塩、アンモニウム塩、カルシウム塩、銅塩、第二鉄塩、第一鉄塩、リチウム塩、マグネシウム塩、第二マンガン塩（manganic salts）、第一マンガン塩（manganous）、カリウム塩、ナトリウム塩及び亜鉛塩などを挙げることができる。アンモニウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、カリウム塩及びナトリウム塩が特に好ましい。製薬上許容される非毒性の有機塩基から誘導される塩としては、第一級アミン、第二級アミン、第三級アミン、置換アミン（天然置換アミンを包含する）、環状アミン、塩基性イオン交換樹脂、例えば、アルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、Ｎ,Ｎ−ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチルモルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リシン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン誘導体、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン及びトロメタミンなどの塩を挙げることができる。
【００３８】
以下の治療方法についての議論において、式（Ｉ）で表される化合物について言及されている場合、それが製薬上許容される塩も包含することは理解されるであろう。
【００３９】
医薬組成物
【００４０】
上記活性成分を含有している医薬組成物は、例えば、錠剤、トローチ剤、ロゼンジ剤、水性若しくは油性の懸濁液剤、分散性の粉剤若しくは顆粒剤、エマルション剤、硬質若しくは軟質のカプセル剤、又は、シロップ剤若しくはエリキシル剤などとして、経口用途に適する形態であり得る。経口用途用の組成物は、医薬組成物の製造に関する技術分野で既知のいずれかの方法に従って調製することが可能である。そのような組成物には、甘味剤、矯味矯臭剤、着色剤及び保存剤からなる群から選択される１種以上の物質を含有させて、医薬的に見た目が良く、風味の良い調製物を提供することができる。錠剤は、錠剤の製造に適する非毒性で製薬上許容される賦形剤と混合された状態で、上記活性成分を含有する。そのような賦形剤は、例えば、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、乳糖、リン酸カルシウム又はリン酸ナトリウムなどの不活性希釈剤；例えば、コーンスターチ又はアルギン酸などの造粒剤及び崩壊剤；例えば、デンプン、ゼラチン又はアラビアゴムなどの結合剤；及び、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸又はタルクなどの滑沢剤などであり得る。錠剤は、コーティングされていなくてもよいか、又は、既知の技術でコーティングを施して、消化管における崩壊及び吸収を遅延させ、それによって比較的長期間にわたる持続的な作用を提供させることができる。例えば、モノステアリン酸グリセリル又はジステアリン酸グリセリルなどの時間遅延材料を用いることができる。それらは、米国特許第４,２５６,１０８号、米国特許第４,１６６,４５２号及び米国特許第４,２６５,８７４号に記載の技術によりコーティングして、制御放出用の浸透性治療用錠剤を形成させることもできる。
【００４１】
経口用途用の製剤は、前記活性成分を、例えば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム若しくはカオリンなどの不活性固体希釈剤と混合した硬質ゼラチンカプセルとして、又は、前記活性成分を、例えば、落花生油、液体パラフィン若しくはオリーブ油などのオイル媒体又は水と混合した軟質ゼラチンカプセルとしても提供することができる。
【００４２】
水性懸濁液剤は、水性懸濁液を製造するのに適する賦形剤と混合された状態で活性材料を含有する。そのような賦形剤は、例えば、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントゴム及びアラビアゴムなどの懸濁化剤であり；分散剤又は湿潤剤は、例えばレシチンなどの天然ホスファチド、又は、例えばステアリン酸ポリオキシエチレンなどの脂肪酸とアルキレンオキシドとの縮合生成物、又は、例えばヘプタデカエチレンオキシセタノールなどの長鎖脂肪族アルコールとエチレンオキシドとの縮合生成物、又は、モノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビトールなどの脂肪酸とヘキシトールから誘導される部分エステルとエチレンオキシドとの縮合生成物、又は、例えばモノオレイン酸ポリエチレンソルビタンなどの脂肪酸と無水ヘキシトールから誘導される部分エステルとエチレンオキシドとの縮合生成物などであり得る。水性懸濁液剤は、さらにまた、ｐ-ヒドロキシ安息香酸エチル又はｐ-ヒドロキシ安息香酸ｎ-プロピルなどの１種以上の保存薬、１種以上の着色剤、１種以上の矯味矯臭剤、並びに、ショ糖、サッカリン若しくはアスパルテームなどの１種以上の甘味剤を含有することもできる。
【００４３】
油性懸濁液剤は、上記活性成分を、例えば落花生油、オリーブ油、ゴマ油若しくはヤシ油などの植物油、又は、例えば液体パラフィンなどの鉱物油に懸濁させることにより製剤することができる。油性懸濁液剤には、例えば蜜蝋、固形パラフィン又はセチルアルコールなどの増粘剤を含有させることができる。上記で記載したものなどの甘味剤、及び矯味矯臭剤を加えて、風味の良い経口用調製物を提供することができる。このような組成物は、アスコルビン酸などの酸化防止剤を加えることで保存することができる。
【００４４】
水を添加して水性懸濁液剤を調製するのに適する分散性の粉末及び顆粒により、分散剤又は湿潤剤、懸濁化剤及び１種以上の保存剤と混合された状態の上記活性成分が提供される。適する分散剤又は湿潤剤及び懸濁化剤は、すでに上記で例示されている。さらに別の賦形剤、例えば、甘味剤、矯味矯臭剤及び着色剤なども存在させることができる。
【００４５】
本発明の医薬組成物は、さらにまた、水中油型エマルションの形態とすることもできる。その油相は、例えばオリーブ油若しくは落花生油などの植物油、又は、例えば液体パラフィンなどの鉱物油、又は、これらの混合物とすることができる。適する乳化剤は、例えばダイズレシチンなどの天然ホスファチド、並びに、例えばモノオレイン酸ソルビタンなどの脂肪酸及び無水ヘキシトールから誘導されるエステル若しくは部分エステル、並びに、例えばモノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタンなどの前記部分エステルとエチレンオキシドとの縮合生成物であり得る。前記エマルション剤は、さらにまた、甘味剤及び矯味矯臭剤を含有することもできる。
【００４６】
シロップ剤及びエリキシル剤は、例えばグリセロール、プロピレングリコール、ソルビトール又はショ糖などの甘味剤を加えて製剤することができる。そのような製剤には、さらにまた、粘滑剤、保存剤、矯味矯臭剤及び着色剤を含有させることもできる。本発明の医薬組成物は、無菌の注射可能な水性又は油性の懸濁液の形態とすることができる。この懸濁液剤は、上記で記載した適切な分散剤又は湿潤剤及び懸濁化剤を用いて、既知技術に従って製剤することができる。さらにまた、無菌の注射可能な調製物は、非毒性で非経口的に許容される希釈剤又は溶媒中における無菌の注射可能な溶液又は懸濁液であることも可能であり、例えば、１,３-ブタンジオール中の溶液などとすることもできる。使用可能な許容されるビヒクル及び溶媒には、水、リンゲル液及び等張性塩化ナトリウム溶液などがある。さらに、無菌の固定油も溶媒又は懸濁用媒体として慣習的に用いられる。このためには、合成モノグリセリド又はジグリセリドなどを包含する任意の低刺激性固定油を使用することができる。さらに、注射可能物質の調製物には、オレイン酸などの脂肪酸も用ることができる。
【００４７】
式（Ｉ）の化合物は、該薬物を直腸内投与するための坐剤の形態で投与することもできる。そのような組成物は、該薬物を、常温では固体であるが直腸内の温度では液体であることで直腸内で融解して前記薬剤を放出する適切な非刺激性の賦形剤と混合することにより調製することができる。そのような材料は、カカオバター及びポリエチレングリコール類である。
【００４８】
局所用途には、式（Ｉ）の化合物を含有するクリーム剤、軟膏剤、ゼリー剤、溶液剤又は懸濁液剤などが用いられる。（本出願の目的のために、局所用途には、口内洗浄剤及びうがい薬も包含される)。
【００４９】
短い半減期を有し得る本発明の化合物を含む徐放性医薬製剤を用いて、好都合には１日１回を基準として投与することが可能な製剤を提供することができる。本発明で利用可能な該徐放性製剤は、例えば、１９９３年６月１０日に公開されたＷＯ９３／１０７７１号に開示されている。
【００５０】
投与量レベル
【００５１】
アルツハイマー病の進行を防止するか又は遅らせるか又は逆転させるのには、１日当たり体重１ｋｇ当たり約０.０１ｍｇ〜約１４０ｍｇの投与量レベルが有効であるか、又は、１日当たり患者１人当たり約０.５ｍｇ〜約７ｇの投与量レベルが有効である。例えば、本発明の化合物は、１日当たり体重１ｋｇ当たり該化合物の約０.０１〜５０ｍｇの範囲の量で投与し得るか、又は、１日当たり患者１人当たり約０.５ｍｇ〜約３.５ｇ、好ましくは、１日当たり患者１人当たり２.５ｍｇ〜１ｇの範囲の量で投与し得る。
【００５２】
担体材料と組み合わせて単一投与形態を製造することができる活性成分の量は、処置を受ける宿主及び特定の投与方法に応じて変わる。例えば、ヒトの経口投与用の製剤は、適切で且つ都合がよい量の担体材料と混合された状態で約０.５ｍｇ〜５ｇの活性薬剤を含むことができ、ここで、担体材料の量は組成物全体の約５％〜約９５％で変動し得る。投与単位形態は、概して、約１ｍｇ〜約５００ｍｇの活性成分を含み、典型的には、２５ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍｇ、２００ｍｇ、３００ｍｇ、４００ｍｇ、５００ｍｇ、６００ｍｇ、８００ｍｇ又は１０００ｍｇの活性成分を含む。
【００５３】
しかしながら、任意の特定の患者に対する特定の投与量レベルが、年齢、体重、身体全体の健康状態、性別、規定食、投与時間、投与経路、排出速度、薬物の組合せ及び治療を受けている特定の疾患の重症度などを包含する様々な要因に依存するということは理解されるであろう。
【００５４】
光学異性体−ジアステレオマー
【００５５】
式（Ｉ）の化合物は、１つ以上の不斉中心を含んでいる場合があり、従って、ラセミ化合物及びラセミ混合物、単一のエナンチオマー、ジアステレオマー混合物並びに個々のジアステレオマーとして存在し得る。本発明は、式（Ｉ）の化合物のそのような全ての異性体形態を包含するものである。
【００５６】
本明細書に記載されている化合物の中にはオレフィン性二重結合を含んでいるものがあるが、そのような化合物は、特に別段の規定がなされていない限り、Ｅ幾何異性体及びＺ幾何異性体のいずれも包含するものである。
【００５７】
本明細書に記載されている化合物の中には、水素が異なった位置に結合して存在し得るものがあり、それらは互変異性体と称される。そのようなものの例は、ケト−エノール互変異性体として知られているケトンとそのエノール形態であり得る。個々の互変異性体及びその混合物は、式（Ｉ）の化合物に包含される。
【００５８】
式（Ｉ）の化合物は、例えば、適切な溶媒（例えば、メタノール又は酢酸エチル又はそれらの混合物など）からの分別結晶により、エナンチオマーのジアステレオマー対に分離することができる。そのようにして得られたエナンチオマーの対は、慣習的な手段により、例えば、分割剤（resolving agent）として光学活性な酸を使用することにより、個々の立体異性体に分離することができる。
【００５９】
あるいは、立体配置が知られている光学的に純粋な出発物質又は試薬を用いる立体特異的合成により、一般式（Ｉ）の化合物の任意のエナンチオマーを得ることができる。
【００６０】
合成方法
【００６１】
スキーム１に示してあるように、ＮＳＡＩＤ類のジェミナル二置換誘導体は、親化合物の酸を標準的なフィッシャーのエステル化反応に付して対応するエステルとし、得られたエステルを、次いで、強塩基と共溶媒（例えば、ＨＭＰＡ又はＤＭＰＵ）と適切なアルキル化剤を用いてアルキル化することにより、該酸化合物から容易に合成される。得られたエステルは、次いで、標準的な条件下で加水分解するか、又は、さらに容易な方法で、カリウムトリメチルシラノラートを用いて加水分解する。
【００６２】
スキーム１： 酸性ＮＳＡＩＤ類をアルキル化するための一般的なスキーム
【００６３】
【化１８】
【００６４】
カプロフェン（caprofen）及びインドメタシンのジェミナル二置換誘導体の製造に用いることができる方法については、スキーム２及びスキーム３に示してある。
【００６５】
スキーム２： カプロフェン誘導体の合成
【００６６】
【化１９】
【００６７】
スキーム３： インドメタシン誘導体の合成
【００６８】
【化２０】
【００６９】
式（Ｉ）［式中、Ｘはテトラゾリルである］で表されるフルルビプロフェンの製造方法は、下記スキーム４により構成し得る。
【００７０】
スキーム４： フルルビプロフェン誘導体の合成
【００７１】
【化２１】
【００７２】
本発明の別のテトラゾリル誘導体の製造方法は、当業者であれば、上記方法から理解することができる。
【００７３】
（実施例）
【００７４】
代表的な実施例
【００７５】
以下の非限定的な実施例により、さらに、本発明を例証する。
【００７６】
実施例１
【００７７】
２−（２−フルオロ−１,１'−ビフェニル−４−イル）−２−メチルプロパン酸
【００７８】
【化２２】
【００７９】
メタノール（１２０ｍＬ）中の２−フルオロ−α−メチル−４−ビフェニル酢酸（５.００ｇ, ２０.５ｍｍｏｌ）に、濃Ｈ２ＳＯ４（０.１ｍＬ）を添加し、得られた溶液を、１２時間加熱還流した。冷却後、固体状のＮａＨＣＯ３（約５ｇ）を添加した。得られた懸濁液を１０分間撹拌し、濾過した。濾液を蒸発乾燥させた。残渣を酢酸エチル（約１００ｍＬ）で抽出し、濾過し、蒸発乾燥させて、該メチルエステルを無色の油状物として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ, ＣＤＣｌ３）δ ７.４６（２Ｈ, ｍ）, ７.２６−７.３８（４Ｈ, ｍ）, ７.０４−７.０９（２Ｈ, ｍ）, ３.６８（１Ｈ, ｑ, Ｊ＝７.２Ｈｚ）, ３.６３（３Ｈ, ｓ）, １.４６（３Ｈ, ｄ, Ｊ＝７.２Ｈｚ）。
【００８０】
該メチルエステル（２−（２−フルオロ−１,１'−ビフェニル−４−イル）プロパン酸メチル）（１.００ｇ, ３.８７ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（７ｍＬ）に溶解させた溶液を−７８℃に冷却し、それに、リチウムジイソプロピルアミド（ＴＨＦ中の０.６４Ｍ溶液；７.８ｍＬ, １.３当量）を滴下して加えた。得られた橙色／赤色の溶液を−７８℃で３０分間撹拌した。次いで、氷浴を用いて０℃まで昇温させた後、乾燥ヘキサメチルホスホルアミド（１ｍＬ）を添加した。０℃でさらに３０分経過した後、ヨウ化メチル（４８２μＬ, ７.７４ｍｍｏｌ）を一度に添加した。その際、赤色が完全に消失するのが観察された。撹拌をさらに３０分間継続し、その時点で、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液を添加した。得られたスラリーをＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈した。有機相を水で洗浄した後、ブラインで洗浄し、脱水した（ＭｇＳＯ４）。濾液を蒸発乾燥させて、所望のアルキル化生成物を無色の油状物として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ, ＣＤＣｌ３）δ ７.４７（２Ｈ, ｍ）, ７.２９−７.３８（４Ｈ, ｍ）, ７.０６−７.１８（２Ｈ, ｍ）, ３.６２（３Ｈ, ｓ）, １.５４（６Ｈ, ｓ）。
【００８１】
上記で単離した油状物（２００ｍｇ, ０.７３４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２ｍＬ）中に入れ、それに、カリウムトリメチルシラノラート（９０％工業用原体；１１０ｍｇ；０.７７１ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を４５℃に２時間加熱した。７０ｍｇの試薬をさらに添加し、加熱をさらに３０分間継続した。この溶液を冷却し、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で希釈し、０.５ＭのＨＣｌで約ｐＨ３に酸性化した。有機層を分離し、水相をＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を合して脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、蒸発乾燥させて、所望の酸（２−（２−フルオロ−１,１'−ビフェニル−４−イル）−２−メチルプロパン酸）を無色の粉状物として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ, ＣＤＣｌ３）δ ７.５３（２Ｈ, ｍ）, ７.４５−７.３５（４Ｈ, ｍ）, ７.２６−７.２１（２Ｈ, ｍ）, １.６４（６Ｈ, ｓ）。
