Atoh1発現を増強する化合物
本発明は、一般的に化合物、医薬組成物、及びそれらを使用するための方法を提供し、それらには、生体細胞においてAtoh1遺伝子(例えば、Hath1)の発現増加をもたらす諸方法が含まれる。より具体的には、本発明は、Atoh1発現の増加から利益を得る可能性のある疾患及び/又は障害、例えば聴覚有毛細胞の喪失に関連する聴覚障害若しくは平衡障害、又は異常細胞増殖に関連する障害の治療に関する。
Notice: Undefined index: DEJ in /mnt/www/gzt_disp.php on line 298
【特許請求の範囲】
【請求項1】
細胞においてAtoh1発現を増加可能な化合物又はその薬学的に許容される塩、及び薬学的に許容される担体を含む医薬組成物。
【請求項2】
前記化合物が下記の式又はその薬学的に許容される塩を有する、請求項1に記載の医薬組成物。
【化1】
(式中、
R118、R119、R120、及びR121の各々は、H、ハロ、OH、CN、NO2、C1〜C3アルキル、C1〜C3ハロアルキル、C1〜C3アルコキシ、及びC1〜C3ハロアルコキシから独立して選択され、
R122は、水素又は−Z−Raであり、式中、
ZはO又は結合であり、
Raは、
(i)C1〜C6アルキル又はC1〜C6ハロアルキルであり、各々が1〜3個のRbで随意に置換されているか、又は
(ii)C3〜C10シクロアルキル、C3〜C10シクロアルケニルであり、各々が1〜5個のRcで随意に置換されているか、又は
(iii)C7〜C11アラルキル又は6〜11個の原子を含むヘテロアラルキルであり、各々が1〜5個のRcで随意に置換されているか、又は
(iv)C6〜C10アリール又は5〜10個の原子を含むへテロアリールであり、各々が1〜5個のRdで随意に置換されており、
R123は、
(i)水素であるか、又は
(ii)C1〜C6アルキル又はC1〜C6ハロアルキルであり、各々が1〜3個のRbで随意に置換されているか、又は
(iii)C6〜C10アリール又は5〜10個の原子を含むヘテロアリールであり、各々が1〜5個のRdで随意に置換されているか、又は
(iv)C7〜C11アラルキル又は6〜11個の原子を含むヘテロアラルキルであり、各々が1〜5個のRcで随意に置換されているか、又は
(v)−(C1〜C6アルキル)−Z1−(C6〜C10アリール)であり、式中Z1が、O、S、NH、又はN(CH3)であり、前記アルキル部分が、1〜3個のRbで随意に置換され、前記アリール部分が、1〜5個のRdで随意に置換されているか、又は
(vi)−(C1〜C6アルキル)−Z2−(5〜10個の原子を含むヘテロアリール)であり、式中Z2が、O、S、NH、又はN(CH3)であり、前記アルキル部分が、1〜3個のRbで随意に置換され、前記ヘテロアリール部分が、1〜5個のRdで随意に置換されているか、又は
(vii)−(C1〜C6アルキル)−Z3−(C3〜C10シクロアルキル)であり、式中Z3が、O、S、NH、又はN(CH3)であり、前記アルキル部分が、1〜3個のRbで随意に置換され、前記シクロアルキル部分が、1〜5個のRcで随意に置換されており、
Rbは各出現において、独立して、
(i)NH2、NH(C1〜C3アルキル)、N(C1〜C3アルキル)2、ヒドロキシ、C1〜C6アルコキシ又はC1〜C6ハロアルコキシであるか、又は
(ii)C1〜C6アルキル、NH2、NH(C1〜C3アルキル)、N(C1〜C3アルキル)2、ヒドロキシ、C1〜C6アルコキシ又はC1〜C6ハロアルコキシから独立して選択される1〜3個の置換基で随意に置換されたC3〜C7シクロアルキルであり、
Rcは各出現において、独立して、
(i)ハロ、NH2、NH(C1〜C3アルキル)、N(C1〜C3アルキル)2、ヒドロキシ、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6ハロアルコキシ、又はオキソであるか、又は
(ii)C1〜C6アルキル又はC1〜C6ハロアルキルであり、
Rdは各出現において、独立して、
(i)ハロ、NH2、NH(C1〜C3アルキル)、N(C1〜C3アルキル)2、ヒドロキシ、C1〜C6アルコキシ又はC1〜C6ハロアルコキシ、ニトロ、−NHC(O)(C1〜C3アルキル)、又はシアノであるか、又は
(ii)C1〜C6アルキル又はC1〜C6ハロアルキルである。)
【請求項3】
R122が−Z−Raである、請求項2に記載の医薬組成物。
【請求項4】
ZがOである、請求項3に記載の医薬組成物。
【請求項5】
RaがC7〜C11アラルキル又は6〜11個の原子を含むヘテロアラルキルであり、それが1〜5個のRcで随意に置換されている、請求項3に記載の医薬組成物。
【請求項6】
RaがC7〜C11アラルキルであり、それが1〜5個のRcで随意に置換されている、請求項3に記載の医薬組成物。
【請求項7】
Raがベンジル又はフェネチルであり、各々のフェニル部分が1〜2個のRcで随意に置換されている、請求項6に記載の医薬組成物。
【請求項8】
R123が、C6〜C10アリール又は5〜10個の原子を含むへテロアリールであり、各々が1〜5個のRdで随意に置換されている、請求項2に記載の医薬組成物。
【請求項9】
R123がC6〜C10アリールであり、それが1〜5個のRdで随意に置換されている、請求項2に記載の医薬組成物。
【請求項10】
R123がフェニルであり、それが1〜2個のRdで随意に置換されている、請求項9に記載の医薬組成物。
【請求項11】
R118、R119、R120、及びR121の1つが、ハロ又はNO2であり、他が水素である、請求項2に記載の医薬組成物。
【請求項12】
R122が−Z−Raであり、式中Raが、C7〜C11アラルキル又は6〜11個の原子を含むヘテロアラルキルであり、それが1〜5個のRcで随意に置換されており、ならびに
R123がC6〜C10アリール又は5〜10個の原子を含むヘテロアリールであり、各々が1〜5個のRdで随意に置換されている、請求項2に記載の医薬組成物。
【請求項13】
R122が−Z−Raであり、式中ZがOであり、Raが、1〜5個のRcで随意に置換されているC7〜C11アラルキルであり、
R123が、1〜5個のRdで随意に置換されているC6〜C10アリールであり、ならびに R118、R119、R120、及びR121の各々が、H、ハロ、及びNO2から独立して選択される、請求項2に記載の医薬組成物。
【請求項14】
前記化合物が、CP−0000540又はその薬学的に許容される塩である、請求項2に記載の医薬組成物。
【請求項15】
前記化合物が下記の式又はその薬学的に許容される塩を有する、請求項1に記載の医薬組成物。
【化2】
(式中、
XはO又はSであり、
R143、R144、R145、及びR146の各々は、H、ハロ、OH、CN、NO2、C1〜C3アルキル、C1〜C3ハロアルキル、C1〜C3アルコキシ、C1〜C3ハロアルコキシ、及び−NHC(O)(C1〜C3アルキル)から独立して選択され、
R147はNReRfであり、式中Re及びRfの一方は,水素又はC1〜C3アルキルであり、Re及びRfの他方は、
(i)−C(O)Rgであり、式中Rgは、C6〜C10アリール又は5〜10個の原子を含むヘテロアリールであり、各々が1〜5個のRhで随意に置換されているか、又は
(ii)C1〜C3アルキルであり、
又は
R147は、C6〜C10アリール又は5〜10個の原子を含むヘテロアリールであり、各々が1〜5個のRhで随意に置換されているか、
又は
R147は、−SCH2Riであり、式中Riは、
(i)C6〜C10アリール又は5〜10個の原子を含むヘテロアリールであり、各々が1〜5個のRhで随意に置換されているか、又は
(ii)−C(O)NReRfであり、式中Re及びRfの一方は、水素又はC1〜C3アルキルであり、Re及びRfの他方は、−C(O)Rgであり、式中Rgは、C6〜C10アリール又は5〜10個の原子を含むへテロアリールであり、各々が1〜5個のRhで随意に置換されており、ならびに、
Rhは各出現において、独立して、
(i)ハロ、NH2、NH(C1〜C3アルキル)、N(C1〜C3アルキル)2、ヒドロキシ、C1〜C6アルコキシ又はC1〜C6ハロアルコキシ、ニトロ、又はシアノであるか、又は
(ii)C1〜C6アルキル又はC1〜C6ハロアルキルである。)
【請求項16】
前記化合物が下記の式又はその薬学的に許容される塩を有する、請求項1に記載の医薬組成物。
【化3】
(式中、
XはO又はSであり、
R100、R101、R102、及びR103の各々は、H、ハロ、OH、CN、NO2、C1〜C3アルキル、C1〜C3ハロアルキル、C1〜C3アルコキシ、C1〜C3ハロアルコキシから独立して選択されるか、又は
R100、R101、R102、及びR103の任意の隣りあった2対は、それらが結合されている炭素原子と一緒になって、5又は6個の総環原子を含む縮合ヘテロ環を形成し、前記ヘテロ環は、C1〜C3アルキル及びオキソから独立して選択される1〜3個の置換基で随意に置換されており、
R104は、−C(O)NRjRkであり、式中Rj及びRkの一方は、水素又はC1〜C3アルキルであり、Rj及びRkの他方は
