ＡＭＭの処置
本発明の化合物は、原因不明骨髄様化生（ＡＭＭ）、とりわけ慣用的化学療法に耐性の原因不明骨髄様化生を有する温血動物、とりわけヒトの処置方法に関する。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明の化合物は、原因不明骨髄様化生（agnogenic myeloid metaplasia）（ＡＭＭ）、とりわけ慣用的化学療法に耐性の原因不明骨髄様化生を有する温血動物、とりわけヒトの処置方法であって、当該動物に、単独またはさらなる治療剤、たとえば本明細書において定義したものと組み合わせた本明細書において定義した４−ピリジルメチル−フタラジン誘導体、とりわけ式Ｉの化合物の治療上有効量を投与することを含んでなる方法；原因不明骨髄様化生の処置用医薬の製造のための、単独またはさらなる治療剤、たとえば本明細書において定義したものと組み合わせた４−ピリジルメチル−フタラジン誘導体の使用；同時的、個別的または逐次的使用のための４−ピリジルメチル−フタラジン誘導体、本明細書において定義したさらなる治療剤、および所望により少なくとも１つの医薬上許容される担体を含んでなる組合せ剤；ならびに当該組合せ剤を含んでなる医薬組成物および市販パッケージに関する。
【０００２】
原因不明骨髄様化生（ＡＭＭ、特発性骨髄線維症（idiopathic myelofibrosis）としても知られる）は、骨髄の単一の幹細胞のＤＮＡの変異または変化に由来する血液細胞の疾患の１つの群である。通常、すべての異なる血液細胞を形成することができる単一の幹細胞におけるＤＮＡ損傷は、少なすぎる赤血球細胞および通常多すぎる白血球細胞および血小板が産生されるという効果を有する。ＡＭＭの診断後の平均生存期間は約５年である。ＡＭＭを有する患者の約１０％は、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）の発症のリスクがある。ＡＭＬは、骨髄が極度に未熟または未発達の「芽球」または幹細胞の集団に置き換えられた骨髄悪性腫瘍（bone marrow malignancy）である。
【０００３】
ＡＭＭを有する患者は、通常、衰弱、疲労、息切れおよび腹部左上部の膨満または牽引感（dragging sensation）のような不明確および非特異的徴候を経験する。肥大した脾臓は、事実上一定の所見であり、そしてしばしば当該肥大化は劇的である。骨髄線維症は、ＡＭＭを有するほぼすべての患者においてみられる。
【０００４】
ＡＭＭのさらなる診断のために、完全血球細胞数を計数する。患者の赤血球細胞の減少（貧血）ならびに白血球細胞および血小板の増加が確認された場合、骨髄の試験を行う。
【０００５】
非常に多い血小板数または脾臓のサイズを減少させるために、数名のＡＭＭ患者に、低用量の化学療法剤、とりわけ低用量のヒドロキシウレアを投与する。しかしながら、確立された化学療法剤での化学療法または他の形態の治療が患者に有益であるという保証は存在しない。それゆえ、ＡＭＭの処置のための、とりわけ確立された化学療法剤での化学療法に耐性のＡＭＭの処置のための、さらなる化学療法剤の強い要望が存在する。
【０００６】
驚くべきことに、４−ピリジルメチル−フタラジン誘導体はＡＭＭの処置に有用であることが見いだされた。
【０００７】
本発明に適した４−ピリジルメチル−フタラジン誘導体、それらの製造およびそれらを含有する医薬製剤は、ＷＯ ００／５９５０９、ＥＰ ０２／０４８９２、ＷＯ ０１／１０８５９および、とりわけ、米国特許第６,２５８,８１２号において開示され、これらを出典明示により本願の一部とする。
【０００８】
本発明のＡＭＬの処置にも適する化合物は、ＥＰ １ ２５９ ４８７、ＷＯ ０１／５５１１４、ＥＰ １ １２９ ０７５、ＷＯ ００／２７８２０、ＥＰ １ １０７ ９６４、ＷＯ ００／０９４９５、ＥＰ １ １６５ ０８５、ＷＯ ０２／０９０３４３、ＷＯ ０１／８５７１５、ＷＯ ０１／８５６９１、ＷＯ ０２／０９２６０３、ＷＯ ０３／０４０１０１およびＷＯ ０３／０４０１０２において一般的もしくは具体的に開示され、言及され、または一般的および具体的に特許請求されたものであり、これらの全内容を出典明示により本願の一部とする。
【０００９】
特に、ＶＥＧＦの活性または産生を標的化し、減少させ、または阻害する化合物は、ＷＯ ９８／４５３３１、ＷＯ ９８／１１２２３、ＷＯ ００／２７８１９およびＥＰ ０ ７６９ ９４７において一般的および具体的に開示された化合物、タンパク質、アプタマーまたはモノクローナル抗体であり；M. Prewett et alによりCancer Research 59 (1999) 5209-5218において、F. Yuan et alによりProc. Natl. Acad. Sci. USA, vol. 93, pp. 14765-14770, Dec. 1996において、Z. Zhu et alによりCancer Res. 58, 1998, 3209-3214において、およびJ. Mordenti et alによりToxicologic Pathology, Vol. 27, no. 1, pp 14-21, 1999において記載されたもの；ＷＯ ００／３７５０２およびＷＯ ９４／１０２０２において；M. S. O'Reilly et al, Cell 79, 1994, 315-328により記載されたAngiostatinTM；M. S. O'Reilly et al, Cell 88, 1997, 277-285により記載されたEndostatinTM；アントラニル酸アミド；ＺＤ４１９０；ＺＤ６４７４；ＳＵ５４１６；ＳＵ６６６８；抗−ＶＥＧＦ抗体または抗−ＶＥＧＦレセプター抗体、たとえばＲｈｕＭａｂ；ＵＳ ６,１６８,７７８、ＵＳ ６,１４７,２０４、ＵＳ ６,０５１,６９８、ＵＳ ６,０１１,０２０、ＵＳ ５,９５８,６９１、ＵＳ ５,８１７,７８５、ＵＳ ５,８１１,５３３、ＵＳ ５,６９６,２４９、ＵＳ ５,６８３,８６７、ＵＳ ５,６７０,６３７、およびＵＳ ５,４７５,０９６において記載されたもの、たとえばペガブタニブナトリウムも、また、本発明のＡＭＭの処置に好適である。
【００１０】
式Ｉ
【化１】
〔式中、ラジカルおよび基は以下で定義した意義を有する。〕
で示される４−ピリジルメチル−フタラジン誘導体および、特に４−ピリジルメチル−フタラジン誘導体、これらの４−ピリジルメチル−フタラジン誘導体のＮ−オキシド、ならびにそれらの塩は、チロシンキナーゼインヒビターであり、これらはＶＥＧＦレセプターのＡＴＰ−結合部位に直接結合することにより血管内皮成長因子（ＶＥＧＦ）シグナル伝達を阻害することが示された。かかる４−ピリジルメチル−フタラジン誘導体は微小血管を減少させ、そして動物モデルにおける原発腫瘍および転移の増殖を阻害し、そして脱調節性血管形成に関連する疾患、とりわけ新生物疾患（固形腫瘍）、たとえば乳癌、結腸癌、肺癌、とりわけ小細胞性肺癌、および前立腺癌の処置に有用である。
【００１１】
たとえば、ＰＴＫ７８７（ＺＫ２２２５８４としても知られる）、すなわちｒ、ｎおよびｍがそれぞれ０であり、Ｒ１およびＲ２が一体となって部分式Ｉ＊の架橋を形成し、Ａ、Ｂ、ＤおよびＥがそれぞれＣＨであり、Ｇがメチレンであり、Ｘがイミノであり、Ｙが４−クロロフェニルであり、そして波線により特徴づけられる結合が二重結合である式Ｉの化合物は、ＫＤＲに非常に特異的であるが、Ｆｌｔ−１およびＦｌｔ−４も阻害し、そしてｃ−Ｋｉｔ、ｂＦＧＦおよびＰＤＧＦを含む他のチロシンキナーゼレセプターに対する活性を有する。