【００８２】
実施例２
【００８３】
２−メチル−２−（３−フェノキシ−フェニル）−プロピオン酸
【００８４】
【化２３】
【００８５】
２−（３−フェノキシ−フェニル）−プロピオン酸カルシウム水和物（５.００ｇ, ９.５７ｍｍｏｌ）をメタノール（１５０ｍＬ）に懸濁させた懸濁液に濃Ｈ２ＳＯ４（１.１ｍＬ）を添加し、得られたゼラチン状の溶液を４時間加熱還流した。その溶液を冷却した後、濾過し、蒸発乾燥させた。残渣をＥｔＯＡｃに溶解させ、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、蒸発させて、２−（３−フェノキシ−フェニル）−プロピオン酸メチルを無色の油状物として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ, ＣＤＣｌ３）δ ７.３４（２Ｈ, ｍ）, ７.２６（１Ｈ, ｍ）, ７.１１（１Ｈ, ｍ）, ６.９９−７.０２（４Ｈ, ｍ）, ６.８７（１Ｈ, ｍ）, ３.７０（１Ｈ, ｑ, Ｊ＝７.２Ｈｚ）, ３.６７（３Ｈ, ｓ）, １.５８（３Ｈ, ｄ, J＝７.２Ｈｚ）。
【００８６】
２−（３−フェノキシ−フェニル）−プロピオン酸メチル（１.００ｇ, ３.９０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（７ｍＬ）に溶解させた溶液を−７８℃に冷却し、それに、リチウムジイソプロピルアミド（ＴＨＦ中０.６４Ｍ溶液；７.８ｍＬ, １.３当量）を滴下して加えた。得られた溶液を−７８℃で３０分間撹拌した後、氷浴を用いて０℃まで昇温させ、次いで、乾燥ヘキサメチルホスホルアミド（１ｍＬ）を添加した。０℃でさらに３０分経過した後、ヨウ化メチル（４８２μＬ, ７.７４ｍｍｏｌ）を一度に添加した。さらに１時間撹拌を継続し、その時点で、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液を添加した。得られたスラリーをＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈した。有機相を水で洗浄した後、ブラインで洗浄し、脱水した（ＭｇＳＯ４）。濾液を蒸発乾燥させて、所望のアルキル化生成物を無色の油状物として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ, ＣＤＣｌ３）δ ７.３３（２Ｈ, ｍ）, ７.２７（１Ｈ, ｍ）, ６.８０−７.１３（５Ｈ, ｍ）, ６.８６（１Ｈ, ｍ）, ３.６５（３Ｈ, ｓ）, １.５５（６Ｈ, ｓ）。
【００８７】
２−メチル−２−（３−フェノキシ−フェニル）−プロピオン酸メチル（７１２ｍｇ, ２.６３ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（８ｍＬ）に溶解させた溶液に、カリウムトリメチルシラノラート（９０％工業用原体；５６３ｍｇ；１.５当量）を添加し、得られた溶液を４５℃に５時間加熱した。その溶液を冷却し、ＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）で希釈し、２ＭのＨＣｌで約ｐＨ３に酸性化した。有機層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を合して脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、蒸発乾燥させて、所望の酸である２−メチル−２−（３−フェノキシ−フェニル）−プロピオン酸を無色の粉状物として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ, ＣＤＣｌ３）δ ７.２５−７.３５（３Ｈ, ｍ）, ７.０８−７.１６（３Ｈ, ｍ）, ７.０１（２Ｈ, ｄｄ, Ｊ＝７.７, ０.６Ｈｚ）, ６.８６（１Ｈ, ｄｄ, Ｊ＝８.１, ２.３Ｈｚ）, １.５８（６Ｈ, ｓ）。
【００８８】
実施例３
【００８９】
２−（４−イソブチル−フェニル）−２−メチル−プロピオン酸
【００９０】
【化２４】
【００９１】
２−（４−イソブチル−フェニル）−プロピオン酸（５.００ｇ, ２４.２ｍｍｏｌ）を無水ＭｅＯＨ（１５０ｍＬ）に溶解させた溶液に、濃Ｈ２ＳＯ４（触媒として）を添加し、５時間加熱還流した。冷却後、その溶液を蒸発乾燥させた。残渣を塩化メチレンに溶解させ、脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、蒸発させて、２−（４−イソブチル−フェニル）−プロピオン酸メチルを無色の油状物として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ, ＣＤＣｌ３）δ ７.１９（２Ｈ, ｄ, Ｊ＝８.１Ｈｚ）, ７.０９（２Ｈ, ｄ, Ｊ＝８.１Ｈｚ）, ３.７１（１Ｈ, ｑ, Ｊ＝７.２Ｈｚ）, ３.６６（３Ｈ, ｓ）, ２.４４（２Ｈ, ｄ, Ｊ＝７.２Ｈｚ）, １.８４（１Ｈ, ａｐｐ. ７重線, Ｊ＝６.７Ｈｚ）, １.４８（３Ｈ, ｄ, Ｊ＝７.２Ｈｚ）, ０.９０（６Ｈ, ｄ, Ｊ＝６.６Ｈｚ）。
【００９２】
２−（４−イソブチル−フェニル）−プロピオン酸メチル（１.００ｇ；４.５４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（８ｍＬ）に溶解させた溶液を−７８℃に冷却し、それに、リチウムジイソプロピルアミド（ＴＨＦ中の０.６４Ｍ溶液；９.２５, １.３当量）を滴下して加えた。得られた溶液を−７８℃で３０分間撹拌した。次いで、氷浴を用いて０℃まで昇温させた後、乾燥ヘキサメチルホスホルアミド（１ｍＬ）を添加した。０℃でさらに３０分経過した後、ヨウ化メチル（５６５μＬ, ９.０８ｍｍｏｌ）を１度に添加した。さらに１時間撹拌を継続し、その時点で、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液を添加した。得られたスラリーをＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、有機相を水で洗浄した後、ブラインで洗浄し、脱水した（ＭｇＳＯ４）。濾液を蒸発乾燥させて、所望のアルキル化生成物を無色の油状物として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ, ＣＤＣｌ３）δ ７.２３（２Ｈ, ｄ, Ｊ＝８.３Ｈｚ）, ７.０９（２Ｈ, ｄ, Ｊ＝８.３Ｈｚ）, ３.６５（３Ｈ, ｓ）, ２.４４（２Ｈ, ｄ, Ｊ＝７.２Ｈｚ）, １.８５（１Ｈ, ａｐｐ. ７重線, Ｊ＝６.８Ｈｚ）, １.５６（６Ｈ, ｓ）, ０.９０（６Ｈ, ｄ, Ｊ＝６.６Ｈz）。
【００９３】
先に単離した油状物（６６６ｍｇ, ２.８４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（９ｍＬ）に溶解させた溶液に、カリウムトリメチルシラノラート（９０％工業用原体；６０８ｍｇ；１.５当量）を添加し、得られた溶液を４５℃に５時間加熱した。その溶液を冷却し、ＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）で希釈し、２ＭのＨＣｌで約ｐＨ３に酸性化した。有機層を分離し、水相をＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を合して脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、蒸発乾燥させて、所望の酸である２−（４−イソブチル−フェニル）−２−メチル−プロピオン酸を無色の粉状物として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ, ＣＤＣｌ３）δ ７.３１（２Ｈ, ｄ, Ｊ＝８.２Ｈｚ）, ７.１１（２Ｈ, ｄ, Ｊ＝８.２Ｈｚ）, ２.４５（２Ｈ, ｄ, Ｊ＝７.２Ｈｚ）, １.８５（１Ｈ, ａｐｐ. ７重線, Ｊ＝６.８Ｈｚ）, １.５９（６Ｈ, ｓ）, ０.９０（６Ｈ, ｄ, Ｊ＝６.６Ｈｚ）。
【００９４】
実施例４
【００９５】
２−（６−クロロ−９Ｈ−カルバゾール−２−イル）−２−メチル−プロピオン酸
【００９６】
【化２５】
【００９７】
２−（６−クロロ−９Ｈ−カルバゾール−２−イル）−プロピオン酸（３５６ｍｇ, １.３０ｍｍｏｌ）のメタノール溶液（５０ｍＬ）に濃Ｈ２ＳＯ４（触媒として）を添加し、その混合物を１２時間加熱還流した。得られた溶液を蒸発乾燥させ、残渣を、カラムクロマトグラフィー（０から２０％までのＥｔＯＡｃ：ヘキサン）で精製して、該メチルエステルを無色の油状物として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ, ＣＤＣｌ３）δ ８.１６（１Ｈ, ｓ）, ７.９８（１Ｈ, ｄ, Ｊ＝１.３Ｈｚ）, ７.９４（１Ｈ, ｄ, Ｊ＝８.１Ｈｚ）, ７.２７−７.３６（３Ｈ, ｍ）, ７.１７（１Ｈ, ｄ, Ｊ＝８.１Ｈｚ）, ３.８９（１Ｈ, ｑ, J＝７.１Ｈｚ）, ３.６９（３Ｈ, ｓ）, １.５９（３Ｈ, ｄ, Ｊ＝７.１Ｈｚ）。
【００９８】
２−（６−クロロ−９Ｈ−カルバゾール−２−イル）−プロピオン酸メチル（３５３ｍｇ, １.２３ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（３ｍＬ）に溶解させた溶液を−７８℃に冷却し、それに、リチウムジイソプロピルアミド（ＴＨＦ中の０.６４Ｍ溶液；４.０４ｍＬ, ２.１当量）を滴下して加えた。得られた溶液を−７８℃で３０分間撹拌した。次いで、氷浴を用いて０℃まで昇温させた後、乾燥ヘキサメチルホスホルアミド（１ｍＬ）を添加した。０℃でさらに３０分経過した後、ヨウ化メチル（８４.２μＬ, １.３５ｍｍｏｌ）を１度に添加した。さらに１時間撹拌を継続し、その時点で、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液を添加した。得られたスラリーをＥｔＯＡｃで希釈し、有機相を水で洗浄し、脱水した（ＭｇＳＯ４）。濾液を蒸発させ、残渣をカラムクロマトグラフィー（０から２０％までのＥｔＯＡｃ：ヘキサン）で精製して、少量のビス−アルキル化カルバゾールと一緒に所望のアルキル化生成物を得た。
（主要生成物）１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ, ＣＤＣｌ３）δ ８.０６（１Ｈ, ｓ）, ７.９８（１Ｈ, ｄ, Ｊ＝１.０Ｈｚ）, ７.９５（１Ｈ, ｄ, Ｊ＝８.２Ｈz）, ７.４０（１Ｈ, ｍ）, ７.３４（２Ｈ, ｍ）, ７.２３（１Ｈ, ｄｄ, Ｊ＝８.５, １.５Ｈｚ）, ３.６６（３Ｈ, ｓ）, １.６７（６Ｈ, ｓ）。
【００９９】
２−（６−クロロ−９Ｈ−カルバゾール−２−イル）−２−メチル−プロピオン酸メチルをＴＨＦ（１.５ｍＬ）に溶解させた溶液に、カリウムトリメチルシラノラート（１８９ｍｇ；２.５当量）を添加し、この混合物を５０℃に３時間加熱した。得られた溶液をＥｔＯＡｃで希釈し、２ＭのＨＣｌで約ｐＨ３に酸性化した。有機層を分離し、水相をＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を合して脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、蒸発乾燥させて、所望の酸である２−（６−クロロ−９Ｈ−カルバゾール−２−イル）−２−メチル−プロピオン酸を無色の固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ, ＭｅＯＤ）δ ７.９８（１Ｈ, ｄ, Ｊ＝１.８Ｈｚ）, ７.９６（１Ｈ, ｄ, Ｊ＝８.１Ｈz）, ７.４７（１Ｈ, ｄ, Ｊ＝１.５Ｈｚ）, ７.３７（１Ｈ, ｄ, Ｊ＝８.６Ｈｚ）, ７.２９（１Ｈ, ｄｄ, Ｊ＝８.６, ２.１Ｈｚ）, ７.２１（１Ｈ, ｄ, Ｊ＝８.４, １.７Ｈｚ）, １.６３（６Ｈ, ｓ）。
【０１００】
実施例５
【０１０１】
２−［１−（４−クロロ−ベンゾイル）−５−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル］−２−メチル−プロピオン酸
【０１０２】
【化２６】
【０１０３】
５−メトキシ−２−メチルインドール（２.５ｇ, １５.５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（３０ｍＬ）に溶解させた溶液を氷冷し、それに、ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中の２.５Ｍ溶液；６.２５ｍＬ, １６.２８ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。２０分経過した後、ＺｎＣｌ２（エーテル中の１Ｍ溶液；１５.５ｍＬ, １.０当量）を添加し、得られた溶液を０℃で２時間撹拌した。次いで、溶媒を除去し、残渣を無水トルエン（３０ｍＬ）に溶解させ、それに、臭化２−ブロモイソブチリル（１.９３ｍＬ, １６.２８ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を周囲温度で２４時間撹拌した。得られた溶液を、１Ｍ ＨＣｌ（１００ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）の間で分配させた。有機相を分離し、水で洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、蒸発乾燥させた。残渣を、カラムクロマトグラフィー（０から２５％までのＥｔＯＡｃ：ヘキサン）で精製して、２.０ｇの２−ブロモ−１−（５−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−２−メチル−プロパン−１−オンを黄色の固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ, ＣＤＣｌ３）δ ８.５２（１Ｈ, ｓ）, ７.９７（１Ｈ, ｄ, Ｊ＝２.２Ｈｚ）, ７.２１（１Ｈ, ｄ, Ｊ＝８.８Ｈｚ）, ６.８７（１Ｈ, ｄｄ, Ｊ＝８.８, ２.２Ｈｚ）, ３.９１（３Ｈ, ｓ）, ２.６７（３Ｈ, ｓ）, ２.１３（６Ｈ, ｓ）。
【０１０４】
ＮａＯＨ（１.６ｇ）をＥｔＯＨ（１３.４ｍＬ）と水（３.３ｍＬ）に溶解させた溶液に、上記臭化物（５００ｍｇ；１.６１ｍｍｏｌ）を少量ずつ１時間かけて添加した。この溶液を濃縮し、残渣を、ＮａＨＣＯ３溶液（３：１ 水：飽和ＮａＨＣＯ３水溶液）とジエチルエーテルの間で分配させた。有機層を希ＮａＨＣＯ３溶液でさらに２回抽出し、水層を４ＭのＨＣｌで慎重にｐＨ３まで酸性化した。酸性の水相をジエチルエーテル（×３）で抽出し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、蒸発させて、２−（５−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−２−メチル−プロピオン酸を橙色の泡状物として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ, ＣＤＣｌ３）δ ７.６４（１Ｈ, ｓ）, ７.１３（１Ｈ, ｄ, Ｊ＝８.７Ｈｚ）, ７.０７（１Ｈ, ｄ, Ｊ＝２.２Ｈｚ）, ６.７７（１Ｈ, ｄｄ, Ｊ＝８.７, ２.２Ｈｚ）, ３.７４（３Ｈ, ｓ）, ２.４４（３Ｈ, ｓ）, １.７５（６Ｈ, ｓ）；ＬＣＭＳ（ＥＩ）２４８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１０５】
２−（５−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−２−メチル−プロピオン酸（１５０ｍｇ, ０.６１１ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（４ｍＬ）に溶解させた溶液を氷冷し、それに、ＫＨＭＤＳ（トルエン中の０.５Ｍ溶液；３.１ｍＬ, １.５５ｍｍｏｌ）を添加し、得られた溶液を０℃で２０分間撹拌した。塩化４−クロロベンゾイル（８５.４ｕＬ, ０.６７２ｍｍｏｌ）を添加し、この溶液を周囲温度まで昇温させた。３０分経過した後、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液を添加した。水層を希ＨＣｌで酸性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、蒸発させた。残渣を、カラムクロマトグラフィー（０から３０％までのアセトン：ヘキサン）で精製して、２−［１−（４−クロロ−ベンゾイル）−５−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル］−２−メチル−プロピオン酸を橙色の泡状物として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ, ＣＤＣｌ３）δ ７.６９（２Ｈ, ｄ, Ｊ＝８.４Ｈｚ）, ７.４６（２Ｈ, ｄ, Ｊ＝８.４Ｈｚ）, ７.０８（１Ｈ, ｄ, Ｊ＝２.４Ｈｚ）, ６.９１（１Ｈ, ｄ, Ｊ＝９.０Ｈｚ）, ６.６６（１Ｈ, ｄｄ, Ｊ＝９.０, ２.４Ｈｚ）, ３.７４（３Ｈ, ｓ）, ２.３９（３Ｈ, ｓ）, １.７９（６Ｈ, ｓ）；ＬＣＭＳ（ＥＩ）３８６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１０６】
