Ｃ型肝炎ウイルス阻害剤
本発明は、ＲＮＡ含有ウイルス、特にＣ型肝炎ウイルス(ＨＣＶ)を阻害する
式(Ｉ)：
の化合物およびその薬学的に許容される塩類、エステル類またはプロドラッグを記載する。その結果、本発明の化合物はＣ型肝炎ウイルスの生活環を妨害し、故に抗ウイルス剤として有用である。本発明は、さらにＨＣＶ感染症を有する対象に投与するための該化合物を含む医薬組成物に関する。本発明はまた、本発明の化合物を含む医薬組成物を投与することによる対象におけるＨＣＶ感染症の処置方法にも関する。
式(Ｉ)：
の化合物およびその薬学的に許容される塩類、エステル類またはプロドラッグを記載する。その結果、本発明の化合物はＣ型肝炎ウイルスの生活環を妨害し、故に抗ウイルス剤として有用である。本発明は、さらにＨＣＶ感染症を有する対象に投与するための該化合物を含む医薬組成物に関する。本発明はまた、本発明の化合物を含む医薬組成物を投与することによる対象におけるＨＣＶ感染症の処置方法にも関する。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
式(Ｉ)：
【化１】
〔式中、
ＡおよびＢはそれぞれ独立して存在しないかまたはアリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルおよびＣ３−Ｃ８シクロアルケニルからなる群から独立して選択される単環式または多環式基であり、各々場合により置換されていてよく；
Ｌは存在しないかまたは脂肪族基であり；
ここで、Ａ、ＢおよびＬの少なくとも１個が存在し；
Ｗは：
【化２】
からなる群から選択され；
Ｇは存在しないか、−Ｃ(Ｏ)ＮＨ−、場合により置換されていてよい５員１個以上の窒素原子を含むヘテロアリールまたは場合により置換されていてよい単環式または二環式環に縮合した５員ヘテロアリールであり、ここで、単環式または二環式環は芳香族性または非芳香族性であり、ここで、単環式または二環式環はＡ、ＬおよびＢの１個の基に結合し、ここで、５員ヘテロアリールは１個以上の窒素原子を含み；
Ｑは水素または
【化３】
であり；
あるいは、ＧおよびＱは、一体となって：
【化４】
から選択される基を形成でき；
Ｘ１はそれぞれ独立してＮまたはＣ(Ｒ１１)であり；
Ｘ２はそれぞれ独立してＮ(Ｒ１)、ＯまたはＳであり；
Ｘ３およびＸ４はそれぞれ独立してＮまたはＣ(Ｒ１２)から選択され；
Ｘ５はそれぞれ独立してＮまたは１〜３個の炭素原子および０〜２個のＯ、ＮまたはＳから独立して選択されるヘテロ原子を含む直鎖脂肪族基であり；ここで、該直鎖脂肪族基は、場合により１個または２個の二重結合を含んでよく；
Ｒ１はそれぞれ独立して水素、ヒドロキシ、Ｏ(Ｃ１−Ｃ４アルキル)または場合により置換されていてよいＣ１−Ｃ４アルキルであり；
Ｒ１１はそれぞれ独立して水素、ハロゲンまたは場合により置換されていてよいＣ１−Ｃ４アルキルであり；
Ｒ１２はそれぞれ独立して水素、ハロゲン、ヒドロキシ、場合により置換されていてよいＣ１−Ｃ４アルキルまたはＯ(Ｃ１−Ｃ４アルキル)であり；
ｎは１、２または３であり；
Ｌ１およびＬ３はそれぞれ独立して脂肪族基でありまたはＬ１およびＬ３の一方が存在せず、Ｌ１およびＬ３の他方が脂肪族基であり；
Ｌ２はそれぞれ独立して存在しないかまたはアリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルおよびＣ３−Ｃ８シクロアルケニルからなる群から選択され、各々場合により置換されていてよく；
Ｙはそれぞれ独立してＣ(Ｏ)またはＳ(Ｏ)２であり；
ここで、−Ｌ１−Ｌ２−Ｌ３−は一体となって６〜１６結合長のリンカーを形成し；
