説明

ATP結合カセットトランスポーターのモジュレーター

本発明は、ATP結合カセット(「ABC」)トランスポーターまたはそのフラグメントのモジュレーター(嚢胞性線維症膜コンダクタンス調節因子が挙げられる)、その組成物、およびそれを用いる方法に関する。本発明はまた、そのようなモジュレーターを使用してABCトランスポーター媒介性疾患を処置する方法に関する。本発明の化合物は、これらの疾患、障害または状態を処置するか、またはこれらの重篤度を減少させるために、有用である。


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【特許請求の範囲】
【請求項1】
式I
【化1】

の化合物またはその薬学的に受容可能な塩であって、ここで:
Arは、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される0〜4個のヘテロ原子を有する5〜6員の芳香族単環式環であり、ここで該環は、必要に応じて、5〜12員の単環式環もしくは二環式環、芳香族環、部分的に不飽和の環、または飽和した環に縮合され、ここで各環は、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される0〜4個のヘテロ原子を含み、ここでArは、各々−WRから独立して選択されるm個の置換基を有し;
Wは、結合であるかもしくは必要に応じて置換されたC〜Cアルキリデン鎖であり、ここでWの2個までのメチレン単位は、−CO−、−CS−、−COCO−、−CONR’−、−CONR’NR’−、−CO−、−OCO−、−NR’CO−、−O−、−NR’CONR’−、−OCONR’−、−NR’NR’、−NR’NR’CO−、−NR’CO−、−S−、−SO、−SO−、−NR’−、−SONR’−、NR’SO−、−NR’SONR’−によって必要に応じてかつ独立して置換され;
は、独立して、R’、ハロ、NO、CN、CF、またはOCFであり;
mは0〜5であり;
、R、R、R、およびRの各々は、独立して、−X−Rであり;
Xは、結合または必要に応じて置換されたC〜Cアルキリデン鎖であり、ここでXの2個までのメチレン単位は、−CO−、−CS−、−COCO−、−CONR’−、−CONR’NR’−、−CO−、−OCO−、−NR’CO−、−O−、−NR’CONR’−、−OCONR’−、−NR’NR’、−NR’NR’CO−、−NR’CO−、−S−、−SO、−SO−、−NR’−、−SONR’−、NR’SO−、−NR’SONR’−によって必要に応じてかつ独立して置換され;
は、独立して、R’、ハロ、NO、CN、CF、またはOCFであり;
は、水素、CF、−OR’、−SR’、もしくは必要に応じて置換されたC1〜8脂肪族基であり;
は、水素もしくは−X−Rで必要に応じて置換されたC1〜6脂肪族基であり;
R’は、水素、あるいはC1〜C8脂肪族基、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される0〜3個のヘテロ原子を有する3〜8員の飽和の、部分的に不飽和の、もしくは完全に不飽和の単環式環、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される0〜5個のヘテロ原子を有する8〜12員の飽和の、部分的に不飽和の、もしくは完全に不飽和の二環式環系から選択される必要に応じて置換された基から独立して選択されるか;あるいは2つのR’の出現例は、これらが結合する原子と一緒になって、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される0〜4個のヘテロ原子を有する、必要に応じて置換された3〜12員の飽和の、部分的に不飽和の、もしくは完全に不飽和の単環式環もしくは二環式環を形成し;
ただし:
i)R、R、R、R、R、RおよびRが水素である場合、Arは、フェニルでも、2−メトキシフェニルでも、4−メトキシフェニルでも、2−メチルフェニルでも、2,6−ジクロロフェニルでも、2,4−ジクロロフェニルでも、2−ブロモフェニルでも、4−ブロモフェニルでも、4−ヒドロキシフェニルでも、2,4−ジニトロフェニルでも、3,5−ジカルボン酸フェニルでも、2,4−ジメチルフェニルでも、2,6−ジメチルフェニルでも、2−エチルフェニルでも、3−ニトロ−4−メチルフェニルでも、3−カルボン酸フェニルでも、2−フルオロフェニルでも、3−フルオロフェニルでも、3−トリフルオロメチルフェニルでも、3−エトキシフェニルでも、4−クロロフェニルでも、3−メトキシフェニルでも、4−ジメチルアミノフェニルでも、3,4−ジメチルフェニルでも、2−エチルフェニルでも、4−エトキシカルボニルフェニルでもなく;
ii)R、R、R、R、RおよびRが水素であり、かつRがメトキシである場合、Arは、2−フルオロフェニルでも3−フルオロフェニルでもなく;
