Ｃ型肝炎ウイルス阻害剤
本発明は、C型肝炎ウイルス(HCV)感染症の処置のための、化合物、組成物および方法に関する。また、該化合物を含有する医薬組成物、およびHCV感染症の処置においてこれら化合物を用いるための方法も提示する。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
式(I):
【化１】
［式中、
Lは、結合、
【化２】
-HC=CH-、または、
【化３】
から選択され;
R1およびR2は、式:
【化４】
であるか;あるいは、
R1は、式:
【化５】
であって、
R2は、式:
【化６】
（ここで、式:
【化７】
は親分子への結合点を意味する）
から選択され;
R3およびR4は、独立して、水素またはハロから選択され;
各R5は、独立して、水素またはアルキルから選択され;
各R6は、独立して、水素またはアルキルから選択され;
R6aは、水素またはアルキルであり、ここで、該アルキルは隣接する炭素原子とともに縮合3-員環を適宜形成することができ;
各R7は、独立して、水素または-C(O)R8から選択され;そして、
各R8は、独立して、アルコキシ、アルキル、アリールアルコキシ、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、(NRcRd)アルケニル、または(NRcRd)アルキルから選択される］
の化合物またはその医薬的に許容される塩。
【請求項２】
Lが結合である、請求項１に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
【請求項３】
R1が、式:
【化８】
であって、
R2が、式:
【化９】
から選択される、
請求項２に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
【請求項４】
R5が水素であり、R6がメチルであり、そしてR6aがアルキルであり、ここで該アルキルは隣接する炭素とともに縮合3-員環を形成する、請求項３に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
【請求項５】
R1およびR2が、各々、式:
【化１０】
である、請求項２に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
【請求項６】
Lが、式:
【化１１】
である、請求項１に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
【請求項７】
R1およびR2が、各々、式:
【化１２】
である、請求項６に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
【請求項８】
R5が水素であって、R6がメチルである、請求項７に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
【請求項９】
メチル ((1S)-1-(((5S)-5-(5-(4'-(2-((3S)-2-((2S)-2-((メトキシカルボニル)アミノ)-3-メチルブタノイル)-1-メチル-3-ピラゾリジニル)-1H-イミダゾール-5-イル)-4-ビフェニルイル)-1H-イミダゾール-2-イル)-2-メチル-1-ピラゾリジニル)カルボニル)-2-メチルプロピル)カルバメート;
ジメチル (4,4'-ビフェニルジイルビス(1H-イミダゾール-4,2-ジイル((5S)-2-メチル-5,1-ピラゾリジンジイル)((1S)-2-オキソ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-2,1-エタンジイル)))ビスカルバメート;
ジメチル (4,4'-ビフェニルジイルビス(1H-イミダゾール-5,2-ジイル((5S)-2-メチル-5,1-ピラゾリジンジイル)((2S)-1-オキソ-1,2-ブタンジイル)))ビスカルバメート;
メチル ((1R)-2-((5S)-5-(5-(4'-(2-((3S)-2-((2S)-2-((メトキシカルボニル)アミノ)-2-フェニルアセチル)-1-メチル-3-ピラゾリジニル)-1H-イミダゾール-5-イル)-4-ビフェニルイル)-1H-イミダゾール-2-イル)-2-メチル-1-ピラゾリジニル)-2-オキソ-1-フェニルエチル)カルバメート;
ジメチル (4,4'-ビフェニルジイルビス(1H-イミダゾール-5,2-ジイル((5S)-2-メチル-5,1-ピラゾリジンジイル)((1R)-2-オキソ-1-フェニル-2,1-エタンジイル)))ビスカルバメート;
