ＢＡＣＥ阻害薬としてのイミノチアジアジンジオキシド化合物、組成物およびその使用
多くの実施形態において、本発明は、特定のイミノチアジアジンジオキシド化合物、例えば、式（Ｉ）：（Ｉ）の化合物を提供し、その立体異性体、および前記化合物 立体異性体の薬学的に許容され得る塩を包含し、式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ９、環Ａ、環Ｂ、ｍ、ｎ、ｐ、−Ｌ１−、Ｌ２−およびＬ３−は各々、独立して選択され、本明細書において定義したとおりである。本発明の新規なイミノチアジアジンジオキシド化合物は、驚くべきことに、ＢＡＣＥ阻害薬として、および／またはβ−アミロイド（Ａβ）生成に関連している種々の病態の処置および予防に好都合となることが予測される特性を示すことがわかった。また、１種類以上のかかる化合物を（単独で、および１種類以上の他の活性薬剤との組合せで）含む医薬組成物、ならびにその調製方法およびアミロイドβ（Ａβ）タンパク質と関連している病態（例えば、アルツハイマー病）の処置における使用も開示する。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
構造式（Ｉ）：
【化１】
（式中、
−Ｌ１−は、結合を表すか、または−アルキル−、−ハロアルキル−、−ヘテロアルキル−、−アルケニル−、および−アルキニル−からなる群から選択される二価の部分を表し；
−Ｌ２−は、結合を表すか、または−アルキル−、−ハロアルキル−、−ヘテロアルキル−、−アルケニル−、および−アルキニル−からなる群から選択される二価の部分を表し；
各−Ｌ３−は、独立して、結合を表すか、または独立して−アルキル−、−ハロアルキル−、−ヘテロアルキル−、−アルケニル−、−アルキニル−、−Ｎ（Ｒ７）−、−ＮＨＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨＳ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ−、−Ｏ−アルキル−、−アルキル−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ７）−アルキル−、−アルキル−Ｎ（Ｒ７）−、−ハロアルキル−ＮＨ−、および−ＮＨ−ハロアルキル−からなる群から選択される二価の部分を表し；
ｍ、ｎおよびｐは各々、独立して、整数から選択され、ここで：
ｍは、０以上であり；
ｎは、０以上であり；
ｐは、０以上であり、
このとき、ｍとｎの和の最大値は、環Ａ上の利用可能な置換可能な水素原子の最大数であり、ｐの最大値は、環Ｂ上の利用可能な置換可能な水素原子の最大数であり；
Ｒ１は、Ｈ、アルキル、ヘテロアルキル、ヘテロハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル−、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル−、アリール、アリールアルキル−、ヘテロアリール、およびヘテロアリールアルキル−からなる群から選択され、
Ｒ１の前記アルキル、ヘテロアルキル、ヘテロハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル−、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル−、アリール、アリールアルキル−、ヘテロアリール、およびヘテロアリールアルキル−は各々、非置換であるか、または１つ以上の独立して選択されるＲ１０基で置換されており；
Ｒ２は、Ｈ、ハロ、アルキル、ハロアルキル、およびヘテロアルキルからなる群から選択され、Ｒ２の前記アルキルおよび前記ハロアルキルは各々、非置換であるか、または１つ以上の独立して選択されるＲ１０基で置換されており；
Ｒ３は、Ｈ、ハロ、アルキル、ハロアルキル、およびヘテロアルキルからなる群から選択され、Ｒ２の前記アルキルおよび前記ハロアルキルは各々、非置換であるか、または１つ以上の独立して選択されるＲ１０基で置換されており；
Ｒ４は、アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、およびヘテロシクロアルケニルからなる群から選択され、
Ｒ４の前記アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、およびヘテロシクロアルケニルは各々、非置換であるか、または１つ以上の独立して選択されるＲ１０基で置換されており；
環Ａは、単環式アリール、単環式ヘテロアリール、単環式シクロアルキル、単環式シクロアルケニル、単環式ヘテロシクロアルキル、単環式ヘテロシクロアルケニル、および多環式基からなる群から選択され；
各環Ｂ（存在する場合）は、独立して、単環式アリール、単環式ヘテロアリール、単環式シクロアルキル、単環式シクロアルケニル、単環式ヘテロシクロアルキル、単環式ヘテロシクロアルケニル、および多環式基からなる群から選択され；