【００１２】
それゆえ、本発明は、ＡＭＭ、とりわけ慣用的化学療法に耐性のＡＭＭの処置方法であって、４−ピリジルメチル−フタラジン誘導体の治療上有効量、好ましくは式Ｉ〔式中、
ｒは０〜２であり、
ｎは０〜２であり、
ｍは０〜４であり、
Ｒ１およびＲ２は
（ｉ）低級アルキルであるか、または
（ｉｉ）一体となって部分式Ｉ＊
【化２】
［結合は、２つの末端炭素原子を介して達成される。］
の架橋を形成するか、または
（ｉｉｉ）一体となって部分式Ｉ＊＊
【化３】
［式中、環メンバーＴ１、Ｔ２、Ｔ３およびＴ４の１または２個は窒素であり、そして残りは、それぞれの場合においてＣＨであり、そして結合はＴ１およびＴ４を介して達成される。］
の架橋を形成し；
Ａ、Ｂ、Ｄ、およびＥは、互いに独立して、ＮまたはＣＨであり、ただし、これらのラジカルの２個以下はＮであり；
Ｇは低級アルキレン、アシルオキシもしくはヒドロキシにより置換された低級アルキレン、−ＣＨ２−Ｏ−、−ＣＨ２−Ｓ−、−ＣＨ２−ＮＨ−、オキサ（−Ｏ−）、チア（−Ｓ−）、またはイミノ（−ＮＨ−）であり；
Ｑは低級アルキルであり；
ＲはＨまたは低級アルキルであり；
Ｘはイミノ、オキサ、またはチアであり；
Ｙは非置換もしくは置換アリール、ピリジル、または非置換もしくは置換シクロアルキルであり；そして
Ｚはアミノ、モノ−もしくはジ置換アミノ、ハロゲン、アルキル、置換アルキル、ヒドロキシ、エーテル化もしくはエステル化ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、エステル化カルボキシ、アルカノイル、カルバモイル、Ｎ−モノ−もしくはＮ,Ｎ−ジ置換カルバモイル、アミジノ、グアニジノ、メルカプト、スルホ、フェニルチオ、フェニル−低級アルキルチオ、アルキルフェニルチオ、フェニルスルホニル、フェニル−低級アルキルスルフィニルまたはアルキルフェニルスルフィニルであり、１を超えるラジカルＺが存在する場合、置換基Ｚは同一または互いに異なっており；
そして存在する場合には、波線により特徴づけられる結合は単結合または二重結合のいずれかである。〕
で示される４−ピリジルメチル−フタラジン誘導体
または定義された化合物のＮ−オキシド、
または少なくとも１つの塩形成基を有するかかる化合物の塩の治療上有効量を、それを必要としている温血動物に投与することを含んでなる方法に関する。
【００１３】
式Ｉの化合物の定義において使用されたラジカルおよび記号は、ＷＯ ９８／３５９５８において開示された意義を有し、この文献を出典明示により本願の一部とする。
【００１４】
好適な式Ｉの化合物はＰＴＫ７８７である。さらに好ましくは、ＰＴＫ７８７はコハク酸塩の形態で使用される。
【００１５】
方法の議論において、活性成分についての言及は、医薬上許容される塩も包含することを意味することが理解されるであろう。これらの活性成分が、もしたとえば少なくとも１つの塩基性中心を有するならば、それらは酸付加塩を形成することができる。対応する酸付加塩を、所望によりさらに存在する塩基性中心を有するように形成させることもできる。酸性基（たとえば、ＣＯＯＨ）を有する活性成分は、また、塩基との塩を形成し得る。活性成分またはその医薬上許容される塩は、また、水和物の形態で使用されるか、または結晶化に使用した他の溶媒を含んでいてもよい。
【００１６】
本明細書において使用される「処置」なる用語は、ＡＭＭを有するか、または当該疾患の前段階である患者の処置であって、これらの患者の疾患の進行遅延をもたらす処置を含む。
【００１７】
処置に対する完全応答は、たとえば、末梢性芽球、前骨髄球、もしくは骨髄球の不存在および骨髄分化の正常化（正細胞性または過剰細胞性骨髄において５％未満の芽球）を伴う、１〜１０×１０９／Ｌの白血球細胞数により定義され得る。
【００１８】
処置に対する部分応答は、たとえば、処置前白血球症による未熟細胞（芽球、骨髄細胞、後骨髄球）の存続を伴う、１〜１０×１０９／Ｌの白血球細胞数により定義され得る。
【００１９】
ＡＭＭの処置のために、４−ピリジルメチル−フタラジン誘導体は、単独で、または他の形態の処置、たとえば脾臓摘出、十分に適合するドナーがいる場合には幹細胞移植、もしくは以下の剤を含む他の治療剤の投与と組み合わせて投与され得る。オキシメタロン（oxymethalone）もしくはダナゾール（danazol）のようなアンドロゲン、またはプレドニゾンは、十分な赤血球細胞を産生しない患者に投与され得る。ヒドロキシウレアは、非常に多い血小板および白血球細胞数または脾臓のサイズを減少させるために、使用され得る。
【００２０】
それゆえ、本発明は、また、同時的、個別的または逐次的使用のための、とりわけＡＭＭの処置方法において使用するための、４−ピリジルメチル−フタラジン誘導体、好ましくは上で定義した式Ｉの化合物、ならびにアンドロゲン、プレドニゾンおよびヒドロキシウレアからなる群から選択される少なくとも１つの化合物（ここで、活性成分は、それぞれの場合において、遊離の形態または医薬上許容される塩の形態で存在する。）および所望により少なくとも１つの医薬上許容される担体を含んでなる組合せ剤に関する。
【００２１】
４−ピリジルメチル−フタラジン誘導体および化合物、ならびにアンドロゲン、プレドニゾンおよびヒドロキシウレアからなる群から選択される少なくとも１つの化合物（ここで、活性成分は、それぞれの場合において、遊離の形態または医薬上許容される塩の形態である。）および所望により少なくとも１の医薬上許容される担体を含んでなる組合せ剤を、本明細書において「本発明の組合せ剤」と称する。
【００２２】
「本発明の組合せ剤」は、組合せ調製物（combined preparation）または医薬組成物であり得る。
【００２３】
本明細書において使用される「組合せ調製物」なる用語は、上で定義した活性成分が独立に投与され得るか、または当該成分の識別し得る量での異なる一定の組合せで投与され得る、すなわち、同時にまたは異なる時点で投与され得るという意味で、「パーツのキット（kit of parts）」と特に定義する。「パーツのキット」のパーツは、したがって、同時に投与されるか、または時間をずらして、すなわち、異なる時点で、同じまたは異なる時間間隔で、「パーツのキット」のいずれかのパーツを投与され得る。特に好ましいのは、パーツの併用使用により処置する疾患に対する効果が活性成分のいずれか一方のみの使用により得られる効果よりも大きくなるように時間間隔を選定することである。組合せ調製物として投与すべき活性成分１と活性成分２の総量比は、たとえば、処置すべき患者下位集団の必要性に対処するために、または患者個人に必要であって、その異なる必要性がその患者の特定の疾患、年齢、性別、体重などによるものである場合、それに対処するために変更することは可能である。好ましくは、少なくとも一つの有益性があること、たとえば、第一成分および第二成分の作用を相互に、特に相乗的に強め合うこと、たとえば、相加作用よりも強いこと、さらなる有利な作用があること、副作用が少ないこと、第一および第二活性成分の一方または双方の非有効用量で併用治療効果のあること、また極めて好適には第一および第二活性成分の強力な相乗効果のあることである。
