C型肝炎ウイルスのNS3−セリンプロテアーゼ阻害剤としての新規ペプチド
【課題】新規C型肝炎ウイルス(「HCV」)プロテアーゼ阻害剤、1種以上の該阻害剤を含有する医薬組成物、該阻害剤の製造方法ならびにC型肝炎および関連障害を処置するための該阻害剤の使用方法の提供。
【解決手段】HCV NS3/NS4aセリンプロテアーゼの阻害剤としての新規ペプチド化合物。
【解決手段】HCV NS3/NS4aセリンプロテアーゼの阻害剤としての新規ペプチド化合物。
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【特許請求の範囲】
【請求項1】
化合物であって、該化合物の鏡像異性体、立体異性体、回転異性体、互変異性体、ラセミ体、ならびに該化合物の医薬上許容される塩または溶媒和物を包含し、式I:
【化1】
[式中、
Yは、以下の部分からなる群より選択され:アルキル、アルキル−アリール、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、アリール−ヘテロアリール、アルキル−ヘテロアリール、シクロアルキル、アルキルオキシ、アルキル−アリールオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、シクロアルキルオキシ、アルキルアミノ、アリールアミノ、アルキル−アリールアミノ、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、シクロアルキルアミノおよびヘテロシクロアルキルアミノ、ただしYは所望によりX11またはX12で置換されてもよく;
X11は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アルキルアリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、アルキルヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであり、ただしX11はさらに所望によりX12で置換されてもよく;
X12は、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、チオ、アルキルチオ、アリールチオ、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アルキルスルホンアミド、アリールスルホンアミド、カルボキシ、カルボアルコキシ、カルボキシアミド、アルコキシカルボニルアミノ、アルコキシカルボニルオキシ、アルキルウレイド、アリールウレイド、ハロゲン、シアノまたはニトロであり、ただし上記アルキル、アルコキシおよびアリールはさらに所望によりX12から独立して選択される部分で置換されてもよく;
R1は、COR5であり、R5は、COOR8、CONR9R10、CF3、C2F5、C3F7、CF2R6、またはR6であり、R6、R8、R9およびR10は、独立して、H、アルキル、アリール、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、シクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、[CH(R1’)]pCOOR11、[CH(R1’)]pCONR12R13、[CH(R1’)]pSO2R11、[CH(R1’)]pCOR11、[CH(R1’)]pCH(OH)R11、CH(R1’)CONHCH(R2’)COOR11、CH(R1’)CONHCH(R2’)CONR12R13、CH(R1’)CONHCH(R2’)R’、CH(R1’)CONHCH(R2’)CONHCH(R3’)COOR11、CH(R1’)CONHCH(R2’)CONHCH(R3’)CONR12R13、CH(R1’)CONHCH(R2’)CONHCH(R3’)CONHCH(R4’)COOR11、CH(R1’)CONHCH(R2’)CONHCH(R3’)CONHCH(R4’)CONR12R13、CH(R1’)CONHCH(R2’)CONHCH(R3’)CONHCH(R4’)CONHCH(R5’)COOR11およびCH(R1’)CONHCH(R2’)CONHCH(R3’)CONHCH(R4’)CONHCH(R5’)CONR12R13からなる群より選択され、R1’、R2’、R3’、R4’、R5’、R11、R12、およびR13は、独立して、H、アルキル、アリール、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、シクロアルキル、アルキル−アリール、アルキル−ヘテロアリール、アリール−アルキルおよびヘテロアラルキルからなる群より選択され;
Zは、O、N、CHまたはCRから選択され;
Wは存在してもよくまたは存在しなくてもよく、Wが存在する場合、Wは、C=O、C=S、C(=N−CN)またはSO2から選択され;
Qは存在してもよくまたは存在しなくてもよく、Qが存在する場合、Qは、CH、N、P、(CH2)p、(CHR)p、(CRR’)p、O、NR、SまたはSO2であり;Qが存在しない場合、Mは存在してもよくまたは存在しなくてもよく、QおよびMが存在しない場合、AはLに直接結合しており;
Aは、O、CH2、(CHR)p、(CHR−CHR’)p、(CRR’)p、NR、S、またはSO2であり;
Eは、CH、N、CR、またはAもしくはLに向けての二重結合であり;
Gは存在せず、Eは、Gが結合するように式I中の炭素原子に直接結合しており;
Jは存在し、Jは、(CH2)p、(CHR)pまたは(CRR’)p、SO2、NH、NRまたはOであり;
Lは存在し、Lは、CH、CR、O、SまたはNRであり;
Mは存在してもよくまたは存在しなくてもよく、Mが存在する場合、MはO、NR、S、SO2、(CH2)p、(CHR)p(CHR−CHR’)pまたは(CRR’)pであり;
pは0〜6の数であり;そして
R、R’、R2、R3およびR4は、独立して、H;C1−C10アルキル;C2−C10アルケニル;C3−C8シクロアルキル;C3−C8ヘテロシクロアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アルキルチオ、アリールチオ、アミノ、アミド、エステル、カルボン酸、カルバメート、尿素、ケトン、アルデヒド、シアノ、ニトロ、ハロゲン;(シクロアルキル)アルキルおよび(ヘテロシクロアルキル)アルキル(ここで、該シクロアルキルは3〜8個の炭素原子および0〜6個の酸素、窒素、硫黄またはリン原子を含み、該アルキルは1〜6個の炭素原子を含む);アリール;ヘテロアリール;アルキル−アリールおよびアルキル−ヘテロアリールからなる群より選択され;
ここで、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、ヘテロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキル部分は、所望により化学的に適切に置換されてもよく、「置換」なる語は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、複素環、ハロゲン、ヒドロキシ、チオ、アルコキシ、アリールオキシ、アルキルチオ、アリールチオ、アミノ(R2について以外)、アミド、エステル、カルボン酸、カルバメート、尿素、ケトン、アルデヒド、シアノ、ニトロ、スルホンアミド、スルホキシド、スルホン、スルホニル尿素、ヒドラジドおよびヒドロキサメートからなる群より選択される1個以上の部分での、所望による化学的に適切な置換をいい;
さらにここで、単位N−C−E−L−J−Nは、5員または6員環式環構造を表し、ただし該単位N−C−E−L−J−Nが5員環式環構造を表すか、またはN、C、E、L、J、N、A、QおよびMを含む式I中の二環式環構造が5員環式環構造を表す場合、該5員環式環構造は環式環の一部としてカルボニル基を欠く]で示される一般構造を有する化合物。
【請求項2】
R1がCOR5であり、R5がCOOR8、またはCONR9R10である、請求項1記載の化合物。
【請求項3】