各Ｒ５（存在する場合）は、独立して、ハロ、−ＣＮ、−ＳＦ５、−ＯＳＦ５、−ＮＯ２、−Ｓｉ（Ｒ６）３、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ７）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ７）（Ｒ７）、−Ｎ（Ｒ８）２、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−ＮＲ８Ｓ（Ｏ）２Ｒ７、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）２Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ７、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ７、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ８）２、−ＯＲ７、−ＳＲ７、アルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールからなる群から選択され、
Ｒ５（存在する場合）の前記アルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールは各々、独立して、非置換であってもよく、または低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級へテロアルキル、ハロ、−ＣＮ、−ＳＦ５、−ＯＳＦ５、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ８）２、−ＯＲ７、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２およびシクロアルキルからなる群から選択される１つ以上の独立して選択される基でさらに置換されていてもよく；
各Ｒ６（存在する場合）は、独立して、アルキル、アリール、アリールアルキル−、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル−、ヘテロアリール、およびヘテロアリールアルキル−からなる群から選択され；
各Ｒ７（存在する場合）は、独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、ヘテロアルキル、ハロアルキル、アリール、アリールアルキル−、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル−、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル−、ヘテロシクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルアルキル−からなる群から選択され；
各Ｒ８（存在する場合）は、独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、ヘテロアルキル、ハロアルキル、ハロアルケニル、アリール、アリールアルキル−、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル−、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル−、ヘテロシクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルアルキル−からなる群から選択され；
各Ｒ９（存在する場合）は、独立して、ハロゲン、−ＣＮ、−ＳＦ５、−ＯＳＦ５、−ＮＯ２、−Ｓｉ（Ｒ６）３、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ７）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ７）（Ｒ７）、−Ｎ（Ｒ８）２、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−ＮＲ８Ｓ（Ｏ）２Ｒ７、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）２Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ７、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ７、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ８）２、−ＯＲ７、−ＳＲ７、アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル−、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル−、およびヘテロシクロアルキルからなる群から選択され；
各Ｒ１０（存在する場合）は、独立して、ハロ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｓｉ（Ｒ６）３、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ７）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ７）（Ｒ７）、−Ｎ（Ｒ８）２、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−ＮＲ８Ｓ（Ｏ）２Ｒ７、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）２Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ７、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ７、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ８）２、−ＯＲ７、−ＳＲ７、アルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、およびシクロアルキルからなる群から選択され、