【００２４】
さらに、本発明は、ＡＭＭの処置方法であって、それを必要としている温血動物に、ＡＭＭに共同で治療上有効量の「本発明の組合せ剤」を投与することを含んでなる方法を提供する。
【００２５】
当業者であれば、関連する試験モデルを選択して、４−ピリジルメチル−フタラジン誘導体または「本発明の組合せ剤」の本明細書に前記または後記するＡＭＭに対する有益な効果を証明することができる。４−ピリジルメチル−フタラジン誘導体または「本発明の組合せ剤」の薬理学的活性は、たとえば適当な臨床試験において証明され得る。適当な臨床試験には、たとえば進行性ＡＭＭを有する患者におけるオープンラベル、非無作為化、用量漸増試験である。かかる研究は、特に、「本発明の組合せ剤」で観察される相乗作用を証明する。ＡＭＭへの有益な効果は、当業者に自体公知の試験の結果からまたは研究設計の変更によって直接判定できる。たとえば、１つの組合せパートナーを固定用量で投与し、第二の組合せパートナーの用量を最大耐性用量（ＭＴＤ）に達するまで増量できる。あるいは、プラセボコントロール、二重盲検を行っても本明細書に記載した「本発明の組合せ剤」の利点を証明できる。
【００２６】
本発明の１つの目的は、「本発明の組合せ剤」を含むＡＭＭに対して共同で治療上有効量を含む医薬組成物を提供することである。この組成物において、組合せパートナーは、一緒に、一方の後に他方を、または１つの組合せ単位投与形態もしくは２つの個別的単位投与形態で個別的に投与され得る。単位投与形態は、また、固定組合せ剤（fixed combination）であり得る。
【００２７】
組合せパートナーの個別投与のための、および固定組合せ剤、すなわち少なくとも２つの組合せパートナーを含んでなる単一ガレヌス組成物での投与のための本発明の医薬組成物は、自体既知の方法で製造され得、そしてヒトを含む哺乳類（温血動物）への経腸、たとえば経口または経直腸、および非経腸投与に適したものであり、そして単独で、または１もしくはそれ以上の医薬上許容される担体（とりわけ、経腸もしくは非経腸適用に適したもの）と組み合わせて少なくとも１つの薬理学的に活性な組合せパートナーの治療上有効量を含む。
【００２８】
新規医薬組成物は、たとえば、約１０％〜約１００％、好ましくは約２０％〜約６０％の活性成分を含有する。経腸もしくは非経腸投与のための組合せ治療用医薬調製物は、たとえば、単位用量形態のもの、たとえば糖衣錠、錠剤、カプセル剤または坐剤、およびさらにアンプル剤である。特記しない限り、これらは、自体公知の方法で、たとえば慣用的混合、造粒、シュガーコーティング、溶解または凍結乾燥により製造される。各投与形態のそれぞれの用量に含まれる組合せパートナーの単位含量はそれ自体で有効量を構成する必要はない。というのは、必要な有効量は複数の投与単位の投与により達成され得るからである。
【００２９】
特に、「本発明の組合せ剤」の組合せパートナーのそれぞれの治療上有効量は、同時的または逐次的に、および任意の順序で投与され得、そして成分は個別的または固定された組合せとして投与され得る。たとえば、本発明のＡＭＭの処置方法は、同時的または任意の順序で逐次的に、共同で治療上有効量の、好ましくは相乗的に有効な量で、たとえば本明細書において記載した量に対応する１日用量で、（ｉ）遊離または医薬上許容される塩の形態の組合せパートナー（ａ）の投与および（ｉｉ）遊離または医薬上許容される塩の形態の組合せパートナー（ｂ）の投与を含み得る。「本発明の組合せ剤」の個々の組合せパートナーは、治療過程の異なる時点で個別的に、または分割もしくは単一組合せ形態で同時一体的（concurrently）に投与され得る。さらに、「投与」なる用語は、また、インビボで組合せパートナー自体に変換される組合せパートナーのプロドラッグの使用を含む。したがって、本発明は、同時的または交互的処置のかかるレジメンのすべてを包含すると理解されるべきであり、そして「投与」なる用語もそれに応じて解釈されるべきである。
【００３０】
「本発明の組合せ剤」において使用される４−ピリジルメチル−フタラジン誘導体および組合せパートナーの有効用量は、使用される特定の化合物または医薬組成物、投与様式、処置されるＡＭＭのタイプ、処置されるＡＭＭの重度および併用薬に依存して変動する。したがって、投与レジメン「本発明の組合せ剤」は、投与経路ならびに患者の腎臓および肝臓機能を含む種々の因子にしたがって選択される。通常の知識を有する医師、臨床医または獣医は、病状の進行を予防し、対抗し、または阻止するのに必要とされる４−ピリジルメチル−フタラジン誘導体または「本発明の組合せ剤」の単一活性成分の有効量を容易に決定し、そして処方することができる。有効性を示し毒性を示さない範囲内での活性成分濃度を決める最適精度を得るには、標的部位での活性成分の利用能の動力学に基づくレジメンが必要である。
【００３１】
温血動物が成人である場合、式Ｉの化合物、とりわけＰＴＫ７８７の用量は、好ましくは約２５０〜２０００、さらに好ましくは約５００〜１７５０、および最も好ましくは１０００〜１５００ｍｇ／日の範囲である。好ましくは、当該薬物の総１日量は、等しいまたは異なる重量の２またはそれ以上のユニットで適用される。たとえば、５００ｍｇもしくは７５０ｍｇのＰＴＫ７８７が１日２回投与されるか、または一方が５００ｍｇのＰＴＫ７８７を有し、そして他方が７５０ｍｇのＰＴＫ７８７を有する２つの異なるユニットが同じ日に適用され得る。
【００３２】
さらに、本発明は、ＡＭＭの処置における同時的、個別的または逐次的使用のための指示書とともに、活性成分として「本発明の組合せ剤」を含んでなる市販パッケージ（commercial package）を提供する。
【００３３】
本発明は、また、ＡＭＭの処置用医薬の製造のための、ならびにＡＭＭの処置用４−ピリジルメチル−フタラジン誘導体または「本発明の組合せ剤」を含んでなる医薬組成物の使用のための、４−ピリジルメチル−フタラジン誘導体の使用および「本発明の組合せ剤」の使用を提供する。
【００３４】
実施例１
脾腫を有する患者に７５０ｍｇのＰＴＫ７８７を１日２回投与した。最初の１４日の化学療法の間、脾腫の減少が観察され、そして白血球細胞数が１９,０００から１４,０００に減少した。この治療は、用量制限的毒性（dose limiting toxicity）の観点で中断された。治療の中断中、脾臓は再び増大し始めた。
【００３５】
実施例２
患者の腹部の他側に達するほど巨大な隆起脾臓を有する患者に７５０ｍｇのＰＴＫ７８７を１日２回投与した。５日間の治療後、脾臓は元の大きさの１０％未満となった。
【００３６】
当該実施例は、ＰＴＫ７８７がＡＭＭの処置に適していることを示している。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明の化合物は、原因不明骨髄様化生（agnogenic myeloid metaplasia）（ＡＭＭ）、とりわけ慣用的化学療法に耐性の原因不明骨髄様化生を有する温血動物、とりわけヒトの処置方法であって、当該動物に、単独またはさらなる治療剤、たとえば本明細書において定義したものと組み合わせた本明細書において定義した４−ピリジルメチル−フタラジン誘導体、とりわけ式Ｉの化合物の治療上有効量を投与することを含んでなる方法；原因不明骨髄様化生の処置用医薬の製造のための、単独またはさらなる治療剤、たとえば本明細書において定義したものと組み合わせた４−ピリジルメチル−フタラジン誘導体の使用；同時的、個別的または逐次的使用のための４−ピリジルメチル−フタラジン誘導体、本明細書において定義したさらなる治療剤、および所望により少なくとも１つの医薬上許容される担体を含んでなる組合せ剤；ならびに当該組合せ剤を含んでなる医薬組成物および市販パッケージに関する。
