BR3に結合するポリペプチド及びその使用
本発明は、アンタゴニスト及びアゴニストポリペプチドを含む、新規のBR3結合抗体及びポリペプチドに関する。また、本発明は、治療方法、スクリーニング方法、診断方法、アッセイ及びタンパク質精製方法などにおけるBR3結合抗体及びポリペプチドの使用に関する。
Notice: Undefined index: DEJ in /mnt/www/gzt_disp.php on line 298
【特許請求の範囲】
【請求項1】
ヒトBR3細胞外ドメイン配列に結合し、ヒトエフェクター細胞存在下にて抗体依存性細胞障害(ADCC)を有するかないしは、ヒト野生型IgG Fcを含有する抗体と比較してヒトエフェクター細胞存在下にてADCCを亢進している抗体ないしはポリペプチド。
【請求項2】
ヒトBR3細胞外ドメイン配列に結合し、ヒト野生型IgG Fcを含有する抗体と比較して、ヒトエフェクター細胞存在下にて抗体依存性細胞性障害(ADCC)を減弱している抗体ないしはポリペプチド。
【請求項3】
ヒトBR3細胞外ドメインに結合し、インビボのB細胞を殺傷するか又は枯渇する抗体ないしはポリペプチド。
【請求項4】
前記の抗体ないしはポリペプチドが、該抗体ないしはポリペプチドで処理されていないネガティブコントロール又は基準レベルと比較して少なくとも20%インビボのB細胞を殺傷又は枯渇する、請求項3に記載の抗体ないしはポリペプチド。
【請求項5】
前記の抗体ないしはポリペプチドが、該抗体ないしはポリペプチドで処理されていないネガティブコントロール又は基準レベルと比較して少なくとも25%以上、30%以上、40%以上、50%以上、60%以上、70%以上、80%以上のインビボの血中B細胞を殺傷又は枯渇する、請求項4に記載の抗体ないしはポリペプチド。
【請求項6】
前記抗体が、ヒト、カニクイザル及びアカゲザルのB細胞からなる群から選択される少なくとも一の霊長類B細胞を枯渇することができる、請求項4又は5に記載の抗体ないしはポリペプチド。
【請求項7】
ヒトBR3細胞外ドメイン配列に結合し、野生型又は天然配列のIgG Fcを含有する抗体と比較して、インビボの半減期が増加している抗体ないしはポリペプチド。
【請求項8】
前記抗体ないしはポリペプチドが、血清アルブミン、血清アルブミン結合ポリペプチド又は非タンパク質ポリマーにコンジュゲートされている、請求項3に記載の抗体ないしはポリペプチド。
【請求項9】
前記の抗体ないしはポリペプチドが、野生型IgG Fc領域と比較して変更したFc領域を含有する、請求項1ないし7の何れか一に記載の抗体ないしはポリペプチド。
【請求項10】
前記の抗体ないしはポリペプチドが、野生型IgG Fc領域を含有する抗体と比較して、pH6.0でのヒトFc新生児レセプター(FcRn)に対する親和性が高く、変更したFc領域を含有する、請求項7に記載の抗体ないしはポリペプチド。
【請求項11】
残基L38及びR39を含有する、ヒトBR3上に機能的なエピトープを有するヒト化抗体又はヒト抗体。
【請求項12】
残基G36を含有する、ヒトBR3上に機能的なエピトープを有するヒト化抗体又はヒト抗体。
【請求項13】
残基L28及びV29を含有する、ヒトBR3上に機能的なエピトープを有する抗体。
【請求項14】
残基P21及びA22を含有する、ヒトBR3上に機能的なエピトープを有する抗体。
【請求項15】
残基F25、V33、A34を含有し、場合によって残基R30をさらに含有する、ヒトBR3上に機能的なエピトープを有するヒト化抗体又はヒト抗体。
【請求項16】
ヒトBR3細胞外ドメイン配列に結合し、マウスBR3細胞外ドメイン配列に500nM以下、100nM以下、50nM以下、10nM以下、5nM以下又は1nM以下の見かけのKd値で結合する抗体ないしはポリペプチド。
【請求項17】
ヒトBR3細胞外ドメイン配列に、25℃でのBIAcoreアッセイにおけるFabとして100uM以下、1uM以下、500nM以下、100nM以下、50nM以下、10nM以下、5nM以下又は1nM以下の見かけのKd値で結合する請求項1ないし14の何れか一に記載の抗体ないしはポリペプチド。
【請求項18】
表2に記載の抗体の何れか一に由来し、ヒトBR3細胞外ドメイン配列に、25℃でのBIAcoreアッセイにおけるFabとして100uM以下、1uM以下、500nM以下、100nM以下、50nM以下、10nM以下、5nM以下又は1nM以下の見かけのKd値で結合する抗体ないしはポリペプチド。
【請求項19】
ヒト細胞外BR3配列に結合し、表2に記載の抗体の何れか一のH1、H2及びH3領域のそれぞれに少なくとも70%の相同性を有するH1、H2及びH3領域を有するヒト化抗体又はヒト抗体。
【請求項20】
ヒトBR3細胞外ドメイン配列に結合し、表2に記載の抗体の何れか一のL1、L2及びL3領域のそれぞれに少なくとも70%の相同性を有するL1、L2及びL3領域を有するヒト化抗体又はヒト抗体。
【請求項21】
ヒトBR3細胞外ドメイン配列に結合し、表2に記載の抗体の何れか一のVHドメインに少なくとも70%の相同性を有するヒト抗体又はヒト化抗体。
【請求項22】
ヒトBR3細胞外ドメイン配列に結合し、配列番号4−13、15、16−18、20、22、24、26、28−73、75−76、78、80−85、87−96、98、100、102、104、106、107、109−110、112、116、118、120、122、124−127及び129−131の何れか一のH3配列を含有してなるヒト抗体又はヒト化抗体。
【請求項23】
さらに、表2に開示される抗体の何れか一のH1、H2及びH3の配列を含有してなる、請求項22に記載の抗体。
【請求項24】
さらに、表2に開示される抗体の何れか一のL1、L2及びL3の配列を含有してなる、請求項23に記載の抗体。
【請求項25】
(1) QVRRALDY (配列番号212)を含有するH3高頻度可変領域(HVR3);と(2) RDTSKNTF (配列番号210)を含有する重鎖フレームワーク3領域(HC-FR3)を含んでなる抗BR3抗体。
【請求項26】
さらに、H1高頻度可変領域(HVR1)内に残基GFTVTAYYMS (配列番号214)とH2高頻度可変領域(HVR2)内に残基GFIRDKANGYTTEYNPSVKG (配列番号213)を含んでなる、請求項25に記載の抗BR3抗体。
【請求項27】
さらに、配列番号6−9、16−18、35−36、75−76及び81−85の何れか一の抗体配列の残基番号49−65(カバット番号付け)を含有するHVR2と残基番号26−35を含有するHVR1とを含んでなる、請求項25に記載の抗BR3抗体。
【請求項28】
(1) QVRRALDY (配列番号212)を含有するH3高頻度可変領域(HVR3);と(2) RDTSKNTL (配列番号211)を含有する重鎖フレームワーク3領域(HC-FR3)を含んでなる抗BR3抗体。
【請求項29】
さらに、配列番号5、11−13及び37−73の抗体配列の何れか一の残基番号26−35及び49−65(カバット番号付け)を含有してなる、請求項28に記載の抗BR3抗体。
【請求項30】
(1) QVRRALDY (配列番号212)を含有するH3高頻度可変領域(HVR3);と (2) W-A-X3-X4-X5-X6-S (配列番号215)を含有するL1高頻度可変領域(LVR1)を含んでなり、X3がQ又はSであり、X4がH又はIであり、X5がL又はRであり、X6がD又はEである、抗BR3抗体。
【請求項31】
(1) QVRRALDY (配列番号212)を含有するH3高頻度可変領域(HVR3);と(2) X1-X2-P-X4-X5-G-X7-Y-X9-S (配列番号216)を含有するH1高頻度可変領域(HVR1) を含んでなり、X1がG又はDであり、X2がL又はSであり、X4がM、R又はVであり、X5がA又はSであり、X7がF、H又はYであり、X9がT又はIであり、抗BR3抗体。
【請求項32】
(1) QVRRALDY (配列番号212)を含有するH3高頻度可変領域(HVR3);(2) 配列番号215の配列を含有するLVR1と、(3) 配列番号216の配列を含有するHVR1を含んでなるBR3結合抗体。
【請求項33】
(1) 配列X1-X2-X3-X4-X5-G-A-M-D-Y (配列番号217)を含有し、X1がT、N又はRであり、X2がT、S、L、N又はPであり、X3がL又はNであり、X4がP、F、L、Y又はNであり、X5がD又はYである、HVR3と、(2) RDTSKNTF (配列番号210)を含有する重鎖フレームワーク3領域(HC-FR3)とを含んでなるBR3抗体。
【請求項34】
