ＢＣＬタンパク質と結合パートナーとの相互作用を阻害する化合物および方法
本発明は、bclタンパク質に結合し、Bcl機能を阻害するイソキサゾリジン含有化合物に関する。化合物は、ガンなどの過剰増殖を伴う疾患を治療および調節するのに用いることができる。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
式1：
1
［式中、存在ごとに独立して、
mは、0、1、2または3であり；
n、oおよびpは存在ごとに独立して、1、2、3、4または5であり；
R1は、-OH、-OC(O)R6、-OC(O)N(R6)(R7)または-N(R6)(R7)であり；
R2は、-OH、-N(R8)(R9)、-N(R)C(O)N(R8)(R9)または-N(R)C(O)R10であるか、または式1b；
1b
であり；
R3は、アルキル、ハライド、アルコキシ、(シクロアルキル)アルコキシ、アラルキルオキシまたは-O(CH2)2-N(R15)(R16)であり；
R4は、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ハライド、ニトロ、アミノ、アシル、アミド、アシルアミノ、アミノアルキル、アシルアミノアルキル、アシルアミノアルキルアミノ、スルホニルアミノアルキルアミノ、カルボキシレートまたは-N=C(N(R)2)2であり；
R5は、-OHまたは-N(R17)(R18)であり；
R6およびR7は存在ごとに独立して、H、アルキル、アラルキル、ヘテロアラルキルまたは-[C(R15)(R16)]n-R19であり；
R8およびR9は存在ごとに独立して、H、アルキル、アラルキルまたはヘテロアラルキルであり；
R10は、アルキル、ハロアルキルまたは-[C(R15)(R16)]o-COORであり；
R、R11、R12、R13、R14、R15およびR16は存在ごとに独立して、Hまたはアルキルであり；
R17およびR18は存在ごとに独立して、H、アルキル、アラルキル、ヘテロアラルキル、アルコキシまたは-[C(R19)(R20)]p-R21であり；
R19およびR20は存在ごとに独立して、H、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、アミノ、アミノアルキル、アシルアミノ、スルホニルアミノ、アリール、アラルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアラルキルであり；
R21は存在ごとに独立して、H、アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アルコキシ、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アルキルスルホンアミド、アリールスルホンアミド、アミノ、アミドまたはカルボキシルであり；
R22は存在ごとに独立して、ハライドまたはアルキルであり；
R23は、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アシルオキシアルキルおよびハロアルキルから選ばれ；
R24は、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アシルオキシアルキルおよびハロアルキルから選ばれ；および
R25は、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アシルオキシアルキルおよびハロアルキルから選ばれる］
で示される化合物またはその医薬的に許容しうる塩。
【請求項２】
R1が、-OH、-OC(O)Me、-OC(O)(CH2)2Ph、-OC(O)CH2CHMe2、-OC(O)NHMe、-OC(O)NMe2、-OC(O)NHCH2(4-(OH)-Ph)、-OC(O)NHPh、-OC(O)NHCH2Ph、-OC(O)NH(CH2)4Ph、-OC(O)NH(CH2)2Ph、-OC(O)NH(CH2)2Me、-OC(O)NH(CH2)2NMe2、-OC(O)NH(CH2)2NHC(O)Me、-OC(O)NH(CH2)2CHMe2、-NHMe、-NH(CH2)2Ph、-NHC(O)Meおよび-NH(CH2)2NMe2から選ばれる請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