iii)R、R、R、R、RおよびRが水素であり、Rが1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−1−イル−スルホニルである場合、Arは、3−トリフルオロメチルフェニルではなく;
iv)R、R、R、R、R、およびRが水素であり、Rがメチルである場合、Arは、フェニルではなく;
v)R、R、R、RおよびRが水素であり、RおよびRが、一緒になってメチレンジオキシである場合、Arは、4−クロロフェニルでも、4−ブロモフェニルでも、4−ニトロフェニルでも、4−カルボエトキシフェニルでも、6−エトキシ−ベンゾチアゾール−2−イルでも、6−カルボエトキシ−ベンゾチアゾール−2−イルでも、6−ハロ−ベンゾチアゾール−2−イルでも、6−ニトロ−ベンゾチアゾール−2−イルでも、6−チオシアノ−ベンゾチアゾール−2−イルでもなく、
vi)R、R、R、RおよびRが水素であり、RおよびRが、一緒になってメチレンジオキシである場合、Arは、4−置換フェニルではなく、ここで該置換基は−SONHRXXであり、ここでRXXは、2−ピリジニル、4−メチル−2−ピリミジニル、3,4−ジメチル−5−イソオキサゾリルであり;
vii)R、R、R、R、R、RおよびRが水素である場合、Arは、チアゾール−2−イルでも、1H−1,2,4−トリアゾール−3−イルでも、1H−1,3,4−トリアゾール−2−イルでもなく;
viii)R、R、R、R、RおよびRが水素であり、RがCF、OMe、クロロ、SCF、もしくはOCFである場合、Arは、5−メチル−1,2−オキサゾール−3−イルでも、チアゾール−2−イルでも、4−フルオロフェニルでも、ピリミジン−2−イルでも、1−メチル−1,2−(7H)−ピラゾール−5−イルでも、ピリジン−2−イルでも、フェニルでも、N−メチル−イミダゾール−2−イルでも、イミダゾール2−イルでも、5−メチル−イミダゾール−2−イルでも、1,3−オキサゾール−2−イルでも、1,3,5−(7H)−トリアゾール−2−イルでもなく;
ix)R、R、R、R、R、RおよびRが水素である場合、Arは、ピリミジン−2−イルでも、4,6−ジメチル−ピリミジン−2−イルでも、4−メトキシ−6−メチル−1,3,5−トリアジン−2−イルでも;5−ブロモ−ピリジン−2−イルでも、ピリジン−2−イルでも、3,5−ジクロロ−ピリジン−2−イルでもなく;
x)R、R、R、R、R、およびRが各々水素であり、Rがヒドロキシである場合、Arは、2,6−ジクロロ−4−アミノスルホニル−フェニルではなく;
xi)RもしくはRが必要に応じて置換されたN−ピペラジル、N−ピペリジル、もしくはN−モルホリニルである場合、Arは、チアゾール−2−イル、ピリジル、フェニル、チアジアゾリル、ベンゾチアゾール−2−イル、もしくはインダゾリルから選択される、必要に応じて置換された環ではなく;
xii)Rが必要に応じて置換されたシクロヘキシルアミノである場合、Arは、必要に応じて置換されたフェニルでも、ピリジルでも、チアジアゾリルでもなく;
xiii)Arは、必要に応じて置換されたテトラゾリルではなく;
xiv)R、R、R、RおよびRが各々水素であり、かつRおよびRの両方が同時にCF、クロロ、メチル、またはメトキシである場合、Arは、4,5−ジヒドロ−1,3−チアゾール−2−イルでも、チアゾール−2−イルでも、[3,5−ビス(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−1−イル]フェニルでもなく;
xv)R、R、R、RおよびRが各々水素でありかつArがチアゾール−2−イルである場合、RおよびRのいずれも、イソプロピルでも、クロロでも、CFでもなく;
xvi)Arが4−メトキシフェニル、4−トリフルオロメチルフェニル、2−フルオロフェニル、フェニル、もしくは3−クロロフェニルである場合、
a)R、R、R、R、RおよびRが各々水素である場合、Rがメトキシではないか;または
b)R、R、R、R、RおよびRが各々水素である場合、Rがクロロではないか;または
c)R、R、R、R、RおよびRが各々水素である場合、Rがメトキシではないか;または
d)R、R、R、RおよびRが各々水素であり、Rがエチルである場合、Rがクロロではないか;
e)R、R、R、R、RおよびRが各々水素である場合、Rがクロロではなく;
xvi)R、R、R、R、RおよびRが各々水素であり、RがCFもしくはOCFである場合、Arは、[3,5−ビス(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−1−イル]フェニルではなく;
xvii)R、R、R、R、RおよびRが各々水素であり、Rが水素もしくはCFである場合、Arは、−OCHCHPh、−OCHCH(2−トリフルオロメチル−フェニル)、−OCHCH−(6,7−ジメトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−2−イル)もしくは置換された1H−ピラゾール−3−イルで置換されたフェニルではなく;そして
xviii)以下の2つの化合物:
【化2】