前記HVR3が配列番号6−9及び16−18の何れか一の抗体の残基番号94−102(カバット番号付け)を含有する、請求項33に記載の抗BR3抗体。
【請求項35】
(1) 配列X1-X2-X3-X4-X5-G-X7-M-D-Y (配列番号218)を含有し、X1がT又はNであり、X2がA、T又はSであり、X3がN、H又はLであり、X4がP、F、Y又はNであり、X5がT又はYであり、X7がA又はEである、HVR3と、(2) RDTSKNTL (配列番号211)を含有する重鎖フレームワーク3領域(HC-FR3)を含んでなる抗BR3抗体。
【請求項36】
前記HVR3が配列番号5及び10−13の何れか一の抗体の残基番号94−102(カバット番号付け)を含有する、請求項35に記載の抗BR3抗体。
【請求項37】
配列番号7−13及び16−18の何れか一の抗体配列の残基番号94−102(カバット番号付け)を含有するHVR3を含んでなるBR3結合抗体。
【請求項38】
(1) 配列番号81−83の何れか一の抗体配列の残基94−102(カバット番号付け)を含有するHVR3と、(2) RDTSKNTF (配列番号210)を含有する重鎖フレームワーク3領域(HC-FR3)を含んでなる抗BR3抗体。
【請求項39】
RVCYN-X6-LGVCAGGMDY (配列番号220)を含有し、X6がR又はHであるHVR3を含んでなる抗BR3抗体。
【請求項40】
さらに、配列番号86、97、99、101、103、105、108、111、113、115、117、119、121、123及び194−207の何れか一の抗体配列の残基24−34、残基49−55及び残基89−97(カバット番号付け)をそれぞれ含有するLVR1、LVR2及びLVR3を含んでなる、請求項39に記載の抗BR3抗体。
【請求項41】
配列番号7−13、16−18、24、26−73、75−76、78、80−85、87−96、98、100、102、104、106、107、109−110、112、114、116、118、120、122、124−127、129及び193の何れか一の抗体配列の残基番号26−35、49−65及び94−102(カバット番号付け)をそれぞれ含有するH1、H2及びH3を含んでなる抗BR3抗体。
【請求項42】
残基QVRRALDY (配列番号212)を含有するH3;残基GFTVTAYYMS (配列番号214)を含有するH1と、残基GFIRDKANGYTTEYNPSVKG (配列番号213)を含有するH2を含んでなる、ヒト化抗BR3抗体。
【請求項43】
残基RVCYNRLGVCAGGMDY (配列番号221)を含有するH3;残基SGFTISSNSIH (配列番号222)を含有するH1と、残基AWITPSDGNTD (配列番号223)を含有するH2を含んでなる抗BR3抗体。
【請求項44】
RVCYNRLGVCAGGMDY (配列番号221)を含有するH3;残基SGFTISSSSIH (配列番号224)を含有するH1と AWVLPSVGFTD (配列番号223)を含有するH2を含んでなる抗BR3抗体。
【請求項45】
3.1 (ATCC寄託PTA-6622)又は12B12.1 (ATCC寄託PTA-6624)として寄託されたハイブリドーマによって産生される抗体のヒトBR3の細胞外ドメインへの結合を競合的に阻害することができるBR3結合抗体。
【請求項46】
前記抗体が3.1 (ATCC寄託PTA-6622)又は12B12.1 (ATCC寄託PTA-6624)として寄託されたハイブリドーマによって産生される抗体の可変領域配列を含有する、請求項45に記載の抗BR3抗体。
【請求項47】
前記抗体が3.1 (ATCC寄託PTA-6622)又は12B12.1 (ATCC寄託PTA-6624)として寄託されたハイブリドーマによって産生される抗体の高頻度可変領域配列を含有する、請求項45に記載の抗BR3抗体。
【請求項48】
前記抗体が3.1 (ATCC寄託PTA-6622)又は12B12.1 (ATCC寄託PTA-6624)として寄託されたハイブリドーマによって産生される抗体のヒト化型である、請求項45に記載の抗BR3抗体。
【請求項49】
配列番号13、15、16−18、22、24、26、28−73、75−76、78、80−85、87−96、98、100、102、104、106、107、109−110、112、116、118、120、122、124−127及び129−131の何れか一のVH配列を含有してなる抗体。
【請求項50】
配列番号3、14、21、23、25、27、74、77、79、86、97、99、101、103、105、108、11、113、115、117、119、121、123及び128の何れか一のVL配列を含有してなる抗体。
【請求項51】
前記抗体が、ヒトBR3細胞外ドメイン配列に、25℃でのBIAcoreアッセイにおけるFabとして、500nM以下、100nM以下、50nM以下、10nM以下、5nM以下又は1nM以下の見かけのKd値で結合する、請求項19ないし27の何れか一に記載の抗体。
【請求項52】
前記抗体が、ヒトBR3細胞外ドメイン配列に、25℃でのBIAcoreアッセイにおけるFabとして、500nM−0.001pMの間の見かけのKd値で結合する、請求項1ないし27の何れか一に記載の抗体。
【請求項53】
前記抗体ないしはポリペプチドがヒトIgGのFc領域を含有する、請求項1ないし52の何れか一に記載の抗体ないしはポリペプチド。
【請求項54】
前記抗体ないしはポリペプチドがヒトIgG1又はヒトIgG3のFc領域を含有する、請求項3ないし52の何れか一に記載の抗体ないしはイムノアドヘシン。
【請求項55】
前記抗体ないしはポリペプチドがヒトIgG4のFc領域を含有する、請求項2ないし27の何れか一に記載の抗体ないしはポリペプチド。
【請求項56】
前記抗体ないしはポリペプチドが細胞表面上の天然のBR3ポリペプチドへのBAFFの結合を阻害する、請求項1、3ないし21、25ないし44及び49ないし52の何れか一に記載の抗体ないしはポリペプチド。
【請求項57】
前記抗体ないしはポリペプチドがB細胞増殖及びB細胞生存を阻害する、請求項1、3ないし21及び25ないし52の何れか一に記載の抗体ないしはポリペプチド。
【請求項58】
前記抗体ないしはポリペプチドがインビボでB細胞を殺傷又は枯渇する、請求項1、7ないし21及び25ないし52の何れか一に記載の抗体ないしはポリペプチド。
【請求項59】
前記抗体ないしはポリペプチドが、ヒトエフェクター細胞存在下にて抗体依存性細胞障害(ADCC)を有するかないしは、ヒト野生型IgG1 Fcを含有する抗BR3抗体と比較してヒトエフェクター細胞存在下にてADCCを亢進している、請求項3ないし21及び25ないし52の何れか一に記載の抗体ないしはポリペプチド。
【請求項60】
前記抗体ないしはポリペプチドが、ヒト野生型IgG1 Fcを含有する抗BR3抗体と比較して、ヒトエフェクター細胞存在下にて抗体依存性細胞障害(ADCC)を減弱している、請求項3ないし21及び25ないし52の何れか一に記載の抗体ないしはポリペプチド。
【請求項61】
B細胞増殖及びB細胞生存を刺激するBR3結合抗体ないしはポリペプチド。
【請求項62】
前記ポリペプチドがADCCエフェクター機能を有さない、請求項61に記載のBR3結合抗体ないしはポリペプチド。
【請求項63】
前記ポリペプチドがヒトIgGのFc領域を含有する、請求項61に記載のBR3結合抗体ないしはポリペプチド。
【請求項64】
前記Fc領域がD265A及びN297Aの変異(EU番号システム)を有する、請求項63に記載のBR3結合抗体ないしはポリペプチド。
【請求項65】
前記Fc領域がD265A及びN297Aの変異(EU番号システム)を有する、請求項2に記載のBR3結合抗体ないしはポリペプチド。
【請求項66】
Fc領域内の残基の番号付けがEU番号付けシステムに従った場合、Fc領域の238、239、246、248、249、250、252、254、255、256、258、265、267、268、269、270、272、276、278、280、283、285、286、289、290、292、293、294、295、296、297、298、301、303、305、307、309、312、314、315、320、322、324、326、327、329、330、331、332、333、334、335、337、338、340、360、373、376、378、382、388、389、398、414、416、419、428、430、434、435、437、438及び439からなる群から選択される位置の何れか一又は何れかの組合せのアミノ酸を置換することによって、野生型IgG Fc配列と比較して、抗体ないしはポリペプチドの薬物動態学的性質及び/又はCDC、ADCCを変化するために変更されているFc領域を含有する、請求項1ないし65の何れか一に記載の抗体ないしはポリペプチド。