実施例６
【０１０７】
５−［１−（２−フルオロ−ビフェニル−４−イル）−１−メチル−エチル］−２Ｈ−テトラゾール
【０１０８】
【化２７】
【０１０９】
１−ブロモ−２−フルオロ−４−メチル−ベンゼン（５.０ｇ, ２６.４５ｍｍｏｌ）とＮ−ブロモスクシンイミド（４.９４ｇ, ２７.７５ｍｍｏｌ）と過酸化ベンゾイル（１００ｍｇ）を四塩化炭素（７５ｍＬ）に溶解させた溶液を、３時間加熱還流し、冷却し、濾過した。残渣をシリカゲルのプラグに通し、ヘキサンで溶離させた。溶媒を蒸発させることで乾燥させて、無色の油状物を得た。この粗生成物（１.７３ｇ, ６.４６ｍｍｏｌ）とシアン化ナトリウム（３１７ｍｇ, ６.４６ｍｍｏｌ）をエタノール（１７ｍＬ）と水（３ｍＬ）の混合物中で４時間加熱還流した。冷却後、この溶液を蒸発乾燥させた。残渣をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中の０％から１０％までのＥｔＯＡｃ）で精製して、（４−ブロモ−３−フルオロ−フェニル）−アセトニトリルを淡橙色の固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ, ＣＤＣｌ３）δ ７.５６（１Ｈ, ｍ）, ７.１２（１Ｈ, ｄ, Ｊ＝８.９Ｈｚ）, ７.０２（１Ｈ, ｄ, Ｊ＝８.９Ｈｚ）, ３.７３（３Ｈ, ｓ）。
【０１１０】
（４−ブロモ−３−フルオロ−フェニル）−アセトニトリル（４５７ｍｇ, ２.１４ｍｍｏｌ）と炭酸ナトリウム（１.００ｇ, ９.４５ｍｍｏｌ）とフェニルボロン酸（７８１ｍｇ, ６.４１ｍｍｏｌ）を含んでいる、水（３ｍＬ）とトルエン（１０ｍＬ）の２相混合物を、窒素で１０分間スパージし、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（２５０ｍｇ）を添加した。この混合物を４８時間加熱還流した。冷却後、得られた溶液をＥｔＯＡｃで希釈し、水で洗浄した。有機相を脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、蒸発乾燥させた。残渣をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中の０％から１０％までのＥｔＯＡｃ）で精製して、（２−フルオロ−ビフェニル−４−イル）−アセトニトリルを無色の固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ, ＣＤＣｌ３）δ ７.５４（２Ｈ, ｍ）, ７.４６（３Ｈ, ｍ）, ７.４０（１Ｈ, ｍ）, ７.１７（２Ｈ, ｍ）, ３.７９（３Ｈ, ｓ）。
【０１１１】
先に単離したビフェニル（３２８ｍｇ, １.５５ｍｍｏｌ）を乾燥ＴＨＦ（７ｍＬ）中に入れ、それに、０℃で、ＮａＨＭＤＳ（ＴＨＦ中の１.０Ｍ溶液；３.４１ｍＬ, ３.４１ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。１５分経過した後、ヨウ化メチル（２１２μＬ, ３.４１ｍｍｏｌ）を添加し、その溶液を周囲温度まで昇温させた。２時間撹拌した後、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液を添加して反応混合物をクエンチし、ＥｔＯＡｃで希釈し、水で洗浄した。有機相を分離し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、蒸発乾燥させた。残渣をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中の０％から１０％までのＥｔＯＡｃ）で精製して、２−（２−フルオロ−ビフェニル−４−イル）−２−メチル−プロピオニトリルを得た。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ, ＣＤＣｌ３）δ ７.５５（２Ｈ, ｍ）, ７.４７（３Ｈ, ｍ）, ７.４０（１Ｈ, ｍ）, ７.３６（１Ｈ, ｍ）, ７.２７（１Ｈ, ｍ）, １.７７（６Ｈ, ｓ）。
【０１１２】
乾燥トルエン（２.５ｍＬ）中の２−（２−フルオロ−ビフェニル−４−イル）−２−メチル−プロピオニトリル（１００ｍｇ, ０.４１８ｍｍｏｌ）とアジドトリメチルシラン（２２２μＬ, １.６７２ｍｍｏｌ）とジブチルスズオキシド（２０ｍｇ）の混合物を、密封容器内で、マイクロ波照射下に、１５０℃で１０００秒間加熱した。得られた溶液を、次いで、ＥｔＯＡｃで希釈し、水で洗浄した。有機相を分離し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、蒸発乾燥させた。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ）で精製して、標題化合物の５−［１−（２−フルオロ−ビフェニル−４−イル）−１−メチル−エチル］−２Ｈ−テトラゾールを無色の粉状物として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ, ＣＤ３ＯＤ）δ ７.５０（２Ｈ, ｍ）, ７.４０−７.４６（３Ｈ, ｍ）, ７.３５（１Ｈ, ｍ）, ７.０５−７.１２（２Ｈ, ｍ）, １.８７（６Ｈ, ｓ）；ＬＣＭＳ（ＥＩ）２８３.１（Ｍ＋Ｈ）＋, ３２４.２（Ｍ＋Ｎａ＋Ｈ３Ｏ）＋。
【０１１３】
本発明のさらなる化合物を以下の表に例示する。
【０１１４】
【化２８】
【０１１５】
生物学的活性を確認するためのアッセイ
【０１１６】
Ａβ１−４０及びＡβ１−４２のレベルを測定するためのプロトコル
【０１１７】
第１日目
【０１１８】
・ β−セクレターゼで切断されている形態のＡＰＰを過剰に発現するＳＨＳＹ５Ｙ神経芽細胞腫細胞（ＡＴＣＣ）を、約５０％〜６０％の密集度となるまで増殖させる。あるいは、ＡＰＰ６９５を過剰に発現するＣＨＯ細胞又はＨＥＫ細胞を使用することも可能である（Ｂｅｈｅｒら， Ｊ．Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ． ２００２）。
・ 細胞の培地を替え、酪酸ナトリウム（１０ｍＭ）を添加して約４時間後、細胞を収穫し、カウントし、３５０００細胞／ウェルで、９６ウェルプレートの１０％ＦＢＳ（加熱処理したもの）と５０ｍＭのＨＥＰＥＳと１％グルタミンを加えてある１００μＬのＭＥＭ（ＨＥＰＥＳ及びフェノールレッド非含有）に播種する。
（ＣＨＯ又はＨＥＫに対しては、誘導は必要ない）
・ 被験化合物の２００ｍＭ原液を用いてＤＭＳＯで希釈し、１００％ＤＭＳＯ中の６０ｍＭ、２０ｍＭ、６ｍＭ及び２ｍＭの最終濃度とする。
・ 上記希釈化合物の１０μＬを化合物希釈培地［５０ｍＭのＨＥＰＥＳと１％グルタミンを加えてあるＭＥＭ（ＨＥＰＥＳ及びフェノールレッド非含有）］で１８２μＬまで希釈する。
・ この希釈物の１０μＬを、播種後１〜２時間の上記細胞に添加する。Ａ１−Ｄ１及びＥ１２からＨ１２までのウェルの中の細胞には、化合物希釈培地中の５.５％ＤＭＳＯ（１０μＬ）を添加する。Ａ１２−Ｄ１２のウェルには、５.５％ＤＭＳＯ／化合物希釈培地中の２ｍＭのＬ−６８５４５８（１０μＬ）を添加する。
・ ３７℃、５％ＣＯ２で一晩インキュベーションする。
【０１１９】
第２日目
【０１２０】
データの読み取りには、Ｏｒｉｇｅｎ ＥＣＬシステム（Ｉｇｅｎ Ｅｕｒｏｐｅ Ｉｎｃ．, ＵＫ）を使用する。
【０１２１】
ウェブサイト：http://www.igen.com/jumppage.htm
カタログ番号 ３１０８００
以下のように、適切なＯｒｉｇｅｎ抗体混合物を作製する：
Ａβ４０：１プレート当たり、２.７５ｍＬのＯｒｉｇｅｎバッファー、１μｇ／ｍＬのＲｕ−Ｇ２−１０、４μｇ／ｍＬの４Ｇ８−Ｂｉｏ（Ｃｌａｒｋｅ及びＳｈｅａｒｍａｎ，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ Ｍｅｔｈｏｄｓ，２０００）
Ａβ４２：１プレート当たり、２.７５ｍＬのＯｒｉｇｅｎバッファー、０.５μｇ／ｍＬのＲｕ−Ｇ２−１１、４μｇ／ｍＬの４Ｇ８−Ｂｉｏ（Ｃｌａｒｋｅ及びＳｈｅａｒｍａｎ，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ Ｍｅｔｈｏｄｓ，２０００）
・ １０μＬの培地を４０μＬのＯｒｉｇｅｎバッファー（ＰＢＳ，２％ＢＳＡ、０.２％Ｔｗｅｅｎ−２０）と一緒に、Ａβ４０を測定するための新たなＯｒｉｇｅｎプレートに移す。＊Ｏｒｉｇｅｎバッファーの原液は、２日よりも古いものであってはならない。
・ ５０μＬの培地を、Ａβ４２を測定するための新たなＯｒｉｇｅｎプレートに移す。
・ ２５μＬの適切なＯｒｉｇｅｎミックスをプレートに添加して、そのプレートを４℃で振盪機上に一晩保存する。
・ 該細胞及び残りの培地に、５μＬの１０×ＭＴＳ／ＰＥＳを添加した後、インキュベーターに戻す。混合し、次いで、約４時間後、プレートを４９２ｎｍで読み取る。
・ （注意：別の細胞系については、３０分後にプレートをチェックすること。ＣＨＯ細胞及びＨＥＫ細胞は、黄色のＭＴＳ混合物を茶色がかった紫色のホルマザンに急速に変換する。理想的には、吸光度は、０.３〜０.６単位であるべきである）
【０１２２】
第３日目
【０１２３】
・ Ｏｒｉｇｅｎプレートリーダーを校正する。
・ ストレプトアビジンダイナビーズプレミックスを以下のように作製する：
Ａβ４０及びＡβ４２：１プレート当たり２.７５ｍＬのＯｒｉｇｅｎバッファーに、４００μｇ／ｍＬ（１１０μＬ）のストレプトアビジンダイナビーズを入れる。
・ １ウェル当たり２５μＬのビーズプレミックスを添加し、室温下、振盪機上で１５分間インキュベーションする。（プレートが複数の場合、開始時刻をずらして、確実に１５分間のインキュベーションを実施する）
・ 全てのウェルに、１５０μＬのＯｒｉｇｅｎバッファーを入れる（空のウェルには、２５０μＬ）。
・ Ｏｒｉｇｅｎリーダーで、プレートを読み取る（１プレート当たり、約１０分の時間をかける）。
【０１２４】
上記アッセイ条件を用いて、本発明の化合物がＡβ４０のレベルに比較してＡβ４２のレベルを選択的に低減することが示された。従って、本発明の化合物は、アルツハイマー病の進行を防止するか又は遅らせるか又は逆転させるのに有用である。
【０１２５】
別の実施形態では、本発明は、式（Ｉ'）：
【０１２６】
【化２９】
［式中、
Ｚは、フェニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾピラゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、カルバゾリル、カルボリニル、シンノリニル、フラニル、イミダゾリル、インドリニル、インドリル、インドラジニル、インダゾリル、イソベンゾフラニル、イソインドリル、イソキノリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、ナフチリジニル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリドピリジニル、ピリダジニル、ピリジル、ピリミジル、ピロリル、キナゾリニル、キノリル、キノキサリニル、チアジアゾリル、チアゾリル、チエニル、トリアゾリル、アゼチジニル、１,４−ジオキサニル、ヘキサヒドロアゼピニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピロリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ジヒドロベンゾイミダゾリル、ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロベンゾチオフェニル、ジヒドロベンゾオキサゾリル、ジヒドロフラニル、ジヒドロイミダゾリル、ジヒドロインドリル、ジヒドロイソオキサゾリル、ジヒドロイソチアゾリル、ジヒドロオキサジアゾリル、ジヒドロオキサゾリル、ジヒドロピラジニル、ジヒドロピラゾリル、ジヒドロピリジニル、ジヒドロピリミジニル、ジヒドロピロリル、ジヒドロキノリニル、ジヒドロテトラゾリル、ジヒドロチアジアゾリル、ジヒドロチアゾリル、ジヒドロチエニル、ジヒドロトリアゾリル、ジヒドロアゼチジニル、メチレンジオキシベンゾイル、テトラヒドロフラニル及びテトラヒドロチエニルからなる群から選択され；
Ｘは、−ＣＯ２Ｈ、１Ｈ−テトラゾール−５−イル又は２Ｈ−テトラゾール−５−イルであり；
Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立して、エチル又はメチルであり；
及び
各Ｒａは、独立して、フルオロ、クロロ、ブロモ、ＮＨ２、メチル、エチル、メトキシ及びＣＦ３からなる群から選択される］
で表される化合物又はその製薬上許容される塩を包含する。
【０１２７】
本発明の一実施形態には、式中のＺがフェニルである式（Ｉ'）の化合物が包含される。
【０１２８】
本発明の別の実施形態には、式中のＲａ基が存在しない式（Ｉ'）の化合物が包含される。
【０１２９】
本発明の別の実施形態には、式中のＲ１及びＲ２がそれぞれメチルである式（Ｉ'）の化合物が包含される。
【０１３０】
本発明の別の実施形態には、式中のＸが−ＣＯ２Ｈである式（Ｉ'）の化合物が包含される。
【０１３１】
本発明の別の実施形態には、式中のＸが１Ｈ−テトラゾール−５−イル又は２Ｈ−テトラゾール−５−イルである式（Ｉ'）の化合物が包含される。
【０１３２】
本発明の別の実施形態には、式中のＲａがフルオロ、クロロ及びブロモからなる群から選択される式（Ｉ'）の化合物が包含される。
【０１３３】
本発明の別の実施形態には、式（Ｉ'ａ）：
【０１３４】
【化３０】
［式中、
Ｘは、−ＣＯ２Ｈ、１Ｈ−テトラゾール−５−イル又は２Ｈ−テトラゾール−５−イルであり；
Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立して、エチル又はメチルである］
で表される化合物又はその製薬上許容される塩が包含される。
【０１３５】
本発明の別の実施形態には、製薬上許容される担体と組み合わせて式（Ｉ'）の化合物を含有している医薬組成物が包含される。
【０１３６】
本発明の別の実施形態には、アルツハイマー病の進行を防止するか又は遅らせるか又は逆転させることを必要としている患者のアルツハイマー病の進行を防止するか又は遅らせるか又は逆転させる方法が包含され、ここで、該方法は、該患者に、アルツハイマー病の進行を防止するか又は遅らせるか又は逆転させるのに有効な量の式（Ｉ'）の化合物を投与することを含んでなる。
【０１３７】
本発明の別の実施形態には、アルツハイマー病の治療を必要としている患者のアルツハイマー病を治療する方法が包含され、ここで、該方法は、該患者に、アルツハイマー病を治療するのに有効な量の式（Ｉ'）の化合物を投与することを含んでなる。
【技術分野】
【０００１】
アルツハイマー病は、認識力と機能性が著しく損なわれる脳の神経変性疾患である。この疾患を患うと、記憶と学習された機能の退歩が進むようになる。アルツハイマー病は、コリン作動性ニューロンに影響を及ぼし、また、セロトニン作動性系、ノルアドレナリン作動性系及び別の中枢神経伝達物質系にも影響を及ぼす複合的な病気である。アルツハイマー病の発現は、記憶障害を越えて広がり、例えば、人格の変化、神経筋の変化、発作などを発現し、また、時には、精神病的な特徴を示すこともある。
【０００２】
ＡＤに特徴的な病理学上の特徴は、脳内に神経原線維錯綜と老人斑が存在していることである。アミロイドβポリペプチド（ＡＰ）は、アミロイド斑の主要な構成成分であり、アミロイド前駆体タンパク質（ＡＰＰ）の改変したプロセシングに由来する。Ａβは、主として、２つの形態（Ａβ４０及びＡβ４２）からなる。Ａβ４０が主要な形態であるが、最近得られた証拠は、Ａβ４２が病原性の形態であることを示唆している。Ａβ４０及びＡβ４２の他に、Ａβのプロセシングにより、Ａβ３９、Ａβ３８、Ａβ３７及びＡβ３４などの別のＡβ形態も生成される。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００３】
本発明は、非ステロイド系抗炎症薬のジェミナル二置換誘導体を包含し、ここで、該誘導体は、Ａβ４２のレベルを低下させ、従って、アルツハイマー病の進行を防止するか又は遅らせるか又は逆転させるのに有用である。さらにまた、本発明の化合物は、シクロオキシゲナーゼ活性に対する効力が弱いので、非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）に関連する胃腸の副作用がない。