【０００２】
原因不明骨髄様化生（ＡＭＭ、特発性骨髄線維症（idiopathic myelofibrosis）としても知られる）は、骨髄の単一の幹細胞のＤＮＡの変異または変化に由来する血液細胞の疾患の１つの群である。通常、すべての異なる血液細胞を形成することができる単一の幹細胞におけるＤＮＡ損傷は、少なすぎる赤血球細胞および通常多すぎる白血球細胞および血小板が産生されるという効果を有する。ＡＭＭの診断後の平均生存期間は約５年である。ＡＭＭを有する患者の約１０％は、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）の発症のリスクがある。ＡＭＬは、骨髄が極度に未熟または未発達の「芽球」または幹細胞の集団に置き換えられた骨髄悪性腫瘍（bone marrow malignancy）である。
【０００３】
ＡＭＭを有する患者は、通常、衰弱、疲労、息切れおよび腹部左上部の膨満または牽引感（dragging sensation）のような不明確および非特異的徴候を経験する。肥大した脾臓は、事実上一定の所見であり、そしてしばしば当該肥大化は劇的である。骨髄線維症は、ＡＭＭを有するほぼすべての患者においてみられる。
【０００４】
ＡＭＭのさらなる診断のために、完全血球細胞数を計数する。患者の赤血球細胞の減少（貧血）ならびに白血球細胞および血小板の増加が確認された場合、骨髄の試験を行う。
【０００５】
非常に多い血小板数または脾臓のサイズを減少させるために、数名のＡＭＭ患者に、低用量の化学療法剤、とりわけ低用量のヒドロキシウレアを投与する。しかしながら、確立された化学療法剤での化学療法または他の形態の治療が患者に有益であるという保証は存在しない。それゆえ、ＡＭＭの処置のための、とりわけ確立された化学療法剤での化学療法に耐性のＡＭＭの処置のための、さらなる化学療法剤の強い要望が存在する。
【０００６】
驚くべきことに、４−ピリジルメチル−フタラジン誘導体はＡＭＭの処置に有用であることが見いだされた。
【０００７】
本発明に適した４−ピリジルメチル−フタラジン誘導体、それらの製造およびそれらを含有する医薬製剤は、ＷＯ ００／５９５０９、ＥＰ ０２／０４８９２、ＷＯ ０１／１０８５９および、とりわけ、米国特許第６,２５８,８１２号において開示され、これらを出典明示により本願の一部とする。
【０００８】
本発明のＡＭＬの処置にも適する化合物は、ＥＰ １ ２５９ ４８７、ＷＯ ０１／５５１１４、ＥＰ １ １２９ ０７５、ＷＯ ００／２７８２０、ＥＰ １ １０７ ９６４、ＷＯ ００／０９４９５、ＥＰ １ １６５ ０８５、ＷＯ ０２／０９０３４３、ＷＯ ０１／８５７１５、ＷＯ ０１／８５６９１、ＷＯ ０２／０９２６０３、ＷＯ ０３／０４０１０１およびＷＯ ０３／０４０１０２において一般的もしくは具体的に開示され、言及され、または一般的および具体的に特許請求されたものであり、これらの全内容を出典明示により本願の一部とする。
【０００９】
特に、ＶＥＧＦの活性または産生を標的化し、減少させ、または阻害する化合物は、ＷＯ ９８／４５３３１、ＷＯ ９８／１１２２３、ＷＯ ００／２７８１９およびＥＰ ０ ７６９ ９４７において一般的および具体的に開示された化合物、タンパク質、アプタマーまたはモノクローナル抗体であり；M. Prewett et alによりCancer Research 59 (1999) 5209-5218において、F. Yuan et alによりProc. Natl. Acad. Sci. USA, vol. 93, pp. 14765-14770, Dec. 1996において、Z. Zhu et alによりCancer Res. 58, 1998, 3209-3214において、およびJ. Mordenti et alによりToxicologic Pathology, Vol. 27, no. 1, pp 14-21, 1999において記載されたもの；ＷＯ ００／３７５０２およびＷＯ ９４／１０２０２において；M. S. O'Reilly et al, Cell 79, 1994, 315-328により記載されたAngiostatinTM；M. S. O'Reilly et al, Cell 88, 1997, 277-285により記載されたEndostatinTM；アントラニル酸アミド；ＺＤ４１９０；ＺＤ６４７４；ＳＵ５４１６；ＳＵ６６６８；抗−ＶＥＧＦ抗体または抗−ＶＥＧＦレセプター抗体、たとえばＲｈｕＭａｂ；ＵＳ ６,１６８,７７８、ＵＳ ６,１４７,２０４、ＵＳ ６,０５１,６９８、ＵＳ ６,０１１,０２０、ＵＳ ５,９５８,６９１、ＵＳ ５,８１７,７８５、ＵＳ ５,８１１,５３３、ＵＳ ５,６９６,２４９、ＵＳ ５,６８３,８６７、ＵＳ ５,６７０,６３７、およびＵＳ ５,４７５,０９６において記載されたもの、たとえばペガブタニブナトリウムも、また、本発明のＡＭＭの処置に好適である。
【００１０】
式Ｉ
【化１】
〔式中、ラジカルおよび基は以下で定義した意義を有する。〕
で示される４−ピリジルメチル−フタラジン誘導体および、特に４−ピリジルメチル−フタラジン誘導体、これらの４−ピリジルメチル−フタラジン誘導体のＮ−オキシド、ならびにそれらの塩は、チロシンキナーゼインヒビターであり、これらはＶＥＧＦレセプターのＡＴＰ−結合部位に直接結合することにより血管内皮成長因子（ＶＥＧＦ）シグナル伝達を阻害することが示された。かかる４−ピリジルメチル−フタラジン誘導体は微小血管を減少させ、そして動物モデルにおける原発腫瘍および転移の増殖を阻害し、そして脱調節性血管形成に関連する疾患、とりわけ新生物疾患（固形腫瘍）、たとえば乳癌、結腸癌、肺癌、とりわけ小細胞性肺癌、および前立腺癌の処置に有用である。
【００１１】
たとえば、ＰＴＫ７８７（ＺＫ２２２５８４としても知られる）、すなわちｒ、ｎおよびｍがそれぞれ０であり、Ｒ１およびＲ２が一体となって部分式Ｉ＊の架橋を形成し、Ａ、Ｂ、ＤおよびＥがそれぞれＣＨであり、Ｇがメチレンであり、Ｘがイミノであり、Ｙが４−クロロフェニルであり、そして波線により特徴づけられる結合が二重結合である式Ｉの化合物は、ＫＤＲに非常に特異的であるが、Ｆｌｔ−１およびＦｌｔ−４も阻害し、そしてｃ−Ｋｉｔ、ｂＦＧＦおよびＰＤＧＦを含む他のチロシンキナーゼレセプターに対する活性を有する。
【００１２】
それゆえ、本発明は、ＡＭＭ、とりわけ慣用的化学療法に耐性のＡＭＭの処置方法であって、４−ピリジルメチル−フタラジン誘導体の治療上有効量、好ましくは式Ｉ〔式中、
ｒは０〜２であり、
ｎは０〜２であり、
ｍは０〜４であり、
Ｒ１およびＲ２は
（ｉ）低級アルキルであるか、または
（ｉｉ）一体となって部分式Ｉ＊
【化２】
［結合は、２つの末端炭素原子を介して達成される。］
の架橋を形成するか、または
（ｉｉｉ）一体となって部分式Ｉ＊＊
【化３】
［式中、環メンバーＴ１、Ｔ２、Ｔ３およびＴ４の１または２個は窒素であり、そして残りは、それぞれの場合においてＣＨであり、そして結合はＴ１およびＴ４を介して達成される。］
