Ａ１アデノシンレセプターアンタゴニストとしての縮合プリン誘導体
【課題】 アデノシンアンタゴニストを提供すること
【解決手段】 本発明は、式Ｉおよび式ＩＩの化合物が、アデノシンレセプターの特定のサブタイプの潜在的かつ選択性のインヒビターであるという発見に基づく。この発見に基づき、本発明は、心臓および循環器の障害、中枢神経系の変性障害、呼吸障害、および利尿薬の処置が適切である多くの障害を含む、多くの疾患の予防および／または処置に有用なアデノシンアンタゴニストを特徴とする。式ＩおよびＩＩの化合物は、サブタイプＡ１のアデノシンレセプターのアンタゴニストとして開示される。これらの化合物は全身性高血圧、腎不全、糖尿病、ぜん息、水腫状状態、うっ血性心不全、および腎機能不全を含む種々の疾患および障害の処置に有用である。
【解決手段】 本発明は、式Ｉおよび式ＩＩの化合物が、アデノシンレセプターの特定のサブタイプの潜在的かつ選択性のインヒビターであるという発見に基づく。この発見に基づき、本発明は、心臓および循環器の障害、中枢神経系の変性障害、呼吸障害、および利尿薬の処置が適切である多くの障害を含む、多くの疾患の予防および／または処置に有用なアデノシンアンタゴニストを特徴とする。式ＩおよびＩＩの化合物は、サブタイプＡ１のアデノシンレセプターのアンタゴニストとして開示される。これらの化合物は全身性高血圧、腎不全、糖尿病、ぜん息、水腫状状態、うっ血性心不全、および腎機能不全を含む種々の疾患および障害の処置に有用である。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本出願は、米国特許仮出願第６０／２５０，６５８号（２０００年１２月１日出願）（これは、本明細書中に参考として援用される）の利益を主張する。
【０００２】
（発明の技術分野）
本発明は、医薬品化学および薬理学に関する。より詳しくは、それは、アデノシンレセプターのアンタゴニスト、それらの化合物を含む薬学的組成物、ならびに疾患の処置においてその化合物および薬学的組成物を作製および使用する方法に関する。
【背景技術】
【０００３】
（発明の背景）
アデノシンは、遍在する生化学的メッセンジャーである。アデノシンは、７つの膜貫通スパニングＧ−タンパク質に結合されたレセプターに結合し、かつそれを活性化し、種々の生理学的応答を誘発する。アデノシンレセプターは、４種類の公知のサブタイプ（すなわち、Ａ１、Ａ２ａ、Ａ２ｂ、およびＡ３）に分類される。これらのレセプターサブタイプは、異なり、時折反対の効果を媒介する。例えば、アデノシンＡ２ａの活性化は腎血管耐性の減少を誘発するが、アデノシンＡ１レセプターの活性化は腎血管耐性の増加を誘発する。
【０００４】
ほとんどの哺乳動物器官の系において、ある期間の代謝ストレスは、組織中のアデノシンの濃度の有意な増加を生じる。例えば、心臓は、アデノシンを産生および放出して、ストレスに対して適応性のある応答（例えば、心拍数の減少および冠状血管の拡張）を媒介させる。同様にして、腎臓中のアデノシン濃度は、低酸素、代謝ストレス、および多くの腎細胞毒素物質に応答して、増加する。腎臓はまた、アデノシンを構成的に産生する。腎臓は、糸球体濾過および電解質再吸収を調節するように、構成的に産生されたアデノシンの量を調整する。糸球体濾過の制御に関して、Ａ２ａレセプターの活性化は、遠心性小動脈の拡張を導くが、Ａ１レセプターの活性化は、求心性小動脈の狭窄を導く。Ａ２ａレセプターの活性化は、求心性小動脈に血管拡張効果を与える。全体として、これらの糸球体アデノシンレセプター活性化の効果は、糸球体濾過率を減少させることである。さらに、Ａ１アデノシンレセプターは、近位の細管および遠位の細管部位の中に配置される。これらのレセプターの活性化は、ナトリウムの、血管内腔からの再吸収を刺激する。従って、これらのレセプターへのアデノシンの効果を阻害することは、糸球体濾過率の上昇およびナトリウム分泌の増加を生じる。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
本発明は、後述するとおりの特徴を達成することを課題とする。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明によれば、詳細に後述するとおりの構成を採用することにより、上記課題が解決される。
【発明の効果】
【０００７】
本発明によれば、後述するとおりの効果が達成される。
【発明を実施するための形態】
【０００８】
（発明の要旨）
本発明は、式Ｉおよび式ＩＩの化合物が、アデノシンレセプターの特定のサブタイプの潜在的かつ選択性のインヒビターであるという発見に基づく。この発見に基づき、本発明は、心臓および循環器の障害、中枢神経系の変性障害、呼吸障害、および利尿薬の処置が適切である多くの障害を含む、多くの疾患の予防および／または処置に有用なアデノシンアンタゴニストを特徴とする。一般的に、本発明は、アデノシンＡ１レセプターの高度に潜在的でかつ選択性のアンタゴニストを特徴とする。
【０００９】
本発明は、以下の式Ｉまたは式ＩＩの化合物を特徴とし：
【００１０】
【化７】
ここで、Ｒ１およびＲ２は以下からなる群より独立して選択され：
ａ）水素；
ｂ）アルキル、アルケニルまたはアルキニル（ここでこのアルキル、アルケニル、またはアルキニルは、置換されていないか、またはヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヘテロシクリル、アシルアミノ、アルキルスルホニルアミノ、およびヘテロシクリルカルボニルアミノからなる群より選択される１つ以上の置換基で官能基化されているかのいずれかである）；および
ｃ）アリールまたは置換されているアリール；
Ｒ３は、以下からなる群より選択され：
（ａ）以下からなる群より選択される、二環式基、三環式基、または五環式基であり：
【００１１】
【化８】
ここで、この二環式基、三環式基、または五環式基は、置換されていないか、または以下からなる群より選択される１つ以上の置換基で官能基化されているかのいずれかである：
（ｉ）アルキル、アルケニル、およびアルキニル；ここでアルキル基、アルケニル基、およびアルキニル基の各々は、置換されていないか、（アルコキシカルボニル）アラルキルカルバモイル、（アミノ）（Ｒ５）アシルヒトラジニルカルボニル、（アミノ）（Ｒ５）アシルオキシカルボキシ、（ヒドロキシ）（カルボアルコキシ）アルキルカルバモイル、アシルアミノアルキルアミノ、アシルオキシ、アルデヒド、アルケノキシ、アルケニルアミノ、アルケニルスルホニルアミノ、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキルアミノ、アルコキシカルボニルアミノ、アルコキシカルボニルアミノアシルオキシ、
アルコキシカルボニルアミノアルキルアミノ、アルキルアミノ、アルキルアミノアルキルアミノ、アルキルカルバモイル、アルキルホスホノ、アルキルスルホニルアミノ、アルキルスルホニルオキシ、アミノ、アミノアシルオキシ、アミノアルキルアラルキルカルバモイル、アミノアルキルカルバモイル、アミノアルキルヘテロシクリルアルキルカルバモイル、アミノシクロアルキルアルキルシクロアルキルカルバモイル、アミノシクロアルキルカルバモイル、アラルコキシカルボニル、アラルコキシカルボニルアミノ、アリールヘテロシクリル、アリールオキシ、アリールスルホニルアミノ、アリールスルホニルオキシ、カルバモイル、カルボニル、シアノ、シアノアルキルカルバモイル、シクロアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ジアルキルアミノアルキルアミノ、ジアルキルアミノアルキルカルバモイル、ジアルキルホスホノ、ハロアルキルスルホニルアミノ、ハロゲン、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキルアミノ、ヘテロシクリルカルバモイル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキルスルホニルアミノ、オキシミノ、ホスフェート、ホスホノ、−Ｒ５、Ｒ５−アルコキシ、Ｒ５−アルキル（アルキル）アミノ、Ｒ５−アルキルアルキルカルバモイル、Ｒ５−アルキルアミノ、Ｒ５−アルキルカルバモイル、Ｒ５−アルキルスルホニル、Ｒ５−アルキルスルホニルアミノ、Ｒ５−アルキルチオ、Ｒ５−ヘテロシクリルカルボニル、置換されたアラルキルアミノ、置換されたアリールカルボキシアルコキシカルボニル、置換されたアリールスルホニルアミノアルキルアミノ、置換されたヘテロアリールスルホニルアミノ、置換されたヘテロシクリル、置換されたヘテロシクリルアミノアルキルアミノ、置換されたヘテロシクリルスルホニルアミノ、スルホキシアシルアミノ、チオカルバモイル、トリフルオロメチルからなる群より選択される１つ以上の置換基で官能基化されているかのいずれかである；および
（ｉｉ）（アルコキシカルボニル）アラルキルカルバモイル、（アミノ）（Ｒ５）アシルヒドラジニルカルボニル、（アミノ）（Ｒ５）アシルオキシカルボキシ、（ヒドロキシ）（カルボアルコキシ）アルキルカルバモイル、アシルアミノアルキルアミノ、アシルオキシ、アルデヒド、アルケノキシ、アルケニルアミノ、アルケニルスルホニルアミノ、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキルアミノ、アルコキシカルボニルアミノ、アルコキシカルボニルアミノアシルオキシ、アルコキシカルボニルアミノアルキルアミノ、アルキルアミノ、アルキルアミノアルキルアミノ、アルキルカルバモイル、アルキルホスホノ、アルキルスルホニルアミノ、アルキルスルホニルオキシ、アミノ、アミノアシルオキシ、アミノアルキルアラルキルカルバモイル、アミノアルキルカルバモイル、アミノアルキルヘテロシクリルアルキルカルバモイル、アミノシクロアルキルアルキルシクロアルキルカルバモイル、アミノシクロアルキルカルバモイル、アラルコキシカルボニル、アラルコキシカルボニルアミノ、アリールヘテロシクリル、アリールオキシ、アリールスルホニルアミノ、アリールスルホニルオキシ、カルバモイル、カルボニル、シアノ、シアノアルキルカルバモイル、シクロアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ジアルキルアミノアルキルアミノ、ジアルキルアミノアルキルカルバモイル、ジアルキルホスホノ、ハロアルキルスルホニルアミノ、ハロゲン、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキルアミノ、ヘテロシクリルカルバモイル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキルスルホニルアミノ、オキシミノ、ホスフェート、ホスホノ、−Ｒ５、Ｒ５−アルコキシ、Ｒ５−アルキル（アルキル）アミノ、Ｒ５−アルキルアルキルカルバモイル、Ｒ５−アルキルアミノ、Ｒ５−アルキルカルバモイル、Ｒ５−アルキルスルホニル、Ｒ５−アルキルスルホニルアミノ、Ｒ５−アルキルチオ、Ｒ５−ヘテロシクリルカルボニル、置換されたアラルキルアミノ、置換されたアリールカルボキシアルコキシカルボニル、置換されたアリールスルホニルアミノアルキルアミノ、置換されたヘテロアリールスルホニルアミノ、置換されたヘテロシクリル、置換されたヘテロシクリルアミノアルキルアミノ、置換されたヘテロシクリルスルホニルアミノ、スルホキシアシルアミノ、チオカルバモイル、トリフルオロメチル；
Ｒ４は、水素、Ｃ１−４−アルキル、Ｃ１−４−アルキル−ＣＯ２Ｈおよびフェニルからなる基より選択され、ここで、Ｃ１−４−アルキル基、Ｃ１−４−アルキル−ＣＯ２Ｈ基、およびフェニル基は置換されていないか、または、ハロゲン、−ＯＨ、−ＯＭｅ、−ＮＨ２、ＮＯ２基、ベンジル基、ならびにハロゲン、−ＯＨ、−ＯＭｅ、−ＮＨ２および−ＮＯ２からなる基より選択される１〜３個の置換基で官能化されたベンジル基、からなる基より選択される１〜３個の置換基で官能化されているかのいずれかであり；
Ｒ５は、−（ＣＲ１Ｒ２）ｎＣＯＯＨ、−Ｃ（ＣＦ３）２ＯＨ、−ＣＯＮＨＮＨＳＯ２ＣＦ３、−ＣＯＮＨＯＲ４、−ＣＯＮＨＳＯ２Ｒ４、−ＣＯＮＨＳＯ２ＮＨＲ４、−Ｃ（ＯＨ）Ｒ４ＰＯ３Ｈ２、−ＮＨＣＯＣＦ３、−ＮＨＣＯＮＨＳＯ２Ｒ４、−ＮＨＰＯ３Ｈ２、−ＮＨＳＯ２Ｒ４、−ＮＨＳＯ２ＮＨＣＯＲ４、−ＯＰＯ３Ｈ２、−ＯＳＯ３Ｈ、−ＰＯ（ＯＨ）Ｒ４、−ＰＯ３Ｈ２、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ２ＮＨＲ４、−ＳＯ３ＮＨＣＯＲ４、−ＳＯ３ＮＨＣＯＮＨＣＯ２Ｒ４、および以下：
【００１２】
【化９】
からなる群より選択され；
ｎは、０、１、２または３であり；
Ａは、−ＣＨ＝ＣＨ、−（ＣＨ）ｍ−（ＣＨ）ｍ、ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２、および−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨからなる基より選択され；
ｍは、１または２であり；
Ｘは、ＯまたはＳであり；
Ｚは、単結合、−Ｏ−、−（ＣＨ２）ｎ−、−Ｏ（ＣＨ２）１−２−、−ＣＨ２ＯＣＨ２−、−（ＣＨ２）１−２Ｏ−、−ＣＨ＝ＣＨＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−および−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ−からなる群より選択され；そして
Ｒ６は、水素、アルキル、アシル、アルキルスルホニル、アラルキル、置換されたアラルキル、置換されたアルキル、およびヘテロシクリルからなる基より選択され；そして
Ｒ７は、以下：
ａ）水素；
ｂ）アルキル、炭素数３以上のアルケニル、または炭素数３以上のアルキニルからなる群より選択され；
ここで、前述のアルキル、アルケニル、またはアルキニルは置換されていないか、またはヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヘテロシクリル、アシルアミノ、アシルスルホニルアミノ、およびヘテロシクリルカルボニルアミノからなる基より選択される１つ以上の置換基で官能化されているかのいずれかである；および
ｃ）アリールまたは置換されたアリール；
ｄ）アルキルアリールまたはアルキル置換されたアリール
式Ｉまたは式ＩＩの化合物は、必要に応じて、例えば、アキラル化合物、ラセミ化合物、光学活性な化合物、純粋なジアステレオマー、ジアステレオマーの混合物、または薬理的に受容可能な付加塩の形態であり得る。特定の好ましい実施例において、本発明の化合物は式Ｉまたは式ＩＩの化合物であり、ここでＲ１もＲ２も水素でなく、つまり、Ｒ１およびＲ２の各々は、以下からなる基より独立して選択される：
ａ）アルキル、アルケニルまたはアルキニル（ここで前述のアルキル、アルケニルまたはアルキニルは、置換されていないか、またはヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヘテロシクリル、アクリルアミノ、アルキルスルホニルアミノ、およびヘテロシクリルカルボニルアミノからなる群より選択される１つ以上の置換基により官能化されているかのいずれかである）；および、
ｂ）アリールまたは置換されたアリール。
【００１３】
より好ましくは、Ｒ１およびＲ２のうちの少なくとも１つがアルキルである。なお他の好ましい実施形態において、
Ａは、−（ＣＨ）ｍ−（ＣＨ）ｍである。
Ｒ７は、他のより好ましい実施形態において、アルキルであり、そしてＺは好ましくは単結合である。
【００１４】
本発明の好ましい化合物は、以下：
２−（４−ヒドロキシ−ビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル）−７−イソプロピル−４−プロピル−１，４，６，７−テトラヒドロ−１，３，４，５ａ，８−ペンタアザ−ａｓ−インダセン−５−オン（化合物１）；
７−エチル−２−（４−ヒドロキシ−ビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル）−４−プロピル−１，４，６，７−テトラヒドロ−１，３，４，５ａ，８−ペンタアザ−ａｓ−インダセン−５−オン（化合物２）；
３−［４−（７−エチル−５−オキソ−４−プロピル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−１，３，４，５ａ，８−ペンタアザ−ａｓ−インダセン−２−イル）−ビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル］−プロピオン酸（化合物３）；
２−（４−ヒドロキシ−ビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル）−７−メチル−４−プロピル−１，４，６，７−テトラヒドロ−１，３，４，５ａ，８−ペンタアザ−ａｓ−インダセン−５−オン（化合物４）；および
３−［４−（７−イソプロピル−５−オキソ−４−プロピル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−１，３，４，５ａ，８−ペンタアザ−ａｓ−インダセン−２−イル）−ビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル］−プロピオン酸（化合物５）、である。
【００１５】
本発明の化合物は、所望の特性を増強するために改変され得る。そのような改変は、当該分野で公知であり、そして所定の生物学的系（例えば、血液系、リンパ系、中枢神経系）への生物学的な透過を増大し、経口利用能を増大し、注射による投与を可能にする溶解性を増大し、代謝を変更し、そして／または排出速度を変更する改変を包含する。これら改変の非限定的な例としては、ポリエチレングリコールとのエステル化、ピボレートまたは脂肪酸置換基との誘導体化、カルバメートへの転換、芳香環の水酸化、および芳香環のヘテロ原子置換が挙げられる。
【００１６】
本発明はまた、上記化合物のいずれかを、単独でまたは組み合わせで、適切な賦形剤と共に含む薬学的組成物を特徴とする。
【００１７】
本発明はまた、疾患または障害の徴候または症状を呈する患者の処置方法を特徴とし、ここでＡ１アデノシンレセプターの活性化は、その疾患または障害において原因となる役割を果たす。本方法は、患者に有効量の任意の上記化合物を投与する工程を包含する。その疾患または障害は、例えば、全身性高血圧症、腎不全、糖尿病、喘息、水腫状性状態、圧迫性心不全、または腎機能障害（例えば、圧迫性心不全の処置に使用される利尿剤の副作用として起こる腎機能不全、または化学療法薬剤を用いた処置の副作用として起こる腎毒性）であり得る。
【００１８】
本発明の化合物は、以下のことを含む利点を提供する。例えば、（１）化合物は、副作用の可能性を最小限にするべく低用量で使用され得る、および（２）化合物は、非限定的な例として、丸薬、錠剤、カプセル、噴霧剤、座薬、経口摂取用または注射用の液体処方物、食物補充剤、または局所用調製物が挙げられる、多くの投薬形態に組み込まれ得る。ヒトの医療的用途に加え、本発明の化合物は、動物の獣医的処置において使用され得る。いくつかの実施形態において、薬学的組成物は経口投与、静脈内投与、筋肉内投与、または皮内投与のために処方される。
【００１９】
本発明はまた、上記化合物を調製するプロセスを特徴とし、このプロセスは、以下の工程を包含する：ａ）チオケトンをアルキル化してチオエーテルを生成する工程；ｂ）そのチオエーテルを置換されたアミノアルコールと反応させて、アルコール中間体を生成する工程；およびｃ）そのアルコール中間体を環化させて、環化生成物を生成する工程。
【００２０】
いくつかの実施形態において、上記プロセスは、以下の工程をさらに包含する：ａ）環化生成物をカルボキシル酸誘導体に転換する工程。いくつかの実施形態において、このプロセスは、以下の工程を包含する；ａ）ジアミノウラシルをビシクロ［２．２．２］オクタン−１，４−ジカルボキシル酸モノメチルエステルとカップリングして、酸を生成する工程；ｂ）その酸を対応するアルコールに還元する工程；ｃ）そのアルコールを酸化してアルデヒドを生成する工程；ｄ）そのアルデヒドを（トリフェニルホスホロアニリデン）酢酸メチルとカップリングして、カップリングされた生成物を生成する工程；ｅ）そのカップリングされた生成物をチオケトンに転換する工程；ｆ）そのチオケトンをアルキル化してチオエーテルを生成する工程；ｇ）そのチオエーテルを置換されたアミノアルコールと反応させてアルコール中間体を生成する工程；およびｈ）そのアルコール中間体を環化させて環化生成物を生成する工程；ならびにｉ）その環化生成物をカルボキシル酸誘導体に転換する工程。
【００２１】
いくつかの実施形態において、このプロセスは以下の工程を包含する：ａ）ジアミノウラシルをビシクロ［２．２．２］オクタン−１，４−ジカルボキシル酸モノメチルエステルとカップリングして酸を生成する工程；ｂ）その酸を対応するエステルにエステル化する工程；ｃ）そのエステルを転換してチオケトンを生成する工程；ｄ）そのチオケトンをアルキル化してチオエーテルを生成する工程；ｅ）そのチオエーテルを置換されたアミノアルコールと反応させてアルコール中間体を生成する工程；およびｆ）そのアルコール中間体を環化させて環化生成物を生成する工程；ならびにｇ）その環化生成物をカルボキシル酸誘導体に転換する工程。
【００２２】
いくつかの実施形態において、このプロセスは、以下の工程を包含する：ａ）６−アミノ−１−プロピル−１Ｈ−ピリミジン−２，４−ジオンをニトロソ化してニトロソ中間体を生成する工程；ｂ）そのニトロソ中間体を還元して対応するジアミノウラシルを生成する工程；ｃ）そのジアミノウラシルをアミン塩に転換する工程；ｄ）そのアミン塩を４−ヒドロキシ−ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボキシル酸とカップリングして、カップリングされた生成物を生成する工程；およびｅ）そのカップリングされた生成物をチオケトンに転換する工程；ｆ）そのチオケトンをアルキル化してチオエーテルを生成する工程；ｇ）そのチオエーテルを置換されたアミノアルコールと反応させてアルコール中間体を生成する工程；ならびにｈ）そのアルコール中間体を環化させて環化生成物を生成する工程。
【００２３】
本発明の他の特徴および他の利点は、以下の詳細な説明および特許請求の範囲から明らかである。
【００２４】
（発明の詳細な説明）
特に定義されない限り、本明細書中で用いられる全ての技術用語および科学用語は、本発明が属する当業者によって一般に理解されるのと同様の意味を有する。本明細書中に記載されるものと類似または等価な方法および材料が、本発明の実行および試験において用いられ得るが、適切な方法および材料は、以下に記載される。本明細書中に記載される刊行物、特許出願、特許および他の参考文献全ては、その全体が参考として援用される。加えて、材料、方法および実施例は、例示のみであり、限定することを意図しない。
【００２５】
本明細書全体にわたって、単語「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」あるいは「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」または「含んでいる（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」のようなバリエーションは、単に指定された整数または整数の群を含むことを意味し、いずれの他の整数または整数の群の除外も意味しないことが理解される。
【００２６】
本明細書中で使用される場合、「アルケニル」基は、少なくとも１つの二重結合を有する脂肪族炭素基である。アルケニル基は、直鎖または分枝鎖であり得、そして例えば、鎖中に３〜６の炭素原子および１または２の二重結合を有し得る。アルケニル基の例としては、アリルおよびイソプレニルが挙げられるが、これらに限定されない。
【００２７】
本明細書中で使用される場合、「アルキニル」基は、少なくとも１つの三重結合を有する脂肪族炭素基である。アルキニル基は、直鎖または分枝鎖であり得、そして例えば、鎖中に３〜６の炭素原子および１〜２の三重結合を有し得る。アルキニル基の例としては、プロパギルおよびブチニルが挙げられるが、これらに限定されない。
【００２８】
本明細書中で使用される場合、「アリール」基は、フェニル基もしくはナフチル基、またはそれらの誘導体である。「置換アリール」基は、１つ以上の置換基（例えば、アルキル、アルコキシ、アミノ、ニトロ、カルボキシ、カルボアルコキシ、シアノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ハロ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、メルカプチル、アルキルメルカプチル、トリハロアルキル、カルボキシアルキル、スルホキシ、またはカルバモイル）で置換されたアリール基である。
【００２９】
本明細書中で使用される場合、「アラルキル」基は、アリール基で置換されたアルキル基である。アラルキル基の一例としては、ベンジルがある。
【００３０】
本明細書中で使用される場合、「シクロアルキル」基は、例えば、３〜８の炭素原子の脂肪族環である。シクロアルキル基の例としては、シクロプロピルおよびシクロヘキシルが挙げられる。
【００３１】
本明細書中で使用される場合、「アシル」基は、直鎖または分枝鎖のアルキル−Ｃ（＝Ｏ）−基またはホルミル基である。アシル基の例としては、アルカノイル基（例えば、アルキル基中に１〜６の炭素原子を有する）が挙げられる。アセチルおよびピバロイルが、アシル基の例である。アシル基は、置換されていても置換されていなくてもよい。
【００３２】
本明細書中で使用される場合、「カルバモイル」基は、構造、Ｈ２Ｎ−ＣＯ２−を有する基である。「アルキルカルバモイル」および「ジアルキルカルバモイル」とは、それぞれ、窒素が、水素の代わりに結合した１つまたは２つのアルキル基を有するカルバモイル基をいう。類推によって、「アリールカルバモイル」基および「アリールアルキルカルバモイル」基は、水素の１つの代わりにアリール基を含み、そして後者の場合、第２の水素の代わりにアルキル基を含む。