メチル ((1S)-1-(((5S)-5-(4-(4'-(2-((3S)-2-((2S)-2-((メトキシカルボニル)アミノ)-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アセチル)-1-メチル-3-ピラゾリジニル)-1H-イミダゾール-4-イル)-4-ビフェニルイル)-1H-イミダゾール-2-イル)-2-メチル-1-ピラゾリジニル)カルボニル)-2-メチルプロピル)カルバメート;
ジメチル (4,4'-ビフェニルジイルビス((4-クロロ-1H-イミダゾール-5,2-ジイル)((5S)-2-メチル-5,1-ピラゾリジンジイル)((2S)-1-オキソ-1,2-ブタンジイル)))ビスカルバメート;
メチル ((1S)-1-(((5S)-5-(5-(4-((4-(2-((3S)-2-((2S)-2-((メトキシカルボニル)アミノ)-3-メチルブタノイル)-1-メチル-3-ピラゾリジニル)-1H-イミダゾール-5-イル)フェニル)エチニル)フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル)-2-メチル-1-ピラゾリジニル)カルボニル)-2-メチルプロピル)カルバメート;
メチル ((1S)-1-(((5S)-5-(5-(4'-(2-((1R,3S,5R)-2-((2S)-2-((メトキシカルボニル)アミノ)-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アセチル)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-3-イル)-1H-イミダゾール-5-イル)-4-ビフェニルイル)-1H-イミダゾール-2-イル)-2-メチル-1-ピラゾリジニル)カルボニル)-2-メチルプロピル)カルバメート;
ジベンジル 2,2'-(4,4'-ビフェニルジイルビス(1H-イミダゾール-4,2-ジイル))ジ(1-ピラゾリジンカルボキシレート);
メチル ((1S)-1-((2-(4-(4'-(2-(2-((2S)-2-((メトキシカルボニル)アミノ)-3-メチルブタノイル)-1-ピラゾリジニル)-1H-イミダゾール-4-イル)-4-ビフェニルイル)-1H-イミダゾール-2-イル)-1-ピラゾリジニル)カルボニル)-2-メチルプロピル)カルバメート;
ジメチル (4,4'-ビフェニルジイルビス(1H-イミダゾール-4,2-ジイル-2,1-ピラゾリジンジイル((1R)-2-オキソ-1-フェニル-2,1-エタンジイル)))ビスカルバメート;または、
メチル ((1S)-1-(((5S)-5-(4-クロロ-5-(4'-(4-クロロ-2-((3S)-2-((2S)-2-((メトキシカルボニル)アミノ)-3-メチルブタノイル)-1-メチル-3-ピラゾリジニル)-1H-イミダゾール-5-イル)-4-ビフェニルイル)-1H-イミダゾール-2-イル)-2-メチル-1-ピラゾリジニル)カルボニル)-2-メチルプロピル)カルバメート
から選択される化合物。
【請求項１０】
請求項１に記載の化合物もしくはその医薬的に許容される塩、および医薬的に許容される担体を含有する組成物。
【請求項１１】
抗HCV活性を有する1もしくは2つのさらなる化合物をさらに含有する、請求項１０に記載の組成物。
【請求項１２】
該さらなる化合物のうちの少なくとも１つがインターフェロンまたはリバビリンである、請求項１１に記載の組成物。
【請求項１３】
該インターフェロンが、インターフェロンα2B、ペグインターフェロンα、コンセンサスインターフェロン、インターフェロンα2A、またはリンパ芽球様インターフェロンタウから選択される、請求項１２に記載の組成物。
【請求項１４】
該さらなる化合物のうちの少なくとも１つが、インターロイキン2、インターロイキン6、インターロイキン12、1型ヘルパーT細胞応答の発生を増強する化合物、干渉RNA、アンチセンスRNA、イミキモド、リバビリン、イノシン5'-一リン酸脱水素酵素阻害剤、アマンタジン、またはリマンタジンから選択される、請求項１１に記載の組成物。
【請求項１５】
該さらなる化合物のうちの少なくとも１つが、HCV感染症の処置のために、HCVメタロプロテアーゼ、HCVセリンプロテアーゼ、HCVポリメラーゼ、HCVヘリカーゼ、HCV NS4Bタンパク質、HCVエントリー、HCVアセンブリ、HCVイグレス、HCV NS5Aタンパク質、またはIMPDHから選択される標的の機能を阻害するのに有効である、請求項１１に記載の組成物。
【請求項１６】
治療上有効な量の請求項１に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩を患者に投与することを含む、患者においてHCV感染症を処置する方法。
【請求項１７】