Ｒ１０（存在する場合）の前記アルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、およびシクロアルキルは各々、独立して、非置換であってもよく、または低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級へテロアルキル、ハロ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ８）２、−ＯＲ７、および−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２からなる群から選択される１つ以上の独立して選択される基でさらに置換されていてもよい）
を有する化合物もしくはその互変異性体、または前記化合物もしくは前記互変異性体の立体異性体、またはその薬学的に許容され得る塩。
【請求項２】
Ｒ１が、Ｈ、低級アルキルおよびシクロプロピルからなる群から選択される、
請求項１に記載の化合物もしくはその互変異性体、または前記化合物もしくは前記互変異性体の立体異性体、またはその薬学的に許容され得る塩。
【請求項３】
Ｒ２がＨである、請求項１に記載の化合物もしくはその互変異性体、または前記化合物もしくは前記互変異性体の立体異性体、またはその薬学的に許容され得る塩。
【請求項４】
Ｒ３が、Ｈ、アルキル、ハロアルキル、およびヘテロアルキルからなる群から選択される、請求項１に記載の化合物もしくはその互変異性体、または前記化合物もしくは前記互変異性体の立体異性体、またはその薬学的に許容され得る塩。
【請求項５】
構造式（ＩＩ）：
【化２】
を有する、請求項１に記載の化合物もしくはその互変異性体、または前記化合物もしくは前記互変異性体の立体異性体、またはその薬学的に許容され得る塩。
【請求項６】
環Ａが、フェニル、ピリジル、ピラジニル、フラニル、チエニル、ピリミジニル、ピリダジニル、チアゾリル、オキサゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾイミダゾリル、インダゾリル、インドリル、およびチエノピラゾリルからなる群から選択され；
ｍが、０以上であり；
各Ｒ５基（存在する場合）が、独立して、ハロゲン、−ＣＮ、−ＳＦ５、−Ｎ（Ｒ８）２、−ＯＲ７、−ＳＲ７、低級アルキル、低級ハロアルキル、低級へテロアルキル、低級アルキニル、およびシクロアルキルからなる群から選択され；
ｎが１であり；
−Ｌ３−が、結合を表すか、または−ＮＨＣ（Ｏ）−および−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−からなる群から選択される二価の部分を表し；
環Ｂが、フェニル、ピリジル、ピラジニル、フラニル、チエニル、ピリミジニル、ピリダジニル、チアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、インドリル、ピロロピリジル、およびピロロピリミジニルからなる群から選択され；
ｐが、０以上であり；
各Ｒ９基（存在する場合）が、独立して、ハロゲン、−ＣＮ、−ＳＦ５、−Ｎ（Ｒ８）２、−ＯＲ７、−ＳＲ７、低級アルキル、低級ハロアルキル、低級へテロアルキル、低級アルキニル、フェニル、ベンジル、およびシクロアルキルからなる群から選択される、
請求項５に記載の化合物もしくはその互変異性体、または前記化合物もしくは前記互変異性体の立体異性体、またはその薬学的に許容され得る塩。
【請求項７】
ｎが０であり；
ｍが１以上であり；
−Ｌ１−が、結合、−ＣＨ２−、または−ＣＨ２ＣＨ２−を表し；
環Ａが、フェニル、ピリジル、ピラジニル、フラニル、チエニル、ピリミジニル、ピリダジニル、チアゾリル、オキサゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、キナゾリニル、ベンゾフラニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチエニル、ナフチル、キノリル、イソキノリル、インダゾリル、インドリル、およびチエノピラゾリルからなる群から選択され；
各Ｒ５基（存在する場合）が、独立して、ハロゲン、−ＣＮ、−ＳＦ５、−Ｎ（Ｒ８）２、−ＯＲ７、−ＳＲ７、低級アルキル、低級ハロアルキル、低級へテロアルキル、低級アルキニル、およびシクロアルキルからなる群から選択される、
請求項５に記載の化合物もしくはその互変異性体、または前記化合物もしくは前記互変異性体の立体異性体、またはその薬学的に許容され得る塩。
【請求項８】
【表１】
からなる群から選択される、化合物もしくはその互変異性体、または前記化合物もしくは前記互変異性体の立体異性体、またはその薬学的に許容され得る塩。
【請求項９】
【表２】
からなる群から選択される、化合物もしくはその互変異性体、または前記化合物もしくは前記互変異性体の立体異性体、またはその薬学的に許容され得る塩。
【請求項１０】
【化３】
からなる群から選択される、化合物もしくはその互変異性体、または前記化合物もしくは前記互変異性体の立体異性体、またはその薬学的に許容され得る塩。