(i)5〜6ヘテロシクリルで随意に置換されているC1〜C6アルキルであるか、又は
(ii)ハロ、OH、CN、NO2、C1〜C3アルキル、C1〜C3ハロアルキル、C1〜C3アルコキシ、C1〜C3ハロアルコキシ、−C(O)NH2、−NHC(O)(C1〜C3アルキル)、及び縮合C5〜C6シクロアルキル環から独立して選択される1〜5個の置換基で随意に置換されている5〜6個の原子を含むへテロアリールであり
又は
R104は、ハロ、OH、CN、NO2、C1〜C3アルキル、C1〜C3ハロアルキル、C1〜C3アルコキシ、C1〜C3ハロアルコキシ、−C(O)NH2、−NHC(O)(C1〜C3アルキル)から独立して選択される1〜5個の置換基で随意に置換されている5〜6個の原子を含むへテロアリールであり、
R105は、ハロ又はC1〜C3アルキルである。)
【請求項17】
前記化合物が下記の式又はその薬学的に許容される塩を有する、請求項1に記載の医薬組成物。
【化4】
(式中、
R43は、C6〜C10アリール又は5〜10個の原子を含むヘテロアリールであり、各々が1〜5個のRmで随意に置換されており、
R44は、
(i)C6〜C10アリール又は5〜10個の原子を含むへテロアリールであり、各々が1〜5個のRmで随意に置換されているか、又は
(ii)−Z4−(C1〜C6アルキル)であり、式中、
Z4は結合又はNHであり、
前記C1〜C6アルキルは、
(a)5〜6個の原子を含むヘテロシクリル(オキソ及びC1〜C6アルキルから独立して選択される1〜3個の置換基で随意に置換されている)、又は
(b)フェノキシ(1〜5個のRmで随意に置換されている)、
のうちの1つで置換されており、
Rmは各出現において、独立して、
(i)ハロ、NH2、NH(C1〜C3アルキル)、N(C1〜C3アルキル)2、ヒドロキシ、C1〜C6アルコキシ又はC1〜C6ハロアルコキシ、ニトロ、又はシアノであるか、又は
(ii)C1〜C6アルキル又はC1〜C6ハロアルキルである。)
【請求項18】
前記化合物が下記の式又はその薬学的に許容される塩を有する、請求項1に記載の医薬組成物。
【化5】
(式中、
R67及びR68の各々は、独立して
(i)水素であるか、又は
(ii)C6〜C10アリール又は5〜10個の原子を含むへテロアリールであり、各々が1〜5個のRnで随意に置換されているか、又は
(iii)NH2であるか、又は
(iv)−C(O)(C1〜C6アルキル)であり、
R69は、NRoRpであり、式中Ro及びRpの一方は、水素又はC1〜C3アルキルであり、R0及びRpの他方は、
(i)水素であるか、又は
(ii)C6〜C10アリール又は5〜6個の原子を含むへテロアリールであり、この各々は1〜5個のRnで随意に置換されている、又は
(iii)−C(O)(C1〜C6アルキル)であり、式中、前記C1〜C6アルキルは、1〜5個のRnで随意に置換されているフェノキシで置換されており、
Rnは各出現において、独立して、
(i)ハロ、NH2、NH(C1〜C3アルキル)、N(C1〜C3アルキル)2、ヒドロキシ、C1〜C6アルコキシ又はC1〜C6ハロアルコキシ、ニトロ、又はシアノであるか、又は
(ii)C1〜C6アルキル又はC1〜C6ハロアルキルであるか、又は
(iii)フェニルである。)
【請求項19】
前記化合物が下記の式又はその薬学的に許容される塩を有する、請求項1に記載の医薬組成物。
【化6】
(式中、
XはO又はSであり、
R50及びR53は、各々独立して、
(i)水素であるか、又は
(ii)−C(O)Rqであるか、又は
(iii)C6〜C10アリール又は5〜10個の原子を含むヘテロアリールであり、各々が1〜5個のRrで随意に置換されており、
ただし、R50及びR53の少なくとも1つは水素以外であり、
R51及びR53は、各々独立して、水素又はハロであり、
Rqは、
(i)C1〜C6アルキルであるか、又は
(ii)−NRsRtであり、式中、
(a)Rs及びRtの一方は水素であり、他方は、C6〜C10アリール又は5〜10個の原子を含むへテロアリールであり、各々が1〜5個のRrで随意に置換されているか、又は1〜5個のRrで随意に置換されているフェノキシで置換されているC1〜C6アルキル、又は−ON=C(NH2)(C6〜C10アリール)(式中のアリール部分が1〜5個のRrで随意に置換されている)であるか、又は
(b)Rs及びRtは、各々が結合されている窒素原子と一緒になって、5〜6個の原子を含むヘテロシクリルを形成するか、又は
(iii)−NHC(O)(C6〜C10アリール)であり、前記アリール部分が1〜5個のRrで随意に置換されており、
Rrは各出現において、独立して、
(i)ハロ、NH2、NH(C1〜C3アルキル)、N(C1〜C3アルキル)2、ヒドロキシ、C1〜C6アルコキシ又はC1〜C6ハロアルコキシ、ニトロ、又はシアノであるか、又は
(ii)C1〜C6アルキル又はC1〜C6ハロアルキルである。)
【請求項20】
前記化合物が下記の式又はその薬学的に許容される塩を有する、請求項1に記載の医薬組成物。
【化7】
(式中、
R61、R62、及びR64の各々は、独立して
(i)水素であるか、又は
(ii)C6〜C10アリール又は5〜10個の原子を含むへテロアリールであり、各々が1〜5個のRuで随意に置換されているか、又は
(iii)−NH−C(O)(C6〜C10アリール)であり、前記アリール部分が1〜5個のRuで随意に置換されているか、又は
(iv)−C(O)NRvRwであり、式中Rv及びRwの一方は水素であり、Rv及びRwの他方は、1〜5個のRuで随意に置換されているC6〜C10アリール、又はオキソで随意に置換されているC7〜C11アラルキルであるか、又は
(v)NH2又はヒドロキシメチルであり、
R63は、
(i)水素であるか、又は
(ii)C6〜C10アリール又は5〜10個の原子を含むへテロアリールであり、各々が1〜5個のRuで随意に置換されているか、又は
(iii)C1〜C6アルキルであり、
Ruは各出現において、独立して、
(i)ハロ、NH2、NH(C1〜C3アルキル)、N(C1〜C3アルキル)2、ヒドロキシ、C1〜C6アルコキシ又はC1〜C6ハロアルコキシ、ニトロ、又はシアノであるか、又は
(ii)C1〜C6アルキル又はC1〜C6ハロアルキルである。)
【請求項21】
前記化合物が、
4−(4−クロロフェニル)−1−(5H−ピリミド[5,4−b]インドール−4−イル)−1H−ピラゾール−3−アミン、
6−クロロ−1−(2−クロロベンジルオキシ)−2−フェニル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール、
6−クロロ−1−(2−クロロベンジルオキシ)−2−(4−メトキシフェニル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール、
6−クロロ−2−(4−メトキシフェニル)−1−(4−メチルベンジルオキシ)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール、
6−クロロ−1−(3,5−ジメチルベンジルオキシ)−2−(4−メトキシフェニル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール、
6−クロロ−1−(4−メトキシベンジルオキシ)−2−(4−メトキシフェニル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール、
1−(4−メチルベンジルオキシ)−6−ニトロ−2−フェニル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール、
4−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)フェノール、
2,5−ジクロロ−N−((1−メチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)メチル)アニリン、
4−(2−(1−メチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)エチル)アニリン、
2−((2−メトキシフェノキシ)メチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール、
2−((4−フルオロフェノキシ)メチル)−1−メチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール、
2−(フェニルチオメチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール、
3−(6−メチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)−2H−クロメン−2−イミン、
2−(o−トリルオキシメチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール、
