本発明は、抗ＣＤ２０抗体とＢＡＦＦアンタゴニストの組合せ療法を用いたＢ細胞ベースの悪性腫瘍及びＢ細胞制御性自己免疫疾患の治療方法を提供する。

【特許請求の範囲】
【請求項１】
混合した細胞集団をＢＡＦＦアンタゴニスト及びＣＤ２０結合抗体に接触させることを含んでなる、混合細胞集団からＢ細胞を枯渇する方法。
【請求項２】
Ｂ細胞がヒトＢ細胞であり、混合細胞集団にＢＡＦＦアンタゴニスト及びＣＤ２０結合抗体をインビボで接触させる、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
ＢＡＦＦアンタゴニストがイムノアドヘシンである、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
イムノアドヘシンが、ＢＲ３の細胞外ドメインを含んでなるＢＲ３イムノアドヘシン、ＴＡＣＩの細胞外ドメインを含んでなるＴＡＣＩイムノアドヘシン、及びＢＣＭＡの細胞外ドメインを含んでなるＢＣＭＡイムノアドヘシンからなる群から選択したものである、請求項３に記載の方法。
【請求項５】
ＢＲ３イムノアドヘシンが配列番号２のＢＲ３−Ｆｃである、請求項４に記載の方法。
【請求項６】
ＢＡＦＦアンタゴニストが抗ＢＡＦＦ抗体である、請求項１に記載の方法。
【請求項７】
抗ＢＡＦＦ抗体がＢＡＦＦの残基１６２−２７５を含むＢＡＦＦ領域内に結合する、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
ＢＡＦＦアンタゴニストが抗ＢＲ３抗体である、請求項１に記載の方法。
【請求項９】
抗ＢＲ３抗体がヒトＢＲ３の残基２３−３８を含むＢＲ３領域内に結合する、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
抗ＣＤ２０抗体がリツキサン^TMである、請求項１に記載の方法。
【請求項１１】
抗ＣＤ２０抗体が、それぞれ配列番号１５及び配列番号１６の軽鎖及び重鎖配列を有するｈｕ２Ｈ７ｖ．１６である、請求項１に記載の方法。
【請求項１２】
ＢＡＦＦアンタゴニスト及び抗ＣＤ２０抗体が相乗的に働いてＢ細胞を枯渇する、請求項１に記載の方法。
【請求項１３】
腫瘍又は悪性腫瘍に罹患している患者に治療的有効量のＣＤ２０結合抗体及びＢＡＦＦアンタゴニストを投与することを含む、ＣＤ２０を発現するＢ細胞により特徴付けられるＢ細胞腫瘍又は悪性腫瘍の治療方法。
【請求項１４】
ＣＤ２０結合抗体及びＢＡＦＦアンタゴニストが同時に投与される、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
ＣＤ２０結合抗体及びＢＡＦＦアンタゴニストが連続的に投与される、請求項１３に記載の方法。
【請求項１６】
ＢＡＦＦアンタゴニストがＣＤ２０結合抗体より前に投与される、請求項１３に記載の方法。
【請求項１７】
Ｂ細胞腫瘍が、非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）、小リンパ球（ＳＬ）ＮＨＬ、リンパ球支配的ホジキン病（ＬＰＨＤ）、濾胞性中心細胞（ＦＣＣ）リンパ腫、急性リンパ球性白血病（ＡＬＬ）、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、及び毛様細胞白血病である、請求項１３に記載の方法。
【請求項１８】
Ｂ細胞腫瘍が非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）又は慢性リンパ球性白血病である、請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
ＢＡＦＦアンタゴニストがイムノアドヘシンである、請求項１３に記載の方法。
【請求項２０】
イムノアドヘシンが、ＢＲ３の細胞外ドメインを含んでなるＢＲ３イムノアドヘシン、ＴＡＣＩの細胞外ドメインを含んでなるＴＡＣＩイムノアドヘシン、及びＢＣＭＡの細胞外ドメインを含んでなるＢＣＭＡイムノアドヘシンからなる群から選択したものである、請求項１９に記載の方法。
【請求項２１】
ＢＲ３イムノアドヘシンが配列番号２のｈＢＲ３−Ｆｃである、請求項２０に記載の方法。
【請求項２２】
ＢＡＦＦアンタゴニストが抗ＢＡＦＦ抗体である、請求項１３に記載の方法。
【請求項２３】
抗ＢＡＦＦ抗体がＢＡＦＦの残基１６２−２７５を含むＢＡＦＦ領域内に結合する、請求項１４に記載の方法。
【請求項２４】
ＢＡＦＦアンタゴニストが抗ＢＲ３抗体である、請求項１３に記載の方法。
【請求項２５】
抗ＢＲ３抗体がヒトＢＲ３の残基２３−３８を含むＢＲ３領域内に結合する、請求項８に記載の方法。
【請求項２６】
ＣＤ２０結合抗体が、ヒト抗体の定常領域に融合したマウス抗体の可変領域を含んでなるキメラ抗体である、請求項１３に記載の方法。
【請求項２７】
キメラ抗体がリツキサン^TMである、請求項２６に記載の方法。
【請求項２８】
ＣＤ２０結合抗体がヒト化抗体である、請求項１３に記載の方法。
【請求項２９】
ヒト化抗体が、それぞれ配列番号１５及び配列番号１６の軽鎖及び重鎖配列を有するｈｕ２Ｈ７ｖ．１６である、請求項２８に記載の方法。
