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AXL阻害剤として有用な架橋二環ヘテロアリール置換トリアゾール
説明

AXL阻害剤として有用な架橋二環ヘテロアリール置換トリアゾール

受容体タンパク質チロシンキナーゼAxlの活性の阻害に有用である、架橋二環ヘテロアリール置換トリアゾールおよび該化合物を含有する医薬組成物が開示される。Axl活性に関連する疾患または状態の治療に該化合物を使用する方法も開示される。

【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
本発明は、Axlとして既知である受容体タンパク質チロシンキナーゼの阻害剤として有用な多環式ヘテロアリール置換トリアゾールおよびその医薬組成物に関する。本発明はまた、Axl活性に関連する疾患および状態の治療、特に、血管新生および/または細胞増殖に関連する疾患および状態の治療に該化合物および組成物を使用する方法にも関する。
【背景技術】
【0002】
ヒトゲノムにおいてこれまでに同定されているタンパク質キナーゼはすべて、約300aaの高度に保存された触媒ドメインを共有している。このドメインは、ATP結合部位および触媒部位がある二葉構造に折り畳まれている。タンパク質キナーゼ調節の複雑性は、活性化リガンドとの競合、正および負の調節因子の変調、タンパク質の二量化への干渉、ならびに基質またはATP結合部位におけるアロステリックまたは競合的阻害を含む多くの潜在的な阻害機構を可能にしている。
【0003】
Axl(UFO、ARKおよびTyro7としても既知、ヌクレオチド受託番号NM_021913およびNM_001699、タンパク質受託番号NP_068713およびNP_001690)は、C末端細胞外リガンド結合ドメインと、触媒ドメインを含有するN末端細胞質領域とを含む受容体タンパク質チロシンキナーゼ(RTK)である。Axlの細胞外ドメインは、免疫グロブリンおよびフィブロネクチンIII型反復を並置し、神経細胞接着分子の構造を連想させる独特の構造を有する。Axlおよびその2つの近縁であるMer/NykおよびSky(Tyro3/Rse/Dtk)は、総称的にRTKのTyro3ファミリーとして既知であり、いずれも同じリガンド、凝固カスケード調節因子のタンパク質Sに対して顕著な相同性を有する約76kDaの分泌タンパク質であるGas6(成長停止特異的6)と結合し、それによって様々な程度に刺激される。リガンドとの結合に加えて、Axl細胞外ドメインは、細胞集合を媒介する同種親和性相互作用を受けることが示されており、Axlの1つの重要な機能は細胞間接着を媒介することであり得ると示唆している。
【0004】
Axlは、内皮細胞(EC)および血管平滑筋細胞(VSMC)の両方の血管系において、ならびに骨髄細胞系列の細胞において主に発現され、乳房上皮細胞、軟骨細胞、セルトリ細胞およびニューロンでも検出される。血清飢餓、TNF−αまたはウイルスタンパク質E1Aによって引き起こされるアポトーシスからの保護、ならびに移動および細胞分化を含むいくつかの機能は、細胞培養におけるAxlシグナル伝達が原因であるとされている。しかしながら、Axl−/−マウスは顕性発生表現型を呈さず、インビボにおけるAxlの生理学的機能は、文献において明瞭に確立されていない。
【0005】
血管新生(新たな血管の形成)は、創傷治癒および健康な成人における女性の生殖周期等の機能に限定される。この生理学的過程は、腫瘍によって取り込まれ、それにより、腫瘍成長の糧となり転移を容易にする十分な血液供給を確保するとされている。無秩序な血管新生はまた、多くの他の疾患(例えば、乾癬、関節リウマチ、子宮内膜症、ならびに加齢性黄斑変性(AMD)、未熟児網膜症および糖尿病による失明)の特色であり、多くの場合、状態の進行または病理に寄与する。
【0006】
Axlおよび/またはそのリガンドの過剰発現は、乳房、腎、子宮内膜、卵巣、甲状腺、非小細胞肺癌およびブドウ膜黒色腫を含むがこれらに限定されない多種多様な固形腫瘍型において、ならびに骨髄白血病においても報告されている。さらに、これは、NIH3T3および32D細胞における形質転換活性を保有する。腫瘍細胞におけるAxl発現の喪失は、インビボMDA−MB−231乳癌異種移植モデルにおける固形ヒト新生物の成長を遮断することが実証されている。まとめると、これらのデータは、Axlシグナル伝達がEC血管新生および腫瘍成長を独立に調節することができ、故に、腫瘍治療薬開発の新規標的クラスを表すことを示唆している。
【0007】
AxlおよびGas6タンパク質の発現は、子宮内膜症、血管損傷および腎臓疾患を含む多様な他の疾患において上方調節され、Axlシグナル伝達は後者2つの適応症に機能的に関与する。Axl−Gas6シグナル伝達は、血小板応答を増幅し、血栓形成に関与する。故に、Axlは、乳房、腎、子宮内膜、卵巣、甲状腺、非小細胞肺癌およびブドウ膜黒色腫を含むがこれらに限定されない固形腫瘍;白血病(特に骨髄白血病)およびリンパ腫を含むがこれらに限定されない液性腫瘍;子宮内膜症、血管疾患/損傷(再狭窄、アテローム性動脈硬化症および血栓症を含むがこれらに限定されない)、乾癬;黄斑変性による視覚障害;糖尿病性網膜症および未熟児網膜症;腎臓疾患(糸球体腎炎、糖尿病性腎症および腎移植拒絶反応を含むがこれらに限定されない)、関節リウマチ;骨粗しょう症、変形性関節症および白内障を含む、いくつかの多様な病的状態の治療標的を潜在的に表し得る。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【0008】
本発明は、Axl阻害剤として有用なある特定の架橋した二環ヘテロアリール置換トリアゾール、Axl活性に関連する疾患および状態の治療にそのような化合物を使用する方法、ならびにそのような化合物を含む医薬組成物に関する。
【課題を解決するための手段】
【0009】
したがって、一態様において、本発明は、単離された立体異性体もしくはその混合物としての、式(I)の化合物に係る。
【化1】

ここで、
Aは −C(R)(H)−又は−N(R)−であり;
は −N(R)R 及び −N(R)C(O)−R−N(R)Rからなる群から選択され;
は水素、シクロアルキル及び−C(O)−R−N(R)Rからなる群から選択され;
及びRは各々独立に水素及びアルキルからなる群から選択される。
【0010】
本発明の他の態様では、単離された立体異性体又はそれらの混合物としての、式(II)の化合物に係る。
【化2】

ここで、
Bは、直接結合又は−CH−であり、
は、水素、ハロ、ハロアルキル、アルコキシ及びアルキルからなる群から選択され、但し、式(I)の化合物は、1−(1,4−エタノ−8−フェニル−1,2,3,4−テトラヒドロ−1,5−ナフチリジン−6−イル)−N−(3−フルオロ−4−(4−(ピロリジン−1−イル)ピペリジン−1−イル)フェニル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3,5−ジアミンではない。
【0011】
本発明の他の態様では、単離された立体異性体又はそれらの混合物としての、式(III)の化合物に係る。
【化3】

ここで、
は、−N(R12)R13及び−N(R12)C(O)OR13からなる群から選択され、
12及びR13は各々独立して、水素、アルキル及びシクロアルキルからなる群から選択される。
【0012】
本発明の他の態様では、単離された立体異性体又はそれらの混合物としての、式(IV)の化合物に係る。
【化4】

ここで、
は、ハロ、ピリジニル、ベンゾジオキソリル及びフェニルからなる群から選択され、それらは任意にシアノ及びアルキルからなる群から選択される置換基で置換されていてもよい。
【0013】
本発明の他の態様では、単離された立体異性体又はそれらの混合物としての、式(V)の化合物に係る。
【化5】

ここで、
は、ハロ、ピリジニル、ベンゾジオキソリル及びフェニルからなる群から選択され、それらは任意にハロ及びアルキルからなる群から選択される置換基で置換されていてもよい。
【0014】
本発明の他の態様では、単離された立体異性体又はそれらの混合物としての、式(VI)の化合物に係る。
【化6】

ここで、
10はハロ、ピリジニル、ベンゾジオキソリル及びフェニルからなる群から選択され、それらは任意にハロ、シアノ、アルコキシ及びアルキルからなる群から選択される1又は複数の置換基で置換されていてもよい。
【0015】
本発明の他の態様では、単離された立体異性体又はそれらの混合物としての、式(VII)の化合物に係る。
【化7】

ここで、
11は、以下:
【化8】

からなる群から選択される。
【0016】
別の態様において、本発明は、薬学的に許容できる添加剤と、単離された立体異性体もしくはその混合物としての、上記した通りの式(I)の化合物、または薬学的に許容できるその塩、あるいは、単離された立体異性体もしくはその混合物としての、上記した通りの式(II)の化合物、または薬学的に許容できるその塩とを含む医薬組成物に関する。
【0017】
別の態様において、本発明は、哺乳動物において、Axl活性に関連する疾患または状態を治療する方法であって、該哺乳動物に、単離された立体異性体もしくはその混合物としての、治療有効量の上記した通りの式(I)の化合物、または薬学的に許容できるその塩、あるいは、薬学的に許容できる添加剤と、単離された立体異性体もしくはその混合物としての、上記した通りの式(I)の化合物、または薬学的に許容できるその塩、または、単離された立体異性体もしくはその混合物としての、上記した通りの式(II)の化合物、または薬学的に許容できるその塩とを含む治療有効量の医薬組成物、あるいは、薬学的に許容できる添加剤と、単離された立体異性体もしくはその混合物としての、上記した通りの式(II)の化合物、または薬学的に許容できるその塩とを含む治療有効量の医薬組成物を投与するステップを含む方法に関する。
【0018】
別の態様において、本発明は、本発明の化合物の、細胞ベースアッセイでのAxl活性の阻害における有効性の検定(アッセイ)法を提供する。
【0019】
別の態様において、本発明は、下記の式の(S)−鏡像異性体:
【0020】
【化9】

[式中、nおよびmは同じであり、0、1または2であり、
は、ニトロ、ハロまたは−C(O)ORであり、
は、水素、アルキル、アルケニル、場合により置換されているアラルキル、場合により置換されているシクロアルキル、場合により置換されているシクロアルキルアルキルおよび場合により置換されているヘテロアリールである]
を調製する方法であって、
式(i)の化合物:
【0021】
【化10】