【請求項１１】
構造：
【表３】
を有する、化合物もしくはその互変異性体、または前記化合物もしくは前記互変異性体の薬学的に許容され得る塩。
【請求項１２】
構造：
【表４】
を有する、化合物もしくはその互変異性体、または前記化合物もしくは前記互変異性体の薬学的に許容され得る塩。
【請求項１３】
構造：
【表５】
を有する、化合物もしくはその互変異性体、または前記化合物もしくは前記互変異性体の薬学的に許容され得る塩。
【請求項１４】
請求項１〜１３いずれか１項に記載の少なくとも１種類の化合物もしくはその互変異性体、または前記化合物もしくは前記互変異性体の立体異性体、またはその薬学的に許容され得る塩、および薬学的に許容され得る担体または希釈剤を含む医薬組成物。
【請求項１５】
請求項１〜１３いずれか１項に記載の化合物もしくはその互変異性体、または前記化合物もしくは前記互変異性体の立体異性体、またはその薬学的に許容され得る塩とともに少なくとも１種類のさらなる治療用薬剤、および薬学的に許容され得る担体または希釈剤を含む医薬組成物。
【請求項１６】
前記少なくとも１種類のさらなる治療用薬剤が、
ｍ１アゴニスト；ｍ２アンタゴニスト；コリンエステラーゼ阻害薬；ガランタミン；リバスチグミン；Ｎ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸受容体アンタゴニスト；コリンエステラーゼ阻害薬とＮ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸受容体アンタゴニストの組合せ；γセクレターゼモジュレーター；γセクレターゼ阻害薬；非ステロイド系抗炎症剤；神経炎症を低減させ得る抗炎症剤；抗アミロイド抗体；ビタミンＥ；ニコチン性アセチルコリン受容体アゴニスト；ＣＢ１受容体インバースアゴニスト；ＣＢ１受容体アンタゴニスト；抗生物質；成長ホルモン分泌促進因子；ヒスタミンＨ３アンタゴニスト；ＡＭＰＡアゴニスト；ＰＤＥ４阻害薬；ＧＡＢＡＡインバースアゴニスト；アミロイド凝集阻害薬；グリコゲンシンターゼキナーゼβ阻害薬；αセクレターゼ活性促進因子；ＰＤＥ−１０阻害薬；Ｔａｕキナーゼ阻害薬；Ｔａｕ凝集阻害薬；ＲＡＧＥ阻害薬；抗Ａβワクチン；ＡＰＰリガンド；インスリンを上方調節する薬剤、コレステロール降下剤；コレステロール吸収阻害薬；ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害薬とコレステロール吸収阻害薬の組合せ；フィブラート；フィブラートとコレステロール降下剤および／またはコレステロール吸収阻害薬の組合せ；ニコチン性受容体アゴニスト；ナイアシン；ナイアシンとコレステロール吸収阻害薬および／またはコレステロール降下剤の組合せ；ＬＸＲアゴニスト；ＬＲＰ模倣物；Ｈ３受容体アンタゴニスト；ヒストンデアセチラーゼ阻害薬；ｈｓｐ９０阻害薬；５−ＨＴ４アゴニスト；５−ＨＴ６受容体アンタゴニスト；ｍＧｌｕＲ１受容体の調節因子またはアンタゴニスト；ｍＧｌｕＲ５受容体の調節因子またはアンタゴニスト；ｍＧｌｕＲ２／３アンタゴニスト；プロスタグランジンＥＰ２受容体アンタゴニスト；ＰＡＩ−１阻害薬；Ａβ流出を誘導し得る薬剤；金属タンパク質減弱化合物；ＧＰＲ３調節因子；ならびに抗ヒスタミン薬から選択される少なくとも１種類の薬剤である、請求項１５に記載の医薬組成物。
【請求項１７】
請求項１〜１３いずれか１項に記載の少なくとも１種類の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を、それを必要とする患者に前記病態が処置されるのに有効な量で投与することを含む、アミロイドβ病態（「Ａβ病態」）および／または前記病態の１つ以上の症状を処置、予防する、および／またはその発症を遅延させる方法。
【請求項１８】
前記Ａβ病態が、アルツハイマー病、ダウン症候群、パーキンソン病、記憶力の低下、アルツハイマー病と関連している記憶力の低下、パーキンソン病と関連している記憶力の低下、注意欠陥症状、アルツハイマー病、パーキンソン病および／またはダウン症候群と関連している注意欠陥症状、痴呆、脳卒中、小神経膠細胞症および脳の炎症、初老期痴呆、老人性痴呆、アルツハイマー病、パーキンソン病および／またはダウン症候群と関連している痴呆、進行性核上性麻痺、皮質基底核変性症、神経変性、嗅覚障害、アルツハイマー病、パーキンソン病および／またはダウン症候群と関連している嗅覚障害、β−アミロイド血管症、脳アミロイド血管症、遺伝性脳出血、軽度認知障害（「ＭＣＩ」）、緑内障、アミロイドーシス、ＩＩ型糖尿病、糖尿病関連アミロイド形成、血液透析の合併症（β２ミクログロブリンのため、およびそれに起因する血液透析患者における合併症）、スクレイピー、牛海綿状脳炎、外傷性脳損傷（「ＴＢＩ」）、クロイツフェルト−ヤコブ病、ならびに外傷性脳損傷から選択される、請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
前記Ａβ病態がアルツハイマー病である、請求項１８に記載の方法。
【請求項１】
構造式（Ｉ）：
【化１】
（式中、
−Ｌ１−は、結合を表すか、または−アルキル−、−ハロアルキル−、−ヘテロアルキル−、−アルケニル−、および−アルキニル−からなる群から選択される二価の部分を表し；
−Ｌ２−は、結合を表すか、または−アルキル−、−ハロアルキル−、−ヘテロアルキル−、−アルケニル−、および−アルキニル−からなる群から選択される二価の部分を表し；