【課題を解決するための手段】
【０００４】
本発明は、式（Ｉ）：
【０００５】
【化１０】
［式中、Ａは、プロピオン酸ＮＳＡＩＤ若しくは酢酸ＮＳＡＩＤのベースとなる分子又はその誘導体であり、Ｘは、−ＣＯ２Ｈ、１Ｈ−テトラゾール−５−イル又は２Ｈ−テトラゾール−５−イルであり、Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立して、Ｃ１〜６アルキル及びＣ３〜６シクロアルキルからなる群から選択される］で表される化合物又はその製薬上許容される塩、並びに、該化合物を含有する医薬組成物及び該化合物を使用する方法を包含する。本発明の化合物は、Ａβ４２のレベルを低下させ、従って、アルツハイマー病の進行を防止するか又は遅らせるか又は逆転させるのに有用である。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００６】
本発明は、式（Ｉ）：
【０００７】
【化１１】
［式中、
Ｘは、−ＣＯ２Ｈ、１Ｈ−テトラゾール−５−イル又は２Ｈ−テトラゾール−５−イルであり；
各Ｒａは、Ａの置換可能ないずれかの位置に置換することができ、また、各Ｒａは、独立して、フルオロ、クロロ、ブロモ、ＮＨ２、メチル、エチル、メトキシ及びＣＦ３からなる群から選択され；
Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立して、Ｃ１〜６アルキル及びＣ３〜６シクロアルキルからなる群から選択され；
及び
Ａは、
【０００８】
【化１２】
からなる群から選択され、ここで、上記３８）については、Ｒａは、図示されているようにＡにおいて置換しており、また、Ｚは、フェニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾピラゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、カルバゾリル、カルボリニル、シンノリニル、フラニル、イミダゾリル、インドリニル、インドリル、インドラジニル、インダゾリル、イソベンゾフラニル、イソインドリル、イソキノリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、ナフチリジニル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリドピリジニル、ピリダジニル、ピリジル、ピリミジル、ピロリル、キナゾリニル、キノリル、キノキサリニル、チアジアゾリル、チアゾリル、チエニル、トリアゾリル、アゼチジニル、１,４−ジオキサニル、ヘキサヒドロアゼピニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピロリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ジヒドロベンゾイミダゾリル、ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロベンゾチオフェニル、ジヒドロベンゾオキサゾリル、ジヒドロフラニル、ジヒドロイミダゾリル、ジヒドロインドリル、ジヒドロイソオキサゾリル、ジヒドロイソチアゾリル、ジヒドロオキサジアゾリル、ジヒドロオキサゾリル、ジヒドロピラジニル、ジヒドロピラゾリル、ジヒドロピリジニル、ジヒドロピリミジニル、ジヒドロピロリル、ジヒドロキノリニル、ジヒドロテトラゾリル、ジヒドロチアジアゾリル、ジヒドロチアゾリル、ジヒドロチエニル、ジヒドロトリアゾリル、ジヒドロアゼチジニル、メチレンジオキシベンゾイル、テトラヒドロフラニル及びテトラヒドロチエニルからなる群から選択される］
で表される化合物又はその製薬上許容される塩を包含する。
【０００９】
上記１）〜３８）に示されている結合点は、−（Ｒｌ）（Ｒ２）−Ｘに対する結合の点である。Ｒａは、上記１）〜３８）上の適切ないずれかの位置に置換することができる。
【００１０】
本発明の一実施形態には、式（Ｉ）［式中、Ｒ１及びＲ２は、それぞれＣ１〜４アルキルである］で表される化合物が包含される。
【００１１】
本発明の別の実施形態には、式（Ｉ）［式中、Ｘは−ＣＯ２Ｈである］で表される化合物が包含される。
【００１２】
本発明の別の実施形態には、式（Ｉ）［式中、Ｘは、１Ｈ−テトラゾール−５−イル又は２Ｈ−テトラゾール−５−イルである］で表される化合物が包含される。
【００１３】
本発明の別の実施形態には、式（Ｉ）［式中、Ａは、
【００１４】
【化１３】
である］
で表される化合物が包含される。この実施形態には、式（Ｉ）［式中、Ｒａは存在しない］で表される化合物が包含される。さらに、この実施形態には、式（Ｉ）［式中、Ｒ１及びＲ２は、それぞれＣ１〜４アルキルである］で表される化合物が包含される。
【００１５】
本発明の別の実施形態には、式（Ｉ）［式中、Ａは、
【００１６】
【化１４】
である］
で表される化合物が包含される。この実施形態には、式（Ｉ）［式中、Ｒａは存在しない］で表される化合物が包含される。さらに、この実施形態には、式（Ｉ）［式中、Ｒ１及びＲ２は、それぞれＣ１〜４アルキルである］で表される化合物が包含される。
【００１７】
本発明の別の実施形態には、式（Ｉ）［式中、Ａは、
【００１８】
【化１５】
であり、２つの付加的なＲａ基は、上記Ａの置換可能ないずれかの位置に置換することができる］で表される化合物が包含される。この実施形態には、式（Ｉ）［式中、Ｒａは存在しない］で表される化合物が包含される。さらに、この実施形態には、式（Ｉ）［式中、Ｒ１及びＲ２は、それぞれＣ１〜４アルキルである］で表される化合物が包含される。
【００１９】
本発明の別の実施形態には、式（Ｉ）［式中、Ａは、
【００２０】
【化１６】
である］で表される化合物が包含される。
【００２１】
本発明の別の実施形態には、式（Ｉ）［式中、Ｒ１及びＲ２は、それぞれＣ１〜４アルキルである］で表される化合物が包含される。
【００２２】
本発明の別の実施形態には、下記群：
【００２３】
【化１７】
から選択される化合物又は上記の何れかの製薬上許容される塩が包含される。
【００２４】
本発明の別の実施形態には、式（Ｉ）［式中、Ｒ１及びＲ２は、それぞれメチルである］で表される化合物が包含される。
【００２５】
本発明の別の実施形態には、式（Ｉ）［式中、Ｒ１はメチルであり、Ｒ２はエチルである］で表される化合物が包含される。
【００２６】
本発明には、さらにまた、製薬上許容される担体と組み合わせて式（Ｉ）の化合物を含有している医薬組成物も包含される。
【００２７】
本発明の別の実施形態には、アルツハイマー病の進行を防止するか又は遅らせるか又は逆転させることを必要としている患者のアルツハイマー病の進行を防止するか又は遅らせるか又は逆転させる方法が包含され、ここで、該方法は、該患者に、アルツハイマー病の進行を防止するか又は遅らせるか又は逆転させるのに有効な量の式（Ｉ）の化合物を投与することを含んでなる。
【００２８】
本発明の別の実施形態には、アルツハイマー病の治療を必要としている患者のアルツハイマー病を治療する方法が包含され、ここで、該方法は、該患者に、アルツハイマー病を治療するのに有効な量の式（Ｉ）の化合物を投与することを含んでなる。
【００２９】
本明細書の目的ために、式（Ｉ）中のＡの構造の中に窒素原子が存在する場合、該窒素原子の原子価を満たすために充分な水素原子かＲａ基が存在していていることは理解される。
【００３０】
用語「アルキル」は、直鎖構造又は分枝鎖構造及びそれらを組み合わせたものを意味し、示されている数の炭素原子を含んでいる。アルキル基の例としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、s−ブチル、t−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、ウンデシル、ドデシル、トリデシル、テトラデシル、ペンタデシル、エイコシル及び３,７−ジエチル−２,２−ジメチル−４−プロピルノニルなどを挙げることができる。
【００３１】
用語「シクロアルキル」は、場合により直鎖構造又は分枝鎖構造と組み合わされた環状構造を意味し、示されている数の炭素原子を含んでいる。シクロアルキル基の例としては、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘプチル、アダマンチル、シクロドデシルメチル及び２−エチル−１−ビシクロ［４.４.０］デシルなどを挙げることがでいる。
【００３２】
本明細書の目的ために、用語「ＡＤ」は、アルツハイマー病の略号である。
【００３３】
当業者であれば、アルツハイマー病の進行を防止するか又は遅らせるか又は逆転させるための治療を必要としている患者を容易に確認することができる。ＡＤの臨床症状には、例えば、進行する失見当、記憶喪失及び失語症などがある。最終的には、無能力になり、話すことができなくなり、また、動くことができなくなる。ＡＤの病理学的な指標には、例えば、神経原線維錯綜、老人斑及びアミロイド血管障害の存在などがある。ＡＤの進行を防止するということは、ＡＤの臨床症状及び／又は病理学的指標の発現又はさらなる進行を防止することを意味する。例えば、ＡＤの臨床症状又は病理学的指標を有さない個人は、臨床症状又は病理学的指標を示すようになるのを防止することができる。さらに、ＡＤの軽症状態にある個人は、ＡＤのさらに重症な状態へと進行するのを防止することができる。ＡＤの進行を遅らせるということは、ＡＤに関連する症状及び／又は病理学的指標の発現時期を遅くすることを意味するか、又は、臨床症状及び病理学的指標の進行速度により決定されるＡＤの進行の速度を遅くすることを意味する。ＡＤの進行を逆転するということは、ＡＤ状態の重症度を低くすることを意味する。即ち、個人のＡＤの状態が、重症状態から重症度の低い状態へ変化したことを意味し、これは、臨床症状又は病理学的指標の低減により示される。
【００３４】
個人は、ＡＤの進行を避けるための予防的手段として、Ａβ４２低下薬を摂取することを選択することができる。例えば、ＡＤに対する遺伝的素因を有する個人は、Ａβ４２低下薬を摂取して、ＡＤの進行を防止するか又は遅らせることができる。遺伝的素因は、既知方法に基づいて確認することができる。例えば、ある個人がＡＤの家族歴を有する場合、該個人は、ＡＤに対する遺伝的素因を有すると判断することができる。さらにまた、ＡＤに対する遺伝的素因には、ＡＰＰ遺伝子、プレセニリン−Ｉ若しくはプレセニリン−２遺伝子又はアポリポタンパク質Ｅ遺伝子などの特定の遺伝子における点突発変異も包含される。そのような突然変異は、個人の、家族性ＡＤ（ＦＡＤ）の早期発症、ＡＤが進行するリスクの増大、又は、ＡＤ発症低年齢化の素因となり得る。（以下の文献を参照されたい：Ｃｏｔｒａｎら，（１９９９）Ｒｏｂｂｉｎｓ Ｐａｔｈｏｌｏｇｉｃ Ｂａｓｉｓ ｏｆ Ｄｉｓｅａｓｅ，Ｓｉｘｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｗ．Ｂ．Ｓａｕｎｄｅｒｓ Ｃｏｍｐａｎｙの第１３３２頁の表３０−２；及び、米国特許第５,４５５,１６９号）。さらに、ＡＤの臨床症状を有するか又はＡＤであると診断された個人は、Ａβ４２低下薬を摂取して、ＡＤのさらなる進行を防止することができるか若しくは遅らせることがきるか、さらには、該疾患の病理学的状態を逆転することができる。
【００３５】
ＡＤの診断は、既知方法の何れかを用いて行うことができる。典型的には、ＡＤは、臨床的評価と病理学的評価を組み合わせて診断する。例えば、ＡＤの進行又は重症度は、Ｍｏｈｓら（（１９９６） Ｉｎｔ Ｐｓｙｃｈｏｇｅｒｉａｔｒ ８：１９５−２０３）によって記述されている簡易知能試験（ＭＭＳＥ）；Ｇａｌａｓｋｏら（（１９９７） Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ Ｄｉｓ Ａｓｓｏｃ Ｄｉｓｏｒｄ，１１ ｓｕｐｐｌ ２：Ｓ３３−９）によって記述されているアルツハイマー病評価尺度認知機能検査（ＡＤＡＳ−ｃｏｇ）；ＭｃＫｈａｎｎら（（１９８４） Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ ３４：９３９−９４４）によって記述されているアルツハイマー病共同研究／日常生活動作尺度（ＡＤＣＳ−ＡＤＬ）；及び、Ｆｏｌｓｔｅｉｎら（（１９７５） Ｊ Ｐｓｙｃｈｉａｔｒ Ｒｅｓ １２：１８９−１９８）によって記述されているＮＩＮＣＤＳ−ＡＤＲＤＡ基準を用いて決定することができる。さらに、脳の種々の領域を評価することを可能にし、また、老人斑と神経原線維錯綜の頻度を評価することを可能にする方法を用いることができる。これらの方法は、Ｂｒａａｋら（（１９９１） Ａｃｔａ Ｎｅｕｒｏｐａｔｈｏｌ ８２：２３９−２５９）；Ｋｈａｃｈａｔｕｒｉａｎ（（１９８５） Ａｒｃｈ Ｎｅｕｒｏ ４２：１０９７−１１０５）；Ｍｉｒｒａら（（１９９１） Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ ４１：４７９−４８６）；及び、Ｍｉｒｒａら（（１９９３） Ａｒｃｈ Ｐａｔｈｏｌ Ｌａｂ Ｍｅｄ １１７：１３２−１４４）によって記述されている。
【００３６】
塩
【００３７】
本発明の医薬組成物は、活性成分として、式（Ｉ）で表される化合物又はその製薬上許容される塩を含有し、さらにまた、製薬上許容される担体及び場合により別の治療用成分も含有することができる。用語「製薬上許容される塩」は、無機塩基及び有機塩基を包含する製薬上許容される非毒性の塩基から調製された塩を意味する。無機塩基から誘導される塩としては、アルミニウム塩、アンモニウム塩、カルシウム塩、銅塩、第二鉄塩、第一鉄塩、リチウム塩、マグネシウム塩、第二マンガン塩（manganic salts）、第一マンガン塩（manganous）、カリウム塩、ナトリウム塩及び亜鉛塩などを挙げることができる。アンモニウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、カリウム塩及びナトリウム塩が特に好ましい。製薬上許容される非毒性の有機塩基から誘導される塩としては、第一級アミン、第二級アミン、第三級アミン、置換アミン（天然置換アミンを包含する）、環状アミン、塩基性イオン交換樹脂、例えば、アルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、Ｎ,Ｎ−ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチルモルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リシン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン誘導体、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン及びトロメタミンなどの塩を挙げることができる。
【００３８】
以下の治療方法についての議論において、式（Ｉ）で表される化合物について言及されている場合、それが製薬上許容される塩も包含することは理解されるであろう。
【００３９】
医薬組成物
【００４０】
上記活性成分を含有している医薬組成物は、例えば、錠剤、トローチ剤、ロゼンジ剤、水性若しくは油性の懸濁液剤、分散性の粉剤若しくは顆粒剤、エマルション剤、硬質若しくは軟質のカプセル剤、又は、シロップ剤若しくはエリキシル剤などとして、経口用途に適する形態であり得る。経口用途用の組成物は、医薬組成物の製造に関する技術分野で既知のいずれかの方法に従って調製することが可能である。そのような組成物には、甘味剤、矯味矯臭剤、着色剤及び保存剤からなる群から選択される１種以上の物質を含有させて、医薬的に見た目が良く、風味の良い調製物を提供することができる。錠剤は、錠剤の製造に適する非毒性で製薬上許容される賦形剤と混合された状態で、上記活性成分を含有する。そのような賦形剤は、例えば、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、乳糖、リン酸カルシウム又はリン酸ナトリウムなどの不活性希釈剤；例えば、コーンスターチ又はアルギン酸などの造粒剤及び崩壊剤；例えば、デンプン、ゼラチン又はアラビアゴムなどの結合剤；及び、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸又はタルクなどの滑沢剤などであり得る。錠剤は、コーティングされていなくてもよいか、又は、既知の技術でコーティングを施して、消化管における崩壊及び吸収を遅延させ、それによって比較的長期間にわたる持続的な作用を提供させることができる。例えば、モノステアリン酸グリセリル又はジステアリン酸グリセリルなどの時間遅延材料を用いることができる。それらは、米国特許第４,２５６,１０８号、米国特許第４,１６６,４５２号及び米国特許第４,２６５,８７４号に記載の技術によりコーティングして、制御放出用の浸透性治療用錠剤を形成させることもできる。
【００４１】