R1がCOCONR9R10であり、R9がHであり、R10が、H、R14、[CH(R1’)]pCOOR11、[CH(R1’)]pCONR12R13、[CH(R1’)]pSO2R11、[CH(R1’)]pCOR11、CH(R1’)CONHCH(R2’)COOR11、CH(R1’)CONHCH(R2’)CONR12R13、またはCH(R1’)CONHCH(R2’)(R’)であり、R14が、H、アルキル、アリール、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、シクロアルキル、アルキル−アリール、アルキル−ヘテロアリール、アリール−アルキル、アルケニル、アルキニルまたはヘテロアラルキルである、請求項2記載の化合物。
【請求項4】
R10が、H、R14、CH(R1’)COOR11、CH(R1’)CH(R1’)COOR11、CH(R1’)CONR12R13、CH(R1’)CH(R1’)CONR12R13、CH(R1’)CH(R1’)SO2R11、CH(R1’)CH(R1’)COR11、CH(R1’)CONHCH(R2’)COOR11、CH(R1’)CONHCH(R2’)CONR12R13、またはCH(R1’)CONHCH(R2’)(R’)であり、R1’がHまたはアルキルであり、R2’が、フェニル、置換フェニル、ヘテロ原子置換フェニル、チオフェニル、シクロアルキル、ピペリジルまたはピリジルである、請求項3記載の化合物。
【請求項5】
R1’がHである、請求項4記載の化合物。
【請求項6】
R11が、H、メチル、エチル、アリル、tert−ブチル、ベンジル、α−メチルベンジル、α,α−ジメチルベンジル、1−メチルシクロプロピルまたは1−メチルシクロペンチルであり;
R’がヒドロキシメチルまたはCH2CONR12R13であり;
R2’が、独立して、以下からなる群より選択され:
【化2】
[式中、
U1およびU2は、同じでもよくまたは異なってもよく、H、F、CH2COOH、CH2COOMe、CH2CONH2、CH2CONHMe、CH2CONMe2、アジド、アミノ、ヒドロキシル、置換アミノ、置換ヒドロキシルから選択され;
U3およびU4は、同じでもよくまたは異なってもよく、OおよびSから選択され;
U5は、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアルキルスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、ヘテロアルキルカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、ヘテロアリールオキシカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル、ヘテロアリールアミノカルボニルまたはそれらの組合わせからなる部分より選択される];
NR12R13が、以下からなる群より選択され:
【化3】
[式中、U6は、H、OHまたはCH2OHである]、そして
R14が、H、Me、Et、n−プロピル、メトキシ、シクロプロピル、n−ブチル、1−ブタ−3−イニル、ベンジル、α−メチルベンジル、フェネチル、アリル、1−ブタ−3−エニル、OMe、シクロプロピルメチルからなる群より選択される、請求項5記載の化合物。
【請求項7】
R2が以下の部分からなる群より選択される、請求項2記載の化合物:
【化4】
【化5】
【請求項8】
R3が以下からなる群より選択される、請求項7記載の化合物:
【化6】
【化7】
【化8】
[式中、R31=OHまたはO−アルキルであり;
Y19は、以下の部分から選択され:
【化9】
Y20は、以下の部分から選択される:
【化10】
]。
【請求項9】
R3が以下の部分からなる群より選択される、請求項8記載の化合物:
【化11】
【請求項10】
ZがNであり、R4がHである、請求項9記載の化合物。
【請求項11】
WがC=Oである、請求項10記載の化合物。
【請求項12】
Yが以下の部分から選択される、請求項11記載の化合物:
【化12】
【化13】
【化14】
【化15】
【化16】
【化17】
【化18】
【化19】
[式中、
Y11は、H、COOH、COOEt、OMe、Ph、OPh、NHMe、NHAc、NHPh、CH(Me)2、1−トリアゾリル、1−イミダゾリルおよびNHCH2COOHから選択され;
Y12は、H、COOH、COOMe、OMe、F、ClまたはBrから選択され、
Y13は、以下の部分から選択され:
【化20】
Y14は、MeSO2、Ac、Boc、iBoc、CbzまたはAllocから選択され;
Y15およびY16は、独立して、アルキル、アリール、ヘテロアルキル、およびヘテロアリールから選択され、
Y17は、CF3、NO2、CONH2、OH、COOCH3、OCH3、OC6H5、C6H5、COC6H5、NH2またはCOOHであり;そして
Y18は、COOCH3、NO2、N(CH3)2、F、OCH3、CH2COOH、COOH、SO2NH2またはNHCOCH3である]。
【請求項13】
Yが以下からなる群より選択される、請求項12記載の化合物:
【化21】
【化22】
【化23】
[式中、
Y17=CF3、NO2、CONH2、OH、NH2またはCOOHであり;
Y18=F、COOHである]。
【請求項14】
Yが以下からなる群より選択される、請求項13記載の化合物:
【化24】
【請求項15】
GおよびMが存在しない、請求項14記載の化合物。
【請求項16】
【化25】
が、
【化26】
[式中、Gは存在せず、Jは、(CH2)p、(CHR)p、(CHR−CHR’)pおよび(CRR’)pからなる群より選択され;AおよびMは、独立して、O、S、SO2、NR、(CH2)p、(CHR)p、(CHR−CHR’)pおよび(CRR’)pからなる群より選択され;Qは、CH2、CHR、CRR’、NH、NR、O、S、SO2、NR、(CH2)p、(CHR)pおよび(CRR’)pである]
である、請求項14記載の化合物。
【請求項17】
構造cが以下の構造から選択される、請求項16記載の化合物:
【化27】
【化28】
【化29】
【請求項18】
【化30】
が以下の構造から選択される、請求項14記載の化合物:
【化31】
【化32】
【化33】
【化34】
【請求項19】
【化35】
が、以下の構造から選択される、請求項18記載の化合物:
【化36】
および
【化37】
【請求項20】
有効成分として請求項1記載の化合物を含む医薬組成物。
【請求項21】
HCV関連障害の処置用組成物の調製における使用のための、請求項20記載の医薬組成物。
【請求項22】
さらに医薬上許容される担体を含む、請求項20記載の医薬組成物。
【請求項23】
さらに抗ウイルス剤を含有する、請求項22記載の医薬組成物。
【請求項24】
さらにインターフェロンを含有する、請求項23記載の医薬組成物。
【請求項25】
抗ウイルス剤がリバビリンであり、インターフェロンがα−インターフェロンまたはPEG化インターフェロンである、請求項24記載の医薬組成物。
【請求項26】
HCV関連障害の処置用医薬組成物の製造における請求項1記載の化合物の使用であって、処置が請求項1記載の化合物の治療有効量を含む医薬組成物を、処置を必要とする患者に投与することを含む、使用。
【請求項27】
投与が経口または皮下である、請求項26記載の使用。
【請求項28】
HCV関連障害を処置するための医薬の製造における請求項1記載の化合物の使用。
【請求項29】
HCV関連障害を処置における使用のための医薬組成物の製造方法であって、請求項1記載の化合物および医薬上許容される担体を緊密に接触させる工程を包含する方法。
【請求項30】
HCVプロテアーゼ阻害活性を示す化合物であって、該化合物の鏡像異性体、立体異性体、回転異性体、互変異性体、およびラセミ体、ならびに該化合物の医薬上許容される塩または溶媒和物を包含し、下記に列挙した構造で表される化合物から選択される化合物:
【化38】
【化39】
【化40】
【化41】
【化42】
【化43】
【化44】
【化45】
【化46】
【化47】
【化48】
【化49】
【化50】
【化51】
【化52】
【化53】
【化54】
【化55】
【化56】
【化57】
【化58】
【化59】
【化60】
【化61】
【化62】
【化63】
【化64】
【化65】
【化66】
【化67】
【化68】
【化69】
【化70】
【化71】
【化72】
【化73】
【化74】
【化75】
【化76】
【化77】
【化78】
【化79】
【化80】
【化81】
【化82】