【００３３】
本明細書中で使用される場合、「カルボキシル」基は、−ＣＯＯＨ基である。
【００３４】
本明細書中で使用される場合、「アルコキシ」基は、アルキル−Ｏ−基であり、ここで「アルキル」は、前述されている通りである。
【００３５】
本明細書中で使用される場合、「アルコキシアルキル」基は、前述のアルコキシ基によって置換された水素を有する前述のアルキル基である。
【００３６】
本明細書中で使用される場合、「ハロゲン」または「ハロ」基は、フッ素、塩素、臭素、またはヨウ素である。
【００３７】
本明細書中で使用される場合、「ヘテロシクリル」基は、５〜約１０員環構造であり、ここで環における１つ以上の原子は、炭素以外の元素（例えば、Ｎ、Ｏ、Ｓ）である。ヘテロシクリル基は、芳香族または非芳香族であり得る（すなわち、飽和であり得るか、または部分的もしくは完全に不飽和であり得る）。ヘテロシクリル基の例としては、ピリジル、イミダゾリル、フラニル、チエニル、チアゾリル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、チオモルホリニル、インドリル、インドリニル、イソインドリニリル、ピペリジニル、ピリミジニル、ピペラジニル、イソキサゾリル、イソキサゾリジニル、テトラゾリル、およびベンジミダゾリルが挙げられる。
【００３８】
本明細書中で使用される場合、「置換ヘテロシクリル」基は、１つ以上の水素が、置換基（例えば、アルコキシ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルバルコキシ、カルバモイル、シアノ、ハロ、トリハロメチル、ヒドロキシ、カルボニル、チオカルボニル、ヒドロキシアルキル、またはニトロ）によって置換されたヘテロシクリル基である。
【００３９】
本明細書中で使用される場合、「ヒドロキシアルキル」とは、ヒドロキシ基によって置換されたアルキル基を意味する。
【００４０】
本明細書中で使用される場合、「スルファモイル」基は、構造−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２を有する。「アルキルスルファモイル」および「ジアルキルスルファモイル」とは、それぞれ、窒素が、水素の代わりに結合した１つまたは２つのアルキル基を有するスルファモイル基をいう。類推によって、「アリールスルファモイル」および「アリールアルキルスルファモイル」基は、水素の１つの代わりにアリール基を含み、そして後者の場合、第２の水素の代わりにアルキル基を含む。
【００４１】
本明細書中で使用される場合、「アンタゴニスト」は、受容体を活性化することなく、この受容体に結合する分子である。アンタゴニストは、この結合部位について内因性リガンドと競合し、従って、受容体を刺激する内因性リガンドの能力を減少する。
【００４２】
本発明の文脈において、「選択的アンタゴニスト」は、他のアデノシン受容体サブタイプに対するよりも高い親和性で特定のサブタイプのアデノシン受容体に結合するアンタゴニストである。例えば、本発明のアンタゴニストは、Ａ１受容体に対する高い親和性を有し得、そして選択的であり、（ａ）Ａ１受容体に対するナノモルの結合親和性、および（ｂ）他の任意の受容体サブタイプに対する親和性より、少なくとも１０倍、より好ましくは５０倍、そして最も好ましくは少なくとも１００倍高い、Ａ１受容体サブタイプに対する親和性を有する。
【００４３】
本明細書中で使用される場合、「薬学的に有効な量」とは、上昇したアデノシン濃度および／またはアデノシンに対する増加した感受性によって特徴づけられる状態の処置または予防に有効な量を意味する。本明細書中で使用される場合、用語「患者」とは、ヒトを含む哺乳動物を意味する。
【００４４】
本明細書中で使用される場合、「薬学的に受容可能なキャリアまたはアジュバント」とは、本発明の化合物と共に動物に投与され得る無毒のキャリアまたはアジュバントを意味し、そしてこれは、本発明の化合物の薬学的活性を破壊しない。
【００４５】
一般的に、本発明は、アデノシンＡ１受容体の強力かつ選択的なアンタゴニストに関する。本発明の例示的な化合物が、表１に記載される。本明細書中で教示される化合物は、Ｒａｔ Ａ１受容体に対して約７〜約１０９５の範囲のＩＣ５０を示す。
【００４６】
（アデノシンアンタゴニスト化合物の合成）
本発明の化合物は、多数の公知の方法によって調製され得る。例えば、これらの化合物は、Ｓｕｚｕｋｉ，Ｆ．ら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９２、３５、３５８１−３５８３、および／またはＳｈｉｍａｄａ，Ｊ．；Ｓｕｚｕｋｉ，Ｆ．Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．１９９２、３３、３１５１−３１５４において教示される方法によって調製され得る。
【００４７】
本発明の化合物を生成するための３つの一般的な合成スキームが、以下に記載される。
【００４８】
（方法１についての一般的なスキーム）
【００４９】
【化１０】
（方法２についての一般的なスキーム）
【００５０】
【化１１】
（方法３についての一般的なスキーム）
【００５１】
【化１２】
当業者によって理解され得るように、上記の合成スキームは、本明細書中で記載および請求される化合物が合成され得る全ての手段の総覧を含むことを意図されない。さらなる方法が、当業者に対して明らかとなる。
【００５２】
（アデノシンアンタゴニスト化合物のための使用）
サブタイプＡ１アデノシンレセプターの活性化は、腎性血流の減少、糸球体濾過率の減少、および腎臓中のナトリウム再吸収の増加を含む、多くの生理学的応答を誘発する。Ａ１アデノシンレセプターの活性化はまた、心拍数を減少し、伝導速度を減少し、そして収縮性を減少する。他の器官におけるＡ１アデノシンレセプターの活性化についての、これらの効果および他の効果は、正常な調節プロセスである。しかし、これらの効果は、多くの疾患状態において、病的となる。従って、Ａ１アデノシンレセプターアンタゴニストは、疾患の予防および処置の両方において、広範な用途を有する。Ａ１アデノシンレセプターアンタゴニストを用いて予防および／または処置され得る疾患としては、Ａ１アデノシンレセプターの活性化が病態生理学において役割を果たすような疾患および障害が、挙げられる。これらの疾患および障害の例としては、以下のものが挙げられるが、これらに限定されない：うっ血性心不全、呼吸障害（例えば、気管支喘息、アレルギー性肺疾患）；および利尿処置が指示される多くの疾患（例えば、急性腎不全および慢性腎不全、腎不全、高血圧）。
【００５３】
さらに、本発明は、例えば、単独で投与した場合に利尿応答を誘発し、そして従来の利尿薬に対する利尿応答を増強するために、高い選択性および高い効力のあるアデノシンＡ１レセプターアンタゴニストの投与を、提供する。さらに、従来の利尿薬を用いたＡ１アデノシンレセプターアンタゴニストの投与は、従来の利尿薬によって誘導される糸球体濾過率の減少を、軽減する。これは、例えば、水腫性状態（例えば、うっ血性心不全および腹水）を処置するのに有用である。
【００５４】
（アデノシンアンタゴニスト化合物の投与）
この化合物は、動物（例えば、哺乳類（例えば、ヒト、非ヒト霊長類、ウマ、イヌ、ウシ、ブタ、ヒツジ、ヤギ、ネコ、マウス、ラット、モルモット、ウサギ、ハムスター、アレチネズミ、フェレット）、トカゲ、爬虫類または鳥類）に投与され得る。この化合物は、以下のものが挙げられるが、これらに限定されない薬学的化合物の投与に適する任意の様式において、投与され得る：丸薬、錠剤、カプセル、エアロゾル、座薬、液体処方（摂取もしくは注入のため、または目薬もしくは点耳法としての使用のため）、栄養補助食品、および局所調製物。この化合物は、経口、経鼻、経皮、皮内、経膣、経耳、経眼、経頬、経直腸、経粘膜で投与され得、または吸入、移植（例えば、外科的に）もしくは静脈注射の投与を介して、投与され得る。
【００５５】
必要に応じて、この化合物は、薬学的化合物を改変する非アデノシンと併用して（例えば、同時係属出願ＰＣＴ／ＵＳ９９／０８８７９（１９９９年４月２３日提出）において記載されたような、利尿剤を改変する非アデノシンとの組合せ）、投与され得る。
【００５６】
（薬学的組成物）
Ａ１アデノシンレセプターアンタゴニストは、動物（ヒトを含む）への投与のために、薬学的組成物へ処方され得る。これらの薬学的組成物は、好ましくは、血管縮小を減少するか、または肺血行動態および薬学的に受容可能なキャリアを強めるために効果的な量のＡ１アデノシンレセプターアンタゴニストを、含む。
【００５７】
これらの薬学的組成物中で有用な薬学的に受容可能なキャリアとしては、以下のものが挙げられる：例えば、イオン交換体、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レクチン、血清タンパク質（例えば、ヒト血清アルブミン）、緩衝物質（例えば、リン酸塩）、グリシン、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、飽和植物脂肪酸の部分的グリセリド混合物、水、塩または電解質（例えば、硫酸プロタミン、リン酸水素２ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩、コロイダルシリカ、３ケイ素マグネシウム、ポリビニルピロリドン、セルロースに基づく物質、ポリエチレングリコール、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリアクリレート、ワックス、ポリエチレン−ポリオキシプロピレン−ブロックポリマー、ポリエチレングリコールおよび羊毛脂）。
【００５８】
本発明の組成物は、非経口、経口、噴霧吸入、局所的、経直腸、経鼻、経頬、経膣で投与され得るか、または移植されたリザーバーを介して投与され得る。用語「非経口」は、本明細書中で使用される場合、皮下、静脈内、筋内、関節内、滑膜内、胸骨内、鞘内、肝内、病変内および頭蓋内の注入技術または投入技術を、含む。好ましくは、これらの組成物は、経口、腹腔内、または静脈内に投与される。
【００５９】
本発明の組成物の滅菌注入可能な形態は、水性懸濁液または油性懸濁液であり得る。これらの懸濁液は、適切な分散剤または湿潤剤および懸濁剤を使用する当該分野に公知の技術に従って、処方され得る。この滅菌注入可能調製物はまた、非毒性で非経口的に受容可能な希釈液または溶媒中の、滅菌注入可能溶液または滅菌注入可能懸濁液（例えば、１，３−ブタンジオール中の溶液）であり得る。特に、使用され得る受容可能なビヒクルおよび溶媒は、水、リンガー液および等張食塩水である。さらに、滅菌不揮発性油は、溶媒または懸濁媒介物として、従来から使用される。このために、無刺激性の任意の不揮発性油（合成モノグリセリドまたは合成ジグリセリドを含む）が、使用され得る。脂肪酸（例えばオレイン酸）およびそのグリセリド誘導体は、特にポリオキシエチル化バージョンにおいて、薬学的に受容可能な天然油（例えば、オリーブオイルまたはヒマシ油）のような注射剤の調製において有用である。これらの油溶液または油懸濁液はまた、薬学的に受容可能な投薬形態（乳濁液および懸濁液）の処方において通常使用される、長鎖アルコール希釈液または長鎖アルコール分散剤（例えば、カルボキシメチルセルロースまたは類似する分散剤）を、含み得る。他の通常使用される界面活性剤（例えば、Ｔｗｅｅｎ、Ｓｐａｎおよび他の乳化剤または生物学的利用能のエンハンサーで、薬学的に受容可能な固体、液体または他の投薬形態の製造において通常使用される）もまた、処方の目的のために使用され得る。
【００６０】
非経口処方は、単回ボーラス用量、注入または充填ボーラス用量に続く維持用量である。これらの組成物は、１日１回または「必要とされるような」方法で、投与され得る。
【００６１】
本発明の薬学的な組成物は、経口的に受容可能な任意の投薬形態（カプセル、錠剤、水性懸濁液または水溶液を含む）において、経口的に投与され得る。経口使用のための錠剤の場合、通常使用されるキャリアは、ラクトースおよびコーンスターチを含む。潤滑剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム）がまた、典型的に添加される。カプセル形態における経口投与に関して、有用な希釈液は、ラクトースおよび乾燥コーンスターチを含む。水性懸濁液が経口の使用のために必要とされる場合、活性成分は乳化剤および懸濁剤と合わされる。所望の場合、特定の甘味剤、香料添加剤または着色剤もまた、添加され得る。
【００６２】
あるいは本発明の薬学的な組成物は、直腸投与のために座薬の形態において、投与され得る。これらは、薬剤と適切な非刺激性賦形剤を混合することによって調製され得、この非刺激性賦形剤は、室温では固体であるが直腸温度では液体であり、ゆえに、薬を放出するために直腸内で溶ける。このような物質としては、ココアバター、蜜蝋およびポリエチレングリコールが、挙げられる。
【００６３】
本発明の薬学的な組成物はまた、局所的に投与され得る。局所的適用は、直腸の座薬処方（上記参照）において、または適切な浣腸処方においてもたらされ得る。局所的経皮パッチがまた、使用され得る。
【００６４】
局所的な適用に関して、薬学的な組成物は、１つ以上のキャリア中に懸濁または溶解された活性成分を含む、適切な軟膏において、処方され得る。本発明の化合物の局所的処方のためのキャリアとしては、鉱油、流動パラフィン、白色ワセリン、プロピレングリコール、ポリオキシエチレン、ポリオキシプロピレン化合物、乳化ワックスおよび水が、挙げられる。あるいは、薬学的な組成物は、１つ以上の薬学的に受容可能なキャリア中に懸濁または溶解された活性成分を含む、適切なローションまたはクリームにおいて、処方され得る。適切なキャリアとしては、以下のようなものが挙げられるが、これらに限定されない：鉱油、ソルビタン、モノステアリン酸、ポリソルベート６０、セチルエステルワックス、セテアリールアルコール、２−オクチルドデカノール、ベンジルアルコールおよび水。
【００６５】
眼の使用に関して、薬学的組成物は、保存剤（例えば、塩化ベンジルアルコニウム）を用いるか、または保存剤を用いないかのいずれかで、ｐＨ調整された等張滅菌食塩水中の微粉された懸濁液として、または、好ましくは、ｐＨ調整された等張滅菌食塩水中の溶液として、処方され得る。あるいは、眼の使用に関して、薬学的な組成物は、軟膏（例えば、ワセリン）に、処方され得る。
【００６６】
本発明の薬学的な組成物はまた、鼻エアロゾルまたは鼻吸入によって、投与され得る。このような組成物は、薬学的処方の分野において周知である技術に従って調製され、そして、以下のものを使用した生理食塩水中の溶液として、調製され得る：ベンジルアルコールもしくは他の適切な防腐剤、生物学的利用能を高めるための吸収プロモーター、フッ化炭素、および／または従来の可溶化剤もしくは分散剤。
【００６７】
単回投薬形態を生成するためにキャリア物質と組合せられ得る、Ａ１アデノシンレセプターアンタゴニストの量は、処置される宿主および特定の投与様式に依存して、変化する。この組成物は、Ａ１アデノシンレセプターアンタゴニストの０．０１ｍｇ／ｋｇ体重〜１００ｍｇ／ｋｇ体重の投与量が、これらの組成物を受ける患者へ投与されるように、処方され得る。本発明のある実施形態において、投薬量は、０．１ｍｇ／ｋｇ体重〜１０ｍｇ／ｋｇ体重である。この組成物は、単回用量、多回数の用量、または注入において設定された時間をかけて、投与され得る。
【００６８】
特定の任意の患者に対する、特定の投薬および処置レジメンは、以下のものを含む、種々の因子に依存する：特定のＡ１アデノシンレセプターアンタゴニスト、患者の年齢、体重、基本的健康、性別ならびに食餌、および投与時間、排泄率、薬の組合せ、および処置される特定の疾患の重症度。医療介護者による、このような因子の判断は、当該分野における通常技術の範囲内である。アンタゴニストの量はまた、治療される個々の患者、投与の経路、処方の型、使用される化合物の特性、疾患の重症度、および所望の効果にも、依存する。アンタゴニストの量は、当該分野において周知である薬理学的原則および薬物動態学的原則によって、決定され得る。
【００６９】
本明細書中に記載される本発明がより完全に理解され得るために、次の実施例が記載される。これらの実施例は例示的な目的のためだけであり、いかなる様式においても本発明に限定されると解釈されないことが、理解されるべきである。
【実施例】
【００７０】
（実施例）
（実施例１）
化合物１、化合物２、化合物４、化合物８、化合物９、化合物１１、化合物１２〜化合物２１、化合物２４、化合物２７、化合物２８、化合物３１および化合物３２を、工程５における適切なアミノアルコールを使用する、以下の方法に従って調製した。化合物を調製するために使用したアミノアルコールは、以下であった：（Ｒ）−２−アミノ−３−メチル−１−ブタノール（化合物１）；（Ｒ）−２−アミノ−１−ブタノール（化合物２）；（Ｒ）−２−アミノ−１−プロパノール（化合物４）；（Ｒ）−イソロイシノール（化合物８）；（Ｒ）−２−アミノ−１−ブタノール（化合物９）；（Ｒ）−２−アミノ−１−ペンタノール（化合物１１）；（Ｓ）−１−アミノ−２−プロパノール（化合物１２）；（Ｒ）−２−アミノ−２−フェンエタノール（ｐｈｅｎｅｔｈａｎｏｌ）（化合物１３）；（Ｒ）−１−アミノ−２−プロパノール（化合物１４）；（Ｓ）−イソロイシノール（化合物１５）；（Ｒ）−２−アミノ−３，３−ジメチル−ブタン−１−オール（化合物１６）；（Ｒ）−２−アミノ−４−メチル−ペンタン−１−オール（化合物１７）；（Ｒ）−２−アミノ−３−フェニル−プロパン−１−オール（化合物１８）；（Ｒ）−２−アミノ−ヘキサン−１−オール（化合物１９）；３−アミノプロパノール（化合物２０）；２−アミノエタノール（化合物２１）；（Ｓ）−２−アミノ−１−ブタノール（化合物２４）；４−アミノブタノール（化合物２７）；（Ｒ）−４−（２−アミノ−３−ヒドロキシ−プロピル）−フェノール（化合物２８）；（Ｒ）−３−アミノ−ブタン−１−オール（化合物３１）；および（Ｒ）−３−アミノ−ペンタン−１−オール（化合物３２）。
【００７１】
表１は、合成された化合物の構造、化合物を合成するために用いた方法および化合物についての質量分析データを示す。
【００７２】
（工程１：５，６−ジアミノ−１−プロピル−１Ｈ−ピリミジン−２，４−ジオン塩酸塩：）
出発物質（６−アミノ−１−プロピル−１Ｈ−ピリミジン−２，４−ジオン）を文献に公知の手順に従って調製した（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９８９、ｐ．１２３１）。この物質（８．５ｇ、５０ｍｍｏｌ）を、２５０ｍＬの酢酸水溶液に溶解し、次いで、氷浴中で冷却した。亜硝酸ナトリウム（４．１４ｇ、１．２当量）を、約１５分間にわたって１０ｍＬの水中の溶液として加えた。約１０分後、薄赤色の固体が、反応混合物から沈殿し始めた。この固体を、濾過によって回収し、そして一晩減圧下で乾燥し、８．０ｇのニトロソ中間体を得た。
【００７３】
ニトロソ中間体（６．０ｇ、３０ｍｍｏｌ）を、１００ｍＬの水中に懸濁し、そして８０〜８５℃まで加熱した。亜ジチオン酸ナトリウム（１５．８ｇ、３．０当量）を、約５分間にわたって相当に迅速に添加した。約５分後、加熱の供給源を除き、そして薄緑色の反応混合物を、室温まで冷却し、次いで、氷浴中で冷却した。固体を、濾過によって回収し、そして減圧下乾燥して、ジアミノウラシルを得た。次いで、これを、１．５当量のＨＣｌを含有する、１０ｍＬのＨ２Ｏ中に溶解することによって塩酸塩に変換し、次いで、凍結乾燥（ｌｉｏｐｈｙｌｉｚｅ）した。
【００７４】
（工程２：８−（４−ヒドロキシ−ビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル）−３−プロピル−３，７−ジヒドロ−プリン−２，６−ジオン：）
５，６−ジアミノ−１−プロピル−１Ｈ−ピリミジン−２，４−ジオン塩酸塩（３．４ｇ）を、４−ヒドロキシ−ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボン酸（２．５ｇ、１５ｍｍｏｌ）とともに、８０ｍＬのＤＭＦ中に溶解した。ＨＡＴＵ（５．９ｇ、１．０５当量）を加え、続いてＥｔ３Ｎ（８．３０ｍＬ、４．０５当量）を加えた。得られる反応混合物を、室温で一晩撹拌した。この反応（ｔｅａｃｔｉｏｎ）混合物を、沈殿物の一部を除去するために濾過した。濾液を、減圧下で濃縮した。得られる残渣を、１０当量のＮａＯＨ（５．９ｇ）を含有する６０ｍＬのＨ２Ｏ中に溶解した。反応混合物を、還流させながら１時間撹拌し、室温まで冷却し、そして濃ＨＣｌでｐＨ２まで酸性にした。得られる沈殿物を、濾過によって回収し、そして１．８５ｇのキサンチン誘導体を得た。
【００７５】
（工程３：８−（４−ヒドロキシ−ビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル）−３−プロピル−６−チオキソ−１，３，６，７−テトラヒドロ−プリン−２−オン：）
８−（４−ヒドロキシ−ビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル）−３−プロピル−３，７−ジヒドロ−プリン−２，６−ジオン（５００ｍｇ、１．５７ｍｍｏｌ）を、１０ｍＬのピリジン中に溶解した。Ｐ４Ｓ１０（１．０５ｇ、１．５当量）を添加し、そして反応混合物を、還流させながら６時間撹拌した。次いで、この混合物を、室温まで冷却し、そして５ｍＬのＨ２Ｏでゆっくりとクエンチした。次いで、この混合物を、０℃で、６Ｎ ＨＣｌでｐＨ５まで酸性にした。この水層を、ＥｔＯＡｃで抽出した。混合した有機層を、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、そして減圧下で濃縮した。分取用ＨＰＬＣによる精製は、１００ｍｇの表題の化合物を与えた。
【００７６】
（工程４：８−（４−ヒドロキシ−ビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル）−６−メチルスルファニル−３−プロピル−３，７−ジヒドロ−プリン−２−オン：）
８−（４−ヒドロキシ−ビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル）−３−プロピル−６−チオキソ−１，３，６，７−テトラヒドロ−プリン−２−オン（１２０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）を、３ｍＬのＨ２Ｏおよび１．５ｍＬのＥｔＯＨ中に懸濁した。ＮａＯＨを、０．４ｍＬのＨ２Ｏ中の溶液として加え、続いてＭｅＩを加えた。反応混合物を、室温で１時間撹拌した。次いで、これを、０．１Ｎ ＨＣｌで中和し、そしてＣＨＣｌ３で抽出した。合わせた有機層を、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、そして減圧下で濃縮し、本質的に定量的な量の表題の化合物を得た。
【００７７】
（工程５：８−（４−ヒドロキシ−ビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル）−６−（１−ヒドロキシメチル−プロピルアミノ）−３−プロピル−３，７−ジヒドロ−プリン−２−オン：）
８−（４−ヒドロキシ−ビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル）−６−メチルスルファニル−３−プロピル−３，７−ジヒドロ−プリン−２−オン（１２５ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）を、過剰の適切なアミノアルコール（例えば、化合物２について（Ｒ）−（−）−２−アミノ−１−ブタノール（０．２４ｍＬ、７当量））とともに３ｍＬのＤＭＳＯ中に溶解した。得られた反応混合物を、１５０℃で３時間撹拌した。次いで、これを室温まで冷却し、そして分取用ＨＰＬＣにより精製し、１１０ｍｇの表題の化合物を得た。
【００７８】
（工程６：７−エチル−２−（４−ヒドロキシ−ビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル）−４−プロピル−１，４，６，７−テトラヒドロ−１，３，４，５ａ，８−ペンタアザ−ａｓ−インダセン−５−オン（化合物２）：）
８−（４−ヒドロキシ−ビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル）−６−（１−ヒドロキシメチル−プロピルアミノ）−３−プロピル−３，７−ジヒドロ−プリン−２−オン（１１０ｍｇ）を、３ｍＬのＳＯＣｌ２中に溶解し、そして還流させながら２０分間撹拌した。次いで、これを室温まで冷却し、そして濃縮した。この残渣を、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液でクエンチし、そしてＣＨＣｌ３で抽出した。合わせた有機層を、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、そして減圧下で濃縮した。分取用ＨＰＬＣによる精製は、５０ｍｇの表題の化合物をＴＦＡ塩として与えた。
【００７９】
（実施例２）
化合物３、化合物５および化合物７を、工程８において適切なアミノアルコールを用いる、以下の方法に従って調製した。化合物を調製するために使用したアミノアルコールは：（Ｒ）−２−アミノ−１−ブタノール（化合物３）；（Ｒ）−２−アミノ−３−メチル−１−ブタノール（化合物５）；および（Ｒ）−２−アミノ−１−プロパノール（化合物７）であった。
【００８０】
表１は、合成された化合物の構造、化合物を合成するために用いた方法および化合物についての質量分析データを示す。
【００８１】