[式中、nおよびmは同じであり、0、1または2であり、
は、ニトロ、ハロまたは−C(O)ORであり、
は、水素、アルキル、アルケニル、場合により置換されているアラルキル、場合により置換されているシクロアルキル、場合により置換されているシクロアルキルアルキルおよび場合により置換されているヘテロアリールである]
を、適切な条件下、触媒量の(S)−特異的トランスアミナーゼの存在下においてアミノ供与体分子で処理して、(S)−鏡像異性体を形成するステップを含む方法を提供する。
【発明を実施するための形態】
【0022】
定義
本明細書および添付の特許請求の範囲において使用される場合、そうでないと指定しない限り、下記の用語は示されている意味を有する。
【0023】
「アミノ」は−NHラジカルを指す。
【0024】
「カルボキシ」は−C(O)OHラジカルを指す。
【0025】
「シアノ」は−CNラジカルを指す。
【0026】
「ニトロ」は−NOラジカルを指す。
【0027】
「オキサ」は−O−ラジカルを指す。
【0028】
「オキソ」は=Oラジカルを指す。
【0029】
「チオキソ」は=Sラジカルを指す。
【0030】
「アルキル」は、炭素および水素原子だけからなり、不飽和を含有せず、1〜12個の炭素原子、好ましくは1〜8個の炭素原子または1〜6個の炭素原子を有し(「低級アルキル」)、単結合によって分子の残りと結合している直鎖または分枝炭化水素鎖ラジカル、例えば、メチル、エチル、n−プロピル、1−メチルエチル(イソ−プロピル)、n−ブチル、n−ペンチル、1,1−ジメチルエチル(t−ブチル)、3−メチルヘキシル、2−メチルヘキシル等を指す。
【0031】
「アルケニル」は、炭素および水素原子だけからなり、少なくとも1個の二重結合を含有し、2〜12個の炭素原子、好ましくは1〜8個の炭素原子を有し、単結合によって分子の残りと結合している直鎖または分枝炭化水素鎖ラジカル、例えば、エテニル、プロプ−1−エニル、ブト−1−エニル、ペント−1−エニル、ペンタ−1,4−ジエニル等を指す。
【0032】
「アルキレン」または「アルキレン鎖」は、炭素および水素だけからなり、不飽和を含有せず、1〜12個の炭素原子を有する、分子の残りをラジカル基に連結させている直鎖または分枝鎖の二価炭化水素鎖、例えば、メチレン、エチレン、プロピレン、n−ブチレン等を指す。アルキレン鎖は、単結合を介して分子の残りと、および単結合を介してラジカル基と結合している。アルキレン鎖の、分子の残りとのおよびラジカル基との結合点は、アルキレン鎖中の1個の炭素を介するものであってよく、または該鎖内の任意の2個の炭素を介するものであってもよい。
【0033】
「アルコキシ」は、式−ORa(Raは上記で定義した1〜12の炭素原子を含むアルキル基である)の基である。
【0034】
「アミノ供与体(ドナー)分子」は、第一級アミン(−NH)基を含み、本明細書において開示されている過程に適した有機分子を指す。アミノ供与体分子の例は、アラニンおよびフェニルアラニン等のα−アミノ酸、イソプロピルアミン、1−エチルプロピルアミン、1,1,3,3−テトラメチルブチルアミン、1,2−ジメチルブチルアミン、sec−ブチルアミン、1−フェニルエチルアミン等を含むがこれらに限定されない。
【0035】
「シクロアルキル」は、炭素および水素原子だけからなり、スピロまたは架橋環系を含み得、3〜15個の炭素原子を有し、好ましくは、3〜10個の炭素原子、より好ましくは5〜7個の炭素を有し、飽和または不飽和であり、単結合によって分子の残りと結合している安定な非芳香族単環式または多環式炭化水素ラジカルを指す。本発明の目的のために、架橋環系は、その2個の非隣接環原子が、原子または原子団を介して結合している系である。単環式シクロアルキルラジカルは、非架橋シクロアルキルラジカル、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルおよびシクロオクチルを含む。多環式ラジカルは、縮合、スピロまたは架橋シクロアルキルラジカル、例えば、アダマンタニル(架橋)およびデカリニル(縮合)等のC10ラジカル、ならびにビシクロ[3.2.0]ヘプタニル(縮合)、ノルボルナニルおよびノルボルネニル(架橋)等のCラジカル、また、置換多環式ラジカル、例えば、ビシクロ[2.2.1]ヘプテニル(架橋)および7,7−ジメチルビシクロ[2.2.1]ヘプタニル(架橋)等の置換Cラジカル等を含む。
【0036】
「シクロアルキルアルキル」は、式−Rのラジカル[式中、Rは上記で定義された通りのアルキレン鎖であり、Rは上記で定義された通りのシクロアルキルラジカルである]を指す。
【0037】
「鏡像体(エナンチオマー)過剰率」または「ee」は、一方の鏡像異性体が他方より過剰に存在する生成物を指し、各鏡像異性体のモル分率における絶対差として定義される。鏡像体過剰率は、典型的には、混合物中に存在する鏡像異性体の、他の鏡像異性体に対するパーセンテージとして表現される。本発明の目的のために、本発明の(S)−鏡像異性体が、80%より大きい、好ましくは90%より大きい、より好ましくは95%より大きい、最も好ましくは99%より大きい鏡像体過剰率で存在する場合、該(S)−鏡像異性体には、(R)−鏡像異性体が実質的にないとみなされる。
【0038】
「ハロ」は、ブロモ、クロロ、フルオロまたはヨードを指す。
【0039】
「ハロアルキル」は、上記で定義された通りの1個または複数のハロラジカルによって置換されている上記で定義された通りのアルキルラジカル、例えば、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリクロロメチル、2,2,2−トリフルオロエチル、1−フルオロメチル−2−フルオロエチル、3−ブロモ−2−フルオロプロピル、1−ブロモメチル−2−ブロモエチル等を指す。
【0040】
「ケト酸」は、ケトン官能基をさらに含有するカルボン酸を指す。「2−ケト酸」は、ケトン官能基がカルボン酸(−C(O)OH)基に隣接しているカルボン酸を指す。
【0041】
本明細書において命名されるある特定の化学基は、示されている化学基中に見られるべき炭素原子の総数を示す省略表記が先行し得る。例えば、C〜C12アルキルは、計7〜12個の炭素原子を有する以下で定義する通りのアルキル基を記述しており、C〜C12シクロアルキルアルキルは、計4〜12個の炭素原子を有する以下で定義する通りのシクロアルキルアルキル基を記述している。省略表記中の炭素の総数は、記述されている基の置換基中に存在し得る炭素を含まない。
【0042】
「安定化合物」および「安定構造」は、反応混合物から有用な純度までの単離、および効果的な治療剤への製剤化に耐え抜くのに十分強固な化合物を示すように意図されている。
【0043】
「哺乳動物」は、ヒト、およびネコ、イヌ、ブタ、ウシ、ヒツジ、ヤギ、ウマ、ウサギ等の家畜を含む。好ましくは、本発明の目的のために、哺乳動物はヒトである。
【0044】
「任意選択の」または「場合により」は、その後に記述されている状況のイベントが発生してもしなくてもよいこと、ならびに該記述が、前記イベントまたは状況が発生する事例および発生しない事例を含むことを意味する。例えば、「場合により置換されているアリール」は、アリールラジカルが置換されていてもいなくてもよいこと、ならびに該記述が置換アリールラジカルおよび置換を有さないアリールラジカルの両方を含むことを意味する。官能基が「場合により置換されている」として記述される場合、および同様に官能基上の置換基(substitutents)も「場合により置換されている」場合等、本発明の目的のために、そのような反復は5回に限定される。
【0045】
「薬学的に許容できる添加剤」は、ヒトまたは家畜における使用のために許容できるとして米国食品医薬品局によって承認された任意のアジュバント、担体、添加剤、流動促進剤、甘味剤、賦形剤、保存剤、染料/着色剤、調味料、界面活性剤、湿潤剤、分散剤、懸濁化剤、安定剤、等張剤、溶媒または乳化剤を含むがこれらに限定されない。
【0046】
「薬学的に許容できる塩」は、酸付加塩および塩基付加塩の両方を含む。
【0047】
「薬学的に許容できる酸付加塩」は、遊離塩基の生物学的効果および特性を保持する塩を指し、これらは、生物学的にまたは別様に望ましくないものではなく、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等であるがこれらに限定されない無機酸、および、酢酸、2,2−ジクロロ酢酸、アジピン酸、アルギン酸、アスコルビン酸、アスパラギン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、4−アセトアミド安息香酸、ショウノウ酸、ショウノウ−10−スルホン酸、カプリン酸、カプロン酸、カプリル酸、炭酸、桂皮酸、クエン酸、シクラミン酸、ドデシルスルホン酸、エタン−1,2−ジスルホン酸、エタンスルホン酸、2−ヒドロキシエタンスルホン酸、ギ酸、フマル酸、ガラクタル酸、ゲンチシン酸、グルコヘプトン酸、グルコン酸、グルクロン酸、グルタミン酸、グルタル酸、2−オキソ−グルタル酸、グリセロリン酸、グリコール酸、馬尿酸、イソ酪酸、乳酸、ラクトビオン酸、ラウリン酸、マレイン酸、リンゴ酸、マロン酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、粘液酸、ナフタレン−1,5−ジスルホン酸、ナフタレン−2−スルホン酸、1−ヒドロキシ−2−ナフトエ酸、ニコチン酸、オレイン酸、オロチン酸、シュウ酸、パルミチン酸、パモン酸、プロピオン酸、ピログルタミン酸、ピルビン酸、サリチル酸、4−アミノサリチル酸、セバシン酸、ステアリン酸、コハク酸、酒石酸、チオシアン酸、p−トルエンスルホン酸、トリフルオロ酢酸、ウンデシレン酸等であるがこれらに限定されない有機酸と形成される。
【0048】
「薬学的に許容できる塩基付加塩」は、遊離酸の生物学的効果および特性を保持する塩を指し、これらは、生物学的にまたは別様に望ましくないものではない。これらの塩は、遊離酸への無機塩基または有機塩基の付加から調製される。無機塩基に由来する塩は、ナトリウム塩、カリウム塩、リチウム塩、アンモニウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、鉄塩、亜鉛塩、銅塩、マンガン塩、アルミニウム塩等を含むがこれらに限定されない。好ましい無機塩は、アンモニウム塩、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩およびマグネシウム塩である。有機塩基に由来する塩は、第一級、第二級および第三級アミン、自然発生的な置換アミンを含む置換アミン、環状アミンならびに塩基性イオン交換樹脂(アンモニア、イソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、ジエタノールアミン、エタノールアミン、2−ジメチルアミノエタノール、2−ジエチルアミノエタノール、ジシクロヘキシルアミン、リジン、アルギニン、ヒスチジン、カフェイン、プロカイン、ヒドラバミン、コリン、ベタイン、ベネタミン、ベンザチン、エチレンジアミン、グルコサミン、メチルグルカミン、テオブロミン、トリエタノールアミン、トロメタミン、プリン、ピペラジン、ピペリジン、N−エチルピペリジン、ポリアミン樹脂等)の塩を含むがこれらに限定されない。特に好ましい有機塩基は、イソプロピルアミン、ジエチルアミン、エタノールアミン、トリメチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、コリンおよびカフェインである。
【0049】
「医薬組成物」は、本発明の化合物と、哺乳動物、例えばヒトへの生物活性化合物の送達のための当技術分野において一般に認められている媒質との製剤を指す。そのような媒質は、そのための薬学的に許容できる担体、賦形剤または添加剤をすべて含む。
【0050】
「治療有効量」は、哺乳動物、好ましくはヒトに投与された場合に、該哺乳動物、好ましくはヒトにおける関心対象の疾患または状態の、以下で定義する通りの治療を達成するのに十分な本発明の化合物の量を指す。「治療有効量」を構成する本発明の化合物の量は、化合物、疾患または状態およびその重症度、ならびに治療される哺乳動物の年齢に応じて変動することになるが、当業者により、自身の知識および本開示を考慮して日常的に決定され得る。
【0051】
「治療すること」または「治療」は、本明細書において使用される場合、関心対象の疾患または状態を有する哺乳動物、好ましくはヒトにおける該関心対象の疾患または状態の治療を包括し、
(i)特に、哺乳動物が該状態にかかりやすいが未だ罹患しているとの診断が為されていない場合、そのような哺乳動物において該疾患または状態が発生するのを予防すること、
(ii)該疾患または状態を阻害すること、すなわちその発症を阻止すること、
(iii)該疾患または状態を軽減すること、すなわち該疾患または状態の後退を引き起こすこと、あるいは
(iv)該疾患または状態を安定させること
を含む。
【0052】
本明細書において使用される場合、用語「疾患」および「状態」は交換可能に使用されることがあり、あるいは、特定の疾病または状態が既知の病原体を有し得ず(そのため未だ病因が解明されていない)、したがって、疾患としてだけでなく、ほぼ特異的な一連の症状が臨床医によって同定されている望ましくない状態または症候群としても未だ認識されていないという点で異なることもある。
【0053】
「トランスアミナーゼ」は、本明細書において使用される場合、光学活性分子を生成するために、アミノ供与体分子からケトン含有分子への、好ましくは芳香族環と縮合した環式ケトンへのアミノ基の転移を触媒する、自然発生的または非天然酵素を指す。トランスアミナーゼ、つまりアミノトランスフェラーゼは、所与の鏡像異性体に対する高立体選択性を有する。故に、トランスアミナーゼを利用するアミノ基転移の過程は、分割ではなくキラル合成である。
【0054】
本発明の化合物またはそれらの薬学的に許容できる塩は、1つまたは複数の不斉中心を含有し得、それにより、鏡像異性体、ジアステレオマー、および絶対立体化学の観点からアミノ酸について(R)−もしくは(S)−として、または(D)−もしくは(L)−として定義され得る他の立体異性形態を生じ得る。本発明は、すべてのそのような考えられる異性体、ならびにそれらのラセミおよび光学的に純粋な形態を含むように意図されている。光学活性(+)および(−)、(R)−および(S)−、または(D)−および(L)−異性体は、キラルシントンまたはキラル試薬を使用して調製でき、あるいはキラルカラムを使用するHPLC等の従来の技術を使用して分割できる。本明細書において記載されている化合物がオレフィン二重結合または他の幾何不斉中心を含有する場合で別段の指定がない限り、該化合物はEおよびZ幾何異性体の両方を含むことが意図されている。同様に、すべての互変異性形態も含まれることが意図されている。
【0055】
「立体異性体」は、同じ結合によって結合した同じ原子で構成されているが異なる三次元構造を有する、交換可能ではない化合物を指す。本発明は、種々の立体異性体およびその混合物を企図しており、分子が互いの重ね合わせることができない(nonsuperimposeable)鏡像である2つの立体異性体を指す「鏡像異性体」を含む。
【0056】
「互変異性体」は、分子の1つの原子から同じ分子の別の原子へのプロトン移動を指す。本発明は、任意の前記化合物の互変異性体を含む。
【0057】
本明細書において使用される化学命名プロトコールおよび構造図は、I.U.P.A.C.命名システムの修正形態であり、ここで、本発明の化合物は、本明細書において、中核構造、すなわちトリアゾール構造の誘導体と命名される。本明細書において用いられる複雑な化学名について、置換基の名前はそれが結合している基の前に付けられる。例えば、シクロプロピルエチルは、シクロプロピル置換基を有するエチル骨格を含む。化学構造図においては、原子価を満たすのに十分な水素原子と結合していると推定されるいくつかの炭素原子を除き、すべての結合が同定されている。
【0058】
例えば、「発明の概要」において上記で説明した通りの式(II)の化合物[式中、Rは4−(4−(ピロリジン−1−イル)ピペリジン−1−イル)であり、Rは3−フルオロである]は、本明細書において、1−(6,7−ジヒドロ−5H−ピリド[2’,3’:6,7]シクロヘプタ[1,2−c]ピリダジン−3−イル)−N−(3−フルオロ−4−(4−(ピロリジン−1−イル)ピペリジン−1−イル)フェニル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3,5−ジアミンと命名される。
【0059】
本発明の目的のために、フタラジン部分を以下に示す式(IV):
【化11】