2−(4−メトキシフェニル)−1−フェネチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール、
N−(6−ブロモベンゾ[d]チアゾール−2−イル)チオフェン−2−カルボキサミド、
N−(ベンゾ[d]チアゾール−2−イル)−1−メチル−1H−ピラゾール−5−カルボキサミド、
2−(4−フルオロベンジルチオ)ベンゾ[d]チアゾール、
5−クロロ−N−メチルベンゾ[d]チアゾール−2−アミン、
N−(2−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)フェニル)イソブチルアミド、
N−(6−アセトアミドベンゾ[d]チアゾール−2−イル)フラン−2−カルボキサミド、
N−(6−フルオロベンゾ[d]チアゾール−2−イル)−3−メトキシベンズアミド、
2−(ベンゾ[d]オキサゾール−2−イルチオ)−N−(2−クロロフェニル)アセトアミド、
5−クロロ−2−フェニルベンゾ[d]オキサゾール、
5−メチル−2−m−トリルベンゾ[d]オキサゾール、
2−(4−イソブトキシフェニル)−3−(ナフタレン−2−イル)−2,3−ジヒドロキナゾリン−4(1H)−オン、
N−(2−(2−(4−フルオロフェニル)−2−オキソエチルチオ)−4−オキソキナゾリン−3(4H)−イル)ベンズアミド、
2−(4−クロロフェニル)−4−(4−メトキシフェニル)−1,4−ジヒドロベンゾ[4,5]イミダゾ[1,2−a]ピリミジン、
2−(3−ピリジル)−4−(4−ブロモフェニル)−1,4−ジヒドロベンゾ[4,5]イミダゾ[1,2−a]ピリミジン、
N−sec−ブチル−1,7,7−トリメチル−9−オキソ−8,9−ジヒドロ−7H−フロ[3,2−f]クロメン−2−カルボキサミド、
N−(3−カルバモイル−5,6−ジヒドロ−4H−シクロペンタ[b]チオフェン−2−イル)ベンゾフラン−2−カルボキサミド、
3−クロロ−N−(5−クロロピリジン−2−イル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド、
3−クロロ−N−((テトラヒドロフラン−2−イル)メチル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド、
N−(3−(5−クロロ−3−メチルベンゾ[b]チオフェン−2−イル)−1H−ピラゾール−5−イル)アセトアミド、
2−(ナフタレン−2−イル)−1H−インドール、
2−(ピリジン−2−イル)−1H−インドール、
N−(2−クロロフェニル)−2−(1H−インドール−3−イル)−2−オキソアセトアミド、
2−m−トリルキノリン、
2−(4−(2−メトキシフェニル)ピペラジン−1−イル)キノリン、
2−(1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−1−イル)−N−(2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イル)アセトアミド、
1−フェネチル−1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール、
7−(4−フルオロベンジルオキシ)−2H−クロメン−2−オン、
N−(2,4−ジクロロフェニル)−8−メトキシ−2H−クロメン−3−カルボキサミド、
N−(3−クロロフェニル)−8−メチル−3,4−ジヒドロキノリン−1(2H)−カルボチオアミド、
7−メトキシ−5−メチル−2−フェニル−4H−クロメン−4−オン、
2−(3,4−ジメチルフェニル)キノキサリン、
4−ブロモ−N−(5−クロロピリジン−2−イル)ベンズアミド、
3−アミノ−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−シクロヘプタ[e]チエノ[2,3−b]ピリジン−2−カルボキサミド、
(Z)−3−メチル−N’−(ニコチノイルオキシ)ベンズイミドアミド、
N,N−ジエチル−6−メトキシチエノ[2,3−b]キノリン−2−カルボキサミド、
6−(4−メトキシフェニル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−1,5−ナフチリジン、
5−ブロモ−N−(2−(フェニルチオ)エチル)ニコチンアミド;
N−(6−メチルピリジン−2−イル)−2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ダイオキシン−6−カルボキサミド、
2−(4−メチルベンジルチオ)オキサゾロ[4,5−b]ピリジン、
N−(2−メトキシエチル)−5−p−トリルピリミジン−2−アミン、
4−(5−(ベンゾ[b]チオフェン−2−イル)ピリミジン−2−イル)モルホリン、
4−(5−(4−フルオロフェニル)ピリミジン−2−イル)モルホリン、
N−(4−ブロモ−3−メチルフェニル)キナゾリン−4−アミン、
N−(4−メトキシフェニル)キナゾリン−4−アミン、
N−(3−メトキシフェニル)−9H−プリン−6−アミン、
N,N−ジエチル−1−m−トリル−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン、
(5−(4−ブロモフェニル)フラン−2−イル)(モルホリノ)メタノン、
(Z)−4−ブロモ−N’−(フラン−2−カルボニルオキシ)ベンズイミドアミド、
N−(4−ヨードフェニル)フラン−2−カルボキサミド、
5−(5−(2,4−ジフルオロフェニル)フラン−2−イル)−1−(メチルスルホニル)−1H−ピラゾール、
1−(3−アミノ−5−(4−tert−ブチルフェニル)チオフェン−2−イル)エタノン、
N−(3−シアノ−4,5,6,7−テトラヒドロベンゾ[b]チオフェン−2−イル)−2−フルオロベンズアミド、
N−(5−クロロピリジン−2−イル)チオフェン−2−カルボキサミド、
N−(2−(4−フルオロフェノキシ)エチル)チオフェン−2−カルボキサミド、
2,5−ジメチル−N−フェニル−1−(チオフェン−2−イルメチル)−1H−ピロール−3−カルボキサミド、
N−(3−シアノチオフェン−2−イル)−4−イソプロポキシベンズアミド、
2−(4−メトキシフェノキシ)−N−(チアゾール−2−イル)アセトアミド、
4−(4−メトキシフェニル)−N−(3−メチルピリジン−2−イル)チアゾール−2−アミン、
4−(ビフェニル−4−イル)チアゾール−2−アミン、
4−(4−(4−メトキシフェニル)チアゾール−2−イル)−3−メチルイソキサゾール−5−アミン、
N−(2−メトキシフェニル)−4−フェニルチアゾール−2−アミン、
1−(4−アミノ−2−(m−トリルアミノ)チアゾール−5−イル)−2−メチルプロパン−1−オン、
4−(4−クロロフェニル)−1−(5H−ピリミド[5,4−b]インドール−4−イル)−1H−ピラゾール−3−アミン、
2−(4−クロロフェニル)−6−エチル−5−メチルピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−7(4H)−オン、
5−メトキシ−2−(5−フェニル−1H−ピラゾール−3−イル)フェノール、
(3−(4−ブロモフェニル)−1−フェニル−1H−ピラゾール−4−イル)メタノール、
N−(2,5−ジクロロフェニル)−1−エチル−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド、
4−クロロ−1−メチル−N−(2−オキソ−2−フェニルエチル)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド、
N−(3−(5−tert−ブチル−2−メチルフラン−3−イル)−1H−ピラゾール−5−イル)ベンズアミド、
N−(5−メチルイソキサゾール−3−イル)ベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−カルボキサミド、
(5−(4−ブロモフェニル)イソオキサゾール−3−イル)(モルホリノ)メタノン、
N−(4−ブロモフェニル)−5−イソプロピルイソキサゾール−3−カルボキサミド、
5−((4−クロロ−2−メチルフェノキシ)メチル)−3−(ピリジン−4−イル)−1,2,4−オキサジアゾール、
5−(2−メトキシフェニル)−3−p−トリル−1,2,4−オキサジアゾール、
5−(フェノキシメチル)−3−(ピリジン−2−イル)−1,2,4−オキサジアゾール、
5−(2−クロロ−4−メチルフェニル)−3−(ピリジン−3−イル)−1,2,4−オキサジアゾール、
3−(2−クロロフェニル)−5−p−トリル−1,2,4−オキサジアゾール、
5−(ピペリジン−1−イルメチル)−3−p−トリル−1,2,4−オキサジアゾール、
5−(4−ブロモフェニル)−3−(ピリジン−3−イル)−1,2,4−オキサジアゾール、
5−(2−ブロモフェニル)−3−(4−ブロモフェニル)−1,2,4−オキサジアゾール、
5−(2−ブロモ−5−メトキシフェニル)−3−(チオフェン−2−イル)−1,2,4−オキサジアゾール、
3−(2−フルオロフェニル)−N−(3−(ピペリジン−1−イル)プロピル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−アミン、