【化83】
【化84】
【化85】
【化86】
【化87】
【化88】
【化89】
【化90】
【化91】
【化92】
【化93】
【化94】
【化95】
【化96】
【化97】
【化98】
【化99】
【化100】
【化101】
【化102】
【化103】
【化104】
【化105】
【化106】
【化107】
【化108】
【化109】
【化110】
【化111】
【化112】
【化113】
【化114】
【化115】
【化116】
【化117】
【化118】
【化119】
【化120】
【化121】
【化122】
【化123】
【化124】
【化125】
【化126】
【化127】
【化128】
【化129】
【化130】
【化131】
【化132】
【化133】
【化134】
【化135】
【化136】
【化137】
【化138】
【化139】
【化140】
【請求項31】
HCV関連障害処置用医薬組成物であって、1種以上の請求項30記載の化合物の治療有効量および医薬上許容される担体を含有する組成物。
【請求項32】
さらに抗ウイルス剤を含む、請求項31記載の医薬組成物。
【請求項33】
さらにインターフェロンまたはPEG−インターフェロンα結合体を含む、請求項32記載の医薬組成物。
【請求項34】
抗ウイルス剤がリバビリンであり、インターフェロンがα−インターフェロンである、請求項33記載の医薬組成物。
【請求項35】
C型肝炎ウイルス関連障害の処置用組成物の製造における1種以上の請求項30記載の化合物の使用であって、処置が1種以上の請求項30記載の化合物の有効量を投与することを含む、使用。
【請求項36】
HCVプロテアーゼを、1種以上の請求項30記載の化合物とインビトロで接触させる工程を包含する、C型肝炎ウイルス(HCV)プロテアーゼ活性の調節方法。
【請求項37】
1つ以上のC型肝炎の症状の処置、予防または改善用組成物の製造における1種以上の請求項30記載の化合物の使用であって、処置、予防または改善が有効量の1種以上の請求項30記載の化合物を投与することを含む、使用。
【請求項38】
HCVプロテアーゼがNS3/NS4aプロテアーゼである、請求項36記載の方法。
【請求項39】
化合物がHCV NS3/NS4aプロテアーゼを阻害する、請求項38記載の方法。
【請求項40】
C型肝炎ウイルス(HCV)ポリペプチドのプロセシングの調節方法であって、ポリペプチドがプロセシングされる条件下でHCVポリペプチドを含む組成物を1種以上の請求項30記載の化合物とインビトロで接触させる工程を包含する方法。
【請求項41】
R3が:
【化141】
である請求項8記載の化合物。
【請求項42】
HCVプロテアーゼ阻害活性を示す化合物であって、該化合物の鏡像異性体、立体異性体、回転異性体、互変異性体、およびラセミ体、ならびに該化合物の医薬上許容される塩または溶媒和物を包含し、下記に示す構造で表される化合物である化合物:
【化142】
【請求項43】
HCVプロテアーゼ阻害活性を示す化合物であって、該化合物の鏡像異性体、立体異性体、回転異性体、互変異性体、およびラセミ体、ならびに該化合物の医薬上許容される塩または溶媒和物を包含し、下記に示す構造で表される化合物である化合物:
【化143】
【請求項44】
HCVプロテアーゼ阻害活性を示す化合物であって、該化合物の鏡像異性体、立体異性体、回転異性体、互変異性体、およびラセミ体、ならびに該化合物の医薬上許容される塩または溶媒和物を包含し、下記に示す構造で表される化合物である化合物:
【化144】
【請求項45】
HCVプロテアーゼ阻害活性を示す化合物であって、該化合物の鏡像異性体、立体異性体、回転異性体、互変異性体、およびラセミ体、ならびに該化合物の医薬上許容される塩または溶媒和物を包含し、下記に示す構造で表される化合物である化合物:
【化145】
【請求項46】
HCVプロテアーゼ阻害活性を示す化合物であって、該化合物の鏡像異性体、立体異性体、回転異性体、互変異性体、およびラセミ体、ならびに該化合物の医薬上許容される塩または溶媒和物を包含し、下記に示す構造で表される化合物である化合物:
【化146】
【請求項47】
HCVプロテアーゼ阻害活性を示す化合物であって、該化合物の鏡像異性体、立体異性体、回転異性体、互変異性体、およびラセミ体、ならびに該化合物の医薬上許容される塩または溶媒和物を包含し、下記に示す構造で表される化合物である化合物:
【化147】
【請求項48】
HCVプロテアーゼ阻害活性を示す化合物であって、該化合物の鏡像異性体、立体異性体、回転異性体、互変異性体、およびラセミ体、ならびに該化合物の医薬上許容される塩または溶媒和物を包含し、下記に示す構造で表される化合物である化合物:
【化148】
【請求項49】
HCVプロテアーゼ阻害活性を示す化合物であって、該化合物の鏡像異性体、立体異性体、回転異性体、互変異性体、およびラセミ体、ならびに該化合物の医薬上許容される塩または溶媒和物を包含し、下記に示す構造で表される化合物である化合物:
【化149】
【請求項50】
HCVプロテアーゼ阻害活性を示す化合物であって、該化合物の鏡像異性体、立体異性体、回転異性体、互変異性体、およびラセミ体、ならびに該化合物の医薬上許容される塩または溶媒和物を包含し、下記に示す構造で表される化合物である化合物:
【化150】
【請求項51】
HCVプロテアーゼ阻害活性を示す化合物であって、該化合物の鏡像異性体、立体異性体、回転異性体、互変異性体、およびラセミ体、ならびに該化合物の医薬上許容される塩または溶媒和物を包含し、下記に示す構造で表される化合物である化合物:
【化151】
【請求項52】
下記から選択される化合物であって、該化合物の鏡像異性体、立体異性体、回転異性体、互変異性体、およびラセミ体、ならびに該化合物の医薬上許容される塩または溶媒和物を包含する化合物を有効成分として含有する医薬組成物:
【化152】
【化153】
【請求項53】
さらに抗ウイルス剤を含む、請求項52記載の医薬組成物。
【請求項54】
さらにインターフェロンまたはPEG−インターフェロンα結合体を含む、請求項53記載の医薬組成物。
【請求項55】
抗ウイルス剤がリバビリンであり、インターフェロンがα−インターフェロンである、請求項54記載の医薬組成物。
【請求項56】
HCV関連障害の処置用医薬組成物の製造における化合物の使用であって、処置が化合物の治療有効量を含有する医薬組成物を、処置を必要とする患者に投与することを含み、化合物が下記から選択される化合物であって、該化合物の鏡像異性体、立体異性体、回転異性体、互変異性体、およびラセミ体、ならびに該化合物の医薬上許容される塩または溶媒和物を包含する、使用:
【化154】
【化155】
【請求項57】
下記式を有する請求項42記載の化合物:
【化156】
【請求項58】
下記式を有する請求項42記載の化合物:
【化157】
【請求項59】
下記式を有する請求項43記載の化合物:
【化158】
【請求項60】
下記式を有する請求項43記載の化合物:
【化159】
【請求項61】
下記式を有する請求項44記載の化合物:
【化160】
【請求項62】
下記式を有する請求項44記載の化合物:
【化161】
【請求項63】
下記式を有する請求項45記載の化合物:
【化162】
【請求項64】
下記式を有する請求項45記載の化合物:
【化163】
【請求項65】
下記式を有する請求項46記載の化合物:
【化164】
【請求項66】
下記式を有する請求項46記載の化合物:
【化165】
【請求項67】
下記式を有する請求項47記載の化合物:
【化166】
【請求項68】
下記式を有する請求項47記載の化合物:
【化167】
【請求項69】
下記式を有する請求項48記載の化合物:
【化168】
【請求項70】
下記式を有する請求項48記載の化合物:
【化169】
【請求項71】
下記式を有する請求項49記載の化合物:
【化170】
【請求項72】
下記式を有する請求項49記載の化合物:
【化171】
【請求項73】
下記式を有する請求項50記載の化合物:
【化172】
【請求項74】
下記式を有する請求項50記載の化合物:
【化173】
【請求項75】
下記式を有する請求項51記載の化合物:
【化174】
【請求項76】
下記式を有する請求項51記載の化合物:
【化175】
【請求項77】
化合物が以下から選択される請求項52記載の医薬組成物:
【化176】