（工程１：４−（２，６−ジオキソ−３−プロピル−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル）−ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボン酸：）
５，６−ジアミノ−１−プロピル−１Ｈ−ピリミジン−２，４−ジオン塩酸塩（５７０ｍｇ）を、ビシクロ［２．２．２］オクタン−１，４−ジカルボン酸モノメチルエステル（５２０ｍｇ、２．４５ｍｍｏｌ）とともに、２０ｍＬのＤＭＦ中に溶解した。ＨＡＴＵ（９８０ｍｇ、１．０５当量）を加え、続いてＥｔ３Ｎ（１．４０ｍＬ、４．０５当量）を加えた。得られる反応混合物を、室温で一晩撹拌した。翌朝、反応混合物を、沈殿物の一部を除去するために濾過した。濾液を、減圧下で濃縮した。得られる残渣を、１０当量のＮａＯＨ（９８０ｍｇ）を含有する１０ｍＬのＨ２Ｏ中に溶解した。反応混合物を、還流させながら２時間撹拌した。次いで、これを、室温まで冷却し、そして濃ＨＣｌでｐＨ２まで酸性にした。得られる沈殿物を、濾過により回収し、そして乾燥し、６８０ｍｇの酸誘導体を得た。
【００８２】
（工程２：８−（４−ヒドロキシメチル−ビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル）−３−プロピル−３，７−ジヒドロ−プリン−２，６−ジオン：）
４−（２，６−ジオキソ−３−プロピル−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル）−ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボン酸（３．２ｇ、９．２５ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ １００ｍＬに溶解し、０℃に冷却した。ボラン−ＴＨＦ（ＴＨＦ中１．０Ｍ、１８．５ｍＬ、２当量）を添加し、反応混合物を０℃で１０分間攪拌し、次いで室温に温め、４８時間攪拌した。次いで、この反応混合物をＭｅＯＨ １０ｍＬで注意してクエンチし、次いで、減圧下で濃縮した。得られた残渣をＭｅＯＨ ２０ｍＬで溶解し、減圧下で濃縮した。この処理を、４回さらに繰り返し、所望されたアルコールを得た。
【００８３】
（工程３：４−（２，６−ジオキソ−３−プロピル−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル）−ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルバアルデヒド：）
８−（４−ヒドロキシメチル−ビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル）−３−プロピル−３，７−ジヒドロ−プリン−２，６−ジオン：）（２．７０ｇ、８．１３ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ ４０ｍＬに溶解した。ピリジン−ＳＯ３（３．８８ｇ、３当量）を添加し、続いてＥｔ３Ｎ（７．４ｍＬ、７当量）を室温にて添加した。得られた反応混合物を室温で１８時間攪拌した。次いで、これをＥｔＯＡｃで希釈し、クエン酸５％水溶液、Ｈ２Ｏ、ブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、そして、減圧下で濃縮して所望されたアルデヒド９００ｍｇを得た。
【００８４】
（工程４：３−［４−（２，６−ジオキソ−３−プロピル−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル）−ビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル］−アクリル酸メチルエステル：）
４−（２，６−ジオキソ−３−プロピル−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル）−ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルバアルデヒド（９００ｍｇ、２．７３ｍｍｏｌ）をＴＨＦ ２５ｍＬに溶解し、メチル（トリフェニルホスホルアニリデン）アセテート（１．８３ｇ、２当量）を添加した。得られた反応混合物を還流して１８時間攪拌した。次いで、室温に冷却し、水性アセトニトリルの混合物を用いて調製用ＨＰＬＣにより精製し、所望された生成物を３００ｍｇ得た。
【００８５】
（工程５：３−［４−（２，６−ジオキソ−３−プロピル−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル）−ビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル］−プロピオン酸メチルエステル：）
３−［４−（２，６−ジオキソ−３−プロピル−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル）−ビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル］−アクリル酸メチルエステル（３００ｍｇ）を、ＴＨＦ ２０ｍＬに溶解した。炭素上１０％Ｐｄ（２５ｍｇ）を添加し、得られた反応混合物を、Ｈ２ ５０ｐｓｉ下で６時間室温にて水素化した。反応混合物をセライトをとおして濾過し、濾過物を減圧下で濃縮して所望の生成物２８０ｍｇを得た。
【００８６】
（工程６：３−［４−（２−オキソ−３−プロピル−６−チオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル）−ビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル］−プロピオン酸メチルエステル：）
３−［４−（２，６−ジオキソ−３−プロピル−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル）−ビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル］−プロピオン酸メチルエステル（２５０ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）を、ピリジン８ｍＬに溶解した。Ｐ４Ｓ１０（４３０ｍｇ、１．５当量）を添加し、反応混合物を還流して３時間攪拌した。次いで、室温に冷却し、Ｈ２Ｏ ３ｍＬでクエンチし、次いで十分な６Ｎ ＨＣｌでｐＨを３にした。得られる反応混合物をＣＨＣｌ３で抽出した。有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮した。未精製の残渣を調製用ＨＰＬＣにより精製し、所望された生成物１００ｍｇを得た。
【００８７】
（工程７：３−［４−（６−メチルスルファニル−２−オキソ−３−プロピル−３，７−ジヒドロ−２Ｈ−プリン−８−イル）−ビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル］−プロピオン酸メチルエステル：）
３−［４−（２−オキソ−３−プロピル−６−チオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル）−ビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル］−プロピオン酸メチルエステル（１００ｍｇ）をＥｔＯＨ ２ｍＬおよびＨ２Ｏ １ｍＬで溶解した。Ｈ２Ｏ １ｍＬ中に、ＮａＯＨ（２０ｍｇ）を溶液として添加し、続いてＭｅＩ（２３μＬ、１．５当量）を添加した。得られた反応混合物を室温で３０分攪拌した。次いで、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮し、表題の化合物１０５ｍｇを得た。
【００８８】
（工程８：３−｛４−［６−（１−ヒドロキシメチル−プロピルアミノ）−２−オキソ−３−プロピル−３，７−ジヒドロ−２Ｈ−プリン−８−イル］−ビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル｝−プロピオン酸メチルエステル：）
３−［４−（６−メチルスルファニル−２−オキソ−３−プロピル−３，７−ジヒドロ−２Ｈ−プリン−８−イル）−ビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル］−プロピオン酸メチルエステル（１０５ｍｇ）を適切なアミノアルコール（例えば、化合物３における（Ｒ）−２−アミノ−１−ブタノール１６０μＬ）とともにＤＭＳＯ ２ｍＬに溶解した。この反応混合物を、１５０℃で３時間攪拌した。次いで、室温で冷却し、調製用ＨＰＬＣにより精製し、表題の化合物５０ｍｇを得た。
【００８９】
（工程９：３−［４−（７−エチル−５−オキソ−４−プロピル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−１，３，４，５ａ，８−ペンタアザ−アズ−インダセン−２−イル）−ビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル］−プロピオン酸（化合物３）：）
３−｛４−［６−（１−ヒドロキシメチル−プロピルアミノ）−２−オキソ−３−プロピル−３，７−ジヒドロ−２Ｈ−プリン−８−イル］−ビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル｝−プロピオン酸メチルエステル（３０ｍｇ）をＳＯＣｌ２ １ｍＬに溶解し、還流して１５分攪拌した。次いで、反応混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮した。得られた残渣を水 １ｍＬ、ＭｅＯＨ ０．５ｍＬ、１０％ＮａＯＨ水溶液０．１ｍＬを含む溶液で溶解した。この反応混合物を室温で３０分攪拌した。次いで、１Ｎ希ＨＣｌでｐＨ２に酸性化し、濃縮した。得られた未精製の生成物を調製用ＨＰＬＣにより精製し、表題の化合物を得た。
【００９０】
（実施例３）
工程３での適切なアミノアルコールを用いて、以下の方法にしたがって化合物６、１０、２２、２３、２５、２６、２９および３０を調製した。化合物を調製するために用いたアミノアルコールは以下：２−アミノエタノール（化合物６）；（Ｒ）−２−アミノ−１−ブタノール（化合物１０）；（Ｒ）−２−アミノ−１−プロパノール（化合物２２）；（Ｒ）−２−アミノ−１−ペンタノール（化合物２３）；（Ｒ）−イソルシノール（化合物２５）；（Ｓ）−２−アミノ−１−ブタノール（化合物２６）；３−アミノプロパノール（化合物２９）；および４−アミノブタノール（化合物３０）である。表１は、合成された化合物の構造、合成するために用いられた方法、および化合物の質量分析法データを表す。
【００９１】
（工程１：４−（２，６−ジオキソ−３−プロピル−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル）−ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボン酸メチルエステル：）
４−（２，６−ジオキソ−３−プロピル−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル）−ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボン酸を、上記に概要された手順にしたがって調製した。この材料（１．４ｇ）をＭｅＯＨ ５０ｍＬで懸濁し、濃硫酸を５滴添加した。反応混合物を還流して１８時間攪拌した。次いで、室温に冷却し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、ＮａＨＣＯ３水溶液、ブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、そして、濃縮して表題の化合物１．２ｇを得た。
【００９２】
（工程２：４−（６−メチルスルファニル−２−オキソ−３−プロピル−３，７−ジヒドロ−２Ｈ−プリン−８−イル）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボン酸メチルエステル：）
４−（２，６−ジオキソ−３−プロピル−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル）−ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボン酸メチルエステル（１．２ｇ、３．３３ｍｍｏｌ）をピリジン２０ｍＬに溶解した。Ｐ４Ｓ１０（２．２２ｇ、１．５当量）を添加し、反応混合物を還流して３時間攪拌した。次いで、０℃に冷却し、注意深く水でクエンチした。十分な６Ｎ ＨＣｌを添加してｐＨ５にし、反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２で溶出した。有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮して、チオエステル誘導体８６０ｍｇを得た。この物質（８６０ｍｇ、２．２９ｍｍｏｌ）を、ＥｔＯＨ ５ｍＬおよびＨ２Ｏ ５ｍＬで溶解した。Ｈ２Ｏ ２ｍＬ中に、ＮａＯＨ（１８３ｍｇ、２当量）を溶液として添加し、続いてＭｅＩ（２１３μＬ、１．５当量）を添加した。得られた反応混合物を室温で３０分攪拌した。次いで、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮し、表題の化合物８００ｍｇを得た。
【００９３】
（工程３：４−［６−（２−ヒドロキシ−エチルアミノ）−２−オキソ−３−プロピル−３，７−ジヒドロ−２Ｈ−プリン−８−イル−ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボン酸メチルエステル：）
４−（６−メチルスルファニル−２−オキソ−３−プロピル−３，７−ジヒドロ−２Ｈ−プリン−８−イル）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボン酸メチルエステル（５０ｍｇ）を、適切なアミノアルコール（例えば、化合物６に対して２−アミノエタノールを７当量）とともにＤＭＳＯ ２ｍＬのうち１ｍＬに溶解した。この反応混合物を、１５０℃で３時間攪拌した。次いで、室温に冷却し、調製用ＨＰＬＣにより精製し、表題の化合物３０ｍｇを得た。
【００９４】
（工程４：（４−（５−オキソ−４−プロピル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−１，３，４，５ａ，８−ペンタアザ−アズ−インダセン−２−イル）−ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボン酸：）
４−［６−（２−ヒドロキシ−エチルアミノ）−２−オキソ−３−プロピル−３，７−ジヒドロ−２Ｈ−プリン−８−イル−ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボン酸メチルエステル（３０ｍｇ）をＳＯＣｌ２１ｍＬに溶解し、還流して１５分攪拌した。次いで、反応混合物を室温で冷却し、減圧下で濃縮した。得られた残渣を水 １ｍＬ、ＭｅＯＨ ０．５ｍＬ、１０％ＮａＯＨ水溶液０．１ｍＬを含む溶液で溶解した。この反応混合物を室温に３０分攪拌した。次いで、１Ｎ希釈ＨＣｌでｐＨ２に酸性化し、濃縮した。得られた未精製の生成物を調製用ＨＰＬＣにより精製し、表題の化合物を得た。
【００９５】
（実施例４）
（アッセイの方法論）
表１に示される構造を有する、多数のキサンチン誘導体を調製した。これら化合物のいくつかについて、ラットおよびヒトアデノシンＡ１レセプターに対するＫｉ値を以下の結合アッセイプロトコールに従って決定した。
【００９６】
（原料）
アデノシンデアミナーゼおよびＨＥＰＥＳをＳｉｇｍａ（Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）から購入した。ハムのＦ−１２細胞培養培地およびウシ胎児血清をＧＩＢＣＯ Ｌｉｆｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ（Ｇａｉｔｈｅｒｓｂｕｒｇ，ＭＤ）から購入した。抗生物質Ｇ−４１８、Ｆａｌｃｏｎ１５０ｍＭ培養プレートおよびＣｏｓｔａｒ １２−ウェル培養プレートをＦｉｓｈｅｒ（Ｐｉｔｔｓｂｕｒｇｈ，ＰＡ）から購入した。［３Ｈ］ＣＰＸをＤｕＰｏｎｔ−Ｎｅｗ Ｅｎｇｌａｎｄ Ｎｕｃｌｅａｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ（Ｂｏｓｔｏｎ，ＭＡ）から購入した。ペニシリン／ストレプトマイシン抗生物質混合物をＭｅｄｉａｔｅｃｈ（Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ，ＤＣ）から購入した。ＨＥＰＥＳ緩衝化ハンクの溶液の組成は、以下のとおりであった：１３０ｍＭ ＮａＣｌ、５．０ｍＭ Ｃｌ、１．５ｍＭ ＣａＣｌ２、０．４１ｍＭ ＭｇＳＯ４、０．４９ｍＭ Ｎａ２ＨＰＯ４、０．４４ｍＭ ＫＨ２ＰＯ４、５．６ｍＭデキストロース、および５ｍＭ ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．４）。
【００９７】
（膜の調製）
ラットＡ１レセプター：膜を、新たに安楽死させたラットから単離したラットの大脳皮質から調製した。組織をプロテアーゼインヒビター（１０μｇ／ｍｌ ベンザミジン、１００μＭ ＰＭＳＦ、ならびにアプロチニン、ペプスタチンおよびロイペプシン各々２μｇ／ｍｌ）を補充した緩衝液Ａ（１０ｍＭ ＥＤＴＡ、１０ｍＭ Ｎａ−ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．４）中にホモジナイズし、そして２０，０００×ｇで２０分間遠心分離した。緩衝液ＨＥ（１０ｍＭ Ｎａ−ＨＥＰＥＳ、１ｍＭ ＥＤＴＡ、ｐＨ７．４、およびプロテアーゼインヒビター）で、ペレットを再懸濁し、２回洗浄した。最終ペレットを、１０％（重量／容量）スクロースおよびプロテアーゼインヒビターを補充した緩衝液ＨＥ中に再懸濁し、アリコートとして−８０℃で凍らせた。タンパク質濃度をＢＣＡタンパク質アッセイキット（Ｐｉｅｒｃｅ）を使用して測定した。
【００９８】
ヒトＡ１レセプター：ヒトＡ１アデノシンレセプターｃＤＮＡをＲＴ−ＰＣＲによって得て、ｐｃＤＮＡ３．１（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）へサブクローニングした。ＣＨＯ−Ｋ１細胞の安定なトランスフェクションをＬＩＰＯＦＥＣＴＡＭＩＮＥ−ＰＬＵＳ（ＧＩＢＣＯ−ＢＲＬ）を使用して実行し、コロニーを１ｍｇ／ｍｌのＧ４１８中で選択し、そして放射性リガンド結合アッセイを使用してスクリーニングした。膜調製について、完全培地（Ｆ１２＋１０％ＦＣＳ＋１ｍｇ／ｍｌ Ｇ４１８）中で単層として増殖するＣＨＯ−Ｋ１細胞をＰＢＳで洗浄し、プロテアーゼインヒビターを補充した緩衝液Ａ中に採取した。上記のように緩衝液ＨＥで２回、細胞をホモジナイズし、遠心分離し、そして洗浄した。最終ペレットをアリコートとして−８０℃で保存した。
【００９９】
（放射性リガンド結合アッセイ）
膜（ラットＡ１ＡＲに対しては、５０μｇの膜タンパク質、およびヒトＡ１ＡＲに対しては、２５μｇのＣＨＯ−Ｋ１膜タンパク質）、放射性リガンドおよび種々の濃度の競合リガンドを、３つにして０．１ｍｌの緩衝液ＨＥおよび２単位／ｍｌのアデノシンデアミナーゼ中で、２１℃で２．５時間インキュベーションした。放射性リガンド［３Ｈ］ＤＰＣＰＸ（ＮＥＮ由来の１１２Ｃｉ／ｍｍｏｌ、最終濃度：１ｎＭ）をＡ１ＡＲに対する競合結合アッセイについて使用した。非特異的結合を、１０μＭ ＢＧ９７１９の存在下で測定した。結合アッセイを、ＢＲＡＮＤＥＬ細胞ハーベスターを使用し、Ｗｈａｔｍａｎ ＧＦ／Ｃガラス繊維フィルターを通して濾過することによって終了した。フィルターを、３〜４ｍｌの氷冷した１０ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ、ｐＨ７．４および５ｍＭ ＭｇＣｌ２で４℃で３回リンスした。濾紙をバイアルに移し、３ｍｌのシンチレーションカクテルＳｃｉｎｔｉ ＶｅｒｓｅＩＩ（Ｆｉｓｈｅｒ）を加えた。放射能をＷａｌｌａｃ β計数管で計測した。
【０１００】
（結合データの解析）
ＫＩ決定について：競合結合データを、単一結合部位モデルに当てはめ、Ｐｒｉｚｍ ＧｒａｐｈＰａｄを使用してプロットした。Ｃｈｅｎｇ−Ｐｒｕｓｏｆｆ方程式 ＫＩ＝ＩＣ５０／（１＋［Ｉ］／ＫＤ）を使用して、ＩＣ５０値からＫＩ値を計算した。ここでＫＩは競合リガンドに対する親和性定数であり、［Ｉ］は遊離放射性リガンドの濃度であり、そしてＫＤは放射性リガンドの親和性定数である。
【０１０１】
％結合について：一点結合アッセイについて、データを、１μＭの競合化合物における特異的な結合の合計％として表した。：合計％＝１００＊（１μＭの競合化合物との特異的な結合／全特異的結合）。％結合は、１μＭの競合アンタゴニストの存在下で残っている結合した放射性リガンドの量を表す。
【０１０２】
（結果）
試験された化合物の全ては、約４ｎＭ〜約８００ｎＭの間のラットＡ１のＫｉ値を示した。表２において、ラットＡ１アデノシンレセプターＫｉ値および化合物の％結合を示す。
【０１０３】
（実施例５）
（代替的なアッセイの方法論）
（原料）
実施例４を参照のこと。
【０１０４】
（細胞培養）
組換えヒトＡ１ＡｄｏＲ（ＣＨＯ：Ａ１ＡｄｏＲ細胞）を安定して発現するＣＨＯ細胞を、記載されたように（Ｋｏｌｌｉａｓ−Ｂａｒｋｅｒら、Ｊ．Ｐｈａｒｍａ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．２８１（２）、７６１、１９９７）調製し、ＣＨＯ：野生型細胞についてと同様に培養した。ＣＨＯ細胞を、３７℃にて５％ＣＯ２／９５％空気の加湿空気中で、１０％ウシ胎児血清、１００ＵペニシリンＧおよび１００μｇストレプトマイシンを補充したハムのＦ−１２培地でプラスチック皿上で、単層として培養した。ＣＨＯ細胞の［３Ｈ］ＣＰＸ結合部位の密度は、２６±２（ｎ＝４）ｆｍｏｌ／タンパク質１ｍｇであった。Ｃａ２＋−Ｍｇ２＋−遊離ＨＥＰＥＳ緩衝化ハンク溶液中の１ｍＭ ＥＤＴＡを使用した脱離の後、細胞を１週間に２回、継代培養した。ＣＨＯ：Ａ１ＡｄｏＲ細胞の３つの異なるクローンを実験に使用し、全ての結果を、２つまたは３つのクローン由来の細胞で確認した。［３Ｈ］ＣＰＸ特異的結合のアッセイによって決定される場合、これらの細胞におけるＡ１ＡｄｏＲの密度は、４０００ｆｍｏｌ／タンパク質１ｍｇ〜８０００ｆｍｏｌ／タンパク質１ｍｇであった。
【０１０５】
（放射性リガンド結合）
１５０ｍｍの培養皿で増殖させたＣＨＯ細胞をＨＥＰＥＳ緩衝化ハンク溶液でリンスし、次いで、細胞スクレーパー（ｓｃｒａｐｅｒ）で取り出し、氷冷した５０ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ、ｐＨ７．４中でホモジナイズした。細胞膜を、細胞ホモジネートを４８，０００×ｇで１５分間遠心分離することによって、ペレット化した。この膜ペレットを新鮮な緩衝液での再懸濁および遠心分離によって、２回洗浄した。最終ペレットを少量の５０ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ、ｐＨ７．４で再懸濁し、アッセイに使用するまで、１ｍｌのアリコートとして−８０℃で保存した。
【０１０６】
ＣＨＯ細胞膜中のＡ１ＡｄｏＲ密度を決定するために、膜の１００μｌアリコート（５μｇタンパク質）を、１００μｌの５０ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ、ｐＨ７．４中の０．１５ｎＭ〜２０ｎＭの［３Ｈ］ＣＰＸおよびアデノシンデアミナーゼ（２Ｕ／ｍｌ）を用いて、２５℃で２時間インキュベーションした。インキュベーションを、４ｍｌの氷冷した５０ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ緩衝液での希釈および真空濾過による（Ｂｒａｎｄｅｌ，Ｇａｉｔｈｅｒｓｂｕｒｇ，ＭＤ）ガラス繊維フィルター上（ＳｃｈｌｅｉｃｈｅｒおよびＳｃｈｕｅｌｌ，Ｋｅｅｎｅ，ＮＨ）への膜の即時収集によって終了した。フィルターを、氷冷緩衝液ですばやく３回洗浄し、結合していない放射性リガンドを除去した。トラップされた膜結合放射性リガンドを含むフィルター板を、４ｍｌのＳｃｉｎｔｉｖｅｒｓｅ
ＢＤ（Ｆｉｓｈｅｒ）中に置き、そして放射能を液体シンチレーション計測器を使用して定量した。［３Ｈ］ＣＰＸの非特異的結合を決定するために、膜を上記のようにインキュベーションし、そして、１０μＭのＣＰＴをインキュベーション緩衝液に加えた。非特異的結合を、１０μＭのＣＰＴ存在下で結合した［３Ｈ］ＣＰＸとして定義した。放射性リガンドのＡ１ＡｄｏＲへの特異的な結合を結合全体から非特異的結合を差し引くことによって、決定した。非特異的結合は、［３Ｈ］ＣＰＸ濃度の増加と共に直線的に増加することが見出された。３つのアッセイを、各々の試験された［３Ｈ］ＣＰＸ濃度において行った。
【０１０７】
ＣＨＯ細胞中に発現されたヒト組換えＡ１ＡｄｏＲに対するＡ１ＡｄｏＲのアンタゴニストの親和性を決定するために、増加する濃度のアンタゴニストの存在下での２ｎＭの［３Ｈ］ＣＰＸの結合を、測定した。ＣＨＯ細胞膜（１００μｌ：５μｇタンパク質）、［３Ｈ］ＣＰＸ、アンタゴニスト（０．１ｎＭ−１００μＭ）、およびアデノシンデアミナーゼ（２Ｕ／ｍｌ）のアリコートを、２００μｌの５０ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ緩衝液（ｐＨ７．４）中で、２５℃で３時間インキュベートした。アッセイを、上記のように終了した。
【０１０８】
（他の実施形態）
本発明は、その発明の詳細な説明に関連して記載されたが、前述の記載は、例示を意図し、本発明の範囲を限定することを意図しない、本発明の範囲は添付された特許請求の範囲によって規定されるということは理解されるべきである。他の局面、利点、および改変は以下の特許請求の範囲内にある。