の中心ジアミノトリアゾール部分に結合する結合の表示は、以下の2つの位置異性体、即ち、式(IVa)及び(IVb):
【化12】

及び
【化13】

を含むものと解する。
【0060】
式(IVa)に示す化合物におけるトリアゾール原子の番号付けシステムは以下に示す通りである。
【化14】

例えば、式(IVa)でRが2−クロロフェニルである化合物は、本明細書では1−(4−(2−クロロフェニル)−5,8−エタノ−5,6,7,8−テトラヒドロフタラジン−1−イル)−N−(4−(4−(ピロリジン−1−イル)ピペリジニル)−3−フルオロフェニル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3,5−ジアミンと称する。
【0061】
式(IVb)に示す化合物における環原子の番号付けシステムは以下に示す通りである。
【化15】

【0062】
例えば、式(IVb)でR がクロロである化合物は、本明細書では1−(4−クロロ−5,8−エタノ−5,6,7,8−テトラヒドロフタラジン−1−イル)−N−(4−(4−(ピロリジン−1−イル)ピペリジニル)−3−フルオロフェニル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3,5−ジアミンと称する。
【0063】
発明の実施形態
「発明の概要」において上記で説明した通りの本発明の化合物の種々の態様のうち、ある特定の実施形態が好ましい。
【0064】
本発明の一実施形態は、単離された立体異性体もしくはその混合物としての、「発明の概要」において上記で説明した通りの式(I)の化合物、または薬学的に許容できるその塩である。
【0065】
本発明の他の実施態様は、前記発明の概要に述べた式(I)の化合物であり、以下の式(Ia)を有するものである。
【化16】

ここで、
は−N(R)R及び−N(R)C(O)−R−N(R)Rからなる群から選択され、
及びR は各々独立に水素及びアルキルからなる群から選択される化合物であって、単離された立体異性体又はそれらの混合物、あるいはその製薬的に許容される塩である。
【0066】
本発明の他の実施態様では、前記式(Ia)の化合物であり、それは以下からからなる群から選択される単離された立体異性体又はそれらの混合物、あるいはそれらの製薬的に許容される塩である。
1−(1,4−エタノ−8−フェニル−1,2,3,4−テトラヒドロ−1,5−ナフチリジン−6−イル)−N−(6−アミノ−5,6,7,8−テトラヒドロキノリン−3−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3,5−ジアミン;
1−(1,4−エタノ−8−フェニル−1,2,3,4−テトラヒドロ−1,5−ナフチリジン−6−イル)−N−(6−[(((ジアミノ)アミノ)メチル)カルボニルアミノ]−5,6,7,8−テトラヒドロキノリン−3−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3,5−ジアミン; 及び
1−(1,4−エタノ−8−フェニル−1,2,3,4−テトラヒドロ−1,5−ナフチリジン−6−イル)−N−(6−(シクロペンチルアミノ)−5,6,7,8−テトラヒドロキノリン−3−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3,5−ジアミン。
【0067】
本発明の他の実施態様は、前記発明の概要に述べた式(I)の化合物であり、以下の式(Ib)を有するものである。
【化17】

ここで、
は水素、シクロアルキル及び−C(O)−R−N(R)Rからなる群から選択され、
及びRは各々独立に水素及びアルキルからなる群から選択される化合物であって、単離された立体異性体又はそれらの混合物、あるいはその製薬的に許容される塩である。
【0068】
本発明の他の実施態様では、前記式(Ib)の化合物であり、それは以下からからなる群から選択される単離された立体異性体又はそれらの混合物、あるいはそれらの製薬的に許容される塩である。
【0069】
1−(1,4−エタノ−8−フェニル−1,2,3,4−テトラヒドロ−1,5−ナフチリジン−6−イル)−N−(5,6,7,8−テトラヒドロ−1,6−ナフチリジン−3−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3,5−ジアミン;
1−(1,4−エタノ−8−フェニル−1,2,3,4−テトラヒドロ−1,5−ナフチリジン−6−イル)−N−(6−[((ジメチル)アミノ)メチルカルボニル]−5,6,7,8−テトラヒドロ−1,6−ナフチリジン−3−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3,5−ジアミン; 及び
1−(1,4−エタノ−8−フェニル−1,2,3,4−テトラヒドロ−1,5−ナフチリジン−6−イル)−N−(6−(シクロペンチル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−1,6−ナフチリジン−3−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3,5−ジアミン。
【0070】
本発明の他の実施態様は、単離された立体異性体又はそれらの混合物、あるいはそれらの製薬的に許容される塩としての、前記発明の概要に述べた式(II)の化合物である。
【0071】
本発明の他の実施態様は、単離された立体異性体又はそれらの混合物、あるいはそれらの製薬的に許容される塩としての、前記発明の概要に述べた式(II)の化合物であり、以下からなる群から選択される。
1−(6,9−エタノ−4−フェニル−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ピリド[3,2−c]アゼピン−2−イル)−N−(4−(4−(ピロリジン−1−イル)ピペリジンイル)−3−フルオロフェニル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3,5−ジアミン;
1−(1,4−エタノ−8−(4−フルオロフェニル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−1,5−ナフチリジン−6−イル)−N−(4−(4−(ピロリジン−1−イル)ピペリジニル)−3−フルオロフェニル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3,5−ジアミン;
1−(1,4−エタノ−8−(3−フルオロフェニル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−1,5−ナフチリジン−6−イル)−N−(4−(4−(ピロリジン−1−イル)ピペリジニル)−3−フルオロフェニル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3,5−ジアミン;
1−(1,4−エタノ−8−(3−トリフルオロメチルフェニル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−1,5−ナフチリジン−6−イル)−N−(4−(4−(ピロリジン−1−イル)ピペリジニル)−3−フルオロフェニル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3,5−ジアミン;
1−(1,4−エタノ−8−(3−メトキシフェニル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−1,5−ナフチリジン−6−イル)−N−(4−(4−(ピロリジン−1−イル)ピペリジニル)−3−フルオロフェニル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3,5−ジアミン; 及び
1−(1,4−エタノ−8−(2−メチルフェニル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−1,5−ナフチリジン−6−イル)−N−(4−(4−(ピロリジン−1−イル)ピペリジニル)−3−フルオロフェニル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3,5−ジアミン。
【0072】
本発明の他の実施態様は、単離された立体異性体又はそれらの混合物、あるいはそれらの製薬的に許容される塩としての、前記発明の概要に述べた式(III)の化合物である。
【0073】
本発明の他の実施態様は、単離された立体異性体又はそれらの混合物、あるいはそれらの製薬的に許容される塩としての、前記発明の概要に述べた式(III)の化合物であり、以下からなる群から選択される。
(7S)−1−(1,4−エタノ−8−フェニル−1,2,3,4−テトラヒドロ−1,5−ナフチリジン−6−イル)−N−(7−(t−ブトキシカルボニルアミノ)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾ[7]アヌレン−2−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3,5−ジアミン;
(7S)−1−(1,4−エタノ−8−フェニル−1,2,3,4−テトラヒドロ−1,5−ナフチリジン−6−イル)−N−(7−(ジエチルアミノ)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾ[7]アヌレン−2−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3,5−ジアミン;
(7S)−1−(1,4−エタノ−8−フェニル−1,2,3,4−テトラヒドロ−1,5−ナフチリジン−6−イル)−N−(7−(ジメチルアミノ)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾ[7]アヌレン−2−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3,5−ジアミン;
(7S)−1−(1,4−エタノ−8−フェニル−1,2,3,4−テトラヒドロ−1,5−ナフチリジン−6−イル)−N−(7−(イソプロピルアミノ)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾ[7]アヌレン−2−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3,5−ジアミン;
(7S)−1−(1,4−エタノ−8−フェニル−1,2,3,4−テトラヒドロ−1,5−ナフチリジン−6−イル)−N−(7−(シクロブチルアミノ)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾ[7]アヌレン−2−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3,5−ジアミン;
(7S)−1−(1,4−エタノ−8−フェニル−1,2,3,4−テトラヒドロ−1,5−ナフチリジン−6−イル)−N−(7−(ジプロピルアミノ)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾ[7]アヌレン−2−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3,5−ジアミン;
(7S)−1−(1,4−エタノ−8−フェニル−1,2,3,4−テトラヒドロ−1,5−ナフチリジン−6−イル)−N−(7−(イソブチルアミノ)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾ[7]アヌレン−2−yl)−1H−1,2,4−トリアゾール−3,5−ジアミン; 及び
(7S)−1−(1,4−エタノ−8−フェニル−1,2,3,4−テトラヒドロ−1,5−ナフチリジン−6−イル)−N−(7−(ジイソブチルアミノ)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾ[7]アヌレン−2−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3,5−ジアミン。
【0074】
本発明の他の実施態様は、単離された立体異性体又はそれらの混合物、あるいはそれらの製薬的に許容される塩としての、前記発明の概要に述べた式(IV)の化合物である。
【0075】
本発明の他の実施態様は、単離された立体異性体又はそれらの混合物、あるいはそれらの製薬的に許容される塩としての、前記発明の概要に述べた式(IV)の化合物であり、以下の式(VIa)のものである。
【化18】

ここで、
は、ハロ、ピリジニル、ベンゾジオキソリル及びフェニルからなる群から選択され、それらは任意にシアノ及びアルキルからなる群から選択される置換基で置換されていてもよい。
【0076】
本発明の他の実施態様は、単離された立体異性体又はそれらの混合物、あるいはそれらの製薬的に許容される塩としての、前記式(IVa)の化合物であり、以下からなる群から選択される。
1−(4−クロロ−5,8−エタノ−5,6,7,8−テトラヒドロフタラジン−1−イル)−N−(4−(4−(ピロリジン−1−イル)ピペリジニル)−3−フルオロフェニル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3,5−ジアミン;
1−(4−(2−クロロフェニル)−5,8−エタノ−5,6,7,8−テトラヒドロフタラジン−1−イル)−N−(4−(4−(ピロリジン−1−イル)ピペリジニル)−3−フルオロフェニル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3,5−ジアミン;
1−(4−(3−シアノフェニル)−5,8−エタノ−5,6,7,8−テトラヒドロフタラジン−1−イル)−N−(4−(4−(ピロリジン−1−イル)ピペリジニル)−3−フルオロフェニル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3,5−ジアミン;
1−(4−(ベンゾ[d][1,3]ジオキソル−5−イル)−5,8−エタノ−5,6,7,8−テトラヒドロフタラジン−1−イル)−N−(4−(4−(ピロリジン−1−イル)ピペリジニル)−3−フルオロフェニル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3,5−ジアミン;
1−(4−(ピリジン−4−イル)−5,8−エタノ−5,6,7,8−テトラヒドロフタラジン−1−イル)−N−(4−(4−(ピロリジン−1−イル)ピペリジニル)−3−フルオロフェニル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3,5−ジアミン;及び
1−(4−(3−メチルフェニル)−5,8−エタノ−5,6,7,8−テトラヒドロフタラジン−1−イル)−N−(4−(4−(ピロリジン−1−イル)ピペリジニル)−3−フルオロフェニル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3,5−ジアミン。
【0077】
本発明の他の実施態様は、単離された立体異性体又はそれらの混合物、あるいはそれらの製薬的に許容される塩としての、前記発明の概要に述べた式(IV)の化合物であり、以下の式(VIb)のものである。
【化19】