【化177】
【化178】
【化179】
【請求項78】
さらに抗ウイルス剤を含む、請求項77記載の医薬組成物。
【請求項79】
さらにインターフェロンまたはPEG化インターフェロンα結合体を含む、請求項78記載の医薬組成物。
【請求項80】
抗ウイルス剤がリバビリンであり、インターフェロンがα−インターフェロンである、請求項79記載の医薬組成物。
【請求項81】
化合物が以下から選択される請求項56記載の使用:
【化180】
【化181】
【化182】
【化183】
【化184】
【請求項82】
請求項1記載の化合物から選択される化合物であって、該化合物の鏡像異性体、立体異性体、回転異性体、互変異性体、およびラセミ体、ならびに該化合物の医薬上許容される塩または溶媒和物を包含する化合物を有効成分として含有し、さらにインターフェロンを含有する医薬組成物。
【請求項83】
インターフェロンがα−インターフェロンまたはPEG化インターフェロンである、請求項82記載の医薬組成物。
【請求項84】
経口または皮下投与に適切である、請求項83記載の医薬組成物。
【請求項85】
請求項30記載の化合物から選択される化合物であって、該化合物の鏡像異性体、立体異性体、回転異性体、互変異性体、およびラセミ体、ならびに該化合物の医薬上許容される塩または溶媒和物を包含する化合物を有効成分として含有し、さらにインターフェロンを含有する医薬組成物。
【請求項86】
インターフェロンがα−インターフェロンまたはPEG化インターフェロンである、請求項85記載の医薬組成物。
【請求項87】
経口または皮下投与に適切である、請求項86記載の医薬組成物。
【請求項88】
さらにインターフェロンを含む、請求項52記載の医薬組成物。
【請求項89】
インターフェロンがα−インターフェロンまたはPEG化インターフェロンである、請求項88記載の医薬組成物。
【請求項90】
経口または皮下投与に適切である、請求項89記載の医薬組成物。
【請求項91】
さらに抗ウイルス剤を含有する、請求項82記載の医薬組成物。
【請求項92】
請求項57〜76のいずれか1項記載の化合物から選択される化合物であって、該化合物の医薬上許容される塩または溶媒和物を包含する化合物を有効成分として含有し、さらにインターフェロンを含有する医薬組成物。
【請求項93】
さらにインターフェロンを含む、請求項77記載の医薬組成物。
【請求項94】
下記から選択される化合物であって、該化合物の医薬上許容される塩または溶媒和物を包含する化合物を有効成分として含有し、さらにインターフェロンを含有するする医薬組成物:
【化185】
【化186】
【化187】
【化188】
【化189】
【化190】
【化191】
【化192】
【化193】
【化194】
【化195】
【化196】
【化197】
【化198】
【化199】
【化200】
【化201】
【化202】
【化203】
【化204】
【請求項95】
化合物であって、該化合物の鏡像異性体、立体異性体、回転異性体、互変異性体、ラセミ体、ならびに該化合物の医薬上許容される塩または溶媒和物を包含し、式II:
【化205】
[式中、
Yは、以下からなる群より選択され:
【化206】
R1は、COR5であり、R5は、COOR8、CONR9R10、CF3、C2F5、C3F7、CF2R6、またはR6であり、R6、R8、R9およびR10は、独立して、H、アルキル、アリール、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、シクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、[CH(R1’)]pCOOR11、[CH(R1’)]pCONR12R13、[CH(R1’)]pSO2R11、[CH(R1’)]pCOR11、[CH(R1’)]pCH(OH)R11、CH(R1’)CONHCH(R2’)COOR11、CH(R1’)CONHCH(R2’)CONR12R13、CH(R1’)CONHCH(R2’)R’、CH(R1’)CONHCH(R2’)CONHCH(R3’)COOR11、CH(R1’)CONHCH(R2’)CONHCH(R3’)CONR12R13、CH(R1’)CONHCH(R2’)CONHCH(R3’)CONHCH(R4’)COOR11、CH(R1’)CONHCH(R2’)CONHCH(R3’)CONHCH(R4’)CONR12R13、CH(R1’)CONHCH(R2’)CONHCH(R3’)CONHCH(R4’)CONHCH(R5’)COOR11およびCH(R1’)CONHCH(R2’)CONHCH(R3’)CONHCH(R4’)CONHCH(R5’)CONR12R13からなる群より選択され、R1’、R2’、R3’、R4’、R5’、R11、R12、およびR13は、独立して、H、アルキル、アリール、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、シクロアルキル、アルキル−アリール、アルキル−ヘテロアリール、アリール−アルキルおよびヘテロアラルキルからなる群より選択され;
Zは、Nであり、R4はHであり;
Wは、C=Oであり;
Qは存在してもよくまたは存在しなくてもよく、Qが存在する場合、Qは、CH、N、P、(CH2)p、(CHR)p、(CRR’)p、O、NR、SまたはSO2であり;Qが存在しない場合、MはAに直接結合しており;
Aは、O、CH2、(CHR)p、(CHR−CHR’)p、(CRR’)p、NR、S、またはSO2であり;
Mは存在してもよくまたは存在しなくてもよく、Mが存在する場合、MはO、NR、S、SO2、(CH2)p、(CHR)p(CHR−CHR’)pまたは(CRR’)pであり;
pは0〜6の数であり;そして
RおよびR’は、独立して、H;C1−C10アルキル;C2−C10アルケニル;C3−C8シクロアルキル;C3−C8ヘテロシクロアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アルキルチオ、アリールチオ、アミノ、アミド、エステル、カルボン酸、カルバメート、尿素、ケトン、アルデヒド、シアノ、ニトロ、ハロゲン;(シクロアルキル)アルキルおよび(ヘテロシクロアルキル)アルキル(ここで、該シクロアルキルは3〜8個の炭素原子および0〜6個の酸素、窒素、硫黄またはリン原子を含み、該アルキルは1〜6個の炭素原子を含む);アリール;ヘテロアリール;アルキル−アリールおよびアルキル−ヘテロアリールからなる群より選択され;
ここで、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、ヘテロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキル部分は、所望により化学的に適切に置換されてもよく、「置換」なる語は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、複素環、ハロゲン、ヒドロキシ、チオ、アルコキシ、アリールオキシ、アルキルチオ、アリールチオ、アミノ、アミド、エステル、カルボン酸、カルバメート、尿素、ケトン、アルデヒド、シアノ、ニトロ、スルホンアミド、スルホキシド、スルホン、スルホニル尿素、ヒドラジドおよびヒドロキサメートからなる群より選択される1個以上の部分での、所望による化学的に適切な置換をいい;
さらにここで、R2は以下の部分からなる群より選択され:
【化207】
【化208】
R3は以下の部分からなる群より選択され:
【化209】
ここでR31=OHまたはO−アルキルである]で示される一般構造を有する化合物。
【請求項96】
C=Oの間でこれを含む式IIの部分が以下の構造から選択される請求項95記載の化合物:
【化210】
【化211】
【請求項1】
化合物であって、該化合物の鏡像異性体、立体異性体、回転異性体、互変異性体、ラセミ体、ならびに該化合物の医薬上許容される塩または溶媒和物を包含し、式I:
【化1】
[式中、