【０１０９】
【表１】
【０１１０】
【表２】
【産業上の利用可能性】
【０１１１】
本発明の好ましい実施形態によれば、以下の化合物などが提供される。
（項１） 式Ｉの化合物であって：
【化１】
ここで、Ｒ１およびＲ２は、以下：
ａ）水素；
ｂ）アルキル、アルケニルまたはアルキニルであって、ここで該アルキル、アルケニル、またはアルキニルは、置換されないかまたはヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヘテロシクリル、アシルアミノ、アルキルスルホニルアミノ、およびヘテロシクリルカルボニルアミノからなる群から選択される１以上の置換基で官能基化されているかのいずれかである、アルキル、アルケニルまたはアルキニル；および
ｃ）アリールまたは置換されたアリール；
からなる群から独立して選択され、
Ｒ３は、以下：
（ａ）以下：
【化２】
からなる群から選択される、２環系、３環系、または５環系の基であり、
ここで、該２環系、３環系５環系の基は、置換されないかまたは以下：
（ｉ）アルキル、アルケニルおよびアルキニル；ここで、各々のアルキル基、アルケニル基またはアルキニル基は、置換されないかまたは以下：（アルコキシカルボニル）アラルキルカルバモイル、（アミノ）（Ｒ５）アシルヒドラジニルカルボニル、（アミノ）（Ｒ５）アシルオキシカルボキシ、（ヒドロキシ）（カルボアルコキシ）アルキルカルバモイル、アシルアミノアルキルアミノ、アシルオキシ、アルデヒド、アルケンオキシ、アルケニルアミノ、アルケニルスルホニルアミノ、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキルアミノ、アルコキシカルボニルアミノ、アルコキシカルボニルアミノアシルオキシ、アルコキシカルボニルアミノアルキルアミノ、アルキルアミノ、アルキルアミノアルキルアミノ、アルキルカルバモイル、アルキルホスホノ、アルキルスルホニルアミノ、アルキルスルホニルオキシ、アミノ、アミノアシルオキシ、アミノアルキルアラルキルカルバモイル、アミノアルキルカルバモイル、アミノアルキルヘテロシクリルアルキルカルバモイル、アミノシクロアルキルアルキルシクロアルキルカルバモイル、アミノシクロアルキルカルバモイル、アラルコキシカルボニル、アラルコキシカルボニルアミノ、アリールヘテロシクリル、アリールオキシ、アリールスルホニルアミノ、アリールスルホニルオキシ、カルバモイル、カルボニル、シアノ、シアノアルキルカルバモイル、シクロアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ジアルキルアミノアルキルアミノ、ジアルキルアミノアルキルカルバモイル、ジアルキルホスホノ、ハロアルキルスルホニルアミノ、ハロゲン、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキルアミノ、ヘテロシクリルカルバモイル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキルスルホニルアミノ、オキシミノ、ホスフェート、ホスホノ、−Ｒ５、Ｒ５−アルコキシ、Ｒ５−アルキル（アルキル）アミノ、Ｒ５−アルキルアルキルカルバモイル、Ｒ５−アルキルアミノ、Ｒ５−アルキルカルバモイル、Ｒ５−アルキルスルホニル、Ｒ５−アルキルスルホニルアミノ、Ｒ５−アルキルチオ、Ｒ５−ヘテロシクリルカルボニル、置換されたアラルキルアミノ、置換されたアリールカルボキシアルコキシカルボニル、置換されたアリールスルホニルアミノアルキルアミノ、置換されたヘテロアリールスルホニルアミノ、置換されたヘテロシクリル、置換されたヘテロシクリルアミノアルキルアミノ、置換されたヘテロシクリルスルホニルアミノ、スルホキシアシルアミノ、チオカルバモイル、トリフルオロメチルからなる群から選択される１以上の置換基で官能基化されている；および
（ｉｉ）（アルコキシカルボニル）アラルキルカルバモイル、（アミノ）（Ｒ５）アシルヒドラジニルカルボニル、（アミノ）（Ｒ５）アシルオキシカルボキシ、（ヒドロキシ）（カルボアルコキシ）アルキルカルバモイル、アシルアミノアルキルアミノ、アシルオキシ、アルデヒド、アルケンオキシ、アルケニルアミノ、アルケニルスルホニルアミノ、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキルアミノ、アルコキシカルボニルアミノ、アルコキシカルボニルアミノアシルオキシ、アルコキシカルボニルアミノアルキルアミノ、アルキルアミノ、アルキルアミノアルキルアミノ、アルキルカルバモイル、アルキルホスホノ、アルキルスルホニルアミノ、アルキルスルホニルオキシ、アミノ、アミノアシルオキシ、アミノアルキルアラルキルカルバモイル、アミノアルキルカルバモイル、アミノアルキルヘテロシクリルアルキルカルバモイル、アミノシクロアルキルアルキルシクロアルキルカルバモイル、アミノシクロアルキルカルバモイル、アラルコキシカルボニル、アラルコキシカルボニルアミノ、アリールヘテロシクリル、アリールオキシ、アリールスルホニルアミノ、アリールスルホニルオキシ、カルバモイル、カルボニル、シアノ、シアノアルキルカルバモイル、シクロアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ジアルキルアミノアルキルアミノ、ジアルキルアミノアルキルカルバモイル、ジアルキルホスホノ、ハロアルキルスルホニルアミノ、ハロゲン、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキルアミノ、ヘテロシクリルカルバモイル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキルスルホニルアミノ、オキシミノ、ホスフェート、ホスホノ、−Ｒ５、Ｒ５−アルコキシ、Ｒ５−アルキル（アルキル）アミノ、Ｒ５−アルキルアルキルカルバモイル、Ｒ５−アルキルアミノ、Ｒ５−アルキルカルバモイル、Ｒ５−アルキルスルホニル、Ｒ５−アルキルスルホニルアミノ、Ｒ５−アルキルチオ、Ｒ５−ヘテロシクリルカルボニル、置換されたアラルキルアミノ、置換されたアリールカルボキシアルコキシカルボニル、置換されたアリールスルホニルアミノアルキルアミノ、置換されたヘテロアリールスルホニルアミノ、置換されたヘテロシクリル、置換されたヘテロシクリルアミノアルキルアミノ、置換されたヘテロシクリルスルホニルアミノ、スルホキシアシルアミノ、チオカルバモイル、トリフルオロメチル；
からなる群から選択される１以上の置換基で官能基化されるかのいずれかであり、
Ｒ４は、水素、Ｃ１−４−アルキル、Ｃ１−４−アルキル−ＣＯ２Ｈ、およびフェニルからなる群から選択され、ここで、Ｃ１−４−アルキル、Ｃ１−４−アルキル−ＣＯ２Ｈ、およびフェニル基は、置換されないかまたはハロゲン、−ＯＨ、−ＯＭｅ、−ＮＨ２、ＮＯ２、ベンジル、および（ハロゲン、−ＯＨ、−ＯＭｅ、−ＮＨ２、および−ＮＯ２からなる群から選択される１〜３の置換基で官能基化される）ベンジルからなる群から選択される１〜３の置換基で、官能基化されるかのいずれかであり；
Ｒ５は、−（ＣＲ１Ｒ２）ｎＣＯＯＨ、−Ｃ（ＣＦ３）２ＯＨ、−ＣＯＮＨＮＨＳＯ２ＣＦ３、−ＣＯＮＨＯＲ４、−ＣＯＮＨＳＯ２Ｒ４、−ＣＯＮＨＳＯ２ＮＨＲ４、−Ｃ（ＯＨ）Ｒ４ＰＯ３Ｈ２、−ＮＨＣＯＣＦ３、−ＮＨＣＯＮＨＳＯ２Ｒ４、−ＮＨＰＯ３Ｈ２、−ＮＨＳＯ２Ｒ４、−ＮＨＳＯ２ＮＨＣＯＲ４、−ＯＰＯ３Ｈ２、−ＯＳＯ３Ｈ、−ＰＯ（ＯＨ）Ｒ４、−ＰＯ３Ｈ２、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ２ＮＨＲ４、−ＳＯ３ＮＨＣＯＲ４、−ＳＯ３ＮＨＣＯＮＨＣＯ２Ｒ４、および以下：
【化３】
からなる群から選択され；
ｎ＝０、１、２または３であり；
Ａは、−ＣＨ＝ＣＨ、−（ＣＨ）ｍ−（ＣＨ）ｍ、ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２、および−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨからなる群から選択され；
ｍ＝ｌまたは２であり；
ＸはＯまたはＳであり；
Ｚは、単結合、−Ｏ−、−（ＣＨ２）ｎ−、−Ｏ（ＣＨ２）１−２−、−ＣＨ２ＯＣＨ２−、−（ＣＨ２）１−２Ｏ−、からなる群から選択され、そして、
Ｒ６は水素、アルキル、アシル、アルキルスルホニル、アラルキル、置換されたアラルキル、置換されたアルキル、およびヘテロシクリルからなる群から選択され；そして
Ｒ７は、以下：
ａ）水素；
ｂ）アルキル、３以上の炭素数のアルケニル、または３以上の炭素数のアルキニル；ここで該アルキル、アルケニルまたはアルキニルは、置換されないかまたはヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヘテロシクリル、アシルアミノ、アルキルスルホニルアミノ、およびヘテロシクリルカルボニルアミノからなる群から選択される１以上の置換基で官能基化されている；および
ｃ）アリールまたは置換されたアリール
ｄ）アルキルアリールまたはアルキル置換されたアリール
からなる群から選択される、
化合物。
（項２） 上記項１に記載の化合物であり、ここで該化合物はアキラル化合物、ラセミ化合物、光学的に活性な化合物、純粋なジアステレオマー、ジアステレオマーの混合物、および薬学的に受容可能な付加塩からなる群から選択される形態である、化合物。
（項３） 上記項１に記載の化合物であり、Ｒ１およびＲ２が、独立して以下：
ａ）アルキル、アルケニルまたはアルキニルであって、ここで該アルキル、アルケニル、またはアルキニルは、置換されないかまたはヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヘテロシクリル、アシルアミノ、アルキルスルホニルアミノ、およびヘテロシクリルカルボニルアミノからなる群から選択される１以上の置換基で官能基化されつかのいずれかである、アルキル、アルケニルまたはアルキニル；および
ｂ）アリールまたは置換されたアリール
からなる群から選択される、化合物。
（項４） Ｒ１およびＲ２のうちの少なくとも１つがアルキルである、上記項３に記載の化合物。
（項５） Ａが（ＣＨ）ｍ−（ＣＨ）ｍである、上記項１に記載の化合物。
（項６） Ｒ７がアルキルである、上記項１に記載の化合物。
（項７） Ｚが単結合である、上記項１に記載の化合物。
（項８） 式ＩＩ：
【化４】
の化合物であり、ここでＲ１およびＲ２は、独立して以下：
ａ）水素；
ｂ）アルキル、アルケニルまたはアルキニルであって、ここで該アルキル、アルケニル、またはアルキニルは、置換されないかまたはヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヘテロシクリル、アシルアミノ、アルキルスルホニルアミノ、およびヘテロシクリルカルボニルアミノからなる群から選択される１以上の置換基で官能基化されるかのいずれかである、アルキル、アルケニルまたはアルキニル；および
ｃ）アリールまたは置換されたアリール；
からなる群から選択され、
Ｒ３は、以下：
（ａ）以下：
【化５】
からなる群から選択される、２環系、３環系、または５環系の基であり、
ここで、該２環系、３環系５環系の基は、置換されないかまたは以下：
（ｉ）アルキル、アルケニルおよびアルキニル；ここで各々のアルキル基、アルケニル基またはアルキニル基は、置換されないかまたは（アルコキシカルボニル）アラルキルカルバモイル、（アミノ）（Ｒ５）アシルヒドラジニルカルボニル、（アミノ）（Ｒ５）アシルオキシカルボキシ、（ヒドロキシ）（カルボアルコキシ）アルキルカルバモイル、アシルアミノアルキルアミノ、アシルオキシ、アルデヒド、アルケンオキシ、アルケニルアミノ、アルケニルスルホニルアミノ、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキルアミノ、アルコキシカルボニルアミノ、アルコキシカルボニルアミノアシルオキシ、アルコキシカルボニルアミノアルキルアミノ、アルキルアミノ、アルキルアミノアルキルアミノ、アルキルカルバモイル、アルキルホスホノ、アルキルスルホニルアミノ、アルキルスルホニルオキシ、アミノ、アミノアシルオキシ、アミノアルキルアラルキルカルバモイル、アミノアルキルカルバモイル、アミノアルキルヘテロシクリルアルキルカルバモイル、アミノシクロアルキルアルキルシクロアルキルカルバモイル、アミノシクロアルキルカルバモイル、アラルコキシカルボニル、アラルコキシカルボニルアミノ、アリールヘテロシクリル、アリールオキシ、アリールスルホニルアミノ、アリールスルホニルオキシ、カルバモイル、カルボニル、シアノ、シアノアルキルカルバモイル、シクロアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ジアルキルアミノアルキルアミノ、ジアルキルアミノアルキルカルバモイル、ジアルキルホスホノ、ハロアルキルスルホニルアミノ、ハロゲン、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキルアミノ、ヘテロシクリルカルバモイル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキルスルホニルアミノ、オキシミノ、ホスフェート、ホスホノ、−Ｒ５、Ｒ５−アルコキシ、Ｒ５−アルキル（アルキル）アミノ、Ｒ５−アルキルアルキルカルバモイル、Ｒ５−アルキルアミノ、Ｒ５−アルキルカルバモイル、Ｒ５−アルキルスルホニル、Ｒ５−アルキルスルホニルアミノ、Ｒ５−アルキルチオ、Ｒ５−ヘテロシクリルカルボニル、置換されたアラルキルアミノ、置換されたアリールカルボキシアルコキシカルボニル、置換されたアリールスルホニルアミノアルキルアミノ、置換されたヘテロアリールスルホニルアミノ、置換されたヘテロシクリル、置換されたヘテロシクリルアミノアルキルアミノ、置換されたヘテロシクリルスルホニルアミノ、スルホキシアシルアミノ、チオカルバモイル、トリフルオロメチルからなる群から選択される１以上の置換基で官能基化されるかのいずれかである；および
（ｉｉ）（アルコキシカルボニル）アラルキルカルバモイル、（アミノ）（Ｒ５）アシルヒドラジニルカルボニル、（アミノ）（Ｒ５）アシルオキシカルボキシ、（ヒドロキシ）（カルボアルコキシ）アルキルカルバモイル、アシルアミノアルキルアミノ、アシルオキシ、アルデヒド、アルケンオキシ、アルケニルアミノ、アルケニルスルホニルアミノ、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキルアミノ、アルコキシカルボニルアミノ、アルコキシカルボニルアミノアシルオキシ、アルコキシカルボニルアミノアルキルアミノ、アルキルアミノ、アルキルアミノアルキルアミノ、アルキルカルバモイル、アルキルホスホノ、アルキルスルホニルアミノ、アルキルスルホニルオキシ、アミノ、アミノアシルオキシ、アミノアルキルアラルキルカルバモイル、アミノアルキルカルバモイル、アミノアルキルヘテロシクリルアルキルカルバモイル、アミノシクロアルキルアルキルシクロアルキルカルバモイル、アミノシクロアルキルカルバモイル、アラルコキシカルボニル、アラルコキシカルボニルアミノ、アリールヘテロシクリル、アリールオキシ、アリールスルホニルアミノ、アリールスルホニルオキシ、カルバモイル、カルボニル、シアノ、シアノアルキルカルバモイル、シクロアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ジアルキルアミノアルキルアミノ、ジアルキルアミノアルキルカルバモイル、ジアルキルホスホノ、ハロアルキルスルホニルアミノ、ハロゲン、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキルアミノ、ヘテロシクリルカルバモイル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキルスルホニルアミノ、オキシミノ、ホスフェート、ホスホノ、−Ｒ５、Ｒ５−アルコキシ、Ｒ５−アルキル（アルキル）アミノ、Ｒ５−アルキルアルキルカルバモイル、Ｒ５−アルキルアミノ、Ｒ５−アルキルカルバモイル、Ｒ５−アルキルスルホニル、Ｒ５−アルキルスルホニルアミノ、Ｒ５−アルキルチオ、Ｒ５−ヘテロシクリルカルボニル、置換されたアラルキルアミノ、置換されたアリールカルボキシアルコキシカルボニル、置換されたアリールスルホニルアミノアルキルアミノ、置換されたヘテロアリールスルホニルアミノ、置換されたヘテロシクリル、置換されたヘテロシクリルアミノアルキルアミノ、置換されたヘテロシクリルスルホニルアミノ、スルホキシアシルアミノ、チオカルバモイル、トリフルオロメチル；
からなる群から選択される１以上の官能基で官能基化されるかのいずれかであり、
Ｒ４は、水素、Ｃ１−４−アルキル、Ｃ１−４−アルキル−ＣＯ２Ｈ、およびフェニルからなる群から選択され、ここで該Ｃ１−４−アルキル基、Ｃ１−４−アルキル−ＣＯ２Ｈ基、およびフェニル基は、置換されないかまたはハロゲン、−ＯＨ、−ＯＭｅ、−ＮＨ２、ＮＯ２、ベンジル、および（ハロゲン、−ＯＨ、−ＯＭｅ、−ＮＨ２、および−ＮＯ２からなる群から選択される１〜３の置換基で官能基化される）ベンジルからなる群から選択される１〜３の置換基で官能基化されるかのいずれかであり；
Ｒ５は、−（ＣＲ１Ｒ２）ｎＣＯＯＨ、−Ｃ（ＣＦ３）２ＯＨ、−ＣＯＮＨＮＨＳＯ２ＣＦ３、−ＣＯＮＨＯＲ４、−ＣＯＮＨＳＯ２Ｒ４、−ＣＯＮＨＳＯ２ＮＨＲ４、−Ｃ（ＯＨ）Ｒ４ＰＯ３Ｈ２、−ＮＨＣＯＣＦ３、−ＮＨＣＯＮＨＳＯ２Ｒ４、−ＮＨＰＯ３Ｈ２、−ＮＨＳＯ２Ｒ４、−ＮＨＳＯ２ＮＨＣＯＲ４、−ＯＰＯ３Ｈ２、−ＯＳＯ３Ｈ、−ＰＯ（ＯＨ）Ｒ４、−ＰＯ３Ｈ２、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ２ＮＨＲ４、−ＳＯ３ＮＨＣＯＲ４、−ＳＯ３ＮＨＣＯＮＨＣＯ２Ｒ４、および以下：
【化６】
からなる群から選択され；
ｎ＝０、１、２または３であり；
Ａは、−ＣＨ＝ＣＨ、−（ＣＨ）ｍ−（ＣＨ）ｍ、ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２、および−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨからなる群から選択され；
ｍ＝ｌまたは２であり；
ＸはＯまたはＳであり；
Ｚは、単結合、−Ｏ−、−（ＣＨ２）ｎ−、−Ｏ（ＣＨ２）１−２−、−ＣＨ２ＯＣＨ２−、および−（ＣＨ２）１−２Ｏ−からなる群から選択され；
Ｒ６は、水素、アルキル、アシル、アルキルスルホニル、アラルキル、置換されたアラルキル、置換されたアルキル、およびヘテロシクリルからなる群から選択され；そして
Ｒ７は、以下：
ａ）水素；
ｂ）アルキル、３以上の炭素数のアルケニル、または３以上の炭素数のアルキニル；ここで該アルキル、アルケニルまたはアルキニルは、置換されないかまたはヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヘテロシクリル、アシルアミノ、アルキルスルホニルアミノ、およびヘテロシクリルカルボニルアミノからなる群から選択される１以上の置換基で官能基化されるかのいずれかである；および
ｃ）アリールまたは置換されたアリール
ｄ）アルキルアリールまたはアルキル置換されたアリール
からなる群から選択される、
化合物。
（項９） 上記項８に記載の化合物であり、ここで該化合物はアキラル化合物、ラセミ化合物、光学的に活性な化合物、純粋なジアステレオマー、ジアステレオマーの混合物、および薬学的に受容可能な付加塩からなる群から選択される形態である、化合物。
（項１０） 上記項８に記載の化合物であり、Ｒ１およびＲ２が、独立して以下：
ａ）アルキル、アルケニルまたはアルキニルであって、ここで該アルキル、アルケニル、またはアルキニルは、置換されないかまたはヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヘテロシクリル、アシルアミノ、アルキルスルホニルアミノ、およびヘテロシクリルカルボニルアミノからなる群から選択される１以上置換基で官能基化されるかのいずれかである；および
ｂ）アリールまたは置換されたアリール
からなる群から選択される、化合物。
（項１１） Ｒ１およびＲ２のうちの少なくとも１つがアルキルである、上記項１０に記載の化合物。
（項１２） Ａが（ＣＨ）ｍ−（ＣＨ）ｍである、上記項８に記載の化合物。
（項１３） Ｒ７がアルキルである、上記項８に記載の化合物。
（項１４） Ｚが単結合である、上記項８に記載の化合物。
（項１５） 上記項１または８に記載の化合物であり、ここで該化合物は、表１の化合物１〜３２からなる群から選択される、化合物
（項１６） 上記項１５に記載の化合物であり、ここで該化合物は、以下：
２−（４−ヒドロキシ−ビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル）−７−イソプロピル−４−プロピル−１，４，６，７−テトラヒドロ−１，３，４，５ａ，８−ペンタアザ−ａｓ−インダセン−５−オン（化合物１）；
７−エチル−２−（４−ヒドロキシ−ビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル）−４−プロピル−１，４，６，７−テトラヒドロ−１，３，４，５ａ，８−ペンタアザ−ａｓ−インダセン−５−オン（化合物２）；
３−［４−（７−エチル−５−オキソ−４−プロピル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−１，３，４，５ａ，８−ペンタアザ−ａｓ−インダセン−２−イル）−ビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル］−プロピオン酸（化合物３）；
２−（４−ヒドロキシ−ビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル）−７−メチル−４−プロピル−１，４，６，７−テトラヒドロ−１，３，４，５ａ，８−ペンタアザ−ａｓ−インダセン−５−オン（化合物４）；および
３−［４−（７−イソプロピル−５−オキソ−４−プロピル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−１，３，４，５ａ，８−ペンタアザ−ａｓ−インダセン−２−イル）−ビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル］−プロピオン酸（化合物５）
からなる群から選択される、化合物。
（項１７） 上記項１または８に記載の薬学的に有効量の化合物および薬学的に受容可能なキャリア、アジュバント、またはビヒクルを含有する、薬学的組成物。
（項１８） 非アデノシン改変化剤をさらに含有する、上記項１７に記載の薬学的組成物。
（項１９） 上記項１７に記載の薬学的組成物であって、ここで該組成物は、経口投与、静脈内投与、筋肉内投与または皮下投与のために処方される組成物。
（項２０） 患者のＡ１アデノシンレセプターをブロックするための医薬の製造のための、上記項１〜１６のいずれか１項に記載の化合物の使用。
（項２１） Ａ１アデノシンレセプターの活性化が、疾患または障害の原因となる役割を果たす、患者の疾患または障害を処置または予防するための医薬の製造のための、上記項１〜１６のいずれか１項に記載の化合物の使用。
（項２２） Ａ１アデノシンレセプターの活性化が、疾患または障害の原因となる役割を果たす、疾患または障害の兆候または症状を示す患者を処置する方法であり、前記患者に対して、薬学的に有効量の上記項１７に記載の薬学的組成物を投与する工程を包含する、方法。
（項２３） 上記項２２に記載の方法であって、ここで前記疾患または障害は全身性高血圧、腎不全、糖尿病、ぜん息、水腫状状態、うっ血性心不全、および腎機能不全からなる群から選択される、方法。
（項２４） 上記項１または８に記載の化合物を調製するプロセスであって、以下の工程：
ａ）チオケトンをアルキル化してチオエーテルを生成する工程；
ｂ）該チオエーテルを置換されたアミノアルコールと反応させて、アルコール中間体を生成する工程；
ｃ）アルコール中間体を環状化して、環状化された生成物を生成する工程
を包含するプロセス。
（項２５） 上記項２４に記載のプロセスであって、以下の工程：
ａ）前記環化された生成物をカルボン酸誘導体に転換する工程、
をさらに包含する、プロセス。
（項２６） 上記項２５に記載のプロセスであって、以下の工程：
ａ）ジアミノウラシルをビシクロ［２．２．２］オクタン−１，４−ジカルボン酸モノメチルエステルに結合させて、酸を生成させる工程；
ｂ）該酸を対応するアルコールに還元する工程；
ｃ）該アルコールをアルデヒドに酸化する工程；
ｄ）該アルデヒドをメチル（トリフェニルホスホロアニリデン）アセテートにカップリングさせて、カップリングされた生成物を生成させる工程；および
ｅ）カップリングされた生成物をチオケトンに還元する工程、
をさらに包含する、プロセス。
（項２７） 上記項２５に記載のプロセスであり、以下の工程：
ａ）ジアミノウラシルをビシクロ［２．２．２］オクタン−１，４−ジカルボン酸モノメチルエステルにカップリングさせて、酸を生成させる工程；
ｂ）該酸を対応するエステルにエステル化する工程；
ｃ）該エステルを転換して、チオケトンを生成させる工程；
をさらに包含する、プロセス。
（項２８） 上記項２４に記載のプロセスであって、以下の工程：
ａ）６−アミノ−１−プロピル−１Ｈ−ピリミジン−２，４−ジオンをニトロソ化して、ニトロソ中間体を生成させる、工程；
ｂ）該ニトロソ中間体を還元して、対応するジアミノウラシルを生成させる工程；
ｃ）該ジアミノウラシルをアミン塩に転換する工程；
ｄ）該アミンを４−ヒドロキシ−ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボン酸にカップリングさせて、カップリングされた生成物を生成させる工程；および
ｅ）該カップリングされた生成物をチオケトンに転換する工程、