R1が、-OHである請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
R2が、-OH、-OC(O)Me、-OCH2CO2H、-OCH2CO2Et、-N3、-N=C(NMe2)2、-NH2、-NMe2、-NHC(O)Me、-NHC(O)CF3、-NHC(O)Ph、-NHC(O)NHPh、-NHC(O)CH2CH2CO2H、-NHC(O)CH2CH2CO2Me、-NHCH2Ph、-NHCH2(4-ピリジル)、-NHCH2(2-ピリジル)、-NHCH2(4-(CO2H)Ph)、-NHCH2(3-(CO2H)Ph)、-NHEt、-NHCHMe2、-NHCH2CHMe2、-N(CH2CHMe2)2、-NHCH2(シクロプロピル)または-NHC(O)CH2CH2NMe2である請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
R2が、-OHまたは-NH2である請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
R2が、-NH2である請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
R2が、-OHである請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
R3が、-OMe、-OEt、-OCH2(シクロプロピル)、F、-O(CH2)2NMe2、-O(CH2)2(4-モルホリノ)、-OCH2(4-(MeO)Ph)または-OCH2(2-ピリジル)である請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
R3が、-OMeである請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
R4が、-NMe2、-NEt2、-NHEt、-NHCH2CHMe2、-N(Me)CH2CHMe2、-N(Me)CH2CH2NHC(O)Me、-N(Me)CH2CH2NHS(O)2Me、-N(Me)CH2CH2NHS(O)2CF3、-NHCH2CH2NMe2、-NHCH2CH2NMeCH2CH2Cl、-NHCH2CH2OH、-N(Me)CH2CH2OH、-N(CH2CH2OH)2、-N(Me)CH2CO2H、-N(Me)CH2C(O)NH2、-N(Me)CH2C(O)NHMe、-N(Me)CH2C(O)NMe2、-NHC(O)Me、-NHC(O)CHMe2、1-ピロリジニル、1-ピペリジニル、4-モルホリノ、(R)-2-(ヒドロキシメチル)-1-ピロリジニル、(S)-2-(ヒドロキシメチル)-1-ピロリジニル、(R)-2-(C(O)NMe2)-1-ピロリジニル、(S)-2-(C(O)NMe2)-1-ピロリジニル、-NH2、-NO2、Br、Cl、F、-C(O)Me、-C(O)NMe2、-C(O)NH2、-CO2H、-CHO、-CH2OH、-CH(Me)OH、-CH2NH2、-CH2NHMe、-CH2NMe2、-CH2NHC(O)Me、-CF3またはtert-ブチルである請求項１に記載の化合物。
【請求項１１】
R4が、アミノである請求項１に記載の化合物。
【請求項１２】
R4が、-NMe2、-N(Me)CH2CH2OH、-N(Me)CH2C(O)NMe2、-N(Me)CH2C(O)NHMe、(R)-2-(ヒドロキシメチル)-1-ピロリジニルまたは(R)-2-(C(O)NMe2)-1-ピロリジニルである請求項１に記載の化合物。
【請求項１３】
R4が、-NMe2である請求項１に記載の化合物。
【請求項１４】
R22が、F、Clおよびtert-ブチルから選ばれ；およびmが、0または1である請求項１に記載の化合物。
【請求項１５】
R22が、Fであり；およびmが、0または1である請求項１に記載の化合物。
【請求項１６】
R22が、F、Clおよびtert-ブチルから選ばれ；およびmが、1である請求項１に記載の化合物。
【請求項１７】