2−(2−クロロベンゾイル)−N−(4−フルオロフェニル)ヒドラジンカルボチオアミド、
2−(メチルアミノ)−N−フェネチルベンズアミド、
4−tert−ブチル−N−((テトラヒドロフラン−2−イル)メチル)ベンズアミド、
2−フェニル−5−o−トリル−1,3,4−オキサジアゾール、
4−(3−(4−クロロフェニル)−4,5−ジヒドロ−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル)−N,N−ジメチルアニリン、
7−メトキシ−2−(4−メトキシフェニル)−1,10b−ジヒドロスピロ[ベンゾ[e]ピラゾロ[1,5−c][1,3]オキサジン−5,1’−シクロヘキサン]、
6−オキソ−2−(4−(3−(トリフルオロメチル)フェノキシ)フェニル)−1,4,5,6−テトラヒドロピリジン−3−カルボニトリル、
6−(4−メトキシフェニル)イミダゾ[2,1−b]チアゾール、
2−(2−ブロモフェノキシ)−N−(4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)アセトアミド、
1−(インドリン−1−イル)−2−フェノキシエタノン、及び
2−(4−クロロフェニル)−6,7,8,9−テトラヒドロベンゾ[e]イミダゾ[1,2−b][1,2,4]トリアジン、
又はそれらの薬学的に許容される塩から選択される、請求項1に記載の医薬組成物。
【請求項22】
前記薬学的に許容される担体が、緩衝剤、アミノ酸、尿素、アルコール、アスコルビン酸、リン脂質、ポリペプチド、EDTA、塩化ナトリウム、リポソーム、マンニトール、ソルビトール、水、及びグリセロールからなる群から選択される、請求項1に記載の医薬組成物。
【請求項23】
対象体を治療する方法であって、治療を必要とする患者を選択すること、及び治療上有効量の請求項1に記載の医薬組成物を前記対象体に投与することを含む方法。
【請求項24】
前記治療を必要とする患者が、聴覚有毛細胞の喪失に関連する聴覚障害又は平衡障害を有するか又は発症するリスクがあり、前記医薬組成物が、前記対象体の内耳に局所投与され、聴覚有毛細胞の特徴を有する前記患者の内耳の細胞の数を増加させる、請求項23に記載の方法。
【請求項25】
前記医薬組成物が、蝸牛の管腔の1つ又は複数への、内耳道の聴神経幹への、又は鼓室階への注射により投与される、請求項24に記載の方法。
【請求項26】
前記聴覚有毛細胞が、外聴覚有毛細胞又は内聴覚有毛細胞である、請求項24に記載の方法。
【請求項27】
前記治療を必要とする患者が、異常細胞増殖に関連する障害を有し、前記治療が前記増殖細胞に局所投与される、請求項23に記載の方法。
【請求項28】
前記障害が消化器癌である、請求項27に記載の方法。
【請求項29】
前記障害が、食道、胆嚢、肝臓、膵臓、胃、小腸、大腸、結腸、及び直腸の癌からなる群から選択される、請求項27に記載の方法。
【請求項30】
前記治療を必要とする患者が、小脳果粒ニューロン欠乏症、関節疾患、又は骨関節炎を有するか又は発症するリスクがある、請求項23に記載の方法。
【請求項31】
聴覚有毛細胞の喪失に関連する聴覚障害又は平衡障害を有する対象体を治療する方法であって、
治療を必要とする対象体を選択すること、
聴覚有毛細胞に分化可能な細胞の集団を取得すること、
前記細胞の集団を、分化した聴覚有毛細胞の特徴を有する前記集団中の細胞数を増加させるのに十分な時間、有効量の請求項1に記載の化合物の少なくとも1つと、in vitroで接触させること、ならびに、
前記細胞の集団又はそのサブセットを前記患者の耳に投与すること、
を含み、それにより前記対象体を治療する方法。
【請求項32】
前記聴覚有毛細胞に分化可能な細胞の集団が、幹細胞、前駆細胞、支持細胞、ダイテルス細胞、柱細胞、内部支持細胞、視蓋細胞、ヘンゼン細胞、及び生殖細胞からなる群から選択される、請求項31に記載の方法。
【請求項33】
前記幹細胞が成体幹細胞である、請求項32に記載の方法。
【請求項34】
前記成体幹細胞が、内耳、骨髄、間葉、皮膚、脂肪、肝臓、筋肉、又は血液に由来する、請求項33に記載の方法。
【請求項35】
前記幹細胞が、胚性幹細胞、又は胎盤若しくは臍帯から得られる幹細胞である、請求項32に記載の方法。
【請求項36】
前記前駆細胞が、内耳、骨髄、間葉、皮膚、脂肪、肝臓、筋肉、又は血液に由来する、請求項32に記載の方法。
【請求項37】
前記細胞の集団の投与が、(a)前記細胞を、蝸牛の管腔に、内耳道の聴神経幹に、又は鼓室階に注射すること、又は(b)前記細胞を、蝸牛インプラント内に埋め込むことを含む、請求項31に記載の方法。
【請求項38】
前記対象体に、請求項1に記載の医薬組成物を投与することをさらに含む、請求項31に記載の方法。
【請求項39】
前記医薬組成物が、前記患者の耳に局所投与される、請求項38に記載の方法。
【請求項40】
前記医薬組成物が、蝸牛の管腔への、内耳道の聴神経幹への、鼓室階への、又は存在する場合は、蝸牛インプラントへの塗布により投与される、請求項39に記載の方法。
【請求項41】
細胞の集団において聴覚有毛細胞の特徴を有する細胞の数をin vitroで増加させる方法であって、聴覚有毛細胞に分化可能な細胞の集団を取得することと、前記細胞の集団を、前記細胞の集団において聴覚有毛細胞の特徴を有する細胞の数を増加させるのに十分な時間、有効量の請求項1に記載の少なくとも1つの化合物の1つ又は複数と、in vitroで接触させることとを含む方法。
【請求項42】
有毛細胞に分化可能な前記細胞の集団が、幹細胞、内耳幹細胞、成体幹細胞、骨髄由来幹細胞、胚性幹細胞、間葉系幹細胞、皮膚幹細胞、脂肪由来幹細胞、前駆細胞、内耳前駆細胞、支持細胞、ダイテルス細胞、柱細胞、内部支持細胞、視蓋細胞、ヘンゼン細胞、及び生殖細胞からなる群から選択される細胞を含む、請求項41に記載の方法。
【請求項43】
請求項41に記載の方法により作製される細胞の集団。
【請求項44】
請求項41に記載の方法により作製される細胞の集団を含むキット。
【請求項45】
請求項1に記載の医薬組成物及び情報素材を含むキット。
【請求項46】
対象体の内耳への前記医薬組成物の投与に好適なデバイスをさらに含む、請求項45に記載のキット。
【請求項47】
前記デバイスが、可撓性カニューレ又は事前充填された単回投与注射器である、請求項46に記載のキット。
【請求項48】
薬剤としての、請求項1〜22のいずれかに記載されている化合物の使用。
【請求項49】
聴覚有毛細胞の喪失に関連する聴覚障害又は平衡障害の治療用薬剤の製造のための、請求項1〜22のいずれかに記載されている化合物の使用。
【請求項50】
異常細胞増殖に関連する障害の治療用薬剤の製造のための、請求項1〜22のいずれかに記載されている化合物の使用。
【請求項51】
聴覚有毛細胞の喪失に関連する聴覚障害又は平衡障害を治療するための、請求項1〜22のいずれかに記載されている化合物。
【請求項52】
異常細胞増殖に関連する障害を治療するための、請求項1〜22のいずれかに記載されている化合物。
【請求項1】
細胞においてAtoh1発現を増加可能な化合物又はその薬学的に許容される塩、及び薬学的に許容される担体を含む医薬組成物。
【請求項2】
前記化合物が下記の式又はその薬学的に許容される塩を有する、請求項1に記載の医薬組成物。
【化1】
(式中、
R118、R119、R120、及びR121の各々は、H、ハロ、OH、CN、NO2、C1〜C3アルキル、C1〜C3ハロアルキル、C1〜C3アルコキシ、及びC1〜C3ハロアルコキシから独立して選択され、
R122は、水素又は−Z−Raであり、式中、
ZはO又は結合であり、
Raは、
(i)C1〜C6アルキル又はC1〜C6ハロアルキルであり、各々が1〜3個のRbで随意に置換されているか、又は
(ii)C3〜C10シクロアルキル、C3〜C10シクロアルケニルであり、各々が1〜5個のRcで随意に置換されているか、又は
(iii)C7〜C11アラルキル又は6〜11個の原子を含むヘテロアラルキルであり、各々が1〜5個のRcで随意に置換されているか、又は
(iv)C6〜C10アリール又は5〜10個の原子を含むへテロアリールであり、各々が1〜5個のRdで随意に置換されており、
R123は、
(i)水素であるか、又は
(ii)C1〜C6アルキル又はC1〜C6ハロアルキルであり、各々が1〜3個のRbで随意に置換されているか、又は
(iii)C6〜C10アリール又は5〜10個の原子を含むヘテロアリールであり、各々が1〜5個のRdで随意に置換されているか、又は
(iv)C7〜C11アラルキル又は6〜11個の原子を含むヘテロアラルキルであり、各々が1〜5個のRcで随意に置換されているか、又は
(v)−(C1〜C6アルキル)−Z1−(C6〜C10アリール)であり、式中Z1が、O、S、NH、又はN(CH3)であり、前記アルキル部分が、1〜3個のRbで随意に置換され、前記アリール部分が、1〜5個のRdで随意に置換されているか、又は