をさらに包含する、プロセス。
【技術分野】
【０００１】
本出願は、米国特許仮出願第６０／２５０，６５８号（２０００年１２月１日出願）（これは、本明細書中に参考として援用される）の利益を主張する。
【０００２】
（発明の技術分野）
本発明は、医薬品化学および薬理学に関する。より詳しくは、それは、アデノシンレセプターのアンタゴニスト、それらの化合物を含む薬学的組成物、ならびに疾患の処置においてその化合物および薬学的組成物を作製および使用する方法に関する。
【背景技術】
【０００３】
（発明の背景）
アデノシンは、遍在する生化学的メッセンジャーである。アデノシンは、７つの膜貫通スパニングＧ−タンパク質に結合されたレセプターに結合し、かつそれを活性化し、種々の生理学的応答を誘発する。アデノシンレセプターは、４種類の公知のサブタイプ（すなわち、Ａ１、Ａ２ａ、Ａ２ｂ、およびＡ３）に分類される。これらのレセプターサブタイプは、異なり、時折反対の効果を媒介する。例えば、アデノシンＡ２ａの活性化は腎血管耐性の減少を誘発するが、アデノシンＡ１レセプターの活性化は腎血管耐性の増加を誘発する。
【０００４】
ほとんどの哺乳動物器官の系において、ある期間の代謝ストレスは、組織中のアデノシンの濃度の有意な増加を生じる。例えば、心臓は、アデノシンを産生および放出して、ストレスに対して適応性のある応答（例えば、心拍数の減少および冠状血管の拡張）を媒介させる。同様にして、腎臓中のアデノシン濃度は、低酸素、代謝ストレス、および多くの腎細胞毒素物質に応答して、増加する。腎臓はまた、アデノシンを構成的に産生する。腎臓は、糸球体濾過および電解質再吸収を調節するように、構成的に産生されたアデノシンの量を調整する。糸球体濾過の制御に関して、Ａ２ａレセプターの活性化は、遠心性小動脈の拡張を導くが、Ａ１レセプターの活性化は、求心性小動脈の狭窄を導く。Ａ２ａレセプターの活性化は、求心性小動脈に血管拡張効果を与える。全体として、これらの糸球体アデノシンレセプター活性化の効果は、糸球体濾過率を減少させることである。さらに、Ａ１アデノシンレセプターは、近位の細管および遠位の細管部位の中に配置される。これらのレセプターの活性化は、ナトリウムの、血管内腔からの再吸収を刺激する。従って、これらのレセプターへのアデノシンの効果を阻害することは、糸球体濾過率の上昇およびナトリウム分泌の増加を生じる。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
本発明は、後述するとおりの特徴を達成することを課題とする。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明によれば、詳細に後述するとおりの構成を採用することにより、上記課題が解決される。
【発明の効果】
【０００７】
本発明によれば、後述するとおりの効果が達成される。
【発明を実施するための形態】
【０００８】
（発明の要旨）
本発明は、式Ｉおよび式ＩＩの化合物が、アデノシンレセプターの特定のサブタイプの潜在的かつ選択性のインヒビターであるという発見に基づく。この発見に基づき、本発明は、心臓および循環器の障害、中枢神経系の変性障害、呼吸障害、および利尿薬の処置が適切である多くの障害を含む、多くの疾患の予防および／または処置に有用なアデノシンアンタゴニストを特徴とする。一般的に、本発明は、アデノシンＡ１レセプターの高度に潜在的でかつ選択性のアンタゴニストを特徴とする。
【０００９】
本発明は、以下の式Ｉまたは式ＩＩの化合物を特徴とし：
【００１０】
【化７】
ここで、Ｒ１およびＲ２は以下からなる群より独立して選択され：
ａ）水素；
ｂ）アルキル、アルケニルまたはアルキニル（ここでこのアルキル、アルケニル、またはアルキニルは、置換されていないか、またはヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヘテロシクリル、アシルアミノ、アルキルスルホニルアミノ、およびヘテロシクリルカルボニルアミノからなる群より選択される１つ以上の置換基で官能基化されているかのいずれかである）；および
ｃ）アリールまたは置換されているアリール；
Ｒ３は、以下からなる群より選択され：
（ａ）以下からなる群より選択される、二環式基、三環式基、または五環式基であり：
【００１１】
【化８】
ここで、この二環式基、三環式基、または五環式基は、置換されていないか、または以下からなる群より選択される１つ以上の置換基で官能基化されているかのいずれかである：
（ｉ）アルキル、アルケニル、およびアルキニル；ここでアルキル基、アルケニル基、およびアルキニル基の各々は、置換されていないか、（アルコキシカルボニル）アラルキルカルバモイル、（アミノ）（Ｒ５）アシルヒトラジニルカルボニル、（アミノ）（Ｒ５）アシルオキシカルボキシ、（ヒドロキシ）（カルボアルコキシ）アルキルカルバモイル、アシルアミノアルキルアミノ、アシルオキシ、アルデヒド、アルケノキシ、アルケニルアミノ、アルケニルスルホニルアミノ、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキルアミノ、アルコキシカルボニルアミノ、アルコキシカルボニルアミノアシルオキシ、
アルコキシカルボニルアミノアルキルアミノ、アルキルアミノ、アルキルアミノアルキルアミノ、アルキルカルバモイル、アルキルホスホノ、アルキルスルホニルアミノ、アルキルスルホニルオキシ、アミノ、アミノアシルオキシ、アミノアルキルアラルキルカルバモイル、アミノアルキルカルバモイル、アミノアルキルヘテロシクリルアルキルカルバモイル、アミノシクロアルキルアルキルシクロアルキルカルバモイル、アミノシクロアルキルカルバモイル、アラルコキシカルボニル、アラルコキシカルボニルアミノ、アリールヘテロシクリル、アリールオキシ、アリールスルホニルアミノ、アリールスルホニルオキシ、カルバモイル、カルボニル、シアノ、シアノアルキルカルバモイル、シクロアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ジアルキルアミノアルキルアミノ、ジアルキルアミノアルキルカルバモイル、ジアルキルホスホノ、ハロアルキルスルホニルアミノ、ハロゲン、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキルアミノ、ヘテロシクリルカルバモイル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキルスルホニルアミノ、オキシミノ、ホスフェート、ホスホノ、−Ｒ５、Ｒ５−アルコキシ、Ｒ５−アルキル（アルキル）アミノ、Ｒ５−アルキルアルキルカルバモイル、Ｒ５−アルキルアミノ、Ｒ５−アルキルカルバモイル、Ｒ５−アルキルスルホニル、Ｒ５−アルキルスルホニルアミノ、Ｒ５−アルキルチオ、Ｒ５−ヘテロシクリルカルボニル、置換されたアラルキルアミノ、置換されたアリールカルボキシアルコキシカルボニル、置換されたアリールスルホニルアミノアルキルアミノ、置換されたヘテロアリールスルホニルアミノ、置換されたヘテロシクリル、置換されたヘテロシクリルアミノアルキルアミノ、置換されたヘテロシクリルスルホニルアミノ、スルホキシアシルアミノ、チオカルバモイル、トリフルオロメチルからなる群より選択される１つ以上の置換基で官能基化されているかのいずれかである；および
（ｉｉ）（アルコキシカルボニル）アラルキルカルバモイル、（アミノ）（Ｒ５）アシルヒドラジニルカルボニル、（アミノ）（Ｒ５）アシルオキシカルボキシ、（ヒドロキシ）（カルボアルコキシ）アルキルカルバモイル、アシルアミノアルキルアミノ、アシルオキシ、アルデヒド、アルケノキシ、アルケニルアミノ、アルケニルスルホニルアミノ、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキルアミノ、アルコキシカルボニルアミノ、アルコキシカルボニルアミノアシルオキシ、アルコキシカルボニルアミノアルキルアミノ、アルキルアミノ、アルキルアミノアルキルアミノ、アルキルカルバモイル、アルキルホスホノ、アルキルスルホニルアミノ、アルキルスルホニルオキシ、アミノ、アミノアシルオキシ、アミノアルキルアラルキルカルバモイル、アミノアルキルカルバモイル、アミノアルキルヘテロシクリルアルキルカルバモイル、アミノシクロアルキルアルキルシクロアルキルカルバモイル、アミノシクロアルキルカルバモイル、アラルコキシカルボニル、アラルコキシカルボニルアミノ、アリールヘテロシクリル、アリールオキシ、アリールスルホニルアミノ、アリールスルホニルオキシ、カルバモイル、カルボニル、シアノ、シアノアルキルカルバモイル、シクロアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ジアルキルアミノアルキルアミノ、ジアルキルアミノアルキルカルバモイル、ジアルキルホスホノ、ハロアルキルスルホニルアミノ、ハロゲン、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキルアミノ、ヘテロシクリルカルバモイル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキルスルホニルアミノ、オキシミノ、ホスフェート、ホスホノ、−Ｒ５、Ｒ５−アルコキシ、Ｒ５−アルキル（アルキル）アミノ、Ｒ５−アルキルアルキルカルバモイル、Ｒ５−アルキルアミノ、Ｒ５−アルキルカルバモイル、Ｒ５−アルキルスルホニル、Ｒ５−アルキルスルホニルアミノ、Ｒ５−アルキルチオ、Ｒ５−ヘテロシクリルカルボニル、置換されたアラルキルアミノ、置換されたアリールカルボキシアルコキシカルボニル、置換されたアリールスルホニルアミノアルキルアミノ、置換されたヘテロアリールスルホニルアミノ、置換されたヘテロシクリル、置換されたヘテロシクリルアミノアルキルアミノ、置換されたヘテロシクリルスルホニルアミノ、スルホキシアシルアミノ、チオカルバモイル、トリフルオロメチル；
Ｒ４は、水素、Ｃ１−４−アルキル、Ｃ１−４−アルキル−ＣＯ２Ｈおよびフェニルからなる基より選択され、ここで、Ｃ１−４−アルキル基、Ｃ１−４−アルキル−ＣＯ２Ｈ基、およびフェニル基は置換されていないか、または、ハロゲン、−ＯＨ、−ＯＭｅ、−ＮＨ２、ＮＯ２基、ベンジル基、ならびにハロゲン、−ＯＨ、−ＯＭｅ、−ＮＨ２および−ＮＯ２からなる基より選択される１〜３個の置換基で官能化されたベンジル基、からなる基より選択される１〜３個の置換基で官能化されているかのいずれかであり；
Ｒ５は、−（ＣＲ１Ｒ２）ｎＣＯＯＨ、−Ｃ（ＣＦ３）２ＯＨ、−ＣＯＮＨＮＨＳＯ２ＣＦ３、−ＣＯＮＨＯＲ４、−ＣＯＮＨＳＯ２Ｒ４、−ＣＯＮＨＳＯ２ＮＨＲ４、−Ｃ（ＯＨ）Ｒ４ＰＯ３Ｈ２、−ＮＨＣＯＣＦ３、−ＮＨＣＯＮＨＳＯ２Ｒ４、−ＮＨＰＯ３Ｈ２、−ＮＨＳＯ２Ｒ４、−ＮＨＳＯ２ＮＨＣＯＲ４、−ＯＰＯ３Ｈ２、−ＯＳＯ３Ｈ、−ＰＯ（ＯＨ）Ｒ４、−ＰＯ３Ｈ２、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ２ＮＨＲ４、−ＳＯ３ＮＨＣＯＲ４、−ＳＯ３ＮＨＣＯＮＨＣＯ２Ｒ４、および以下：
【００１２】
【化９】
からなる群より選択され；
ｎは、０、１、２または３であり；
Ａは、−ＣＨ＝ＣＨ、−（ＣＨ）ｍ−（ＣＨ）ｍ、ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２、および−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨからなる基より選択され；
ｍは、１または２であり；
Ｘは、ＯまたはＳであり；
Ｚは、単結合、−Ｏ−、−（ＣＨ２）ｎ−、−Ｏ（ＣＨ２）１−２−、−ＣＨ２ＯＣＨ２−、−（ＣＨ２）１−２Ｏ−、−ＣＨ＝ＣＨＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−および−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ−からなる群より選択され；そして
Ｒ６は、水素、アルキル、アシル、アルキルスルホニル、アラルキル、置換されたアラルキル、置換されたアルキル、およびヘテロシクリルからなる基より選択され；そして
Ｒ７は、以下：
ａ）水素；
ｂ）アルキル、炭素数３以上のアルケニル、または炭素数３以上のアルキニルからなる群より選択され；
ここで、前述のアルキル、アルケニル、またはアルキニルは置換されていないか、またはヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヘテロシクリル、アシルアミノ、アシルスルホニルアミノ、およびヘテロシクリルカルボニルアミノからなる基より選択される１つ以上の置換基で官能化されているかのいずれかである；および
ｃ）アリールまたは置換されたアリール；
ｄ）アルキルアリールまたはアルキル置換されたアリール
式Ｉまたは式ＩＩの化合物は、必要に応じて、例えば、アキラル化合物、ラセミ化合物、光学活性な化合物、純粋なジアステレオマー、ジアステレオマーの混合物、または薬理的に受容可能な付加塩の形態であり得る。特定の好ましい実施例において、本発明の化合物は式Ｉまたは式ＩＩの化合物であり、ここでＲ１もＲ２も水素でなく、つまり、Ｒ１およびＲ２の各々は、以下からなる基より独立して選択される：
ａ）アルキル、アルケニルまたはアルキニル（ここで前述のアルキル、アルケニルまたはアルキニルは、置換されていないか、またはヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヘテロシクリル、アクリルアミノ、アルキルスルホニルアミノ、およびヘテロシクリルカルボニルアミノからなる群より選択される１つ以上の置換基により官能化されているかのいずれかである）；および、
ｂ）アリールまたは置換されたアリール。
【００１３】
より好ましくは、Ｒ１およびＲ２のうちの少なくとも１つがアルキルである。なお他の好ましい実施形態において、
Ａは、−（ＣＨ）ｍ−（ＣＨ）ｍである。
Ｒ７は、他のより好ましい実施形態において、アルキルであり、そしてＺは好ましくは単結合である。
【００１４】
本発明の好ましい化合物は、以下：
２−（４−ヒドロキシ−ビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル）−７−イソプロピル−４−プロピル−１，４，６，７−テトラヒドロ−１，３，４，５ａ，８−ペンタアザ−ａｓ−インダセン−５−オン（化合物１）；
７−エチル−２−（４−ヒドロキシ−ビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル）−４−プロピル−１，４，６，７−テトラヒドロ−１，３，４，５ａ，８−ペンタアザ−ａｓ−インダセン−５−オン（化合物２）；
３−［４−（７−エチル−５−オキソ−４−プロピル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−１，３，４，５ａ，８−ペンタアザ−ａｓ−インダセン−２−イル）−ビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル］−プロピオン酸（化合物３）；
２−（４−ヒドロキシ−ビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル）−７−メチル−４−プロピル−１，４，６，７−テトラヒドロ−１，３，４，５ａ，８−ペンタアザ−ａｓ−インダセン−５−オン（化合物４）；および
３−［４−（７−イソプロピル−５−オキソ−４−プロピル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−１，３，４，５ａ，８−ペンタアザ−ａｓ−インダセン−２−イル）−ビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル］−プロピオン酸（化合物５）、である。
【００１５】
本発明の化合物は、所望の特性を増強するために改変され得る。そのような改変は、当該分野で公知であり、そして所定の生物学的系（例えば、血液系、リンパ系、中枢神経系）への生物学的な透過を増大し、経口利用能を増大し、注射による投与を可能にする溶解性を増大し、代謝を変更し、そして／または排出速度を変更する改変を包含する。これら改変の非限定的な例としては、ポリエチレングリコールとのエステル化、ピボレートまたは脂肪酸置換基との誘導体化、カルバメートへの転換、芳香環の水酸化、および芳香環のヘテロ原子置換が挙げられる。
【００１６】
本発明はまた、上記化合物のいずれかを、単独でまたは組み合わせで、適切な賦形剤と共に含む薬学的組成物を特徴とする。
【００１７】
本発明はまた、疾患または障害の徴候または症状を呈する患者の処置方法を特徴とし、ここでＡ１アデノシンレセプターの活性化は、その疾患または障害において原因となる役割を果たす。本方法は、患者に有効量の任意の上記化合物を投与する工程を包含する。その疾患または障害は、例えば、全身性高血圧症、腎不全、糖尿病、喘息、水腫状性状態、圧迫性心不全、または腎機能障害（例えば、圧迫性心不全の処置に使用される利尿剤の副作用として起こる腎機能不全、または化学療法薬剤を用いた処置の副作用として起こる腎毒性）であり得る。
【００１８】
本発明の化合物は、以下のことを含む利点を提供する。例えば、（１）化合物は、副作用の可能性を最小限にするべく低用量で使用され得る、および（２）化合物は、非限定的な例として、丸薬、錠剤、カプセル、噴霧剤、座薬、経口摂取用または注射用の液体処方物、食物補充剤、または局所用調製物が挙げられる、多くの投薬形態に組み込まれ得る。ヒトの医療的用途に加え、本発明の化合物は、動物の獣医的処置において使用され得る。いくつかの実施形態において、薬学的組成物は経口投与、静脈内投与、筋肉内投与、または皮内投与のために処方される。
【００１９】
本発明はまた、上記化合物を調製するプロセスを特徴とし、このプロセスは、以下の工程を包含する：ａ）チオケトンをアルキル化してチオエーテルを生成する工程；ｂ）そのチオエーテルを置換されたアミノアルコールと反応させて、アルコール中間体を生成する工程；およびｃ）そのアルコール中間体を環化させて、環化生成物を生成する工程。
【００２０】
いくつかの実施形態において、上記プロセスは、以下の工程をさらに包含する：ａ）環化生成物をカルボキシル酸誘導体に転換する工程。いくつかの実施形態において、このプロセスは、以下の工程を包含する；ａ）ジアミノウラシルをビシクロ［２．２．２］オクタン−１，４−ジカルボキシル酸モノメチルエステルとカップリングして、酸を生成する工程；ｂ）その酸を対応するアルコールに還元する工程；ｃ）そのアルコールを酸化してアルデヒドを生成する工程；ｄ）そのアルデヒドを（トリフェニルホスホロアニリデン）酢酸メチルとカップリングして、カップリングされた生成物を生成する工程；ｅ）そのカップリングされた生成物をチオケトンに転換する工程；ｆ）そのチオケトンをアルキル化してチオエーテルを生成する工程；ｇ）そのチオエーテルを置換されたアミノアルコールと反応させてアルコール中間体を生成する工程；およびｈ）そのアルコール中間体を環化させて環化生成物を生成する工程；ならびにｉ）その環化生成物をカルボキシル酸誘導体に転換する工程。
【００２１】
いくつかの実施形態において、このプロセスは以下の工程を包含する：ａ）ジアミノウラシルをビシクロ［２．２．２］オクタン−１，４−ジカルボキシル酸モノメチルエステルとカップリングして酸を生成する工程；ｂ）その酸を対応するエステルにエステル化する工程；ｃ）そのエステルを転換してチオケトンを生成する工程；ｄ）そのチオケトンをアルキル化してチオエーテルを生成する工程；ｅ）そのチオエーテルを置換されたアミノアルコールと反応させてアルコール中間体を生成する工程；およびｆ）そのアルコール中間体を環化させて環化生成物を生成する工程；ならびにｇ）その環化生成物をカルボキシル酸誘導体に転換する工程。
【００２２】
いくつかの実施形態において、このプロセスは、以下の工程を包含する：ａ）６−アミノ−１−プロピル−１Ｈ−ピリミジン−２，４−ジオンをニトロソ化してニトロソ中間体を生成する工程；ｂ）そのニトロソ中間体を還元して対応するジアミノウラシルを生成する工程；ｃ）そのジアミノウラシルをアミン塩に転換する工程；ｄ）そのアミン塩を４−ヒドロキシ−ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボキシル酸とカップリングして、カップリングされた生成物を生成する工程；およびｅ）そのカップリングされた生成物をチオケトンに転換する工程；ｆ）そのチオケトンをアルキル化してチオエーテルを生成する工程；ｇ）そのチオエーテルを置換されたアミノアルコールと反応させてアルコール中間体を生成する工程；ならびにｈ）そのアルコール中間体を環化させて環化生成物を生成する工程。
【００２３】
本発明の他の特徴および他の利点は、以下の詳細な説明および特許請求の範囲から明らかである。
【００２４】
（発明の詳細な説明）
特に定義されない限り、本明細書中で用いられる全ての技術用語および科学用語は、本発明が属する当業者によって一般に理解されるのと同様の意味を有する。本明細書中に記載されるものと類似または等価な方法および材料が、本発明の実行および試験において用いられ得るが、適切な方法および材料は、以下に記載される。本明細書中に記載される刊行物、特許出願、特許および他の参考文献全ては、その全体が参考として援用される。加えて、材料、方法および実施例は、例示のみであり、限定することを意図しない。
【００２５】
本明細書全体にわたって、単語「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」あるいは「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」または「含んでいる（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」のようなバリエーションは、単に指定された整数または整数の群を含むことを意味し、いずれの他の整数または整数の群の除外も意味しないことが理解される。
【００２６】
本明細書中で使用される場合、「アルケニル」基は、少なくとも１つの二重結合を有する脂肪族炭素基である。アルケニル基は、直鎖または分枝鎖であり得、そして例えば、鎖中に３〜６の炭素原子および１または２の二重結合を有し得る。アルケニル基の例としては、アリルおよびイソプレニルが挙げられるが、これらに限定されない。
【００２７】
本明細書中で使用される場合、「アルキニル」基は、少なくとも１つの三重結合を有する脂肪族炭素基である。アルキニル基は、直鎖または分枝鎖であり得、そして例えば、鎖中に３〜６の炭素原子および１〜２の三重結合を有し得る。アルキニル基の例としては、プロパギルおよびブチニルが挙げられるが、これらに限定されない。
【００２８】
本明細書中で使用される場合、「アリール」基は、フェニル基もしくはナフチル基、またはそれらの誘導体である。「置換アリール」基は、１つ以上の置換基（例えば、アルキル、アルコキシ、アミノ、ニトロ、カルボキシ、カルボアルコキシ、シアノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ハロ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、メルカプチル、アルキルメルカプチル、トリハロアルキル、カルボキシアルキル、スルホキシ、またはカルバモイル）で置換されたアリール基である。
【００２９】
本明細書中で使用される場合、「アラルキル」基は、アリール基で置換されたアルキル基である。アラルキル基の一例としては、ベンジルがある。
【００３０】
本明細書中で使用される場合、「シクロアルキル」基は、例えば、３〜８の炭素原子の脂肪族環である。シクロアルキル基の例としては、シクロプロピルおよびシクロヘキシルが挙げられる。
【００３１】
本明細書中で使用される場合、「アシル」基は、直鎖または分枝鎖のアルキル−Ｃ（＝Ｏ）−基またはホルミル基である。アシル基の例としては、アルカノイル基（例えば、アルキル基中に１〜６の炭素原子を有する）が挙げられる。アセチルおよびピバロイルが、アシル基の例である。アシル基は、置換されていても置換されていなくてもよい。
【００３２】
本明細書中で使用される場合、「カルバモイル」基は、構造、Ｈ２Ｎ−ＣＯ２−を有する基である。「アルキルカルバモイル」および「ジアルキルカルバモイル」とは、それぞれ、窒素が、水素の代わりに結合した１つまたは２つのアルキル基を有するカルバモイル基をいう。類推によって、「アリールカルバモイル」基および「アリールアルキルカルバモイル」基は、水素の１つの代わりにアリール基を含み、そして後者の場合、第２の水素の代わりにアルキル基を含む。
【００３３】
本明細書中で使用される場合、「カルボキシル」基は、−ＣＯＯＨ基である。
【００３４】
本明細書中で使用される場合、「アルコキシ」基は、アルキル−Ｏ−基であり、ここで「アルキル」は、前述されている通りである。
【００３５】
本明細書中で使用される場合、「アルコキシアルキル」基は、前述のアルコキシ基によって置換された水素を有する前述のアルキル基である。
【００３６】
本明細書中で使用される場合、「ハロゲン」または「ハロ」基は、フッ素、塩素、臭素、またはヨウ素である。
【００３７】
本明細書中で使用される場合、「ヘテロシクリル」基は、５〜約１０員環構造であり、ここで環における１つ以上の原子は、炭素以外の元素（例えば、Ｎ、Ｏ、Ｓ）である。ヘテロシクリル基は、芳香族または非芳香族であり得る（すなわち、飽和であり得るか、または部分的もしくは完全に不飽和であり得る）。ヘテロシクリル基の例としては、ピリジル、イミダゾリル、フラニル、チエニル、チアゾリル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、チオモルホリニル、インドリル、インドリニル、イソインドリニリル、ピペリジニル、ピリミジニル、ピペラジニル、イソキサゾリル、イソキサゾリジニル、テトラゾリル、およびベンジミダゾリルが挙げられる。
【００３８】