各−Ｌ３−は、独立して、結合を表すか、または独立して−アルキル−、−ハロアルキル−、−ヘテロアルキル−、−アルケニル−、−アルキニル−、−Ｎ（Ｒ７）−、−ＮＨＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨＳ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ−、−Ｏ−アルキル−、−アルキル−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ７）−アルキル−、−アルキル−Ｎ（Ｒ７）−、−ハロアルキル−ＮＨ−、および−ＮＨ−ハロアルキル−からなる群から選択される二価の部分を表し；
ｍ、ｎおよびｐは各々、独立して、整数から選択され、ここで：
ｍは、０以上であり；
ｎは、０以上であり；
ｐは、０以上であり、
このとき、ｍとｎの和の最大値は、環Ａ上の利用可能な置換可能な水素原子の最大数であり、ｐの最大値は、環Ｂ上の利用可能な置換可能な水素原子の最大数であり；
Ｒ１は、Ｈ、アルキル、ヘテロアルキル、ヘテロハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル−、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル−、アリール、アリールアルキル−、ヘテロアリール、およびヘテロアリールアルキル−からなる群から選択され、
Ｒ１の前記アルキル、ヘテロアルキル、ヘテロハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル−、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル−、アリール、アリールアルキル−、ヘテロアリール、およびヘテロアリールアルキル−は各々、非置換であるか、または１つ以上の独立して選択されるＲ１０基で置換されており；
Ｒ２は、Ｈ、ハロ、アルキル、ハロアルキル、およびヘテロアルキルからなる群から選択され、Ｒ２の前記アルキルおよび前記ハロアルキルは各々、非置換であるか、または１つ以上の独立して選択されるＲ１０基で置換されており；
Ｒ３は、Ｈ、ハロ、アルキル、ハロアルキル、およびヘテロアルキルからなる群から選択され、Ｒ２の前記アルキルおよび前記ハロアルキルは各々、非置換であるか、または１つ以上の独立して選択されるＲ１０基で置換されており；
Ｒ４は、アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、およびヘテロシクロアルケニルからなる群から選択され、
Ｒ４の前記アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、およびヘテロシクロアルケニルは各々、非置換であるか、または１つ以上の独立して選択されるＲ１０基で置換されており；
環Ａは、単環式アリール、単環式ヘテロアリール、単環式シクロアルキル、単環式シクロアルケニル、単環式ヘテロシクロアルキル、単環式ヘテロシクロアルケニル、および多環式基からなる群から選択され；
各環Ｂ（存在する場合）は、独立して、単環式アリール、単環式ヘテロアリール、単環式シクロアルキル、単環式シクロアルケニル、単環式ヘテロシクロアルキル、単環式ヘテロシクロアルケニル、および多環式基からなる群から選択され；
各Ｒ５（存在する場合）は、独立して、ハロ、−ＣＮ、−ＳＦ５、−ＯＳＦ５、−ＮＯ２、−Ｓｉ（Ｒ６）３、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ７）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ７）（Ｒ７）、−Ｎ（Ｒ８）２、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−ＮＲ８Ｓ（Ｏ）２Ｒ７、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）２Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ７、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ７、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ８）２、−ＯＲ７、−ＳＲ７、アルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールからなる群から選択され、
Ｒ５（存在する場合）の前記アルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールは各々、独立して、非置換であってもよく、または低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級へテロアルキル、ハロ、−ＣＮ、−ＳＦ５、−ＯＳＦ５、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ８）２、−ＯＲ７、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２およびシクロアルキルからなる群から選択される１つ以上の独立して選択される基でさらに置換されていてもよく；