Ｒ３およびＲ４は各々水素、場合により置換されていてよいＣ１−Ｃ８アルキル、場合により置換されていてよいＣ２−Ｃ８アルケニルおよび場合により置換されていてよいＣ３−Ｃ８シクロアルキルからなる群から独立して選択されるか；あるいは、Ｒ３およびＲ４は、それらが結合している炭素原子と一体となって場合により置換されていてよいＣ３−Ｃ８シクロアルキルまたは場合により置換されていてよいヘテロシクリルを形成でき；
Ｒ５はそれぞれ独立して水素、場合により置換されていてよいＣ１−Ｃ８アルキルまたは場合により置換されていてよいＣ３−Ｃ８シクロアルキルであり；
あるいはＲ３、Ｒ４およびＲ５がそれらが結合している炭素原子および窒素原子と一体となって
【化５】
を形成し；
Ｕは存在しないかまたは独立してＯ、Ｓ、Ｓ(Ｏ)、ＳＯ２、ＮＣ(Ｏ)−(Ｃ１−Ｃ４アルキル)、Ｃ(Ｏ)、被保護カルボニル、ＯＣＨ２、ＯＣＨ２ＣＨ２、ＳＣＨ２、ＳＣＨ２ＣＨ２、Ｃ(Ｒ７)２、Ｃ(Ｒ７)２Ｃ(Ｒ７)２およびＣ＝Ｃ(Ｒ２)２から選択され；
Ｒ２はそれぞれ独立して水素、ハロゲン、場合により置換されていてよいＣ１−Ｃ４アルキル、場合により置換されていてよいアリールまたは場合により置換されていてよいヘテロアリールであり；
Ｒ７はそれぞれ、水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、Ｏ(Ｃ１−Ｃ４アルキル)、Ｓ(Ｃ１−Ｃ４アルキル)、場合により１個または２個のＣ１−Ｃ４アルキルで置換されていてよいアミノ、場合により置換されていてよいアリール、場合により置換されていてよいヘテロアリール、場合により置換されていてよいＣ１−Ｃ４アルキルおよび場合により置換されていてよいＣ３−Ｃ８シクロアルキルからなる群から独立して選択され；
あるいは２個のジェミナルなＲ７基が、それらが結合している炭素原子と一体となって、スピロの、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルケニルまたは３〜７員ヘテロシクリルからなる群から選択される場合により置換されていてよい３〜７員環状基を形成し；
Ｒ７ａおよびＲ７ｂは各々水素、場合により置換されていてよいアリール、場合により置換されていてよいＣ１−Ｃ４アルキルおよび場合により置換されていてよいＣ３−Ｃ８シクロアルキルからなる群から独立して選択され；
あるいは、ＣＨＲ７ａ−ＵまたはＣＨＲ７ｂ−Ｕは一体となってＣＨ＝ＣＨ、縮合し、かつ場合により置換されていてよいＣ３−Ｃ８シクロアルキル、縮合し、かつ場合により置換されていてよいアリールまたは縮合し、かつ場合により置換されていてよいヘテロシクリルを形成し；
さらに別に、Ｕ、Ｒ７ａおよびＲ７ｂはそれらが結合している炭素原子と一体となって、架橋の、Ｃ４−Ｃ７シクロアルキル、Ｃ４−Ｃ７シクロアルケニルおよび４〜７員ヘテロシクリルからなる群から選択される場合により置換されていてよい４員〜７員の環状基から選択され；
Ｒ６はそれぞれ、Ｏ(Ｃ１−Ｃ８アルキル)、アミノ、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から独立して選択され、各々場合により置換されていてよい。〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２】
ＬがＯ、−ＮＨ−、−Ｃ(Ｏ)−、−Ｃ(Ｏ)ＮＨ−、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ２−Ｃ４アルケニルおよびＣ２−Ｃ４アルキニルおよび−(Ｃ１−Ｃ４アルキル)−ＮＨ−(Ｃ１−Ｃ４アルキル)−からなる群から選択され、各々場合により置換されていてよい、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項３】
式(IIａ)、(IIｂ)または(IIｃ)：
【化６】
により表される、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項４】