は除外される、化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
【請求項2】
Arが以下:
【化3】

から選択され;
ここで環Aは、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される0〜4個のヘテロ原子を有する5〜6員の芳香族単環式環であり;または
およびAは一緒に、8〜14員の芳香族の、二環式アリール環もしくは三環式アリール環であり、ここで各環は、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される0〜4個のヘテロ原子を含む、
請求項1に記載の化合物。
【請求項3】
は、0〜4個のヘテロ原子を有する、必要に応じて置換された6員の芳香族環であり、ここで該ヘテロ原子は、ヘテロ原子は窒素である、請求項2に記載の化合物。
【請求項4】
は、必要に応じて置換されたフェニルである、請求項2に記載の化合物。
【請求項5】
は、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される0〜4個のヘテロ原子を有する、必要に応じて置換された6員の芳香族環である、請求項2に記載の化合物。
【請求項6】
は、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される0〜3個のヘテロ原子を有する、必要に応じて置換された5員の芳香族環である、請求項2に記載の化合物。
【請求項7】
は、1〜2個の窒素原子を有する5員の芳香族環である、請求項2に記載の化合物。
【請求項8】
は、以下:
【化4】

【化5】

から選択され、
ここで環Aは、2個の隣接する環原子を通じて環Aに縮合される、請求項2に記載の化合物。
【請求項9】
およびRは水素である、請求項1に記載の化合物。
【請求項10】
およびRは同時に水素であり;Rは水素もしくは−OHであり;そしてRは水素もしくはフルオロである、請求項9に記載の化合物。
【請求項11】
が水素である、請求項10に記載の化合物。
【請求項12】
WRの各出現例は、独立して、−C1〜C3アルキル、C1〜C3ペルハロアルキル、−O(C1〜C3アルキル)、−CF、−OCF、−SCF、−F、−Cl、−Br、もしくは−COOR’、−COR’、−O(CHN(R’)(R’)、−O(CH)N(R’)(R’)、−CON(R’)(R’)、−(CHOR’、−(CH)OR’、必要に応じて置換された単環式もしくは二環式の芳香族環、必要に応じて置換されたアリールスルホン、必要に応じて置換された5員のヘテロアリール環、−N(R’)(R’)、−(CHN(R’)(R’)、または−(CH)N(RO(R’)である、請求項1に記載の化合物。
【請求項13】
WRの各出現例は、ハロ、シアノ、CF、CHF、OCHF、Me、Et、CH(Me)、CHMeEt、n−プロピル、t−ブチル、OMe、OEt、OPh、O−フルオロフェニル、O−ジフルオロフェニル、O−メトキシフェニル、O−トリル、O−ベンジル、SMe、SCF、SCHF、SEt、CHCN、NH、NHMe、N(Me)、NHEt、N(Et)、C(O)CH3、C(O)Ph、C(O)NH、SPh、SO−(アミノ−ピリジル)、SONH、SOPh、SONHPh、SO−N−モルホリノ、SO−N−ピロリジル、N−ピロリル、N−モルホリノ、1−ピペリジル、フェニル、ベンジル、(シクロヘキシル−メチルアミノ)メチル、4−メチル−2,4−ジヒドロ−ピラゾール−3−オン−2−イル、ベンゾイミダゾール−2イル、フラン−2−イル、4−メチル−4H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル、3−(4’−クロロフェニル)−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル、NHC(O)Me、NHC(O)Et、NHC(O)Ph、NHSOMe、2−インドリル、5−インドリル、−CHCHOH、−OCF、O−(2,3−ジメチルフェニル)、5−メチルフリル、−SO−N−ピペリジル、2−トリル、3−トリル、4−トリル、O−ブチル、NHCOC(Me)、COC(Me)、イソプロペニル、n−ブチル、O−(2,4−ジクロロフェニル)、NHSOPhMe、O−(3−クロロ−5−トリフルオロメチル−2−ピリジル)、フェニルヒドロキシメチル、2,5−ジメチルピロリル、NHCOCHC(Me)、O−{2−tert−ブチル)フェニル、2,3−ジメチルフェニル、3,4−ジメチルフェニル、4−ヒドロキシメチルフェニル、4−ジメチルアミノフェニル、2−トリフルオロメチルフェニル、3−トリフルオロメチルフェニル、4−トリフルオロメチルフェニル、4−シアノメチルフェニル、4−イソブチルフェニル、3−ピリジル、4−ピリジル、4−イソプロピルフェニル、3−イソプロピルフェニル、2−メトキシフェニル、3−メトキシフェニル、4−メトキシフェニル、3,4−メチレンジオキシフェニル、2−エトキシフェニル、3−エトキシフェニル、4−エトキシフェニル、2−メチルチオフェニル、4−メチルチオフェニル、2,4−ジメトキシフェニル、2,5−ジメトキシフェニル、2,6−ジメトキシフェニル、3,4−ジメトキシフェニル、5−クロロ−2−メトキシフェニル、2−OCF−フェニル、3−トリフルオロメトキシ−フェニル、4−トリフルオロメトキシフェニル、2−フェノキシフェニル、4−フェノキシフェニル、2−フルオロ−3−メトキシ−フェニル、2,4−ジメトキシ−5−ピリミジル、5−イソプロピル−2−メトキシフェニル、2−フルオロフェニル、3−フルオロフェニル、4−フルオロフェニル、3−シアノフェニル、3−クロロフェニル、4−クロロフェニル、2,3−ジフルオロフェニル、2,4−ジフルオロフェニル、2,5−ジフルオロフェニル、3,4−ジフルオロフェニル、3,5−ジフルオロフェニル、3−クロロ−4−フルオロ−フェニル、3,5−ジクロロフェニル、2,5−ジクロロフェニル、2,3−ジクロロフェニル、3,4−ジクロロフェニル、2,4−ジクロロフェニル、3−メトキシカルボニルフェニル、4−メトキシカルボニルフェニル、3−イソプロピルオキシカルボニルフェニル、3−アセトアミドフェニル、4−フルオロ−3−メチルフェニル、4−メタンスルフィニル−フェニル、4−メタンスルホニル−フェニル、4−N−(2−N,N−ジメチルアミノエチル)カルバモイルフェニル、5−アセチル−2−チエニル、2−ベンゾチエニル、3−ベンゾチエニル、フラン−3−イル、4−メチル−2−チエニル、5−シアノ−2−チエニル、N’−フェニルカルボニル−N−ピペラジニル、−NHCOEt、−NHCOMe、N−ピロリジニル、−NHSO(CHN−ピペリジン、−NHSO(CHN−モルホリン、−NHSO(CHN(Me)、COCHN(Me)COCHNHMe、−COEt、O−プロピル、−CHCHNHCOC(Me)、ヒドロキシ、アミノメチル、フェニル、アダマンチル、シクロペンチル、エトキシエチル、C(Me)CHOH、C(Me)COEt、−CHOHMe、CHCOEt、−C(Me)CHNHCOC(Me)、O(CHOEt、O(CHOH、COMe、ヒドロキシメチル、1−メチル−1−シクロヘキシル、1−メチル−1−シクロオクチル、1−メチル−1−シクロヘプチル、C(Et)C(Me)、C(Et)、CONHCHCH(Me)、2−アミノメチル−フェニル、エテニル、1−ピペリジニルカルボニル、エチニル、シクロヘキシル、4−メチルピペリジニル、−OCOMe、−C(Me)CHNHCOCHCH(Me)、−C(Me)CHNHCOCHCHCH、−C(Me)CHNHCOEt、−C(Me)CHNHCOMe、−C(Me)CHNHCOCHC(Me)、−CHNHCOCF、−CHNHCOC(Me)、−C(Me)CHNHCO(CHCH、C(Me)CHNHCO(CHOMe、C(OH)(CF、−C(Me)CHNHCOCH−テトラヒドロフラン−3−イル、C(Me)CHO(CHOMe、または3−エチル−2,6−ジオキソピペリジン−3−イルから選択される、請求項12に記載の化合物。
【請求項14】
前記化合物が、式HAまたは式HB:
【化6】

