ＡＬＸ受容体アゴニストとしてのオキサゾール及びチアゾール誘導体
本発明は、式（Ｉ）のオキサゾール及びチアゾール誘導体（式中、Ａ、Ｅ、Ｘ、Ｒ１及びＲ２は明細書中に定義した通りである。）、それらの製造及び薬学的に活性な化合物としてのそれらの使用に関する。
【化１】
【化１】
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物、又はそのような化合物の塩：
【化１】
式中、
Ａはフェニル−又はヘテロシクリル−基を表し、これらの基の２つの結合点は１，３−配置にあり；又はＡはプロパン−１，３−ジイルを表し；
Ｅは＊−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−Ｏ−、−ＣＨ＝ＣＨ−又は
【化２】
（式中、アステリスクは、Ｒ１に結合する結合を示す。）を表し；
ＱはＯ又はＳを表し；
Ｒ３は水素、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル又はシクロプロピルを表し；
Ｒ１はアリール−基を表し、当該基は未置換であるか、１若しくは２個の置換基により置換され、当該置換基は、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４）フルオロアルキル、（Ｃ１−Ｃ４）フルオロアルコキシ及びジ−［（Ｃ１−Ｃ３）アルキル］−アミノから成る群より独立に選択され；
Ｒ２は、ハロゲン、−ＣＯ−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、−ＣＦ２−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル又は−ＳＯ２−（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを表し；そして
ＸはＯ又はＳを表す。
【請求項２】
Ａが、チエニル−又はピラゾリル−基を表し、これらの基の２つの結合点が１，３−配置にあり；
Ｅが、＊−ＣＨ２−Ｏ−又は
【化３】
（式中、アステリスクはＲ１に結合する結合を示す。）を表し；
Ｑが、Ｏ又はＳを表し；
Ｒ３が、水素、メチル又はエチルを表し；
Ｒ１が、未置換であるか、１又は２個の置換基により置換されたフェニルを表し、当該置換基は、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ及び（Ｃ１−Ｃ４）フルオロアルキルから成る群より独立に選択され；
Ｒ２が、−ＣＯ−ＣＨ３又は−ＣＦ２−ＣＨ３を表し；そして
ＸがＯを表す；
請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物、又はそのような化合物の塩。
【請求項３】
Ａがヘテロシクリル−基を表し、当該基の２つの結合点が１，３−配置にある；請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物、又はそのような化合物の塩。
【請求項４】
Ｅが、＊−ＣＨ２−Ｏ−又は
【化４】
（式中、アステリスクはＲ１に結合する結合を示す。）を表す、請求項１〜３のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物、又はそのような化合物の塩。
【請求項５】
ＱがＯを表す；請求項１〜４のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物、又はそのような化合物の塩。
【請求項６】
Ｒ３が、水素又は（Ｃ１−Ｃ４）アルキルを表す；請求項１又は３〜５のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物、又はそのような化合物の塩。
【請求項７】
Ｒ１が、未置換であるか、１又は２個の置換基により置換されたフェニルを表し、当該置換基が、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ及び（Ｃ１−Ｃ４）フルオロアルキルから成る群より独立に選択される；請求項１〜６のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物、又はそのような化合物の塩。
【請求項８】
Ｒ２が、−ＣＯ−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル又は−ＣＦ２−（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを表す；請求項１又は３〜７のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物、又はそのような化合物の塩。
【請求項９】
ＸがＯを表す；請求項１〜８のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物、又はそのような化合物の塩。