(vi)−(C1〜C6アルキル)−Z2−(5〜10個の原子を含むヘテロアリール)であり、式中Z2が、O、S、NH、又はN(CH3)であり、前記アルキル部分が、1〜3個のRbで随意に置換され、前記ヘテロアリール部分が、1〜5個のRdで随意に置換されているか、又は
(vii)−(C1〜C6アルキル)−Z3−(C3〜C10シクロアルキル)であり、式中Z3が、O、S、NH、又はN(CH3)であり、前記アルキル部分が、1〜3個のRbで随意に置換され、前記シクロアルキル部分が、1〜5個のRcで随意に置換されており、
Rbは各出現において、独立して、
(i)NH2、NH(C1〜C3アルキル)、N(C1〜C3アルキル)2、ヒドロキシ、C1〜C6アルコキシ又はC1〜C6ハロアルコキシであるか、又は
(ii)C1〜C6アルキル、NH2、NH(C1〜C3アルキル)、N(C1〜C3アルキル)2、ヒドロキシ、C1〜C6アルコキシ又はC1〜C6ハロアルコキシから独立して選択される1〜3個の置換基で随意に置換されたC3〜C7シクロアルキルであり、
Rcは各出現において、独立して、
(i)ハロ、NH2、NH(C1〜C3アルキル)、N(C1〜C3アルキル)2、ヒドロキシ、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6ハロアルコキシ、又はオキソであるか、又は
(ii)C1〜C6アルキル又はC1〜C6ハロアルキルであり、
Rdは各出現において、独立して、
(i)ハロ、NH2、NH(C1〜C3アルキル)、N(C1〜C3アルキル)2、ヒドロキシ、C1〜C6アルコキシ又はC1〜C6ハロアルコキシ、ニトロ、−NHC(O)(C1〜C3アルキル)、又はシアノであるか、又は
(ii)C1〜C6アルキル又はC1〜C6ハロアルキルである。)
【請求項3】
R122が−Z−Raである、請求項2に記載の医薬組成物。
【請求項4】
ZがOである、請求項3に記載の医薬組成物。
【請求項5】
RaがC7〜C11アラルキル又は6〜11個の原子を含むヘテロアラルキルであり、それが1〜5個のRcで随意に置換されている、請求項3に記載の医薬組成物。
【請求項6】
RaがC7〜C11アラルキルであり、それが1〜5個のRcで随意に置換されている、請求項3に記載の医薬組成物。
【請求項7】
Raがベンジル又はフェネチルであり、各々のフェニル部分が1〜2個のRcで随意に置換されている、請求項6に記載の医薬組成物。
【請求項8】
R123が、C6〜C10アリール又は5〜10個の原子を含むへテロアリールであり、各々が1〜5個のRdで随意に置換されている、請求項2に記載の医薬組成物。
【請求項9】
R123がC6〜C10アリールであり、それが1〜5個のRdで随意に置換されている、請求項2に記載の医薬組成物。
【請求項10】
R123がフェニルであり、それが1〜2個のRdで随意に置換されている、請求項9に記載の医薬組成物。
【請求項11】
R118、R119、R120、及びR121の1つが、ハロ又はNO2であり、他が水素である、請求項2に記載の医薬組成物。
【請求項12】
R122が−Z−Raであり、式中Raが、C7〜C11アラルキル又は6〜11個の原子を含むヘテロアラルキルであり、それが1〜5個のRcで随意に置換されており、ならびに
R123がC6〜C10アリール又は5〜10個の原子を含むヘテロアリールであり、各々が1〜5個のRdで随意に置換されている、請求項2に記載の医薬組成物。
【請求項13】
R122が−Z−Raであり、式中ZがOであり、Raが、1〜5個のRcで随意に置換されているC7〜C11アラルキルであり、
R123が、1〜5個のRdで随意に置換されているC6〜C10アリールであり、ならびに R118、R119、R120、及びR121の各々が、H、ハロ、及びNO2から独立して選択される、請求項2に記載の医薬組成物。
【請求項14】
前記化合物が、CP−0000540又はその薬学的に許容される塩である、請求項2に記載の医薬組成物。
【請求項15】
前記化合物が下記の式又はその薬学的に許容される塩を有する、請求項1に記載の医薬組成物。
【化2】
(式中、
XはO又はSであり、
R143、R144、R145、及びR146の各々は、H、ハロ、OH、CN、NO2、C1〜C3アルキル、C1〜C3ハロアルキル、C1〜C3アルコキシ、C1〜C3ハロアルコキシ、及び−NHC(O)(C1〜C3アルキル)から独立して選択され、
R147はNReRfであり、式中Re及びRfの一方は,水素又はC1〜C3アルキルであり、Re及びRfの他方は、
(i)−C(O)Rgであり、式中Rgは、C6〜C10アリール又は5〜10個の原子を含むヘテロアリールであり、各々が1〜5個のRhで随意に置換されているか、又は
(ii)C1〜C3アルキルであり、
又は
R147は、C6〜C10アリール又は5〜10個の原子を含むヘテロアリールであり、各々が1〜5個のRhで随意に置換されているか、
又は
R147は、−SCH2Riであり、式中Riは、
(i)C6〜C10アリール又は5〜10個の原子を含むヘテロアリールであり、各々が1〜5個のRhで随意に置換されているか、又は
(ii)−C(O)NReRfであり、式中Re及びRfの一方は、水素又はC1〜C3アルキルであり、Re及びRfの他方は、−C(O)Rgであり、式中Rgは、C6〜C10アリール又は5〜10個の原子を含むへテロアリールであり、各々が1〜5個のRhで随意に置換されており、ならびに、
Rhは各出現において、独立して、
(i)ハロ、NH2、NH(C1〜C3アルキル)、N(C1〜C3アルキル)2、ヒドロキシ、C1〜C6アルコキシ又はC1〜C6ハロアルコキシ、ニトロ、又はシアノであるか、又は
(ii)C1〜C6アルキル又はC1〜C6ハロアルキルである。)
【請求項16】
前記化合物が下記の式又はその薬学的に許容される塩を有する、請求項1に記載の医薬組成物。
【化3】
(式中、
XはO又はSであり、
R100、R101、R102、及びR103の各々は、H、ハロ、OH、CN、NO2、C1〜C3アルキル、C1〜C3ハロアルキル、C1〜C3アルコキシ、C1〜C3ハロアルコキシから独立して選択されるか、又は
R100、R101、R102、及びR103の任意の隣りあった2対は、それらが結合されている炭素原子と一緒になって、5又は6個の総環原子を含む縮合ヘテロ環を形成し、前記ヘテロ環は、C1〜C3アルキル及びオキソから独立して選択される1〜3個の置換基で随意に置換されており、
R104は、−C(O)NRjRkであり、式中Rj及びRkの一方は、水素又はC1〜C3アルキルであり、Rj及びRkの他方は
(i)5〜6ヘテロシクリルで随意に置換されているC1〜C6アルキルであるか、又は
(ii)ハロ、OH、CN、NO2、C1〜C3アルキル、C1〜C3ハロアルキル、C1〜C3アルコキシ、C1〜C3ハロアルコキシ、−C(O)NH2、−NHC(O)(C1〜C3アルキル)、及び縮合C5〜C6シクロアルキル環から独立して選択される1〜5個の置換基で随意に置換されている5〜6個の原子を含むへテロアリールであり
又は
R104は、ハロ、OH、CN、NO2、C1〜C3アルキル、C1〜C3ハロアルキル、C1〜C3アルコキシ、C1〜C3ハロアルコキシ、−C(O)NH2、−NHC(O)(C1〜C3アルキル)から独立して選択される1〜5個の置換基で随意に置換されている5〜6個の原子を含むへテロアリールであり、
R105は、ハロ又はC1〜C3アルキルである。)
【請求項17】
前記化合物が下記の式又はその薬学的に許容される塩を有する、請求項1に記載の医薬組成物。
【化4】
(式中、
R43は、C6〜C10アリール又は5〜10個の原子を含むヘテロアリールであり、各々が1〜5個のRmで随意に置換されており、
R44は、
(i)C6〜C10アリール又は5〜10個の原子を含むへテロアリールであり、各々が1〜5個のRmで随意に置換されているか、又は
(ii)−Z4−(C1〜C6アルキル)であり、式中、
Z4は結合又はNHであり、
前記C1〜C6アルキルは、
(a)5〜6個の原子を含むヘテロシクリル(オキソ及びC1〜C6アルキルから独立して選択される1〜3個の置換基で随意に置換されている)、又は
(b)フェノキシ(1〜5個のRmで随意に置換されている)、
のうちの1つで置換されており、
Rmは各出現において、独立して、
(i)ハロ、NH2、NH(C1〜C3アルキル)、N(C1〜C3アルキル)2、ヒドロキシ、C1〜C6アルコキシ又はC1〜C6ハロアルコキシ、ニトロ、又はシアノであるか、又は
(ii)C1〜C6アルキル又はC1〜C6ハロアルキルである。)
【請求項18】
前記化合物が下記の式又はその薬学的に許容される塩を有する、請求項1に記載の医薬組成物。
【化5】
(式中、
R67及びR68の各々は、独立して
(i)水素であるか、又は
(ii)C6〜C10アリール又は5〜10個の原子を含むへテロアリールであり、各々が1〜5個のRnで随意に置換されているか、又は
(iii)NH2であるか、又は
(iv)−C(O)(C1〜C6アルキル)であり、
R69は、NRoRpであり、式中Ro及びRpの一方は、水素又はC1〜C3アルキルであり、R0及びRpの他方は、
(i)水素であるか、又は
