Ｃ反応性タンパク質の発現を調節するための化合物、組成物および方法が提供される。該組成物はＣ反応性タンパク質をコードする核酸を標的とするオリゴヌクレオチドを含んでなる。Ｃ反応性タンパク質発現の調節、ならびにＣ反応性タンパク質の発現と関連する疾患の診断および処置のためのこれらの化合物の使用方法が提供される。

【特許請求の範囲】
【請求項１】
Ｃ反応性タンパク質をコードする核酸分子を標的とする長さ８ないし８０核酸塩基の化合物であって、Ｃ反応性タンパク質をコードする核酸分子の最低８核酸塩基部分に最低７０％相補性であり、かつ、Ｃ反応性タンパク質のｍＲＮＡの発現を阻害し、そして配列番号２０５、７６ないし２０４、２０６ないし２８９、４４６ないし５３９、および５４７ないし５９６の最低１種から選択される配列ならびにそれらの最低８核酸塩基のフラグメントを含んでなる前記化合物。
【請求項２】
配列が、配列番号２０５、８５、９５、１１２、１２１、１２２、１２９、１３５、１３６、１３７、１４５、１４７、１４９、１５０、１５４、１５７、１５９、１６１、１６２、１６４、１６６、１６７、１７０、１７１、１７３、１７４、１７５、１７７、１７８、１７９、１８０、１８３、１８５、１８６、１９０、１９２、１９３、１９４、１９６、１９７、１９８、１９９、２０１、２０２、２０３、２０４、２０７、２０８、２０９、２１０、２１１、２１２、２１４、２１５、２１７、２２０、２２１、２２２、２２４、２２８、２２９、２３４、２３６、２３７、２３８、２４０、２４１、２４２、２４３、２４４、２４５、２４６、２４７、２４９、２５０、２５２、２５３および２５５よりなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
長さ１２なし５０核酸塩基を含んでなる、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
長さ１５ないし３０核酸塩基を含んでなる、請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
オリゴヌクレオチドを含んでなる、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
アンチセンスオリゴヌクレオチドを含んでなる、請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
ＤＮＡオリゴヌクレオチドを含んでなる、請求項５に記載の化合物。
【請求項８】
ＲＮＡオリゴヌクレオチドを含んでなる、請求項５に記載の化合物。
【請求項９】
キメラオリゴヌクレオチドを含んでなる、請求項５に記載の化合物。
【請求項１０】
化合物の少なくとも一部分がＲＮＡとハイブリダイズしてオリゴヌクレオチド−ＲＮＡ二重鎖を形成する、請求項５に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｃ反応性タンパク質をコードする核酸分子との最低８０％の相補性を有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｃ反応性タンパク質をコードする核酸分子との最低９０％の相補性を有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｃ反応性タンパク質をコードする核酸分子との最低９５％の相補性を有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｃ反応性タンパク質をコードする核酸分子との最低９９％の相補性を有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項１５】
最低１個の改変されたヌクレオシド間結合、糖部分若しくは核酸塩基を有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項１６】
最低１個の２’−Ｏ−メトキシエチル糖部分を有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項１７】