ここで、
は、ハロ、ピリジニル、ベンゾジオキソニル及びフェニルからなる群から選択され、それらはシアノ及びアルキルからなる群から選択される置換基で任意に置換れていてもよい。
【0078】
本発明の他の実施態様は、単離された立体異性体又はそれらの混合物、あるいはそれらの製薬的に許容される塩としての、前記式(IVb)の化合物であり、それは次のものである。
1−(4−クロロ−5,8−エタノ−5,6,7,8−テトラヒドロフタラジン−1−イル)−N−(4−(4−(ピロリジン−1−イル)ピペリジニル)−3−フルオロフェニル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3,5−ジアミン。
【0079】
本発明の他の実施態様は、単離された立体異性体又はそれらの混合物、あるいはそれらの製薬的に許容される塩としての、前記発明の概要に述べた式(V)の化合物である。
【0080】
本発明の他の実施態様は、単離された立体異性体又はそれらの混合物、あるいはそれらの製薬的に許容される塩としての、前記発明の概要に述べた式(V)の化合物であり、以下からなる群から選択される。
(3S)−1−(4−クロロ−5,8−エタノ−5,6,7,8−テトラヒドロフタラジン−1−イル)−N−(6−(4−(シクロプロピルメチル)−3−メチルピペラジン−1−イル)ピリジン−3−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3,5−ジアミン;
(3S)−1−(4−フェニル−5,8−エタノ−5,6,7,8−テトラヒドロフタラジン−1−イル)−N−(6−(4−(シクロプロピルメチル)−3−メチルピペラジン−1−イル)ピリジン−3−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3,5−ジアミン;
(3S)−1−(4−(2−クロロフェニル)−5,8−エタノ−5,6,7,8−テトラヒドロフタラジン−1−イル)−N−(6−(4−(シクロプロピルメチル)−3−メチルピペラジン−1−イル)ピリジン−3−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3,5−ジアミン;
(3S)−1−(4−(3−メチルフェニル)−5,8−エタノ−5,6,7,8−テトラヒドロフタラジン−1−イル)−N−(6−(4−(シクロプロピルメチル)−3−メチルピペラジン−1−イル)ピリジン−3−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3,5−ジアミン; 及び
(3S)−1−(4−(ピリジン−4−イル)−5,8−エタノ−5,6,7,8−テトラヒドロフタラジン−1−イル)−N−(6−(4−(シクロプロピルメチル)−3−メチルピペラジン−1−イル)ピリジン−3−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3,5−ジアミン。
【0081】
本発明の他の実施態様は、単離された立体異性体又はそれらの混合物、あるいはそれらの製薬的に許容される塩としての、前記発明の概要に述べた式(VI)の化合物である。
【0082】
本発明の他の実施態様は、単離された立体異性体又はそれらの混合物、あるいはそれらの製薬的に許容される塩としての、前記発明の概要に述べた式(VI)の化合物であり、以下からなる群から選択される。
1−(4−クロロ−5,8−エタノ−5,6,7,8−テトラヒドロフタラジン−1−イル)−N−(7−(ピロリジン−1−イル)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾ[7]アヌレン−2−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3,5−ジアミン;
1−(4−フェニル−5,8−エタノ−5,6,7,8−テトラヒドロフタラジン−1−イル)−N−(7−(ピロリジン−1−イル)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾ[7]アヌレン−2−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3,5−ジアミン;
1−(4−(2−クロロフェニル)−5,8−エタノ−5,6,7,8−テトラヒドロフタラジン−1−イル)−N−(7−(ピロリジン−1−イル)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾ[7]アヌレン−2−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3,5−ジアミン;
1−(4−(3−メチルフェニル)−5,8−エタノ−5,6,7,8−テトラヒドロフタラジン−1−イル)−N−(7−(ピロリジン−1−イル)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾ[7]アヌレン−2−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3,5−ジアミン;
1−(4−(3−シアノフェニル)−5,8−エタノ−5,6,7,8−テトラヒドロフタラジン−1−イル)−N−(7−(ピロリジン−1−イル)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾ[7]アヌレン−2−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3,5−ジアミン;
1−(4−(2−エトキシ−5−メチルフェニル)−5,8−エタノ−5,6,7,8−テトラヒドロフタラジン−1−イル)−N−(7−(ピロリジン−1−イル)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾ[7]アヌレン−2−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3,5−ジアミン;
1−(4−(4−フルオロ−2−メチルフェニル)−5,8−エタノ−5,6,7,8−テトラヒドロフタラジン−1−イル)−N−(7−(ピロリジン−1−イル)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾ[7]アヌレン−2−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3,5−ジアミン; 及び
1−(4−(ピリジン−4−イル)−5,8−エタノ−5,6,7,8−テトラヒドロフタラジン−1−イル)−N−(7−(ピロリジン−1−イル)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾ[7]アヌレン−2−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3,5−ジアミン。
【0083】
本発明の他の実施態様は、単離された立体異性体又はそれらの混合物、あるいはそれらの製薬的に許容される塩としての、前記発明の概要に述べた式(VII)の化合物である。
【0084】
本発明の他の実施態様は、単離された立体異性体又はそれらの混合物、あるいはそれらの製薬的に許容される塩としての、前記発明の概要に述べた式(VII)の化合物であり、以下からなる群から選択される。
1−(4−フェニル−5,6,7,8−テトラヒドロキナゾリン−2−イル)−N−(4−(4−(ピロリジン−1−イル)ピペリジニルl)−3−フルオロフェニル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3,5−ジアミン;及び
1−(5,8−エタノ−4−フェニル−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[3,2−d]ピリミジン−2−イル)−N−(4−(4−(ピロリジン−1−イル)ピペリジニル)−3−フルオロフェニル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3,5−ジアミン。
【0085】
「発明の概要」において上記で説明した通りの、薬学的に許容できる添加剤と本発明の化合物とを含む本発明の医薬組成物の種々の態様のうち、ある特定の実施形態が好ましい。
【0086】
哺乳動物において、Axl活性に関連する疾患または状態を治療する方法であって、それを必要とする哺乳動物に、治療有効量の本発明の化合物を投与するステップを含む方法の種々の態様のうち、ある特定の実施形態が好ましい。
【0087】
これらの方法の一実施形態は、該疾患または状態が、関節リウマチ、血管疾患、血管損傷、乾癬、黄斑変性による視覚障害、糖尿病性網膜症、未熟児網膜症、腎臓疾患、変形性関節症および白内障からなる群から選択される方法である。
【0088】
これらの方法の一実施形態は、該疾患または状態の兆候が、前記哺乳動物における固形腫瘍形成である方法である。
【0089】
これらの方法の一実施形態は、該疾患または状態が、乳癌、腎癌、子宮内膜癌、卵巣癌、甲状腺癌、非小細胞肺癌およびブドウ膜黒色腫からなる群から選択される方法である。
【0090】
これらの方法の一実施形態は、該疾患または状態の兆候が、前記哺乳動物における液性腫瘍形成である方法である。
【0091】
これらの方法の一実施形態は、該疾患または状態が、骨髄白血病またはリンパ腫である方法である。
【0092】
これらの方法の一実施形態は、該疾患または状態が、子宮内膜症である方法である。
【0093】
これらの方法の一実施形態は、該疾患または状態が、肝臓への転移である方法である。
【0094】
本発明の別の実施形態は、哺乳動物に、「発明の概要」において上記で説明した通りの、治療有効量の本発明の医薬組成物を投与することにより、Axl活性に関連する疾患または状態を治療する方法であり、ここで、該疾患または状態は、関節リウマチ、血管疾患/損傷(再狭窄、アテローム性動脈硬化症および血栓症を含むがこれらに限定されない)、乾癬、黄斑変性による視覚障害、糖尿病性網膜症または未熟児網膜症、腎臓疾患(糸球体腎炎、糖尿病性腎症および腎移植拒絶反応を含むがこれらに限定されない)、変形性関節症および白内障からなる群から選択される。
【0095】
本発明の別の実施形態は、哺乳動物に、「発明の概要」において上記で説明した通りの、治療有効量の本発明の医薬組成物を投与することにより、Axl活性に関連する疾患または状態を治療する方法であり、ここで、該疾患または状態は、乳癌、腎癌、子宮内膜癌、卵巣癌、甲状腺癌、非小細胞肺癌、ブドウ膜黒色腫、骨髄白血病およびリンパ腫からなる群から選択される。
【0096】
本発明の別の実施形態は、哺乳動物に、「発明の概要」において上記で説明した通りの、治療有効量の本発明の医薬組成物を投与することにより、Axl活性に関連する疾患または状態を治療する方法であり、ここで、該疾患または状態は子宮内膜症である。
【0097】
本発明の具体的な実施形態を、下記の項においてさらに詳細に記述する。
【0098】
本発明の化合物の効用および試験
発癌性RTKであるAxlは、レトロウイルスベースの機能的遺伝子スクリーニングプロトコールを使用し、血管新生における主要イベントである走触性移動の調節因子として最近同定された。RNAi媒介性サイレンシングによるAxl阻害は、内皮細胞移動、増殖およびインビトロ管形成を遮断した。American Association Cancer Research General Meeting、2005年4月16〜20日、Anaheim、Californiaおよび第7回Annual Symposium on Anti−Angiogenic Agents、2005年2月10〜13日、San Diego、California;(Requirement for The Receptor Tyrosine Kinase Axl in Angiogenesis and Tumor Growth、Holland,S.J.、Powell,M.J.、Franci,C.、Chan,E.、Friera,A.M.、Atchison,R.、Xu,W.、McLaughlin,J.、Swift,S.E.、Pali,E.、Yam,G.、Wong,S.、Xu,X.、Hu,Y.、Lasaga,J.、Shen,M.、Yu,S.、Daniel,R.、Hitoshi,Y.、Bogenberger,J.、Nor,J.E.、Payan,D.GおよびLorens,J.B)において開示されたこれらの知見は、安定なshRNAi媒介性Axlノックダウンが、ヒト血管新生のマウスモデルにおいて機能的ヒト血管の形成を損なうことを実証したインビボ研究によって立証された。これらの知見は、論文審査のある学術誌(Holland SJ、Powell MJ、Franci C、Chan EW、Friera AM、Atchison RE、McLaughlin J、Swift SE、Pali ES、Yam G、Wong S、Lasaga J、Shen MR、Yu S、Xu W、Hitoshi Y、Bogenberger J、Nor JE、Payan DG、Lorens JB、「Multiple roles for the receptor tyrosine kinase axl in tumor formation」、Cancer Res.(2005)、第65巻、9294〜303頁において公開された。これらの知見は、米国公開特許出願第2005/0118604号および欧州特許出願第1563094号においても開示されており、これらの開示は、参照により全体が組み込まれる。したがって、Axlシグナル伝達は、インビトロにおける新血管形成のために必要な複数の機能に影響を及ぼし、インビボにおける血管新生を調節する。これらの前血管新生過程の調節には、Axlの触媒活性が必要であった。このように、Axl媒介性血管新生刺激は、Axl触媒活性の小分子阻害剤による変調の影響を受けやすい。
【0099】
したがって、本発明の化合物は、Axl触媒活性の小分子阻害剤(inhibtiors)であり、そのため、血管新生および/または細胞増殖を特徴とする疾患および状態を含む、Axl触媒活性に関連する疾患および状態を治療することにおいて有用である。特に、本発明の化合物および本発明の医薬組成物は、Axl活性の変調によって緩和される疾患および状態を治療することにおいて有用である。本発明の目的のために、「Axl活性の変調」によって緩和される疾患および状態は、Axl活性の減少によって緩和される疾患および状態ならびにAxl活性の増加によって緩和される疾患および状態を含む。好ましくは、そのような疾患および状態は、Axl活性の減少によって緩和される。Axl活性の変調によって緩和される疾患および状態は、乳房、腎、子宮内膜、卵巣、甲状腺および非小細胞肺癌、黒色腫、前立腺癌、肉腫、胃がんならびにブドウ膜黒色腫を含むがこれらに限定されない固形腫瘍;白血病(特に骨髄白血病)およびリンパ腫を含むがこれらに限定されない液性腫瘍;子宮内膜症、血管疾患/損傷(再狭窄、アテローム性動脈硬化症および血栓症を含むがこれらに限定されない)、乾癬;黄斑変性による視覚障害;糖尿病性網膜症および未熟児網膜症;腎臓疾患(糸球体腎炎、糖尿病性腎症および腎移植拒絶反応を含むがこれらに限定されない)、関節リウマチ;変形性関節症、骨粗しょう症および白内障を含むがこれらに限定されない。
【0100】
前述に加えて、本発明の化合物は、下記の生物学的過程の影響を受ける疾患および状態を治療することにおいて有用である:がんにおいて現れるような浸潤、移動、転移または薬物耐性;がんにおいて現れるような幹細胞の生態;子宮内膜症において現れるような浸潤、移動、接着または血管新生;心血管疾患、高血圧症または血管損傷において現れるような血管リモデリング;骨粗しょう症または変形性関節症において現れるような骨恒常性(homeostatasis);例えばエボラウイルス感染において現れるようなウイルス感染;または肥満において現れるような分化。本発明の化合物は、敗血症を治療し、ワクチンアジュバントとして作用し、かつ/または免疫不全患者における免疫応答を増強することにより、炎症過程を変調するためにも使用され得る。
【0101】
一実施形態において、本発明の化合物は、肝臓への転移を治療することにおいて有効である。例えば、本発明の化合物による治療は、肝微小転移巣の発生の著しい減少をもたらし得る。本発明の一方法は、肝臓への転移を減少させるための本発明の化合物による患者の治療である。この方法は、所望の治療的利益を生じさせるために、本発明の化合物を、単独で、または他の作用物質と組み合わせて用いて為され得る。
【0102】
本発明の化合物は、細胞増殖性障害を治療することにおいても有用である。細胞増殖性障害は、異常な細胞増殖を特徴とする障害を指す。増殖性障害は、細胞成長速度に関して何ら制限を暗示するものではなく、単に成長および細胞分裂に影響する正常な制御の喪失を示す。故に、いくつかの実施形態において、増殖性障害の細胞は、正常細胞と同じ細胞分裂速度を有し得るが、そのような成長を制限するシグナルに応答しない。「細胞増殖性障害」の範囲内にあるのは、組織の異常成長である新生物または腫瘍である。がんは、周囲組織に浸潤し、かつ/または新たなコロニー形成部位に転移する能力を有する細胞の増殖を特徴とする種々の悪性新生物のいずれかを指す。