の架橋を形成し；
Ａ、Ｂ、Ｄ、およびＥは、互いに独立して、ＮまたはＣＨであり、ただし、これらのラジカルの２個以下はＮであり；
Ｇは低級アルキレン、アシルオキシもしくはヒドロキシにより置換された低級アルキレン、−ＣＨ２−Ｏ−、−ＣＨ２−Ｓ−、−ＣＨ２−ＮＨ−、オキサ（−Ｏ−）、チア（−Ｓ−）、またはイミノ（−ＮＨ−）であり；
Ｑは低級アルキルであり；
ＲはＨまたは低級アルキルであり；
Ｘはイミノ、オキサ、またはチアであり；
Ｙは非置換もしくは置換アリール、ピリジル、または非置換もしくは置換シクロアルキルであり；そして
Ｚはアミノ、モノ−もしくはジ置換アミノ、ハロゲン、アルキル、置換アルキル、ヒドロキシ、エーテル化もしくはエステル化ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、エステル化カルボキシ、アルカノイル、カルバモイル、Ｎ−モノ−もしくはＮ,Ｎ−ジ置換カルバモイル、アミジノ、グアニジノ、メルカプト、スルホ、フェニルチオ、フェニル−低級アルキルチオ、アルキルフェニルチオ、フェニルスルホニル、フェニル−低級アルキルスルフィニルまたはアルキルフェニルスルフィニルであり、１を超えるラジカルＺが存在する場合、置換基Ｚは同一または互いに異なっており；
そして存在する場合には、波線により特徴づけられる結合は単結合または二重結合のいずれかである。〕
で示される４−ピリジルメチル−フタラジン誘導体
または定義された化合物のＮ−オキシド、
または少なくとも１つの塩形成基を有するかかる化合物の塩の治療上有効量を、それを必要としている温血動物に投与することを含んでなる方法に関する。
【００１３】
式Ｉの化合物の定義において使用されたラジカルおよび記号は、ＷＯ ９８／３５９５８において開示された意義を有し、この文献を出典明示により本願の一部とする。
【００１４】
好適な式Ｉの化合物はＰＴＫ７８７である。さらに好ましくは、ＰＴＫ７８７はコハク酸塩の形態で使用される。
【００１５】
方法の議論において、活性成分についての言及は、医薬上許容される塩も包含することを意味することが理解されるであろう。これらの活性成分が、もしたとえば少なくとも１つの塩基性中心を有するならば、それらは酸付加塩を形成することができる。対応する酸付加塩を、所望によりさらに存在する塩基性中心を有するように形成させることもできる。酸性基（たとえば、ＣＯＯＨ）を有する活性成分は、また、塩基との塩を形成し得る。活性成分またはその医薬上許容される塩は、また、水和物の形態で使用されるか、または結晶化に使用した他の溶媒を含んでいてもよい。
【００１６】
本明細書において使用される「処置」なる用語は、ＡＭＭを有するか、または当該疾患の前段階である患者の処置であって、これらの患者の疾患の進行遅延をもたらす処置を含む。
【００１７】
処置に対する完全応答は、たとえば、末梢性芽球、前骨髄球、もしくは骨髄球の不存在および骨髄分化の正常化（正細胞性または過剰細胞性骨髄において５％未満の芽球）を伴う、１〜１０×１０９／Ｌの白血球細胞数により定義され得る。
【００１８】
処置に対する部分応答は、たとえば、処置前白血球症による未熟細胞（芽球、骨髄細胞、後骨髄球）の存続を伴う、１〜１０×１０９／Ｌの白血球細胞数により定義され得る。
【００１９】
ＡＭＭの処置のために、４−ピリジルメチル−フタラジン誘導体は、単独で、または他の形態の処置、たとえば脾臓摘出、十分に適合するドナーがいる場合には幹細胞移植、もしくは以下の剤を含む他の治療剤の投与と組み合わせて投与され得る。オキシメタロン（oxymethalone）もしくはダナゾール（danazol）のようなアンドロゲン、またはプレドニゾンは、十分な赤血球細胞を産生しない患者に投与され得る。ヒドロキシウレアは、非常に多い血小板および白血球細胞数または脾臓のサイズを減少させるために、使用され得る。
【００２０】
それゆえ、本発明は、また、同時的、個別的または逐次的使用のための、とりわけＡＭＭの処置方法において使用するための、４−ピリジルメチル−フタラジン誘導体、好ましくは上で定義した式Ｉの化合物、ならびにアンドロゲン、プレドニゾンおよびヒドロキシウレアからなる群から選択される少なくとも１つの化合物（ここで、活性成分は、それぞれの場合において、遊離の形態または医薬上許容される塩の形態で存在する。）および所望により少なくとも１つの医薬上許容される担体を含んでなる組合せ剤に関する。
【００２１】
４−ピリジルメチル−フタラジン誘導体および化合物、ならびにアンドロゲン、プレドニゾンおよびヒドロキシウレアからなる群から選択される少なくとも１つの化合物（ここで、活性成分は、それぞれの場合において、遊離の形態または医薬上許容される塩の形態である。）および所望により少なくとも１の医薬上許容される担体を含んでなる組合せ剤を、本明細書において「本発明の組合せ剤」と称する。
【００２２】
「本発明の組合せ剤」は、組合せ調製物（combined preparation）または医薬組成物であり得る。
【００２３】
本明細書において使用される「組合せ調製物」なる用語は、上で定義した活性成分が独立に投与され得るか、または当該成分の識別し得る量での異なる一定の組合せで投与され得る、すなわち、同時にまたは異なる時点で投与され得るという意味で、「パーツのキット（kit of parts）」と特に定義する。「パーツのキット」のパーツは、したがって、同時に投与されるか、または時間をずらして、すなわち、異なる時点で、同じまたは異なる時間間隔で、「パーツのキット」のいずれかのパーツを投与され得る。特に好ましいのは、パーツの併用使用により処置する疾患に対する効果が活性成分のいずれか一方のみの使用により得られる効果よりも大きくなるように時間間隔を選定することである。組合せ調製物として投与すべき活性成分１と活性成分２の総量比は、たとえば、処置すべき患者下位集団の必要性に対処するために、または患者個人に必要であって、その異なる必要性がその患者の特定の疾患、年齢、性別、体重などによるものである場合、それに対処するために変更することは可能である。好ましくは、少なくとも一つの有益性があること、たとえば、第一成分および第二成分の作用を相互に、特に相乗的に強め合うこと、たとえば、相加作用よりも強いこと、さらなる有利な作用があること、副作用が少ないこと、第一および第二活性成分の一方または双方の非有効用量で併用治療効果のあること、また極めて好適には第一および第二活性成分の強力な相乗効果のあることである。
【００２４】
さらに、本発明は、ＡＭＭの処置方法であって、それを必要としている温血動物に、ＡＭＭに共同で治療上有効量の「本発明の組合せ剤」を投与することを含んでなる方法を提供する。
【００２５】
当業者であれば、関連する試験モデルを選択して、４−ピリジルメチル−フタラジン誘導体または「本発明の組合せ剤」の本明細書に前記または後記するＡＭＭに対する有益な効果を証明することができる。４−ピリジルメチル−フタラジン誘導体または「本発明の組合せ剤」の薬理学的活性は、たとえば適当な臨床試験において証明され得る。適当な臨床試験には、たとえば進行性ＡＭＭを有する患者におけるオープンラベル、非無作為化、用量漸増試験である。かかる研究は、特に、「本発明の組合せ剤」で観察される相乗作用を証明する。ＡＭＭへの有益な効果は、当業者に自体公知の試験の結果からまたは研究設計の変更によって直接判定できる。たとえば、１つの組合せパートナーを固定用量で投与し、第二の組合せパートナーの用量を最大耐性用量（ＭＴＤ）に達するまで増量できる。あるいは、プラセボコントロール、二重盲検を行っても本明細書に記載した「本発明の組合せ剤」の利点を証明できる。