最低１個のホスホロチオエートヌクレオシド間結合を有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項１８】
最低１個の５−メチルシトシンを有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項１９】
化合物が、Ｃ反応性タンパク質をコードする核酸分子の５’非翻訳領域（５’ＵＴＲ）と特異的にハイブリダイズ可能である１種のアンチセンス核酸分子を含んでなる、請求項１に記載の化合物。
【請求項２０】
化合物が、Ｃ反応性タンパク質をコードする核酸分子の開始領域と特異的にハイブリダイズ可能である１種のアンチセンス核酸分子を含んでなる、請求項１に記載の化合物。
【請求項２１】
化合物が、Ｃ反応性タンパク質をコードする核酸分子のコーディング領域と特異的にハイブリダイズ可能である１種のアンチセンス核酸分子を含んでなる、請求項１に記載の化合物。
【請求項２２】
化合物が、Ｃ反応性タンパク質をコードする核酸分子の終止領域と特異的にハイブリダイズ可能である１種のアンチセンス核酸分子を含んでなる、請求項１に記載の化合物。
【請求項２３】
化合物が、Ｃ反応性タンパク質をコードする核酸分子の３’非翻訳領域と特異的にハイブリダイズ可能である１種のアンチセンス核酸分子を含んでなる、請求項１に記載の化合物。
【請求項２４】
選択された配列が、２ないし５個の隣接する２’Ｏ−メトキシエチルヌクレオチド、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合を含んでなり、かつ、全部のシチジン残基が５−メチルシチジンである、請求項９に記載の化合物。
【請求項２５】
一本鎖である、請求項１に記載のアンチセンス化合物。
【請求項２６】
配列番号６１５の最低８核酸塩基部分に１００％相補的であり、かつ、Ｃ反応性タンパク質のｍＲＮＡの発現を阻害する、Ｃ反応性タンパク質をコードする核酸分子を標的とする長さ８ないし８０核酸塩基の化合物。
【請求項２７】
配列番号６１６の最低８核酸塩基部分に１００％相補的であり、かつ、Ｃ反応性タンパク質のｍＲＮＡの発現を阻害する、Ｃ反応性タンパク質をコードする核酸分子を標的とする長さ８ないし８０核酸塩基の化合物。
【請求項２８】
Ｃ反応性タンパク質をコードする核酸分子を標的とし、かつ、前記分子の最低８核酸塩基部分に相補的な、Ｃ反応性タンパク質のｍＲＮＡの発現を阻害し、（ａ）一末端に配置されかつ第一の化学修飾を有する第一の配列、および（ｂ）対向する末端に配置されかつ第二の化学修飾を有する第二の配列を含んでなる、５’および３’末端を有する長さ８ないし８０核酸塩基のキメラオリゴヌクレオチド。
【請求項２９】
第一の化学修飾が２’−ＭＯＥヌクレオチドであり、かつ、該第二の修飾が２’−デオキシヌクレオチドである、請求項２７に記載のキメラオリゴヌクレオチド。
【請求項３０】
Ｃ反応性タンパク質の発現が阻害されるように、細胞若しくは組織を請求項１に記載の化合物と接触させることを含んでなる、細胞若しくは組織中でのＣ反応性タンパク質の発現の阻害方法。
【請求項３１】
請求項１に記載の化合物を含んでなるキット若しくはアッセイ装置。
【請求項３２】
Ｃ反応性タンパク質の発現が阻害されるように、治療上若しくは予防上有効な量の請求項１に記載の化合物を動物に投与することを含んでなる、Ｃ反応性タンパク質と関連する疾患若しくは状態を有する動物の処置方法。
【請求項３３】
疾患若しくは状態が心血管系障害である、請求項３２に記載の方法。
【請求項３４】
ヒトＣ反応性タンパク質を発現する生物学的系を請求項１に記載の合成アンチセンス化合物と接触させることを含んでなり、前記合成アンチセンス化合物が長さ１５から３０個までの核酸塩基を含んでなる、Ｃ反応性タンパク質の発現の阻害方法。
【請求項３５】
生物学的系がヒトである、請求項３４に記載の方法。
【請求項３６】