本明細書中で使用される場合、「置換ヘテロシクリル」基は、１つ以上の水素が、置換基（例えば、アルコキシ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルバルコキシ、カルバモイル、シアノ、ハロ、トリハロメチル、ヒドロキシ、カルボニル、チオカルボニル、ヒドロキシアルキル、またはニトロ）によって置換されたヘテロシクリル基である。
【００３９】
本明細書中で使用される場合、「ヒドロキシアルキル」とは、ヒドロキシ基によって置換されたアルキル基を意味する。
【００４０】
本明細書中で使用される場合、「スルファモイル」基は、構造−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２を有する。「アルキルスルファモイル」および「ジアルキルスルファモイル」とは、それぞれ、窒素が、水素の代わりに結合した１つまたは２つのアルキル基を有するスルファモイル基をいう。類推によって、「アリールスルファモイル」および「アリールアルキルスルファモイル」基は、水素の１つの代わりにアリール基を含み、そして後者の場合、第２の水素の代わりにアルキル基を含む。
【００４１】
本明細書中で使用される場合、「アンタゴニスト」は、受容体を活性化することなく、この受容体に結合する分子である。アンタゴニストは、この結合部位について内因性リガンドと競合し、従って、受容体を刺激する内因性リガンドの能力を減少する。
【００４２】
本発明の文脈において、「選択的アンタゴニスト」は、他のアデノシン受容体サブタイプに対するよりも高い親和性で特定のサブタイプのアデノシン受容体に結合するアンタゴニストである。例えば、本発明のアンタゴニストは、Ａ１受容体に対する高い親和性を有し得、そして選択的であり、（ａ）Ａ１受容体に対するナノモルの結合親和性、および（ｂ）他の任意の受容体サブタイプに対する親和性より、少なくとも１０倍、より好ましくは５０倍、そして最も好ましくは少なくとも１００倍高い、Ａ１受容体サブタイプに対する親和性を有する。
【００４３】
本明細書中で使用される場合、「薬学的に有効な量」とは、上昇したアデノシン濃度および／またはアデノシンに対する増加した感受性によって特徴づけられる状態の処置または予防に有効な量を意味する。本明細書中で使用される場合、用語「患者」とは、ヒトを含む哺乳動物を意味する。
【００４４】
本明細書中で使用される場合、「薬学的に受容可能なキャリアまたはアジュバント」とは、本発明の化合物と共に動物に投与され得る無毒のキャリアまたはアジュバントを意味し、そしてこれは、本発明の化合物の薬学的活性を破壊しない。
【００４５】
一般的に、本発明は、アデノシンＡ１受容体の強力かつ選択的なアンタゴニストに関する。本発明の例示的な化合物が、表１に記載される。本明細書中で教示される化合物は、Ｒａｔ Ａ１受容体に対して約７〜約１０９５の範囲のＩＣ５０を示す。
【００４６】
（アデノシンアンタゴニスト化合物の合成）
本発明の化合物は、多数の公知の方法によって調製され得る。例えば、これらの化合物は、Ｓｕｚｕｋｉ，Ｆ．ら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９２、３５、３５８１−３５８３、および／またはＳｈｉｍａｄａ，Ｊ．；Ｓｕｚｕｋｉ，Ｆ．Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．１９９２、３３、３１５１−３１５４において教示される方法によって調製され得る。
【００４７】
本発明の化合物を生成するための３つの一般的な合成スキームが、以下に記載される。
【００４８】
（方法１についての一般的なスキーム）
【００４９】
【化１０】
（方法２についての一般的なスキーム）
【００５０】
【化１１】
（方法３についての一般的なスキーム）
【００５１】
【化１２】
当業者によって理解され得るように、上記の合成スキームは、本明細書中で記載および請求される化合物が合成され得る全ての手段の総覧を含むことを意図されない。さらなる方法が、当業者に対して明らかとなる。
【００５２】
（アデノシンアンタゴニスト化合物のための使用）
サブタイプＡ１アデノシンレセプターの活性化は、腎性血流の減少、糸球体濾過率の減少、および腎臓中のナトリウム再吸収の増加を含む、多くの生理学的応答を誘発する。Ａ１アデノシンレセプターの活性化はまた、心拍数を減少し、伝導速度を減少し、そして収縮性を減少する。他の器官におけるＡ１アデノシンレセプターの活性化についての、これらの効果および他の効果は、正常な調節プロセスである。しかし、これらの効果は、多くの疾患状態において、病的となる。従って、Ａ１アデノシンレセプターアンタゴニストは、疾患の予防および処置の両方において、広範な用途を有する。Ａ１アデノシンレセプターアンタゴニストを用いて予防および／または処置され得る疾患としては、Ａ１アデノシンレセプターの活性化が病態生理学において役割を果たすような疾患および障害が、挙げられる。これらの疾患および障害の例としては、以下のものが挙げられるが、これらに限定されない：うっ血性心不全、呼吸障害（例えば、気管支喘息、アレルギー性肺疾患）；および利尿処置が指示される多くの疾患（例えば、急性腎不全および慢性腎不全、腎不全、高血圧）。
【００５３】
さらに、本発明は、例えば、単独で投与した場合に利尿応答を誘発し、そして従来の利尿薬に対する利尿応答を増強するために、高い選択性および高い効力のあるアデノシンＡ１レセプターアンタゴニストの投与を、提供する。さらに、従来の利尿薬を用いたＡ１アデノシンレセプターアンタゴニストの投与は、従来の利尿薬によって誘導される糸球体濾過率の減少を、軽減する。これは、例えば、水腫性状態（例えば、うっ血性心不全および腹水）を処置するのに有用である。
【００５４】
（アデノシンアンタゴニスト化合物の投与）
この化合物は、動物（例えば、哺乳類（例えば、ヒト、非ヒト霊長類、ウマ、イヌ、ウシ、ブタ、ヒツジ、ヤギ、ネコ、マウス、ラット、モルモット、ウサギ、ハムスター、アレチネズミ、フェレット）、トカゲ、爬虫類または鳥類）に投与され得る。この化合物は、以下のものが挙げられるが、これらに限定されない薬学的化合物の投与に適する任意の様式において、投与され得る：丸薬、錠剤、カプセル、エアロゾル、座薬、液体処方（摂取もしくは注入のため、または目薬もしくは点耳法としての使用のため）、栄養補助食品、および局所調製物。この化合物は、経口、経鼻、経皮、皮内、経膣、経耳、経眼、経頬、経直腸、経粘膜で投与され得、または吸入、移植（例えば、外科的に）もしくは静脈注射の投与を介して、投与され得る。
【００５５】
必要に応じて、この化合物は、薬学的化合物を改変する非アデノシンと併用して（例えば、同時係属出願ＰＣＴ／ＵＳ９９／０８８７９（１９９９年４月２３日提出）において記載されたような、利尿剤を改変する非アデノシンとの組合せ）、投与され得る。
【００５６】
（薬学的組成物）
Ａ１アデノシンレセプターアンタゴニストは、動物（ヒトを含む）への投与のために、薬学的組成物へ処方され得る。これらの薬学的組成物は、好ましくは、血管縮小を減少するか、または肺血行動態および薬学的に受容可能なキャリアを強めるために効果的な量のＡ１アデノシンレセプターアンタゴニストを、含む。
【００５７】
これらの薬学的組成物中で有用な薬学的に受容可能なキャリアとしては、以下のものが挙げられる：例えば、イオン交換体、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レクチン、血清タンパク質（例えば、ヒト血清アルブミン）、緩衝物質（例えば、リン酸塩）、グリシン、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、飽和植物脂肪酸の部分的グリセリド混合物、水、塩または電解質（例えば、硫酸プロタミン、リン酸水素２ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩、コロイダルシリカ、３ケイ素マグネシウム、ポリビニルピロリドン、セルロースに基づく物質、ポリエチレングリコール、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリアクリレート、ワックス、ポリエチレン−ポリオキシプロピレン−ブロックポリマー、ポリエチレングリコールおよび羊毛脂）。
【００５８】
本発明の組成物は、非経口、経口、噴霧吸入、局所的、経直腸、経鼻、経頬、経膣で投与され得るか、または移植されたリザーバーを介して投与され得る。用語「非経口」は、本明細書中で使用される場合、皮下、静脈内、筋内、関節内、滑膜内、胸骨内、鞘内、肝内、病変内および頭蓋内の注入技術または投入技術を、含む。好ましくは、これらの組成物は、経口、腹腔内、または静脈内に投与される。
【００５９】
本発明の組成物の滅菌注入可能な形態は、水性懸濁液または油性懸濁液であり得る。これらの懸濁液は、適切な分散剤または湿潤剤および懸濁剤を使用する当該分野に公知の技術に従って、処方され得る。この滅菌注入可能調製物はまた、非毒性で非経口的に受容可能な希釈液または溶媒中の、滅菌注入可能溶液または滅菌注入可能懸濁液（例えば、１，３−ブタンジオール中の溶液）であり得る。特に、使用され得る受容可能なビヒクルおよび溶媒は、水、リンガー液および等張食塩水である。さらに、滅菌不揮発性油は、溶媒または懸濁媒介物として、従来から使用される。このために、無刺激性の任意の不揮発性油（合成モノグリセリドまたは合成ジグリセリドを含む）が、使用され得る。脂肪酸（例えばオレイン酸）およびそのグリセリド誘導体は、特にポリオキシエチル化バージョンにおいて、薬学的に受容可能な天然油（例えば、オリーブオイルまたはヒマシ油）のような注射剤の調製において有用である。これらの油溶液または油懸濁液はまた、薬学的に受容可能な投薬形態（乳濁液および懸濁液）の処方において通常使用される、長鎖アルコール希釈液または長鎖アルコール分散剤（例えば、カルボキシメチルセルロースまたは類似する分散剤）を、含み得る。他の通常使用される界面活性剤（例えば、Ｔｗｅｅｎ、Ｓｐａｎおよび他の乳化剤または生物学的利用能のエンハンサーで、薬学的に受容可能な固体、液体または他の投薬形態の製造において通常使用される）もまた、処方の目的のために使用され得る。
【００６０】
非経口処方は、単回ボーラス用量、注入または充填ボーラス用量に続く維持用量である。これらの組成物は、１日１回または「必要とされるような」方法で、投与され得る。
【００６１】
本発明の薬学的な組成物は、経口的に受容可能な任意の投薬形態（カプセル、錠剤、水性懸濁液または水溶液を含む）において、経口的に投与され得る。経口使用のための錠剤の場合、通常使用されるキャリアは、ラクトースおよびコーンスターチを含む。潤滑剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム）がまた、典型的に添加される。カプセル形態における経口投与に関して、有用な希釈液は、ラクトースおよび乾燥コーンスターチを含む。水性懸濁液が経口の使用のために必要とされる場合、活性成分は乳化剤および懸濁剤と合わされる。所望の場合、特定の甘味剤、香料添加剤または着色剤もまた、添加され得る。
【００６２】
あるいは本発明の薬学的な組成物は、直腸投与のために座薬の形態において、投与され得る。これらは、薬剤と適切な非刺激性賦形剤を混合することによって調製され得、この非刺激性賦形剤は、室温では固体であるが直腸温度では液体であり、ゆえに、薬を放出するために直腸内で溶ける。このような物質としては、ココアバター、蜜蝋およびポリエチレングリコールが、挙げられる。
【００６３】
本発明の薬学的な組成物はまた、局所的に投与され得る。局所的適用は、直腸の座薬処方（上記参照）において、または適切な浣腸処方においてもたらされ得る。局所的経皮パッチがまた、使用され得る。
【００６４】
局所的な適用に関して、薬学的な組成物は、１つ以上のキャリア中に懸濁または溶解された活性成分を含む、適切な軟膏において、処方され得る。本発明の化合物の局所的処方のためのキャリアとしては、鉱油、流動パラフィン、白色ワセリン、プロピレングリコール、ポリオキシエチレン、ポリオキシプロピレン化合物、乳化ワックスおよび水が、挙げられる。あるいは、薬学的な組成物は、１つ以上の薬学的に受容可能なキャリア中に懸濁または溶解された活性成分を含む、適切なローションまたはクリームにおいて、処方され得る。適切なキャリアとしては、以下のようなものが挙げられるが、これらに限定されない：鉱油、ソルビタン、モノステアリン酸、ポリソルベート６０、セチルエステルワックス、セテアリールアルコール、２−オクチルドデカノール、ベンジルアルコールおよび水。
【００６５】
眼の使用に関して、薬学的組成物は、保存剤（例えば、塩化ベンジルアルコニウム）を用いるか、または保存剤を用いないかのいずれかで、ｐＨ調整された等張滅菌食塩水中の微粉された懸濁液として、または、好ましくは、ｐＨ調整された等張滅菌食塩水中の溶液として、処方され得る。あるいは、眼の使用に関して、薬学的な組成物は、軟膏（例えば、ワセリン）に、処方され得る。
【００６６】
本発明の薬学的な組成物はまた、鼻エアロゾルまたは鼻吸入によって、投与され得る。このような組成物は、薬学的処方の分野において周知である技術に従って調製され、そして、以下のものを使用した生理食塩水中の溶液として、調製され得る：ベンジルアルコールもしくは他の適切な防腐剤、生物学的利用能を高めるための吸収プロモーター、フッ化炭素、および／または従来の可溶化剤もしくは分散剤。
【００６７】
単回投薬形態を生成するためにキャリア物質と組合せられ得る、Ａ１アデノシンレセプターアンタゴニストの量は、処置される宿主および特定の投与様式に依存して、変化する。この組成物は、Ａ１アデノシンレセプターアンタゴニストの０．０１ｍｇ／ｋｇ体重〜１００ｍｇ／ｋｇ体重の投与量が、これらの組成物を受ける患者へ投与されるように、処方され得る。本発明のある実施形態において、投薬量は、０．１ｍｇ／ｋｇ体重〜１０ｍｇ／ｋｇ体重である。この組成物は、単回用量、多回数の用量、または注入において設定された時間をかけて、投与され得る。
【００６８】
特定の任意の患者に対する、特定の投薬および処置レジメンは、以下のものを含む、種々の因子に依存する：特定のＡ１アデノシンレセプターアンタゴニスト、患者の年齢、体重、基本的健康、性別ならびに食餌、および投与時間、排泄率、薬の組合せ、および処置される特定の疾患の重症度。医療介護者による、このような因子の判断は、当該分野における通常技術の範囲内である。アンタゴニストの量はまた、治療される個々の患者、投与の経路、処方の型、使用される化合物の特性、疾患の重症度、および所望の効果にも、依存する。アンタゴニストの量は、当該分野において周知である薬理学的原則および薬物動態学的原則によって、決定され得る。
【００６９】
本明細書中に記載される本発明がより完全に理解され得るために、次の実施例が記載される。これらの実施例は例示的な目的のためだけであり、いかなる様式においても本発明に限定されると解釈されないことが、理解されるべきである。
【実施例】
【００７０】
（実施例）
（実施例１）
化合物１、化合物２、化合物４、化合物８、化合物９、化合物１１、化合物１２〜化合物２１、化合物２４、化合物２７、化合物２８、化合物３１および化合物３２を、工程５における適切なアミノアルコールを使用する、以下の方法に従って調製した。化合物を調製するために使用したアミノアルコールは、以下であった：（Ｒ）−２−アミノ−３−メチル−１−ブタノール（化合物１）；（Ｒ）−２−アミノ−１−ブタノール（化合物２）；（Ｒ）−２−アミノ−１−プロパノール（化合物４）；（Ｒ）−イソロイシノール（化合物８）；（Ｒ）−２−アミノ−１−ブタノール（化合物９）；（Ｒ）−２−アミノ−１−ペンタノール（化合物１１）；（Ｓ）−１−アミノ−２−プロパノール（化合物１２）；（Ｒ）−２−アミノ−２−フェンエタノール（ｐｈｅｎｅｔｈａｎｏｌ）（化合物１３）；（Ｒ）−１−アミノ−２−プロパノール（化合物１４）；（Ｓ）−イソロイシノール（化合物１５）；（Ｒ）−２−アミノ−３，３−ジメチル−ブタン−１−オール（化合物１６）；（Ｒ）−２−アミノ−４−メチル−ペンタン−１−オール（化合物１７）；（Ｒ）−２−アミノ−３−フェニル−プロパン−１−オール（化合物１８）；（Ｒ）−２−アミノ−ヘキサン−１−オール（化合物１９）；３−アミノプロパノール（化合物２０）；２−アミノエタノール（化合物２１）；（Ｓ）−２−アミノ−１−ブタノール（化合物２４）；４−アミノブタノール（化合物２７）；（Ｒ）−４−（２−アミノ−３−ヒドロキシ−プロピル）−フェノール（化合物２８）；（Ｒ）−３−アミノ−ブタン−１−オール（化合物３１）；および（Ｒ）−３−アミノ−ペンタン−１−オール（化合物３２）。
【００７１】
表１は、合成された化合物の構造、化合物を合成するために用いた方法および化合物についての質量分析データを示す。
【００７２】
（工程１：５，６−ジアミノ−１−プロピル−１Ｈ−ピリミジン−２，４−ジオン塩酸塩：）
出発物質（６−アミノ−１−プロピル−１Ｈ−ピリミジン−２，４−ジオン）を文献に公知の手順に従って調製した（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９８９、ｐ．１２３１）。この物質（８．５ｇ、５０ｍｍｏｌ）を、２５０ｍＬの酢酸水溶液に溶解し、次いで、氷浴中で冷却した。亜硝酸ナトリウム（４．１４ｇ、１．２当量）を、約１５分間にわたって１０ｍＬの水中の溶液として加えた。約１０分後、薄赤色の固体が、反応混合物から沈殿し始めた。この固体を、濾過によって回収し、そして一晩減圧下で乾燥し、８．０ｇのニトロソ中間体を得た。
【００７３】
ニトロソ中間体（６．０ｇ、３０ｍｍｏｌ）を、１００ｍＬの水中に懸濁し、そして８０〜８５℃まで加熱した。亜ジチオン酸ナトリウム（１５．８ｇ、３．０当量）を、約５分間にわたって相当に迅速に添加した。約５分後、加熱の供給源を除き、そして薄緑色の反応混合物を、室温まで冷却し、次いで、氷浴中で冷却した。固体を、濾過によって回収し、そして減圧下乾燥して、ジアミノウラシルを得た。次いで、これを、１．５当量のＨＣｌを含有する、１０ｍＬのＨ２Ｏ中に溶解することによって塩酸塩に変換し、次いで、凍結乾燥（ｌｉｏｐｈｙｌｉｚｅ）した。
【００７４】
（工程２：８−（４−ヒドロキシ−ビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル）−３−プロピル−３，７−ジヒドロ−プリン−２，６−ジオン：）
５，６−ジアミノ−１−プロピル−１Ｈ−ピリミジン−２，４−ジオン塩酸塩（３．４ｇ）を、４−ヒドロキシ−ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボン酸（２．５ｇ、１５ｍｍｏｌ）とともに、８０ｍＬのＤＭＦ中に溶解した。ＨＡＴＵ（５．９ｇ、１．０５当量）を加え、続いてＥｔ３Ｎ（８．３０ｍＬ、４．０５当量）を加えた。得られる反応混合物を、室温で一晩撹拌した。この反応（ｔｅａｃｔｉｏｎ）混合物を、沈殿物の一部を除去するために濾過した。濾液を、減圧下で濃縮した。得られる残渣を、１０当量のＮａＯＨ（５．９ｇ）を含有する６０ｍＬのＨ２Ｏ中に溶解した。反応混合物を、還流させながら１時間撹拌し、室温まで冷却し、そして濃ＨＣｌでｐＨ２まで酸性にした。得られる沈殿物を、濾過によって回収し、そして１．８５ｇのキサンチン誘導体を得た。
【００７５】
（工程３：８−（４−ヒドロキシ−ビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル）−３−プロピル−６−チオキソ−１，３，６，７−テトラヒドロ−プリン−２−オン：）
８−（４−ヒドロキシ−ビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル）−３−プロピル−３，７−ジヒドロ−プリン−２，６−ジオン（５００ｍｇ、１．５７ｍｍｏｌ）を、１０ｍＬのピリジン中に溶解した。Ｐ４Ｓ１０（１．０５ｇ、１．５当量）を添加し、そして反応混合物を、還流させながら６時間撹拌した。次いで、この混合物を、室温まで冷却し、そして５ｍＬのＨ２Ｏでゆっくりとクエンチした。次いで、この混合物を、０℃で、６Ｎ ＨＣｌでｐＨ５まで酸性にした。この水層を、ＥｔＯＡｃで抽出した。混合した有機層を、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、そして減圧下で濃縮した。分取用ＨＰＬＣによる精製は、１００ｍｇの表題の化合物を与えた。
【００７６】
（工程４：８−（４−ヒドロキシ−ビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル）−６−メチルスルファニル−３−プロピル−３，７−ジヒドロ−プリン−２−オン：）
８−（４−ヒドロキシ−ビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル）−３−プロピル−６−チオキソ−１，３，６，７−テトラヒドロ−プリン−２−オン（１２０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）を、３ｍＬのＨ２Ｏおよび１．５ｍＬのＥｔＯＨ中に懸濁した。ＮａＯＨを、０．４ｍＬのＨ２Ｏ中の溶液として加え、続いてＭｅＩを加えた。反応混合物を、室温で１時間撹拌した。次いで、これを、０．１Ｎ ＨＣｌで中和し、そしてＣＨＣｌ３で抽出した。合わせた有機層を、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、そして減圧下で濃縮し、本質的に定量的な量の表題の化合物を得た。
【００７７】
（工程５：８−（４−ヒドロキシ−ビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル）−６−（１−ヒドロキシメチル−プロピルアミノ）−３−プロピル−３，７−ジヒドロ−プリン−２−オン：）
８−（４−ヒドロキシ−ビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル）−６−メチルスルファニル−３−プロピル−３，７−ジヒドロ−プリン−２−オン（１２５ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）を、過剰の適切なアミノアルコール（例えば、化合物２について（Ｒ）−（−）−２−アミノ−１−ブタノール（０．２４ｍＬ、７当量））とともに３ｍＬのＤＭＳＯ中に溶解した。得られた反応混合物を、１５０℃で３時間撹拌した。次いで、これを室温まで冷却し、そして分取用ＨＰＬＣにより精製し、１１０ｍｇの表題の化合物を得た。
【００７８】
（工程６：７−エチル−２−（４−ヒドロキシ−ビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル）−４−プロピル−１，４，６，７−テトラヒドロ−１，３，４，５ａ，８−ペンタアザ−ａｓ−インダセン−５−オン（化合物２）：）
８−（４−ヒドロキシ−ビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル）−６−（１−ヒドロキシメチル−プロピルアミノ）−３−プロピル−３，７−ジヒドロ−プリン−２−オン（１１０ｍｇ）を、３ｍＬのＳＯＣｌ２中に溶解し、そして還流させながら２０分間撹拌した。次いで、これを室温まで冷却し、そして濃縮した。この残渣を、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液でクエンチし、そしてＣＨＣｌ３で抽出した。合わせた有機層を、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、そして減圧下で濃縮した。分取用ＨＰＬＣによる精製は、５０ｍｇの表題の化合物をＴＦＡ塩として与えた。
【００７９】
（実施例２）
化合物３、化合物５および化合物７を、工程８において適切なアミノアルコールを用いる、以下の方法に従って調製した。化合物を調製するために使用したアミノアルコールは：（Ｒ）−２−アミノ−１−ブタノール（化合物３）；（Ｒ）−２−アミノ−３−メチル−１−ブタノール（化合物５）；および（Ｒ）−２−アミノ−１−プロパノール（化合物７）であった。
【００８０】
表１は、合成された化合物の構造、化合物を合成するために用いた方法および化合物についての質量分析データを示す。
【００８１】
（工程１：４−（２，６−ジオキソ−３−プロピル−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル）−ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボン酸：）
５，６−ジアミノ−１−プロピル−１Ｈ−ピリミジン−２，４−ジオン塩酸塩（５７０ｍｇ）を、ビシクロ［２．２．２］オクタン−１，４−ジカルボン酸モノメチルエステル（５２０ｍｇ、２．４５ｍｍｏｌ）とともに、２０ｍＬのＤＭＦ中に溶解した。ＨＡＴＵ（９８０ｍｇ、１．０５当量）を加え、続いてＥｔ３Ｎ（１．４０ｍＬ、４．０５当量）を加えた。得られる反応混合物を、室温で一晩撹拌した。翌朝、反応混合物を、沈殿物の一部を除去するために濾過した。濾液を、減圧下で濃縮した。得られる残渣を、１０当量のＮａＯＨ（９８０ｍｇ）を含有する１０ｍＬのＨ２Ｏ中に溶解した。反応混合物を、還流させながら２時間撹拌した。次いで、これを、室温まで冷却し、そして濃ＨＣｌでｐＨ２まで酸性にした。得られる沈殿物を、濾過により回収し、そして乾燥し、６８０ｍｇの酸誘導体を得た。
【００８２】
（工程２：８−（４−ヒドロキシメチル−ビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル）−３−プロピル−３，７−ジヒドロ−プリン−２，６−ジオン：）
