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B型肝炎ウイルスに対する活性を有する殺菌剤
説明

B型肝炎ウイルスに対する活性を有する殺菌剤

【課題】殺菌剤及びB型肝炎ウイルスを不活化するためのその使用方法を提供する。
【解決手段】a)5〜20重量%のジオクチルジメチルアンモニウムクロライド、及びb)0.5〜2重量%のオレイン酸ナトリウム、またはさらに非イオン性界面活性剤、乳酸、グリコール酸、クエン酸、リンゴ酸、コハク酸、酒石酸、ギ酸、酢酸、プロピオン酸から成る群から選択される短鎖有機酸またはそれらの塩、腐食防止剤、香料、染料及びアルコールから選択される1以上のさらなる物質を含有することを特徴とする水系殺菌剤、及びB型肝炎ウイルスを不活化するための殺菌剤の使用。

【発明の詳細な説明】
【発明の概要】
【0001】
本発明は、殺菌剤及びB型肝炎ウイルスを不活化するためのその使用に関する。
【0002】
3つの群の物質が、B型肝炎ウイルス等の特にウイルスの不活化のためにこれまで用いられており、表面(皮膚、床)及び器具の殺菌剤として用いられている:
ギ酸、酢酸、クエン酸等の短鎖有機酸
このような一塩基酸または多塩基酸の効果は、特にEP−A−0 505 763及びAT−A 3823190に開示されており、またHygiene+Medizin 1989,14,69ページ以下、GB−A−2 103 089及びTieraerztliche Umschau 1988,43,646ページ以下を参照されたい。しかしながら、明らかになっている不利な点は、このような殺菌剤は不可避的に低いpHを有し、従って特に器具を殺菌するために高温で使用される際に強い腐食作用を有することである。
【0003】
四級アンモニウム化合物
これらは、特に、非常に高いアルコール含有量を有する殺菌剤において、例えば無水イソプロパノール/n−プロパノールまたは80%エタノールにおいて、手のための効果的な殺菌剤であることが判明している(特にWallhaeuser, Praxis der Sterilisation, Henkel Chemische Bibliothek,4th edition, 1988, 75ページ以下参照)。しかしながら、本願出願人による試験は、四級アンモニウム化合物は非常に低いアルコール含有量を有する溶液中ではHBVについて確かな効果が在しないということを明らかにしている。一方、高いアルコール濃度を有する殺菌剤は、プラスチック材料を侵すために特に器具を殺菌するためには不適当である。加えて、四級アンモニウム化合物を含有する殺菌剤は、高起泡性であり、これはその使用、特に器具を殺菌するための使用を制限するものである。
【0004】
ホルムアルデヒド、アセトアルデヒド及びグルタルアルデヒド等のアルデヒド
アルデヒド含有製品は、HBVに対する優れた活性を示す。しかしながら、アルデヒド含有殺菌剤は、特にホルマリンのヒトの健康に対する有害な効果のためにこの数年間好ましくないとされている。
【0005】
従って、本発明が基づくところの目的は、殺菌剤であって、
1.コスト上の理由のため及び使用者の殺菌剤との考えられる接触に対する良好な許容性のために、活性成分の含有量が低く及びヒトに対して十分に許容され(非刺激性)、
2.不可避的に強い酸性及び腐食性でなく、
3.起泡作用がなく、
4.低いアルコール含有量で配合され得、
5.アルデヒドの存在を不可避的に必要とすることなく、
6.他の任意の成分と適合性があり、及び
7.低濃度で使用されてもB型肝炎ウイルスを顕著に不活化する
殺菌剤を提供することであった。
【0006】
HBVの不活化のための本発明による提案は、
a)少なくとも1種のアルキルアミン及び/または少なくとも1種の四級アンモニウム化合物、並びに
b)少なくとも1種の脂肪酸RCOOH及び/またはその塩(式中Rは少なくとも7個の炭素原子を有する基である)
を含む水系殺菌剤である。
【0007】
本発明により使用され得る四級アンモニウム化合物(quat)とアルキルアミンの例は、塩化ベンザルコニウム、ジデシルジメチルアンモニウムクロライド、及びジオクチルジメチルアンモニウムクロライド、並びにビス(3−アミノプロピル)オクチルアミン、アミノプロピルドデシルアミン、ドデシルプロピレンジアミン、ココナツ脂肪アミン2EO、及びジメチルココナツ脂肪アミンである。quat混合物、アミン混合物、及びquatとアミンの混合物をも使用することが可能である。ジオクチルジメチルアンモニウムクロライドとビス(3−アミノプロピル)オクチルアミンの混合物が特に好ましい。