【請求項67】
前記置換がN434A、N434Y、N343F、N434Hからなる群から選択される、請求項66に記載の抗体ないしはポリペプチド。
【請求項68】
前記Fc領域が配列番号134であり、XがA、W、H、Y及びFからなる群から選択される何れかのアミノ酸である、請求項66に記載の抗体ないしはポリペプチド。
【請求項69】
前記抗体ないしはイムノアドヘシンが、置換K246H、H268D、E283L、S324G、S239D及びI332Eの少なくとも何れか一又は何れかの組合せを含有するヒトIgGのFc領域を含んでなる、請求項1及び3ないし52の何れか一に記載の抗体ないしはポリペプチド。
【請求項70】
前記抗体ないしはイムノアドヘシンが、置換S298A、K326A、E333A及びK334Aの少なくとも何れか一又は何れかの組合せを含有するヒトIgGのFc領域を含んでなる、請求項1及び3ないし52の何れか一に記載の抗体ないしはポリペプチド。
【請求項71】
細胞障害性剤又は化学療法剤にコンジュゲートされた、請求項1ないし70の何れか一に記載の抗体ないしはポリペプチド。
【請求項72】
前記細胞障害性剤が放射性同位体又は毒素である、請求項71に記載の抗体ないしはポリペプチド。
【請求項73】
前記抗体がCHO細胞内で産生される、請求項1ないし72の何れか一に記載の抗体ないしはポリペプチド。
【請求項74】
前記抗体がモノクローナル抗体である、請求項1ないし73の何れか一に記載の抗体ないしはポリペプチド。
【請求項75】
前記抗体がヒト化抗体である、請求項1ないし74の何れか一に記載の抗体ないしはポリペプチド。
【請求項76】
前記抗体がヒト抗体である、請求項1ないし75の何れか一に記載の抗体ないしはポリペプチド。
【請求項77】
前記抗体が、Fab、Fab'、F(ab)'2、一本鎖Fv(scFv)、Fv断片;ダイアボディ及び線状抗体からなる群から選択されるものである、請求項1ないし76の何れか一に記載の抗体ないしはポリペプチド。
【請求項78】
前記抗体が多特異的抗体である、請求項1ないし77の何れか一に記載の抗体ないしはポリペプチド。
【請求項79】
請求項1ないし78の何れか一に記載の抗体ないしはポリペプチドをコードする単離された核酸分子。
【請求項80】
請求項1ないし79の何れか一に記載の抗体ないしはポリペプチドをコードする発現ベクター。
【請求項81】
請求項79に記載の核酸分子又は該核酸分子を含有する発現ベクターを含んでなる宿主細胞。
【請求項82】
請求項1ないし81の何れか一に記載の抗体ないしはポリペプチドを産生する請求項81に記載の宿主細胞。
【請求項83】
CHO細胞である、請求項82に記載の宿主細胞。
【請求項84】
請求項81に記載の細胞を培養し、該細胞培養物から抗体ないしはポリペプチドを回収することを含む、請求項1ないし83の何れか一に記載の抗体ないしはポリペプチドの産生方法。
【請求項85】
請求項1ないし84の何れか一に記載のBR3結合抗体ないしはポリペプチドと担体を含有してなる組成物。
【請求項86】
さらに、細胞障害性剤、化学療法剤、生物学的応答モディファイア、免疫抑制剤及び抗CD20抗体からなる群から選択される少なくとも一の付加的治療剤を含有する、請求項85に記載の組成物。
【請求項87】
容器と容器に包含される組成物を具備し、該組成物が請求項1ないし86の何れか一に記載の抗体を含有するものである、製造品。
【請求項88】
さらに、前記組成物が疾患を治療するために使用することができることを指示するパッケージ挿入物を具備する、請求項87に記載の製造品。
【請求項89】
前記疾患が、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス(SLE)、シェーグレン症候群、多発性硬化症、非ホジキンリンパ腫、ALL、CLL、広汎性大B細胞リンパ腫、濾胞性リンパ腫及び多発性骨髄腫からなる群から選択されるものである、請求項88に記載の製造品。
【請求項90】
BR3陽性癌に罹患した患者に治療的有効量の本発明のBR3結合抗体ないしはポリペプチドを投与することを含む、BR3陽性癌の治療方法。
【請求項91】
前記BR3結合抗体ないしはポリペプチドが、請求項1ないし18、22ないし52、66ないし78の何れか一に記載の抗体及びポリペプチドからなる群から選択される少なくとも一のBR3結合抗体ないしはポリペプチド;請求項19ないし24の何れか一に記載の何れかのアンタゴニストBR3結合抗体又は表2に記載のアンタゴニストBR3結合抗体である、請求項90に記載の方法。
【請求項92】
B細胞腫瘍に罹患した患者に、治療的有効量の本発明のBR3結合抗体ないしはポリペプチドを投与することを含む、B細胞腫瘍の治療方法。
【請求項93】
前記BR3結合抗体ないしはポリペプチドが、請求項1ないし18、25ないし52及び66ないし78の何れか一に記載の抗体及びポリペプチドからなる群から選択される少なくとも一のBR3結合抗体ないしはポリペプチド;請求項19ないし24の何れか一に記載のアンタゴニストBR3結合抗体又は表2に記載のアンタゴニストBR3結合抗体である、請求項92に記載の方法。
【請求項94】
自己免疫性疾患に罹患した患者に、治療的有効量の本発明のBR3結合抗体を投与することを含む、自己免疫性疾患の治療方法。
【請求項95】
前記BR3結合抗体ないしはポリペプチドが、請求項1ないし18、25ないし52及び66ないし78の何れか一に記載の抗体及びポリペプチドからなる群から選択される少なくとも一のBR3結合抗体ないしはポリペプチド;請求項19ないし24の何れか一に記載のアンタゴニストBR3結合抗体又は表2に記載のアンタゴニストBR3結合抗体である、請求項68に記載の方法。
【請求項96】
癌に罹患した患者に、治療的有効量の本発明のBR3結合抗体を投与することを含む、癌の治療方法。
【請求項97】
前記BR3結合抗体ないしはポリペプチドが、請求項1ないし18、25ないし52及び66ないし78の何れか一に記載の抗体及びイムノアドヘシンからなる群から選択される少なくとも一のBR3結合抗体ないしはイムノアドヘシン;請求項19ないし24の何れか一に記載のアンタゴニストBR3結合抗体又は表2に記載のアンタゴニストBR3結合抗体である、請求項96に記載の方法。
【請求項98】
B細胞数を減少するために有効な量の請求項1ないし97の何れか一に記載のBR3結合抗体ないしはポリペプチドと、混合した細胞集団を接触させることを含む、混合細胞集団からB細胞を枯渇する方法。
【請求項99】
前記BR3結合抗体ないしはポリペプチドが、請求項1ないし18、25ないし52及び66ないし78の何れか一に記載の抗体及びポリペプチドからなる群から選択される少なくとも一のBR3結合抗体ないしはポリペプチド;請求項19ないし24の何れか一に記載のアンタゴニストBR3結合抗体又は表2に記載のアンタゴニストBR3結合抗体である、請求項72に記載の方法。
【請求項100】
B細胞数を減少するために有効な量の、ヒトエフェクター細胞の存在下にてADCCエフェクター機能を有するかないしはADCCエフェクター機能を亢進する請求項1ないし99の何れか一に記載のBR3結合抗体ないしはポリペプチドと、混合した細胞集団を接触させることを含む、混合細胞集団からB細胞を枯渇する方法。
【請求項101】
B細胞数を減少するために有効な量の、ヒトエフェクター細胞の存在下にてADCCエフェクター機能を有するかないしはエフェクター機能を亢進し、細胞表面上のBR3へのBAFF結合をブロックする請求項1ないし100の何れか一に記載のBR3結合抗体ないしはポリペプチドと、混合した細胞集団を接触させることを含む、混合細胞集団からB細胞を枯渇する方法。
【請求項102】
さらに、治療的有効量の抗CD20抗体とBR3結合抗体ないしはポリペプチドとが連続して又は同時に投与される工程を含む、請求項90ないし97の何れか一に記載の方法。
【請求項103】
さらに、混合した細胞集団に、抗CD20抗体とBR3結合抗体ないしはポリペプチドとを連続して又は同時に接触させる工程を含む、請求項98ないし101の何れか一に記載の方法。
【請求項104】
前記BR3結合抗体ないしはポリペプチドがADCCエフェクター機能を変更している、請求項90ないし97の何れか一に記載の方法。
【請求項105】
前記抗BR3抗体が細胞表面上のBR3へのBAFF結合をブロックする、請求項101又は102に記載の方法。
【請求項106】
前記CD20結合抗体がリツキサン(登録商標)抗体である、請求項101又は102に記載の方法。
【請求項107】