Ｃ反応性タンパク質をコードする核酸分子を標的とする長さ８ないし８０核酸塩基の化合物と哺乳動物組織を接触させることを含んでなり、前記化合物が前記分子の最低８核酸塩基部分に相補的であり、かつ、前記化合物がＣ反応性タンパク質のｍＲＮＡの発現を阻害する、哺乳動物組織中での脂肪細胞分化の阻害方法。
【請求項３７】
哺乳動物組織が代謝性疾患を有する哺乳動物からの組織である、請求項３６に記載の方法。
【請求項３８】
代謝性疾患が、肥満、高脂血症、アテローム硬化症、アテローム発生、糖尿病および高血圧よりなる群から選択される、請求項３７に記載の方法。
【請求項３９】
Ｃ反応性タンパク質をコードする核酸分子を標的とする長さ８ないし８０核酸塩基の化合物と幹細胞若しくは前駆細胞を接触させることを含んでなり、前記化合物が前記分子の最低８核酸塩基部分に相補的であり、かつ、前記化合物がＣ反応性タンパク質のｍＲＮＡの発現を阻害する、幹細胞若しくは前駆細胞の多能性の表現型の維持方法。
【請求項４０】
Ｃ反応性タンパク質をコードする核酸分子を標的とする長さ８ないし８０核酸塩基の化合物と哺乳動物組織を接触させることを含んでなり、前記化合物が前記分子の最低８核酸塩基部分に相補的であり、かつ、前記化合物がＣ反応性タンパク質のｍＲＮＡの発現を阻害する、哺乳動物組織中でのアポトーシスの阻害方法。
【請求項４１】
哺乳動物組織が神経変性性障害を有する哺乳動物からの組織である、請求項４０に記載の方法。
【請求項４２】
Ｃ反応性タンパク質をコードする核酸分子を標的とする長さ８ないし８０核酸塩基の化合物と哺乳動物組織を接触させることを含んでなり、前記化合物が前記分子の最低８核酸塩基部分に相補的であり、かつ、前記化合物がＣ反応性タンパク質のｍＲＮＡの発現を阻害する、哺乳動物組織中での血管新生の阻害方法。
【請求項４３】
哺乳動物組織が、癌、糖尿病性網膜症、心血管系疾患、慢性関節リウマチおよび乾癬よりなる群から選択される状態を有する哺乳動物からの組織である、請求項４２に記載の方法。
【請求項４４】
Ｃ反応性タンパク質をコードする核酸分子を標的とする長さ８ないし８０核酸塩基の化合物と哺乳動物組織を接触させることを含んでなり、前記化合物が前記分子の最低８核酸塩基部分に相補的であり、かつ、前記化合物がＣ反応性タンパク質のｍＲＮＡの発現を阻害する、哺乳動物組織中での炎症応答の阻害若しくは低下方法。
【請求項４５】
哺乳動物組織が、慢性関節リウマチ、喘息および炎症性腸疾患よりなる群から選択される疾患を有する哺乳動物からである、請求項４４に記載の方法。
【請求項４６】
Ｃ反応性タンパク質をコードする核酸分子を標的とする長さ８ないし８０核酸塩基の化合物を、免疫不全を伴う哺乳動物被験体に投与することを含んでなり、前記化合物が前記分子の最低８核酸塩基部分に相補的であり、かつ、前記化合物がＣ反応性タンパク質のｍＲＮＡの発現を阻害する、免疫不全を伴う哺乳動物被験体の処置方法。
【請求項４７】
心血管系疾患を包含する心血管系障害、代謝性疾患、肥満、高脂血症、アテローム硬化症、アテローム発生、糖尿病、高血圧、神経変性性障害、癌、糖尿病性網膜症、慢性関節リウマチ、乾癬、喘息および炎症性腸疾患よりなる群から選択される１疾患の処置のための医薬品の製造における、Ｃ反応性タンパク質をコードする核酸分子を標的とし、前記分子の最低８核酸塩基部分に相補的であり、かつ、Ｃ反応性タンパク質のｍＲＮＡの発現を阻害する、長さ８ないし８０核酸塩基の化合物の使用。

【公表番号】特表２００７−５２５１９０（Ｐ２００７−５２５１９０Ａ）
【公表日】平成１９年９月６日（２００７．９．６）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００６−５１４８９１（Ｐ２００６−５１４８９１）
【出願日】平成１６年６月２日（２００４．６．２）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００４／０１５５７６
【国際公開番号】ＷＯ２００５／００５５９９
【国際公開日】平成１７年１月２０日（２００５．１．２０）
【出願人】（５０２２５４４０８）イシス・フアーマシユーチカルズ・インコーポレーテツド (5)
【Ｆターム（参考）】