【請求項３０】
ＣＤ２０結合抗体が、リツキサン^TM又はそれぞれ配列番号１５及び配列番号１６の軽鎖及び重鎖配列を有するｈｕ２Ｈ７ｖ．１６である、請求項２１に記載の方法。
【請求項３１】
ＢＲ３−Ｆｃが約２−５ｍｇ／ｋｇの用量で投与され、リツキサンが約３７５ｍｇ／ｍ^２の用量で投与される、請求項３０に記載の方法。
【請求項３２】
ＢＡＦＦアンタゴニスト及びＣＤ２０結合抗体の投与によりＢ細胞を枯渇するための相乗効果が生じる、請求項１３に記載の方法。
【請求項３３】
ＢＡＦＦアンタゴニスト及びＣＤ２０結合抗体が化学療法と組み合わせて投与される、請求項１３に記載の方法。
【請求項３４】
Ｂ細胞制御性自己免疫疾患の寛解方法において、該疾患に罹患している患者に治療的有効量のＣＤ２０結合抗体及びＢＡＦＦアンタゴニストを投与することを含む方法。
【請求項３５】
ＣＤ２０結合抗体及びＢＡＦＦアンタゴニストが連続的に投与される、請求項３４に記載の方法。
【請求項３６】
ＢＡＦＦアンタゴニストがＣＤ２０結合抗体より前に投与される、請求項３４に記載の方法。
【請求項３７】
自己免疫疾患が、慢性関節リウマチ、若年性慢性関節リウマチ、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、ループス腎炎、ヴェゲナー病、炎症性腸疾患、特発性血小板減少性紫斑病（ＩＴＰ）、血栓症血小板減少性紫斑病（ＴＴＰ）、自己免疫血小板減少、多発性硬化症、乾癬、ＩｇＡ腎症、ＩｇＭ多発神経障害、重症筋無力症、脈管炎、真性糖尿病、レーノー症候群、シェーグレン症候群及び糸球体腎炎からなる群から選択される、請求項３４に記載の方法。
【請求項３８】
自己免疫疾患が慢性関節リウマチ及び全身性エリテマトーデスである、請求項３７に記載の方法。
【請求項３９】
ＢＡＦＦアンタゴニストがイムノアドヘシンである、請求項３４に記載の方法。
【請求項４０】
イムノアドヘシンが、ＢＲ３の細胞外ドメインを含んでなるＢＲ３イムノアドヘシン、ＴＡＣＩの細胞外ドメインを含んでなるＴＡＣＩイムノアドヘシン、及びＢＣＭＡの細胞外ドメインを含んでなるＢＣＭＡイムノアドヘシンからなる群から選択したものである、請求項３９に記載の方法。
【請求項４１】
ＢＲ３イムノアドヘシンが配列番号２のＢＲ３−Ｆｃである、請求項４０に記載の方法。
【請求項４２】
ＢＡＦＦアンタゴニストが抗ＢＡＦＦ抗体である、請求項３４に記載の方法。
【請求項４３】
ＢＡＦＦアンタゴニストが抗ＢＲ３抗体である、請求項３４に記載の方法。
【請求項４４】
ＣＤ２０結合抗体が、ヒト抗体の定常領域に融合したマウス抗体の可変領域を含んでなるキメラ抗体である、請求項３４に記載の方法。
【請求項４５】
キメラ抗体がリツキサン^TMである、請求項４４に記載の方法。
【請求項４６】
ＣＤ２０結合抗体がヒト化抗体である、請求項３４に記載の方法。
【請求項４７】
ヒト化抗体が、それぞれ配列番号１５及び配列番号１６の軽鎖及び重鎖配列を有するｈｕ２Ｈ７ｖ．１６である、請求項２８に記載の方法。
【請求項４８】
ＣＤ２０結合抗体が、リツキサン^TM又はそれぞれ配列番号１５及び配列番号１６の軽鎖及び重鎖配列を有するｈｕ２Ｈ７ｖ．１６である、請求項４１に記載の方法。
【請求項４９】
ＢＲ３−Ｆｃが約２−５ｍｇ／ｋｇの用量で投与され、リツキサンが約２．５−１０ｍｇ／ｋｇの用量で投与される、請求項４８に記載の方法。
【請求項５０】
ＢＡＦＦアンタゴニスト及びＣＤ２０結合抗体の投与によりＢ細胞を枯渇するための相乗効果が生じる、請求項３４に記載の方法。
【請求項５１】
ＢＡＦＦアンタゴニスト及びＣＤ２０結合抗体が、非ステロイド系抗炎症剤（ＮＳＡＩＤ）、グルココルチコイド、プレドニゾン、及び疾患修飾性抗リウマチ薬（ＤＭＡＲＤ）から選択された薬剤を用いた療法と組み合わせて投与される、請求項３８に記載の方法。
【請求項５２】
Ｂ細胞腫瘍又はＢ細胞制御性自己免疫疾患罹患患者の辺縁帯又は胚中心Ｂ細胞を枯渇させる方法であって、それを必要とする患者に、治療的有効量のＣＤ２０結合抗体及びＢＡＦＦアンタゴニストを投与することを含んでなる方法。
【請求項５３】
ＢＡＦＦアンタゴニストが、配列番号５、配列番号６、配列番号７、配列番号８、配列番号９、又は配列番号１０の配列を有するポリペプチドからなる群から選択される、請求項１、１３、３４及び５２の何れか一項に記載の方法。
【請求項５４】
ＣＤ２０結合抗体及びＢＡＦＦアンタゴニストを含んでなる組成物。
【請求項５５】
ＣＤ２０結合抗体と、ＢＡＦＦアンタゴニストと、ラベルを含んでなり、該ラベルが、組成物がＢ細胞腫瘍又はＢ細胞制御性自己免疫疾患の治療のためのものであることを示す、製造品。
【請求項５６】
ＢＲ３イムノアドヘシンが図３３の配列番号１４５−１６５の何れか一の配列又はその最小領域を含む、請求項４に記載の方法。
【請求項５７】
ＢＲ３イムノアドヘシンが図３３の配列番号１４５−１６５の何れか一の配列又はその最小領域を含む、請求項２０に記載の方法。
【請求項５８】
ＢＲ３イムノアドヘシンが図３３の配列番号１４５−１６５の何れか一の配列又はその最小領域を含む、請求項４０に記載の方法。