４−（２，６−ジオキソ−３−プロピル−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル）−ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボン酸（３．２ｇ、９．２５ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ １００ｍＬに溶解し、０℃に冷却した。ボラン−ＴＨＦ（ＴＨＦ中１．０Ｍ、１８．５ｍＬ、２当量）を添加し、反応混合物を０℃で１０分間攪拌し、次いで室温に温め、４８時間攪拌した。次いで、この反応混合物をＭｅＯＨ １０ｍＬで注意してクエンチし、次いで、減圧下で濃縮した。得られた残渣をＭｅＯＨ ２０ｍＬで溶解し、減圧下で濃縮した。この処理を、４回さらに繰り返し、所望されたアルコールを得た。
【００８３】
（工程３：４−（２，６−ジオキソ−３−プロピル−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル）−ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルバアルデヒド：）
８−（４−ヒドロキシメチル−ビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル）−３−プロピル−３，７−ジヒドロ−プリン−２，６−ジオン：）（２．７０ｇ、８．１３ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ ４０ｍＬに溶解した。ピリジン−ＳＯ３（３．８８ｇ、３当量）を添加し、続いてＥｔ３Ｎ（７．４ｍＬ、７当量）を室温にて添加した。得られた反応混合物を室温で１８時間攪拌した。次いで、これをＥｔＯＡｃで希釈し、クエン酸５％水溶液、Ｈ２Ｏ、ブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、そして、減圧下で濃縮して所望されたアルデヒド９００ｍｇを得た。
【００８４】
（工程４：３−［４−（２，６−ジオキソ−３−プロピル−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル）−ビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル］−アクリル酸メチルエステル：）
４−（２，６−ジオキソ−３−プロピル−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル）−ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルバアルデヒド（９００ｍｇ、２．７３ｍｍｏｌ）をＴＨＦ ２５ｍＬに溶解し、メチル（トリフェニルホスホルアニリデン）アセテート（１．８３ｇ、２当量）を添加した。得られた反応混合物を還流して１８時間攪拌した。次いで、室温に冷却し、水性アセトニトリルの混合物を用いて調製用ＨＰＬＣにより精製し、所望された生成物を３００ｍｇ得た。
【００８５】
（工程５：３−［４−（２，６−ジオキソ−３−プロピル−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル）−ビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル］−プロピオン酸メチルエステル：）
３−［４−（２，６−ジオキソ−３−プロピル−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル）−ビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル］−アクリル酸メチルエステル（３００ｍｇ）を、ＴＨＦ ２０ｍＬに溶解した。炭素上１０％Ｐｄ（２５ｍｇ）を添加し、得られた反応混合物を、Ｈ２ ５０ｐｓｉ下で６時間室温にて水素化した。反応混合物をセライトをとおして濾過し、濾過物を減圧下で濃縮して所望の生成物２８０ｍｇを得た。
【００８６】
（工程６：３−［４−（２−オキソ−３−プロピル−６−チオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル）−ビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル］−プロピオン酸メチルエステル：）
３−［４−（２，６−ジオキソ−３−プロピル−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル）−ビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル］−プロピオン酸メチルエステル（２５０ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）を、ピリジン８ｍＬに溶解した。Ｐ４Ｓ１０（４３０ｍｇ、１．５当量）を添加し、反応混合物を還流して３時間攪拌した。次いで、室温に冷却し、Ｈ２Ｏ ３ｍＬでクエンチし、次いで十分な６Ｎ ＨＣｌでｐＨを３にした。得られる反応混合物をＣＨＣｌ３で抽出した。有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮した。未精製の残渣を調製用ＨＰＬＣにより精製し、所望された生成物１００ｍｇを得た。
【００８７】
（工程７：３−［４−（６−メチルスルファニル−２−オキソ−３−プロピル−３，７−ジヒドロ−２Ｈ−プリン−８−イル）−ビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル］−プロピオン酸メチルエステル：）
３−［４−（２−オキソ−３−プロピル−６−チオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル）−ビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル］−プロピオン酸メチルエステル（１００ｍｇ）をＥｔＯＨ ２ｍＬおよびＨ２Ｏ １ｍＬで溶解した。Ｈ２Ｏ １ｍＬ中に、ＮａＯＨ（２０ｍｇ）を溶液として添加し、続いてＭｅＩ（２３μＬ、１．５当量）を添加した。得られた反応混合物を室温で３０分攪拌した。次いで、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮し、表題の化合物１０５ｍｇを得た。
【００８８】
（工程８：３−｛４−［６−（１−ヒドロキシメチル−プロピルアミノ）−２−オキソ−３−プロピル−３，７−ジヒドロ−２Ｈ−プリン−８−イル］−ビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル｝−プロピオン酸メチルエステル：）
３−［４−（６−メチルスルファニル−２−オキソ−３−プロピル−３，７−ジヒドロ−２Ｈ−プリン−８−イル）−ビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル］−プロピオン酸メチルエステル（１０５ｍｇ）を適切なアミノアルコール（例えば、化合物３における（Ｒ）−２−アミノ−１−ブタノール１６０μＬ）とともにＤＭＳＯ ２ｍＬに溶解した。この反応混合物を、１５０℃で３時間攪拌した。次いで、室温で冷却し、調製用ＨＰＬＣにより精製し、表題の化合物５０ｍｇを得た。
【００８９】
（工程９：３−［４−（７−エチル−５−オキソ−４−プロピル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−１，３，４，５ａ，８−ペンタアザ−アズ−インダセン−２−イル）−ビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル］−プロピオン酸（化合物３）：）
３−｛４−［６−（１−ヒドロキシメチル−プロピルアミノ）−２−オキソ−３−プロピル−３，７−ジヒドロ−２Ｈ−プリン−８−イル］−ビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル｝−プロピオン酸メチルエステル（３０ｍｇ）をＳＯＣｌ２ １ｍＬに溶解し、還流して１５分攪拌した。次いで、反応混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮した。得られた残渣を水 １ｍＬ、ＭｅＯＨ ０．５ｍＬ、１０％ＮａＯＨ水溶液０．１ｍＬを含む溶液で溶解した。この反応混合物を室温で３０分攪拌した。次いで、１Ｎ希ＨＣｌでｐＨ２に酸性化し、濃縮した。得られた未精製の生成物を調製用ＨＰＬＣにより精製し、表題の化合物を得た。
【００９０】
（実施例３）
工程３での適切なアミノアルコールを用いて、以下の方法にしたがって化合物６、１０、２２、２３、２５、２６、２９および３０を調製した。化合物を調製するために用いたアミノアルコールは以下：２−アミノエタノール（化合物６）；（Ｒ）−２−アミノ−１−ブタノール（化合物１０）；（Ｒ）−２−アミノ−１−プロパノール（化合物２２）；（Ｒ）−２−アミノ−１−ペンタノール（化合物２３）；（Ｒ）−イソルシノール（化合物２５）；（Ｓ）−２−アミノ−１−ブタノール（化合物２６）；３−アミノプロパノール（化合物２９）；および４−アミノブタノール（化合物３０）である。表１は、合成された化合物の構造、合成するために用いられた方法、および化合物の質量分析法データを表す。
【００９１】
（工程１：４−（２，６−ジオキソ−３−プロピル−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル）−ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボン酸メチルエステル：）
４−（２，６−ジオキソ−３−プロピル−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル）−ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボン酸を、上記に概要された手順にしたがって調製した。この材料（１．４ｇ）をＭｅＯＨ ５０ｍＬで懸濁し、濃硫酸を５滴添加した。反応混合物を還流して１８時間攪拌した。次いで、室温に冷却し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、ＮａＨＣＯ３水溶液、ブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、そして、濃縮して表題の化合物１．２ｇを得た。
【００９２】
（工程２：４−（６−メチルスルファニル−２−オキソ−３−プロピル−３，７−ジヒドロ−２Ｈ−プリン−８−イル）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボン酸メチルエステル：）
４−（２，６−ジオキソ−３−プロピル−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル）−ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボン酸メチルエステル（１．２ｇ、３．３３ｍｍｏｌ）をピリジン２０ｍＬに溶解した。Ｐ４Ｓ１０（２．２２ｇ、１．５当量）を添加し、反応混合物を還流して３時間攪拌した。次いで、０℃に冷却し、注意深く水でクエンチした。十分な６Ｎ ＨＣｌを添加してｐＨ５にし、反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２で溶出した。有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮して、チオエステル誘導体８６０ｍｇを得た。この物質（８６０ｍｇ、２．２９ｍｍｏｌ）を、ＥｔＯＨ ５ｍＬおよびＨ２Ｏ ５ｍＬで溶解した。Ｈ２Ｏ ２ｍＬ中に、ＮａＯＨ（１８３ｍｇ、２当量）を溶液として添加し、続いてＭｅＩ（２１３μＬ、１．５当量）を添加した。得られた反応混合物を室温で３０分攪拌した。次いで、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮し、表題の化合物８００ｍｇを得た。
【００９３】
（工程３：４−［６−（２−ヒドロキシ−エチルアミノ）−２−オキソ−３−プロピル−３，７−ジヒドロ−２Ｈ−プリン−８−イル−ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボン酸メチルエステル：）
４−（６−メチルスルファニル−２−オキソ−３−プロピル−３，７−ジヒドロ−２Ｈ−プリン−８−イル）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボン酸メチルエステル（５０ｍｇ）を、適切なアミノアルコール（例えば、化合物６に対して２−アミノエタノールを７当量）とともにＤＭＳＯ ２ｍＬのうち１ｍＬに溶解した。この反応混合物を、１５０℃で３時間攪拌した。次いで、室温に冷却し、調製用ＨＰＬＣにより精製し、表題の化合物３０ｍｇを得た。
【００９４】
（工程４：（４−（５−オキソ−４−プロピル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−１，３，４，５ａ，８−ペンタアザ−アズ−インダセン−２−イル）−ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボン酸：）
４−［６−（２−ヒドロキシ−エチルアミノ）−２−オキソ−３−プロピル−３，７−ジヒドロ−２Ｈ−プリン−８−イル−ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボン酸メチルエステル（３０ｍｇ）をＳＯＣｌ２１ｍＬに溶解し、還流して１５分攪拌した。次いで、反応混合物を室温で冷却し、減圧下で濃縮した。得られた残渣を水 １ｍＬ、ＭｅＯＨ ０．５ｍＬ、１０％ＮａＯＨ水溶液０．１ｍＬを含む溶液で溶解した。この反応混合物を室温に３０分攪拌した。次いで、１Ｎ希釈ＨＣｌでｐＨ２に酸性化し、濃縮した。得られた未精製の生成物を調製用ＨＰＬＣにより精製し、表題の化合物を得た。
【００９５】
（実施例４）
（アッセイの方法論）
表１に示される構造を有する、多数のキサンチン誘導体を調製した。これら化合物のいくつかについて、ラットおよびヒトアデノシンＡ１レセプターに対するＫｉ値を以下の結合アッセイプロトコールに従って決定した。
【００９６】
（原料）
アデノシンデアミナーゼおよびＨＥＰＥＳをＳｉｇｍａ（Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）から購入した。ハムのＦ−１２細胞培養培地およびウシ胎児血清をＧＩＢＣＯ Ｌｉｆｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ（Ｇａｉｔｈｅｒｓｂｕｒｇ，ＭＤ）から購入した。抗生物質Ｇ−４１８、Ｆａｌｃｏｎ１５０ｍＭ培養プレートおよびＣｏｓｔａｒ １２−ウェル培養プレートをＦｉｓｈｅｒ（Ｐｉｔｔｓｂｕｒｇｈ，ＰＡ）から購入した。［３Ｈ］ＣＰＸをＤｕＰｏｎｔ−Ｎｅｗ Ｅｎｇｌａｎｄ Ｎｕｃｌｅａｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ（Ｂｏｓｔｏｎ，ＭＡ）から購入した。ペニシリン／ストレプトマイシン抗生物質混合物をＭｅｄｉａｔｅｃｈ（Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ，ＤＣ）から購入した。ＨＥＰＥＳ緩衝化ハンクの溶液の組成は、以下のとおりであった：１３０ｍＭ ＮａＣｌ、５．０ｍＭ Ｃｌ、１．５ｍＭ ＣａＣｌ２、０．４１ｍＭ ＭｇＳＯ４、０．４９ｍＭ Ｎａ２ＨＰＯ４、０．４４ｍＭ ＫＨ２ＰＯ４、５．６ｍＭデキストロース、および５ｍＭ ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．４）。
【００９７】
（膜の調製）
ラットＡ１レセプター：膜を、新たに安楽死させたラットから単離したラットの大脳皮質から調製した。組織をプロテアーゼインヒビター（１０μｇ／ｍｌ ベンザミジン、１００μＭ ＰＭＳＦ、ならびにアプロチニン、ペプスタチンおよびロイペプシン各々２μｇ／ｍｌ）を補充した緩衝液Ａ（１０ｍＭ ＥＤＴＡ、１０ｍＭ Ｎａ−ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．４）中にホモジナイズし、そして２０，０００×ｇで２０分間遠心分離した。緩衝液ＨＥ（１０ｍＭ Ｎａ−ＨＥＰＥＳ、１ｍＭ ＥＤＴＡ、ｐＨ７．４、およびプロテアーゼインヒビター）で、ペレットを再懸濁し、２回洗浄した。最終ペレットを、１０％（重量／容量）スクロースおよびプロテアーゼインヒビターを補充した緩衝液ＨＥ中に再懸濁し、アリコートとして−８０℃で凍らせた。タンパク質濃度をＢＣＡタンパク質アッセイキット（Ｐｉｅｒｃｅ）を使用して測定した。
【００９８】
ヒトＡ１レセプター：ヒトＡ１アデノシンレセプターｃＤＮＡをＲＴ−ＰＣＲによって得て、ｐｃＤＮＡ３．１（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）へサブクローニングした。ＣＨＯ−Ｋ１細胞の安定なトランスフェクションをＬＩＰＯＦＥＣＴＡＭＩＮＥ−ＰＬＵＳ（ＧＩＢＣＯ−ＢＲＬ）を使用して実行し、コロニーを１ｍｇ／ｍｌのＧ４１８中で選択し、そして放射性リガンド結合アッセイを使用してスクリーニングした。膜調製について、完全培地（Ｆ１２＋１０％ＦＣＳ＋１ｍｇ／ｍｌ Ｇ４１８）中で単層として増殖するＣＨＯ−Ｋ１細胞をＰＢＳで洗浄し、プロテアーゼインヒビターを補充した緩衝液Ａ中に採取した。上記のように緩衝液ＨＥで２回、細胞をホモジナイズし、遠心分離し、そして洗浄した。最終ペレットをアリコートとして−８０℃で保存した。
【００９９】
（放射性リガンド結合アッセイ）
膜（ラットＡ１ＡＲに対しては、５０μｇの膜タンパク質、およびヒトＡ１ＡＲに対しては、２５μｇのＣＨＯ−Ｋ１膜タンパク質）、放射性リガンドおよび種々の濃度の競合リガンドを、３つにして０．１ｍｌの緩衝液ＨＥおよび２単位／ｍｌのアデノシンデアミナーゼ中で、２１℃で２．５時間インキュベーションした。放射性リガンド［３Ｈ］ＤＰＣＰＸ（ＮＥＮ由来の１１２Ｃｉ／ｍｍｏｌ、最終濃度：１ｎＭ）をＡ１ＡＲに対する競合結合アッセイについて使用した。非特異的結合を、１０μＭ ＢＧ９７１９の存在下で測定した。結合アッセイを、ＢＲＡＮＤＥＬ細胞ハーベスターを使用し、Ｗｈａｔｍａｎ ＧＦ／Ｃガラス繊維フィルターを通して濾過することによって終了した。フィルターを、３〜４ｍｌの氷冷した１０ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ、ｐＨ７．４および５ｍＭ ＭｇＣｌ２で４℃で３回リンスした。濾紙をバイアルに移し、３ｍｌのシンチレーションカクテルＳｃｉｎｔｉ ＶｅｒｓｅＩＩ（Ｆｉｓｈｅｒ）を加えた。放射能をＷａｌｌａｃ β計数管で計測した。
【０１００】
（結合データの解析）
ＫＩ決定について：競合結合データを、単一結合部位モデルに当てはめ、Ｐｒｉｚｍ ＧｒａｐｈＰａｄを使用してプロットした。Ｃｈｅｎｇ−Ｐｒｕｓｏｆｆ方程式 ＫＩ＝ＩＣ５０／（１＋［Ｉ］／ＫＤ）を使用して、ＩＣ５０値からＫＩ値を計算した。ここでＫＩは競合リガンドに対する親和性定数であり、［Ｉ］は遊離放射性リガンドの濃度であり、そしてＫＤは放射性リガンドの親和性定数である。
【０１０１】
％結合について：一点結合アッセイについて、データを、１μＭの競合化合物における特異的な結合の合計％として表した。：合計％＝１００＊（１μＭの競合化合物との特異的な結合／全特異的結合）。％結合は、１μＭの競合アンタゴニストの存在下で残っている結合した放射性リガンドの量を表す。
【０１０２】
（結果）
試験された化合物の全ては、約４ｎＭ〜約８００ｎＭの間のラットＡ１のＫｉ値を示した。表２において、ラットＡ１アデノシンレセプターＫｉ値および化合物の％結合を示す。
【０１０３】
（実施例５）
（代替的なアッセイの方法論）
（原料）
実施例４を参照のこと。
【０１０４】
（細胞培養）
組換えヒトＡ１ＡｄｏＲ（ＣＨＯ：Ａ１ＡｄｏＲ細胞）を安定して発現するＣＨＯ細胞を、記載されたように（Ｋｏｌｌｉａｓ−Ｂａｒｋｅｒら、Ｊ．Ｐｈａｒｍａ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．２８１（２）、７６１、１９９７）調製し、ＣＨＯ：野生型細胞についてと同様に培養した。ＣＨＯ細胞を、３７℃にて５％ＣＯ２／９５％空気の加湿空気中で、１０％ウシ胎児血清、１００ＵペニシリンＧおよび１００μｇストレプトマイシンを補充したハムのＦ−１２培地でプラスチック皿上で、単層として培養した。ＣＨＯ細胞の［３Ｈ］ＣＰＸ結合部位の密度は、２６±２（ｎ＝４）ｆｍｏｌ／タンパク質１ｍｇであった。Ｃａ２＋−Ｍｇ２＋−遊離ＨＥＰＥＳ緩衝化ハンク溶液中の１ｍＭ ＥＤＴＡを使用した脱離の後、細胞を１週間に２回、継代培養した。ＣＨＯ：Ａ１ＡｄｏＲ細胞の３つの異なるクローンを実験に使用し、全ての結果を、２つまたは３つのクローン由来の細胞で確認した。［３Ｈ］ＣＰＸ特異的結合のアッセイによって決定される場合、これらの細胞におけるＡ１ＡｄｏＲの密度は、４０００ｆｍｏｌ／タンパク質１ｍｇ〜８０００ｆｍｏｌ／タンパク質１ｍｇであった。
【０１０５】
（放射性リガンド結合）
１５０ｍｍの培養皿で増殖させたＣＨＯ細胞をＨＥＰＥＳ緩衝化ハンク溶液でリンスし、次いで、細胞スクレーパー（ｓｃｒａｐｅｒ）で取り出し、氷冷した５０ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ、ｐＨ７．４中でホモジナイズした。細胞膜を、細胞ホモジネートを４８，０００×ｇで１５分間遠心分離することによって、ペレット化した。この膜ペレットを新鮮な緩衝液での再懸濁および遠心分離によって、２回洗浄した。最終ペレットを少量の５０ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ、ｐＨ７．４で再懸濁し、アッセイに使用するまで、１ｍｌのアリコートとして−８０℃で保存した。
【０１０６】
ＣＨＯ細胞膜中のＡ１ＡｄｏＲ密度を決定するために、膜の１００μｌアリコート（５μｇタンパク質）を、１００μｌの５０ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ、ｐＨ７．４中の０．１５ｎＭ〜２０ｎＭの［３Ｈ］ＣＰＸおよびアデノシンデアミナーゼ（２Ｕ／ｍｌ）を用いて、２５℃で２時間インキュベーションした。インキュベーションを、４ｍｌの氷冷した５０ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ緩衝液での希釈および真空濾過による（Ｂｒａｎｄｅｌ，Ｇａｉｔｈｅｒｓｂｕｒｇ，ＭＤ）ガラス繊維フィルター上（ＳｃｈｌｅｉｃｈｅｒおよびＳｃｈｕｅｌｌ，Ｋｅｅｎｅ，ＮＨ）への膜の即時収集によって終了した。フィルターを、氷冷緩衝液ですばやく３回洗浄し、結合していない放射性リガンドを除去した。トラップされた膜結合放射性リガンドを含むフィルター板を、４ｍｌのＳｃｉｎｔｉｖｅｒｓｅ
ＢＤ（Ｆｉｓｈｅｒ）中に置き、そして放射能を液体シンチレーション計測器を使用して定量した。［３Ｈ］ＣＰＸの非特異的結合を決定するために、膜を上記のようにインキュベーションし、そして、１０μＭのＣＰＴをインキュベーション緩衝液に加えた。非特異的結合を、１０μＭのＣＰＴ存在下で結合した［３Ｈ］ＣＰＸとして定義した。放射性リガンドのＡ１ＡｄｏＲへの特異的な結合を結合全体から非特異的結合を差し引くことによって、決定した。非特異的結合は、［３Ｈ］ＣＰＸ濃度の増加と共に直線的に増加することが見出された。３つのアッセイを、各々の試験された［３Ｈ］ＣＰＸ濃度において行った。
【０１０７】
ＣＨＯ細胞中に発現されたヒト組換えＡ１ＡｄｏＲに対するＡ１ＡｄｏＲのアンタゴニストの親和性を決定するために、増加する濃度のアンタゴニストの存在下での２ｎＭの［３Ｈ］ＣＰＸの結合を、測定した。ＣＨＯ細胞膜（１００μｌ：５μｇタンパク質）、［３Ｈ］ＣＰＸ、アンタゴニスト（０．１ｎＭ−１００μＭ）、およびアデノシンデアミナーゼ（２Ｕ／ｍｌ）のアリコートを、２００μｌの５０ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ緩衝液（ｐＨ７．４）中で、２５℃で３時間インキュベートした。アッセイを、上記のように終了した。
【０１０８】
（他の実施形態）
本発明は、その発明の詳細な説明に関連して記載されたが、前述の記載は、例示を意図し、本発明の範囲を限定することを意図しない、本発明の範囲は添付された特許請求の範囲によって規定されるということは理解されるべきである。他の局面、利点、および改変は以下の特許請求の範囲内にある。
【０１０９】
【表１】
【０１１０】
【表２】
【産業上の利用可能性】
【０１１１】
本発明の好ましい実施形態によれば、以下の化合物などが提供される。
（項１） 式Ｉの化合物であって：
【化１】
ここで、Ｒ１およびＲ２は、以下：
ａ）水素；
ｂ）アルキル、アルケニルまたはアルキニルであって、ここで該アルキル、アルケニル、またはアルキニルは、置換されないかまたはヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヘテロシクリル、アシルアミノ、アルキルスルホニルアミノ、およびヘテロシクリルカルボニルアミノからなる群から選択される１以上の置換基で官能基化されているかのいずれかである、アルキル、アルケニルまたはアルキニル；および
ｃ）アリールまたは置換されたアリール；
からなる群から独立して選択され、
Ｒ３は、以下：
（ａ）以下：
【化２】
からなる群から選択される、２環系、３環系、または５環系の基であり、
ここで、該２環系、３環系５環系の基は、置換されないかまたは以下：