経口用途用の製剤は、前記活性成分を、例えば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム若しくはカオリンなどの不活性固体希釈剤と混合した硬質ゼラチンカプセルとして、又は、前記活性成分を、例えば、落花生油、液体パラフィン若しくはオリーブ油などのオイル媒体又は水と混合した軟質ゼラチンカプセルとしても提供することができる。
【００４２】
水性懸濁液剤は、水性懸濁液を製造するのに適する賦形剤と混合された状態で活性材料を含有する。そのような賦形剤は、例えば、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントゴム及びアラビアゴムなどの懸濁化剤であり；分散剤又は湿潤剤は、例えばレシチンなどの天然ホスファチド、又は、例えばステアリン酸ポリオキシエチレンなどの脂肪酸とアルキレンオキシドとの縮合生成物、又は、例えばヘプタデカエチレンオキシセタノールなどの長鎖脂肪族アルコールとエチレンオキシドとの縮合生成物、又は、モノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビトールなどの脂肪酸とヘキシトールから誘導される部分エステルとエチレンオキシドとの縮合生成物、又は、例えばモノオレイン酸ポリエチレンソルビタンなどの脂肪酸と無水ヘキシトールから誘導される部分エステルとエチレンオキシドとの縮合生成物などであり得る。水性懸濁液剤は、さらにまた、ｐ-ヒドロキシ安息香酸エチル又はｐ-ヒドロキシ安息香酸ｎ-プロピルなどの１種以上の保存薬、１種以上の着色剤、１種以上の矯味矯臭剤、並びに、ショ糖、サッカリン若しくはアスパルテームなどの１種以上の甘味剤を含有することもできる。
【００４３】
油性懸濁液剤は、上記活性成分を、例えば落花生油、オリーブ油、ゴマ油若しくはヤシ油などの植物油、又は、例えば液体パラフィンなどの鉱物油に懸濁させることにより製剤することができる。油性懸濁液剤には、例えば蜜蝋、固形パラフィン又はセチルアルコールなどの増粘剤を含有させることができる。上記で記載したものなどの甘味剤、及び矯味矯臭剤を加えて、風味の良い経口用調製物を提供することができる。このような組成物は、アスコルビン酸などの酸化防止剤を加えることで保存することができる。
【００４４】
水を添加して水性懸濁液剤を調製するのに適する分散性の粉末及び顆粒により、分散剤又は湿潤剤、懸濁化剤及び１種以上の保存剤と混合された状態の上記活性成分が提供される。適する分散剤又は湿潤剤及び懸濁化剤は、すでに上記で例示されている。さらに別の賦形剤、例えば、甘味剤、矯味矯臭剤及び着色剤なども存在させることができる。
【００４５】
本発明の医薬組成物は、さらにまた、水中油型エマルションの形態とすることもできる。その油相は、例えばオリーブ油若しくは落花生油などの植物油、又は、例えば液体パラフィンなどの鉱物油、又は、これらの混合物とすることができる。適する乳化剤は、例えばダイズレシチンなどの天然ホスファチド、並びに、例えばモノオレイン酸ソルビタンなどの脂肪酸及び無水ヘキシトールから誘導されるエステル若しくは部分エステル、並びに、例えばモノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタンなどの前記部分エステルとエチレンオキシドとの縮合生成物であり得る。前記エマルション剤は、さらにまた、甘味剤及び矯味矯臭剤を含有することもできる。
【００４６】
シロップ剤及びエリキシル剤は、例えばグリセロール、プロピレングリコール、ソルビトール又はショ糖などの甘味剤を加えて製剤することができる。そのような製剤には、さらにまた、粘滑剤、保存剤、矯味矯臭剤及び着色剤を含有させることもできる。本発明の医薬組成物は、無菌の注射可能な水性又は油性の懸濁液の形態とすることができる。この懸濁液剤は、上記で記載した適切な分散剤又は湿潤剤及び懸濁化剤を用いて、既知技術に従って製剤することができる。さらにまた、無菌の注射可能な調製物は、非毒性で非経口的に許容される希釈剤又は溶媒中における無菌の注射可能な溶液又は懸濁液であることも可能であり、例えば、１,３-ブタンジオール中の溶液などとすることもできる。使用可能な許容されるビヒクル及び溶媒には、水、リンゲル液及び等張性塩化ナトリウム溶液などがある。さらに、無菌の固定油も溶媒又は懸濁用媒体として慣習的に用いられる。このためには、合成モノグリセリド又はジグリセリドなどを包含する任意の低刺激性固定油を使用することができる。さらに、注射可能物質の調製物には、オレイン酸などの脂肪酸も用ることができる。
【００４７】
式（Ｉ）の化合物は、該薬物を直腸内投与するための坐剤の形態で投与することもできる。そのような組成物は、該薬物を、常温では固体であるが直腸内の温度では液体であることで直腸内で融解して前記薬剤を放出する適切な非刺激性の賦形剤と混合することにより調製することができる。そのような材料は、カカオバター及びポリエチレングリコール類である。
【００４８】
局所用途には、式（Ｉ）の化合物を含有するクリーム剤、軟膏剤、ゼリー剤、溶液剤又は懸濁液剤などが用いられる。（本出願の目的のために、局所用途には、口内洗浄剤及びうがい薬も包含される)。
【００４９】
短い半減期を有し得る本発明の化合物を含む徐放性医薬製剤を用いて、好都合には１日１回を基準として投与することが可能な製剤を提供することができる。本発明で利用可能な該徐放性製剤は、例えば、１９９３年６月１０日に公開されたＷＯ９３／１０７７１号に開示されている。
【００５０】
投与量レベル
【００５１】
アルツハイマー病の進行を防止するか又は遅らせるか又は逆転させるのには、１日当たり体重１ｋｇ当たり約０.０１ｍｇ〜約１４０ｍｇの投与量レベルが有効であるか、又は、１日当たり患者１人当たり約０.５ｍｇ〜約７ｇの投与量レベルが有効である。例えば、本発明の化合物は、１日当たり体重１ｋｇ当たり該化合物の約０.０１〜５０ｍｇの範囲の量で投与し得るか、又は、１日当たり患者１人当たり約０.５ｍｇ〜約３.５ｇ、好ましくは、１日当たり患者１人当たり２.５ｍｇ〜１ｇの範囲の量で投与し得る。
【００５２】
担体材料と組み合わせて単一投与形態を製造することができる活性成分の量は、処置を受ける宿主及び特定の投与方法に応じて変わる。例えば、ヒトの経口投与用の製剤は、適切で且つ都合がよい量の担体材料と混合された状態で約０.５ｍｇ〜５ｇの活性薬剤を含むことができ、ここで、担体材料の量は組成物全体の約５％〜約９５％で変動し得る。投与単位形態は、概して、約１ｍｇ〜約５００ｍｇの活性成分を含み、典型的には、２５ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍｇ、２００ｍｇ、３００ｍｇ、４００ｍｇ、５００ｍｇ、６００ｍｇ、８００ｍｇ又は１０００ｍｇの活性成分を含む。
【００５３】
しかしながら、任意の特定の患者に対する特定の投与量レベルが、年齢、体重、身体全体の健康状態、性別、規定食、投与時間、投与経路、排出速度、薬物の組合せ及び治療を受けている特定の疾患の重症度などを包含する様々な要因に依存するということは理解されるであろう。
【００５４】
光学異性体−ジアステレオマー
【００５５】
式（Ｉ）の化合物は、１つ以上の不斉中心を含んでいる場合があり、従って、ラセミ化合物及びラセミ混合物、単一のエナンチオマー、ジアステレオマー混合物並びに個々のジアステレオマーとして存在し得る。本発明は、式（Ｉ）の化合物のそのような全ての異性体形態を包含するものである。
【００５６】
本明細書に記載されている化合物の中にはオレフィン性二重結合を含んでいるものがあるが、そのような化合物は、特に別段の規定がなされていない限り、Ｅ幾何異性体及びＺ幾何異性体のいずれも包含するものである。
【００５７】
本明細書に記載されている化合物の中には、水素が異なった位置に結合して存在し得るものがあり、それらは互変異性体と称される。そのようなものの例は、ケト−エノール互変異性体として知られているケトンとそのエノール形態であり得る。個々の互変異性体及びその混合物は、式（Ｉ）の化合物に包含される。
【００５８】
式（Ｉ）の化合物は、例えば、適切な溶媒（例えば、メタノール又は酢酸エチル又はそれらの混合物など）からの分別結晶により、エナンチオマーのジアステレオマー対に分離することができる。そのようにして得られたエナンチオマーの対は、慣習的な手段により、例えば、分割剤（resolving agent）として光学活性な酸を使用することにより、個々の立体異性体に分離することができる。
【００５９】
あるいは、立体配置が知られている光学的に純粋な出発物質又は試薬を用いる立体特異的合成により、一般式（Ｉ）の化合物の任意のエナンチオマーを得ることができる。
【００６０】
合成方法
【００６１】
スキーム１に示してあるように、ＮＳＡＩＤ類のジェミナル二置換誘導体は、親化合物の酸を標準的なフィッシャーのエステル化反応に付して対応するエステルとし、得られたエステルを、次いで、強塩基と共溶媒（例えば、ＨＭＰＡ又はＤＭＰＵ）と適切なアルキル化剤を用いてアルキル化することにより、該酸化合物から容易に合成される。得られたエステルは、次いで、標準的な条件下で加水分解するか、又は、さらに容易な方法で、カリウムトリメチルシラノラートを用いて加水分解する。
【００６２】
スキーム１： 酸性ＮＳＡＩＤ類をアルキル化するための一般的なスキーム
【００６３】
【化１８】
【００６４】
カプロフェン（caprofen）及びインドメタシンのジェミナル二置換誘導体の製造に用いることができる方法については、スキーム２及びスキーム３に示してある。
【００６５】
スキーム２： カプロフェン誘導体の合成
【００６６】
【化１９】
【００６７】
スキーム３： インドメタシン誘導体の合成
【００６８】
【化２０】
【００６９】
式（Ｉ）［式中、Ｘはテトラゾリルである］で表されるフルルビプロフェンの製造方法は、下記スキーム４により構成し得る。
【００７０】
スキーム４： フルルビプロフェン誘導体の合成
【００７１】
【化２１】
【００７２】
本発明の別のテトラゾリル誘導体の製造方法は、当業者であれば、上記方法から理解することができる。
【００７３】
（実施例）
【００７４】
代表的な実施例
【００７５】
以下の非限定的な実施例により、さらに、本発明を例証する。
【００７６】
実施例１
【００７７】
２−（２−フルオロ−１,１'−ビフェニル−４−イル）−２−メチルプロパン酸
【００７８】
【化２２】
【００７９】
メタノール（１２０ｍＬ）中の２−フルオロ−α−メチル−４−ビフェニル酢酸（５.００ｇ, ２０.５ｍｍｏｌ）に、濃Ｈ２ＳＯ４（０.１ｍＬ）を添加し、得られた溶液を、１２時間加熱還流した。冷却後、固体状のＮａＨＣＯ３（約５ｇ）を添加した。得られた懸濁液を１０分間撹拌し、濾過した。濾液を蒸発乾燥させた。残渣を酢酸エチル（約１００ｍＬ）で抽出し、濾過し、蒸発乾燥させて、該メチルエステルを無色の油状物として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ, ＣＤＣｌ３）δ ７.４６（２Ｈ, ｍ）, ７.２６−７.３８（４Ｈ, ｍ）, ７.０４−７.０９（２Ｈ, ｍ）, ３.６８（１Ｈ, ｑ, Ｊ＝７.２Ｈｚ）, ３.６３（３Ｈ, ｓ）, １.４６（３Ｈ, ｄ, Ｊ＝７.２Ｈｚ）。
【００８０】
該メチルエステル（２−（２−フルオロ−１,１'−ビフェニル−４−イル）プロパン酸メチル）（１.００ｇ, ３.８７ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（７ｍＬ）に溶解させた溶液を−７８℃に冷却し、それに、リチウムジイソプロピルアミド（ＴＨＦ中の０.６４Ｍ溶液；７.８ｍＬ, １.３当量）を滴下して加えた。得られた橙色／赤色の溶液を−７８℃で３０分間撹拌した。次いで、氷浴を用いて０℃まで昇温させた後、乾燥ヘキサメチルホスホルアミド（１ｍＬ）を添加した。０℃でさらに３０分経過した後、ヨウ化メチル（４８２μＬ, ７.７４ｍｍｏｌ）を一度に添加した。その際、赤色が完全に消失するのが観察された。撹拌をさらに３０分間継続し、その時点で、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液を添加した。得られたスラリーをＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈した。有機相を水で洗浄した後、ブラインで洗浄し、脱水した（ＭｇＳＯ４）。濾液を蒸発乾燥させて、所望のアルキル化生成物を無色の油状物として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ, ＣＤＣｌ３）δ ７.４７（２Ｈ, ｍ）, ７.２９−７.３８（４Ｈ, ｍ）, ７.０６−７.１８（２Ｈ, ｍ）, ３.６２（３Ｈ, ｓ）, １.５４（６Ｈ, ｓ）。
【００８１】
上記で単離した油状物（２００ｍｇ, ０.７３４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２ｍＬ）中に入れ、それに、カリウムトリメチルシラノラート（９０％工業用原体；１１０ｍｇ；０.７７１ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を４５℃に２時間加熱した。７０ｍｇの試薬をさらに添加し、加熱をさらに３０分間継続した。この溶液を冷却し、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で希釈し、０.５ＭのＨＣｌで約ｐＨ３に酸性化した。有機層を分離し、水相をＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を合して脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、蒸発乾燥させて、所望の酸（２−（２−フルオロ−１,１'−ビフェニル−４−イル）−２−メチルプロパン酸）を無色の粉状物として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ, ＣＤＣｌ３）δ ７.５３（２Ｈ, ｍ）, ７.４５−７.３５（４Ｈ, ｍ）, ７.２６−７.２１（２Ｈ, ｍ）, １.６４（６Ｈ, ｓ）。
【００８２】
実施例２
【００８３】
２−メチル−２−（３−フェノキシ−フェニル）−プロピオン酸
【００８４】
【化２３】
【００８５】
２−（３−フェノキシ−フェニル）−プロピオン酸カルシウム水和物（５.００ｇ, ９.５７ｍｍｏｌ）をメタノール（１５０ｍＬ）に懸濁させた懸濁液に濃Ｈ２ＳＯ４（１.１ｍＬ）を添加し、得られたゼラチン状の溶液を４時間加熱還流した。その溶液を冷却した後、濾過し、蒸発乾燥させた。残渣をＥｔＯＡｃに溶解させ、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、蒸発させて、２−（３−フェノキシ−フェニル）−プロピオン酸メチルを無色の油状物として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ, ＣＤＣｌ３）δ ７.３４（２Ｈ, ｍ）, ７.２６（１Ｈ, ｍ）, ７.１１（１Ｈ, ｍ）, ６.９９−７.０２（４Ｈ, ｍ）, ６.８７（１Ｈ, ｍ）, ３.７０（１Ｈ, ｑ, Ｊ＝７.２Ｈｚ）, ３.６７（３Ｈ, ｓ）, １.５８（３Ｈ, ｄ, J＝７.２Ｈｚ）。
【００８６】
２−（３−フェノキシ−フェニル）−プロピオン酸メチル（１.００ｇ, ３.９０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（７ｍＬ）に溶解させた溶液を−７８℃に冷却し、それに、リチウムジイソプロピルアミド（ＴＨＦ中０.６４Ｍ溶液；７.８ｍＬ, １.３当量）を滴下して加えた。得られた溶液を−７８℃で３０分間撹拌した後、氷浴を用いて０℃まで昇温させ、次いで、乾燥ヘキサメチルホスホルアミド（１ｍＬ）を添加した。０℃でさらに３０分経過した後、ヨウ化メチル（４８２μＬ, ７.７４ｍｍｏｌ）を一度に添加した。さらに１時間撹拌を継続し、その時点で、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液を添加した。得られたスラリーをＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈した。有機相を水で洗浄した後、ブラインで洗浄し、脱水した（ＭｇＳＯ４）。濾液を蒸発乾燥させて、所望のアルキル化生成物を無色の油状物として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ, ＣＤＣｌ３）δ ７.３３（２Ｈ, ｍ）, ７.２７（１Ｈ, ｍ）, ６.８０−７.１３（５Ｈ, ｍ）, ６.８６（１Ｈ, ｍ）, ３.６５（３Ｈ, ｓ）, １.５５（６Ｈ, ｓ）。
【００８７】