【図１Ａ】

【図１Ｂ】

【図２】

【図３】

【図４Ａ】

【図４Ｂ】

【図５】

【図６】

【図７】

【図８】

【図９】

【図１０】

【図１１】

【図１２】

【図１３】

【図１４】

【図１５】

【図１６】

【図１７】

【図１８】

【図１９】

【図２０】

【図２１】

【図２２】

【図２３】

【図２４】

【図２５】

【図２６】

【図２７】

【図２８】

【図２９】

【図３０】

【図３１】

【図３２Ａ】

【図３２Ｂ】

【図３２Ｃ】

【図３３】

【公表番号】特表２００８−５２５４４９（Ｐ２００８−５２５４４９Ａ）
【公表日】平成２０年７月１７日（２００８．７．１７）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００７−５４８２７８（Ｐ２００７−５４８２７８）
【出願日】平成１７年１２月１２日（２００５．１２．１２）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００５／０４４９２６
【国際公開番号】ＷＯ２００６／０６８８６７
【国際公開日】平成１８年６月２９日（２００６．６．２９）
【出願人】（５９６１６８３１７）ジェネンテック・インコーポレーテッド (372)
【氏名又は名称原語表記】ＧＥＮＥＮＴＥＣＨ，ＩＮＣ．
【Ｆターム（参考）】