R22が、Fであり；およびmが、1である請求項１に記載の化合物。
【請求項１８】
R23が、メチル、ヒドロキシメチル、アルコキシメチル、アシルオキシメチルおよびハロメチルから選ばれる請求項１に記載の化合物。
【請求項１９】
R24が、メチル、ヒドロキシメチル、アルコキシメチル、アシルオキシメチルおよびハロメチルから選ばれる請求項１に記載の化合物。
【請求項２０】
R23が、メチルである請求項１に記載の化合物。
【請求項２１】
R24が、メチルである請求項１に記載の化合物。
【請求項２２】
R23が、メチルであり；およびR24が、メチルである請求項１に記載の化合物。
【請求項２３】
R25が、メチル、ヒドロキシメチル、アルコキシメチル、アシルオキシメチルおよびハロメチルから選ばれる請求項１に記載の化合物。
【請求項２４】
R25が、メチルである請求項１に記載の化合物。
【請求項２５】
R23が、メチルであり；R24が、メチルであり；およびR25が、メチルである請求項１に記載の化合物。
【請求項２６】
R1が、-OHであり；およびR2が、-OHまたは-NH2である請求項１に記載の化合物。
【請求項２７】
R1が、-OHであり；R2が、-OHまたは-NH2であり；およびR3が、-OMeである請求項１に記載の化合物。
【請求項２８】
R1が、-OHであり；R2が、-OHまたは-NH2であり；R3が、-OMeであり；およびR4が、アミノである請求項１に記載の化合物。
【請求項２９】
R1が、-OHであり；R2が、-OHまたは-NH2であり；R3が、-OMeであり；およびR4が、-NMe2、-N(Me)CH2CH2OH、-N(Me)CH2C(O)NMe2、-N(Me)CH2C(O)NHMe、(R)-2-(ヒドロキシメチル)-1-ピロリジニルまたは(R)-2-(C(O)NMe2)-1-ピロリジニルである請求項１に記載の化合物。
【請求項３０】
R1が、-OHであり；R2が、-OHまたは-NH2であり；R3が、-OMeであり；およびR4が、-NMe2である請求項１に記載の化合物。
【請求項３１】
R1が、-OHであり；R2が、-OHまたは-NH2であり；R23が、メチルであり；R24が、メチルであり；およびR25が、メチルである請求項１に記載の化合物。
【請求項３２】
R1が、-OHであり；R2が、-OHまたは-NH2であり；R3が、-OMeであり；R23が、メチルであり；R24が、メチルであり；およびR25が、メチルである請求項１に記載の化合物。
【請求項３３】
R1が、-OHであり；R2が、-OHまたは-NH2であり；R3が、-OMeであり；R4が、アミノであり；R23が、メチルであり；R24が、メチルであり；およびR25が、メチルである請求項１に記載の化合物。
【請求項３４】
R1が、-OHであり；R2が、-OHまたは-NH2であり；R3が、-OMeであり；R4が、-NMe2、-N(Me)CH2CH2OH、-N(Me)CH2C(O)NMe2、-N(Me)CH2C(O)NHMe、(R)-2-(ヒドロキシメチル)-1-ピロリジニルまたは(R)-2-(C(O)NMe2)-1-ピロリジニルであり；R23が、メチルであり；R24が、メチルであり；およびR25が、メチルである請求項１に記載の化合物。
【請求項３５】
R1が、-OHであり；R2が、-OHまたは-NH2であり；R3が、-OMeであり；R4が、-NMe2；R23が、メチルであり；R24が、メチルであり；およびR25が、メチルである請求項１に記載の化合物。
【請求項３６】
【化１】
【化２】
【化３】
【化４】
【化５】
【化６】
【化７】
【化８】
【化９】
【化１０】
【化１１】
【化１２】
【化１３】
【化１４】
【化１５】
【化１６】
【化１７】
【化１８】
【化１９】
【化２０】
【化２１】
【化２２】
【化２３】
【化２４】
【化２５】
【化２６】
【化２７】
【化２８】
【化２９】
【化３０】
【化３１】
【化３２】
【化３３】
【化３４】
【化３５】
【化３６】
【化３７】
【化３８】
【化３９】
【化４０】
【化４１】
【化４２】
【化４３】
【化４４】
【化４５】
【化４６】
【化４７】
から選ばれる化合物。
【請求項３７】
【化４８】
【化４９】
【化５０】
【化５１】
から選ばれる化合物。