(ii)C6〜C10アリール又は5〜6個の原子を含むへテロアリールであり、この各々は1〜5個のRnで随意に置換されている、又は
(iii)−C(O)(C1〜C6アルキル)であり、式中、前記C1〜C6アルキルは、1〜5個のRnで随意に置換されているフェノキシで置換されており、
Rnは各出現において、独立して、
(i)ハロ、NH2、NH(C1〜C3アルキル)、N(C1〜C3アルキル)2、ヒドロキシ、C1〜C6アルコキシ又はC1〜C6ハロアルコキシ、ニトロ、又はシアノであるか、又は
(ii)C1〜C6アルキル又はC1〜C6ハロアルキルであるか、又は
(iii)フェニルである。)
【請求項19】
前記化合物が下記の式又はその薬学的に許容される塩を有する、請求項1に記載の医薬組成物。
【化6】
(式中、
XはO又はSであり、
R50及びR53は、各々独立して、
(i)水素であるか、又は
(ii)−C(O)Rqであるか、又は
(iii)C6〜C10アリール又は5〜10個の原子を含むヘテロアリールであり、各々が1〜5個のRrで随意に置換されており、
ただし、R50及びR53の少なくとも1つは水素以外であり、
R51及びR53は、各々独立して、水素又はハロであり、
Rqは、
(i)C1〜C6アルキルであるか、又は
(ii)−NRsRtであり、式中、
(a)Rs及びRtの一方は水素であり、他方は、C6〜C10アリール又は5〜10個の原子を含むへテロアリールであり、各々が1〜5個のRrで随意に置換されているか、又は1〜5個のRrで随意に置換されているフェノキシで置換されているC1〜C6アルキル、又は−ON=C(NH2)(C6〜C10アリール)(式中のアリール部分が1〜5個のRrで随意に置換されている)であるか、又は
(b)Rs及びRtは、各々が結合されている窒素原子と一緒になって、5〜6個の原子を含むヘテロシクリルを形成するか、又は
(iii)−NHC(O)(C6〜C10アリール)であり、前記アリール部分が1〜5個のRrで随意に置換されており、
Rrは各出現において、独立して、
(i)ハロ、NH2、NH(C1〜C3アルキル)、N(C1〜C3アルキル)2、ヒドロキシ、C1〜C6アルコキシ又はC1〜C6ハロアルコキシ、ニトロ、又はシアノであるか、又は
(ii)C1〜C6アルキル又はC1〜C6ハロアルキルである。)
【請求項20】
前記化合物が下記の式又はその薬学的に許容される塩を有する、請求項1に記載の医薬組成物。
【化7】
(式中、
R61、R62、及びR64の各々は、独立して
(i)水素であるか、又は
(ii)C6〜C10アリール又は5〜10個の原子を含むへテロアリールであり、各々が1〜5個のRuで随意に置換されているか、又は
(iii)−NH−C(O)(C6〜C10アリール)であり、前記アリール部分が1〜5個のRuで随意に置換されているか、又は
(iv)−C(O)NRvRwであり、式中Rv及びRwの一方は水素であり、Rv及びRwの他方は、1〜5個のRuで随意に置換されているC6〜C10アリール、又はオキソで随意に置換されているC7〜C11アラルキルであるか、又は
(v)NH2又はヒドロキシメチルであり、
R63は、
(i)水素であるか、又は
(ii)C6〜C10アリール又は5〜10個の原子を含むへテロアリールであり、各々が1〜5個のRuで随意に置換されているか、又は
(iii)C1〜C6アルキルであり、
Ruは各出現において、独立して、
(i)ハロ、NH2、NH(C1〜C3アルキル)、N(C1〜C3アルキル)2、ヒドロキシ、C1〜C6アルコキシ又はC1〜C6ハロアルコキシ、ニトロ、又はシアノであるか、又は
(ii)C1〜C6アルキル又はC1〜C6ハロアルキルである。)
【請求項21】
前記化合物が、
4−(4−クロロフェニル)−1−(5H−ピリミド[5,4−b]インドール−4−イル)−1H−ピラゾール−3−アミン、
6−クロロ−1−(2−クロロベンジルオキシ)−2−フェニル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール、
6−クロロ−1−(2−クロロベンジルオキシ)−2−(4−メトキシフェニル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール、
6−クロロ−2−(4−メトキシフェニル)−1−(4−メチルベンジルオキシ)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール、
6−クロロ−1−(3,5−ジメチルベンジルオキシ)−2−(4−メトキシフェニル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール、
6−クロロ−1−(4−メトキシベンジルオキシ)−2−(4−メトキシフェニル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール、
1−(4−メチルベンジルオキシ)−6−ニトロ−2−フェニル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール、
4−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)フェノール、
2,5−ジクロロ−N−((1−メチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)メチル)アニリン、
4−(2−(1−メチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)エチル)アニリン、
2−((2−メトキシフェノキシ)メチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール、
2−((4−フルオロフェノキシ)メチル)−1−メチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール、
2−(フェニルチオメチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール、
3−(6−メチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)−2H−クロメン−2−イミン、
2−(o−トリルオキシメチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール、
2−(4−メトキシフェニル)−1−フェネチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール、
N−(6−ブロモベンゾ[d]チアゾール−2−イル)チオフェン−2−カルボキサミド、
N−(ベンゾ[d]チアゾール−2−イル)−1−メチル−1H−ピラゾール−5−カルボキサミド、
2−(4−フルオロベンジルチオ)ベンゾ[d]チアゾール、
5−クロロ−N−メチルベンゾ[d]チアゾール−2−アミン、
N−(2−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)フェニル)イソブチルアミド、
N−(6−アセトアミドベンゾ[d]チアゾール−2−イル)フラン−2−カルボキサミド、
N−(6−フルオロベンゾ[d]チアゾール−2−イル)−3−メトキシベンズアミド、
2−(ベンゾ[d]オキサゾール−2−イルチオ)−N−(2−クロロフェニル)アセトアミド、
5−クロロ−2−フェニルベンゾ[d]オキサゾール、
5−メチル−2−m−トリルベンゾ[d]オキサゾール、
2−(4−イソブトキシフェニル)−3−(ナフタレン−2−イル)−2,3−ジヒドロキナゾリン−4(1H)−オン、
N−(2−(2−(4−フルオロフェニル)−2−オキソエチルチオ)−4−オキソキナゾリン−3(4H)−イル)ベンズアミド、
2−(4−クロロフェニル)−4−(4−メトキシフェニル)−1,4−ジヒドロベンゾ[4,5]イミダゾ[1,2−a]ピリミジン、
2−(3−ピリジル)−4−(4−ブロモフェニル)−1,4−ジヒドロベンゾ[4,5]イミダゾ[1,2−a]ピリミジン、
N−sec−ブチル−1,7,7−トリメチル−9−オキソ−8,9−ジヒドロ−7H−フロ[3,2−f]クロメン−2−カルボキサミド、
N−(3−カルバモイル−5,6−ジヒドロ−4H−シクロペンタ[b]チオフェン−2−イル)ベンゾフラン−2−カルボキサミド、
3−クロロ−N−(5−クロロピリジン−2−イル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド、
3−クロロ−N−((テトラヒドロフラン−2−イル)メチル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド、
N−(3−(5−クロロ−3−メチルベンゾ[b]チオフェン−2−イル)−1H−ピラゾール−5−イル)アセトアミド、
2−(ナフタレン−2−イル)−1H−インドール、
2−(ピリジン−2−イル)−1H−インドール、
N−(2−クロロフェニル)−2−(1H−インドール−3−イル)−2−オキソアセトアミド、
2−m−トリルキノリン、