請求項１に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩より前、後、または同時に、抗HCV活性を有する1もしくは2つのさらなる化合物を投与することをさらに含む、請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
該さらなる化合物のうちの少なくとも１つがインターフェロンまたはリバビリンである、請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
該インターフェロンが、インターフェロンα2B、ペグインターフェロンα、コンセンサスインターフェロン、インターフェロンα2A、またはリンパ芽球様インターフェロンタウから選択される、請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
該さらなる化合物のうちの少なくとも１つが、インターロイキン2、インターロイキン6、インターロイキン12、1型ヘルパーT細胞応答の発生を増強する化合物、干渉RNA、アンチセンスRNA、イミキモド、リバビリン、イノシン5'-一リン酸脱水素酵素阻害剤、アマンタジン、またはリマンタジンから選択される、請求項１７に記載の方法。
【請求項２１】
該さらなる化合物のうちの少なくとも１つが、HCV感染症の処置のために、HCVメタロプロテアーゼ、HCVセリンプロテアーゼ、HCVポリメラーゼ、HCVヘリカーゼ、HCV NS4Bタンパク質、HCVエントリー、HCVアセンブリ、HCVイグレス、HCV NS5Aタンパク質、またはIMPDHから選択される標的の機能を阻害するのに有効である、請求項１７に記載の方法。
【請求項１】
式(I):
【化１】
［式中、
Lは、結合、
【化２】
-HC=CH-、または、
【化３】
から選択され;
R1およびR2は、式:
【化４】
であるか;あるいは、
R1は、式:
【化５】
であって、
R2は、式:
【化６】
（ここで、式:
【化７】
は親分子への結合点を意味する）
から選択され;
R3およびR4は、独立して、水素またはハロから選択され;
各R5は、独立して、水素またはアルキルから選択され;
各R6は、独立して、水素またはアルキルから選択され;
R6aは、水素またはアルキルであり、ここで、該アルキルは隣接する炭素原子とともに縮合3-員環を適宜形成することができ;
各R7は、独立して、水素または-C(O)R8から選択され;そして、
各R8は、独立して、アルコキシ、アルキル、アリールアルコキシ、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、(NRcRd)アルケニル、または(NRcRd)アルキルから選択される］
の化合物またはその医薬的に許容される塩。
【請求項２】
Lが結合である、請求項１に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
【請求項３】
R1が、式:
【化８】
であって、
R2が、式:
【化９】
から選択される、
請求項２に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
【請求項４】
R5が水素であり、R6がメチルであり、そしてR6aがアルキルであり、ここで該アルキルは隣接する炭素とともに縮合3-員環を形成する、請求項３に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
【請求項５】
R1およびR2が、各々、式:
【化１０】
である、請求項２に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
【請求項６】
Lが、式:
【化１１】
である、請求項１に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
【請求項７】
R1およびR2が、各々、式:
【化１２】
である、請求項６に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
【請求項８】
R5が水素であって、R6がメチルである、請求項７に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
【請求項９】
メチル ((1S)-1-(((5S)-5-(5-(4'-(2-((3S)-2-((2S)-2-((メトキシカルボニル)アミノ)-3-メチルブタノイル)-1-メチル-3-ピラゾリジニル)-1H-イミダゾール-5-イル)-4-ビフェニルイル)-1H-イミダゾール-2-イル)-2-メチル-1-ピラゾリジニル)カルボニル)-2-メチルプロピル)カルバメート;