【００２６】
本発明の１つの目的は、「本発明の組合せ剤」を含むＡＭＭに対して共同で治療上有効量を含む医薬組成物を提供することである。この組成物において、組合せパートナーは、一緒に、一方の後に他方を、または１つの組合せ単位投与形態もしくは２つの個別的単位投与形態で個別的に投与され得る。単位投与形態は、また、固定組合せ剤（fixed combination）であり得る。
【００２７】
組合せパートナーの個別投与のための、および固定組合せ剤、すなわち少なくとも２つの組合せパートナーを含んでなる単一ガレヌス組成物での投与のための本発明の医薬組成物は、自体既知の方法で製造され得、そしてヒトを含む哺乳類（温血動物）への経腸、たとえば経口または経直腸、および非経腸投与に適したものであり、そして単独で、または１もしくはそれ以上の医薬上許容される担体（とりわけ、経腸もしくは非経腸適用に適したもの）と組み合わせて少なくとも１つの薬理学的に活性な組合せパートナーの治療上有効量を含む。
【００２８】
新規医薬組成物は、たとえば、約１０％〜約１００％、好ましくは約２０％〜約６０％の活性成分を含有する。経腸もしくは非経腸投与のための組合せ治療用医薬調製物は、たとえば、単位用量形態のもの、たとえば糖衣錠、錠剤、カプセル剤または坐剤、およびさらにアンプル剤である。特記しない限り、これらは、自体公知の方法で、たとえば慣用的混合、造粒、シュガーコーティング、溶解または凍結乾燥により製造される。各投与形態のそれぞれの用量に含まれる組合せパートナーの単位含量はそれ自体で有効量を構成する必要はない。というのは、必要な有効量は複数の投与単位の投与により達成され得るからである。
【００２９】
特に、「本発明の組合せ剤」の組合せパートナーのそれぞれの治療上有効量は、同時的または逐次的に、および任意の順序で投与され得、そして成分は個別的または固定された組合せとして投与され得る。たとえば、本発明のＡＭＭの処置方法は、同時的または任意の順序で逐次的に、共同で治療上有効量の、好ましくは相乗的に有効な量で、たとえば本明細書において記載した量に対応する１日用量で、（ｉ）遊離または医薬上許容される塩の形態の組合せパートナー（ａ）の投与および（ｉｉ）遊離または医薬上許容される塩の形態の組合せパートナー（ｂ）の投与を含み得る。「本発明の組合せ剤」の個々の組合せパートナーは、治療過程の異なる時点で個別的に、または分割もしくは単一組合せ形態で同時一体的（concurrently）に投与され得る。さらに、「投与」なる用語は、また、インビボで組合せパートナー自体に変換される組合せパートナーのプロドラッグの使用を含む。したがって、本発明は、同時的または交互的処置のかかるレジメンのすべてを包含すると理解されるべきであり、そして「投与」なる用語もそれに応じて解釈されるべきである。
【００３０】
「本発明の組合せ剤」において使用される４−ピリジルメチル−フタラジン誘導体および組合せパートナーの有効用量は、使用される特定の化合物または医薬組成物、投与様式、処置されるＡＭＭのタイプ、処置されるＡＭＭの重度および併用薬に依存して変動する。したがって、投与レジメン「本発明の組合せ剤」は、投与経路ならびに患者の腎臓および肝臓機能を含む種々の因子にしたがって選択される。通常の知識を有する医師、臨床医または獣医は、病状の進行を予防し、対抗し、または阻止するのに必要とされる４−ピリジルメチル−フタラジン誘導体または「本発明の組合せ剤」の単一活性成分の有効量を容易に決定し、そして処方することができる。有効性を示し毒性を示さない範囲内での活性成分濃度を決める最適精度を得るには、標的部位での活性成分の利用能の動力学に基づくレジメンが必要である。
【００３１】
温血動物が成人である場合、式Ｉの化合物、とりわけＰＴＫ７８７の用量は、好ましくは約２５０〜２０００、さらに好ましくは約５００〜１７５０、および最も好ましくは１０００〜１５００ｍｇ／日の範囲である。好ましくは、当該薬物の総１日量は、等しいまたは異なる重量の２またはそれ以上のユニットで適用される。たとえば、５００ｍｇもしくは７５０ｍｇのＰＴＫ７８７が１日２回投与されるか、または一方が５００ｍｇのＰＴＫ７８７を有し、そして他方が７５０ｍｇのＰＴＫ７８７を有する２つの異なるユニットが同じ日に適用され得る。
【００３２】
さらに、本発明は、ＡＭＭの処置における同時的、個別的または逐次的使用のための指示書とともに、活性成分として「本発明の組合せ剤」を含んでなる市販パッケージ（commercial package）を提供する。
【００３３】
本発明は、また、ＡＭＭの処置用医薬の製造のための、ならびにＡＭＭの処置用４−ピリジルメチル−フタラジン誘導体または「本発明の組合せ剤」を含んでなる医薬組成物の使用のための、４−ピリジルメチル−フタラジン誘導体の使用および「本発明の組合せ剤」の使用を提供する。
【００３４】
実施例１
脾腫を有する患者に７５０ｍｇのＰＴＫ７８７を１日２回投与した。最初の１４日の化学療法の間、脾腫の減少が観察され、そして白血球細胞数が１９,０００から１４,０００に減少した。この治療は、用量制限的毒性（dose limiting toxicity）の観点で中断された。治療の中断中、脾臓は再び増大し始めた。
【００３５】
実施例２
患者の腹部の他側に達するほど巨大な隆起脾臓を有する患者に７５０ｍｇのＰＴＫ７８７を１日２回投与した。５日間の治療後、脾臓は元の大きさの１０％未満となった。
【００３６】
当該実施例は、ＰＴＫ７８７がＡＭＭの処置に適していることを示している。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
原因不明骨髄様化生の処置方法であって、それを必要としている温血動物に、４−ピリジルメチル−フタラジン誘導体の治療上有効量を投与することを含んでなる方法。
【請求項２】
式Ｉ
【化１】
〔式中、
ｒは０〜２であり、
ｎは０〜２であり、
ｍは０〜４であり、
Ｒ１およびＲ２は
（ｉ）低級アルキルであるか、または
（ｉｉ）一体となって部分式Ｉ＊
【化２】
［結合は、２つの末端炭素原子を介して達成される。］
の架橋を形成するか、または
（ｉｉｉ）一体となって部分式Ｉ＊＊
【化３】
［式中、環メンバーＴ１、Ｔ２、Ｔ３およびＴ４の１または２個は窒素であり、そして残りは、それぞれの場合においてＣＨであり、そして結合はＴ１およびＴ４を介して達成される。］
の架橋を形成し；
Ａ、Ｂ、Ｄ、およびＥは、互いに独立して、ＮまたはＣＨであり、ただし、これらのラジカルの２個以下はＮであり；
Ｇは低級アルキレン、アシルオキシもしくはヒドロキシにより置換された低級アルキレン、−ＣＨ２−Ｏ−、−ＣＨ２−Ｓ−、−ＣＨ２−ＮＨ−、オキサ（−Ｏ−）、チア（−Ｓ−）、またはイミノ（−ＮＨ−）であり；
Ｑは低級アルキルであり；
ＲはＨまたは低級アルキルであり；
Ｘはイミノ、オキサ、またはチアであり；
Ｙは非置換もしくは置換アリール、ピリジル、または非置換もしくは置換シクロアルキルであり；そして