さらに、BAFFアンタゴニスト、生物学的応答モディファイア、B細胞枯渇薬剤、細胞障害性剤、化学療法剤及び免疫抑制剤からなる群の少なくとも一の治療的有効量が連続して又は同時に投与されることを含む、請求項90ないし97の何れか一に記載の治療方法。
【請求項108】
さらに、BAFFアンタゴニスト、生物学的応答モディファイア、B細胞枯渇薬剤、細胞障害性剤、化学療法剤及び免疫抑制剤からなる群の少なくとも一の治療的有効量が連続して又は同時に投与されることを含む、請求項98ないし101の何れか一に記載の方法。
【請求項109】
前記BAFFアンタゴニストが、BR3-Fc、TACI-Fc、BCMA-Fc、抗BAFFペプチボディ、抗BAFF抗体及び抗BR3抗体からなる群から選択されるものである、請求項107又は請求項108に記載の方法。
【請求項110】
前記癌が、非ホジキンリンパ腫(NHL)、リンパ球優性ホジキン病(LPHD)、濾胞性リンパ腫、多発性骨髄腫、ALL、CLL及び広汎性大B細胞リンパ腫からなる群から選択されるものである、請求項90又は92に記載の方法。
【請求項111】
前記抗体が9.1抗体又はV3-1抗体由来である、請求項90ないし101の何れか一に記載の方法。
【請求項112】
前記抗体が9.1RFの重鎖可変ドメイン(配列番号35)を含有する、請求項90ないし101の何れか一に記載の方法。
【請求項113】
前記抗体がV3-46sRFの重鎖可変ドメイン(配列番号127)を含有する、請求項90ないし101の何れか一に記載の方法。
【請求項114】
前記癌が非ホジキンリンパ腫(NHL)であり、化学療法剤がドキソルビシン、シクロホスファミド、ビンクリスチン及びプレドニソロンからなる群から選択されるものである、請求項92に記載の方法。
【請求項115】
前記自己免疫性疾患が、関節リウマチ、若年性慢性関節リウマチ、全身性エリテマトーデス(SLE)、ウェゲナー病、炎症性腸疾患、特発性血小板減少性紫斑病(ITP)、血栓性血小板減少性紫斑病(TTP)、自己免疫性血小板減少、多発性硬化症、乾癬、IgAネフロパシ、IgM多発性神経炎、重症筋無力症、血管炎、真正糖尿病、レイノー症候群、シェーグレン症候群及び糸球体腎炎からなる群から選択されるものである、請求項94に記載の方法。
【請求項116】
前記自己免疫性疾患が関節リウマチである、請求項115に記載の方法。
【請求項117】
前記免疫抑制剤がメトトレキセートである、請求項108に記載の方法。
【請求項118】
前記抗体ないしはポリペプチドが細胞障害性剤又は化学療法剤にコンジュゲートされる、請求項90ないし115の何れか一に記載の方法。
【請求項119】
前記細胞障害性剤が放射性同位体又は毒素である、請求項119に記載の方法。
【請求項120】
前記BR3結合抗体が、野生型IgG Fcを有する抗体と比較して、ヒトFcRnに対する結合親和性を亢進している、請求項90ないし115の何れか一に記載の方法。
【請求項121】
免疫不全疾患に罹患している患者に、治療的有効量のアゴニストBR3結合抗体ないしはポリペプチドが投与されることを含む、自己免疫性疾患の治療方法。
【請求項122】
前記抗体ないしはポリペプチドが2.1抗体に由来する、請求項90ないし101及び121の何れか一に記載の方法。
【請求項123】
前記抗体が2.1-46の重鎖可変ドメインを含有する、請求項121に記載の方法。
【請求項124】
前記BR3結合抗体ないしはポリペプチドが配列番号133及び135ないし142の何れか一のIgG Fc領域を含有する、請求項121に記載の方法。
【請求項125】
前記BR3結合抗体ないしはポリペプチドが、N434A、N434F、N434Y及びN434Hからなる群から選択される少なくとも一の434での置換(EU番号付けシステム)を有するヒトIgG1 Fc領域を含有する、請求項121に記載の方法。
【請求項126】
前記ヒトIgG1 Fc領域が配列番号134であり、XがA、W、F、Y又はHである、請求項125に記載の方法。
【請求項127】
前記アゴニストBR3結合抗体ないしはポリペプチドが、天然のヒトIgG野生型Fcと比較して、ADCC活性を減弱している、請求項121に記載の方法。
【請求項128】
前記抗体ないしはポリペプチドが、D265A/N297A置換(EU番号付けシステム)を有するヒトIgG1 Fc配列を含有する、請求項121に記載の方法。
【請求項129】
前記アゴニストBR3結合抗体がHu2.1-46又はHu2.1-46.DANAである、有効121に記載の方法。
【請求項130】
前記BR3結合抗体がモノクローナル抗体である、請求項90ないし129の何れか一に記載の方法。
【請求項131】
前記BR3結合抗体がヒト化抗体である、請求項90ないし129の何れか一に記載の方法。
【請求項132】
前記BR3結合抗体がヒト抗体である、請求項90ないし129の何れか一に記載の方法。
【請求項133】
前記BR3結合抗体が、Fab、Fab'、F(ab)'2、一本鎖Fv(scFv)、Fv断片;ダイアボディ及び線状抗体からなる群から選択されるものである、請求項90ないし129の何れか一に記載の方法。
【請求項134】
前記抗体が多特異的抗体である、請求項1ないし133の何れか一に記載の方法。
【請求項135】
前記BR3結合抗体がさらに血清アルブミン結合ペプチドを含有する、請求項90ないし129の何れか一に記載の方法。
【請求項136】
請求項1ないし135の何れか一に記載の抗体をBR3と接触させて抗体を回収する工程を含む、BR3を単離する方法。
【請求項137】
請求項1ないし136の何れか一に記載のBR3抗体をヒスチジンバッファ中に含有する液体製剤。
【請求項138】
前記バッファが酢酸ヒスチジンバッファである、請求項137に記載の液体製剤。
【請求項139】
B細胞増殖のインヒビターのスクリーニング方法であって、
(a) 請求項1ないし138の何れか一に記載のBR3アゴニスト抗体によりB細胞を刺激する
(b) 候補化合物を投与する;そして、
(c) 細胞増殖を検出する
工程を含む、方法。
【請求項140】
BR3経路の下流マーカを同定してモニタリングする方法であって、
(a) 請求項1ないし139の何れか一に記載のBR3アゴニスト抗体によりB細胞を刺激する;そして
(b) 細胞内での遺伝子発現における変化を検出する
工程を含む、方法。
【請求項141】
自己免疫性疾患又は癌の診断方法であって、
(a) 本発明のBR3結合抗体ないしはポリペプチドと試験被検体からの生物学的試料を接触する;
(b) 生物学的試料中のBR3ポリペプチドのレベルをアッセイする;そして
(c) BR3タンパク質の標準レベルと生物学的試料中のBR3ポリペプチドのレベルを比較する
ことを含み、BR3タンパク質の標準レベルと比較してBR3タンパク質のレベルにおける存在又は増加によってBR3結合治療によって治療される自己免疫性疾患又は癌が示唆される、方法。
【請求項142】
試験試料又は被検体における本発明の抗BR3抗体ないしはポリペプチドを結合する工程と、コントロール抗体又はポリペプチドと比較して結合した抗体ないしはポリペプチドを比較する工程を含む、BR3ポリペプチドの検出方法。
【請求項143】
前記抗体ないしはポリペプチドが、FACS分析、免疫組織化学アッセイ(IHC)及びELISAアッセイからなる群から選択されるアッセイに使用される、請求項142に記載の方法。
【請求項1】
ヒトBR3細胞外ドメイン配列に結合し、ヒトエフェクター細胞存在下にて抗体依存性細胞障害(ADCC)を有するかないしは、ヒト野生型IgG Fcを含有する抗体と比較してヒトエフェクター細胞存在下にてADCCを亢進している抗体ないしはポリペプチド。
【請求項2】
ヒトBR3細胞外ドメイン配列に結合し、ヒト野生型IgG Fcを含有する抗体と比較して、ヒトエフェクター細胞存在下にて抗体依存性細胞性障害(ADCC)を減弱している抗体ないしはポリペプチド。
【請求項3】
ヒトBR3細胞外ドメインに結合し、インビボのB細胞を殺傷するか又は枯渇する抗体ないしはポリペプチド。
【請求項4】
前記の抗体ないしはポリペプチドが、該抗体ないしはポリペプチドで処理されていないネガティブコントロール又は基準レベルと比較して少なくとも20%インビボのB細胞を殺傷又は枯渇する、請求項3に記載の抗体ないしはポリペプチド。
【請求項5】
前記の抗体ないしはポリペプチドが、該抗体ないしはポリペプチドで処理されていないネガティブコントロール又は基準レベルと比較して少なくとも25%以上、30%以上、40%以上、50%以上、60%以上、70%以上、80%以上のインビボの血中B細胞を殺傷又は枯渇する、請求項4に記載の抗体ないしはポリペプチド。
【請求項6】