2−(4−(2−メトキシフェニル)ピペラジン−1−イル)キノリン、
2−(1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−1−イル)−N−(2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イル)アセトアミド、
1−フェネチル−1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール、
7−(4−フルオロベンジルオキシ)−2H−クロメン−2−オン、
N−(2,4−ジクロロフェニル)−8−メトキシ−2H−クロメン−3−カルボキサミド、
N−(3−クロロフェニル)−8−メチル−3,4−ジヒドロキノリン−1(2H)−カルボチオアミド、
7−メトキシ−5−メチル−2−フェニル−4H−クロメン−4−オン、
2−(3,4−ジメチルフェニル)キノキサリン、
4−ブロモ−N−(5−クロロピリジン−2−イル)ベンズアミド、
3−アミノ−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−シクロヘプタ[e]チエノ[2,3−b]ピリジン−2−カルボキサミド、
(Z)−3−メチル−N’−(ニコチノイルオキシ)ベンズイミドアミド、
N,N−ジエチル−6−メトキシチエノ[2,3−b]キノリン−2−カルボキサミド、
6−(4−メトキシフェニル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−1,5−ナフチリジン、
5−ブロモ−N−(2−(フェニルチオ)エチル)ニコチンアミド;
N−(6−メチルピリジン−2−イル)−2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ダイオキシン−6−カルボキサミド、
2−(4−メチルベンジルチオ)オキサゾロ[4,5−b]ピリジン、
N−(2−メトキシエチル)−5−p−トリルピリミジン−2−アミン、
4−(5−(ベンゾ[b]チオフェン−2−イル)ピリミジン−2−イル)モルホリン、
4−(5−(4−フルオロフェニル)ピリミジン−2−イル)モルホリン、
N−(4−ブロモ−3−メチルフェニル)キナゾリン−4−アミン、
N−(4−メトキシフェニル)キナゾリン−4−アミン、
N−(3−メトキシフェニル)−9H−プリン−6−アミン、
N,N−ジエチル−1−m−トリル−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン、
(5−(4−ブロモフェニル)フラン−2−イル)(モルホリノ)メタノン、
(Z)−4−ブロモ−N’−(フラン−2−カルボニルオキシ)ベンズイミドアミド、
N−(4−ヨードフェニル)フラン−2−カルボキサミド、
5−(5−(2,4−ジフルオロフェニル)フラン−2−イル)−1−(メチルスルホニル)−1H−ピラゾール、
1−(3−アミノ−5−(4−tert−ブチルフェニル)チオフェン−2−イル)エタノン、
N−(3−シアノ−4,5,6,7−テトラヒドロベンゾ[b]チオフェン−2−イル)−2−フルオロベンズアミド、
N−(5−クロロピリジン−2−イル)チオフェン−2−カルボキサミド、
N−(2−(4−フルオロフェノキシ)エチル)チオフェン−2−カルボキサミド、
2,5−ジメチル−N−フェニル−1−(チオフェン−2−イルメチル)−1H−ピロール−3−カルボキサミド、
N−(3−シアノチオフェン−2−イル)−4−イソプロポキシベンズアミド、
2−(4−メトキシフェノキシ)−N−(チアゾール−2−イル)アセトアミド、
4−(4−メトキシフェニル)−N−(3−メチルピリジン−2−イル)チアゾール−2−アミン、
4−(ビフェニル−4−イル)チアゾール−2−アミン、
4−(4−(4−メトキシフェニル)チアゾール−2−イル)−3−メチルイソキサゾール−5−アミン、
N−(2−メトキシフェニル)−4−フェニルチアゾール−2−アミン、
1−(4−アミノ−2−(m−トリルアミノ)チアゾール−5−イル)−2−メチルプロパン−1−オン、
4−(4−クロロフェニル)−1−(5H−ピリミド[5,4−b]インドール−4−イル)−1H−ピラゾール−3−アミン、
2−(4−クロロフェニル)−6−エチル−5−メチルピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−7(4H)−オン、
5−メトキシ−2−(5−フェニル−1H−ピラゾール−3−イル)フェノール、
(3−(4−ブロモフェニル)−1−フェニル−1H−ピラゾール−4−イル)メタノール、
N−(2,5−ジクロロフェニル)−1−エチル−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド、
4−クロロ−1−メチル−N−(2−オキソ−2−フェニルエチル)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド、
N−(3−(5−tert−ブチル−2−メチルフラン−3−イル)−1H−ピラゾール−5−イル)ベンズアミド、
N−(5−メチルイソキサゾール−3−イル)ベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−カルボキサミド、
(5−(4−ブロモフェニル)イソオキサゾール−3−イル)(モルホリノ)メタノン、
N−(4−ブロモフェニル)−5−イソプロピルイソキサゾール−3−カルボキサミド、
5−((4−クロロ−2−メチルフェノキシ)メチル)−3−(ピリジン−4−イル)−1,2,4−オキサジアゾール、
5−(2−メトキシフェニル)−3−p−トリル−1,2,4−オキサジアゾール、
5−(フェノキシメチル)−3−(ピリジン−2−イル)−1,2,4−オキサジアゾール、
5−(2−クロロ−4−メチルフェニル)−3−(ピリジン−3−イル)−1,2,4−オキサジアゾール、
3−(2−クロロフェニル)−5−p−トリル−1,2,4−オキサジアゾール、
5−(ピペリジン−1−イルメチル)−3−p−トリル−1,2,4−オキサジアゾール、
5−(4−ブロモフェニル)−3−(ピリジン−3−イル)−1,2,4−オキサジアゾール、
5−(2−ブロモフェニル)−3−(4−ブロモフェニル)−1,2,4−オキサジアゾール、
5−(2−ブロモ−5−メトキシフェニル)−3−(チオフェン−2−イル)−1,2,4−オキサジアゾール、
3−(2−フルオロフェニル)−N−(3−(ピペリジン−1−イル)プロピル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−アミン、
2−(2−クロロベンゾイル)−N−(4−フルオロフェニル)ヒドラジンカルボチオアミド、
2−(メチルアミノ)−N−フェネチルベンズアミド、
4−tert−ブチル−N−((テトラヒドロフラン−2−イル)メチル)ベンズアミド、
2−フェニル−5−o−トリル−1,3,4−オキサジアゾール、
4−(3−(4−クロロフェニル)−4,5−ジヒドロ−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル)−N,N−ジメチルアニリン、
7−メトキシ−2−(4−メトキシフェニル)−1,10b−ジヒドロスピロ[ベンゾ[e]ピラゾロ[1,5−c][1,3]オキサジン−5,1’−シクロヘキサン]、
6−オキソ−2−(4−(3−(トリフルオロメチル)フェノキシ)フェニル)−1,4,5,6−テトラヒドロピリジン−3−カルボニトリル、
6−(4−メトキシフェニル)イミダゾ[2,1−b]チアゾール、
2−(2−ブロモフェノキシ)−N−(4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)アセトアミド、
1−(インドリン−1−イル)−2−フェノキシエタノン、及び
2−(4−クロロフェニル)−6,7,8,9−テトラヒドロベンゾ[e]イミダゾ[1,2−b][1,2,4]トリアジン、
又はそれらの薬学的に許容される塩から選択される、請求項1に記載の医薬組成物。
【請求項22】
前記薬学的に許容される担体が、緩衝剤、アミノ酸、尿素、アルコール、アスコルビン酸、リン脂質、ポリペプチド、EDTA、塩化ナトリウム、リポソーム、マンニトール、ソルビトール、水、及びグリセロールからなる群から選択される、請求項1に記載の医薬組成物。
【請求項23】
対象体を治療する方法であって、治療を必要とする患者を選択すること、及び治療上有効量の請求項1に記載の医薬組成物を前記対象体に投与することを含む方法。
【請求項24】
前記治療を必要とする患者が、聴覚有毛細胞の喪失に関連する聴覚障害又は平衡障害を有するか又は発症するリスクがあり、前記医薬組成物が、前記対象体の内耳に局所投与され、聴覚有毛細胞の特徴を有する前記患者の内耳の細胞の数を増加させる、請求項23に記載の方法。
【請求項25】
前記医薬組成物が、蝸牛の管腔の1つ又は複数への、内耳道の聴神経幹への、又は鼓室階への注射により投与される、請求項24に記載の方法。
【請求項26】
前記聴覚有毛細胞が、外聴覚有毛細胞又は内聴覚有毛細胞である、請求項24に記載の方法。
【請求項27】