Yは、以下の部分からなる群より選択され:アルキル、アルキル−アリール、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、アリール−ヘテロアリール、アルキル−ヘテロアリール、シクロアルキル、アルキルオキシ、アルキル−アリールオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、シクロアルキルオキシ、アルキルアミノ、アリールアミノ、アルキル−アリールアミノ、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、シクロアルキルアミノおよびヘテロシクロアルキルアミノ、ただしYは所望によりX11またはX12で置換されてもよく;
X11は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アルキルアリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、アルキルヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであり、ただしX11はさらに所望によりX12で置換されてもよく;
X12は、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、チオ、アルキルチオ、アリールチオ、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アルキルスルホンアミド、アリールスルホンアミド、カルボキシ、カルボアルコキシ、カルボキシアミド、アルコキシカルボニルアミノ、アルコキシカルボニルオキシ、アルキルウレイド、アリールウレイド、ハロゲン、シアノまたはニトロであり、ただし上記アルキル、アルコキシおよびアリールはさらに所望によりX12から独立して選択される部分で置換されてもよく;
R1は、COR5であり、R5は、COOR8、CONR9R10、CF3、C2F5、C3F7、CF2R6、またはR6であり、R6、R8、R9およびR10は、独立して、H、アルキル、アリール、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、シクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、[CH(R1’)]pCOOR11、[CH(R1’)]pCONR12R13、[CH(R1’)]pSO2R11、[CH(R1’)]pCOR11、[CH(R1’)]pCH(OH)R11、CH(R1’)CONHCH(R2’)COOR11、CH(R1’)CONHCH(R2’)CONR12R13、CH(R1’)CONHCH(R2’)R’、CH(R1’)CONHCH(R2’)CONHCH(R3’)COOR11、CH(R1’)CONHCH(R2’)CONHCH(R3’)CONR12R13、CH(R1’)CONHCH(R2’)CONHCH(R3’)CONHCH(R4’)COOR11、CH(R1’)CONHCH(R2’)CONHCH(R3’)CONHCH(R4’)CONR12R13、CH(R1’)CONHCH(R2’)CONHCH(R3’)CONHCH(R4’)CONHCH(R5’)COOR11およびCH(R1’)CONHCH(R2’)CONHCH(R3’)CONHCH(R4’)CONHCH(R5’)CONR12R13からなる群より選択され、R1’、R2’、R3’、R4’、R5’、R11、R12、およびR13は、独立して、H、アルキル、アリール、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、シクロアルキル、アルキル−アリール、アルキル−ヘテロアリール、アリール−アルキルおよびヘテロアラルキルからなる群より選択され;
Zは、O、N、CHまたはCRから選択され;
Wは存在してもよくまたは存在しなくてもよく、Wが存在する場合、Wは、C=O、C=S、C(=N−CN)またはSO2から選択され;
Qは存在してもよくまたは存在しなくてもよく、Qが存在する場合、Qは、CH、N、P、(CH2)p、(CHR)p、(CRR’)p、O、NR、SまたはSO2であり;Qが存在しない場合、Mは存在してもよくまたは存在しなくてもよく、QおよびMが存在しない場合、AはLに直接結合しており;
Aは、O、CH2、(CHR)p、(CHR−CHR’)p、(CRR’)p、NR、S、またはSO2であり;
Eは、CH、N、CR、またはAもしくはLに向けての二重結合であり;
Gは存在せず、Eは、Gが結合するように式I中の炭素原子に直接結合しており;
Jは存在し、Jは、(CH2)p、(CHR)pまたは(CRR’)p、SO2、NH、NRまたはOであり;
Lは存在し、Lは、CH、CR、O、SまたはNRであり;
Mは存在してもよくまたは存在しなくてもよく、Mが存在する場合、MはO、NR、S、SO2、(CH2)p、(CHR)p(CHR−CHR’)pまたは(CRR’)pであり;
pは0〜6の数であり;そして
R、R’、R2、R3およびR4は、独立して、H;C1−C10アルキル;C2−C10アルケニル;C3−C8シクロアルキル;C3−C8ヘテロシクロアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アルキルチオ、アリールチオ、アミノ、アミド、エステル、カルボン酸、カルバメート、尿素、ケトン、アルデヒド、シアノ、ニトロ、ハロゲン;(シクロアルキル)アルキルおよび(ヘテロシクロアルキル)アルキル(ここで、該シクロアルキルは3〜8個の炭素原子および0〜6個の酸素、窒素、硫黄またはリン原子を含み、該アルキルは1〜6個の炭素原子を含む);アリール;ヘテロアリール;アルキル−アリールおよびアルキル−ヘテロアリールからなる群より選択され;
ここで、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、ヘテロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキル部分は、所望により化学的に適切に置換されてもよく、「置換」なる語は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、複素環、ハロゲン、ヒドロキシ、チオ、アルコキシ、アリールオキシ、アルキルチオ、アリールチオ、アミノ(R2について以外)、アミド、エステル、カルボン酸、カルバメート、尿素、ケトン、アルデヒド、シアノ、ニトロ、スルホンアミド、スルホキシド、スルホン、スルホニル尿素、ヒドラジドおよびヒドロキサメートからなる群より選択される1個以上の部分での、所望による化学的に適切な置換をいい;
さらにここで、単位N−C−E−L−J−Nは、5員または6員環式環構造を表し、ただし該単位N−C−E−L−J−Nが5員環式環構造を表すか、またはN、C、E、L、J、N、A、QおよびMを含む式I中の二環式環構造が5員環式環構造を表す場合、該5員環式環構造は環式環の一部としてカルボニル基を欠く]で示される一般構造を有する化合物。
【請求項2】
R1がCOR5であり、R5がCOOR8、またはCONR9R10である、請求項1記載の化合物。
【請求項3】
R1がCOCONR9R10であり、R9がHであり、R10が、H、R14、[CH(R1’)]pCOOR11、[CH(R1’)]pCONR12R13、[CH(R1’)]pSO2R11、[CH(R1’)]pCOR11、CH(R1’)CONHCH(R2’)COOR11、CH(R1’)CONHCH(R2’)CONR12R13、またはCH(R1’)CONHCH(R2’)(R’)であり、R14が、H、アルキル、アリール、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、シクロアルキル、アルキル−アリール、アルキル−ヘテロアリール、アリール−アルキル、アルケニル、アルキニルまたはヘテロアラルキルである、請求項2記載の化合物。
【請求項4】
R10が、H、R14、CH(R1’)COOR11、CH(R1’)CH(R1’)COOR11、CH(R1’)CONR12R13、CH(R1’)CH(R1’)CONR12R13、CH(R1’)CH(R1’)SO2R11、CH(R1’)CH(R1’)COR11、CH(R1’)CONHCH(R2’)COOR11、CH(R1’)CONHCH(R2’)CONR12R13、またはCH(R1’)CONHCH(R2’)(R’)であり、R1’がHまたはアルキルであり、R2’が、フェニル、置換フェニル、ヘテロ原子置換フェニル、チオフェニル、シクロアルキル、ピペリジルまたはピリジルである、請求項3記載の化合物。