Ｚはアミノ、モノ−もしくはジ置換アミノ、ハロゲン、アルキル、置換アルキル、ヒドロキシ、エーテル化もしくはエステル化ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、エステル化カルボキシ、アルカノイル、カルバモイル、Ｎ−モノ−もしくはＮ,Ｎ−ジ置換カルバモイル、アミジノ、グアニジノ、メルカプト、スルホ、フェニルチオ、フェニル−低級アルキルチオ、アルキルフェニルチオ、フェニルスルホニル、フェニル−低級アルキルスルフィニルまたはアルキルフェニルスルフィニルであり、１を超えるラジカルＺが存在する場合、置換基Ｚは同一または互いに異なっており；
そして存在する場合には、波線により特徴づけられる結合は単結合または二重結合のいずれかである。〕
で示される４−ピリジルメチル−フタラジン誘導体
または定義された化合物のＮ−オキシド（１もしくはそれ以上のＮ原子が酸素原子を担持する。）、
または少なくとも１つの塩形成基を有するかかる化合物の塩の治療上有効量を、それを必要としている温血動物に投与することを含んでなる、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
式Ｉの４−ピリジルメチル−フタラジン誘導体がＰＴＫ７８７である、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
疾患が慣用的化学療法に耐性である、請求項１〜３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５】
温血動物がヒトである、請求項１〜４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項６】
同時的、個別的または逐次的使用のための、４−ピリジルメチル−フタラジン誘導体、ならびにアンドロゲン、プレドニゾンおよびヒドロキシウレアからなる群から選択される少なくとも１つの化合物（ここで、活性成分は、それぞれの場合において遊離の形態または医薬上許容される塩の形態で存在する。）ならびに所望により少なくとも１つの医薬上許容される担体を含んでなる組合せ剤。
【請求項７】
４−ピリジルメチル−フタラジン誘導体がＰＴＫ７８７である、請求項６に記載の組合せ剤。
【請求項８】
原因不明骨髄様化生の処置における同時的、個別的または逐次的使用のための請求項７または８に記載の組合せ剤。
【請求項９】
原因不明骨髄様化生の処置方法であって、それを必要としている温血動物に、原因不明骨髄様化生に対して共同で治療上有効量の請求項７または８において定義した組合せ剤を投与することを含んでなる方法。
【請求項１０】
原因不明骨髄様化生に対して共同で治療上有効量の請求項７または８に記載の組合せ剤および少なくとも１つの医薬上許容される担体を含んでなる医薬組成物。
【請求項１１】
原因不明骨髄様化生の処置における同時的、個別的または逐次的使用のための指示書とともに、４−ピリジルメチル−フタラジン誘導体、ならびにアンドロゲン、プレドニゾンおよびヒドロキシウレアからなる群から選択される少なくとも１つの化合物を含んでなる市販パッケージ。
【請求項１２】
ＡＭＭの処置用医薬の製造のための、所望によりアンドロゲン、プレドニゾンおよびヒドロキシウレアからなる群から選択される少なくとも１つの化合物（ここで、活性成分は、それぞれの場合において、遊離の形態または医薬上許容される塩の形態で存在する。）および所望により少なくとも１つの医薬上許容される担体と組み合わせた、式Ｉ
【化４】
〔式中、
ｒは０〜２であり、
ｎは０〜２であり、
ｍは０〜４であり、
Ｒ１およびＲ２は
（ｉ）低級アルキルであるか、または
（ｉｉ）一体となって部分式Ｉ＊
【化５】
［結合は、２つの末端炭素原子を介して達成される。］
の架橋を形成するか、または
（ｉｉｉ）一体となって部分式Ｉ＊＊
【化６】
［式中、環メンバーＴ１、Ｔ２、Ｔ３およびＴ４の１または２個は窒素であり、そして残りは、それぞれの場合においてＣＨであり、そして結合はＴ１およびＴ４を介して達成される。］
の架橋を形成し；
Ａ、Ｂ、Ｄ、およびＥは、互いに独立して、ＮまたはＣＨであり、ただし、これらのラジカルの２個以下はＮであり；
Ｇは低級アルキレン、アシルオキシもしくはヒドロキシにより置換された低級アルキレン、−ＣＨ２−Ｏ−、−ＣＨ２−Ｓ−、−ＣＨ２−ＮＨ−、オキサ（−Ｏ−）、チア（−Ｓ−）、またはイミノ（−ＮＨ−）であり；
Ｑは低級アルキルであり；
ＲはＨまたは低級アルキルであり；
Ｘはイミノ、オキサ、またはチアであり；
Ｙは非置換もしくは置換アリール、ピリジル、または非置換もしくは置換シクロアルキルであり；そして
Ｚはアミノ、モノ−もしくはジ置換アミノ、ハロゲン、アルキル、置換アルキル、ヒドロキシ、エーテル化もしくはエステル化ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、エステル化カルボキシ、アルカノイル、カルバモイル、Ｎ−モノ−もしくはＮ,Ｎ−ジ置換カルバモイル、アミジノ、グアニジノ、メルカプト、スルホ、フェニルチオ、フェニル−低級アルキルチオ、アルキルフェニルチオ、フェニルスルホニル、フェニル−低級アルキルスルフィニルまたはアルキルフェニルスルフィニルであり、１を超えるラジカルＺが存在する場合、置換基Ｚは同一または互いに異なっており；
そして存在する場合には、波線により特徴づけられる結合は単結合または二重結合のいずれかである。〕
で示される４−ピリジルメチル−フタラジン誘導体
または定義された化合物のＮ−オキシド（１もしくはそれ以上のＮ原子が酸素原子を担持する。）、
または少なくとも１つの塩形成基を有するかかる化合物の塩の治療上有効量の使用。
【請求項１３】
式Ｉの４−ピリジルメチル−フタラジン誘導体がＰＴＫ７８７である、請求項１２に記載の使用。
【請求項１４】
ＡＭＭの処置のための、請求項６〜８のいずれか１項に記載の４−ピリジルメチル−フタラジン誘導体または組合せ剤を含んでなる医薬組成物の使用。
【請求項１】
原因不明骨髄様化生の処置方法であって、それを必要としている温血動物に、４−ピリジルメチル−フタラジン誘導体の治療上有効量を投与することを含んでなる方法。
【請求項２】
式Ｉ
【化１】
〔式中、
ｒは０〜２であり、
ｎは０〜２であり、
ｍは０〜４であり、
Ｒ１およびＲ２は
（ｉ）低級アルキルであるか、または
（ｉｉ）一体となって部分式Ｉ＊
【化２】
［結合は、２つの末端炭素原子を介して達成される。］
の架橋を形成するか、または
（ｉｉｉ）一体となって部分式Ｉ＊＊
【化３】
［式中、環メンバーＴ１、Ｔ２、Ｔ３およびＴ４の１または２個は窒素であり、そして残りは、それぞれの場合においてＣＨであり、そして結合はＴ１およびＴ４を介して達成される。］
の架橋を形成し；
Ａ、Ｂ、Ｄ、およびＥは、互いに独立して、ＮまたはＣＨであり、ただし、これらのラジカルの２個以下はＮであり；
Ｇは低級アルキレン、アシルオキシもしくはヒドロキシにより置換された低級アルキレン、−ＣＨ２−Ｏ−、−ＣＨ２−Ｓ−、−ＣＨ２−ＮＨ−、オキサ（−Ｏ−）、チア（−Ｓ−）、またはイミノ（−ＮＨ−）であり；
Ｑは低級アルキルであり；
ＲはＨまたは低級アルキルであり；
Ｘはイミノ、オキサ、またはチアであり；
Ｙは非置換もしくは置換アリール、ピリジル、または非置換もしくは置換シクロアルキルであり；そして