を有する、請求項2に記載の化合物。
【請求項15】
前記化合物が、式IIIA、式IIIB、式IIIC、式IIID、または式IIIE:
【化7】

を有し、ここで:
、X、X、X、およびXの各々は、独立して、CHまたはNから選択され;そして
は、O、S、またはNR’である、
請求項2に記載の化合物。
【請求項16】
、X、X、X、およびXは、WRおよびmと一緒になって、必要に応じて置換されたフェニルである、請求項15に記載の化合物。
【請求項17】
、X、X、X、およびXは、式IIIAの化合物において一緒になって:
【化8−1】

【化8−2】

から選択される、必要に応じて置換された環である、請求項15に記載の化合物。
【請求項18】
、X、X、X、X、またはXは、式IIIB、式IIIC、式IIID、または式IIIEにおける環Aと一緒になって:
【化9−1】

【化9−2】

【化9−3】

【化9−4】

【化9−5】

から選択される、必要に応じて置換された環である、請求項15に記載の化合物。
【請求項19】
前記化合物が、式IVA、式IVB、または式IVC:
【化10】

を有する、請求項15に記載の化合物。
【請求項20】
環Aが、必要に応じて置換された、飽和しているか、不飽和であるか、もしくは芳香族の、5〜7員環であり、O、S、またはNから選択される0〜3個のヘテロ原始を有する、請求項19に記載の化合物。
【請求項21】
前記化合物が、式VA−I:
【化11】

を有し、ここで、WRW2およびWRW4の各々が、水素、CN、CF、ハロ、C1〜C6直鎖もしくは分枝鎖のアルキル、3−12員の環状脂肪族、フェニル、C5〜C10ヘテロアリールまたはC3〜C7複素環式から独立して選択され、該ヘテロアリールまたは複素環式は、O、S、またはNから選択される、3個までのヘテロ原子を有し、該WRW2およびWRW4は、独立して、3個までの置換基で必要に応じて置換されており、該置換基は、−OR’、−CF、−OCF、SR’、S(O)R’、SOR’、−SCF、ハロ、CN、−COOR’、−COR’、−O(CHN(R’)(R’)、−O(CH)N(R’)(R’)、−CON(R’)(R’)、−(CHOR’、−(CH)OR’、CHCN、必要に応じて置換されたフェニルもしくはフェノキシ、−N(R’)(R’)、−NR’C(O)OR’、−NR’C(O)R’、−(CHN(R’)(R’)、または−(CH)N(R’)(R’)から選択され;そして
WRW5は、水素、−OH、NH、CN、CHF、NHR’、N(R’)、−NHC(O)R’、−NHC(O)OR’、NHSOR’、−OR’、CHOH、CHN(R’)、C(O)OR’、SONHR’、SON(R’)、またはCHNHC(O)OR’から選択されるか、あるいはWRW4およびWRW5は、一緒になって、N、O、またはSから選択される1〜3個のヘテロ原子を含む5〜7員環を形成し、該環は、3個までのWR置換基で必要に応じて置換されている、
請求項19に記載の化合物。
【請求項22】
WRW2およびWRW4の各々が、水素、CN、CF、ハロ、C1〜C6直鎖もしくは分枝鎖のアルキル、3〜12員の環状脂肪族、またはフェニルから独立して選択され、該WRW2およびWRW4は、独立して、3個までの置換基で必要に応じて置換されており、該置換基は、−OR’、−CF、−OCF、−SCF、ハロ、−COOR’、−COR’、−O(CHN(R’)(R’)、−O(CH)N(R’)(R’)、−CON(R’)(R’)、−(CHOR’、−(CH)OR’、必要に応じて置換されたフェニル、−N(R’)(R’)、−NC(O)OR’、−NC(O)R’、−(CHN(R’)(R’)、または−(CH)N(R’)(R’)から選択され;そして
WRW5は、水素、−OH、NH、CN、NHR’、N(R’)、−NHC(O)R’、−NHC(O)OR’、NHSOR’、−OR’、CHOH、C(O)OR’、SONHR’、またはCHNHC(O)O−(R’)から選択される、
請求項21に記載の化合物。
【請求項23】
WRW5が、3個までの必要に応じて置換されたフェニル環であり、該置換基は、−OR’、−CF、−OCF、SR’、S(O)R’、SOR’、−SCF、ハロ、CN、−COOR’、−COR’、−O(CHN(R’)(R’)、−O(CH)N(R’)(R’)、−CON(R’)(R’)、−(CHOR’、−(CH)OR’、CHCN、必要に応じて置換されたフェニルもしくはフェノキシ、−N(R’)(R’)、−NR’C(O)OR’、−NR’C(O)R’、−(CHN(R’)(R’)、または−(CH)N(R’)(R’)から選択され;
WRW4は、C1〜C6の直鎖もしくは分枝鎖のアルキルであり;そして
WRW5はOHである、
請求項22に記載の化合物。
【請求項24】
WRW2およびWRW4の各々が、CF、ハロ、CN、またはC1〜C6直鎖もしくは分枝鎖のアルキルから独立して選択される、請求項22に記載の化合物。
【請求項25】
WRW2およびWRW4の各々が、必要に応じて置換されたn−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、sec−ブチル、t−ブチル、1,1−ジメチル−2−ヒドロキシエチル、1,1−ジメチル−2−(エトキシカルボニル)−エチル、1,1−ジメチル−3−(t−ブトキシカルボニル−アミノ)プロピル、またはn−ペンチルから独立して選択される、請求項24に記載の化合物。
【請求項26】
WRW2およびWRW4の各々が、C1〜C6直鎖もしくは分枝鎖のアルキルである、請求項25に記載の化合物。
【請求項27】
WRW5が、水素、CHF、NH、CN、NHR’、N(R’)、CHN(R’)、−NHC(O)R’、−NHC(O)OR’、−OR’、C(O)OR’、またはSONHR’から選択される、請求項21に記載の化合物。
【請求項28】
WRW5が、水素、NH、CN、CHF、NH(C1〜C6アルキル)、N(C1〜C6アルキル)、−NHC(O)(C1〜C6アルキル)、−CHNHC(O)O(C1〜C6アルキル)、−NHC(O)O(C1〜C6アルキル)、−OH、−O(C1〜C6アルキル)、C(O)O(C1〜C6アルキル)、CHO(C1〜C6アルキル)、またはSONHから選択される、請求項21に記載の化合物。
【請求項29】
WRW5が、−OH、OMe、NH、−NHMe、−N(Me)、−CHNH、CHOH、NHC(O)OMe、NHC(O)OEt、CN、CHF、−CHNHC(O)O(t−ブチル)、−O−(エトキシエチル)、−O−(ヒドロキシエチル)、−C(O)OMe、または−SONHから選択される、請求項28に記載の化合物。
【請求項30】
前記化合物が、以下の特徴:
a.WRW2が、水素であること;
b.WRW4が、C1〜C6の直鎖もしくは分枝鎖の、アルキルまたは単環式脂肪族または二環式脂肪族であること;および
c.WRW5が、水素、CN、CHF、NH、NH(C1〜C6アルキル)、N(C1〜C6アルキル)、−NHC(O)(C1〜C6アルキル)、−NHC(O)O(C1〜C6アルキル)、−CHC(O)O(C1〜C6アルキル)、−OH、−O(C1〜C6アルキル)、C(O)O(C1〜C6アルキル)、またはSONHから選択されること、
のうちの1つ、好ましくはより多く、またはより好ましくは全てを有する、請求項21に記載の化合物。
【請求項31】
前記化合物が、以下の特徴:
a.WRW2が、ハロ、C1〜C6アルキル、CF、CN、または3個までの置換器で必要に応じて置換されたフェニルであり、該置換基は、C1〜C4アルキル、−O(C1〜C4アルキル)、またはハロから選択されること;
b.WRW4が、CF、ハロ、C1〜C6アルキルまたはC6〜C10環状脂肪族であること;および
c.WRW5が、OH、NH、NH(C1〜C6アルキル)、またはN(C1〜C6アルキル)であること、
のうちの1つ、好ましくはより多く、またはより好ましくは全てを有する、請求項21に記載の化合物。
【請求項32】
前記化合物が、式V−A−2:
【化12】