各Ｒ６（存在する場合）は、独立して、アルキル、アリール、アリールアルキル−、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル−、ヘテロアリール、およびヘテロアリールアルキル−からなる群から選択され；
各Ｒ７（存在する場合）は、独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、ヘテロアルキル、ハロアルキル、アリール、アリールアルキル−、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル−、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル−、ヘテロシクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルアルキル−からなる群から選択され；
各Ｒ８（存在する場合）は、独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、ヘテロアルキル、ハロアルキル、ハロアルケニル、アリール、アリールアルキル−、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル−、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル−、ヘテロシクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルアルキル−からなる群から選択され；
各Ｒ９（存在する場合）は、独立して、ハロゲン、−ＣＮ、−ＳＦ５、−ＯＳＦ５、−ＮＯ２、−Ｓｉ（Ｒ６）３、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ７）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ７）（Ｒ７）、−Ｎ（Ｒ８）２、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−ＮＲ８Ｓ（Ｏ）２Ｒ７、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）２Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ７、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ７、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ８）２、−ＯＲ７、−ＳＲ７、アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル−、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル−、およびヘテロシクロアルキルからなる群から選択され；
各Ｒ１０（存在する場合）は、独立して、ハロ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｓｉ（Ｒ６）３、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ７）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ７）（Ｒ７）、−Ｎ（Ｒ８）２、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−ＮＲ８Ｓ（Ｏ）２Ｒ７、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）２Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ７、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ７、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ８）２、−ＯＲ７、−ＳＲ７、アルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、およびシクロアルキルからなる群から選択され、
Ｒ１０（存在する場合）の前記アルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、およびシクロアルキルは各々、独立して、非置換であってもよく、または低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級へテロアルキル、ハロ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ８）２、−ＯＲ７、および−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２からなる群から選択される１つ以上の独立して選択される基でさらに置換されていてもよい）
を有する化合物もしくはその互変異性体、または前記化合物もしくは前記互変異性体の立体異性体、またはその薬学的に許容され得る塩。
【請求項２】
Ｒ１が、Ｈ、低級アルキルおよびシクロプロピルからなる群から選択される、
請求項１に記載の化合物もしくはその互変異性体、または前記化合物もしくは前記互変異性体の立体異性体、またはその薬学的に許容され得る塩。
【請求項３】