【0008】
特に効果があると判明している殺菌剤は、殺菌剤に基づいて1〜40重量%、好ましくは3〜25重量%、特に5〜20重量%のアルキルアミン及び/または四級アンモニウム化合物を含有する。
【0009】
本発明による殺菌剤において、脂肪酸のR基は、好ましくは飽和または不飽和の、枝なしまたは有枝の、非置換または置換C〜C25−アルキル、好ましくはC12〜C23−アルキルである。Rは、特に好ましくは一不飽和のC13〜C21−アルキルであり、例えばRCOOHはオレイン酸である。
【0010】
脂肪酸及びその塩が、水溶液中に存在する際に部分的に解離することは当業者の知るところである。アルカリ金属またはアンモニウム塩、特にナトリウム塩、例えばオレイン酸ナトリウムのような脂肪酸の塩が、本発明により用いられる殺菌剤を配合するために好ましくは使用される。
【0011】
成分b)の含有量は、殺菌剤に基づいて、好ましくは0.05〜5重量%、特に0.1〜3重量%、例えば0.5〜2重量%である(遊離酸RCOOHとして計算)。特に好ましい態様において、殺菌剤は、5〜20重量%の四級アンモニウム化合物及び/またはアルキルアミン、並びに0.5〜2重量%のオレイン酸ナトリウムを含有する。
【0012】
本発明により必須であると規定された成分に加えて、本発明によって用いられる殺菌剤は、適切な場合には、非イオン性界面活性剤、乳酸、グリコール酸、クエン酸、リンゴ酸、コハク酸、酒石酸、ギ酸、酢酸、プロピオン酸のような短鎖有機酸またはその塩、腐食防止剤、香料、染料及びアルコールのような1以上の他の物質をさらに含有する。短鎖有機酸は、特にアミン配合物を好ましい9.0〜9.5のpHに調節するために用いられる。quat配合物の場合は、適切な場合には、塩基性化物質を用いて所望される9.0〜9.5のpHへの調節が必要である。これには、例えば水酸化ナトリウムを用いることが可能であるが、N,N,N’,N’−テトラキス(2−ヒドロキシプロピル)エチレンジアミンが特に適切である。これら他の物質の各単一での含有量は、好ましくは最大5重量%までである。
【0013】
好ましいアルコールは、イソプロパノールである。イソプロパノールに加えて、またはその代わりに、濃縮物を安定化するための可溶化剤として作用する、エタノール若しくはn−プロパノール若しくはグリコールのような他のアルコール又はフェノキシプロパノールのような芳香族アルコールを用いることも可能である。アルコールは結晶化を防ぎ、低温安定性を改善し、及びさらなる活性成分として働く。その濃度は、5重量%よりも明確に高く、例えば10〜50重量%、20〜40重量%ほどであり得る。
【0014】
特に好ましい態様において、殺菌剤は、2重量%の水溶液として45ml未満、好ましくは42ml未満、特に39ml未満またはさらに37ml未満の起泡力を示し、これは以下の方法により測定される:
1.20〜25℃で、100ml計量シリンダ中への30mlの溶液の泡を含まない導入、
2.計量シリンダ上への栓の設置、
3.10回激しく振ること、及び
4.振り終えた後の即時の泡の高さの測定であって、これは泡を含めた溶液の体積として表現される。
【0015】
本発明はさらに、表面及び器具を殺菌するための殺菌剤の使用に関する。表面は、一般に、すり磨くまたはぬぐう方法により殺菌される。器具は、器具の手動挿入または自動プロセッサにおける機械的方法により殺菌される。上記方法において典型的に用いられるものは、すぐに使用できる溶液であり、これは殺菌剤の水溶液であり、0.3〜10重量%、好ましくは0.5〜5重量%、特に1〜3重量%、例えば2重量%の殺菌剤を含有する。
【0016】
器具、特に柔軟な内視鏡のような温度感受性の器具の熱化学殺菌は、特殊な自動洗浄及び殺菌システム中で行われる。本発明による殺菌剤が器具の殺菌剤という形態で有利に使用され得るプログラムフローの例は、以下の通りである:
1.適切な場合には、冷水を用いた前洗浄、
2.55〜60℃での中性洗浄剤(例えば0.5%濃度溶液等)を用いた洗浄、
3.55〜60℃で、及び本発明による殺菌剤(例えば1〜3%濃度)に対して1〜20分、例えば約5分の曝露時間での熱化学殺菌、
4.冷水を用いたすすぎ、及び
5.乾燥。
【0017】
熱化学殺菌のために濃度、曝露時間及び温度の3つのパラメータが、当業者により適切に選択される。特に好ましい殺菌剤は、以下の含量で次に挙げる成分を含有する:
【表1】