前記抗体が、ヒト、カニクイザル及びアカゲザルのB細胞からなる群から選択される少なくとも一の霊長類B細胞を枯渇することができる、請求項4又は5に記載の抗体ないしはポリペプチド。
【請求項7】
ヒトBR3細胞外ドメイン配列に結合し、野生型又は天然配列のIgG Fcを含有する抗体と比較して、インビボの半減期が増加している抗体ないしはポリペプチド。
【請求項8】
前記抗体ないしはポリペプチドが、血清アルブミン、血清アルブミン結合ポリペプチド又は非タンパク質ポリマーにコンジュゲートされている、請求項3に記載の抗体ないしはポリペプチド。
【請求項9】
前記の抗体ないしはポリペプチドが、野生型IgG Fc領域と比較して変更したFc領域を含有する、請求項1ないし7の何れか一に記載の抗体ないしはポリペプチド。
【請求項10】
前記の抗体ないしはポリペプチドが、野生型IgG Fc領域を含有する抗体と比較して、pH6.0でのヒトFc新生児レセプター(FcRn)に対する親和性が高く、変更したFc領域を含有する、請求項7に記載の抗体ないしはポリペプチド。
【請求項11】
残基L38及びR39を含有する、ヒトBR3上に機能的なエピトープを有するヒト化抗体又はヒト抗体。
【請求項12】
残基G36を含有する、ヒトBR3上に機能的なエピトープを有するヒト化抗体又はヒト抗体。
【請求項13】
残基L28及びV29を含有する、ヒトBR3上に機能的なエピトープを有する抗体。
【請求項14】
残基P21及びA22を含有する、ヒトBR3上に機能的なエピトープを有する抗体。
【請求項15】
残基F25、V33、A34を含有し、場合によって残基R30をさらに含有する、ヒトBR3上に機能的なエピトープを有するヒト化抗体又はヒト抗体。
【請求項16】
ヒトBR3細胞外ドメイン配列に結合し、マウスBR3細胞外ドメイン配列に500nM以下、100nM以下、50nM以下、10nM以下、5nM以下又は1nM以下の見かけのKd値で結合する抗体ないしはポリペプチド。
【請求項17】
ヒトBR3細胞外ドメイン配列に、25℃でのBIAcoreアッセイにおけるFabとして100uM以下、1uM以下、500nM以下、100nM以下、50nM以下、10nM以下、5nM以下又は1nM以下の見かけのKd値で結合する請求項1ないし14の何れか一に記載の抗体ないしはポリペプチド。
【請求項18】
表2に記載の抗体の何れか一に由来し、ヒトBR3細胞外ドメイン配列に、25℃でのBIAcoreアッセイにおけるFabとして100uM以下、1uM以下、500nM以下、100nM以下、50nM以下、10nM以下、5nM以下又は1nM以下の見かけのKd値で結合する抗体ないしはポリペプチド。
【請求項19】
ヒト細胞外BR3配列に結合し、表2に記載の抗体の何れか一のH1、H2及びH3領域のそれぞれに少なくとも70%の相同性を有するH1、H2及びH3領域を有するヒト化抗体又はヒト抗体。
【請求項20】
ヒトBR3細胞外ドメイン配列に結合し、表2に記載の抗体の何れか一のL1、L2及びL3領域のそれぞれに少なくとも70%の相同性を有するL1、L2及びL3領域を有するヒト化抗体又はヒト抗体。
【請求項21】
ヒトBR3細胞外ドメイン配列に結合し、表2に記載の抗体の何れか一のVHドメインに少なくとも70%の相同性を有するヒト抗体又はヒト化抗体。
【請求項22】
ヒトBR3細胞外ドメイン配列に結合し、配列番号4−13、15、16−18、20、22、24、26、28−73、75−76、78、80−85、87−96、98、100、102、104、106、107、109−110、112、116、118、120、122、124−127及び129−131の何れか一のH3配列を含有してなるヒト抗体又はヒト化抗体。
【請求項23】
さらに、表2に開示される抗体の何れか一のH1、H2及びH3の配列を含有してなる、請求項22に記載の抗体。
【請求項24】
さらに、表2に開示される抗体の何れか一のL1、L2及びL3の配列を含有してなる、請求項23に記載の抗体。
【請求項25】
(1) QVRRALDY (配列番号212)を含有するH3高頻度可変領域(HVR3);と(2) RDTSKNTF (配列番号210)を含有する重鎖フレームワーク3領域(HC-FR3)を含んでなる抗BR3抗体。
【請求項26】
さらに、H1高頻度可変領域(HVR1)内に残基GFTVTAYYMS (配列番号214)とH2高頻度可変領域(HVR2)内に残基GFIRDKANGYTTEYNPSVKG (配列番号213)を含んでなる、請求項25に記載の抗BR3抗体。
【請求項27】
さらに、配列番号6−9、16−18、35−36、75−76及び81−85の何れか一の抗体配列の残基番号49−65(カバット番号付け)を含有するHVR2と残基番号26−35を含有するHVR1とを含んでなる、請求項25に記載の抗BR3抗体。
【請求項28】
(1) QVRRALDY (配列番号212)を含有するH3高頻度可変領域(HVR3);と(2) RDTSKNTL (配列番号211)を含有する重鎖フレームワーク3領域(HC-FR3)を含んでなる抗BR3抗体。
【請求項29】
さらに、配列番号5、11−13及び37−73の抗体配列の何れか一の残基番号26−35及び49−65(カバット番号付け)を含有してなる、請求項28に記載の抗BR3抗体。
【請求項30】
(1) QVRRALDY (配列番号212)を含有するH3高頻度可変領域(HVR3);と (2) W-A-X3-X4-X5-X6-S (配列番号215)を含有するL1高頻度可変領域(LVR1)を含んでなり、X3がQ又はSであり、X4がH又はIであり、X5がL又はRであり、X6がD又はEである、抗BR3抗体。
【請求項31】
(1) QVRRALDY (配列番号212)を含有するH3高頻度可変領域(HVR3);と(2) X1-X2-P-X4-X5-G-X7-Y-X9-S (配列番号216)を含有するH1高頻度可変領域(HVR1) を含んでなり、X1がG又はDであり、X2がL又はSであり、X4がM、R又はVであり、X5がA又はSであり、X7がF、H又はYであり、X9がT又はIであり、抗BR3抗体。
【請求項32】
(1) QVRRALDY (配列番号212)を含有するH3高頻度可変領域(HVR3);(2) 配列番号215の配列を含有するLVR1と、(3) 配列番号216の配列を含有するHVR1を含んでなるBR3結合抗体。
【請求項33】
(1) 配列X1-X2-X3-X4-X5-G-A-M-D-Y (配列番号217)を含有し、X1がT、N又はRであり、X2がT、S、L、N又はPであり、X3がL又はNであり、X4がP、F、L、Y又はNであり、X5がD又はYである、HVR3と、(2) RDTSKNTF (配列番号210)を含有する重鎖フレームワーク3領域(HC-FR3)とを含んでなるBR3抗体。
【請求項34】
前記HVR3が配列番号6−9及び16−18の何れか一の抗体の残基番号94−102(カバット番号付け)を含有する、請求項33に記載の抗BR3抗体。
【請求項35】
(1) 配列X1-X2-X3-X4-X5-G-X7-M-D-Y (配列番号218)を含有し、X1がT又はNであり、X2がA、T又はSであり、X3がN、H又はLであり、X4がP、F、Y又はNであり、X5がT又はYであり、X7がA又はEである、HVR3と、(2) RDTSKNTL (配列番号211)を含有する重鎖フレームワーク3領域(HC-FR3)を含んでなる抗BR3抗体。
【請求項36】
前記HVR3が配列番号5及び10−13の何れか一の抗体の残基番号94−102(カバット番号付け)を含有する、請求項35に記載の抗BR3抗体。
【請求項37】
配列番号7−13及び16−18の何れか一の抗体配列の残基番号94−102(カバット番号付け)を含有するHVR3を含んでなるBR3結合抗体。
【請求項38】
(1) 配列番号81−83の何れか一の抗体配列の残基94−102(カバット番号付け)を含有するHVR3と、(2) RDTSKNTF (配列番号210)を含有する重鎖フレームワーク3領域(HC-FR3)を含んでなる抗BR3抗体。
【請求項39】
RVCYN-X6-LGVCAGGMDY (配列番号220)を含有し、X6がR又はHであるHVR3を含んでなる抗BR3抗体。
【請求項40】
さらに、配列番号86、97、99、101、103、105、108、111、113、115、117、119、121、123及び194−207の何れか一の抗体配列の残基24−34、残基49−55及び残基89−97(カバット番号付け)をそれぞれ含有するLVR1、LVR2及びLVR3を含んでなる、請求項39に記載の抗BR3抗体。
【請求項41】