【0103】
概して、本発明の化合物で治療可能な細胞増殖性障害は、正常でない細胞増殖を特徴とする任意の障害に関わる。これらは、良性または悪性、転移性または非転移性の、種々の腫瘍およびがんを含む。組織侵襲性または転移等、がんの特異的特性は、本明細書において記載されている方法を使用して標的とすることができる。細胞増殖性障害は、数ある中でも、乳がん、卵巣がん、腎がん、消化管がん、腎臓がん、膀胱がん、膵がん、肺扁平上皮癌および腺癌を含む多様ながんを含む。
【0104】
したがって、前述に加えて、本発明の化合物は、腎細胞癌、腎臓の明細胞癌および腎細胞腺癌;浸潤性腺管癌、浸潤性小葉癌、腺管癌、上皮内小葉癌および転移性乳がん;基底細胞癌、扁平上皮癌、悪性黒色腫およびカポジ(Karposi’s)肉腫;小細胞および非小細胞肺癌、気管支浮腫(adema)、胸膜肺芽腫ならびに悪性中皮腫;脳幹および視床下部(hyptothalamic)膠腫、小脳および大脳星細胞腫、髄芽腫(medullablastoma)、上衣腫瘍、乏突起膠細胞系、髄膜腫ならびに神経外胚葉性および松果体腫瘍;前立腺がん、精巣がんおよび陰茎がん;子宮がん(子宮内膜)、頸部、卵巣、膣、外陰がん、子宮肉腫、卵巣胚細胞腫瘍;肛門、結腸、結腸直腸、食道、胆のう、胃(stomach)(胃(gastric))、膵がん、膵がん−島細胞、直腸、小腸および唾液腺がん;肝細胞癌、胆管癌、混合型肝細胞胆管癌および原発性肝がん;眼内黒色腫、網膜芽細胞腫および横紋筋肉腫;喉頭、下咽頭、鼻咽頭、口腔咽頭がん、ならびに口唇および口腔がん;頸部扁平上皮がん;転移性副鼻腔がん;B細胞およびC細胞リンパ腫、非ホジキンリンパ腫、皮膚T細胞リンパ腫、ホジキン病、ならびに中枢神経系のリンパ腫;急性骨髄性(骨髄)白血病、急性リンパ性白血病、慢性リンパ球性白血病、慢性骨髄性白血病および有毛細胞白血病;甲状腺がん、胸腺腫および悪性胸腺腫;膀胱がん;ならびに軟組織の肉腫、骨肉腫、悪性線維性組織球腫、リンパ肉腫および横紋筋肉腫を治療することにおいて有用である。
【0105】
本発明の化合物は、B細胞リンパ腫疾患および状態群のうち、前駆Bリンパ芽球性白血病/リンパ腫(前駆B細胞急性リンパ芽球性白血病)、B細胞慢性リンパ性白血病/小リンパ球性リンパ腫、B細胞前リンパ球性白血病、リンパ形質細胞性リンパ腫、脾辺縁帯B細胞リンパ腫、有毛細胞白血病、形質細胞性骨髄腫/形質細胞腫、MALT型節外性辺縁帯B細胞リンパ腫、節性辺縁帯B細胞リンパ腫、濾胞性リンパ腫、マントル細胞リンパ腫、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫、縦隔大細胞型B細胞リンパ腫、原発性滲出液リンパ腫およびバーキットリンパ腫/バーキット細胞白血病を治療することにおいて有用である。
【0106】
本発明の化合物は、T細胞リンパ腫疾患および状態群のうち、前駆Tリンパ芽球性リンパ腫/白血病(前駆T細胞急性リンパ芽球性白血病)、T細胞前リンパ球性白血病T細胞顆粒リンパ球性白血病、侵攻性NK細胞白血病、成人T細胞リンパ腫/白血病(HTLV−1)、節外性NK/T細胞リンパ腫、鼻型、腸症型T細胞リンパ腫、肝脾ガンマ・デルタT細胞リンパ腫、皮下脂肪織炎様T細胞リンパ腫、菌状息肉腫/セザリー症候群、未分化大細胞リンパ腫、T/ヌル細胞、皮膚原発型、特定不能の末梢T細胞リンパ腫、血管免疫芽球性T細胞リンパ腫、未分化大細胞リンパ腫、T/ヌル細胞、全身原発型を治療することにおいて有用である。
【0107】
本発明の化合物は、ホジキン疾患群のうち、結節性リンパ球優位型ホジキンリンパ腫、結節硬化型ホジキンリンパ腫(悪性度1および2)、リンパ球豊富型古典的ホジキンリンパ腫、混合細胞型ホジキンリンパ腫、およびリンパ球減少型ホジキンリンパ腫を治療することにおいて有用である。
【0108】
本発明の化合物は、骨髄性白血病(例えば、フィラデルフィア染色体陽性(t(9;22)(qq34;q11))、慢性好中球性白血病、慢性好酸球性白血病/好酸球増加症候群、慢性特発性骨髄線維症、真性赤血球増加症、および本態性血小板血症、慢性骨髄単球性白血病、非定型慢性骨髄性白血病、および若年性骨髄単球性白血病、不応性貧血(環状鉄芽球を伴うものおよび環状鉄芽球を伴わないもの)、多血球系異形成を伴う不応性血球減少(骨髄異形成症候群)、過剰芽細胞を伴う不応性貧血(骨髄異形成症候群)、5q−症候群、ならびにt(9;12)(q22;p12)を伴う骨髄異形成症候群を治療することにおいても有用である。
【0109】
本発明の化合物は、t(8;21)(q22;q22)を伴う急性骨髄性白血病、AML1(CBF−アルファ)/ETO、急性前骨髄球性白血病(t(15;17)(q22;q11−12)を伴うAMLおよび変異体PML/RAR−アルファ)、異常な骨髄好酸球(inv(16)(p13q22)またはt(16;16)(p13;q11)、CBFb/MYH11X)を伴う急性骨髄性白血病、および11q23(MLL)異常を伴う急性骨髄性白血病、最未分化型急性骨髄性白血病、成熟を伴わない急性骨髄性白血病、成熟を伴う急性骨髄性白血病、急性骨髄単球性白血病、急性単球性白血病、急性赤白血病、急性巨核球性白血病、急性好塩基球性白血病、および骨髄線維症を伴う急性汎骨髄症を治療することにおいても有用である。
【0110】
下記の動物モデルは、本発明の化合物を試験する当業者に、示されている疾患または状態を治療することにおけるそれらに使用についてのガイダンスを提供する。
【0111】
本発明の化合物は、HeLa、MDA−MB−231、SK−OV−3、OVCAR−8、DU145、H1299、ACHN、A498およびCaki−1を含むがこれらに限定されないヒトAxl発現がん細胞株を使用して、SCIDマウスモデルの異種移植片において化合物を試験することにより、白血病およびリンパ腫を治療することにおけるそれらの使用について試験され得る。
【0112】
本発明の化合物は、ヒトAxl発現AMLおよびCML白血病細胞株を使用して、SCIDまたはnu/nuマウスモデルの異種移植片における白血病を治療することにおけるそれらの使用について試験され得る。
【0113】
本発明の化合物は、子宮内膜症の同系マウスモデルを使用して子宮内膜症を治療することにおけるそれらの使用について試験され得る(Somigliana,E.ら、「Endometrial ability to implant in ectopic sites can be prevented by interleukin−12 in a murine model of endometriosis」、Hum.Reprod.(1999)、第14巻、第12号、2944〜50頁を参照)。化合物は、子宮内膜症のラットモデルを使用して子宮内膜症を治療することにおけるそれらの使用についても試験され得る(Lebovic,D.I.ら、「Peroxisome proliferator−activated receptor−gamma induces regression of endometrial explants in a rat model of endometriosis」、Fertil.Steril.(2004)、82付録3、1008〜13頁を参照)。
【0114】
本発明の化合物は、バルーン損傷ラット(rate)頸動脈モデルを使用して再狭窄を治療することにおけるそれらの使用について試験され得る(Kim,D.W.ら、「Novel oral formulation of paclitaxel inhibits neointimal hyperplasia in a rat carotid artery injury model」、Circulation(2004)、第109巻、第12号、1558〜63頁、2004年3月8日電子出版を参照)。
【0115】
本発明の化合物は、apoE欠損マウスモデルにおいて経皮経管冠動脈形成術を使用して再狭窄を治療することにおけるそれらの使用についても試験され得る(von der Thusen,J.H.ら、「Adenoviral transfer of endothelial nitric oxide synthase attenuates lesion formation in a novel murine model of postangioplasty restenosis」、Arterioscler.Thromb.Vasc.Biol.(2004)、第24巻、第2号、357〜62頁を参照)。
【0116】
本発明の化合物は、ApoE欠損マウスモデルにおいてアテローム性動脈硬化症/血栓症を治療することにおけるそれらの使用について試験され得る(Nakashima,Y.ら、「ApoE−deficient mice develop lesions of all phases of atherosclerosis throughout the arterial tree」、Arterioscler.Thromb.(1994)、第14巻、第1号、133〜40頁を参照)。
【0117】
本発明の化合物は、コラーゲン−エピネフリン誘発肺血栓塞栓症モデルおよびうっ血誘発静脈血栓症モデルを使用して血栓症を治療することにおけるそれらの使用についても試験され得る(Angelillo−Scherrer A.ら、「Role of Gas6 receptors in platelet signaling during thrombus stabilization and implications for antithrombotic therapy」、J Clin Invest.(2005)、第115巻、237〜46頁を参照)。
【0118】
本発明の化合物は、SCIDマウスモデルまたは乾癬のヒト皮膚モデルを使用して乾癬を治療することにおけるそれらの使用について試験され得る(Nickoloff,B.J.ら、「Severe combined immunodeficiency mouse and human psoriatic skin chimeras.Validation of a new animal model」、Am.J.Pathol.(1995)、第146巻、第3号、580〜8頁を参照)。
【0119】
本発明の化合物は、ラット角膜血管新生モデル(Sarayba MA、Li L、Tungsiripat T、Liu NH、Sweet PM、Patel AJ、Osann KE、Chittiboyina A、Benson SC、Pershadsingh HA、Chuck RS、Inhibition of corneal neovascularization by a peroxisome proliferator−activated receptor−gamma ligand.Exp Eye Res.2005年3月、80(3):435〜42を参照)またはレーザー誘発マウス脈絡膜新血管形成(neovasculation)モデル(Bora,P.S.ら、「Immunotherapy for choroidal neovascularization in a laser−induced mouse model simulating exudative(wet)macular degeneration」、Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A(2003)、第100巻、第5号、2679〜84頁、2003年2月14日電子出版を参照)を使用して加齢性黄斑変性または糖尿病性網膜症を治療することにおけるそれらの使用について試験され得る。
【0120】
本発明の化合物は、マウス未熟児網膜症モデルの未熟児網膜症を治療することにおけるそれらの使用について試験され得る(Smith,L.E.ら、「Oxygen−induced retinopathy in the mouse」、Invest.Ophthalmol.Vis.Sci.(1994)、第35巻、第1号、101〜11頁を参照)。
【0121】
本発明の化合物は、ラット抗−Thy1.1誘発実験的メサンギウム(mesengial)増殖性糸球体腎炎モデルの糸球体腎炎または糖尿病性腎症を治療することにおけるそれらの使用について試験され得る(Smith,L.E.ら、前掲を参照)。
【0122】
本発明の化合物は、慢性腎移植拒絶反応のラットモデルを使用して腎移植(tranplant)拒絶反応を治療することにおけるそれらの使用について試験され得る(Yin,J.L.ら、「Expression of growth arrest−specific gene 6 and its receptors in a rat model of chronic renal transplant rejection」、Transplantation(2002)、第73巻、第4号、657〜60頁を参照)。
【0123】
本発明の化合物は、CAIAマウスモデルを使用して関節リウマチを治療することにおけるそれらの使用について試験され得る(Phadke,K.ら、「Evaluation of the effects of various anti−arthritic drugs on type II collagen−induced mouse arthritis model」、Immunopharmacology(1985)、第10巻、第1号、51〜60頁を参照)。
【0124】
本発明の化合物は、STR/ORTマウスモデルを使用して変形性関節症を治療することにおけるそれらの使用について試験され得る(Brewster,M.ら、「Ro 32−3555,an orally active collagenase selective inhibitor,prevents structural damage in the STR/ORT mouse model of osteoarthritis」、Arthritis.Rheum.(1998)、第41巻、第9号、1639〜44頁を参照)。
【0125】
本発明の化合物は、卵巣摘出ラットモデル(Wronski,T.J.ら、「Endocrine and pharmacological suppressors of bone turnover protect against osteopenia in ovariectomized rats」、Endocrinology(1989)、第125巻、第2号、810〜6頁を参照)または卵巣摘出マウスモデル(Alexander,J.M.ら、「Human parathyroid hormone 1−34 reverses bone loss in ovariectomized mice」、J Bone Miner Res.(2001)、第16巻、第9号、1665〜73頁;Fujioka,M.ら、「Equol,a metabolite of daidzein,inhibits bone loss in ovariectomized mice」、J Nutr.(2004)、第134巻、第10号、2623〜7頁を参照)を使用して骨粗しょう症を治療することにおけるそれらの使用について試験され得る。
【0126】
本発明の化合物は、H誘発モデル(Kadoya,K.ら、「Role of calpain in hydrogen peroxide induced cataract」、Curr.EyeRes.(1993)、第12巻、第4号、341〜6頁を参照)またはエモリーマウスモデル(Sheets,N.L.ら、「Cataract−and lens−specific upregulation of ARK receptor tyrosine kinase in Emory mouse cataract」、Invest.Ophthalmol.Vis.Sci.(2002)、第43巻、第6号、1870〜5頁を参照)を使用して白内障を治療することにおけるそれらの使用について試験され得る。
【0127】
本発明の医薬組成物および投与
本発明の化合物またはそれらの薬学的に許容できる塩の、純粋形態または適切な医薬組成物での投与は、同様の有用性をもたらす作用物質の認められている投与モードのいずれかによって行われ得る。本発明の医薬組成物は、本発明の化合物を、適切な薬学的に許容できる担体、賦形剤または添加剤と組み合わせることによって調製でき、錠剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤、軟膏剤、液剤、坐剤、注射剤、吸入剤、ゲル剤、マイクロスフェア剤およびエアゾール剤等、固体、半固体、液体または気体形態の調製物に製剤化され得る。そのような医薬組成物を投与する典型的な経路は、経口、局所、経皮、吸入、非経口、舌下、口腔、直腸、膣内および鼻腔内を含むがこれらに限定されない。非経口という用語は、本明細書において使用される場合、皮下注射、静脈、筋肉内、胸骨内注射または注入技術を含む。本発明の医薬組成物は、その中に含有されている活性成分が、患者への組成物の投与時に生物学的に利用可能であるように製剤化される。対象または患者に投与される組成物は、1種または複数の投薬単位の形態をとり、ここで、例えば、錠剤は単一投薬単位であってよく、エアゾール剤形態の本発明の化合物の容器は複数の投薬単位を収納し得る。そのような剤形を調製する実際の方法は、当業者には既知であるか、または明白であろう。例えば、Remington:The Science and Practice of Pharmacy、第20版(Philadelphia College of Pharmacy and Science、2000)を参照されたい。投与される組成物は、いずれの場合も、本発明の教示に従う関心対象の疾患または状態の治療のための、治療有効量の本発明の化合物または薬学的に許容できるその塩を含有する。