【請求項5】
R1’がHである、請求項4記載の化合物。
【請求項6】
R11が、H、メチル、エチル、アリル、tert−ブチル、ベンジル、α−メチルベンジル、α,α−ジメチルベンジル、1−メチルシクロプロピルまたは1−メチルシクロペンチルであり;
R’がヒドロキシメチルまたはCH2CONR12R13であり;
R2’が、独立して、以下からなる群より選択され:
【化2】
[式中、
U1およびU2は、同じでもよくまたは異なってもよく、H、F、CH2COOH、CH2COOMe、CH2CONH2、CH2CONHMe、CH2CONMe2、アジド、アミノ、ヒドロキシル、置換アミノ、置換ヒドロキシルから選択され;
U3およびU4は、同じでもよくまたは異なってもよく、OおよびSから選択され;
U5は、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアルキルスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、ヘテロアルキルカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、ヘテロアリールオキシカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル、ヘテロアリールアミノカルボニルまたはそれらの組合わせからなる部分より選択される];
NR12R13が、以下からなる群より選択され:
【化3】
[式中、U6は、H、OHまたはCH2OHである]、そして
R14が、H、Me、Et、n−プロピル、メトキシ、シクロプロピル、n−ブチル、1−ブタ−3−イニル、ベンジル、α−メチルベンジル、フェネチル、アリル、1−ブタ−3−エニル、OMe、シクロプロピルメチルからなる群より選択される、請求項5記載の化合物。
【請求項7】
R2が以下の部分からなる群より選択される、請求項2記載の化合物:
【化4】
【化5】
【請求項8】
R3が以下からなる群より選択される、請求項7記載の化合物:
【化6】
【化7】
【化8】
[式中、R31=OHまたはO−アルキルであり;
Y19は、以下の部分から選択され:
【化9】
Y20は、以下の部分から選択される:
【化10】
]。
【請求項9】
R3が以下の部分からなる群より選択される、請求項8記載の化合物:
【化11】
【請求項10】
ZがNであり、R4がHである、請求項9記載の化合物。
【請求項11】
WがC=Oである、請求項10記載の化合物。
【請求項12】
Yが以下の部分から選択される、請求項11記載の化合物:
【化12】
【化13】
【化14】
【化15】
【化16】
【化17】
【化18】
【化19】
[式中、
Y11は、H、COOH、COOEt、OMe、Ph、OPh、NHMe、NHAc、NHPh、CH(Me)2、1−トリアゾリル、1−イミダゾリルおよびNHCH2COOHから選択され;
Y12は、H、COOH、COOMe、OMe、F、ClまたはBrから選択され、
Y13は、以下の部分から選択され:
【化20】
Y14は、MeSO2、Ac、Boc、iBoc、CbzまたはAllocから選択され;
Y15およびY16は、独立して、アルキル、アリール、ヘテロアルキル、およびヘテロアリールから選択され、
Y17は、CF3、NO2、CONH2、OH、COOCH3、OCH3、OC6H5、C6H5、COC6H5、NH2またはCOOHであり;そして
Y18は、COOCH3、NO2、N(CH3)2、F、OCH3、CH2COOH、COOH、SO2NH2またはNHCOCH3である]。
【請求項13】
Yが以下からなる群より選択される、請求項12記載の化合物:
【化21】
【化22】
【化23】
[式中、
Y17=CF3、NO2、CONH2、OH、NH2またはCOOHであり;
Y18=F、COOHである]。
【請求項14】
Yが以下からなる群より選択される、請求項13記載の化合物:
【化24】
【請求項15】
GおよびMが存在しない、請求項14記載の化合物。
【請求項16】
【化25】
が、
【化26】
[式中、Gは存在せず、Jは、(CH2)p、(CHR)p、(CHR−CHR’)pおよび(CRR’)pからなる群より選択され;AおよびMは、独立して、O、S、SO2、NR、(CH2)p、(CHR)p、(CHR−CHR’)pおよび(CRR’)pからなる群より選択され;Qは、CH2、CHR、CRR’、NH、NR、O、S、SO2、NR、(CH2)p、(CHR)pおよび(CRR’)pである]
である、請求項14記載の化合物。
【請求項17】
構造cが以下の構造から選択される、請求項16記載の化合物:
【化27】
【化28】
【化29】
【請求項18】
【化30】
が以下の構造から選択される、請求項14記載の化合物:
【化31】
【化32】
【化33】
【化34】
【請求項19】
【化35】
が、以下の構造から選択される、請求項18記載の化合物:
【化36】
および
【化37】
【請求項20】
有効成分として請求項1記載の化合物を含む医薬組成物。
【請求項21】
HCV関連障害の処置用組成物の調製における使用のための、請求項20記載の医薬組成物。
【請求項22】
さらに医薬上許容される担体を含む、請求項20記載の医薬組成物。
【請求項23】
さらに抗ウイルス剤を含有する、請求項22記載の医薬組成物。
【請求項24】
さらにインターフェロンを含有する、請求項23記載の医薬組成物。
【請求項25】
抗ウイルス剤がリバビリンであり、インターフェロンがα−インターフェロンまたはPEG化インターフェロンである、請求項24記載の医薬組成物。
【請求項26】
HCV関連障害の処置用医薬組成物の製造における請求項1記載の化合物の使用であって、処置が請求項1記載の化合物の治療有効量を含む医薬組成物を、処置を必要とする患者に投与することを含む、使用。
【請求項27】
投与が経口または皮下である、請求項26記載の使用。
【請求項28】
HCV関連障害を処置するための医薬の製造における請求項1記載の化合物の使用。
【請求項29】
HCV関連障害を処置における使用のための医薬組成物の製造方法であって、請求項1記載の化合物および医薬上許容される担体を緊密に接触させる工程を包含する方法。
【請求項30】
HCVプロテアーゼ阻害活性を示す化合物であって、該化合物の鏡像異性体、立体異性体、回転異性体、互変異性体、およびラセミ体、ならびに該化合物の医薬上許容される塩または溶媒和物を包含し、下記に列挙した構造で表される化合物から選択される化合物:
【化38】
【化39】
【化40】
【化41】
【化42】
【化43】
【化44】
【化45】
【化46】
【化47】
【化48】
【化49】
【化50】
【化51】
【化52】
【化53】
【化54】
【化55】
【化56】
【化57】
【化58】
【化59】
【化60】
【化61】
【化62】
【化63】
【化64】
【化65】
【化66】
【化67】
【化68】
【化69】
【化70】
【化71】
【化72】
【化73】
【化74】
【化75】
【化76】
【化77】
【化78】
【化79】
【化80】
【化81】
【化82】
【化83】
【化84】
【化85】
【化86】
【化87】
【化88】
【化89】
【化90】
【化91】
【化92】
【化93】
【化94】
【化95】
【化96】
【化97】
【化98】
【化99】
【化100】
【化101】
【化102】
【化103】
【化104】
【化105】
【化106】
【化107】
【化108】
【化109】
【化110】
【化111】
【化112】
【化113】
【化114】
【化115】
【化116】
【化117】
【化118】
【化119】
【化120】
【化121】
【化122】
【化123】
【化124】
【化125】
【化126】
【化127】
【化128】
【化129】
【化130】
【化131】
【化132】
【化133】
【化134】
【化135】
【化136】
【化137】
【化138】
【化139】
【化140】
【請求項31】
HCV関連障害処置用医薬組成物であって、1種以上の請求項30記載の化合物の治療有効量および医薬上許容される担体を含有する組成物。
【請求項32】
さらに抗ウイルス剤を含む、請求項31記載の医薬組成物。
【請求項33】
さらにインターフェロンまたはPEG−インターフェロンα結合体を含む、請求項32記載の医薬組成物。