を有し、ここで:Yが、CH、C(O)O、C(O)、またはS(O);であり、そしてmが、0〜4である、請求項19に記載の化合物。
【請求項33】
前記化合物が、式V−A−3:
【化13】

を有し、ここで:Qが、Wであり;Rが、Rであり;mが、0〜4であり;そしてnが、0〜4である、請求項19に記載の化合物。
【請求項34】
前記化合物が、式V−A−4:
【化14】

を有する、請求項19に記載の化合物。
【請求項35】
前記化合物が、式V−A−5:
【化15】

を有し、ここで:mが、0〜4である、請求項19に記載の化合物。
【請求項36】
前記化合物が、式V−A−6:
【化16】

を有し、ここで:
環Bが、n個までの−Q−Rで必要に応じて置換された、5〜7員の、単環式もしくは二環式の、複素環式環もしくはヘテロアリール環であり;
Qが、W;であり
が、Rであり;
mが、0〜4であり;そして
nが、0〜4である、
請求項19に記載の化合物。
【請求項37】
環Bが、O、S、またはNから選択される2個までのヘテロ原子を有する、5〜7員の単環式のヘテロ環式環であり、該環は、n個までの−Q−Rで必要に応じて置換されている、請求項36に記載の化合物。
【請求項38】
環Bが、O、S、またはNから選択される2個までのヘテロ原子を有する、5〜6員の単環式のヘテロアリール環であり、該環は、n個までの−Q−Rで必要に応じて置換されている、請求項36に記載の化合物。
【請求項39】
環Bが、N−モルホリニル、N−ピペリジニル、4−ベンゾイル−ピペラジン−1−イル、ピロリジン−1−イル、もしくは4−メチル−ピペリジン−1−イル、ベンゾイミダゾール−2−イル、5−メチル−フラン−2−イル、2,5−ジメチル−ピロール−1−イル、ピリジン−4−イル、インドール−5−イル、インドール−2−イル、2,4−ジメトキシ−ピリミジン−5−イル、フラン−2−イル、フラン−3−イル、2−アシル−チエン−2−イル、ベンゾチオフェン−2−イル、4−メチル−チエン−2−イル、5−シアノ−チエン−2−イル、3−クロロ−5−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イルから選択される、請求項36に記載の化合物。
【請求項40】
前記化合物が、式V−B−I:
【化17】

を有し、ここで:
およびQのうちの一方が、N(WR)であり、そしてQおよびQのうちの他方が、O、S、またはN(WR)から選択され;
が、C(O)、CH−C(O)、C(O)−CH、CH、CH−CH、CF、またはCF−CFであり;そして
mが、0〜3である、
請求項19に記載の化合物。
【請求項41】
が、N(WR)であり、ここで、WRは、水素、C1〜C6脂肪族、C(O)C1〜C6脂肪族、またはC(O)OC1〜C6脂肪族である、請求項40に記載の化合物。
【請求項42】
が、C(O)、CH、CH−CHでありkそしてQがOである、請求項41に記載の化合物。
【請求項43】
前記化合物が、式V−B−2:
【化18】