（ｉ）アルキル、アルケニルおよびアルキニル；ここで、各々のアルキル基、アルケニル基またはアルキニル基は、置換されないかまたは以下：（アルコキシカルボニル）アラルキルカルバモイル、（アミノ）（Ｒ５）アシルヒドラジニルカルボニル、（アミノ）（Ｒ５）アシルオキシカルボキシ、（ヒドロキシ）（カルボアルコキシ）アルキルカルバモイル、アシルアミノアルキルアミノ、アシルオキシ、アルデヒド、アルケンオキシ、アルケニルアミノ、アルケニルスルホニルアミノ、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキルアミノ、アルコキシカルボニルアミノ、アルコキシカルボニルアミノアシルオキシ、アルコキシカルボニルアミノアルキルアミノ、アルキルアミノ、アルキルアミノアルキルアミノ、アルキルカルバモイル、アルキルホスホノ、アルキルスルホニルアミノ、アルキルスルホニルオキシ、アミノ、アミノアシルオキシ、アミノアルキルアラルキルカルバモイル、アミノアルキルカルバモイル、アミノアルキルヘテロシクリルアルキルカルバモイル、アミノシクロアルキルアルキルシクロアルキルカルバモイル、アミノシクロアルキルカルバモイル、アラルコキシカルボニル、アラルコキシカルボニルアミノ、アリールヘテロシクリル、アリールオキシ、アリールスルホニルアミノ、アリールスルホニルオキシ、カルバモイル、カルボニル、シアノ、シアノアルキルカルバモイル、シクロアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ジアルキルアミノアルキルアミノ、ジアルキルアミノアルキルカルバモイル、ジアルキルホスホノ、ハロアルキルスルホニルアミノ、ハロゲン、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキルアミノ、ヘテロシクリルカルバモイル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキルスルホニルアミノ、オキシミノ、ホスフェート、ホスホノ、−Ｒ５、Ｒ５−アルコキシ、Ｒ５−アルキル（アルキル）アミノ、Ｒ５−アルキルアルキルカルバモイル、Ｒ５−アルキルアミノ、Ｒ５−アルキルカルバモイル、Ｒ５−アルキルスルホニル、Ｒ５−アルキルスルホニルアミノ、Ｒ５−アルキルチオ、Ｒ５−ヘテロシクリルカルボニル、置換されたアラルキルアミノ、置換されたアリールカルボキシアルコキシカルボニル、置換されたアリールスルホニルアミノアルキルアミノ、置換されたヘテロアリールスルホニルアミノ、置換されたヘテロシクリル、置換されたヘテロシクリルアミノアルキルアミノ、置換されたヘテロシクリルスルホニルアミノ、スルホキシアシルアミノ、チオカルバモイル、トリフルオロメチルからなる群から選択される１以上の置換基で官能基化されている；および
（ｉｉ）（アルコキシカルボニル）アラルキルカルバモイル、（アミノ）（Ｒ５）アシルヒドラジニルカルボニル、（アミノ）（Ｒ５）アシルオキシカルボキシ、（ヒドロキシ）（カルボアルコキシ）アルキルカルバモイル、アシルアミノアルキルアミノ、アシルオキシ、アルデヒド、アルケンオキシ、アルケニルアミノ、アルケニルスルホニルアミノ、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキルアミノ、アルコキシカルボニルアミノ、アルコキシカルボニルアミノアシルオキシ、アルコキシカルボニルアミノアルキルアミノ、アルキルアミノ、アルキルアミノアルキルアミノ、アルキルカルバモイル、アルキルホスホノ、アルキルスルホニルアミノ、アルキルスルホニルオキシ、アミノ、アミノアシルオキシ、アミノアルキルアラルキルカルバモイル、アミノアルキルカルバモイル、アミノアルキルヘテロシクリルアルキルカルバモイル、アミノシクロアルキルアルキルシクロアルキルカルバモイル、アミノシクロアルキルカルバモイル、アラルコキシカルボニル、アラルコキシカルボニルアミノ、アリールヘテロシクリル、アリールオキシ、アリールスルホニルアミノ、アリールスルホニルオキシ、カルバモイル、カルボニル、シアノ、シアノアルキルカルバモイル、シクロアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ジアルキルアミノアルキルアミノ、ジアルキルアミノアルキルカルバモイル、ジアルキルホスホノ、ハロアルキルスルホニルアミノ、ハロゲン、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキルアミノ、ヘテロシクリルカルバモイル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキルスルホニルアミノ、オキシミノ、ホスフェート、ホスホノ、−Ｒ５、Ｒ５−アルコキシ、Ｒ５−アルキル（アルキル）アミノ、Ｒ５−アルキルアルキルカルバモイル、Ｒ５−アルキルアミノ、Ｒ５−アルキルカルバモイル、Ｒ５−アルキルスルホニル、Ｒ５−アルキルスルホニルアミノ、Ｒ５−アルキルチオ、Ｒ５−ヘテロシクリルカルボニル、置換されたアラルキルアミノ、置換されたアリールカルボキシアルコキシカルボニル、置換されたアリールスルホニルアミノアルキルアミノ、置換されたヘテロアリールスルホニルアミノ、置換されたヘテロシクリル、置換されたヘテロシクリルアミノアルキルアミノ、置換されたヘテロシクリルスルホニルアミノ、スルホキシアシルアミノ、チオカルバモイル、トリフルオロメチル；
からなる群から選択される１以上の置換基で官能基化されるかのいずれかであり、
Ｒ４は、水素、Ｃ１−４−アルキル、Ｃ１−４−アルキル−ＣＯ２Ｈ、およびフェニルからなる群から選択され、ここで、Ｃ１−４−アルキル、Ｃ１−４−アルキル−ＣＯ２Ｈ、およびフェニル基は、置換されないかまたはハロゲン、−ＯＨ、−ＯＭｅ、−ＮＨ２、ＮＯ２、ベンジル、および（ハロゲン、−ＯＨ、−ＯＭｅ、−ＮＨ２、および−ＮＯ２からなる群から選択される１〜３の置換基で官能基化される）ベンジルからなる群から選択される１〜３の置換基で、官能基化されるかのいずれかであり；
Ｒ５は、−（ＣＲ１Ｒ２）ｎＣＯＯＨ、−Ｃ（ＣＦ３）２ＯＨ、−ＣＯＮＨＮＨＳＯ２ＣＦ３、−ＣＯＮＨＯＲ４、−ＣＯＮＨＳＯ２Ｒ４、−ＣＯＮＨＳＯ２ＮＨＲ４、−Ｃ（ＯＨ）Ｒ４ＰＯ３Ｈ２、−ＮＨＣＯＣＦ３、−ＮＨＣＯＮＨＳＯ２Ｒ４、−ＮＨＰＯ３Ｈ２、−ＮＨＳＯ２Ｒ４、−ＮＨＳＯ２ＮＨＣＯＲ４、−ＯＰＯ３Ｈ２、−ＯＳＯ３Ｈ、−ＰＯ（ＯＨ）Ｒ４、−ＰＯ３Ｈ２、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ２ＮＨＲ４、−ＳＯ３ＮＨＣＯＲ４、−ＳＯ３ＮＨＣＯＮＨＣＯ２Ｒ４、および以下：
【化３】
からなる群から選択され；
ｎ＝０、１、２または３であり；
Ａは、−ＣＨ＝ＣＨ、−（ＣＨ）ｍ−（ＣＨ）ｍ、ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２、および−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨからなる群から選択され；
ｍ＝ｌまたは２であり；
ＸはＯまたはＳであり；
Ｚは、単結合、−Ｏ−、−（ＣＨ２）ｎ−、−Ｏ（ＣＨ２）１−２−、−ＣＨ２ＯＣＨ２−、−（ＣＨ２）１−２Ｏ−、からなる群から選択され、そして、
Ｒ６は水素、アルキル、アシル、アルキルスルホニル、アラルキル、置換されたアラルキル、置換されたアルキル、およびヘテロシクリルからなる群から選択され；そして
Ｒ７は、以下：
ａ）水素；
ｂ）アルキル、３以上の炭素数のアルケニル、または３以上の炭素数のアルキニル；ここで該アルキル、アルケニルまたはアルキニルは、置換されないかまたはヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヘテロシクリル、アシルアミノ、アルキルスルホニルアミノ、およびヘテロシクリルカルボニルアミノからなる群から選択される１以上の置換基で官能基化されている；および
ｃ）アリールまたは置換されたアリール
ｄ）アルキルアリールまたはアルキル置換されたアリール
からなる群から選択される、
化合物。
（項２） 上記項１に記載の化合物であり、ここで該化合物はアキラル化合物、ラセミ化合物、光学的に活性な化合物、純粋なジアステレオマー、ジアステレオマーの混合物、および薬学的に受容可能な付加塩からなる群から選択される形態である、化合物。
（項３） 上記項１に記載の化合物であり、Ｒ１およびＲ２が、独立して以下：
ａ）アルキル、アルケニルまたはアルキニルであって、ここで該アルキル、アルケニル、またはアルキニルは、置換されないかまたはヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヘテロシクリル、アシルアミノ、アルキルスルホニルアミノ、およびヘテロシクリルカルボニルアミノからなる群から選択される１以上の置換基で官能基化されつかのいずれかである、アルキル、アルケニルまたはアルキニル；および
ｂ）アリールまたは置換されたアリール
からなる群から選択される、化合物。
（項４） Ｒ１およびＲ２のうちの少なくとも１つがアルキルである、上記項３に記載の化合物。
（項５） Ａが（ＣＨ）ｍ−（ＣＨ）ｍである、上記項１に記載の化合物。
（項６） Ｒ７がアルキルである、上記項１に記載の化合物。
（項７） Ｚが単結合である、上記項１に記載の化合物。
（項８） 式ＩＩ：
【化４】
の化合物であり、ここでＲ１およびＲ２は、独立して以下：
ａ）水素；
ｂ）アルキル、アルケニルまたはアルキニルであって、ここで該アルキル、アルケニル、またはアルキニルは、置換されないかまたはヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヘテロシクリル、アシルアミノ、アルキルスルホニルアミノ、およびヘテロシクリルカルボニルアミノからなる群から選択される１以上の置換基で官能基化されるかのいずれかである、アルキル、アルケニルまたはアルキニル；および
ｃ）アリールまたは置換されたアリール；
からなる群から選択され、
Ｒ３は、以下：
（ａ）以下：
【化５】
からなる群から選択される、２環系、３環系、または５環系の基であり、
ここで、該２環系、３環系５環系の基は、置換されないかまたは以下：
（ｉ）アルキル、アルケニルおよびアルキニル；ここで各々のアルキル基、アルケニル基またはアルキニル基は、置換されないかまたは（アルコキシカルボニル）アラルキルカルバモイル、（アミノ）（Ｒ５）アシルヒドラジニルカルボニル、（アミノ）（Ｒ５）アシルオキシカルボキシ、（ヒドロキシ）（カルボアルコキシ）アルキルカルバモイル、アシルアミノアルキルアミノ、アシルオキシ、アルデヒド、アルケンオキシ、アルケニルアミノ、アルケニルスルホニルアミノ、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキルアミノ、アルコキシカルボニルアミノ、アルコキシカルボニルアミノアシルオキシ、アルコキシカルボニルアミノアルキルアミノ、アルキルアミノ、アルキルアミノアルキルアミノ、アルキルカルバモイル、アルキルホスホノ、アルキルスルホニルアミノ、アルキルスルホニルオキシ、アミノ、アミノアシルオキシ、アミノアルキルアラルキルカルバモイル、アミノアルキルカルバモイル、アミノアルキルヘテロシクリルアルキルカルバモイル、アミノシクロアルキルアルキルシクロアルキルカルバモイル、アミノシクロアルキルカルバモイル、アラルコキシカルボニル、アラルコキシカルボニルアミノ、アリールヘテロシクリル、アリールオキシ、アリールスルホニルアミノ、アリールスルホニルオキシ、カルバモイル、カルボニル、シアノ、シアノアルキルカルバモイル、シクロアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ジアルキルアミノアルキルアミノ、ジアルキルアミノアルキルカルバモイル、ジアルキルホスホノ、ハロアルキルスルホニルアミノ、ハロゲン、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキルアミノ、ヘテロシクリルカルバモイル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキルスルホニルアミノ、オキシミノ、ホスフェート、ホスホノ、−Ｒ５、Ｒ５−アルコキシ、Ｒ５−アルキル（アルキル）アミノ、Ｒ５−アルキルアルキルカルバモイル、Ｒ５−アルキルアミノ、Ｒ５−アルキルカルバモイル、Ｒ５−アルキルスルホニル、Ｒ５−アルキルスルホニルアミノ、Ｒ５−アルキルチオ、Ｒ５−ヘテロシクリルカルボニル、置換されたアラルキルアミノ、置換されたアリールカルボキシアルコキシカルボニル、置換されたアリールスルホニルアミノアルキルアミノ、置換されたヘテロアリールスルホニルアミノ、置換されたヘテロシクリル、置換されたヘテロシクリルアミノアルキルアミノ、置換されたヘテロシクリルスルホニルアミノ、スルホキシアシルアミノ、チオカルバモイル、トリフルオロメチルからなる群から選択される１以上の置換基で官能基化されるかのいずれかである；および
（ｉｉ）（アルコキシカルボニル）アラルキルカルバモイル、（アミノ）（Ｒ５）アシルヒドラジニルカルボニル、（アミノ）（Ｒ５）アシルオキシカルボキシ、（ヒドロキシ）（カルボアルコキシ）アルキルカルバモイル、アシルアミノアルキルアミノ、アシルオキシ、アルデヒド、アルケンオキシ、アルケニルアミノ、アルケニルスルホニルアミノ、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキルアミノ、アルコキシカルボニルアミノ、アルコキシカルボニルアミノアシルオキシ、アルコキシカルボニルアミノアルキルアミノ、アルキルアミノ、アルキルアミノアルキルアミノ、アルキルカルバモイル、アルキルホスホノ、アルキルスルホニルアミノ、アルキルスルホニルオキシ、アミノ、アミノアシルオキシ、アミノアルキルアラルキルカルバモイル、アミノアルキルカルバモイル、アミノアルキルヘテロシクリルアルキルカルバモイル、アミノシクロアルキルアルキルシクロアルキルカルバモイル、アミノシクロアルキルカルバモイル、アラルコキシカルボニル、アラルコキシカルボニルアミノ、アリールヘテロシクリル、アリールオキシ、アリールスルホニルアミノ、アリールスルホニルオキシ、カルバモイル、カルボニル、シアノ、シアノアルキルカルバモイル、シクロアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ジアルキルアミノアルキルアミノ、ジアルキルアミノアルキルカルバモイル、ジアルキルホスホノ、ハロアルキルスルホニルアミノ、ハロゲン、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキルアミノ、ヘテロシクリルカルバモイル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキルスルホニルアミノ、オキシミノ、ホスフェート、ホスホノ、−Ｒ５、Ｒ５−アルコキシ、Ｒ５−アルキル（アルキル）アミノ、Ｒ５−アルキルアルキルカルバモイル、Ｒ５−アルキルアミノ、Ｒ５−アルキルカルバモイル、Ｒ５−アルキルスルホニル、Ｒ５−アルキルスルホニルアミノ、Ｒ５−アルキルチオ、Ｒ５−ヘテロシクリルカルボニル、置換されたアラルキルアミノ、置換されたアリールカルボキシアルコキシカルボニル、置換されたアリールスルホニルアミノアルキルアミノ、置換されたヘテロアリールスルホニルアミノ、置換されたヘテロシクリル、置換されたヘテロシクリルアミノアルキルアミノ、置換されたヘテロシクリルスルホニルアミノ、スルホキシアシルアミノ、チオカルバモイル、トリフルオロメチル；
からなる群から選択される１以上の官能基で官能基化されるかのいずれかであり、
Ｒ４は、水素、Ｃ１−４−アルキル、Ｃ１−４−アルキル−ＣＯ２Ｈ、およびフェニルからなる群から選択され、ここで該Ｃ１−４−アルキル基、Ｃ１−４−アルキル−ＣＯ２Ｈ基、およびフェニル基は、置換されないかまたはハロゲン、−ＯＨ、−ＯＭｅ、−ＮＨ２、ＮＯ２、ベンジル、および（ハロゲン、−ＯＨ、−ＯＭｅ、−ＮＨ２、および−ＮＯ２からなる群から選択される１〜３の置換基で官能基化される）ベンジルからなる群から選択される１〜３の置換基で官能基化されるかのいずれかであり；
Ｒ５は、−（ＣＲ１Ｒ２）ｎＣＯＯＨ、−Ｃ（ＣＦ３）２ＯＨ、−ＣＯＮＨＮＨＳＯ２ＣＦ３、−ＣＯＮＨＯＲ４、−ＣＯＮＨＳＯ２Ｒ４、−ＣＯＮＨＳＯ２ＮＨＲ４、−Ｃ（ＯＨ）Ｒ４ＰＯ３Ｈ２、−ＮＨＣＯＣＦ３、−ＮＨＣＯＮＨＳＯ２Ｒ４、−ＮＨＰＯ３Ｈ２、−ＮＨＳＯ２Ｒ４、−ＮＨＳＯ２ＮＨＣＯＲ４、−ＯＰＯ３Ｈ２、−ＯＳＯ３Ｈ、−ＰＯ（ＯＨ）Ｒ４、−ＰＯ３Ｈ２、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ２ＮＨＲ４、−ＳＯ３ＮＨＣＯＲ４、−ＳＯ３ＮＨＣＯＮＨＣＯ２Ｒ４、および以下：
【化６】
からなる群から選択され；
ｎ＝０、１、２または３であり；
Ａは、−ＣＨ＝ＣＨ、−（ＣＨ）ｍ−（ＣＨ）ｍ、ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２、および−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨからなる群から選択され；
ｍ＝ｌまたは２であり；
ＸはＯまたはＳであり；
Ｚは、単結合、−Ｏ−、−（ＣＨ２）ｎ−、−Ｏ（ＣＨ２）１−２−、−ＣＨ２ＯＣＨ２−、および−（ＣＨ２）１−２Ｏ−からなる群から選択され；
Ｒ６は、水素、アルキル、アシル、アルキルスルホニル、アラルキル、置換されたアラルキル、置換されたアルキル、およびヘテロシクリルからなる群から選択され；そして
Ｒ７は、以下：
ａ）水素；
ｂ）アルキル、３以上の炭素数のアルケニル、または３以上の炭素数のアルキニル；ここで該アルキル、アルケニルまたはアルキニルは、置換されないかまたはヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヘテロシクリル、アシルアミノ、アルキルスルホニルアミノ、およびヘテロシクリルカルボニルアミノからなる群から選択される１以上の置換基で官能基化されるかのいずれかである；および
ｃ）アリールまたは置換されたアリール
ｄ）アルキルアリールまたはアルキル置換されたアリール
からなる群から選択される、
化合物。
（項９） 上記項８に記載の化合物であり、ここで該化合物はアキラル化合物、ラセミ化合物、光学的に活性な化合物、純粋なジアステレオマー、ジアステレオマーの混合物、および薬学的に受容可能な付加塩からなる群から選択される形態である、化合物。
（項１０） 上記項８に記載の化合物であり、Ｒ１およびＲ２が、独立して以下：
ａ）アルキル、アルケニルまたはアルキニルであって、ここで該アルキル、アルケニル、またはアルキニルは、置換されないかまたはヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヘテロシクリル、アシルアミノ、アルキルスルホニルアミノ、およびヘテロシクリルカルボニルアミノからなる群から選択される１以上置換基で官能基化されるかのいずれかである；および
ｂ）アリールまたは置換されたアリール
からなる群から選択される、化合物。
（項１１） Ｒ１およびＲ２のうちの少なくとも１つがアルキルである、上記項１０に記載の化合物。
（項１２） Ａが（ＣＨ）ｍ−（ＣＨ）ｍである、上記項８に記載の化合物。
（項１３） Ｒ７がアルキルである、上記項８に記載の化合物。
（項１４） Ｚが単結合である、上記項８に記載の化合物。
（項１５） 上記項１または８に記載の化合物であり、ここで該化合物は、表１の化合物１〜３２からなる群から選択される、化合物
（項１６） 上記項１５に記載の化合物であり、ここで該化合物は、以下：
２−（４−ヒドロキシ−ビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル）−７−イソプロピル−４−プロピル−１，４，６，７−テトラヒドロ−１，３，４，５ａ，８−ペンタアザ−ａｓ−インダセン−５−オン（化合物１）；
７−エチル−２−（４−ヒドロキシ−ビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル）−４−プロピル−１，４，６，７−テトラヒドロ−１，３，４，５ａ，８−ペンタアザ−ａｓ−インダセン−５−オン（化合物２）；
３−［４−（７−エチル−５−オキソ−４−プロピル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−１，３，４，５ａ，８−ペンタアザ−ａｓ−インダセン−２−イル）−ビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル］−プロピオン酸（化合物３）；
２−（４−ヒドロキシ−ビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル）−７−メチル−４−プロピル−１，４，６，７−テトラヒドロ−１，３，４，５ａ，８−ペンタアザ−ａｓ−インダセン−５−オン（化合物４）；および
３−［４−（７−イソプロピル−５−オキソ−４−プロピル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−１，３，４，５ａ，８−ペンタアザ−ａｓ−インダセン−２−イル）−ビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル］−プロピオン酸（化合物５）
からなる群から選択される、化合物。
（項１７） 上記項１または８に記載の薬学的に有効量の化合物および薬学的に受容可能なキャリア、アジュバント、またはビヒクルを含有する、薬学的組成物。
（項１８） 非アデノシン改変化剤をさらに含有する、上記項１７に記載の薬学的組成物。
（項１９） 上記項１７に記載の薬学的組成物であって、ここで該組成物は、経口投与、静脈内投与、筋肉内投与または皮下投与のために処方される組成物。
（項２０） 患者のＡ１アデノシンレセプターをブロックするための医薬の製造のための、上記項１〜１６のいずれか１項に記載の化合物の使用。
（項２１） Ａ１アデノシンレセプターの活性化が、疾患または障害の原因となる役割を果たす、患者の疾患または障害を処置または予防するための医薬の製造のための、上記項１〜１６のいずれか１項に記載の化合物の使用。
（項２２） Ａ１アデノシンレセプターの活性化が、疾患または障害の原因となる役割を果たす、疾患または障害の兆候または症状を示す患者を処置する方法であり、前記患者に対して、薬学的に有効量の上記項１７に記載の薬学的組成物を投与する工程を包含する、方法。
（項２３） 上記項２２に記載の方法であって、ここで前記疾患または障害は全身性高血圧、腎不全、糖尿病、ぜん息、水腫状状態、うっ血性心不全、および腎機能不全からなる群から選択される、方法。
（項２４） 上記項１または８に記載の化合物を調製するプロセスであって、以下の工程：
ａ）チオケトンをアルキル化してチオエーテルを生成する工程；
ｂ）該チオエーテルを置換されたアミノアルコールと反応させて、アルコール中間体を生成する工程；
ｃ）アルコール中間体を環状化して、環状化された生成物を生成する工程
を包含するプロセス。
（項２５） 上記項２４に記載のプロセスであって、以下の工程：
ａ）前記環化された生成物をカルボン酸誘導体に転換する工程、
をさらに包含する、プロセス。
（項２６） 上記項２５に記載のプロセスであって、以下の工程：
ａ）ジアミノウラシルをビシクロ［２．２．２］オクタン−１，４−ジカルボン酸モノメチルエステルに結合させて、酸を生成させる工程；
ｂ）該酸を対応するアルコールに還元する工程；
ｃ）該アルコールをアルデヒドに酸化する工程；
ｄ）該アルデヒドをメチル（トリフェニルホスホロアニリデン）アセテートにカップリングさせて、カップリングされた生成物を生成させる工程；および
ｅ）カップリングされた生成物をチオケトンに還元する工程、
をさらに包含する、プロセス。
（項２７） 上記項２５に記載のプロセスであり、以下の工程：
ａ）ジアミノウラシルをビシクロ［２．２．２］オクタン−１，４−ジカルボン酸モノメチルエステルにカップリングさせて、酸を生成させる工程；
ｂ）該酸を対応するエステルにエステル化する工程；
ｃ）該エステルを転換して、チオケトンを生成させる工程；
をさらに包含する、プロセス。
（項２８） 上記項２４に記載のプロセスであって、以下の工程：
ａ）６−アミノ−１−プロピル−１Ｈ−ピリミジン−２，４−ジオンをニトロソ化して、ニトロソ中間体を生成させる、工程；
ｂ）該ニトロソ中間体を還元して、対応するジアミノウラシルを生成させる工程；
ｃ）該ジアミノウラシルをアミン塩に転換する工程；
ｄ）該アミンを４−ヒドロキシ−ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボン酸にカップリングさせて、カップリングされた生成物を生成させる工程；および
ｅ）該カップリングされた生成物をチオケトンに転換する工程、
をさらに包含する、プロセス。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
明細書に記載の発明。
【請求項１】
明細書に記載の発明。
【公開番号】特開２０１０−５３１４８（Ｐ２０１０−５３１４８Ａ）
【公開日】平成２２年３月１１日（２０１０．３．１１）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００９−２７８０４７（Ｐ２００９−２７８０４７）
【出願日】平成２１年１２月７日（２００９．１２．７）
【分割の表示】特願２００２−５４６５５２（Ｐ２００２−５４６５５２）の分割
【原出願日】平成１３年１１月３０日（２００１．１１．３０）
【出願人】（５９２２２１５２８）バイオジェン・アイデック・エムエイ・インコーポレイテッド (224)
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成２２年３月１１日（２０１０．３．１１）
【国際特許分類】
【出願日】平成２１年１２月７日（２００９．１２．７）
【分割の表示】特願２００２−５４６５５２（Ｐ２００２−５４６５５２）の分割
【原出願日】平成１３年１１月３０日（２００１．１１．３０）
【出願人】（５９２２２１５２８）バイオジェン・アイデック・エムエイ・インコーポレイテッド (224)
【Ｆターム（参考）】
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