【請求項３８】
請求項１〜３７のいずれか１つに記載の化合物；および少なくとも１つの医薬的に許容しうる賦形剤を含む医薬組成物。
【請求項３９】
投与を必要とする患者に、治療有効量の請求項１〜３７のいずれか１つに記載の化合物を投与するステップを含むbcl介在疾患の治療方法。
【請求項４０】
bcl介在疾患が、ガンまたは腫瘍性疾患である請求項３９に記載の方法。
【請求項４１】
bcl介在疾患が、ガンである請求項３９に記載の方法。
【請求項４２】
bcl介在疾患が、腫瘍性疾患である請求項３９に記載の方法。
【請求項４３】
bcl介在疾患が、急性白血病、急性リンパ性白血病、急性骨髄性白血病、骨髄芽球性、前骨髄球性、骨髄単球性、単球性、赤白血病、慢性白血病、慢性骨髄性(顆粒球性)白血病、慢性リンパ性白血病、真性赤血球増加症、ホジキン病、非ホジキン病；多発性骨髄腫、ヴァルデンストレームマクログロブリン血症、重鎖病、線維肉腫、粘液肉腫、脂肪肉腫、軟骨肉腫、骨肉腫、脊索腫、血管肉腫、内皮肉腫、リンパ管肉腫、リンパ管内皮肉腫、滑液腫瘍、中皮腫、ユーイング腫瘍、平滑筋肉腫、横紋筋肉腫、結腸ガン、膵臓ガン、乳ガン、卵巣ガン、前立腺ガン、扁平上皮細胞ガン、基底細胞ガン、腺ガン、汗腺ガン、脂腺ガン、乳頭ガン、乳頭腺ガン、嚢胞腺ガン、髄様ガン、気管支ガン、腎細胞ガン、肝臓ガン、胆管ガン、絨毛ガン、精上皮腫、胎生期ガン、ウィルムス腫瘍、子宮頸ガン、子宮ガン、精巣腫瘍、肺ガン、小細胞肺ガン、膀胱ガン、上皮ガン、神経膠腫、星状細胞腫、髄芽腫、頭蓋咽頭腫、上衣腫、松果体腫、血管芽細胞腫、聴神経腫、乏突起膠腫、髄膜腫、黒色腫、神経芽細胞腫、網膜芽腫および子宮内膜ガンから選ばれる請求項３９に記載の方法。
【請求項４４】
ガンが、濾胞性リンパ腫、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫、マントル細胞リンパ腫、慢性リンパ性白血病、前立腺ガン、乳ガン、神経芽細胞腫、結腸直腸、子宮内膜、卵巣、肺ガン、肝細胞ガン、多発性骨髄腫、頭頸部または精巣ガンである請求項４１に記載の方法。
【請求項４５】
ガンが、(14；18)において染色体転座を示す請求項４１に記載の方法。
【請求項４６】
ガンが、Bclタンパク質を過剰発現する請求項４１に記載の方法。
【請求項４７】
ガンが、増殖および生存のためにBclタンパク質に依存する請求項４１に記載の方法。
【請求項４８】
Bclタンパク質が、Bcl-2である請求項４６または４７に記載の方法。
【請求項４９】
Bclタンパク質が、Bcl-xLである請求項４６または４７に記載の方法。
【請求項５０】
投与を必要とする患者に、治療有効量の少なくとも１つの化学療法剤および治療有効量の請求項１〜３７のいずれか１つに記載の化合物を併用投与するステップを含むbcl介在疾患の治療方法。
【請求項５１】
１つまたはそれ以上の化合物が、非経口投与される請求項３９〜５０のいずれか１つに記載の方法。
【請求項５２】
１つまたはそれ以上の化合物が、筋肉内、静脈内、皮下、経口、局所または鼻腔内投与される請求項３９〜５０のいずれか１つに記載の方法。
【請求項５３】
１つまたはそれ以上の化合物が、全身投与される請求項３９〜５０のいずれか１つに記載の方法。
【請求項５４】
患者が、哺乳類である請求項３９〜５３のいずれか１つに記載の方法。
【請求項５５】
患者が、霊長類である請求項３９〜５３のいずれか１つに記載の方法。
【請求項５６】
患者が、ヒトである請求項３９〜５３のいずれか１つに記載の方法。
【請求項１】
式1：
1
［式中、存在ごとに独立して、
mは、0、1、2または3であり；
n、oおよびpは存在ごとに独立して、1、2、3、4または5であり；
R1は、-OH、-OC(O)R6、-OC(O)N(R6)(R7)または-N(R6)(R7)であり；
R2は、-OH、-N(R8)(R9)、-N(R)C(O)N(R8)(R9)または-N(R)C(O)R10であるか、または式1b；
1b
であり；
R3は、アルキル、ハライド、アルコキシ、(シクロアルキル)アルコキシ、アラルキルオキシまたは-O(CH2)2-N(R15)(R16)であり；