【0128】
本発明の医薬組成物は、固体または液体の形態であってよい。一態様において、担体(複数可)は粒子であるため、組成物は例えば錠剤または散剤形態である。担体(複数可)は液体であってよく、このとき組成物は、例えば、経口油、注射用液体、または例えば吸入投与において有用なエアゾール剤である。
【0129】
経口投与が意図されている場合、医薬組成物は好ましくは固体または液体形態のいずれかであり、ここで、半固体、半液体、懸濁剤およびゲル剤形態は、本明細書において固体または液体のいずれかとみなされる形態の中に含まれる。
【0130】
経口投与用の固体組成物として、医薬組成物は、散剤、顆粒剤、圧縮錠剤、丸剤、カプセル剤、チューインガム剤、ウエハー剤等の形態に製剤化され得る。そのような固体組成物は、典型的には、1種または複数の不活性賦形剤または食用担体を含有することになる。加えて、下記のうちの1種または複数が存在し得る:カルボキシメチルセルロース、エチルセルロース、微結晶性セルロース、トラガカントガムまたはゼラチン等の結合剤;デンプン、乳糖またはデキストリン等の添加剤、アルギン酸、アルギン酸ナトリウム、プリモゲル、コーンスターチ等の崩壊剤;ステアリン酸マグネシウムまたはステロテックス等の滑沢剤;コロイド状二酸化ケイ素等の流動促進剤;精製白糖またはサッカリン等の甘味剤;ペパーミント、サリチル酸メチルまたはオレンジ香味剤等の香味剤;および着色剤。
【0131】
医薬組成物が、カプセル剤、例えばゼラチンカプセル剤の形態である場合、該組成物は、上記種類の材料に加えて、ポリエチレングリコールまたは油等の液体担体を含有し得る。
【0132】
医薬組成物は、液体、例えば、エリキシル剤、シロップ剤、液剤、乳剤または懸濁剤の形態であってよい。液体は、2つの例として、経口投与用または注射による送達用であり得る。経口投与が意図されている場合、好ましい組成物は、本化合物に加えて、甘味剤、保存剤、染料/着色剤および調味料の1つまたは複数を含有する。注射によって投与されることが意図されている組成物には、界面活性剤、保存剤、湿潤剤、分散剤、懸濁化剤、緩衝剤、安定剤および等張剤の1つまたは複数が含まれ得る。
【0133】
本発明の液体医薬組成物は、それらが液剤、懸濁剤または他の類似形態のいずれであろうと、下記のアジュバントの1つまたは複数を含み得る:注射用水、食塩溶液、好ましくは生理食塩水、リンゲル液、等張塩化ナトリウム、溶媒もしくは懸濁媒として働き得る合成モノもしくはジグリセリド等の固定油、ポリエチレングリコール、グリセリン、プロピレングリコールまたは他の溶媒等の無菌賦形剤;ベンジルアルコールまたはメチルパラベン等の抗菌剤;アスコルビン酸または重亜硫酸ナトリウム等の酸化防止剤;エチレンジアミン四酢酸等のキレート剤;酢酸塩、クエン酸塩またはリン酸塩等の緩衝剤、および塩化ナトリウムまたはデキストロース等の張度調整のための作用物質。非経口調製物は、ガラスまたはプラスチック製の、アンプル、使い捨て注射器または複数回用量バイアルに封入されてよい。生理食塩水は、好ましいアジュバントである。注射用医薬組成物は、好ましくは無菌である。
【0134】
非経口または経口投与のいずれかが意図されている本発明の液体医薬組成物は、適切な投薬が取得されるような量の本発明の化合物を含有すべきである。典型的には、この量は、組成物中少なくとも0.01%の本発明の化合物である。経口投与が意図されている場合、この量は、組成物の重量の0.1〜約70%で変動し得る。好ましい経口医薬組成物は、約4%〜約75%の本発明の化合物を含有する。本発明による好ましい医薬組成物および調製物は、非経口投薬単位が、本発明の希釈前に0.01〜10重量%の化合物を含有するように調製される。
【0135】
本発明の医薬組成物は、局所投与が意図されていてよく、その場合、担体は、液剤、乳剤、軟膏剤またはゲル剤基剤を適宜含み得る。基剤は、例えば、下記の1つまたは複数を含み得る:ワセリン、ラノリン、ポリエチレングリコール、ミツロウ、鉱油、水およびアルコール等の賦形剤、ならびに乳化剤および安定剤。局所投与用の医薬組成物においては、増粘剤が存在し得る。経皮投与が意図されている場合、組成物は、経皮パッチまたはイオントフォレーシスデバイスを含み得る。典型的な製剤は、約0.1〜約10%w/v(単位体積当たりの重量)の濃度の本発明の化合物を含有し得る。
【0136】
本発明の医薬組成物は、例えば、直腸内で融解して薬物を放出する坐剤の形態での直腸投与が意図されていてよい。直腸投与用の組成物は、適切な非刺激性の添加剤として脂肪性基剤を含有し得る。そのような基剤は、ラノリン、ココアバターおよびポリエチレングリコールを含むがこれらに限定されない。
【0137】
本発明の医薬組成物は、固体または液体投薬単位の物理的形態を修正する種々の材料を含み得る。例えば、組成物は、活性成分の周囲にコーティングシェルを形成する材料を含み得る。コーティングシェルを形成する材料は、典型的には不活性であり、例えば、砂糖、セラックおよび他の腸溶性コーティング剤から選択され得る。代替として、活性成分は、ゼラチンカプセル剤に入れられていてよい。
【0138】
固体または液体形態の本発明の医薬組成物は、本発明の化合物と結合し、それによって化合物の送達を補助する作用物質を含み得る。この性能で作用し得る適切な作用物質は、モノクローナルもしくはポリクローナル抗体、タンパク質またはリポソームを含む。
【0139】
本発明の医薬組成物は、エアゾール剤として投与され得る投薬単位からなってよい。エアゾール剤という用語は、コロイド的性質の系〜加圧包装からなる系の範囲にわたる多様な系を表すために使用される。送達は、液化もしくは圧縮ガスによるものであってよく、または活性成分を分注する適切なポンプ系によるものであってよい。本発明の化合物のエアゾール剤は、活性成分(複数可)を送達するために、単相、二相または三相系で送達され得る。エアゾール剤の送達は、必要な容器、活性剤、弁、サブ容器等を含み、これらが一緒になってキットを形成し得る。当業者であれば、必要以上の実験をすることなく、好ましいエアゾール剤を決定することができる。
【0140】
本発明の医薬組成物は、薬学技術分野において周知の方法論によって調製できる。例えば、注射によって投与されることが意図されている医薬組成物は、液剤を形成するように、本発明の化合物を滅菌蒸留水と組み合わせることによって調製できる。均質な液剤または懸濁剤の形成を容易にするために、界面活性剤を添加してよい。界面活性剤は、水性送達系における化合物の溶解または均質な懸濁を容易にするように本発明の化合物と非共有結合的に相互作用する化合物である。
【0141】
本発明の化合物またはそれらの薬学的に許容できる塩は、治療有効量で投与され、該量は、用いられる特定化合物の活性;該化合物の代謝安定性および作用の長さ;患者の年齢、体重、全般的健康、性別および食習慣;投与のモードおよび時間;排泄率;薬物組合せ;特定の障害または状態の重症度;ならびに療法を受けている対象を含む多様な要因に応じて変動する。概して、治療有効1日用量は、(70kgの哺乳動物について)約0.001mg/kg(すなわち0.07mg)〜約100mg/kg(すなわち7.0gm)であり;好ましくは(preferaby)、治療有効用量は、(70kgの哺乳動物について)約0.01mg/kg(すなわち0.7mg)〜約50mg/kg(すなわち3.5gm)であり;より好ましくは、治療有効用量は(70kgの哺乳動物について)約1mg/kg(すなわち70mg)〜約25mg/kg(すなわち1.75gm)である。
【0142】
本発明の化合物または薬学的に許容できるその塩は、1種または複数の他の治療剤の投与と同時に、その前に、または後に投与してもよい。そのような併用療法は、本発明の化合物および1種または複数のさらなる活性薬剤を含有する単一の医薬投薬製剤の投与、ならびに本発明の化合物および各活性薬剤の、その独自の別個の医薬投薬製剤での投与を含む。例えば、本発明の化合物および他の活性薬剤は、患者に、錠剤もしくはカプセル剤等の単一の経口投薬組成物中で一緒に投与され得、または各作用物質は、別個の経口投薬製剤で投与され得る。別個の投薬製剤が使用される場合、本発明の化合物および1種または複数のさらなる活性薬剤は、本質的に同じ時間に、すなわち同時発生的に、または別個に時間差で、すなわち順次に投与され得、併用療法はこれらのレジメンをすべて含むものと理解される。
【0143】
本発明の化合物の調製
下記の反応スキームは、前記の発明の概要に記載した本発明の化合物を、単離された立体異性体又はその混合物として、互変異性体又はその混合物として、あるいは製薬的に許容される塩又はN−オキサイドとして、製造するための方法を例示する。以下の反応スキームにおいて、置換基の組み合わせ及び/又は表示した式の変数は、そのような寄与(contributions)が安定な化合物をもたらす場合に限り許されると解される。
【0144】
以下に記載する過程において、中間化合物の官能基は適切な保護基によって保護されることが必要となり得ることも当業者には分かるであろう。そのような官能基は、ヒドロキシ、アミノ、メルカプトおよびカルボン酸を含む。ヒドロキシに適切な保護基は、トリアルキルシリルまたはジアリールアルキルシリル(例えば、t−ブチルジメチルシリル、t−ブチルジフェニルシリルまたはトリメチルシリル)、テトラヒドロピラニル、ベンジル等を含む。アミノ、アミジノおよびグアニジノに適切な保護基は、ベンジル、t−ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル等を含む。メルカプトに適切な保護基は、−C(O)−R”(式中、R”は、アルキル、アリールまたはアリールアルキルである)、p−メトキシベンジル、トリチル等を含む。カルボン酸に適切な保護基は、アルキル、アリールまたはアリールアルキルエステルを含む。
【0145】
当業者に既知であり、本明細書において記載されている通りの標準的な技術に従って、保護基を付加または除去してよい。
【0146】
保護基の使用は、Green,T.W.およびP.G.M.Wuts、Protective Groups in Organic Synthesis(1999)、第3版、Wileyにおいて詳細に記述されている。当業者ならば分かるように、保護基は、ワング樹脂、リンク樹脂または2−クロロトリチル−クロリド樹脂等のポリマー樹脂であってもよい。
【0147】
本発明の化合物のそのような保護誘導体は、それ自体では薬理活性を保有し得ないが、哺乳動物に投与され、その後、体内で代謝されて薬理学的に活性な本発明の化合物を形成し得ることも、当業者には分かるであろう。したがって、そのような誘導体は「プロドラッグ」と記述され得る。
【0148】
生物学的実施例1
ホスホ−Akt細胞内ウエスタンアッセイ
本発明の化合物を、下記のアッセイにおいて、Axl活性を阻害するそれらの能力について試験した。
【0149】
試薬および緩衝剤:
細胞培養プレート:96ウェルアッセイプレート(Corning3610)、白色、透明底、組織培養処理済。
細胞:Hela細胞
飢餓培地:Axl刺激用:DMEM中0.5%FCS(ウシ胎仔血清)、プラスAxl/Fc(免疫グロブリン(imunoglobulin)Fc領域と縮合したAXLの細胞外ドメイン)(R&D、154−AL)500ng/mL。
EGF(上皮成長因子)刺激用:DMEM(ダルベッコ変法イーグル培地)中0.5%FCS。
ポリ−L−リジン0.01%溶液(希釈標準溶液):10μg/ml、PBS(リン酸緩衝生理食塩水)中で希釈。
Axl抗体架橋:
第1:マウス抗Axl(R&D、MAB154)。
第2:ビオチン−SP共役アフィニピュアヤギ抗マウスIgG(H+L)(Jackson ImmunoResearch、115−065−003番)。
固定緩衝剤:PBS中4%ホルムアルデヒド。
洗浄緩衝剤:PBS中0.1%トリトンX−100。
クエンチ緩衝剤:洗浄緩衝剤中3%H、0.1%アジド、アジドおよび過酸化水素(H)は、新鮮なものを添加する。
ブロック緩衝剤:TBST(トリス緩衝生理食塩水プラス0.1%ツイン20)中5%BSA。
一次抗体:ウサギ抗ヒトホスホ−Akt抗体(Cell Signaling9271):ブロック緩衝剤中で1×250希釈。
二次抗体:HRP(西洋ワサビペルオキシダーゼ)共役ヤギ抗ウサギ二次、ストック溶液:Jackson ImmunoResearch(ヤギ抗ウサギHRP、111−035−144番)をグリセロール中1:1希釈、−20℃で保存する。希釈標準溶液:ストックのブロック緩衝剤中1×2000希釈物。
化学発光希釈標準溶液(Pierce、37030):スーパーシグナルELISA(酵素結合免疫吸着剤(immunosorbant)アッセイ)ピコ化学発光基質。
クリスタルバイオレット溶液:ストック:メタノール中2.5%クリスタルバイオレット、濾過し周囲温度で保つ。希釈標準溶液:使用直前にストックをPBSで1:20に希釈。
10%SDS:希釈標準溶液:5%SDS(ドデシル硫酸ナトリウム)、PBS中で希釈。
【0150】
方法:
第1日目:
96ウェルTC(組織培養処理済)プレートを、10μg/mLポリ−L−リジンにより37℃で30分間コーティングし、PBSで2回洗浄し、5分間風乾させた後、細胞を添加した。Hela細胞を10,000細胞/ウェルで播種し、細胞を、Axl/Fcを含有する100μLの飢餓培地中で24時間飢餓させた。
【0151】
第2日目:
細胞上の飢餓培地に100μLの2×試験化合物を添加することにより、細胞を試験化合物で前処理した。細胞を刺激前に37℃で1時間インキュベートした。
【0152】
細胞を、Axl抗体架橋によって次の通りに刺激した:5×第1/第2のAxl抗体混合物を飢餓培地中で作製(37.5μg/mLの第1/100μg/mLの第2)し、クラスター形成のために1〜2時間完全に混合しながら4℃で揺動させた。得られた混和物を37℃に加温した。50μLの5×Axlの第1/第2抗体クラスターを細胞に添加し、細胞を37℃で5分間インキュベートした。
【0153】
5分間の刺激後、プレートを振って培地を除去し、プレートをペーパータオル上で軽くたたいた。ホルムアルデヒド(PBS中4.0%、100μL)を添加して細胞を固定し、細胞を振とうすることなく周囲温度で20分間インキュベートした。
【0154】
細胞をプレート洗浄器緩衝剤(plate washer buffer)で洗浄して、ホルムアルデヒド溶液を除去した。プレートを振って過剰な洗浄緩衝剤を除去し、ペーパータオル上で軽くたたいた。クエンチ緩衝剤(100μL)を各ウェルに添加し、細胞を振とうすることなく周囲温度で20分間インキュベートした。
【0155】
細胞をプレート洗浄器緩衝剤で洗浄して、クエンチ緩衝剤を除去した。ブロック緩衝剤(100μL)を添加し、細胞を穏やかに振とうしながら周囲温度で少なくとも1時間インキュベートした。
【0156】
細胞をプレート洗浄器緩衝剤で洗浄し、希釈した一次抗体(50μL)を各ウェルに添加した(陰性対照ウェルには代わりにブロック緩衝剤を添加した)。プレートを穏やかに振とうしながら4℃で終夜インキュベートした。
【0157】
第3日目:
洗浄緩衝剤を除去し、希釈した二次抗体(100μL)を添加し、細胞を穏やかに振とうしながら周囲温度で1時間インキュベートした。インキュベーション中に、化学発光試薬を周囲温度にした。
【0158】
プレート洗浄器によって、細胞を洗浄緩衝剤で1回、PBSで1回洗浄することにより、二次抗体を除去した。PBSをプレートから除去し、化学発光試薬(80μL:40μLのAおよび40μLのB)を周囲温度で各ウェルに添加した。
【0159】
得られた化学発光を、シグナル強度の変化を最小化するために10分以内でルミノメーター(Luminomitor)により読み取った。化学発光を読み取った後、プレート洗浄器によって、細胞を洗浄緩衝剤で1回、PBSで1回洗浄した。プレートをペーパータオル上で軽くたたいてウェルから過剰な液体を除去し、周囲温度で5分間風乾させた。
【0160】
クリスタルバイオレット希釈標準溶液(60μL)を各ウェルに添加し、細胞を周囲温度で30分間インキュベートした。クリスタルバイオレット溶液を除去し、ウェルをPBSですすぎ、次いでPBS(200μL)で3回、それぞれ5分間ずつ洗浄した。
【0161】
5%SDS溶液(70μL)を各ウェルに添加し、細胞を周囲温度で30分間振とう機上にてインキュベートした。
【0162】
吸光度をWallacのフォトスペックで590nMにおいて読み取った。590nMでの読み取り値は、各ウェルにおける相対的な細胞数を示した。次いで、この相対的な細胞数を使用して、各化学発光読み取り値を正規化した。
【0163】
上記アッセイにおいて試験した際の、Axl活性を阻害する本発明の化合物の能力の結果を下記の表に示し、ここで、各化合物についての活性レベル(すなわちIC50)が各表に示されている。表中の化合物番号は、本明細書において開示されている方法によって調製される通りの、本明細書において開示されている化合物を称したものである。
【0164】
【表1】