【表2】

【0018】
本発明の利点は、特に以下の例から明らかである。別段の指摘がない限り、例中の全てのパーセントデータは、重量に基づいている。
【0019】

以下の物質を用いた:
Bardac LF:ジオクチルジメチルアンモニウムクロライド(50%濃度)
Lonzabac LF:ビス(3−アミノプロピル)オクチルアミン、及び
非イオン性界面活性剤:アルキルポリオキシルアルキレングリコールエーテル(低発泡性界面活性剤)。
【表3】

【表4】

【0020】
配合物のHBV活性の調査
配合物についての調査のために、表面抗原(B型肝炎表面抗原=HBsAG)の抗原性の破壊を、B型肝炎活性の間接的な標識として用いた。配合物は、いずれの場合も、不活化試験の直前に、無菌の二重蒸留水を用いて、所望の濃度(1重量%、2重量%及び3重量%)に、希釈した。
【0021】
殺菌性の試験は、懸濁試験で、室温で行い、体積比とタンパク質負荷はドイツ保険局(BGA)とドイツウイルス疾病防除協会(DVV)のウイルスに対する化学殺菌剤の活性の試験に関するガイドラインに従って行った。Bundesgesundheitsblatt 25,1982,397〜8ページを参照されたい。試験混合物は、1部のHBsAg含有血清(HBsAg及びHBeAg陽性、DNAポリメラーゼ検出可能、PCR陽性のHBV、≧108/mlのウイルスゲノム)、1部の二重蒸留水若しくは1部の2%濃度の血清アルブミン溶液若しくは1部のウシ胎児血清(FCS)、及び8体積部の所望される濃度の1.25倍の試験される配合物(殺菌剤)から成っていた。曝露時間が経過した後すぐに、試験混合物を希釈により殺菌剤の効果を消失させるために、10%のFCSを含有するPBSを用いて1:100に希釈した。続いて各混合物を、HBsAgの重複測定としてラジオイムノアッセイ(RIA)(Ausria II,Abbott Lab.,North Chicago,Ill.,USA)において調べ、平均放射能を計算した。
【0022】
以下の対照も含めた。殺菌剤の代わりに二重蒸留水を含有する試験混合物を、最も長い試験曝露時間の後に、HBsAgについて調べた。本混合物は、これは血清アルブミン及びFCSを伴う混合物ついても行ったが、HBsAgの増加を計算するための初期値を表した。ウイルスを加えていない試験混合物(殺菌剤対照)及び希釈剤のみの試験混合物についても、値を比較することにより存在する殺菌剤のための非特異性を確認するためにこの方法で行われた(添えた説明欄を参照)。
【0023】
メーカーの試験キットによる陽性及び陰性対照も含めた。
【0024】
その後、G.Froesner, G.Jentsch, H.Uthermann in zbl. Bakt. Hyg. I. Abt. Orig. B 176, 1, (1982) “Zerstoerung der Antigenitaet und Beeinflussung der immunochemischen Reaktivitaet von Antigenen des Hepatitis−B−Virus(HbsAg,HbcAg and HbeAg) durch Desinfektionsmittel im Pruefmodell”により記述されている方法に従い、殺菌剤に曝露した後の放射能(cpm)が、ウイルスを加えていない試験混合物の放射能(cpm)の2.1倍未満であれば、HBsAgの完全な不活化であるとした。これらの試験混合物中の殺菌剤を、二重蒸留水、血清アルブミンまたはFCSと混合し、その後上述に従って、10%FCSを含むPBS中で1:100に希釈した。
【0025】
混合物の説明
HBsAG対照
I 血清+二重蒸留水+二重蒸留水
II 血清+2%アルブミン+二重蒸留水
III 血清+FCS+二重蒸留水
殺菌剤対照
I 二重蒸留水+二重蒸留水+殺菌剤
II 二重蒸留水+2%アルブミン+殺菌剤
III 二重蒸留水+FCS+殺菌剤
希釈剤対照
I 10%FCSのPBS
不活化混合物
I 血清+二重蒸留水+殺菌剤
II 血清+2%アルブミン+殺菌剤
III 血清+FCS+殺菌剤。
【0026】
配合物の起泡力の調査
配合物溶液(殺菌剤溶液)の起泡力を評価するために、以下の試験が利用できる。
【0027】
はめ込み栓を有する100mlの計量シリンダ(目盛りと標記を有する背の高い形状)とストップウオッチが必要とされる。調査のために、試験される30mlの配合物溶液を、可能な限り発泡を避けながら(配合物溶液の導入の際に泡が形成された時は、本試験は泡が消滅するまで行われない)計量シリンダ内に導入する。その後、栓をはめる。計量シリンダを10回激しく振り、その後静置すると同時にストップウオッチをスタートさせる。その後、計量シリンダ中の泡の高さ(泡を含んだサンプルの体積)を、予め決められた時間の後に読み取る。調査の結果を記録し、サンプルの温度も記す。
【0028】
例1
配合物1Bを、不活化試験において1.0%濃度、2.0%濃度及び3.0%濃度として調べた。曝露時間は、5、15及び30分であった。結果を下記の表5〜7に示す。
【表5】