を有し、ここで:
W1は、水素またはC1〜C6脂肪族であるか;
W3の各々は、水素またはC1〜C6脂肪族であるか;
あるいは両方のRW3が、一緒になって、C3〜C6シクロアルキル、またはO、SもしくはNR’から選択される2個までのヘテロ原子を有する複素環式環を形成し、該環は、2個までのWR置換基で必要に応じて置換されており;そして
mは、0〜4である、
請求項19に記載の化合物。
【請求項44】
WRW1が、水素、C1〜C6脂肪族、C(O)C1〜C6脂肪族、またはC(O)OC1〜C6脂肪族である、請求項43に記載の化合物。
【請求項45】
各RW3が、水素、C1〜C4アルキルであるか;あるいは両方のRW3が、一緒になって、C3〜C6環状脂肪族環、またはO、S、またはNから選択される2個までのヘテロ原子を有する5〜7員複素環式環を形成し、ここで、該環状脂肪族環もしくは複素環式環は、WRW1から選択される3個までの置換基で必要に応じて置換されている、請求項43に記載の化合物。
【請求項46】
前記化合物が、式V−B−3:
【化19】

を有し、ここで:
は、結合、C(O)、C(O)O、またはS(O)であり;
W1は、水素またはC1〜C6脂肪族であり;そして
mは、0〜4である、
請求項19に記載の化合物。
【請求項47】
前記化合物が、式V−B−4:
【化20】

を有し、ここで:
mは、0〜4である、請求項19に記載の化合物。
【請求項48】
前記化合物が、式V−B−5:
【化21】

を有し、ここで:
環Aは、フェニルまたは5〜6員のヘテロアリール環であり、環Aおよび該環Aに縮合したフェニル環は、一緒になって、WRから選択される4個までの置換基を有し;そして
mは、0〜4である、
請求項19に記載の化合物。
【請求項49】
環Aが:
【化22】

から選択され、該環が、必要に応じて置換されている、請求項48に記載の化合物。
【請求項50】
前記化合物が、式V−B−5−a:
【化23】

を有し、ここで:
は、水素、ハロ、CN、CF、CHF、CHF、必要に応じて置換されたC1〜C6脂肪族、アリール−C1〜C6アルキル、またはフェニルであり、ここで、Gは、4個までのWR置換基で必要に応じて置換されており;該C1〜C6脂肪族またはC1〜C6アルキルの、2個までのメチレン単位は、−CO−、−CONR’−、−CO−、−OCO−、−NR’CO−、−O−、−NR’CONR’−、−OCONR’−、−NR’CO−、−S−、−NR’−、−SONR’−、NR’SO−、または−NR’SONR’−で必要に応じて置き換えられており;
は、水素または必要に応じて置換されたC1〜C6脂肪族であり;
該インドール環系は、WRから独立して選択される3個までの置換基で必要に応じてさらに置換されている、
請求項19に記載の化合物。
【請求項51】
は、水素であり、そしてGは、C1〜C6脂肪族であり、該脂肪族は、C1〜C6アルキル、ハロ、シアノ、またはCFで必要に応じて置換されており、そしてC1〜C6脂肪族またはC1〜C6アルキルの2個までのメチレン単位は−CO−、−CONR’−、−CO−、−OCO−、−NR’CO−、−O−、−NR’CONR’−、−OCONR’−、−NR’CO−、−S−、−NR’−、−SONR’−、NR’SO−、または−NR’SONR’−で必要に応じて置き換えられている、請求項50に記載の化合物。
【請求項52】
は、水素であり、そしてGは、シアノ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、sec−ブチル、t−ブチル、シアノメチル、メトキシエチル、CHC(O)OMe、(CH−NHC(O)O−tert−But、またはシクロペンチルである、請求項50に記載の化合物。
【請求項53】
は、水素であり、そしてGは、ハロ、C1〜C6脂肪族またはフェニルであり、該脂肪族またはフェニルは、C1〜C6アルキル、ハロ、シアノ、またはCFで必要に応じて置換されており、該C1〜C6脂肪族またはC1〜C6アルキルの、2個までのメチレン単位は、−CO−、−CONR’−、−CO−、−OCO−、−NR’CO−、−O−、−NR’CONR’−、−OCONR’−、−NR’CO−、−S−、−NR’−、−SONR’−、NR’SO−、または−NR’SONR’−で必要に応じて置き換えられている、請求項50に記載の化合物。
【請求項54】
は、水素であり、そしてGは、ハロ、エトキシカルボニル、t−ブチル、2−メトキシフェニル、2−エトキシフェニル、(4−C(O)NH(CH−NMe)−フェニル、2−メトキシ−4−クロロ−フェニル、ピリジン−3−イル、4−イソプロピルフェニル、2,6−ジメトキシフェニル、sec−ブチルアミノカルボニル、エチル、t−ブチル、またはピペリジン−1−イルカルボニルである、請求項50に記載の化合物。
【請求項55】
前記化合物が、表1から選択される、請求項1に記載の化合物。
【請求項56】
式A−I:
【化24】