Ｒ２がＨである、請求項１に記載の化合物もしくはその互変異性体、または前記化合物もしくは前記互変異性体の立体異性体、またはその薬学的に許容され得る塩。
【請求項４】
Ｒ３が、Ｈ、アルキル、ハロアルキル、およびヘテロアルキルからなる群から選択される、請求項１に記載の化合物もしくはその互変異性体、または前記化合物もしくは前記互変異性体の立体異性体、またはその薬学的に許容され得る塩。
【請求項５】
構造式（ＩＩ）：
【化２】
を有する、請求項１に記載の化合物もしくはその互変異性体、または前記化合物もしくは前記互変異性体の立体異性体、またはその薬学的に許容され得る塩。
【請求項６】
環Ａが、フェニル、ピリジル、ピラジニル、フラニル、チエニル、ピリミジニル、ピリダジニル、チアゾリル、オキサゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾイミダゾリル、インダゾリル、インドリル、およびチエノピラゾリルからなる群から選択され；
ｍが、０以上であり；
各Ｒ５基（存在する場合）が、独立して、ハロゲン、−ＣＮ、−ＳＦ５、−Ｎ（Ｒ８）２、−ＯＲ７、−ＳＲ７、低級アルキル、低級ハロアルキル、低級へテロアルキル、低級アルキニル、およびシクロアルキルからなる群から選択され；
ｎが１であり；
−Ｌ３−が、結合を表すか、または−ＮＨＣ（Ｏ）−および−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−からなる群から選択される二価の部分を表し；
環Ｂが、フェニル、ピリジル、ピラジニル、フラニル、チエニル、ピリミジニル、ピリダジニル、チアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、インドリル、ピロロピリジル、およびピロロピリミジニルからなる群から選択され；
ｐが、０以上であり；
各Ｒ９基（存在する場合）が、独立して、ハロゲン、−ＣＮ、−ＳＦ５、−Ｎ（Ｒ８）２、−ＯＲ７、−ＳＲ７、低級アルキル、低級ハロアルキル、低級へテロアルキル、低級アルキニル、フェニル、ベンジル、およびシクロアルキルからなる群から選択される、
請求項５に記載の化合物もしくはその互変異性体、または前記化合物もしくは前記互変異性体の立体異性体、またはその薬学的に許容され得る塩。
【請求項７】
ｎが０であり；
ｍが１以上であり；
−Ｌ１−が、結合、−ＣＨ２−、または−ＣＨ２ＣＨ２−を表し；
環Ａが、フェニル、ピリジル、ピラジニル、フラニル、チエニル、ピリミジニル、ピリダジニル、チアゾリル、オキサゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、キナゾリニル、ベンゾフラニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチエニル、ナフチル、キノリル、イソキノリル、インダゾリル、インドリル、およびチエノピラゾリルからなる群から選択され；
各Ｒ５基（存在する場合）が、独立して、ハロゲン、−ＣＮ、−ＳＦ５、−Ｎ（Ｒ８）２、−ＯＲ７、−ＳＲ７、低級アルキル、低級ハロアルキル、低級へテロアルキル、低級アルキニル、およびシクロアルキルからなる群から選択される、
請求項５に記載の化合物もしくはその互変異性体、または前記化合物もしくは前記互変異性体の立体異性体、またはその薬学的に許容され得る塩。
【請求項８】
【表１】
からなる群から選択される、化合物もしくはその互変異性体、または前記化合物もしくは前記互変異性体の立体異性体、またはその薬学的に許容され得る塩。
【請求項９】
【表２】
からなる群から選択される、化合物もしくはその互変異性体、または前記化合物もしくは前記互変異性体の立体異性体、またはその薬学的に許容され得る塩。
【請求項１０】
【化３】
からなる群から選択される、化合物もしくはその互変異性体、または前記化合物もしくは前記互変異性体の立体異性体、またはその薬学的に許容され得る塩。
【請求項１１】
構造：
【表３】
を有する、化合物もしくはその互変異性体、または前記化合物もしくは前記互変異性体の薬学的に許容され得る塩。
【請求項１２】
構造：
【表４】
を有する、化合物もしくはその互変異性体、または前記化合物もしくは前記互変異性体の薬学的に許容され得る塩。
【請求項１３】
構造：
【表５】
を有する、化合物もしくはその互変異性体、または前記化合物もしくは前記互変異性体の薬学的に許容され得る塩。
【請求項１４】
請求項１〜１３いずれか１項に記載の少なくとも１種類の化合物もしくはその互変異性体、または前記化合物もしくは前記互変異性体の立体異性体、またはその薬学的に許容され得る塩、および薬学的に許容され得る担体または希釈剤を含む医薬組成物。
【請求項１５】
請求項１〜１３いずれか１項に記載の化合物もしくはその互変異性体、または前記化合物もしくは前記互変異性体の立体異性体、またはその薬学的に許容され得る塩とともに少なくとも１種類のさらなる治療用薬剤、および薬学的に許容され得る担体または希釈剤を含む医薬組成物。
【請求項１６】
前記少なくとも１種類のさらなる治療用薬剤が、