配列番号7−13、16−18、24、26−73、75−76、78、80−85、87−96、98、100、102、104、106、107、109−110、112、114、116、118、120、122、124−127、129及び193の何れか一の抗体配列の残基番号26−35、49−65及び94−102(カバット番号付け)をそれぞれ含有するH1、H2及びH3を含んでなる抗BR3抗体。
【請求項42】
残基QVRRALDY (配列番号212)を含有するH3;残基GFTVTAYYMS (配列番号214)を含有するH1と、残基GFIRDKANGYTTEYNPSVKG (配列番号213)を含有するH2を含んでなる、ヒト化抗BR3抗体。
【請求項43】
残基RVCYNRLGVCAGGMDY (配列番号221)を含有するH3;残基SGFTISSNSIH (配列番号222)を含有するH1と、残基AWITPSDGNTD (配列番号223)を含有するH2を含んでなる抗BR3抗体。
【請求項44】
RVCYNRLGVCAGGMDY (配列番号221)を含有するH3;残基SGFTISSSSIH (配列番号224)を含有するH1と AWVLPSVGFTD (配列番号223)を含有するH2を含んでなる抗BR3抗体。
【請求項45】
3.1 (ATCC寄託PTA-6622)又は12B12.1 (ATCC寄託PTA-6624)として寄託されたハイブリドーマによって産生される抗体のヒトBR3の細胞外ドメインへの結合を競合的に阻害することができるBR3結合抗体。
【請求項46】
前記抗体が3.1 (ATCC寄託PTA-6622)又は12B12.1 (ATCC寄託PTA-6624)として寄託されたハイブリドーマによって産生される抗体の可変領域配列を含有する、請求項45に記載の抗BR3抗体。
【請求項47】
前記抗体が3.1 (ATCC寄託PTA-6622)又は12B12.1 (ATCC寄託PTA-6624)として寄託されたハイブリドーマによって産生される抗体の高頻度可変領域配列を含有する、請求項45に記載の抗BR3抗体。
【請求項48】
前記抗体が3.1 (ATCC寄託PTA-6622)又は12B12.1 (ATCC寄託PTA-6624)として寄託されたハイブリドーマによって産生される抗体のヒト化型である、請求項45に記載の抗BR3抗体。
【請求項49】
配列番号13、15、16−18、22、24、26、28−73、75−76、78、80−85、87−96、98、100、102、104、106、107、109−110、112、116、118、120、122、124−127及び129−131の何れか一のVH配列を含有してなる抗体。
【請求項50】
配列番号3、14、21、23、25、27、74、77、79、86、97、99、101、103、105、108、11、113、115、117、119、121、123及び128の何れか一のVL配列を含有してなる抗体。
【請求項51】
前記抗体が、ヒトBR3細胞外ドメイン配列に、25℃でのBIAcoreアッセイにおけるFabとして、500nM以下、100nM以下、50nM以下、10nM以下、5nM以下又は1nM以下の見かけのKd値で結合する、請求項19ないし27の何れか一に記載の抗体。
【請求項52】
前記抗体が、ヒトBR3細胞外ドメイン配列に、25℃でのBIAcoreアッセイにおけるFabとして、500nM−0.001pMの間の見かけのKd値で結合する、請求項1ないし27の何れか一に記載の抗体。
【請求項53】
前記抗体ないしはポリペプチドがヒトIgGのFc領域を含有する、請求項1ないし52の何れか一に記載の抗体ないしはポリペプチド。
【請求項54】
前記抗体ないしはポリペプチドがヒトIgG1又はヒトIgG3のFc領域を含有する、請求項3ないし52の何れか一に記載の抗体ないしはイムノアドヘシン。
【請求項55】
前記抗体ないしはポリペプチドがヒトIgG4のFc領域を含有する、請求項2ないし27の何れか一に記載の抗体ないしはポリペプチド。
【請求項56】
前記抗体ないしはポリペプチドが細胞表面上の天然のBR3ポリペプチドへのBAFFの結合を阻害する、請求項1、3ないし21、25ないし44及び49ないし52の何れか一に記載の抗体ないしはポリペプチド。
【請求項57】
前記抗体ないしはポリペプチドがB細胞増殖及びB細胞生存を阻害する、請求項1、3ないし21及び25ないし52の何れか一に記載の抗体ないしはポリペプチド。
【請求項58】
前記抗体ないしはポリペプチドがインビボでB細胞を殺傷又は枯渇する、請求項1、7ないし21及び25ないし52の何れか一に記載の抗体ないしはポリペプチド。
【請求項59】
前記抗体ないしはポリペプチドが、ヒトエフェクター細胞存在下にて抗体依存性細胞障害(ADCC)を有するかないしは、ヒト野生型IgG1 Fcを含有する抗BR3抗体と比較してヒトエフェクター細胞存在下にてADCCを亢進している、請求項3ないし21及び25ないし52の何れか一に記載の抗体ないしはポリペプチド。
【請求項60】
前記抗体ないしはポリペプチドが、ヒト野生型IgG1 Fcを含有する抗BR3抗体と比較して、ヒトエフェクター細胞存在下にて抗体依存性細胞障害(ADCC)を減弱している、請求項3ないし21及び25ないし52の何れか一に記載の抗体ないしはポリペプチド。
【請求項61】
B細胞増殖及びB細胞生存を刺激するBR3結合抗体ないしはポリペプチド。
【請求項62】
前記ポリペプチドがADCCエフェクター機能を有さない、請求項61に記載のBR3結合抗体ないしはポリペプチド。
【請求項63】
前記ポリペプチドがヒトIgGのFc領域を含有する、請求項61に記載のBR3結合抗体ないしはポリペプチド。
【請求項64】
前記Fc領域がD265A及びN297Aの変異(EU番号システム)を有する、請求項63に記載のBR3結合抗体ないしはポリペプチド。
【請求項65】
前記Fc領域がD265A及びN297Aの変異(EU番号システム)を有する、請求項2に記載のBR3結合抗体ないしはポリペプチド。
【請求項66】
Fc領域内の残基の番号付けがEU番号付けシステムに従った場合、Fc領域の238、239、246、248、249、250、252、254、255、256、258、265、267、268、269、270、272、276、278、280、283、285、286、289、290、292、293、294、295、296、297、298、301、303、305、307、309、312、314、315、320、322、324、326、327、329、330、331、332、333、334、335、337、338、340、360、373、376、378、382、388、389、398、414、416、419、428、430、434、435、437、438及び439からなる群から選択される位置の何れか一又は何れかの組合せのアミノ酸を置換することによって、野生型IgG Fc配列と比較して、抗体ないしはポリペプチドの薬物動態学的性質及び/又はCDC、ADCCを変化するために変更されているFc領域を含有する、請求項1ないし65の何れか一に記載の抗体ないしはポリペプチド。
【請求項67】
前記置換がN434A、N434Y、N343F、N434Hからなる群から選択される、請求項66に記載の抗体ないしはポリペプチド。
【請求項68】
前記Fc領域が配列番号134であり、XがA、W、H、Y及びFからなる群から選択される何れかのアミノ酸である、請求項66に記載の抗体ないしはポリペプチド。
【請求項69】
前記抗体ないしはイムノアドヘシンが、置換K246H、H268D、E283L、S324G、S239D及びI332Eの少なくとも何れか一又は何れかの組合せを含有するヒトIgGのFc領域を含んでなる、請求項1及び3ないし52の何れか一に記載の抗体ないしはポリペプチド。
【請求項70】
前記抗体ないしはイムノアドヘシンが、置換S298A、K326A、E333A及びK334Aの少なくとも何れか一又は何れかの組合せを含有するヒトIgGのFc領域を含んでなる、請求項1及び3ないし52の何れか一に記載の抗体ないしはポリペプチド。
【請求項71】
細胞障害性剤又は化学療法剤にコンジュゲートされた、請求項1ないし70の何れか一に記載の抗体ないしはポリペプチド。
【請求項72】
前記細胞障害性剤が放射性同位体又は毒素である、請求項71に記載の抗体ないしはポリペプチド。
【請求項73】
前記抗体がCHO細胞内で産生される、請求項1ないし72の何れか一に記載の抗体ないしはポリペプチド。
【請求項74】
前記抗体がモノクローナル抗体である、請求項1ないし73の何れか一に記載の抗体ないしはポリペプチド。
【請求項75】
前記抗体がヒト化抗体である、請求項1ないし74の何れか一に記載の抗体ないしはポリペプチド。
【請求項76】