【表2】

【表3】

【表4】

【表5】

【表6】

【表7】

【表8】

【表9】

【表10】

【表11】

【表12】

【表13】

【0165】
本明細書において参照され、かつ/または出願データシートに掲載されている、米国特許、米国特許出願公開、米国特許出願、外国特許、外国特許出願および非特許刊行物はすべて、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
【0166】
前述の発明は、理解を容易にするためにある程度詳細に記述されているが、ある特定の変更および修正が添付の請求項の範囲内で実践され得ることが明白であろう。したがって、記述されている実施形態は、制限的ではなく例示的なものとみなされるべきであり、本発明は、本明細書において書かれている詳細に限定されず、添付の請求項の範囲および均等物内で修正され得る。

【特許請求の範囲】
【請求項1】
単離された立体異性体又はそれらの混合物あるいはそれらの製薬的に許容される塩としての、下記式(I):
【化1】

(ここで、
Aは −C(R)(H)−又は−N(R)−であり;
は −N(R)R 及び −N(R)C(O)−R−N(R)Rからなる群から選択され;
は水素、シクロアルキル及び−C(O)−R−N(R)Rからなる群から選択され;
及びRは各々独立に水素及びアルキルからなる群から選択される)で表される化合物。
【請求項2】
単離された立体異性体又はそれらの混合物あるいはそれらの製薬的に許容される塩としての、下記式(Ia):
【化2】

(ここで、
は−N(R)R及び−N(R)C(O)−R−N(R)Rからなる群から選択され、
及びRは各々独立に水素及びアルキルからなる群から選択される)で表される、請求項1に記載の化合物。
【請求項3】
単離された立体異性体又はそれらの混合物あるいはそれらの製薬的に許容される塩としての、下記式(Ib):
【化3】

(ここで、
は水素、シクロアルキル及び−C(O)−R−N(R)Rからなる群から選択され、
及びRは各々独立に水素及びアルキルからなる群から選択される)で表される、請求項1に記載の化合物。
【請求項4】
1−(1,4−エタノ−8−フェニル−1,2,3,4−テトラヒドロ−1,5−ナフチリジン−6−イル)−N−(6−アミノ−5,6,7,8−テトラヒドロキノリン−3−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3,5−ジアミン;
1−(1,4−エタノ−8−フェニル−1,2,3,4−テトラヒドロ−1,5−ナフチリジン−6−イル)−N−(6−[(((ジアミノ)アミノ)メチル)カルボニルアミノ]−5,6,7,8−テトラヒドロキノリン−3−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3,5−ジアミン;
1−(1,4−エタノ−8−フェニル−1,2,3,4−テトラヒドロ−1,5−ナフチリジン−6−イル)−N−(6−(シクロペンチルアミノ)−5,6,7,8−テトラヒドロキノリン−3−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3,5−ジアミン。
1−(1,4−エタノ−8−フェニル−1,2,3,4−テトラヒドロ−1,5−ナフチリジン−6−イル)−N−(5,6,7,8−テトラヒドロ−1,6−ナフチリジン−3−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3,5−ジアミン;
1−(1,4−エタノ−8−フェニル−1,2,3,4−テトラヒドロ−1,5−ナフチリジン−6−イル)−N−(6−[((ジメチル)アミノ)メチルカルボニル]−5,6,7,8−テトラヒドロ−1,6−ナフチリジン−3−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3,5−ジアミン; 及び
1−(1,4−エタノ−8−フェニル−1,2,3,4−テトラヒドロ−1,5−ナフチリジン−6−イル)−N−(6−(シクロペンチル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−1,6−ナフチリジン−3−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3,5−ジアミンからなる群から選択される、請求項1に記載の化合物。
【請求項5】
単離された立体異性体又はそれらの混合物あるいはそれらの製薬的に許容される塩としての、下記式(Ia):
【化4】