R4は、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ハライド、ニトロ、アミノ、アシル、アミド、アシルアミノ、アミノアルキル、アシルアミノアルキル、アシルアミノアルキルアミノ、スルホニルアミノアルキルアミノ、カルボキシレートまたは-N=C(N(R)2)2であり；
R5は、-OHまたは-N(R17)(R18)であり；
R6およびR7は存在ごとに独立して、H、アルキル、アラルキル、ヘテロアラルキルまたは-[C(R15)(R16)]n-R19であり；
R8およびR9は存在ごとに独立して、H、アルキル、アラルキルまたはヘテロアラルキルであり；
R10は、アルキル、ハロアルキルまたは-[C(R15)(R16)]o-COORであり；
R、R11、R12、R13、R14、R15およびR16は存在ごとに独立して、Hまたはアルキルであり；
R17およびR18は存在ごとに独立して、H、アルキル、アラルキル、ヘテロアラルキル、アルコキシまたは-[C(R19)(R20)]p-R21であり；
R19およびR20は存在ごとに独立して、H、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、アミノ、アミノアルキル、アシルアミノ、スルホニルアミノ、アリール、アラルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアラルキルであり；
R21は存在ごとに独立して、H、アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アルコキシ、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アルキルスルホンアミド、アリールスルホンアミド、アミノ、アミドまたはカルボキシルであり；
R22は存在ごとに独立して、ハライドまたはアルキルであり；
R23は、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アシルオキシアルキルおよびハロアルキルから選ばれ；
R24は、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アシルオキシアルキルおよびハロアルキルから選ばれ；および
R25は、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アシルオキシアルキルおよびハロアルキルから選ばれる］
で示される化合物またはその医薬的に許容しうる塩。
【請求項２】
R1が、-OH、-OC(O)Me、-OC(O)(CH2)2Ph、-OC(O)CH2CHMe2、-OC(O)NHMe、-OC(O)NMe2、-OC(O)NHCH2(4-(OH)-Ph)、-OC(O)NHPh、-OC(O)NHCH2Ph、-OC(O)NH(CH2)4Ph、-OC(O)NH(CH2)2Ph、-OC(O)NH(CH2)2Me、-OC(O)NH(CH2)2NMe2、-OC(O)NH(CH2)2NHC(O)Me、-OC(O)NH(CH2)2CHMe2、-NHMe、-NH(CH2)2Ph、-NHC(O)Meおよび-NH(CH2)2NMe2から選ばれる請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
R1が、-OHである請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
R2が、-OH、-OC(O)Me、-OCH2CO2H、-OCH2CO2Et、-N3、-N=C(NMe2)2、-NH2、-NMe2、-NHC(O)Me、-NHC(O)CF3、-NHC(O)Ph、-NHC(O)NHPh、-NHC(O)CH2CH2CO2H、-NHC(O)CH2CH2CO2Me、-NHCH2Ph、-NHCH2(4-ピリジル)、-NHCH2(2-ピリジル)、-NHCH2(4-(CO2H)Ph)、-NHCH2(3-(CO2H)Ph)、-NHEt、-NHCHMe2、-NHCH2CHMe2、-N(CH2CHMe2)2、-NHCH2(シクロプロピル)または-NHC(O)CH2CH2NMe2である請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