前記抗体がヒト抗体である、請求項1ないし75の何れか一に記載の抗体ないしはポリペプチド。
【請求項77】
前記抗体が、Fab、Fab'、F(ab)'2、一本鎖Fv(scFv)、Fv断片;ダイアボディ及び線状抗体からなる群から選択されるものである、請求項1ないし76の何れか一に記載の抗体ないしはポリペプチド。
【請求項78】
前記抗体が多特異的抗体である、請求項1ないし77の何れか一に記載の抗体ないしはポリペプチド。
【請求項79】
請求項1ないし78の何れか一に記載の抗体ないしはポリペプチドをコードする単離された核酸分子。
【請求項80】
請求項1ないし79の何れか一に記載の抗体ないしはポリペプチドをコードする発現ベクター。
【請求項81】
請求項79に記載の核酸分子又は該核酸分子を含有する発現ベクターを含んでなる宿主細胞。
【請求項82】
請求項1ないし81の何れか一に記載の抗体ないしはポリペプチドを産生する請求項81に記載の宿主細胞。
【請求項83】
CHO細胞である、請求項82に記載の宿主細胞。
【請求項84】
請求項81に記載の細胞を培養し、該細胞培養物から抗体ないしはポリペプチドを回収することを含む、請求項1ないし83の何れか一に記載の抗体ないしはポリペプチドの産生方法。
【請求項85】
請求項1ないし84の何れか一に記載のBR3結合抗体ないしはポリペプチドと担体を含有してなる組成物。
【請求項86】
さらに、細胞障害性剤、化学療法剤、生物学的応答モディファイア、免疫抑制剤及び抗CD20抗体からなる群から選択される少なくとも一の付加的治療剤を含有する、請求項85に記載の組成物。
【請求項87】
容器と容器に包含される組成物を具備し、該組成物が請求項1ないし86の何れか一に記載の抗体を含有するものである、製造品。
【請求項88】
さらに、前記組成物が疾患を治療するために使用することができることを指示するパッケージ挿入物を具備する、請求項87に記載の製造品。
【請求項89】
前記疾患が、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス(SLE)、シェーグレン症候群、多発性硬化症、非ホジキンリンパ腫、ALL、CLL、広汎性大B細胞リンパ腫、濾胞性リンパ腫及び多発性骨髄腫からなる群から選択されるものである、請求項88に記載の製造品。
【請求項90】
BR3陽性癌に罹患した患者に治療的有効量の本発明のBR3結合抗体ないしはポリペプチドを投与することを含む、BR3陽性癌の治療方法。
【請求項91】
前記BR3結合抗体ないしはポリペプチドが、請求項1ないし18、22ないし52、66ないし78の何れか一に記載の抗体及びポリペプチドからなる群から選択される少なくとも一のBR3結合抗体ないしはポリペプチド;請求項19ないし24の何れか一に記載の何れかのアンタゴニストBR3結合抗体又は表2に記載のアンタゴニストBR3結合抗体である、請求項90に記載の方法。
【請求項92】
B細胞腫瘍に罹患した患者に、治療的有効量の本発明のBR3結合抗体ないしはポリペプチドを投与することを含む、B細胞腫瘍の治療方法。
【請求項93】
前記BR3結合抗体ないしはポリペプチドが、請求項1ないし18、25ないし52及び66ないし78の何れか一に記載の抗体及びポリペプチドからなる群から選択される少なくとも一のBR3結合抗体ないしはポリペプチド;請求項19ないし24の何れか一に記載のアンタゴニストBR3結合抗体又は表2に記載のアンタゴニストBR3結合抗体である、請求項92に記載の方法。
【請求項94】
自己免疫性疾患に罹患した患者に、治療的有効量の本発明のBR3結合抗体を投与することを含む、自己免疫性疾患の治療方法。
【請求項95】
前記BR3結合抗体ないしはポリペプチドが、請求項1ないし18、25ないし52及び66ないし78の何れか一に記載の抗体及びポリペプチドからなる群から選択される少なくとも一のBR3結合抗体ないしはポリペプチド;請求項19ないし24の何れか一に記載のアンタゴニストBR3結合抗体又は表2に記載のアンタゴニストBR3結合抗体である、請求項68に記載の方法。
【請求項96】
癌に罹患した患者に、治療的有効量の本発明のBR3結合抗体を投与することを含む、癌の治療方法。
【請求項97】
前記BR3結合抗体ないしはポリペプチドが、請求項1ないし18、25ないし52及び66ないし78の何れか一に記載の抗体及びイムノアドヘシンからなる群から選択される少なくとも一のBR3結合抗体ないしはイムノアドヘシン;請求項19ないし24の何れか一に記載のアンタゴニストBR3結合抗体又は表2に記載のアンタゴニストBR3結合抗体である、請求項96に記載の方法。
【請求項98】
B細胞数を減少するために有効な量の請求項1ないし97の何れか一に記載のBR3結合抗体ないしはポリペプチドと、混合した細胞集団を接触させることを含む、混合細胞集団からB細胞を枯渇する方法。
【請求項99】
前記BR3結合抗体ないしはポリペプチドが、請求項1ないし18、25ないし52及び66ないし78の何れか一に記載の抗体及びポリペプチドからなる群から選択される少なくとも一のBR3結合抗体ないしはポリペプチド;請求項19ないし24の何れか一に記載のアンタゴニストBR3結合抗体又は表2に記載のアンタゴニストBR3結合抗体である、請求項72に記載の方法。
【請求項100】
B細胞数を減少するために有効な量の、ヒトエフェクター細胞の存在下にてADCCエフェクター機能を有するかないしはADCCエフェクター機能を亢進する請求項1ないし99の何れか一に記載のBR3結合抗体ないしはポリペプチドと、混合した細胞集団を接触させることを含む、混合細胞集団からB細胞を枯渇する方法。
【請求項101】
B細胞数を減少するために有効な量の、ヒトエフェクター細胞の存在下にてADCCエフェクター機能を有するかないしはエフェクター機能を亢進し、細胞表面上のBR3へのBAFF結合をブロックする請求項1ないし100の何れか一に記載のBR3結合抗体ないしはポリペプチドと、混合した細胞集団を接触させることを含む、混合細胞集団からB細胞を枯渇する方法。
【請求項102】
さらに、治療的有効量の抗CD20抗体とBR3結合抗体ないしはポリペプチドとが連続して又は同時に投与される工程を含む、請求項90ないし97の何れか一に記載の方法。
【請求項103】
さらに、混合した細胞集団に、抗CD20抗体とBR3結合抗体ないしはポリペプチドとを連続して又は同時に接触させる工程を含む、請求項98ないし101の何れか一に記載の方法。
【請求項104】
前記BR3結合抗体ないしはポリペプチドがADCCエフェクター機能を変更している、請求項90ないし97の何れか一に記載の方法。
【請求項105】
前記抗BR3抗体が細胞表面上のBR3へのBAFF結合をブロックする、請求項101又は102に記載の方法。
【請求項106】
前記CD20結合抗体がリツキサン(登録商標)抗体である、請求項101又は102に記載の方法。
【請求項107】
さらに、BAFFアンタゴニスト、生物学的応答モディファイア、B細胞枯渇薬剤、細胞障害性剤、化学療法剤及び免疫抑制剤からなる群の少なくとも一の治療的有効量が連続して又は同時に投与されることを含む、請求項90ないし97の何れか一に記載の治療方法。
【請求項108】
さらに、BAFFアンタゴニスト、生物学的応答モディファイア、B細胞枯渇薬剤、細胞障害性剤、化学療法剤及び免疫抑制剤からなる群の少なくとも一の治療的有効量が連続して又は同時に投与されることを含む、請求項98ないし101の何れか一に記載の方法。
【請求項109】
前記BAFFアンタゴニストが、BR3-Fc、TACI-Fc、BCMA-Fc、抗BAFFペプチボディ、抗BAFF抗体及び抗BR3抗体からなる群から選択されるものである、請求項107又は請求項108に記載の方法。
【請求項110】
前記癌が、非ホジキンリンパ腫(NHL)、リンパ球優性ホジキン病(LPHD)、濾胞性リンパ腫、多発性骨髄腫、ALL、CLL及び広汎性大B細胞リンパ腫からなる群から選択されるものである、請求項90又は92に記載の方法。
【請求項111】
前記抗体が9.1抗体又はV3-1抗体由来である、請求項90ないし101の何れか一に記載の方法。
【請求項112】
前記抗体が9.1RFの重鎖可変ドメイン(配列番号35)を含有する、請求項90ないし101の何れか一に記載の方法。
【請求項113】
前記抗体がV3-46sRFの重鎖可変ドメイン(配列番号127)を含有する、請求項90ないし101の何れか一に記載の方法。
【請求項114】
前記癌が非ホジキンリンパ腫(NHL)であり、化学療法剤がドキソルビシン、シクロホスファミド、ビンクリスチン及びプレドニソロンからなる群から選択されるものである、請求項92に記載の方法。
【請求項115】