【請求項１０】
下記の化合物からなる群より選択される、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物：
［２−（５−オキソ−ヘキシル）−オキサゾール−４−イル］−カルバミン酸 ２−クロロ−ベンジルエステル；
５−フェニル−オキサゾール−４−カルボン酸 ［２−（５−オキソ−ヘキシル）−オキサゾール−４−イル］−アミド；
［２−（３−アセチル−ピラゾール−１−イルメチル）−オキサゾール−４−イル］−カルバミン酸 ２−クロロ−ベンジルエステル；
［２−（５，５−ジフルオロ−ヘキシル）−オキサゾール−４−イル］−カルバミン酸 ２−クロロ−ベンジルエステル；
２−メチル−５−ｍ−トリル−オキサゾール−４−カルボン酸 ［２−（５，５−ジフルオロ−ヘキシル）−オキサゾール−４−イル］−アミド；
２−メチル−５−ｍ−トリル−オキサゾール−４−カルボン酸 ［２−（５−オキソ−ヘキシル）−オキサゾール−４−イル］−アミド；
５−（３−フルオロ−フェニル）−チアゾール−４−カルボン酸 ［２−（５−オキソ−ヘキシル）−オキサゾール−４−イル］−アミド；
５−（４−フルオロ−フェニル）−オキサゾール−４−カルボン酸 ［２−（５−オキソ−ヘキシル）−オキサゾール−４−イル］−アミド；
２−エチル−５−フェニル−オキサゾール−４−カルボン酸 ［２−（５−オキソ−ヘキシル）−オキサゾール−４−イル］−アミド；
［２−（４−ブロモ−ピラゾール−１−イルメチル）−オキサゾール−４−イル］−カルバミン酸 ２−クロロ−ベンジルエステル；
［２−（３−アセチル−ピラゾール−１−イルメチル）−オキサゾール−４−イル］−カルバミン酸 ２−クロロ−４−フルオロ−ベンジルエステル；
［２−（３−アセチル−ピラゾール−１−イルメチル）−オキサゾール−４−イル］−カルバミン酸 ３−メトキシ−ベンジルエステル；
［２−（３−アセチル−ピラゾール−１−イルメチル）−オキサゾール−４−イル］−カルバミン酸 ４−トリフルオロメチル−ベンジルエステル；
［２−（５−アセチル−チオフェン−２−イルメチル）−オキサゾール−４−イル］−カルバミン酸 ２−クロロ−ベンジルエステル；
［２−（３−アセチル−ベンジル）−オキサゾール−４−イル］−カルバミン酸 ３−トリフルオロメトキシ−ベンジルエステル；
２−シクロプロピル−５−フェニル−チアゾール−４−カルボン酸 ［２−（３−アセチル−ピラゾール−１−イルメチル）−オキサゾール−４−イル］−アミド；及び
（Ｅ）−Ｎ−［２−（３−アセチル−ベンジル）−オキサゾール−４−イル］−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アクリルアミド；
又はそのような化合物の塩。
【請求項１１】
医薬として使用するための、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１２】
活性成分として、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩を、そして少なくとも１種の治療上不活性な賦型剤を含む医薬組成物。
【請求項１３】
炎症性疾患、閉塞性気道疾患、アレルギー、ＨＩＶ−介在レトロウイルス感染、心血管障害、神経炎症、神経障害、疼痛、プリオン介在疾患及びアミロイド介在障害から選択される疾患の予防又は治療のための；及び免疫応答の調節のための医薬の製造のための、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩の使用。
【請求項１４】
炎症性疾患、閉塞性気道疾患、アレルギー、ＨＩＶ−介在レトロウイルス感染、心血管障害、神経炎症、神経障害、疼痛、プリオン介在疾患及びアミロイド介在障害から選択される疾患の予防又は治療のための；及び免疫応答の調節のための、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物、又はそのような化合物の塩：
【化１】
式中、
Ａはフェニル−又はヘテロシクリル−基を表し、これらの基の２つの結合点は１，３−配置にあり；又はＡはプロパン−１，３−ジイルを表し；
Ｅは＊−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−Ｏ−、−ＣＨ＝ＣＨ−又は
【化２】
（式中、アステリスクは、Ｒ１に結合する結合を示す。）を表し；
ＱはＯ又はＳを表し；
Ｒ３は水素、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル又はシクロプロピルを表し；
Ｒ１はアリール−基を表し、当該基は未置換であるか、１若しくは２個の置換基により置換され、当該置換基は、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４）フルオロアルキル、（Ｃ１−Ｃ４）フルオロアルコキシ及びジ−［（Ｃ１−Ｃ３）アルキル］−アミノから成る群より独立に選択され；