R2が、-OHまたは-NH2である請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
R2が、-NH2である請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
R2が、-OHである請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
R3が、-OMe、-OEt、-OCH2(シクロプロピル)、F、-O(CH2)2NMe2、-O(CH2)2(4-モルホリノ)、-OCH2(4-(MeO)Ph)または-OCH2(2-ピリジル)である請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
R3が、-OMeである請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
R4が、-NMe2、-NEt2、-NHEt、-NHCH2CHMe2、-N(Me)CH2CHMe2、-N(Me)CH2CH2NHC(O)Me、-N(Me)CH2CH2NHS(O)2Me、-N(Me)CH2CH2NHS(O)2CF3、-NHCH2CH2NMe2、-NHCH2CH2NMeCH2CH2Cl、-NHCH2CH2OH、-N(Me)CH2CH2OH、-N(CH2CH2OH)2、-N(Me)CH2CO2H、-N(Me)CH2C(O)NH2、-N(Me)CH2C(O)NHMe、-N(Me)CH2C(O)NMe2、-NHC(O)Me、-NHC(O)CHMe2、1-ピロリジニル、1-ピペリジニル、4-モルホリノ、(R)-2-(ヒドロキシメチル)-1-ピロリジニル、(S)-2-(ヒドロキシメチル)-1-ピロリジニル、(R)-2-(C(O)NMe2)-1-ピロリジニル、(S)-2-(C(O)NMe2)-1-ピロリジニル、-NH2、-NO2、Br、Cl、F、-C(O)Me、-C(O)NMe2、-C(O)NH2、-CO2H、-CHO、-CH2OH、-CH(Me)OH、-CH2NH2、-CH2NHMe、-CH2NMe2、-CH2NHC(O)Me、-CF3またはtert-ブチルである請求項１に記載の化合物。
【請求項１１】
R4が、アミノである請求項１に記載の化合物。
【請求項１２】
R4が、-NMe2、-N(Me)CH2CH2OH、-N(Me)CH2C(O)NMe2、-N(Me)CH2C(O)NHMe、(R)-2-(ヒドロキシメチル)-1-ピロリジニルまたは(R)-2-(C(O)NMe2)-1-ピロリジニルである請求項１に記載の化合物。
【請求項１３】
R4が、-NMe2である請求項１に記載の化合物。
【請求項１４】
R22が、F、Clおよびtert-ブチルから選ばれ；およびmが、0または1である請求項１に記載の化合物。
【請求項１５】
R22が、Fであり；およびmが、0または1である請求項１に記載の化合物。
【請求項１６】
R22が、F、Clおよびtert-ブチルから選ばれ；およびmが、1である請求項１に記載の化合物。
【請求項１７】
R22が、Fであり；およびmが、1である請求項１に記載の化合物。
【請求項１８】
R23が、メチル、ヒドロキシメチル、アルコキシメチル、アシルオキシメチルおよびハロメチルから選ばれる請求項１に記載の化合物。
【請求項１９】
R24が、メチル、ヒドロキシメチル、アルコキシメチル、アシルオキシメチルおよびハロメチルから選ばれる請求項１に記載の化合物。
【請求項２０】
R23が、メチルである請求項１に記載の化合物。
【請求項２１】
R24が、メチルである請求項１に記載の化合物。
【請求項２２】
R23が、メチルであり；およびR24が、メチルである請求項１に記載の化合物。
【請求項２３】
R25が、メチル、ヒドロキシメチル、アルコキシメチル、アシルオキシメチルおよびハロメチルから選ばれる請求項１に記載の化合物。
【請求項２４】
R25が、メチルである請求項１に記載の化合物。
【請求項２５】
R23が、メチルであり；R24が、メチルであり；およびR25が、メチルである請求項１に記載の化合物。
【請求項２６】
R1が、-OHであり；およびR2が、-OHまたは-NH2である請求項１に記載の化合物。