２−メチル−２−（３−フェノキシ−フェニル）−プロピオン酸メチル（７１２ｍｇ, ２.６３ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（８ｍＬ）に溶解させた溶液に、カリウムトリメチルシラノラート（９０％工業用原体；５６３ｍｇ；１.５当量）を添加し、得られた溶液を４５℃に５時間加熱した。その溶液を冷却し、ＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）で希釈し、２ＭのＨＣｌで約ｐＨ３に酸性化した。有機層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を合して脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、蒸発乾燥させて、所望の酸である２−メチル−２−（３−フェノキシ−フェニル）−プロピオン酸を無色の粉状物として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ, ＣＤＣｌ３）δ ７.２５−７.３５（３Ｈ, ｍ）, ７.０８−７.１６（３Ｈ, ｍ）, ７.０１（２Ｈ, ｄｄ, Ｊ＝７.７, ０.６Ｈｚ）, ６.８６（１Ｈ, ｄｄ, Ｊ＝８.１, ２.３Ｈｚ）, １.５８（６Ｈ, ｓ）。
【００８８】
実施例３
【００８９】
２−（４−イソブチル−フェニル）−２−メチル−プロピオン酸
【００９０】
【化２４】
【００９１】
２−（４−イソブチル−フェニル）−プロピオン酸（５.００ｇ, ２４.２ｍｍｏｌ）を無水ＭｅＯＨ（１５０ｍＬ）に溶解させた溶液に、濃Ｈ２ＳＯ４（触媒として）を添加し、５時間加熱還流した。冷却後、その溶液を蒸発乾燥させた。残渣を塩化メチレンに溶解させ、脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、蒸発させて、２−（４−イソブチル−フェニル）−プロピオン酸メチルを無色の油状物として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ, ＣＤＣｌ３）δ ７.１９（２Ｈ, ｄ, Ｊ＝８.１Ｈｚ）, ７.０９（２Ｈ, ｄ, Ｊ＝８.１Ｈｚ）, ３.７１（１Ｈ, ｑ, Ｊ＝７.２Ｈｚ）, ３.６６（３Ｈ, ｓ）, ２.４４（２Ｈ, ｄ, Ｊ＝７.２Ｈｚ）, １.８４（１Ｈ, ａｐｐ. ７重線, Ｊ＝６.７Ｈｚ）, １.４８（３Ｈ, ｄ, Ｊ＝７.２Ｈｚ）, ０.９０（６Ｈ, ｄ, Ｊ＝６.６Ｈｚ）。
【００９２】
２−（４−イソブチル−フェニル）−プロピオン酸メチル（１.００ｇ；４.５４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（８ｍＬ）に溶解させた溶液を−７８℃に冷却し、それに、リチウムジイソプロピルアミド（ＴＨＦ中の０.６４Ｍ溶液；９.２５, １.３当量）を滴下して加えた。得られた溶液を−７８℃で３０分間撹拌した。次いで、氷浴を用いて０℃まで昇温させた後、乾燥ヘキサメチルホスホルアミド（１ｍＬ）を添加した。０℃でさらに３０分経過した後、ヨウ化メチル（５６５μＬ, ９.０８ｍｍｏｌ）を１度に添加した。さらに１時間撹拌を継続し、その時点で、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液を添加した。得られたスラリーをＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、有機相を水で洗浄した後、ブラインで洗浄し、脱水した（ＭｇＳＯ４）。濾液を蒸発乾燥させて、所望のアルキル化生成物を無色の油状物として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ, ＣＤＣｌ３）δ ７.２３（２Ｈ, ｄ, Ｊ＝８.３Ｈｚ）, ７.０９（２Ｈ, ｄ, Ｊ＝８.３Ｈｚ）, ３.６５（３Ｈ, ｓ）, ２.４４（２Ｈ, ｄ, Ｊ＝７.２Ｈｚ）, １.８５（１Ｈ, ａｐｐ. ７重線, Ｊ＝６.８Ｈｚ）, １.５６（６Ｈ, ｓ）, ０.９０（６Ｈ, ｄ, Ｊ＝６.６Ｈz）。
【００９３】
先に単離した油状物（６６６ｍｇ, ２.８４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（９ｍＬ）に溶解させた溶液に、カリウムトリメチルシラノラート（９０％工業用原体；６０８ｍｇ；１.５当量）を添加し、得られた溶液を４５℃に５時間加熱した。その溶液を冷却し、ＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）で希釈し、２ＭのＨＣｌで約ｐＨ３に酸性化した。有機層を分離し、水相をＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を合して脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、蒸発乾燥させて、所望の酸である２−（４−イソブチル−フェニル）−２−メチル−プロピオン酸を無色の粉状物として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ, ＣＤＣｌ３）δ ７.３１（２Ｈ, ｄ, Ｊ＝８.２Ｈｚ）, ７.１１（２Ｈ, ｄ, Ｊ＝８.２Ｈｚ）, ２.４５（２Ｈ, ｄ, Ｊ＝７.２Ｈｚ）, １.８５（１Ｈ, ａｐｐ. ７重線, Ｊ＝６.８Ｈｚ）, １.５９（６Ｈ, ｓ）, ０.９０（６Ｈ, ｄ, Ｊ＝６.６Ｈｚ）。
【００９４】
実施例４
【００９５】
２−（６−クロロ−９Ｈ−カルバゾール−２−イル）−２−メチル−プロピオン酸
【００９６】
【化２５】
【００９７】
２−（６−クロロ−９Ｈ−カルバゾール−２−イル）−プロピオン酸（３５６ｍｇ, １.３０ｍｍｏｌ）のメタノール溶液（５０ｍＬ）に濃Ｈ２ＳＯ４（触媒として）を添加し、その混合物を１２時間加熱還流した。得られた溶液を蒸発乾燥させ、残渣を、カラムクロマトグラフィー（０から２０％までのＥｔＯＡｃ：ヘキサン）で精製して、該メチルエステルを無色の油状物として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ, ＣＤＣｌ３）δ ８.１６（１Ｈ, ｓ）, ７.９８（１Ｈ, ｄ, Ｊ＝１.３Ｈｚ）, ７.９４（１Ｈ, ｄ, Ｊ＝８.１Ｈｚ）, ７.２７−７.３６（３Ｈ, ｍ）, ７.１７（１Ｈ, ｄ, Ｊ＝８.１Ｈｚ）, ３.８９（１Ｈ, ｑ, J＝７.１Ｈｚ）, ３.６９（３Ｈ, ｓ）, １.５９（３Ｈ, ｄ, Ｊ＝７.１Ｈｚ）。
【００９８】
２−（６−クロロ−９Ｈ−カルバゾール−２−イル）−プロピオン酸メチル（３５３ｍｇ, １.２３ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（３ｍＬ）に溶解させた溶液を−７８℃に冷却し、それに、リチウムジイソプロピルアミド（ＴＨＦ中の０.６４Ｍ溶液；４.０４ｍＬ, ２.１当量）を滴下して加えた。得られた溶液を−７８℃で３０分間撹拌した。次いで、氷浴を用いて０℃まで昇温させた後、乾燥ヘキサメチルホスホルアミド（１ｍＬ）を添加した。０℃でさらに３０分経過した後、ヨウ化メチル（８４.２μＬ, １.３５ｍｍｏｌ）を１度に添加した。さらに１時間撹拌を継続し、その時点で、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液を添加した。得られたスラリーをＥｔＯＡｃで希釈し、有機相を水で洗浄し、脱水した（ＭｇＳＯ４）。濾液を蒸発させ、残渣をカラムクロマトグラフィー（０から２０％までのＥｔＯＡｃ：ヘキサン）で精製して、少量のビス−アルキル化カルバゾールと一緒に所望のアルキル化生成物を得た。
（主要生成物）１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ, ＣＤＣｌ３）δ ８.０６（１Ｈ, ｓ）, ７.９８（１Ｈ, ｄ, Ｊ＝１.０Ｈｚ）, ７.９５（１Ｈ, ｄ, Ｊ＝８.２Ｈz）, ７.４０（１Ｈ, ｍ）, ７.３４（２Ｈ, ｍ）, ７.２３（１Ｈ, ｄｄ, Ｊ＝８.５, １.５Ｈｚ）, ３.６６（３Ｈ, ｓ）, １.６７（６Ｈ, ｓ）。
【００９９】
２−（６−クロロ−９Ｈ−カルバゾール−２−イル）−２−メチル−プロピオン酸メチルをＴＨＦ（１.５ｍＬ）に溶解させた溶液に、カリウムトリメチルシラノラート（１８９ｍｇ；２.５当量）を添加し、この混合物を５０℃に３時間加熱した。得られた溶液をＥｔＯＡｃで希釈し、２ＭのＨＣｌで約ｐＨ３に酸性化した。有機層を分離し、水相をＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を合して脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、蒸発乾燥させて、所望の酸である２−（６−クロロ−９Ｈ−カルバゾール−２−イル）−２−メチル−プロピオン酸を無色の固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ, ＭｅＯＤ）δ ７.９８（１Ｈ, ｄ, Ｊ＝１.８Ｈｚ）, ７.９６（１Ｈ, ｄ, Ｊ＝８.１Ｈz）, ７.４７（１Ｈ, ｄ, Ｊ＝１.５Ｈｚ）, ７.３７（１Ｈ, ｄ, Ｊ＝８.６Ｈｚ）, ７.２９（１Ｈ, ｄｄ, Ｊ＝８.６, ２.１Ｈｚ）, ７.２１（１Ｈ, ｄ, Ｊ＝８.４, １.７Ｈｚ）, １.６３（６Ｈ, ｓ）。
【０１００】
実施例５
【０１０１】
２−［１−（４−クロロ−ベンゾイル）−５−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル］−２−メチル−プロピオン酸
【０１０２】
【化２６】
【０１０３】
５−メトキシ−２−メチルインドール（２.５ｇ, １５.５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（３０ｍＬ）に溶解させた溶液を氷冷し、それに、ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中の２.５Ｍ溶液；６.２５ｍＬ, １６.２８ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。２０分経過した後、ＺｎＣｌ２（エーテル中の１Ｍ溶液；１５.５ｍＬ, １.０当量）を添加し、得られた溶液を０℃で２時間撹拌した。次いで、溶媒を除去し、残渣を無水トルエン（３０ｍＬ）に溶解させ、それに、臭化２−ブロモイソブチリル（１.９３ｍＬ, １６.２８ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を周囲温度で２４時間撹拌した。得られた溶液を、１Ｍ ＨＣｌ（１００ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）の間で分配させた。有機相を分離し、水で洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、蒸発乾燥させた。残渣を、カラムクロマトグラフィー（０から２５％までのＥｔＯＡｃ：ヘキサン）で精製して、２.０ｇの２−ブロモ−１−（５−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−２−メチル−プロパン−１−オンを黄色の固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ, ＣＤＣｌ３）δ ８.５２（１Ｈ, ｓ）, ７.９７（１Ｈ, ｄ, Ｊ＝２.２Ｈｚ）, ７.２１（１Ｈ, ｄ, Ｊ＝８.８Ｈｚ）, ６.８７（１Ｈ, ｄｄ, Ｊ＝８.８, ２.２Ｈｚ）, ３.９１（３Ｈ, ｓ）, ２.６７（３Ｈ, ｓ）, ２.１３（６Ｈ, ｓ）。
【０１０４】
ＮａＯＨ（１.６ｇ）をＥｔＯＨ（１３.４ｍＬ）と水（３.３ｍＬ）に溶解させた溶液に、上記臭化物（５００ｍｇ；１.６１ｍｍｏｌ）を少量ずつ１時間かけて添加した。この溶液を濃縮し、残渣を、ＮａＨＣＯ３溶液（３：１ 水：飽和ＮａＨＣＯ３水溶液）とジエチルエーテルの間で分配させた。有機層を希ＮａＨＣＯ３溶液でさらに２回抽出し、水層を４ＭのＨＣｌで慎重にｐＨ３まで酸性化した。酸性の水相をジエチルエーテル（×３）で抽出し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、蒸発させて、２−（５−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−２−メチル−プロピオン酸を橙色の泡状物として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ, ＣＤＣｌ３）δ ７.６４（１Ｈ, ｓ）, ７.１３（１Ｈ, ｄ, Ｊ＝８.７Ｈｚ）, ７.０７（１Ｈ, ｄ, Ｊ＝２.２Ｈｚ）, ６.７７（１Ｈ, ｄｄ, Ｊ＝８.７, ２.２Ｈｚ）, ３.７４（３Ｈ, ｓ）, ２.４４（３Ｈ, ｓ）, １.７５（６Ｈ, ｓ）；ＬＣＭＳ（ＥＩ）２４８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１０５】
２−（５−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−２−メチル−プロピオン酸（１５０ｍｇ, ０.６１１ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（４ｍＬ）に溶解させた溶液を氷冷し、それに、ＫＨＭＤＳ（トルエン中の０.５Ｍ溶液；３.１ｍＬ, １.５５ｍｍｏｌ）を添加し、得られた溶液を０℃で２０分間撹拌した。塩化４−クロロベンゾイル（８５.４ｕＬ, ０.６７２ｍｍｏｌ）を添加し、この溶液を周囲温度まで昇温させた。３０分経過した後、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液を添加した。水層を希ＨＣｌで酸性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、蒸発させた。残渣を、カラムクロマトグラフィー（０から３０％までのアセトン：ヘキサン）で精製して、２−［１−（４−クロロ−ベンゾイル）−５−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル］−２−メチル−プロピオン酸を橙色の泡状物として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ, ＣＤＣｌ３）δ ７.６９（２Ｈ, ｄ, Ｊ＝８.４Ｈｚ）, ７.４６（２Ｈ, ｄ, Ｊ＝８.４Ｈｚ）, ７.０８（１Ｈ, ｄ, Ｊ＝２.４Ｈｚ）, ６.９１（１Ｈ, ｄ, Ｊ＝９.０Ｈｚ）, ６.６６（１Ｈ, ｄｄ, Ｊ＝９.０, ２.４Ｈｚ）, ３.７４（３Ｈ, ｓ）, ２.３９（３Ｈ, ｓ）, １.７９（６Ｈ, ｓ）；ＬＣＭＳ（ＥＩ）３８６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１０６】
実施例６
【０１０７】
５−［１−（２−フルオロ−ビフェニル−４−イル）−１−メチル−エチル］−２Ｈ−テトラゾール
【０１０８】
【化２７】
【０１０９】
１−ブロモ−２−フルオロ−４−メチル−ベンゼン（５.０ｇ, ２６.４５ｍｍｏｌ）とＮ−ブロモスクシンイミド（４.９４ｇ, ２７.７５ｍｍｏｌ）と過酸化ベンゾイル（１００ｍｇ）を四塩化炭素（７５ｍＬ）に溶解させた溶液を、３時間加熱還流し、冷却し、濾過した。残渣をシリカゲルのプラグに通し、ヘキサンで溶離させた。溶媒を蒸発させることで乾燥させて、無色の油状物を得た。この粗生成物（１.７３ｇ, ６.４６ｍｍｏｌ）とシアン化ナトリウム（３１７ｍｇ, ６.４６ｍｍｏｌ）をエタノール（１７ｍＬ）と水（３ｍＬ）の混合物中で４時間加熱還流した。冷却後、この溶液を蒸発乾燥させた。残渣をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中の０％から１０％までのＥｔＯＡｃ）で精製して、（４−ブロモ−３−フルオロ−フェニル）−アセトニトリルを淡橙色の固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ, ＣＤＣｌ３）δ ７.５６（１Ｈ, ｍ）, ７.１２（１Ｈ, ｄ, Ｊ＝８.９Ｈｚ）, ７.０２（１Ｈ, ｄ, Ｊ＝８.９Ｈｚ）, ３.７３（３Ｈ, ｓ）。
【０１１０】
（４−ブロモ−３−フルオロ−フェニル）−アセトニトリル（４５７ｍｇ, ２.１４ｍｍｏｌ）と炭酸ナトリウム（１.００ｇ, ９.４５ｍｍｏｌ）とフェニルボロン酸（７８１ｍｇ, ６.４１ｍｍｏｌ）を含んでいる、水（３ｍＬ）とトルエン（１０ｍＬ）の２相混合物を、窒素で１０分間スパージし、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（２５０ｍｇ）を添加した。この混合物を４８時間加熱還流した。冷却後、得られた溶液をＥｔＯＡｃで希釈し、水で洗浄した。有機相を脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、蒸発乾燥させた。残渣をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中の０％から１０％までのＥｔＯＡｃ）で精製して、（２−フルオロ−ビフェニル−４−イル）−アセトニトリルを無色の固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ, ＣＤＣｌ３）δ ７.５４（２Ｈ, ｍ）, ７.４６（３Ｈ, ｍ）, ７.４０（１Ｈ, ｍ）, ７.１７（２Ｈ, ｍ）, ３.７９（３Ｈ, ｓ）。