Ｒ２は、ハロゲン、−ＣＯ−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、−ＣＦ２−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル又は−ＳＯ２−（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを表し；そして
ＸはＯ又はＳを表す。
【請求項２】
Ａが、チエニル−又はピラゾリル−基を表し、これらの基の２つの結合点が１，３−配置にあり；
Ｅが、＊−ＣＨ２−Ｏ−又は
【化３】
（式中、アステリスクはＲ１に結合する結合を示す。）を表し；
Ｑが、Ｏ又はＳを表し；
Ｒ３が、水素、メチル又はエチルを表し；
Ｒ１が、未置換であるか、１又は２個の置換基により置換されたフェニルを表し、当該置換基は、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ及び（Ｃ１−Ｃ４）フルオロアルキルから成る群より独立に選択され；
Ｒ２が、−ＣＯ−ＣＨ３又は−ＣＦ２−ＣＨ３を表し；そして
ＸがＯを表す；
請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物、又はそのような化合物の塩。
【請求項３】
Ａがヘテロシクリル−基を表し、当該基の２つの結合点が１，３−配置にある；請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物、又はそのような化合物の塩。
【請求項４】
Ｅが、＊−ＣＨ２−Ｏ−又は
【化４】
（式中、アステリスクはＲ１に結合する結合を示す。）を表す、請求項１〜３のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物、又はそのような化合物の塩。
【請求項５】
ＱがＯを表す；請求項１〜４のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物、又はそのような化合物の塩。
【請求項６】
Ｒ３が、水素又は（Ｃ１−Ｃ４）アルキルを表す；請求項１又は３〜５のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物、又はそのような化合物の塩。
【請求項７】
Ｒ１が、未置換であるか、１又は２個の置換基により置換されたフェニルを表し、当該置換基が、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ及び（Ｃ１−Ｃ４）フルオロアルキルから成る群より独立に選択される；請求項１〜６のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物、又はそのような化合物の塩。
【請求項８】
Ｒ２が、−ＣＯ−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル又は−ＣＦ２−（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを表す；請求項１又は３〜７のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物、又はそのような化合物の塩。
【請求項９】
ＸがＯを表す；請求項１〜８のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物、又はそのような化合物の塩。
【請求項１０】
下記の化合物からなる群より選択される、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物：
［２−（５−オキソ−ヘキシル）−オキサゾール−４−イル］−カルバミン酸 ２−クロロ−ベンジルエステル；
５−フェニル−オキサゾール−４−カルボン酸 ［２−（５−オキソ−ヘキシル）−オキサゾール−４−イル］−アミド；
［２−（３−アセチル−ピラゾール−１−イルメチル）−オキサゾール−４−イル］−カルバミン酸 ２−クロロ−ベンジルエステル；
［２−（５，５−ジフルオロ−ヘキシル）−オキサゾール−４−イル］−カルバミン酸 ２−クロロ−ベンジルエステル；
２−メチル−５−ｍ−トリル−オキサゾール−４−カルボン酸 ［２−（５，５−ジフルオロ−ヘキシル）−オキサゾール−４−イル］−アミド；
２−メチル−５−ｍ−トリル−オキサゾール−４−カルボン酸 ［２−（５−オキソ−ヘキシル）−オキサゾール−４−イル］−アミド；
５−（３−フルオロ−フェニル）−チアゾール−４−カルボン酸 ［２−（５−オキソ−ヘキシル）−オキサゾール−４−イル］−アミド；
５−（４−フルオロ−フェニル）−オキサゾール−４−カルボン酸 ［２−（５−オキソ−ヘキシル）−オキサゾール−４−イル］−アミド；