を有する化合物、またはその塩であって;
ここで:
は、水素、R’、C(O)R’、C(S)R’、S(O)R’、S(O)R’、Si(CHR’、P(O)(OR’)、P(S)(OR’)、またはB(OR’)であり;
は、ハロ、CN、CF、イソプロピル、またはフェニルであり、該イソプロピルまたはフェニルは、Rから独立して選択される3個までの置換基で必要に応じて置換されており、ここで、WおよびRは、式Iおよびその実施形態に関して上で定義されたとおりであり;
は、イソプロピルまたはC3〜C10環状脂肪族環であり、該Gは、WRから独立して選択される3個までの置換基で必要に応じて置換されており、ここで、WおよびRは、式Iおよびその実施形態に関して上で定義されたとおりであり;
ただし、Gがメトキシであり、Gがtert−ブチルである場合、Gは、2−アミノ−4−メトキシ−5−tert−ブチル−フェニルではない、化合物。
【請求項57】
は、水素であり;
は、ハロまたはイソプロピルであり、該イソプロピルは、R’から独立して選択される3個までの置換基で必要に応じて置換されており;そして
は、イソプロピルまたはC3〜C10環状脂肪族環であり、該Gは、R’から独立して選択される3個までの置換基で必要に応じて置換されている、
請求項56に記載の化合物。
【請求項58】
は、水素であり;
は、ハロであり、好ましくは、フルオロであり;そして
は、C3〜C10環状脂肪族環であり、該Gは、メチル、エチル、プロピル、またはブチルから独立して選択される3個までの置換基で必要に応じて置換されている、
請求項57に記載の化合物。
【請求項59】
は、水素であり;
は、CN、ハロ、またはCFであり;そして
は、イソプロピルまたはC3〜C10環状脂肪族環であり、該Gは、R’から独立して選択される3個までの置換基で必要に応じて置換されている、
請求項56に記載の化合物。
【請求項60】
は、水素であり;
は、−OC1〜C4アルキル、CF、ハロ、またはCNから選択される3個までの置換基で必要に応じて置換されたフェニルであり;そして
は、イソプロピルまたはC3〜C10環状脂肪族環であり、該Gは、R’から独立して選択される3個までの置換基で必要に応じて置換されている、
請求項56に記載の化合物。
【請求項61】
が、必要に応じて置換されたシクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、またはアダマンチルから選択される、請求項56に記載の化合物。
【請求項62】
が、C3〜C8の分枝脂肪族鎖である、請求項56に記載の化合物。
【請求項63】
式A−II:
【化25】

を有する化合物、またはその塩であって、ここで:
は、水素、ハロ、CN、CF、CHF、CHF、必要に応じて置換されたC1〜C6脂肪族、アラルキル、4個までのWR置換基で必要に応じて置換されたフェニル環であり;
は、水素または必要に応じて置換されたC1〜C6脂肪族であり;
ただし、GとGとの両方が、同時に水素ではなく;
該インドール環系は、WRから選択される3個までの置換基で必要に応じてさらに置換されている、
化合物。
【請求項64】
は、水素であり、そしてGは、C1〜C6脂肪族であり、該脂肪族は、C1〜C6アルキル、ハロ、シアノ、またはCFで必要に応じて置換されており、そして該C1〜C6脂肪族またはC1〜C6アルキルの2個までのメチレン単位は、−CO−、−CONR’−、−CO−、−OCO−、−NR’CO−、−O−、−NR’CONR’−、−OCONR’−、−NR’CO−、−S−、−NR’−、−SONR’−、NR’SO−、または−NR’SONR’−で必要に応じて置き換えられている、請求項63に記載の化合物。
【請求項65】
は、水素であり、そしてGは、シアノ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、sec−ブチル、t−ブチル、シアノメチル、メトキシエチル、CHC(O)OMe、(CH−NHC(O)O−tert−But、またはシクロペンチルである、請求項63に記載の化合物。
【請求項66】
は、水素であり、そしてGは、ハロ、C1〜C6脂肪族またはフェニルであり、該脂肪族またはフェニルは、C1〜C6アルキル、ハロ、シアノ、またはCFで必要に応じて置換されており、該C1〜C6脂肪族またはC1〜C6アルキルの2個までのメチレン単位は、−CO−、−CONR’−、−CO−、−OCO−、−NR’CO−、−O−、−NR’CONR’−、−OCONR’−、−NR’CO−、−S−、−NR’−、−SONR’−、NR’SO−、または−NR’SONR’−で必要に応じて置き換えられている、請求項63に記載の化合物。
【請求項67】
は、水素であり、そしてGは、ハロ、CF、エトキシカルボニル、t−ブチル、2−メトキシフェニル、2−エトキシフェニル、4−C(O)NH(CH−NMe、2−メトキシ−4−クロロ−フェニル、ピリジン−3−イル、4−イソプロピルフェニル、2,6−ジメトキシフェニル、sec−ブチルアミノカルボニル、エチル、t−ブチル、またはピペリジン−1−イルカルボニルである、請求項63に記載の化合物。
【請求項68】
請求項1に記載の式Iの化合物、および薬学的に受容可能なキャリアまたはアジュバントを含有する、薬学的組成物。
【請求項69】
前記組成物が、粘液溶解剤、気管支拡張薬、抗生物質、抗感染剤、抗炎症剤、CFTRモジュレーター、または栄養剤から選択されるさらなる薬剤を含有する、請求項68に記載の組成物。
【請求項70】
ABCトランスポーター活性を調節する方法であって、該方法は、該ABCトランスポーターを、式(I):
【化26】