ｍ１アゴニスト；ｍ２アンタゴニスト；コリンエステラーゼ阻害薬；ガランタミン；リバスチグミン；Ｎ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸受容体アンタゴニスト；コリンエステラーゼ阻害薬とＮ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸受容体アンタゴニストの組合せ；γセクレターゼモジュレーター；γセクレターゼ阻害薬；非ステロイド系抗炎症剤；神経炎症を低減させ得る抗炎症剤；抗アミロイド抗体；ビタミンＥ；ニコチン性アセチルコリン受容体アゴニスト；ＣＢ１受容体インバースアゴニスト；ＣＢ１受容体アンタゴニスト；抗生物質；成長ホルモン分泌促進因子；ヒスタミンＨ３アンタゴニスト；ＡＭＰＡアゴニスト；ＰＤＥ４阻害薬；ＧＡＢＡＡインバースアゴニスト；アミロイド凝集阻害薬；グリコゲンシンターゼキナーゼβ阻害薬；αセクレターゼ活性促進因子；ＰＤＥ−１０阻害薬；Ｔａｕキナーゼ阻害薬；Ｔａｕ凝集阻害薬；ＲＡＧＥ阻害薬；抗Ａβワクチン；ＡＰＰリガンド；インスリンを上方調節する薬剤、コレステロール降下剤；コレステロール吸収阻害薬；ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害薬とコレステロール吸収阻害薬の組合せ；フィブラート；フィブラートとコレステロール降下剤および／またはコレステロール吸収阻害薬の組合せ；ニコチン性受容体アゴニスト；ナイアシン；ナイアシンとコレステロール吸収阻害薬および／またはコレステロール降下剤の組合せ；ＬＸＲアゴニスト；ＬＲＰ模倣物；Ｈ３受容体アンタゴニスト；ヒストンデアセチラーゼ阻害薬；ｈｓｐ９０阻害薬；５−ＨＴ４アゴニスト；５−ＨＴ６受容体アンタゴニスト；ｍＧｌｕＲ１受容体の調節因子またはアンタゴニスト；ｍＧｌｕＲ５受容体の調節因子またはアンタゴニスト；ｍＧｌｕＲ２／３アンタゴニスト；プロスタグランジンＥＰ２受容体アンタゴニスト；ＰＡＩ−１阻害薬；Ａβ流出を誘導し得る薬剤；金属タンパク質減弱化合物；ＧＰＲ３調節因子；ならびに抗ヒスタミン薬から選択される少なくとも１種類の薬剤である、請求項１５に記載の医薬組成物。
【請求項１７】
請求項１〜１３いずれか１項に記載の少なくとも１種類の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を、それを必要とする患者に前記病態が処置されるのに有効な量で投与することを含む、アミロイドβ病態（「Ａβ病態」）および／または前記病態の１つ以上の症状を処置、予防する、および／またはその発症を遅延させる方法。
【請求項１８】
前記Ａβ病態が、アルツハイマー病、ダウン症候群、パーキンソン病、記憶力の低下、アルツハイマー病と関連している記憶力の低下、パーキンソン病と関連している記憶力の低下、注意欠陥症状、アルツハイマー病、パーキンソン病および／またはダウン症候群と関連している注意欠陥症状、痴呆、脳卒中、小神経膠細胞症および脳の炎症、初老期痴呆、老人性痴呆、アルツハイマー病、パーキンソン病および／またはダウン症候群と関連している痴呆、進行性核上性麻痺、皮質基底核変性症、神経変性、嗅覚障害、アルツハイマー病、パーキンソン病および／またはダウン症候群と関連している嗅覚障害、β−アミロイド血管症、脳アミロイド血管症、遺伝性脳出血、軽度認知障害（「ＭＣＩ」）、緑内障、アミロイドーシス、ＩＩ型糖尿病、糖尿病関連アミロイド形成、血液透析の合併症（β２ミクログロブリンのため、およびそれに起因する血液透析患者における合併症）、スクレイピー、牛海綿状脳炎、外傷性脳損傷（「ＴＢＩ」）、クロイツフェルト−ヤコブ病、ならびに外傷性脳損傷から選択される、請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
前記Ａβ病態がアルツハイマー病である、請求項１８に記載の方法。
【公表番号】特表２０１３−５０７３６８（Ｐ２０１３−５０７３６８Ａ）
【公表日】平成２５年３月４日（２０１３．３．４）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１２−５３３２６０（Ｐ２０１２−５３３２６０）
【出願日】平成２２年１０月６日（２０１０．１０．６）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２０１０／０５１５５３
【国際公開番号】ＷＯ２０１１／０４４１８１
【国際公開日】平成２３年４月１４日（２０１１．４．１４）
【出願人】（５９６１２９２１５）メルク・シャープ・アンド・ドーム・コーポレーション (785)
【氏名又は名称原語表記】Ｍｅｒｃｋ Ｓｈａｒｐ ＆ Ｄｏｈｍｅ Ｃｏｒｐ．
【住所又は居所原語表記】Ｏｎｅ Ｍｅｒｃｋ Ｄｒｉｖｅ，Ｗｈｉｔｅｈｏｕｓｅ Ｓｔａｔｉｏｎ，Ｎｅｗ Ｊｅｒｓｅｙ ０８８８９，Ｕ．Ｓ．Ａ．
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２５年３月４日（２０１３．３．４）
【国際特許分類】
【出願日】平成２２年１０月６日（２０１０．１０．６）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２０１０／０５１５５３
【国際公開番号】ＷＯ２０１１／０４４１８１
【国際公開日】平成２３年４月１４日（２０１１．４．１４）
【出願人】（５９６１２９２１５）メルク・シャープ・アンド・ドーム・コーポレーション (785)
【氏名又は名称原語表記】Ｍｅｒｃｋ Ｓｈａｒｐ ＆ Ｄｏｈｍｅ Ｃｏｒｐ．
【住所又は居所原語表記】Ｏｎｅ Ｍｅｒｃｋ Ｄｒｉｖｅ，Ｗｈｉｔｅｈｏｕｓｅ Ｓｔａｔｉｏｎ，Ｎｅｗ Ｊｅｒｓｅｙ ０８８８９，Ｕ．Ｓ．Ａ．
【Ｆターム（参考）】
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