【請求項34】
抗ウイルス剤がリバビリンであり、インターフェロンがα−インターフェロンである、請求項33記載の医薬組成物。
【請求項35】
C型肝炎ウイルス関連障害の処置用組成物の製造における1種以上の請求項30記載の化合物の使用であって、処置が1種以上の請求項30記載の化合物の有効量を投与することを含む、使用。
【請求項36】
HCVプロテアーゼを、1種以上の請求項30記載の化合物とインビトロで接触させる工程を包含する、C型肝炎ウイルス(HCV)プロテアーゼ活性の調節方法。
【請求項37】
1つ以上のC型肝炎の症状の処置、予防または改善用組成物の製造における1種以上の請求項30記載の化合物の使用であって、処置、予防または改善が有効量の1種以上の請求項30記載の化合物を投与することを含む、使用。
【請求項38】
HCVプロテアーゼがNS3/NS4aプロテアーゼである、請求項36記載の方法。
【請求項39】
化合物がHCV NS3/NS4aプロテアーゼを阻害する、請求項38記載の方法。
【請求項40】
C型肝炎ウイルス(HCV)ポリペプチドのプロセシングの調節方法であって、ポリペプチドがプロセシングされる条件下でHCVポリペプチドを含む組成物を1種以上の請求項30記載の化合物とインビトロで接触させる工程を包含する方法。
【請求項41】
R3が:
【化141】
である請求項8記載の化合物。
【請求項42】
HCVプロテアーゼ阻害活性を示す化合物であって、該化合物の鏡像異性体、立体異性体、回転異性体、互変異性体、およびラセミ体、ならびに該化合物の医薬上許容される塩または溶媒和物を包含し、下記に示す構造で表される化合物である化合物:
【化142】
【請求項43】
HCVプロテアーゼ阻害活性を示す化合物であって、該化合物の鏡像異性体、立体異性体、回転異性体、互変異性体、およびラセミ体、ならびに該化合物の医薬上許容される塩または溶媒和物を包含し、下記に示す構造で表される化合物である化合物:
【化143】
【請求項44】
HCVプロテアーゼ阻害活性を示す化合物であって、該化合物の鏡像異性体、立体異性体、回転異性体、互変異性体、およびラセミ体、ならびに該化合物の医薬上許容される塩または溶媒和物を包含し、下記に示す構造で表される化合物である化合物:
【化144】
【請求項45】
HCVプロテアーゼ阻害活性を示す化合物であって、該化合物の鏡像異性体、立体異性体、回転異性体、互変異性体、およびラセミ体、ならびに該化合物の医薬上許容される塩または溶媒和物を包含し、下記に示す構造で表される化合物である化合物:
【化145】
【請求項46】
HCVプロテアーゼ阻害活性を示す化合物であって、該化合物の鏡像異性体、立体異性体、回転異性体、互変異性体、およびラセミ体、ならびに該化合物の医薬上許容される塩または溶媒和物を包含し、下記に示す構造で表される化合物である化合物:
【化146】
【請求項47】
HCVプロテアーゼ阻害活性を示す化合物であって、該化合物の鏡像異性体、立体異性体、回転異性体、互変異性体、およびラセミ体、ならびに該化合物の医薬上許容される塩または溶媒和物を包含し、下記に示す構造で表される化合物である化合物:
【化147】
【請求項48】
HCVプロテアーゼ阻害活性を示す化合物であって、該化合物の鏡像異性体、立体異性体、回転異性体、互変異性体、およびラセミ体、ならびに該化合物の医薬上許容される塩または溶媒和物を包含し、下記に示す構造で表される化合物である化合物:
【化148】
【請求項49】
HCVプロテアーゼ阻害活性を示す化合物であって、該化合物の鏡像異性体、立体異性体、回転異性体、互変異性体、およびラセミ体、ならびに該化合物の医薬上許容される塩または溶媒和物を包含し、下記に示す構造で表される化合物である化合物:
【化149】
【請求項50】
HCVプロテアーゼ阻害活性を示す化合物であって、該化合物の鏡像異性体、立体異性体、回転異性体、互変異性体、およびラセミ体、ならびに該化合物の医薬上許容される塩または溶媒和物を包含し、下記に示す構造で表される化合物である化合物:
【化150】
【請求項51】
HCVプロテアーゼ阻害活性を示す化合物であって、該化合物の鏡像異性体、立体異性体、回転異性体、互変異性体、およびラセミ体、ならびに該化合物の医薬上許容される塩または溶媒和物を包含し、下記に示す構造で表される化合物である化合物:
【化151】
【請求項52】
下記から選択される化合物であって、該化合物の鏡像異性体、立体異性体、回転異性体、互変異性体、およびラセミ体、ならびに該化合物の医薬上許容される塩または溶媒和物を包含する化合物を有効成分として含有する医薬組成物:
【化152】
【化153】
【請求項53】
さらに抗ウイルス剤を含む、請求項52記載の医薬組成物。
【請求項54】
さらにインターフェロンまたはPEG−インターフェロンα結合体を含む、請求項53記載の医薬組成物。
【請求項55】
抗ウイルス剤がリバビリンであり、インターフェロンがα−インターフェロンである、請求項54記載の医薬組成物。
【請求項56】
HCV関連障害の処置用医薬組成物の製造における化合物の使用であって、処置が化合物の治療有効量を含有する医薬組成物を、処置を必要とする患者に投与することを含み、化合物が下記から選択される化合物であって、該化合物の鏡像異性体、立体異性体、回転異性体、互変異性体、およびラセミ体、ならびに該化合物の医薬上許容される塩または溶媒和物を包含する、使用:
【化154】
【化155】
【請求項57】
下記式を有する請求項42記載の化合物:
【化156】
【請求項58】
下記式を有する請求項42記載の化合物:
【化157】
【請求項59】
下記式を有する請求項43記載の化合物:
【化158】
【請求項60】
下記式を有する請求項43記載の化合物:
【化159】
【請求項61】
下記式を有する請求項44記載の化合物:
【化160】
【請求項62】
下記式を有する請求項44記載の化合物:
【化161】
【請求項63】
下記式を有する請求項45記載の化合物:
【化162】
【請求項64】
下記式を有する請求項45記載の化合物:
【化163】
【請求項65】
下記式を有する請求項46記載の化合物:
【化164】
【請求項66】
下記式を有する請求項46記載の化合物:
【化165】
【請求項67】
下記式を有する請求項47記載の化合物:
【化166】
【請求項68】
下記式を有する請求項47記載の化合物:
【化167】
【請求項69】
下記式を有する請求項48記載の化合物:
【化168】
【請求項70】
下記式を有する請求項48記載の化合物:
【化169】
【請求項71】
下記式を有する請求項49記載の化合物:
【化170】
【請求項72】
下記式を有する請求項49記載の化合物:
【化171】
【請求項73】
下記式を有する請求項50記載の化合物:
【化172】
【請求項74】
下記式を有する請求項50記載の化合物:
【化173】
【請求項75】
下記式を有する請求項51記載の化合物:
【化174】
【請求項76】
下記式を有する請求項51記載の化合物:
【化175】
【請求項77】
化合物が以下から選択される請求項52記載の医薬組成物:
【化176】
【化177】
【化178】
【化179】
【請求項78】
さらに抗ウイルス剤を含む、請求項77記載の医薬組成物。
【請求項79】
さらにインターフェロンまたはPEG化インターフェロンα結合体を含む、請求項78記載の医薬組成物。
【請求項80】
抗ウイルス剤がリバビリンであり、インターフェロンがα−インターフェロンである、請求項79記載の医薬組成物。
【請求項81】
化合物が以下から選択される請求項56記載の使用:
【化180】
【化181】
【化182】
【化183】
【化184】
【請求項82】
請求項1記載の化合物から選択される化合物であって、該化合物の鏡像異性体、立体異性体、回転異性体、互変異性体、およびラセミ体、ならびに該化合物の医薬上許容される塩または溶媒和物を包含する化合物を有効成分として含有し、さらにインターフェロンを含有する医薬組成物。
【請求項83】
インターフェロンがα−インターフェロンまたはPEG化インターフェロンである、請求項82記載の医薬組成物。
【請求項84】
経口または皮下投与に適切である、請求項83記載の医薬組成物。
【請求項85】