【０１１１】
先に単離したビフェニル（３２８ｍｇ, １.５５ｍｍｏｌ）を乾燥ＴＨＦ（７ｍＬ）中に入れ、それに、０℃で、ＮａＨＭＤＳ（ＴＨＦ中の１.０Ｍ溶液；３.４１ｍＬ, ３.４１ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。１５分経過した後、ヨウ化メチル（２１２μＬ, ３.４１ｍｍｏｌ）を添加し、その溶液を周囲温度まで昇温させた。２時間撹拌した後、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液を添加して反応混合物をクエンチし、ＥｔＯＡｃで希釈し、水で洗浄した。有機相を分離し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、蒸発乾燥させた。残渣をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中の０％から１０％までのＥｔＯＡｃ）で精製して、２−（２−フルオロ−ビフェニル−４−イル）−２−メチル−プロピオニトリルを得た。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ, ＣＤＣｌ３）δ ７.５５（２Ｈ, ｍ）, ７.４７（３Ｈ, ｍ）, ７.４０（１Ｈ, ｍ）, ７.３６（１Ｈ, ｍ）, ７.２７（１Ｈ, ｍ）, １.７７（６Ｈ, ｓ）。
【０１１２】
乾燥トルエン（２.５ｍＬ）中の２−（２−フルオロ−ビフェニル−４−イル）−２−メチル−プロピオニトリル（１００ｍｇ, ０.４１８ｍｍｏｌ）とアジドトリメチルシラン（２２２μＬ, １.６７２ｍｍｏｌ）とジブチルスズオキシド（２０ｍｇ）の混合物を、密封容器内で、マイクロ波照射下に、１５０℃で１０００秒間加熱した。得られた溶液を、次いで、ＥｔＯＡｃで希釈し、水で洗浄した。有機相を分離し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、蒸発乾燥させた。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ）で精製して、標題化合物の５−［１−（２−フルオロ−ビフェニル−４−イル）−１−メチル−エチル］−２Ｈ−テトラゾールを無色の粉状物として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ, ＣＤ３ＯＤ）δ ７.５０（２Ｈ, ｍ）, ７.４０−７.４６（３Ｈ, ｍ）, ７.３５（１Ｈ, ｍ）, ７.０５−７.１２（２Ｈ, ｍ）, １.８７（６Ｈ, ｓ）；ＬＣＭＳ（ＥＩ）２８３.１（Ｍ＋Ｈ）＋, ３２４.２（Ｍ＋Ｎａ＋Ｈ３Ｏ）＋。
【０１１３】
本発明のさらなる化合物を以下の表に例示する。
【０１１４】
【化２８】
【０１１５】
生物学的活性を確認するためのアッセイ
【０１１６】
Ａβ１−４０及びＡβ１−４２のレベルを測定するためのプロトコル
【０１１７】
第１日目
【０１１８】
・ β−セクレターゼで切断されている形態のＡＰＰを過剰に発現するＳＨＳＹ５Ｙ神経芽細胞腫細胞（ＡＴＣＣ）を、約５０％〜６０％の密集度となるまで増殖させる。あるいは、ＡＰＰ６９５を過剰に発現するＣＨＯ細胞又はＨＥＫ細胞を使用することも可能である（Ｂｅｈｅｒら， Ｊ．Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ． ２００２）。
・ 細胞の培地を替え、酪酸ナトリウム（１０ｍＭ）を添加して約４時間後、細胞を収穫し、カウントし、３５０００細胞／ウェルで、９６ウェルプレートの１０％ＦＢＳ（加熱処理したもの）と５０ｍＭのＨＥＰＥＳと１％グルタミンを加えてある１００μＬのＭＥＭ（ＨＥＰＥＳ及びフェノールレッド非含有）に播種する。
（ＣＨＯ又はＨＥＫに対しては、誘導は必要ない）
・ 被験化合物の２００ｍＭ原液を用いてＤＭＳＯで希釈し、１００％ＤＭＳＯ中の６０ｍＭ、２０ｍＭ、６ｍＭ及び２ｍＭの最終濃度とする。
・ 上記希釈化合物の１０μＬを化合物希釈培地［５０ｍＭのＨＥＰＥＳと１％グルタミンを加えてあるＭＥＭ（ＨＥＰＥＳ及びフェノールレッド非含有）］で１８２μＬまで希釈する。
・ この希釈物の１０μＬを、播種後１〜２時間の上記細胞に添加する。Ａ１−Ｄ１及びＥ１２からＨ１２までのウェルの中の細胞には、化合物希釈培地中の５.５％ＤＭＳＯ（１０μＬ）を添加する。Ａ１２−Ｄ１２のウェルには、５.５％ＤＭＳＯ／化合物希釈培地中の２ｍＭのＬ−６８５４５８（１０μＬ）を添加する。
・ ３７℃、５％ＣＯ２で一晩インキュベーションする。
【０１１９】
第２日目
【０１２０】
データの読み取りには、Ｏｒｉｇｅｎ ＥＣＬシステム（Ｉｇｅｎ Ｅｕｒｏｐｅ Ｉｎｃ．, ＵＫ）を使用する。
【０１２１】
ウェブサイト：http://www.igen.com/jumppage.htm
カタログ番号 ３１０８００
以下のように、適切なＯｒｉｇｅｎ抗体混合物を作製する：
Ａβ４０：１プレート当たり、２.７５ｍＬのＯｒｉｇｅｎバッファー、１μｇ／ｍＬのＲｕ−Ｇ２−１０、４μｇ／ｍＬの４Ｇ８−Ｂｉｏ（Ｃｌａｒｋｅ及びＳｈｅａｒｍａｎ，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ Ｍｅｔｈｏｄｓ，２０００）
Ａβ４２：１プレート当たり、２.７５ｍＬのＯｒｉｇｅｎバッファー、０.５μｇ／ｍＬのＲｕ−Ｇ２−１１、４μｇ／ｍＬの４Ｇ８−Ｂｉｏ（Ｃｌａｒｋｅ及びＳｈｅａｒｍａｎ，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ Ｍｅｔｈｏｄｓ，２０００）
・ １０μＬの培地を４０μＬのＯｒｉｇｅｎバッファー（ＰＢＳ，２％ＢＳＡ、０.２％Ｔｗｅｅｎ−２０）と一緒に、Ａβ４０を測定するための新たなＯｒｉｇｅｎプレートに移す。＊Ｏｒｉｇｅｎバッファーの原液は、２日よりも古いものであってはならない。
・ ５０μＬの培地を、Ａβ４２を測定するための新たなＯｒｉｇｅｎプレートに移す。
・ ２５μＬの適切なＯｒｉｇｅｎミックスをプレートに添加して、そのプレートを４℃で振盪機上に一晩保存する。
・ 該細胞及び残りの培地に、５μＬの１０×ＭＴＳ／ＰＥＳを添加した後、インキュベーターに戻す。混合し、次いで、約４時間後、プレートを４９２ｎｍで読み取る。
・ （注意：別の細胞系については、３０分後にプレートをチェックすること。ＣＨＯ細胞及びＨＥＫ細胞は、黄色のＭＴＳ混合物を茶色がかった紫色のホルマザンに急速に変換する。理想的には、吸光度は、０.３〜０.６単位であるべきである）
【０１２２】
第３日目
【０１２３】
・ Ｏｒｉｇｅｎプレートリーダーを校正する。
・ ストレプトアビジンダイナビーズプレミックスを以下のように作製する：
Ａβ４０及びＡβ４２：１プレート当たり２.７５ｍＬのＯｒｉｇｅｎバッファーに、４００μｇ／ｍＬ（１１０μＬ）のストレプトアビジンダイナビーズを入れる。
・ １ウェル当たり２５μＬのビーズプレミックスを添加し、室温下、振盪機上で１５分間インキュベーションする。（プレートが複数の場合、開始時刻をずらして、確実に１５分間のインキュベーションを実施する）
・ 全てのウェルに、１５０μＬのＯｒｉｇｅｎバッファーを入れる（空のウェルには、２５０μＬ）。
・ Ｏｒｉｇｅｎリーダーで、プレートを読み取る（１プレート当たり、約１０分の時間をかける）。
【０１２４】
上記アッセイ条件を用いて、本発明の化合物がＡβ４０のレベルに比較してＡβ４２のレベルを選択的に低減することが示された。従って、本発明の化合物は、アルツハイマー病の進行を防止するか又は遅らせるか又は逆転させるのに有用である。
【０１２５】
別の実施形態では、本発明は、式（Ｉ'）：
【０１２６】
【化２９】
［式中、
Ｚは、フェニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾピラゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、カルバゾリル、カルボリニル、シンノリニル、フラニル、イミダゾリル、インドリニル、インドリル、インドラジニル、インダゾリル、イソベンゾフラニル、イソインドリル、イソキノリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、ナフチリジニル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリドピリジニル、ピリダジニル、ピリジル、ピリミジル、ピロリル、キナゾリニル、キノリル、キノキサリニル、チアジアゾリル、チアゾリル、チエニル、トリアゾリル、アゼチジニル、１,４−ジオキサニル、ヘキサヒドロアゼピニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピロリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ジヒドロベンゾイミダゾリル、ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロベンゾチオフェニル、ジヒドロベンゾオキサゾリル、ジヒドロフラニル、ジヒドロイミダゾリル、ジヒドロインドリル、ジヒドロイソオキサゾリル、ジヒドロイソチアゾリル、ジヒドロオキサジアゾリル、ジヒドロオキサゾリル、ジヒドロピラジニル、ジヒドロピラゾリル、ジヒドロピリジニル、ジヒドロピリミジニル、ジヒドロピロリル、ジヒドロキノリニル、ジヒドロテトラゾリル、ジヒドロチアジアゾリル、ジヒドロチアゾリル、ジヒドロチエニル、ジヒドロトリアゾリル、ジヒドロアゼチジニル、メチレンジオキシベンゾイル、テトラヒドロフラニル及びテトラヒドロチエニルからなる群から選択され；
Ｘは、−ＣＯ２Ｈ、１Ｈ−テトラゾール−５−イル又は２Ｈ−テトラゾール−５−イルであり；
Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立して、エチル又はメチルであり；
及び
各Ｒａは、独立して、フルオロ、クロロ、ブロモ、ＮＨ２、メチル、エチル、メトキシ及びＣＦ３からなる群から選択される］
で表される化合物又はその製薬上許容される塩を包含する。
【０１２７】
本発明の一実施形態には、式中のＺがフェニルである式（Ｉ'）の化合物が包含される。
【０１２８】
本発明の別の実施形態には、式中のＲａ基が存在しない式（Ｉ'）の化合物が包含される。
【０１２９】
本発明の別の実施形態には、式中のＲ１及びＲ２がそれぞれメチルである式（Ｉ'）の化合物が包含される。
【０１３０】
本発明の別の実施形態には、式中のＸが−ＣＯ２Ｈである式（Ｉ'）の化合物が包含される。
【０１３１】
本発明の別の実施形態には、式中のＸが１Ｈ−テトラゾール−５−イル又は２Ｈ−テトラゾール−５−イルである式（Ｉ'）の化合物が包含される。
【０１３２】
本発明の別の実施形態には、式中のＲａがフルオロ、クロロ及びブロモからなる群から選択される式（Ｉ'）の化合物が包含される。
【０１３３】
本発明の別の実施形態には、式（Ｉ'ａ）：
【０１３４】
【化３０】
［式中、
Ｘは、−ＣＯ２Ｈ、１Ｈ−テトラゾール−５−イル又は２Ｈ−テトラゾール−５−イルであり；
Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立して、エチル又はメチルである］
で表される化合物又はその製薬上許容される塩が包含される。
【０１３５】
本発明の別の実施形態には、製薬上許容される担体と組み合わせて式（Ｉ'）の化合物を含有している医薬組成物が包含される。
【０１３６】
本発明の別の実施形態には、アルツハイマー病の進行を防止するか又は遅らせるか又は逆転させることを必要としている患者のアルツハイマー病の進行を防止するか又は遅らせるか又は逆転させる方法が包含され、ここで、該方法は、該患者に、アルツハイマー病の進行を防止するか又は遅らせるか又は逆転させるのに有効な量の式（Ｉ'）の化合物を投与することを含んでなる。
【０１３７】
本発明の別の実施形態には、アルツハイマー病の治療を必要としている患者のアルツハイマー病を治療する方法が包含され、ここで、該方法は、該患者に、アルツハイマー病を治療するのに有効な量の式（Ｉ'）の化合物を投与することを含んでなる。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
［式中、
Ｘは、−ＣＯ２Ｈ、１Ｈ−テトラゾール−５−イル又は２Ｈ−テトラゾール−５−イルであり；
各Ｒａは、Ａの置換可能ないずれかの位置に置換することができ、また、各Ｒａは、独立して、フルオロ、クロロ、ブロモ、ＮＨ２、メチル、エチル、メトキシ及びＣＦ３からなる群から選択され；
Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立して、Ｃ１〜６アルキル及びＣ３〜６シクロアルキルからなる群から選択され；
及び
Ａは、
【化２】
からなる群から選択され、ここで、上記３８）については、Ｒａは、図示されているようにＡにおいて置換しており、また、Ｚは、フェニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾピラゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、カルバゾリル、カルボリニル、シンノリニル、フラニル、イミダゾリル、インドリニル、インドリル、インドラジニル、インダゾリル、イソベンゾフラニル、イソインドリル、イソキノリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、ナフチリジニル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリドピリジニル、ピリダジニル、ピリジル、ピリミジル、ピロリル、キナゾリニル、キノリル、キノキサリニル、チアジアゾリル、チアゾリル、チエニル、トリアゾリル、アゼチジニル、１,４−ジオキサニル、ヘキサヒドロアゼピニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピロリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ジヒドロベンゾイミダゾリル、ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロベンゾチオフェニル、ジヒドロベンゾオキサゾリル、ジヒドロフラニル、ジヒドロイミダゾリル、ジヒドロインドリル、ジヒドロイソオキサゾリル、ジヒドロイソチアゾリル、ジヒドロオキサジアゾリル、ジヒドロオキサゾリル、ジヒドロピラジニル、ジヒドロピラゾリル、ジヒドロピリジニル、ジヒドロピリミジニル、ジヒドロピロリル、ジヒドロキノリニル、ジヒドロテトラゾリル、ジヒドロチアジアゾリル、ジヒドロチアゾリル、ジヒドロチエニル、ジヒドロトリアゾリル、ジヒドロアゼチジニル、メチレンジオキシベンゾイル、テトラヒドロフラニル及びテトラヒドロチエニルからなる群から選択される］
で表される化合物又はその製薬上許容される塩。
【請求項２】
Ｒ１及びＲ２が、それぞれＣ１〜４アルキルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｘが−ＣＯ２Ｈである、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｘが、１Ｈ−テトラゾール−５−イル又は２Ｈ−テトラゾール−５−イルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
Ａが
【化３】
である、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒａ基が存在しない、請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ１及びＲ２が、それぞれＣ１〜４アルキルである、請求項５に記載の化合物。
【請求項８】
Ａが
【化４】
である、請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒａ基が存在しない、請求項８に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ１及びＲ２が、それぞれＣ１〜４アルキルである、請求項８に記載の化合物。
【請求項１１】
Ａが
【化５】
であり、２つの付加的なＲａ基が、上記Ａの置換可能ないずれかの位置に置換することができる、請求項１に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒａ基が存在しない、請求項１１に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ１及びＲ２が、それぞれＣ１〜４アルキルである、請求項１１に記載の化合物。
【請求項１４】
Ａが
【化６】
である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ１及びＲ２が、それぞれＣ１〜４アルキルである、請求項１４に記載の化合物。
【請求項１６】
下記群：
【化７】
から選択される化合物又は上記の何れかの製薬上許容される塩。
【請求項１７】