の化合物またはその薬学的に受容可能な塩と接触させる工程を包含し、ここで:
Arは、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される0〜4個のヘテロ原子を有する、5〜6員の芳香族単環式環であり、該環は、5〜12員の単環式環もしくは二環式環、芳香族環、部分的に不飽和の環、または飽和した環と必要に応じて縮合しており、各環は、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される0〜4個のヘテロ原子を含み、Arは、m個の置換基を有し、各置換基は、−WRから独立して選択され;
Wは、結合であるか、または必要に応じて置換されたC〜Cアルキリデン鎖であり、Wの2個までのメチレン単位は、−CO−、−CS−、−COCO−、−CONR’−、−CONR’NR’−、−CO−、−OCO−、−NR’CO−、−O−、−NR’CONR’−、−OCONR’−、−NR’NR’、−NR’NR’CO−、−NR’CO−、−S−、−SO、−SO−、−NR’−、−SONR’−、NR’SO−、−NR’SONR’−によって必要に応じてかつ独立して置き換えられ;
は、独立して、R’、ハロ、NO、CN、CF、またはOCFであり;
mは、0〜5であり;
、R、R、R、およびRの各々は、独立して、−X−Rであり;
Xは、結合であるか、または必要に応じて置換されたC〜Cアルキリデン鎖であり、Xの2個までのメチレン単位は、−CO−、−CS−、−COCO−、−CONR’−、−CONR’NR’−、−CO−、−OCO−、−NR’CO−、−O−、−NR’CONR’−、−OCONR’−、−NR’NR’、−NR’NR’CO−、−NR’CO−、−S−、−SO、−SO−、−NR’−、−SONR’−、NR’SO−、または−NR’SONR’−によって必要に応じてかつ独立して置き換えられ;
は、独立して、R’、ハロ、NO、CN、CF、またはOCFであり;
は、水素、CF、−OR’、−SR’、または必要に応じて置換されたC1−8脂肪族基であり;
は、水素または−X−Rで必要に応じて置換されたC1〜6脂肪族基であり;
R’水素、または必要に応じて置換された基から独立して選択され、該基は、C1〜C8脂肪族基、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される0〜3個のヘテロ原子を有する、3〜8員の飽和の、部分的に不飽和の、もしくは完全に不飽和の単環式環、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される0〜5個のヘテロ原子を有する、8〜12員の飽和の、部分的に不飽和の、もしくは完全に不飽和の二環式環系から選択されるか;あるいはR’の2つの出現例は、該Rが結合している原子と一緒になって、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される0〜4個のヘテロ原子を有する、必要に応じて置換された3〜12員の飽和の、部分的に不飽和の、もしくは完全に不飽和の単環式環もしくは二環式環を形成する、
方法。
【請求項71】
前記ABCトランスポーターが、CFTRである、請求項70に記載の方法。
【請求項72】
患者における疾患を処置するか、または該疾患の重篤度を低下させる方法であって、該疾患は、嚢胞性線維症、遺伝性肺気腫、遺伝性血色素症、凝血−線維素溶解欠損症(例えば、プロテインC欠乏)、I型遺伝性血管性浮腫、脂質プロセシング欠乏(例えば、家族性高コレステロール血症、I型乳糜血症、無βリポタンパク質血症)、リソソーム蓄積症(例えば、I−細胞病/偽−ハーラー症候群、ムコ多糖症、サンドホフ病/テイ・サックス病、II型クリグラー・ナジャー病、多腺性内分泌障害/高インスリン血症、真性糖尿病、ラロン型小人症、ミエロペルオキシダーゼ欠乏、一次副甲状腺機能低下症、黒色腫、I型グリカノシスCDG、先天性甲状腺機能亢進症、骨形成不全症、遺伝性低フィブリノーゲン血症、ACT欠乏、尿崩症(DI)、ニューロフィシールDI、ニューロジェニックDI、シャルコー・マリー・ツース症候群、パーリザエウス・メルツバッヒャー病)、神経変性疾患(例えば、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、進行性核上性麻痺、ピック病)、様々なポリグルタミン神経障害(例えば、ハンチントン病、I型脊髄小脳運動失調症、脊髄および延髄の筋萎縮、歯状核赤核淡蒼球ルイ体および筋緊張性ジストロフィー)、ならびに海綿状脳症(例えば、遺伝性クロイツフェルト・ヤコブ病(プリオン蛋白プロセシングの欠損に起因する)、ファブリ病、スタウスラー・シェインカー症候群、COPD、乾性眼症候群またはシェーグレン症候群)から選択され、該方法は、該患者に、請求項70に記載の、有効量の式Iの化合物を投与する工程を包含する、方法。
【請求項73】
インビトロまたはインビボで、生物学的サンプルにおけるABCトランスポータまたはそのフラグメントの活性を測定する際に使用するためのキットであって、該キットは、
(i)請求項70に記載の式(I)の化合物を含有する組成物;
(ii)
a)該組成物を該生物学的サンプルと接触させること;
b)該ABCトランスポータまたはそのフラグメントの活性を測定すること;
についての指示書、
を備える、キット。
【請求項74】
a)さらなる組成物を該生物学的サンプルと接触させること;
b)該さらなる化合物の存在下での、前記ABCトランスポータまたはそのフラグメントの活性を測定すること、および
c)該さらなる化合物の存在下での、前記ABCトランスポータまたはそのフラグメントの活性を、式(I)の化合物の存在下でのABCトランスポータの密度と比較すること、
についての指示書をさらに備える、請求項73に記載のキット。
【請求項75】
前記キットが、CFTRの密度を測定するために使用される、請求項74に記載のキット。

【公表番号】特表2008−504291(P2008−504291A)
【公表日】平成20年2月14日(2008.2.14)
【国際特許分類】
【出願番号】特願2007−518350(P2007−518350)
【出願日】平成17年6月24日(2005.6.24)
【国際出願番号】PCT/US2005/022768
【国際公開番号】WO2006/002421
【国際公開日】平成18年1月5日(2006.1.5)
【出願人】(598032106)バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド (414)
【氏名又は名称原語表記】VERTEX PHARMACEUTICALS INCORPORATED
【住所又は居所原語表記】130 Waverly Street, Camridge, Massachusetts 02139−4242, U.S.A.
【Fターム(参考)】