２−エチル−５−フェニル−オキサゾール−４−カルボン酸 ［２−（５−オキソ−ヘキシル）−オキサゾール−４−イル］−アミド；
［２−（４−ブロモ−ピラゾール−１−イルメチル）−オキサゾール−４−イル］−カルバミン酸 ２−クロロ−ベンジルエステル；
［２−（３−アセチル−ピラゾール−１−イルメチル）−オキサゾール−４−イル］−カルバミン酸 ２−クロロ−４−フルオロ−ベンジルエステル；
［２−（３−アセチル−ピラゾール−１−イルメチル）−オキサゾール−４−イル］−カルバミン酸 ３−メトキシ−ベンジルエステル；
［２−（３−アセチル−ピラゾール−１−イルメチル）−オキサゾール−４−イル］−カルバミン酸 ４−トリフルオロメチル−ベンジルエステル；
［２−（５−アセチル−チオフェン−２−イルメチル）−オキサゾール−４−イル］−カルバミン酸 ２−クロロ−ベンジルエステル；
［２−（３−アセチル−ベンジル）−オキサゾール−４−イル］−カルバミン酸 ３−トリフルオロメトキシ−ベンジルエステル；
２−シクロプロピル−５−フェニル−チアゾール−４−カルボン酸 ［２−（３−アセチル−ピラゾール−１−イルメチル）−オキサゾール−４−イル］−アミド；及び
（Ｅ）−Ｎ−［２−（３−アセチル−ベンジル）−オキサゾール−４−イル］−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アクリルアミド；
又はそのような化合物の塩。
【請求項１１】
医薬として使用するための、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１２】
活性成分として、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩を、そして少なくとも１種の治療上不活性な賦型剤を含む医薬組成物。
【請求項１３】
炎症性疾患、閉塞性気道疾患、アレルギー、ＨＩＶ−介在レトロウイルス感染、心血管障害、神経炎症、神経障害、疼痛、プリオン介在疾患及びアミロイド介在障害から選択される疾患の予防又は治療のための；及び免疫応答の調節のための医薬の製造のための、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩の使用。
【請求項１４】
炎症性疾患、閉塞性気道疾患、アレルギー、ＨＩＶ−介在レトロウイルス感染、心血管障害、神経炎症、神経障害、疼痛、プリオン介在疾患及びアミロイド介在障害から選択される疾患の予防又は治療のための；及び免疫応答の調節のための、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
【公表番号】特表２０１２−５２９４９２（Ｐ２０１２−５２９４９２Ａ）
【公表日】平成２４年１１月２２日（２０１２．１１．２２）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１２−５１４５８４（Ｐ２０１２−５１４５８４）
【出願日】平成２２年６月１１日（２０１０．６．１１）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＩＢ２０１０／０５２６０１
【国際公開番号】ＷＯ２０１０／１４３１５８
【国際公開日】平成２２年１２月１６日（２０１０．１２．１６）
【出願人】（５００２２６７８６）アクテリオン ファーマシューティカルズ リミテッド (151)
【氏名又は名称原語表記】Ａｃｔｅｌｉｏｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ Ｌｔｄ
【住所又は居所原語表記】Ｇｅｗｅｒｂｅｓｔｒａｓｓ １６，ＣＨ−４１２３ Ａｌｌｓｃｈｗｉｌ，Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２４年１１月２２日（２０１２．１１．２２）
【国際特許分類】
【出願日】平成２２年６月１１日（２０１０．６．１１）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＩＢ２０１０／０５２６０１
【国際公開番号】ＷＯ２０１０／１４３１５８
【国際公開日】平成２２年１２月１６日（２０１０．１２．１６）
【出願人】（５００２２６７８６）アクテリオン ファーマシューティカルズ リミテッド (151)
【氏名又は名称原語表記】Ａｃｔｅｌｉｏｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ Ｌｔｄ
【住所又は居所原語表記】Ｇｅｗｅｒｂｅｓｔｒａｓｓ １６，ＣＨ−４１２３ Ａｌｌｓｃｈｗｉｌ，Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ
【Ｆターム（参考）】
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