(ここで、
Bは、直接結合又は−CH−であり、
は、水素、ハロ、ハロアルキル、アルコキシ及びアルキルからなる群から選択され、但し、式(I)の化合物は、1−(1,4−エタノ−8−フェニル−1,2,3,4−テトラヒドロ−1,5−ナフチリジン−6−イル)−N−(3−フルオロ−4−(4−(ピロリジン−1−イル)ピペリジン−1−イル)フェニル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3,5−ジアミンではない)で表される化合物。
【請求項6】
1−(6,9−エタノ−4−フェニル−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ピリド[3,2−c]アゼピン−2−イル)−N−(4−(4−(ピロリジン−1−イル)ピペリジンイル)−3−フルオロフェニル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3,5−ジアミン;
1−(1,4−エタノ−8−(4−フルオロフェニル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−1,5−ナフチリジン−6−イル)−N−(4−(4−(ピロリジン−1−イル)ピペリジニル)−3−フルオロフェニル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3,5−ジアミン;
1−(1,4−エタノ−8−(3−フルオロフェニル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−1,5−ナフチリジン−6−イル)−N−(4−(4−(ピロリジン−1−イル)ピペリジニル)−3−フルオロフェニル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3,5−ジアミン;
1−(1,4−エタノ−8−(3−トリフルオロメチルフェニル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−1,5−ナフチリジン−6−イル)−N−(4−(4−(ピロリジン−1−イル)ピペリジニル)−3−フルオロフェニル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3,5−ジアミン;
1−(1,4−エタノ−8−(3−メトキシフェニル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−1,5−ナフチリジン−6−イル)−N−(4−(4−(ピロリジン−1−イル)ピペリジニル)−3−フルオロフェニル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3,5−ジアミン; 及び
1−(1,4−エタノ−8−(2−メチルフェニル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−1,5−ナフチリジン−6−イル)−N−(4−(4−(ピロリジン−1−イル)ピペリジニル)−3−フルオロフェニル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3,5−ジアミンからなる群から選択される、請求項5に記載の化合物。
【請求項7】
単離された立体異性体又はそれらの混合物あるいはそれらの製薬的に許容される塩としての、下記式(III):
【化5】

(ここで、
は、−N(R12)R13及び−N(R12)C(O)OR13からなる群から選択され、
12及びR13は各々独立して、水素、アルキル及びシクロアルキルからなる群から選択される)で表される化合物。
【請求項8】
(7S)−1−(1,4−エタノ−8−フェニル−1,2,3,4−テトラヒドロ−1,5−ナフチリジン−6−イル)−N−(7−(t−ブトキシカルボニルアミノ)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾ[7]アヌレン−2−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3,5−ジアミン;
(7S)−1−(1,4−エタノ−8−フェニル−1,2,3,4−テトラヒドロ−1,5−ナフチリジン−6−イル)−N−(7−(ジエチルアミノ)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾ[7]アヌレン−2−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3,5−ジアミン;
(7S)−1−(1,4−エタノ−8−フェニル−1,2,3,4−テトラヒドロ−1,5−ナフチリジン−6−イル)−N−(7−(ジメチルアミノ)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾ[7]アヌレン−2−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3,5−ジアミン;
(7S)−1−(1,4−エタノ−8−フェニル−1,2,3,4−テトラヒドロ−1,5−ナフチリジン−6−イル)−N−(7−(イソプロピルアミノ)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾ[7]アヌレン−2−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3,5−ジアミン;
(7S)−1−(1,4−エタノ−8−フェニル−1,2,3,4−テトラヒドロ−1,5−ナフチリジン−6−イル)−N−(7−(シクロブチルアミノ)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾ[7]アヌレン−2−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3,5−ジアミン;
(7S)−1−(1,4−エタノ−8−フェニル−1,2,3,4−テトラヒドロ−1,5−ナフチリジン−6−イル)−N−(7−(ジプロピルアミノ)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾ[7]アヌレン−2−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3,5−ジアミン;
(7S)−1−(1,4−エタノ−8−フェニル−1,2,3,4−テトラヒドロ−1,5−ナフチリジン−6−イル)−N−(7−(イソブチルアミノ)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾ[7]アヌレン−2−yl)−1H−1,2,4−トリアゾール−3,5−ジアミン; 及び
(7S)−1−(1,4−エタノ−8−フェニル−1,2,3,4−テトラヒドロ−1,5−ナフチリジン−6−イル)−N−(7−(ジイソブチルアミノ)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾ[7]アヌレン−2−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3,5−ジアミンからなる群から選択される、請求項7に記載の化合物。
【請求項9】
単離された立体異性体又はそれらの混合物あるいはそれらの製薬的に許容される塩としての、下記式(IV):
【化6】

(ここで、
は、ハロ、ピリジニル、ベンゾジオキソリル及びフェニルからなる群から選択され、それらは任意にシアノ及びアルキルからなる群から選択される置換基で置換されていてもよい)で表される化合物。
【請求項10】
単離された立体異性体又はそれらの混合物あるいはそれらの製薬的に許容される塩としての、下記式(IVa):
【化7】

(ここで、
は、ハロ、ピリジニル、ベンゾジオキソリル及びフェニルからなる群から選択され、それらは任意にシアノ及びアルキルからなる群から選択される置換基で置換されていてもよい)で表される、請求項9に記載の化合物。
【請求項11】
単離された立体異性体又はそれらの混合物あるいはそれらの製薬的に許容される塩としての、下記式(IVb)
【化8】

(ここで、
は、ハロ、ピリジニル、ベンゾジオキソニル及びフェニルからなる群から選択され、それらはシアノ及びアルキルからなる群から選択される置換基で任意に置換れていてもよい)で表される、請求項9に記載の化合物。
【請求項12】
1−(4−クロロ−5,8−エタノ−5,6,7,8−テトラヒドロフタラジン−1−イル)−N−(4−(4−(ピロリジン−1−イル)ピペリジニル)−3−フルオロフェニル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3,5−ジアミン;
1−(4−(2−クロロフェニル)−5,8−エタノ−5,6,7,8−テトラヒドロフタラジン−1−イル)−N−(4−(4−(ピロリジン−1−イル)ピペリジニル)−3−フルオロフェニル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3,5−ジアミン;
1−(4−(3−シアノフェニル)−5,8−エタノ−5,6,7,8−テトラヒドロフタラジン−1−イル)−N−(4−(4−(ピロリジン−1−イル)ピペリジニル)−3−フルオロフェニル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3,5−ジアミン;
1−(4−(ベンゾ[d][1,3]ジオキソル−5−イル)−5,8−エタノ−5,6,7,8−テトラヒドロフタラジン−1−イル)−N−(4−(4−(ピロリジン−1−イル)ピペリジニル)−3−フルオロフェニル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3,5−ジアミン;
1−(4−(ピリジン−4−イル)−5,8−エタノ−5,6,7,8−テトラヒドロフタラジン−1−イル)−N−(4−(4−(ピロリジン−1−イル)ピペリジニル)−3−フルオロフェニル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3,5−ジアミン;
1−(4−(3−メチルフェニル)−5,8−エタノ−5,6,7,8−テトラヒドロフタラジン−1−イル)−N−(4−(4−(ピロリジン−1−イル)ピペリジニル)−3−フルオロフェニル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3,5−ジアミン;及び
1−(4−クロロ−5,8−エタノ−5,6,7,8−テトラヒドロフタラジン−1−イル)−N−(4−(4−(ピロリジン−1−イル)ピペリジニル)−3−フルオロフェニル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3,5−ジアミンからなる群から選択される、請求項9に記載の化合物
【請求項13】
単離された立体異性体又はそれらの混合物あるいはそれらの製薬的に許容される塩としての、下記式(V):
【化9】

(ここで、
は、ハロ、ピリジニル、ベンゾジオキソリル及びフェニルからなる群から選択され、それらは任意にハロ及びアルキルからなる群から選択される置換基で置換されていてもよい)で表される化合物。
【請求項14】
(3S)−1−(4−クロロ−5,8−エタノ−5,6,7,8−テトラヒドロフタラジン−1−イル)−N−(6−(4−(シクロプロピルメチル)−3−メチルピペラジン−1−イル)ピリジン−3−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3,5−ジアミン;
(3S)−1−(4−フェニル−5,8−エタノ−5,6,7,8−テトラヒドロフタラジン−1−イル)−N−(6−(4−(シクロプロピルメチル)−3−メチルピペラジン−1−イル)ピリジン−3−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3,5−ジアミン;
(3S)−1−(4−(2−クロロフェニル)−5,8−エタノ−5,6,7,8−テトラヒドロフタラジン−1−イル)−N−(6−(4−(シクロプロピルメチル)−3−メチルピペラジン−1−イル)ピリジン−3−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3,5−ジアミン;
(3S)−1−(4−(3−メチルフェニル)−5,8−エタノ−5,6,7,8−テトラヒドロフタラジン−1−イル)−N−(6−(4−(シクロプロピルメチル)−3−メチルピペラジン−1−イル)ピリジン−3−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3,5−ジアミン; 及び
(3S)−1−(4−(ピリジン−4−イル)−5,8−エタノ−5,6,7,8−テトラヒドロフタラジン−1−イル)−N−(6−(4−(シクロプロピルメチル)−3−メチルピペラジン−1−イル)ピリジン−3−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3,5−ジアミンからなる群から選択される、請求項13に記載の化合物。
【請求項15】
単離された立体異性体又はそれらの混合物あるいはそれらの製薬的に許容される塩としての、下記式(VI):
【化10】

(ここで、
10はハロ、ピリジニル、ベンゾジオキソリル及びフェニルからなる群から選択され、それらは任意にハロ、シアノ、アルコキシ及びアルキルからなる群から選択される1又は複数の置換基で置換されていてもよい)で表される化合物。
【請求項16】
1−(4−クロロ−5,8−エタノ−5,6,7,8−テトラヒドロフタラジン−1−イル)−N−(7−(ピロリジン−1−イル)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾ[7]アヌレン−2−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3,5−ジアミン;
1−(4−フェニル−5,8−エタノ−5,6,7,8−テトラヒドロフタラジン−1−イル)−N−(7−(ピロリジン−1−イル)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾ[7]アヌレン−2−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3,5−ジアミン;
1−(4−(2−クロロフェニル)−5,8−エタノ−5,6,7,8−テトラヒドロフタラジン−1−イル)−N−(7−(ピロリジン−1−イル)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾ[7]アヌレン−2−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3,5−ジアミン;
1−(4−(3−メチルフェニル)−5,8−エタノ−5,6,7,8−テトラヒドロフタラジン−1−イル)−N−(7−(ピロリジン−1−イル)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾ[7]アヌレン−2−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3,5−ジアミン;
1−(4−(3−シアノフェニル)−5,8−エタノ−5,6,7,8−テトラヒドロフタラジン−1−イル)−N−(7−(ピロリジン−1−イル)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾ[7]アヌレン−2−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3,5−ジアミン;
1−(4−(2−エトキシ−5−メチルフェニル)−5,8−エタノ−5,6,7,8−テトラヒドロフタラジン−1−イル)−N−(7−(ピロリジン−1−イル)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾ[7]アヌレン−2−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3,5−ジアミン;
1−(4−(4−フルオロ−2−メチルフェニル)−5,8−エタノ−5,6,7,8−テトラヒドロフタラジン−1−イル)−N−(7−(ピロリジン−1−イル)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾ[7]アヌレン−2−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3,5−ジアミン; 及び
1−(4−(ピリジン−4−イル)−5,8−エタノ−5,6,7,8−テトラヒドロフタラジン−1−イル)−N−(7−(ピロリジン−1−イル)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾ[7]アヌレン−2−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3,5−ジアミンからなる群から選択される、請求項15に記載の化合物。
【請求項17】
単離された立体異性体又はそれらの混合物あるいはそれらの製薬的に許容される塩としての、下記式(VII):
【化11】

(ここで、
11は、以下:
【化12】

からなる群から選択される)で表される化合物。
【請求項18】
1−(4−フェニル−5,6,7,8−テトラヒドロキナゾリン−2−イル)−N−(4−(4−(ピロリジン−1−イル)ピペリジニルl)−3−フルオロフェニル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3,5−ジアミン;及び
1−(5,8−エタノ−4−フェニル−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[3,2−d]ピリミジン−2−イル)−N−(4−(4−(ピロリジン−1−イル)ピペリジニル)−3−フルオロフェニル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3,5−ジアミンからなる群から選択される、請求項17に記載の化合物。
【請求項19】
薬学的に許容できる添加剤と、単離された立体異性体又はそれらの混合物あるいは薬学的に許容できる塩としての請求項1から10のいずれか一項に記載の化合物の有効量を含む医薬組成物。
【請求項20】
哺乳動物において、Axl活性に関連する疾患または状態を治療する方法であって、該哺乳動物に、単離された立体異性体又はそれらの混合物あるいは薬学的に許容できる塩としての請求項1から10のいずれか一項に記載の化合物、あるいは請求項19に記載の医薬組成物の治療有効量を投与することを含む方法。

【公表番号】特表2011−527684(P2011−527684A)
【公表日】平成23年11月4日(2011.11.4)
【国際特許分類】
【出願番号】特願2011−517496(P2011−517496)
【出願日】平成21年7月2日(2009.7.2)
【国際出願番号】PCT/US2009/049627
【国際公開番号】WO2010/005879
【国際公開日】平成22年1月14日(2010.1.14)
【出願人】(504294145)ライジェル ファーマシューティカルズ, インコーポレイテッド (63)
【Fターム(参考)】