Ｒ１及びＲ２が、それぞれメチルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｒ１がメチルであり、Ｒ２がエチルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１９】
製薬上許容される担体と組み合わせて請求項１に記載の化合物を含有している医薬組成物。
【請求項２０】
アルツハイマー病の進行を防止するか又は遅らせるか又は逆転させることを必要としている患者のアルツハイマー病の進行を防止するか又は遅らせるか又は逆転させる方法であって、該患者に、アルツハイマー病の進行を防止するか又は遅らせるか又は逆転させるのに有効な量の請求項１に記載の化合物を投与することを含んでなる、前記方法。
【請求項２１】
アルツハイマー病の治療を必要としている患者のアルツハイマー病を治療する方法であって、該患者に、アルツハイマー病を治療するのに有効な量の請求項１に記載の化合物を投与することを含んでなる、前記方法。
【請求項２２】
式（Ｉ'）：
【化８】
［式中、
Ｚは、フェニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾピラゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、カルバゾリル、カルボリニル、シンノリニル、フラニル、イミダゾリル、インドリニル、インドリル、インドラジニル、インダゾリル、イソベンゾフラニル、イソインドリル、イソキノリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、ナフチリジニル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリドピリジニル、ピリダジニル、ピリジル、ピリミジル、ピロリル、キナゾリニル、キノリル、キノキサリニル、チアジアゾリル、チアゾリル、チエニル、トリアゾリル、アゼチジニル、１,４−ジオキサニル、ヘキサヒドロアゼピニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピロリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ジヒドロベンゾイミダゾリル、ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロベンゾチオフェニル、ジヒドロベンゾオキサゾリル、ジヒドロフラニル、ジヒドロイミダゾリル、ジヒドロインドリル、ジヒドロイソオキサゾリル、ジヒドロイソチアゾリル、ジヒドロオキサジアゾリル、ジヒドロオキサゾリル、ジヒドロピラジニル、ジヒドロピラゾリル、ジヒドロピリジニル、ジヒドロピリミジニル、ジヒドロピロリル、ジヒドロキノリニル、ジヒドロテトラゾリル、ジヒドロチアジアゾリル、ジヒドロチアゾリル、ジヒドロチエニル、ジヒドロトリアゾリル、ジヒドロアゼチジニル、メチレンジオキシベンゾイル、テトラヒドロフラニル及びテトラヒドロチエニルからなる群から選択され；
Ｘは、−ＣＯ２Ｈ、１Ｈ−テトラゾール−５−イル又は２Ｈ−テトラゾール−５−イルであり；
Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立して、エチル又はメチルであり；
及び
各Ｒａは、独立して、フルオロ、クロロ、ブロモ、ＮＨ２、メチル、エチル、メトキシ及びＣＦ３からなる群から選択される］
で表される、請求項１に記載の化合物、又はその製薬上許容される塩。
【請求項２３】
Ｚがフェニルである、請求項２２に記載の化合物。
【請求項２４】
Ｒａ基が存在しない、請求項２２に記載の化合物。
【請求項２５】
Ｒ１及びＲ２が、それぞれメチルである、請求項２２に記載の化合物。
【請求項２６】
Ｘが−ＣＯ２Ｈである、請求項２２に記載の化合物。
【請求項２７】
Ｘが、１Ｈ−テトラゾール−５−イル又は２Ｈ−テトラゾール−５−イルである、請求項２２に記載の化合物。
【請求項２８】
Ｒａが、フルオロ、クロロ及びブロモからなる群から選択される、請求項２２に記載の化合物。
【請求項２９】
式（Ｉ'ａ）：
【化９】
［式中、
Ｘは、−ＣＯ２Ｈ、１Ｈ−テトラゾール−５−イル又は２Ｈ−テトラゾール−５−イルであり；
Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立して、エチル又はメチルである］
で表される、請求項２２に記載の化合物、又はその製薬上許容される塩。
【請求項３０】
製薬上許容される担体と組み合わせて請求項２２に記載の化合物を含有している医薬組成物。
【請求項３１】
アルツハイマー病の進行を防止するか又は遅らせるか又は逆転させることを必要としている患者のアルツハイマー病の進行を防止するか又は遅らせるか又は逆転させる方法であって、該患者に、アルツハイマー病の進行を防止するか又は遅らせるか又は逆転させるのに有効な量の請求項２２に記載の化合物を投与することを含んでなる、前記方法。
【請求項３２】
アルツハイマー病の治療を必要としている患者のアルツハイマー病を治療する方法であって、該患者に、アルツハイマー病を治療するのに有効な量の請求項２２に記載の化合物を投与することを含んでなる、前記方法。
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
［式中、
Ｘは、−ＣＯ２Ｈ、１Ｈ−テトラゾール−５−イル又は２Ｈ−テトラゾール−５−イルであり；
各Ｒａは、Ａの置換可能ないずれかの位置に置換することができ、また、各Ｒａは、独立して、フルオロ、クロロ、ブロモ、ＮＨ２、メチル、エチル、メトキシ及びＣＦ３からなる群から選択され；
Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立して、Ｃ１〜６アルキル及びＣ３〜６シクロアルキルからなる群から選択され；
及び
Ａは、
【化２】
からなる群から選択され、ここで、上記３８）については、Ｒａは、図示されているようにＡにおいて置換しており、また、Ｚは、フェニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾピラゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、カルバゾリル、カルボリニル、シンノリニル、フラニル、イミダゾリル、インドリニル、インドリル、インドラジニル、インダゾリル、イソベンゾフラニル、イソインドリル、イソキノリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、ナフチリジニル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリドピリジニル、ピリダジニル、ピリジル、ピリミジル、ピロリル、キナゾリニル、キノリル、キノキサリニル、チアジアゾリル、チアゾリル、チエニル、トリアゾリル、アゼチジニル、１,４−ジオキサニル、ヘキサヒドロアゼピニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピロリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ジヒドロベンゾイミダゾリル、ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロベンゾチオフェニル、ジヒドロベンゾオキサゾリル、ジヒドロフラニル、ジヒドロイミダゾリル、ジヒドロインドリル、ジヒドロイソオキサゾリル、ジヒドロイソチアゾリル、ジヒドロオキサジアゾリル、ジヒドロオキサゾリル、ジヒドロピラジニル、ジヒドロピラゾリル、ジヒドロピリジニル、ジヒドロピリミジニル、ジヒドロピロリル、ジヒドロキノリニル、ジヒドロテトラゾリル、ジヒドロチアジアゾリル、ジヒドロチアゾリル、ジヒドロチエニル、ジヒドロトリアゾリル、ジヒドロアゼチジニル、メチレンジオキシベンゾイル、テトラヒドロフラニル及びテトラヒドロチエニルからなる群から選択される］
で表される化合物又はその製薬上許容される塩。
【請求項２】
Ｒ１及びＲ２が、それぞれＣ１〜４アルキルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｘが−ＣＯ２Ｈである、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｘが、１Ｈ−テトラゾール−５−イル又は２Ｈ−テトラゾール−５−イルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
Ａが
【化３】
である、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒａ基が存在しない、請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ１及びＲ２が、それぞれＣ１〜４アルキルである、請求項５に記載の化合物。
【請求項８】
Ａが
【化４】
である、請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒａ基が存在しない、請求項８に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ１及びＲ２が、それぞれＣ１〜４アルキルである、請求項８に記載の化合物。
【請求項１１】
Ａが
【化５】
であり、２つの付加的なＲａ基が、上記Ａの置換可能ないずれかの位置に置換することができる、請求項１に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒａ基が存在しない、請求項１１に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ１及びＲ２が、それぞれＣ１〜４アルキルである、請求項１１に記載の化合物。
【請求項１４】
Ａが
【化６】
である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ１及びＲ２が、それぞれＣ１〜４アルキルである、請求項１４に記載の化合物。
【請求項１６】
下記群：
【化７】
から選択される化合物又は上記の何れかの製薬上許容される塩。
【請求項１７】
Ｒ１及びＲ２が、それぞれメチルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｒ１がメチルであり、Ｒ２がエチルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１９】
製薬上許容される担体と組み合わせて請求項１に記載の化合物を含有している医薬組成物。
【請求項２０】
アルツハイマー病の進行を防止するか又は遅らせるか又は逆転させることを必要としている患者のアルツハイマー病の進行を防止するか又は遅らせるか又は逆転させる方法であって、該患者に、アルツハイマー病の進行を防止するか又は遅らせるか又は逆転させるのに有効な量の請求項１に記載の化合物を投与することを含んでなる、前記方法。
【請求項２１】
アルツハイマー病の治療を必要としている患者のアルツハイマー病を治療する方法であって、該患者に、アルツハイマー病を治療するのに有効な量の請求項１に記載の化合物を投与することを含んでなる、前記方法。
【請求項２２】
式（Ｉ'）：
【化８】
［式中、
Ｚは、フェニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾピラゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、カルバゾリル、カルボリニル、シンノリニル、フラニル、イミダゾリル、インドリニル、インドリル、インドラジニル、インダゾリル、イソベンゾフラニル、イソインドリル、イソキノリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、ナフチリジニル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリドピリジニル、ピリダジニル、ピリジル、ピリミジル、ピロリル、キナゾリニル、キノリル、キノキサリニル、チアジアゾリル、チアゾリル、チエニル、トリアゾリル、アゼチジニル、１,４−ジオキサニル、ヘキサヒドロアゼピニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピロリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ジヒドロベンゾイミダゾリル、ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロベンゾチオフェニル、ジヒドロベンゾオキサゾリル、ジヒドロフラニル、ジヒドロイミダゾリル、ジヒドロインドリル、ジヒドロイソオキサゾリル、ジヒドロイソチアゾリル、ジヒドロオキサジアゾリル、ジヒドロオキサゾリル、ジヒドロピラジニル、ジヒドロピラゾリル、ジヒドロピリジニル、ジヒドロピリミジニル、ジヒドロピロリル、ジヒドロキノリニル、ジヒドロテトラゾリル、ジヒドロチアジアゾリル、ジヒドロチアゾリル、ジヒドロチエニル、ジヒドロトリアゾリル、ジヒドロアゼチジニル、メチレンジオキシベンゾイル、テトラヒドロフラニル及びテトラヒドロチエニルからなる群から選択され；
Ｘは、−ＣＯ２Ｈ、１Ｈ−テトラゾール−５−イル又は２Ｈ−テトラゾール−５−イルであり；
Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立して、エチル又はメチルであり；
及び
各Ｒａは、独立して、フルオロ、クロロ、ブロモ、ＮＨ２、メチル、エチル、メトキシ及びＣＦ３からなる群から選択される］
で表される、請求項１に記載の化合物、又はその製薬上許容される塩。
【請求項２３】
Ｚがフェニルである、請求項２２に記載の化合物。
【請求項２４】
Ｒａ基が存在しない、請求項２２に記載の化合物。
【請求項２５】
Ｒ１及びＲ２が、それぞれメチルである、請求項２２に記載の化合物。
【請求項２６】
Ｘが−ＣＯ２Ｈである、請求項２２に記載の化合物。
【請求項２７】
Ｘが、１Ｈ−テトラゾール−５−イル又は２Ｈ−テトラゾール−５−イルである、請求項２２に記載の化合物。
【請求項２８】
Ｒａが、フルオロ、クロロ及びブロモからなる群から選択される、請求項２２に記載の化合物。
【請求項２９】
式（Ｉ'ａ）：
【化９】
［式中、
Ｘは、−ＣＯ２Ｈ、１Ｈ−テトラゾール−５−イル又は２Ｈ−テトラゾール−５−イルであり；
Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立して、エチル又はメチルである］
で表される、請求項２２に記載の化合物、又はその製薬上許容される塩。
【請求項３０】
製薬上許容される担体と組み合わせて請求項２２に記載の化合物を含有している医薬組成物。
【請求項３１】
アルツハイマー病の進行を防止するか又は遅らせるか又は逆転させることを必要としている患者のアルツハイマー病の進行を防止するか又は遅らせるか又は逆転させる方法であって、該患者に、アルツハイマー病の進行を防止するか又は遅らせるか又は逆転させるのに有効な量の請求項２２に記載の化合物を投与することを含んでなる、前記方法。
【請求項３２】
アルツハイマー病の治療を必要としている患者のアルツハイマー病を治療する方法であって、該患者に、アルツハイマー病を治療するのに有効な量の請求項２２に記載の化合物を投与することを含んでなる、前記方法。
【公表番号】特表２００６−５１７９２５（Ｐ２００６−５１７９２５Ａ）
【公表日】平成１８年８月３日（２００６．８．３）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００６−５００８５５（Ｐ２００６−５００８５５）
【出願日】平成１６年１月９日（２００４．１．９）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００４／０００４２４
【国際公開番号】ＷＯ２００４／０６４７７１
【国際公開日】平成１６年８月５日（２００４．８．５）
【出願人】（３９００２３５２６）メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド (924)
【氏名又は名称原語表記】ＭＥＲＣＫ ＆ ＣＯＭＰＡＮＹ ＩＮＣＯＰＯＲＡＴＥＤ
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成１８年８月３日（２００６．８．３）
【国際特許分類】
【出願日】平成１６年１月９日（２００４．１．９）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００４／０００４２４
【国際公開番号】ＷＯ２００４／０６４７７１
【国際公開日】平成１６年８月５日（２００４．８．５）
【出願人】（３９００２３５２６）メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド (924)
【氏名又は名称原語表記】ＭＥＲＣＫ ＆ ＣＯＭＰＡＮＹ ＩＮＣＯＰＯＲＡＴＥＤ
【Ｆターム（参考）】
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