【表6】

【表7】

【0029】
例1の評価
殺菌剤対照の結果が、希釈剤の値(cpm=186.0)の範囲にあることから、殺菌剤の存在による検出方法への干渉が何ら無いことが明らかであった。
【0030】
配合物1Bは、HBsAgの免疫学的反応性に関して強い影響力を示した。しかしながら、1%濃度溶液の調査において、検出の下限を超えるカウントは、30分の曝露時間後に至るまで見受けられなかった(表5参照)。殺菌剤の2%濃度希釈物は、とりわけHBV活性を示した(表6参照)。配合物1Bの2%濃度溶液を、表面殺菌剤として15分使用することによりHBV不活化のために用いることができるという結果を明らかに示すことができる。
【0031】
1987年4月30日のDeutsches Aerzteblatt 84,No.18,B874ページによると、ドイツウイルス疾病防除協会(DVV)とドイツ保険局(BGA)のヒト医療におけるウイルス殺菌の質疑に関する委員会は、B型肝炎の伝染に対する全ての予防手段には、HIV−予防性もあるということを総括している。
【0032】
典型的な配合物1Bは、HBVに対する四級アンモニウム化合物の活性が、1重量%の脂肪酸塩(オレイン酸ナトリウム)の使用によって増大するということを示す。活性成分の総量を減らすことも可能であった。
【0033】
例2
配合物2A及び2Bを、そのHBV活性についてそれぞれ試験した。結果を下記の表8に示す。
【表8】