請求項30記載の化合物から選択される化合物であって、該化合物の鏡像異性体、立体異性体、回転異性体、互変異性体、およびラセミ体、ならびに該化合物の医薬上許容される塩または溶媒和物を包含する化合物を有効成分として含有し、さらにインターフェロンを含有する医薬組成物。
【請求項86】
インターフェロンがα−インターフェロンまたはPEG化インターフェロンである、請求項85記載の医薬組成物。
【請求項87】
経口または皮下投与に適切である、請求項86記載の医薬組成物。
【請求項88】
さらにインターフェロンを含む、請求項52記載の医薬組成物。
【請求項89】
インターフェロンがα−インターフェロンまたはPEG化インターフェロンである、請求項88記載の医薬組成物。
【請求項90】
経口または皮下投与に適切である、請求項89記載の医薬組成物。
【請求項91】
さらに抗ウイルス剤を含有する、請求項82記載の医薬組成物。
【請求項92】
請求項57〜76のいずれか1項記載の化合物から選択される化合物であって、該化合物の医薬上許容される塩または溶媒和物を包含する化合物を有効成分として含有し、さらにインターフェロンを含有する医薬組成物。
【請求項93】
さらにインターフェロンを含む、請求項77記載の医薬組成物。
【請求項94】
下記から選択される化合物であって、該化合物の医薬上許容される塩または溶媒和物を包含する化合物を有効成分として含有し、さらにインターフェロンを含有するする医薬組成物:
【化185】
【化186】
【化187】
【化188】
【化189】
【化190】
【化191】
【化192】
【化193】
【化194】
【化195】
【化196】
【化197】
【化198】
【化199】
【化200】
【化201】
【化202】
【化203】
【化204】
【請求項95】
化合物であって、該化合物の鏡像異性体、立体異性体、回転異性体、互変異性体、ラセミ体、ならびに該化合物の医薬上許容される塩または溶媒和物を包含し、式II:
【化205】
[式中、
Yは、以下からなる群より選択され:
【化206】
R1は、COR5であり、R5は、COOR8、CONR9R10、CF3、C2F5、C3F7、CF2R6、またはR6であり、R6、R8、R9およびR10は、独立して、H、アルキル、アリール、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、シクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、[CH(R1’)]pCOOR11、[CH(R1’)]pCONR12R13、[CH(R1’)]pSO2R11、[CH(R1’)]pCOR11、[CH(R1’)]pCH(OH)R11、CH(R1’)CONHCH(R2’)COOR11、CH(R1’)CONHCH(R2’)CONR12R13、CH(R1’)CONHCH(R2’)R’、CH(R1’)CONHCH(R2’)CONHCH(R3’)COOR11、CH(R1’)CONHCH(R2’)CONHCH(R3’)CONR12R13、CH(R1’)CONHCH(R2’)CONHCH(R3’)CONHCH(R4’)COOR11、CH(R1’)CONHCH(R2’)CONHCH(R3’)CONHCH(R4’)CONR12R13、CH(R1’)CONHCH(R2’)CONHCH(R3’)CONHCH(R4’)CONHCH(R5’)COOR11およびCH(R1’)CONHCH(R2’)CONHCH(R3’)CONHCH(R4’)CONHCH(R5’)CONR12R13からなる群より選択され、R1’、R2’、R3’、R4’、R5’、R11、R12、およびR13は、独立して、H、アルキル、アリール、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、シクロアルキル、アルキル−アリール、アルキル−ヘテロアリール、アリール−アルキルおよびヘテロアラルキルからなる群より選択され;
Zは、Nであり、R4はHであり;
Wは、C=Oであり;
Qは存在してもよくまたは存在しなくてもよく、Qが存在する場合、Qは、CH、N、P、(CH2)p、(CHR)p、(CRR’)p、O、NR、SまたはSO2であり;Qが存在しない場合、MはAに直接結合しており;
Aは、O、CH2、(CHR)p、(CHR−CHR’)p、(CRR’)p、NR、S、またはSO2であり;
Mは存在してもよくまたは存在しなくてもよく、Mが存在する場合、MはO、NR、S、SO2、(CH2)p、(CHR)p(CHR−CHR’)pまたは(CRR’)pであり;
pは0〜6の数であり;そして
RおよびR’は、独立して、H;C1−C10アルキル;C2−C10アルケニル;C3−C8シクロアルキル;C3−C8ヘテロシクロアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アルキルチオ、アリールチオ、アミノ、アミド、エステル、カルボン酸、カルバメート、尿素、ケトン、アルデヒド、シアノ、ニトロ、ハロゲン;(シクロアルキル)アルキルおよび(ヘテロシクロアルキル)アルキル(ここで、該シクロアルキルは3〜8個の炭素原子および0〜6個の酸素、窒素、硫黄またはリン原子を含み、該アルキルは1〜6個の炭素原子を含む);アリール;ヘテロアリール;アルキル−アリールおよびアルキル−ヘテロアリールからなる群より選択され;
ここで、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、ヘテロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキル部分は、所望により化学的に適切に置換されてもよく、「置換」なる語は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、複素環、ハロゲン、ヒドロキシ、チオ、アルコキシ、アリールオキシ、アルキルチオ、アリールチオ、アミノ、アミド、エステル、カルボン酸、カルバメート、尿素、ケトン、アルデヒド、シアノ、ニトロ、スルホンアミド、スルホキシド、スルホン、スルホニル尿素、ヒドラジドおよびヒドロキサメートからなる群より選択される1個以上の部分での、所望による化学的に適切な置換をいい;
さらにここで、R2は以下の部分からなる群より選択され:
【化207】
【化208】
R3は以下の部分からなる群より選択され:
【化209】
ここでR31=OHまたはO−アルキルである]で示される一般構造を有する化合物。
【請求項96】
C=Oの間でこれを含む式IIの部分が以下の構造から選択される請求項95記載の化合物:
【化210】
【化211】
【公開番号】特開2013−32389(P2013−32389A)
【公開日】平成25年2月14日(2013.2.14)
【国際特許分類】
【出願番号】特願2012−243691(P2012−243691)
【出願日】平成24年11月5日(2012.11.5)
【分割の表示】特願2008−275159(P2008−275159)の分割
【原出願日】平成13年7月19日(2001.7.19)
【出願人】(596129215)メルク・シャープ・アンド・ドーム・コーポレーション (785)
【氏名又は名称原語表記】Merck Sharp & Dohme Corp.
【住所又は居所原語表記】One Merck Drive,Whitehouse Station,New Jersey 08889,U.S.A.
【出願人】(500072714)デンドレオン コーポレイション (11)
【Fターム(参考)】
【公開日】平成25年2月14日(2013.2.14)
【国際特許分類】
【出願日】平成24年11月5日(2012.11.5)
【分割の表示】特願2008−275159(P2008−275159)の分割
【原出願日】平成13年7月19日(2001.7.19)
【出願人】(596129215)メルク・シャープ・アンド・ドーム・コーポレーション (785)
【氏名又は名称原語表記】Merck Sharp & Dohme Corp.
【住所又は居所原語表記】One Merck Drive,Whitehouse Station,New Jersey 08889,U.S.A.
【出願人】(500072714)デンドレオン コーポレイション (11)
【Fターム(参考)】
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