前記治療を必要とする患者が、異常細胞増殖に関連する障害を有し、前記治療が前記増殖細胞に局所投与される、請求項23に記載の方法。
【請求項28】
前記障害が消化器癌である、請求項27に記載の方法。
【請求項29】
前記障害が、食道、胆嚢、肝臓、膵臓、胃、小腸、大腸、結腸、及び直腸の癌からなる群から選択される、請求項27に記載の方法。
【請求項30】
前記治療を必要とする患者が、小脳果粒ニューロン欠乏症、関節疾患、又は骨関節炎を有するか又は発症するリスクがある、請求項23に記載の方法。
【請求項31】
聴覚有毛細胞の喪失に関連する聴覚障害又は平衡障害を有する対象体を治療する方法であって、
治療を必要とする対象体を選択すること、
聴覚有毛細胞に分化可能な細胞の集団を取得すること、
前記細胞の集団を、分化した聴覚有毛細胞の特徴を有する前記集団中の細胞数を増加させるのに十分な時間、有効量の請求項1に記載の化合物の少なくとも1つと、in vitroで接触させること、ならびに、
前記細胞の集団又はそのサブセットを前記患者の耳に投与すること、
を含み、それにより前記対象体を治療する方法。
【請求項32】
前記聴覚有毛細胞に分化可能な細胞の集団が、幹細胞、前駆細胞、支持細胞、ダイテルス細胞、柱細胞、内部支持細胞、視蓋細胞、ヘンゼン細胞、及び生殖細胞からなる群から選択される、請求項31に記載の方法。
【請求項33】
前記幹細胞が成体幹細胞である、請求項32に記載の方法。
【請求項34】
前記成体幹細胞が、内耳、骨髄、間葉、皮膚、脂肪、肝臓、筋肉、又は血液に由来する、請求項33に記載の方法。
【請求項35】
前記幹細胞が、胚性幹細胞、又は胎盤若しくは臍帯から得られる幹細胞である、請求項32に記載の方法。
【請求項36】
前記前駆細胞が、内耳、骨髄、間葉、皮膚、脂肪、肝臓、筋肉、又は血液に由来する、請求項32に記載の方法。
【請求項37】
前記細胞の集団の投与が、(a)前記細胞を、蝸牛の管腔に、内耳道の聴神経幹に、又は鼓室階に注射すること、又は(b)前記細胞を、蝸牛インプラント内に埋め込むことを含む、請求項31に記載の方法。
【請求項38】
前記対象体に、請求項1に記載の医薬組成物を投与することをさらに含む、請求項31に記載の方法。
【請求項39】
前記医薬組成物が、前記患者の耳に局所投与される、請求項38に記載の方法。
【請求項40】
前記医薬組成物が、蝸牛の管腔への、内耳道の聴神経幹への、鼓室階への、又は存在する場合は、蝸牛インプラントへの塗布により投与される、請求項39に記載の方法。
【請求項41】
細胞の集団において聴覚有毛細胞の特徴を有する細胞の数をin vitroで増加させる方法であって、聴覚有毛細胞に分化可能な細胞の集団を取得することと、前記細胞の集団を、前記細胞の集団において聴覚有毛細胞の特徴を有する細胞の数を増加させるのに十分な時間、有効量の請求項1に記載の少なくとも1つの化合物の1つ又は複数と、in vitroで接触させることとを含む方法。
【請求項42】
有毛細胞に分化可能な前記細胞の集団が、幹細胞、内耳幹細胞、成体幹細胞、骨髄由来幹細胞、胚性幹細胞、間葉系幹細胞、皮膚幹細胞、脂肪由来幹細胞、前駆細胞、内耳前駆細胞、支持細胞、ダイテルス細胞、柱細胞、内部支持細胞、視蓋細胞、ヘンゼン細胞、及び生殖細胞からなる群から選択される細胞を含む、請求項41に記載の方法。
【請求項43】
請求項41に記載の方法により作製される細胞の集団。
【請求項44】
請求項41に記載の方法により作製される細胞の集団を含むキット。
【請求項45】
請求項1に記載の医薬組成物及び情報素材を含むキット。
【請求項46】
対象体の内耳への前記医薬組成物の投与に好適なデバイスをさらに含む、請求項45に記載のキット。
【請求項47】
前記デバイスが、可撓性カニューレ又は事前充填された単回投与注射器である、請求項46に記載のキット。
【請求項48】
薬剤としての、請求項1〜22のいずれかに記載されている化合物の使用。
【請求項49】
聴覚有毛細胞の喪失に関連する聴覚障害又は平衡障害の治療用薬剤の製造のための、請求項1〜22のいずれかに記載されている化合物の使用。
【請求項50】
異常細胞増殖に関連する障害の治療用薬剤の製造のための、請求項1〜22のいずれかに記載されている化合物の使用。
【請求項51】
聴覚有毛細胞の喪失に関連する聴覚障害又は平衡障害を治療するための、請求項1〜22のいずれかに記載されている化合物。
【請求項52】
異常細胞増殖に関連する障害を治療するための、請求項1〜22のいずれかに記載されている化合物。
【図8】
【図9】
【図10】
【図11】
【図12】
【図13】
【図14】
【図15】
【図16】
【図17】
【図18】
【図19】
【図20】
【図21】
【図22】
【図23】
【図24】
【図25】
【図26】
【図27】
【図28】
【図29】
【図30】
【図31】
【図32】
【図33】
【図34】
【図35】
【図36】
【図37】
【図38】
【図39】
【図40】
【図41】
【図42】
【図43】
【図44】
【図45】
【図46】
【図47】
【図48】
【図49】
【図50】
【図51】
【図52】
【図53】
【図54】
【図55】
【図56】
【図57】
【図58】
【図59】
【図60】
【図61】
【図62】
【図63】
【図64】
【図65】
【図66】
【図67】
【図68】
【図69】
【図70】
【図71】
【図72】
【図73】
【図74】
【図75】
【図76】
【図77】
【図78】
【図79】
【図80】
【図81】
【図82】
【図83】
【図84】
【図85】
【図86】
【図87】
【図88】
【図89】
【図90】
【図91】
【図92】
【図93】
【図94】
【図95】
【図96】
【図97】
【図98】
【図99】
【図100】
【図101】
【図102】
【図103】
【図104】
【図105】
【図106】
【図107】
【図108】
【図109】
【図110】
【図111】
【図112】
【図113】
【図114】
【図115】
【図116】
【図117A−117B】
【図118】
【図119】
【図120】
【図121A−121B】
【図9】
【図10】
【図11】
【図12】
【図13】
【図14】
【図15】
【図16】
【図17】
【図18】
【図19】
【図20】
【図21】
【図22】
【図23】
【図24】
【図25】
【図26】
【図27】
【図28】
【図29】
【図30】
【図31】
【図32】
【図33】
【図34】
【図35】
【図36】
【図37】
【図38】
【図39】
【図40】
【図41】
【図42】
【図43】
【図44】
【図45】
【図46】
【図47】
【図48】
【図49】
【図50】
【図51】
【図52】
【図53】
【図54】
【図55】
【図56】
【図57】
【図58】
【図59】
【図60】
【図61】
【図62】
【図63】
【図64】
【図65】
【図66】
【図67】
【図68】
【図69】
【図70】
【図71】
【図72】
【図73】
【図74】
【図75】
【図76】
【図77】
【図78】
【図79】
【図80】
【図81】
【図82】
【図83】
【図84】
【図85】
【図86】
【図87】
【図88】
【図89】
【図90】
【図91】
【図92】
【図93】
【図94】
【図95】
【図96】
【図97】
【図98】
【図99】
【図100】
【図101】
【図102】
【図103】
【図104】
【図105】
【図106】
【図107】
【図108】
【図109】
【図110】
【図111】
【図112】
【図113】
【図114】
【図115】
【図116】
【図117A−117B】
【図118】
【図119】
【図120】
【図121A−121B】
【公表番号】特表2011−511806(P2011−511806A)
【公表日】平成23年4月14日(2011.4.14)
【国際特許分類】
【出願番号】特願2010−546093(P2010−546093)
【出願日】平成21年2月9日(2009.2.9)
【国際出願番号】PCT/US2009/033569
【国際公開番号】WO2009/100438
【国際公開日】平成21年8月13日(2009.8.13)
【出願人】(596114853)マサチューセッツ・アイ・アンド・イア・インファーマリー (11)
【出願人】(504412945)ザ ブライハム アンド ウイメンズ ホスピタル, インコーポレイテッド (54)
【Fターム(参考)】
【公表日】平成23年4月14日(2011.4.14)
【国際特許分類】
【出願日】平成21年2月9日(2009.2.9)
【国際出願番号】PCT/US2009/033569
【国際公開番号】WO2009/100438
【国際公開日】平成21年8月13日(2009.8.13)
【出願人】(596114853)マサチューセッツ・アイ・アンド・イア・インファーマリー (11)
【出願人】(504412945)ザ ブライハム アンド ウイメンズ ホスピタル, インコーポレイテッド (54)
【Fターム(参考)】
[ Back to top ]