【請求項２７】
R1が、-OHであり；R2が、-OHまたは-NH2であり；およびR3が、-OMeである請求項１に記載の化合物。
【請求項２８】
R1が、-OHであり；R2が、-OHまたは-NH2であり；R3が、-OMeであり；およびR4が、アミノである請求項１に記載の化合物。
【請求項２９】
R1が、-OHであり；R2が、-OHまたは-NH2であり；R3が、-OMeであり；およびR4が、-NMe2、-N(Me)CH2CH2OH、-N(Me)CH2C(O)NMe2、-N(Me)CH2C(O)NHMe、(R)-2-(ヒドロキシメチル)-1-ピロリジニルまたは(R)-2-(C(O)NMe2)-1-ピロリジニルである請求項１に記載の化合物。
【請求項３０】
R1が、-OHであり；R2が、-OHまたは-NH2であり；R3が、-OMeであり；およびR4が、-NMe2である請求項１に記載の化合物。
【請求項３１】
R1が、-OHであり；R2が、-OHまたは-NH2であり；R23が、メチルであり；R24が、メチルであり；およびR25が、メチルである請求項１に記載の化合物。
【請求項３２】
R1が、-OHであり；R2が、-OHまたは-NH2であり；R3が、-OMeであり；R23が、メチルであり；R24が、メチルであり；およびR25が、メチルである請求項１に記載の化合物。
【請求項３３】
R1が、-OHであり；R2が、-OHまたは-NH2であり；R3が、-OMeであり；R4が、アミノであり；R23が、メチルであり；R24が、メチルであり；およびR25が、メチルである請求項１に記載の化合物。
【請求項３４】
R1が、-OHであり；R2が、-OHまたは-NH2であり；R3が、-OMeであり；R4が、-NMe2、-N(Me)CH2CH2OH、-N(Me)CH2C(O)NMe2、-N(Me)CH2C(O)NHMe、(R)-2-(ヒドロキシメチル)-1-ピロリジニルまたは(R)-2-(C(O)NMe2)-1-ピロリジニルであり；R23が、メチルであり；R24が、メチルであり；およびR25が、メチルである請求項１に記載の化合物。
【請求項３５】
R1が、-OHであり；R2が、-OHまたは-NH2であり；R3が、-OMeであり；R4が、-NMe2；R23が、メチルであり；R24が、メチルであり；およびR25が、メチルである請求項１に記載の化合物。
【請求項３６】
【化１】
【化２】
【化３】
【化４】
【化５】
【化６】
【化７】
【化８】
【化９】
【化１０】
【化１１】
【化１２】
【化１３】
【化１４】
【化１５】
【化１６】
【化１７】
【化１８】
【化１９】
【化２０】
【化２１】
【化２２】
【化２３】
【化２４】
【化２５】
【化２６】
【化２７】
【化２８】
【化２９】
【化３０】
【化３１】
【化３２】
【化３３】
【化３４】
【化３５】
【化３６】
【化３７】
【化３８】
【化３９】
【化４０】
【化４１】
【化４２】
【化４３】
【化４４】
【化４５】
【化４６】
【化４７】
から選ばれる化合物。
【請求項３７】
【化４８】
【化４９】
【化５０】
【化５１】
から選ばれる化合物。
【請求項３８】
請求項１〜３７のいずれか１つに記載の化合物；および少なくとも１つの医薬的に許容しうる賦形剤を含む医薬組成物。
【請求項３９】
投与を必要とする患者に、治療有効量の請求項１〜３７のいずれか１つに記載の化合物を投与するステップを含むbcl介在疾患の治療方法。
【請求項４０】
bcl介在疾患が、ガンまたは腫瘍性疾患である請求項３９に記載の方法。
【請求項４１】
bcl介在疾患が、ガンである請求項３９に記載の方法。
【請求項４２】
bcl介在疾患が、腫瘍性疾患である請求項３９に記載の方法。
【請求項４３】