ジメチル (4,4'-ビフェニルジイルビス(1H-イミダゾール-4,2-ジイル((5S)-2-メチル-5,1-ピラゾリジンジイル)((1S)-2-オキソ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-2,1-エタンジイル)))ビスカルバメート;
ジメチル (4,4'-ビフェニルジイルビス(1H-イミダゾール-5,2-ジイル((5S)-2-メチル-5,1-ピラゾリジンジイル)((2S)-1-オキソ-1,2-ブタンジイル)))ビスカルバメート;
メチル ((1R)-2-((5S)-5-(5-(4'-(2-((3S)-2-((2S)-2-((メトキシカルボニル)アミノ)-2-フェニルアセチル)-1-メチル-3-ピラゾリジニル)-1H-イミダゾール-5-イル)-4-ビフェニルイル)-1H-イミダゾール-2-イル)-2-メチル-1-ピラゾリジニル)-2-オキソ-1-フェニルエチル)カルバメート;
ジメチル (4,4'-ビフェニルジイルビス(1H-イミダゾール-5,2-ジイル((5S)-2-メチル-5,1-ピラゾリジンジイル)((1R)-2-オキソ-1-フェニル-2,1-エタンジイル)))ビスカルバメート;
メチル ((1S)-1-(((5S)-5-(4-(4'-(2-((3S)-2-((2S)-2-((メトキシカルボニル)アミノ)-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アセチル)-1-メチル-3-ピラゾリジニル)-1H-イミダゾール-4-イル)-4-ビフェニルイル)-1H-イミダゾール-2-イル)-2-メチル-1-ピラゾリジニル)カルボニル)-2-メチルプロピル)カルバメート;
ジメチル (4,4'-ビフェニルジイルビス((4-クロロ-1H-イミダゾール-5,2-ジイル)((5S)-2-メチル-5,1-ピラゾリジンジイル)((2S)-1-オキソ-1,2-ブタンジイル)))ビスカルバメート;
メチル ((1S)-1-(((5S)-5-(5-(4-((4-(2-((3S)-2-((2S)-2-((メトキシカルボニル)アミノ)-3-メチルブタノイル)-1-メチル-3-ピラゾリジニル)-1H-イミダゾール-5-イル)フェニル)エチニル)フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル)-2-メチル-1-ピラゾリジニル)カルボニル)-2-メチルプロピル)カルバメート;
メチル ((1S)-1-(((5S)-5-(5-(4'-(2-((1R,3S,5R)-2-((2S)-2-((メトキシカルボニル)アミノ)-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アセチル)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-3-イル)-1H-イミダゾール-5-イル)-4-ビフェニルイル)-1H-イミダゾール-2-イル)-2-メチル-1-ピラゾリジニル)カルボニル)-2-メチルプロピル)カルバメート;
ジベンジル 2,2'-(4,4'-ビフェニルジイルビス(1H-イミダゾール-4,2-ジイル))ジ(1-ピラゾリジンカルボキシレート);
メチル ((1S)-1-((2-(4-(4'-(2-(2-((2S)-2-((メトキシカルボニル)アミノ)-3-メチルブタノイル)-1-ピラゾリジニル)-1H-イミダゾール-4-イル)-4-ビフェニルイル)-1H-イミダゾール-2-イル)-1-ピラゾリジニル)カルボニル)-2-メチルプロピル)カルバメート;
ジメチル (4,4'-ビフェニルジイルビス(1H-イミダゾール-4,2-ジイル-2,1-ピラゾリジンジイル((1R)-2-オキソ-1-フェニル-2,1-エタンジイル)))ビスカルバメート;または、
メチル ((1S)-1-(((5S)-5-(4-クロロ-5-(4'-(4-クロロ-2-((3S)-2-((2S)-2-((メトキシカルボニル)アミノ)-3-メチルブタノイル)-1-メチル-3-ピラゾリジニル)-1H-イミダゾール-5-イル)-4-ビフェニルイル)-1H-イミダゾール-2-イル)-2-メチル-1-ピラゾリジニル)カルボニル)-2-メチルプロピル)カルバメート
から選択される化合物。
【請求項１０】
請求項１に記載の化合物もしくはその医薬的に許容される塩、および医薬的に許容される担体を含有する組成物。
【請求項１１】
抗HCV活性を有する1もしくは2つのさらなる化合物をさらに含有する、請求項１０に記載の組成物。
【請求項１２】
該さらなる化合物のうちの少なくとも１つがインターフェロンまたはリバビリンである、請求項１１に記載の組成物。
【請求項１３】
該インターフェロンが、インターフェロンα2B、ペグインターフェロンα、コンセンサスインターフェロン、インターフェロンα2A、またはリンパ芽球様インターフェロンタウから選択される、請求項１２に記載の組成物。