前記自己免疫性疾患が、関節リウマチ、若年性慢性関節リウマチ、全身性エリテマトーデス(SLE)、ウェゲナー病、炎症性腸疾患、特発性血小板減少性紫斑病(ITP)、血栓性血小板減少性紫斑病(TTP)、自己免疫性血小板減少、多発性硬化症、乾癬、IgAネフロパシ、IgM多発性神経炎、重症筋無力症、血管炎、真正糖尿病、レイノー症候群、シェーグレン症候群及び糸球体腎炎からなる群から選択されるものである、請求項94に記載の方法。
【請求項116】
前記自己免疫性疾患が関節リウマチである、請求項115に記載の方法。
【請求項117】
前記免疫抑制剤がメトトレキセートである、請求項108に記載の方法。
【請求項118】
前記抗体ないしはポリペプチドが細胞障害性剤又は化学療法剤にコンジュゲートされる、請求項90ないし115の何れか一に記載の方法。
【請求項119】
前記細胞障害性剤が放射性同位体又は毒素である、請求項119に記載の方法。
【請求項120】
前記BR3結合抗体が、野生型IgG Fcを有する抗体と比較して、ヒトFcRnに対する結合親和性を亢進している、請求項90ないし115の何れか一に記載の方法。
【請求項121】
免疫不全疾患に罹患している患者に、治療的有効量のアゴニストBR3結合抗体ないしはポリペプチドが投与されることを含む、自己免疫性疾患の治療方法。
【請求項122】
前記抗体ないしはポリペプチドが2.1抗体に由来する、請求項90ないし101及び121の何れか一に記載の方法。
【請求項123】
前記抗体が2.1-46の重鎖可変ドメインを含有する、請求項121に記載の方法。
【請求項124】
前記BR3結合抗体ないしはポリペプチドが配列番号133及び135ないし142の何れか一のIgG Fc領域を含有する、請求項121に記載の方法。
【請求項125】
前記BR3結合抗体ないしはポリペプチドが、N434A、N434F、N434Y及びN434Hからなる群から選択される少なくとも一の434での置換(EU番号付けシステム)を有するヒトIgG1 Fc領域を含有する、請求項121に記載の方法。
【請求項126】
前記ヒトIgG1 Fc領域が配列番号134であり、XがA、W、F、Y又はHである、請求項125に記載の方法。
【請求項127】
前記アゴニストBR3結合抗体ないしはポリペプチドが、天然のヒトIgG野生型Fcと比較して、ADCC活性を減弱している、請求項121に記載の方法。
【請求項128】
前記抗体ないしはポリペプチドが、D265A/N297A置換(EU番号付けシステム)を有するヒトIgG1 Fc配列を含有する、請求項121に記載の方法。
【請求項129】
前記アゴニストBR3結合抗体がHu2.1-46又はHu2.1-46.DANAである、有効121に記載の方法。
【請求項130】
前記BR3結合抗体がモノクローナル抗体である、請求項90ないし129の何れか一に記載の方法。
【請求項131】
前記BR3結合抗体がヒト化抗体である、請求項90ないし129の何れか一に記載の方法。
【請求項132】
前記BR3結合抗体がヒト抗体である、請求項90ないし129の何れか一に記載の方法。
【請求項133】
前記BR3結合抗体が、Fab、Fab'、F(ab)'2、一本鎖Fv(scFv)、Fv断片;ダイアボディ及び線状抗体からなる群から選択されるものである、請求項90ないし129の何れか一に記載の方法。
【請求項134】
前記抗体が多特異的抗体である、請求項1ないし133の何れか一に記載の方法。
【請求項135】
前記BR3結合抗体がさらに血清アルブミン結合ペプチドを含有する、請求項90ないし129の何れか一に記載の方法。
【請求項136】
請求項1ないし135の何れか一に記載の抗体をBR3と接触させて抗体を回収する工程を含む、BR3を単離する方法。
【請求項137】
請求項1ないし136の何れか一に記載のBR3抗体をヒスチジンバッファ中に含有する液体製剤。
【請求項138】
前記バッファが酢酸ヒスチジンバッファである、請求項137に記載の液体製剤。
【請求項139】
B細胞増殖のインヒビターのスクリーニング方法であって、
(a) 請求項1ないし138の何れか一に記載のBR3アゴニスト抗体によりB細胞を刺激する
(b) 候補化合物を投与する;そして、
(c) 細胞増殖を検出する
工程を含む、方法。
【請求項140】
BR3経路の下流マーカを同定してモニタリングする方法であって、
(a) 請求項1ないし139の何れか一に記載のBR3アゴニスト抗体によりB細胞を刺激する;そして
(b) 細胞内での遺伝子発現における変化を検出する
工程を含む、方法。
【請求項141】
自己免疫性疾患又は癌の診断方法であって、
(a) 本発明のBR3結合抗体ないしはポリペプチドと試験被検体からの生物学的試料を接触する;
(b) 生物学的試料中のBR3ポリペプチドのレベルをアッセイする;そして
(c) BR3タンパク質の標準レベルと生物学的試料中のBR3ポリペプチドのレベルを比較する
ことを含み、BR3タンパク質の標準レベルと比較してBR3タンパク質のレベルにおける存在又は増加によってBR3結合治療によって治療される自己免疫性疾患又は癌が示唆される、方法。
【請求項142】
試験試料又は被検体における本発明の抗BR3抗体ないしはポリペプチドを結合する工程と、コントロール抗体又はポリペプチドと比較して結合した抗体ないしはポリペプチドを比較する工程を含む、BR3ポリペプチドの検出方法。
【請求項143】
前記抗体ないしはポリペプチドが、FACS分析、免疫組織化学アッセイ(IHC)及びELISAアッセイからなる群から選択されるアッセイに使用される、請求項142に記載の方法。
【図1】
【図2】
【図3】
【図4】
【図5】
【図6】
【図7】
【図8】
【図9】
【図10】
【図11】
【図12】
【図13】
【図14】
【図15】
【図16】
【図17】
【図18】
【図19】
【図20A−B】
【図20C−D】
【図21A−B】
【図21C−D】
【図22】
【図23】
【図24】
【図25】
【図26】
【図27】
【図28】
【図29A−B】
【図29C】
【図30】
【図31】
【図32A】
【図32B】
【図32C】
【図33】
【図34】
【図35A−C】
【図35D−E】
【図36】
【図37A−B】
【図37C−D】
【図37E】
【図38A】
【図38B】
【図39A】
【図39B】
【図40】
【図41】
【図2】
【図3】
【図4】
【図5】
【図6】
【図7】
【図8】
【図9】
【図10】
【図11】
【図12】
【図13】
【図14】
【図15】
【図16】
【図17】
【図18】
【図19】
【図20A−B】
【図20C−D】
【図21A−B】
【図21C−D】
【図22】
【図23】
【図24】
【図25】
【図26】
【図27】
【図28】
【図29A−B】
【図29C】
【図30】
【図31】
【図32A】
【図32B】
【図32C】
【図33】
【図34】
【図35A−C】
【図35D−E】
【図36】
【図37A−B】
【図37C−D】
【図37E】
【図38A】
【図38B】
【図39A】
【図39B】
【図40】
【図41】
【公表番号】特表2008−526205(P2008−526205A)
【公表日】平成20年7月24日(2008.7.24)
【国際特許分類】
【出願番号】特願2007−549554(P2007−549554)
【出願日】平成17年12月23日(2005.12.23)
【国際出願番号】PCT/US2005/047072
【国際公開番号】WO2006/073941
【国際公開日】平成18年7月13日(2006.7.13)
【公序良俗違反の表示】
(特許庁注:以下のものは登録商標)
1.UNIX
【出願人】(596168317)ジェネンテック・インコーポレーテッド (372)
【氏名又は名称原語表記】GENENTECH,INC.
【出願人】(592221528)バイオジェン・アイデック・エムエイ・インコーポレイテッド (224)
【Fターム(参考)】
【公表日】平成20年7月24日(2008.7.24)
【国際特許分類】
【出願日】平成17年12月23日(2005.12.23)
【国際出願番号】PCT/US2005/047072
【国際公開番号】WO2006/073941
【国際公開日】平成18年7月13日(2006.7.13)
【公序良俗違反の表示】
(特許庁注:以下のものは登録商標)
1.UNIX
【出願人】(596168317)ジェネンテック・インコーポレーテッド (372)
【氏名又は名称原語表記】GENENTECH,INC.
【出願人】(592221528)バイオジェン・アイデック・エムエイ・インコーポレイテッド (224)
【Fターム(参考)】
[ Back to top ]