【0034】
例3
手法は例1及び2におけるものと同様である一方、懸濁液を55℃に加熱した。
【表9】

【0035】
オレイン酸ナトリウムを使用することによって、発泡の減少とHBVに対する作用の改善の双方が可能である。
【0036】
例4(発泡の減少)
【表10】

【0037】
配合物溶液は、22℃での水道水での2%濃度溶液であった。
【表11】

【0038】
結果:
配合物4Aは、発泡抑制を示した。
配合物4Bは、発泡抑制を示した。
配合物4Cは、発泡抑制を示さなかった。

【特許請求の範囲】
【請求項1】
a)少なくとも1種のアルキルアミン及び/または少なくとも1種の四級アンモニウム化合物、並びに
b)少なくとも1種の脂肪酸RCOOH及び/またはその塩(式中Rは少なくとも7個の炭素原子を有する基)
を含有する水系殺菌剤。
【請求項2】
前記四級アンモニウム化合物が、塩化ベンザルコニウム、ジデシルジメチルアンモニウムクロライド、またはジオクチルジメチルアンモニウムクロライドであることを特徴とする請求項1に記載の殺菌剤。
【請求項3】
前記アルキルアミンが、ビス(3−アミノプロピル)オクチルアミン、アミノプロピルドデシルアミン、ドデシルプロピレンジアミン、ココナツ脂肪アミン2EO、またはジメチルココナツ脂肪アミンであることを特徴とする請求項1または2に記載の殺菌剤。
【請求項4】
前記R基が、飽和または不飽和の、枝無しまたは有枝のC〜C25−アルキル、好ましくはC11〜C23−アルキル、特に一不飽和のC13〜C21−アルキルであり、オレイン酸が脂肪酸として特に好ましいことを特徴とする請求項1〜3のいずれかに記載の殺菌剤。
【請求項5】
前記脂肪酸の塩が、アルカリ金属またはアンモニウム塩、好ましくはナトリウム塩、特にオレイン酸ナトリウムであることを特徴とする請求項1〜4のいずれかに記載の殺菌剤。
【請求項6】
前記殺菌剤が、殺菌剤に基づいて、1〜40重量%、好ましくは3〜25重量%、特に5〜20重量%の成分a)を含有することを特徴とする請求項1〜5のいずれか一項に記載の殺菌剤。
【請求項7】
前記殺菌剤が、殺菌剤に基づいて、遊離酸RCOOHとして表して、0.05〜5重量%、好ましくは0.1〜3重量%、特に0.5〜2重量%の成分b)を含有することを特徴とする請求項1〜6のいずれかに記載の殺菌剤。
【請求項8】
a)5〜20重量%の四級アンモニウム化合物及び/またはアルキルアミン、特にジオクチルジメチルアンモニウムクロライド、並びに
b)0.5〜2重量%のオレイン酸ナトリウム
を含有することを特徴とする請求項7に記載の殺菌剤。
【請求項9】
非イオン性界面活性剤、乳酸、グリコール酸、クエン酸、リンゴ酸、コハク酸、酒石酸、ギ酸、酢酸、プロピオン酸から成る群から選択される短鎖有機酸またはそれらの塩、腐食防止剤、香料、染料及びアルコールから選択される1以上のさらなる物質をさらに含有することを特徴とする請求項1〜8のいずれかに記載の殺菌剤。
【請求項10】
a)5〜10重量%、好ましくは6〜9重量%の四級アンモニウム化合物、特にジオクチルジメチルアンモニウムクロライド、
b)0.3〜3重量%、好ましくは0.8〜1.6重量%のオレイン酸ナトリウム、及び
c)0.2〜1.0、好ましくは0.3〜0.7重量%の非イオン性界面活性剤
を含有することを特徴とする表面殺菌剤の形態としての請求項8または9に記載の殺菌剤。
【請求項11】
a)10〜20重量%、好ましくは13〜17重量%の四級アンモニウム化合物、特にジオクチルジメチルアンモニウムクロライド、
b)2〜7重量%、好ましくは3〜5重量%のオレイン酸ナトリウム、
c)1〜3重量%、好ましくは1.5〜2.5重量%の非イオン性界面活性剤、及び
d)10〜50重量%、好ましくは20〜40重量%のアルコール
を含有することを特徴とする熱化学処理のための器具殺菌剤の形態にある請求項8または9に記載の殺菌剤。
【請求項12】
B型肝炎ウイルスを不活化するための請求項1〜11のいずれかに記載の殺菌剤の使用。
【請求項13】
前記殺菌剤が、表面または器具の殺菌のための方法において使用されることを特徴とする請求項12に記載の使用。
【請求項14】
前記殺菌剤は、0.3〜10重量%、好ましくは0.5〜5重量%、特に1〜3重量%の殺菌剤を含有するすぐ使用できる溶液に水を用いて配合されることを特徴とする請求項12または13に記載の使用。
【請求項15】
器具を殺菌するための方法であって、以下の工程
a)適切な場合には、冷水を用いた前洗浄、
b)55〜60℃での中性洗剤を用いた洗浄、
c)55〜60℃で、及び請求項1〜11のいずれかに記載の殺菌剤への1〜20分の曝露時間での熱化学殺菌、
d)冷水を用いたすすぎ、及び
e)乾燥
を包含する方法において使用が行われることを特徴とする請求項13または14に記載の使用。

【公開番号】特開2010−195782(P2010−195782A)
【公開日】平成22年9月9日(2010.9.9)
【国際特許分類】
【外国語出願】
【出願番号】特願2010−36025(P2010−36025)
【出願日】平成22年2月22日(2010.2.22)
【分割の表示】特願2004−506543(P2004−506543)の分割
【原出願日】平成15年3月28日(2003.3.28)
【出願人】(399035504)エール・リキード・サンテ(アンテルナスィオナル) (26)
【Fターム(参考)】