Ｚはアミノ、モノ−もしくはジ置換アミノ、ハロゲン、アルキル、置換アルキル、ヒドロキシ、エーテル化もしくはエステル化ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、エステル化カルボキシ、アルカノイル、カルバモイル、Ｎ−モノ−もしくはＮ,Ｎ−ジ置換カルバモイル、アミジノ、グアニジノ、メルカプト、スルホ、フェニルチオ、フェニル−低級アルキルチオ、アルキルフェニルチオ、フェニルスルホニル、フェニル−低級アルキルスルフィニルまたはアルキルフェニルスルフィニルであり、１を超えるラジカルＺが存在する場合、置換基Ｚは同一または互いに異なっており；
そして存在する場合には、波線により特徴づけられる結合は単結合または二重結合のいずれかである。〕
で示される４−ピリジルメチル−フタラジン誘導体
または定義された化合物のＮ−オキシド（１もしくはそれ以上のＮ原子が酸素原子を担持する。）、
または少なくとも１つの塩形成基を有するかかる化合物の塩の治療上有効量を、それを必要としている温血動物に投与することを含んでなる、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
式Ｉの４−ピリジルメチル−フタラジン誘導体がＰＴＫ７８７である、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
疾患が慣用的化学療法に耐性である、請求項１〜３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５】
温血動物がヒトである、請求項１〜４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項６】
同時的、個別的または逐次的使用のための、４−ピリジルメチル−フタラジン誘導体、ならびにアンドロゲン、プレドニゾンおよびヒドロキシウレアからなる群から選択される少なくとも１つの化合物（ここで、活性成分は、それぞれの場合において遊離の形態または医薬上許容される塩の形態で存在する。）ならびに所望により少なくとも１つの医薬上許容される担体を含んでなる組合せ剤。
【請求項７】
４−ピリジルメチル−フタラジン誘導体がＰＴＫ７８７である、請求項６に記載の組合せ剤。
【請求項８】
原因不明骨髄様化生の処置における同時的、個別的または逐次的使用のための請求項７または８に記載の組合せ剤。
【請求項９】
原因不明骨髄様化生の処置方法であって、それを必要としている温血動物に、原因不明骨髄様化生に対して共同で治療上有効量の請求項７または８において定義した組合せ剤を投与することを含んでなる方法。
【請求項１０】
原因不明骨髄様化生に対して共同で治療上有効量の請求項７または８に記載の組合せ剤および少なくとも１つの医薬上許容される担体を含んでなる医薬組成物。
【請求項１１】
原因不明骨髄様化生の処置における同時的、個別的または逐次的使用のための指示書とともに、４−ピリジルメチル−フタラジン誘導体、ならびにアンドロゲン、プレドニゾンおよびヒドロキシウレアからなる群から選択される少なくとも１つの化合物を含んでなる市販パッケージ。
【請求項１２】
ＡＭＭの処置用医薬の製造のための、所望によりアンドロゲン、プレドニゾンおよびヒドロキシウレアからなる群から選択される少なくとも１つの化合物（ここで、活性成分は、それぞれの場合において、遊離の形態または医薬上許容される塩の形態で存在する。）および所望により少なくとも１つの医薬上許容される担体と組み合わせた、式Ｉ
【化４】
〔式中、
ｒは０〜２であり、
ｎは０〜２であり、
ｍは０〜４であり、
Ｒ１およびＲ２は
（ｉ）低級アルキルであるか、または
（ｉｉ）一体となって部分式Ｉ＊
【化５】
［結合は、２つの末端炭素原子を介して達成される。］
の架橋を形成するか、または
（ｉｉｉ）一体となって部分式Ｉ＊＊
【化６】
［式中、環メンバーＴ１、Ｔ２、Ｔ３およびＴ４の１または２個は窒素であり、そして残りは、それぞれの場合においてＣＨであり、そして結合はＴ１およびＴ４を介して達成される。］
の架橋を形成し；
Ａ、Ｂ、Ｄ、およびＥは、互いに独立して、ＮまたはＣＨであり、ただし、これらのラジカルの２個以下はＮであり；
Ｇは低級アルキレン、アシルオキシもしくはヒドロキシにより置換された低級アルキレン、−ＣＨ２−Ｏ−、−ＣＨ２−Ｓ−、−ＣＨ２−ＮＨ−、オキサ（−Ｏ−）、チア（−Ｓ−）、またはイミノ（−ＮＨ−）であり；
Ｑは低級アルキルであり；
ＲはＨまたは低級アルキルであり；
Ｘはイミノ、オキサ、またはチアであり；
Ｙは非置換もしくは置換アリール、ピリジル、または非置換もしくは置換シクロアルキルであり；そして
Ｚはアミノ、モノ−もしくはジ置換アミノ、ハロゲン、アルキル、置換アルキル、ヒドロキシ、エーテル化もしくはエステル化ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、エステル化カルボキシ、アルカノイル、カルバモイル、Ｎ−モノ−もしくはＮ,Ｎ−ジ置換カルバモイル、アミジノ、グアニジノ、メルカプト、スルホ、フェニルチオ、フェニル−低級アルキルチオ、アルキルフェニルチオ、フェニルスルホニル、フェニル−低級アルキルスルフィニルまたはアルキルフェニルスルフィニルであり、１を超えるラジカルＺが存在する場合、置換基Ｚは同一または互いに異なっており；
そして存在する場合には、波線により特徴づけられる結合は単結合または二重結合のいずれかである。〕
で示される４−ピリジルメチル−フタラジン誘導体
または定義された化合物のＮ−オキシド（１もしくはそれ以上のＮ原子が酸素原子を担持する。）、
または少なくとも１つの塩形成基を有するかかる化合物の塩の治療上有効量の使用。
【請求項１３】
式Ｉの４−ピリジルメチル−フタラジン誘導体がＰＴＫ７８７である、請求項１２に記載の使用。
【請求項１４】
ＡＭＭの処置のための、請求項６〜８のいずれか１項に記載の４−ピリジルメチル−フタラジン誘導体または組合せ剤を含んでなる医薬組成物の使用。
【公表番号】特表２００６−５０３８７４（Ｐ２００６−５０３８７４Ａ）
【公表日】平成１８年２月２日（２００６．２．２）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００４−５４２４８１（Ｐ２００４−５４２４８１）
【出願日】平成１５年１０月９日（２００３．１０．９）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００３／０１１２１４
【国際公開番号】ＷＯ２００４／０３３０４２
【国際公開日】平成１６年４月２２日（２００４．４．２２）
【出願人】（５９７０１１４６３）ノバルティス アクチエンゲゼルシャフト (942)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成１８年２月２日（２００６．２．２）
【国際特許分類】
【出願日】平成１５年１０月９日（２００３．１０．９）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００３／０１１２１４
【国際公開番号】ＷＯ２００４／０３３０４２
【国際公開日】平成１６年４月２２日（２００４．４．２２）
【出願人】（５９７０１１４６３）ノバルティス アクチエンゲゼルシャフト (942)
【Ｆターム（参考）】
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