bcl介在疾患が、急性白血病、急性リンパ性白血病、急性骨髄性白血病、骨髄芽球性、前骨髄球性、骨髄単球性、単球性、赤白血病、慢性白血病、慢性骨髄性(顆粒球性)白血病、慢性リンパ性白血病、真性赤血球増加症、ホジキン病、非ホジキン病；多発性骨髄腫、ヴァルデンストレームマクログロブリン血症、重鎖病、線維肉腫、粘液肉腫、脂肪肉腫、軟骨肉腫、骨肉腫、脊索腫、血管肉腫、内皮肉腫、リンパ管肉腫、リンパ管内皮肉腫、滑液腫瘍、中皮腫、ユーイング腫瘍、平滑筋肉腫、横紋筋肉腫、結腸ガン、膵臓ガン、乳ガン、卵巣ガン、前立腺ガン、扁平上皮細胞ガン、基底細胞ガン、腺ガン、汗腺ガン、脂腺ガン、乳頭ガン、乳頭腺ガン、嚢胞腺ガン、髄様ガン、気管支ガン、腎細胞ガン、肝臓ガン、胆管ガン、絨毛ガン、精上皮腫、胎生期ガン、ウィルムス腫瘍、子宮頸ガン、子宮ガン、精巣腫瘍、肺ガン、小細胞肺ガン、膀胱ガン、上皮ガン、神経膠腫、星状細胞腫、髄芽腫、頭蓋咽頭腫、上衣腫、松果体腫、血管芽細胞腫、聴神経腫、乏突起膠腫、髄膜腫、黒色腫、神経芽細胞腫、網膜芽腫および子宮内膜ガンから選ばれる請求項３９に記載の方法。
【請求項４４】
ガンが、濾胞性リンパ腫、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫、マントル細胞リンパ腫、慢性リンパ性白血病、前立腺ガン、乳ガン、神経芽細胞腫、結腸直腸、子宮内膜、卵巣、肺ガン、肝細胞ガン、多発性骨髄腫、頭頸部または精巣ガンである請求項４１に記載の方法。
【請求項４５】
ガンが、(14；18)において染色体転座を示す請求項４１に記載の方法。
【請求項４６】
ガンが、Bclタンパク質を過剰発現する請求項４１に記載の方法。
【請求項４７】
ガンが、増殖および生存のためにBclタンパク質に依存する請求項４１に記載の方法。
【請求項４８】
Bclタンパク質が、Bcl-2である請求項４６または４７に記載の方法。
【請求項４９】
Bclタンパク質が、Bcl-xLである請求項４６または４７に記載の方法。
【請求項５０】
投与を必要とする患者に、治療有効量の少なくとも１つの化学療法剤および治療有効量の請求項１〜３７のいずれか１つに記載の化合物を併用投与するステップを含むbcl介在疾患の治療方法。
【請求項５１】
１つまたはそれ以上の化合物が、非経口投与される請求項３９〜５０のいずれか１つに記載の方法。
【請求項５２】
１つまたはそれ以上の化合物が、筋肉内、静脈内、皮下、経口、局所または鼻腔内投与される請求項３９〜５０のいずれか１つに記載の方法。
【請求項５３】
１つまたはそれ以上の化合物が、全身投与される請求項３９〜５０のいずれか１つに記載の方法。
【請求項５４】
患者が、哺乳類である請求項３９〜５３のいずれか１つに記載の方法。
【請求項５５】
患者が、霊長類である請求項３９〜５３のいずれか１つに記載の方法。
【請求項５６】
患者が、ヒトである請求項３９〜５３のいずれか１つに記載の方法。
【図１】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【公表番号】特表２０１０−５０１５６５（Ｐ２０１０−５０１５６５Ａ）
【公表日】平成２２年１月２１日（２０１０．１．２１）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００９−５２５６０６（Ｐ２００９−５２５６０６）
【出願日】平成１９年８月２１日（２００７．８．２１）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００７／０１８４７１
【国際公開番号】ＷＯ２００８／０２４３３７
【国際公開日】平成２０年２月２８日（２００８．２．２８）
【出願人】（５０６４１８７５８）インフィニティ・ディスカバリー・インコーポレイテッド (13)
【氏名又は名称原語表記】ＩＮＦＩＮＩＴＹ ＤＩＳＣＯＶＥＲＹ， ＩＮＣ．
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２２年１月２１日（２０１０．１．２１）
【国際特許分類】
【出願日】平成１９年８月２１日（２００７．８．２１）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００７／０１８４７１
【国際公開番号】ＷＯ２００８／０２４３３７
【国際公開日】平成２０年２月２８日（２００８．２．２８）
【出願人】（５０６４１８７５８）インフィニティ・ディスカバリー・インコーポレイテッド (13)
【氏名又は名称原語表記】ＩＮＦＩＮＩＴＹ ＤＩＳＣＯＶＥＲＹ， ＩＮＣ．
【Ｆターム（参考）】
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