【請求項１４】
該さらなる化合物のうちの少なくとも１つが、インターロイキン2、インターロイキン6、インターロイキン12、1型ヘルパーT細胞応答の発生を増強する化合物、干渉RNA、アンチセンスRNA、イミキモド、リバビリン、イノシン5'-一リン酸脱水素酵素阻害剤、アマンタジン、またはリマンタジンから選択される、請求項１１に記載の組成物。
【請求項１５】
該さらなる化合物のうちの少なくとも１つが、HCV感染症の処置のために、HCVメタロプロテアーゼ、HCVセリンプロテアーゼ、HCVポリメラーゼ、HCVヘリカーゼ、HCV NS4Bタンパク質、HCVエントリー、HCVアセンブリ、HCVイグレス、HCV NS5Aタンパク質、またはIMPDHから選択される標的の機能を阻害するのに有効である、請求項１１に記載の組成物。
【請求項１６】
治療上有効な量の請求項１に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩を患者に投与することを含む、患者においてHCV感染症を処置する方法。
【請求項１７】
請求項１に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩より前、後、または同時に、抗HCV活性を有する1もしくは2つのさらなる化合物を投与することをさらに含む、請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
該さらなる化合物のうちの少なくとも１つがインターフェロンまたはリバビリンである、請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
該インターフェロンが、インターフェロンα2B、ペグインターフェロンα、コンセンサスインターフェロン、インターフェロンα2A、またはリンパ芽球様インターフェロンタウから選択される、請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
該さらなる化合物のうちの少なくとも１つが、インターロイキン2、インターロイキン6、インターロイキン12、1型ヘルパーT細胞応答の発生を増強する化合物、干渉RNA、アンチセンスRNA、イミキモド、リバビリン、イノシン5'-一リン酸脱水素酵素阻害剤、アマンタジン、またはリマンタジンから選択される、請求項１７に記載の方法。
【請求項２１】
該さらなる化合物のうちの少なくとも１つが、HCV感染症の処置のために、HCVメタロプロテアーゼ、HCVセリンプロテアーゼ、HCVポリメラーゼ、HCVヘリカーゼ、HCV NS4Bタンパク質、HCVエントリー、HCVアセンブリ、HCVイグレス、HCV NS5Aタンパク質、またはIMPDHから選択される標的の機能を阻害するのに有効である、請求項１７に記載の方法。
【公表番号】特表２０１２−５２３４１５（Ｐ２０１２−５２３４１５Ａ）
【公表日】平成２４年１０月４日（２０１２．１０．４）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１２−５０４７５８（Ｐ２０１２−５０４７５８）
【出願日】平成２２年４月６日（２０１０．４．６）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２０１０／０３００３２
【国際公開番号】ＷＯ２０１０／１１７９７７
【国際公開日】平成２２年１０月１４日（２０１０．１０．１４）
【出願人】（３９１０１５７０８）ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニー (494)
【氏名又は名称原語表記】ＢＲＩＳＴＯＬ−ＭＹＥＲＳ ＳＱＵＩＢＢ ＣＯＭＰＡＮＹ
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２４年１０月４日（２０１２．１０．４）
【国際特許分類】
【出願日】平成２２年４月６日（２０１０．４．６）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２０１０／０３００３２
【国際公開番号】ＷＯ２０１０／１１７９７７
【国際公開日】平成２２年１０月１４日（２０１０．１０．１４）
【出願人】（３９１０１５７０８）ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニー (494)
【氏名又は名称原語表記】ＢＲＩＳＴＯＬ−ＭＹＥＲＳ ＳＱＵＩＢＢ ＣＯＭＰＡＮＹ
【Ｆターム（参考）】
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