各Ｌが存在しないかまたはＯ、−Ｃ(Ｏ)ＮＨ−、−(Ｃ１−Ｃ４アルキル)−ＮＨ−(Ｃ１−Ｃ４アルキル)−、ヘテロシクリル、Ｃ２−Ｃ４アルケニルまたはＣ２−Ｃ４アルキニルからなる群から選択され、各々場合により置換されていてよく；
ＡおよびＢがそれぞれ独立して存在しないか、場合により置換されていてよいアリールまたは場合により置換されていてよいヘテロアリールであるか；あるいはＡ、ＬおよびＢが一体となって次の群の一つから選択されるリンカーを形成し：
【化７】
ここで、上記基のいずれも場合により置換されていてよく；
Ｌ１およびＬ３がそれぞれ独立して直鎖脂肪族基でありまたはＬ１およびＬ３の一方が直鎖脂肪族基であり、Ｌ１およびＬ３の他方が存在せず；
ここで、−Ｌ１−Ｌ２−Ｌ３−が一体となって６〜１４結合長のリンカーを形成し；
Ｘ１がＮであり；
Ｘ２がＮＨ、Ｏ、ＳまたはＮＭｅであり；
Ｘ３がＣＨであり；
Ｘ４がＣＨであり；
ＹがＣ(Ｏ)であり；
Ｒ１が水素であり；
Ｑが水素または
【化８】
であり；
Ｇが存在せずまたは次の基の一つから選択され：
【化９】
ここで、上に示すヘテロアリール基の各々は場合により置換されていてよい、
請求項３に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項５】
式(IIIａ)、(IIIｂ)、(IIIｃ)または(IIIｄ)：
【化１０】
〔式中、
Ｒ６は場合によりアミノ、ヒドロキシ、被保護アミノまたはＯ(Ｃ１−Ｃ４アルキル)で置換されていてよいＣ１−Ｃ８アルキルであり；
ＡおよびＢはそれぞれ独立してフェニル、単環式ヘテロアリール、二環式アリールまたは二環式ヘテロアリールであり、各々場合により置換されていてよく；
ＬはＯ、場合により置換されていてよいＣ２−Ｃ４アルケニルまたは場合により置換されていてよいＣ２−Ｃ４アルキニルであり；
Ｌ１およびＬ３はそれぞれ独立して直鎖脂肪族基でありまたはＬ１およびＬ３の一方が直鎖脂肪族基であり、Ｌ１およびＬ３の他方が存在せず；
Ｘ３およびＸ４はそれぞれ独立してＮまたはＣ(Ｒ１２)であり；
Ｒ１２はそれぞれ独立して水素、ハロゲン、ヒドロキシ、場合により置換されていてよいＣ１−Ｃ４アルキルまたはＯ(Ｃ１−Ｃ４アルキル)である。〕
で表される、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項６】
式(IVａ)、(IVｂ)または(IVｃ)：
【化１１】
〔式中、
ＡおよびＢはそれぞれ独立してフェニル、単環式ヘテロアリール、二環式アリールまたは二環式ヘテロアリールであり、各々場合により置換されていてよく；
ＬはＯ、場合により置換されていてよいＣ２−Ｃ４アルケニルまたは場合により置換されていてよいＣ２−Ｃ４アルキニルであり；Ｌ１およびＬ３がそれぞれ独立して直鎖脂肪族基でありまたはＬ１およびＬ３の一方が直鎖脂肪族基であり、Ｌ１およびＬ３の他方が存在せず；
Ｘ３およびＸ４はそれぞれ独立してＮまたはＣ(Ｒ１２)であり；
Ｒ１２はそれぞれ独立して水素、ハロゲン、ヒドロキシ、場合により置換されていてよいＣ１−Ｃ４アルキルまたはＯ(Ｃ１−Ｃ４アルキル)である。〕
で表される、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項７】
式(Ｖａ)、(Ｖｂ)、(Ｖｃ)、(Ｖｄ)、(Ｖｅ)または(Ｖｆ)：
【化１２】
〔式中、
Ｌ１およびＬ３はそれぞれ独立して直鎖脂肪族基でありまたはＬ１およびＬ３の一方が直鎖脂肪族基であり、Ｌ１およびＬ３の他方が場合により存在せず；
Ｒ６は場合によりアミノ、ヒドロキシ、被保護アミノまたはＯ(Ｃ１−Ｃ４アルキル)で置換されていてよいＣ１−Ｃ８アルキルであり；
Ｕはそれぞれ独立してＣＨ２、ＣＨＦ、ＣＨＭｅ、ＣＦ２、Ｃ＝ＣＨ２、Ｃ＝ＣＦ２およびＣ(Ｒ７)２であり、
Ｒ７は水素、ハロゲンまたは場合により置換されていてよいＣ３−Ｃ８シクロアルキルであるか；あるいは２個のジェミナルＲ７基が、それらが結合している炭素と一体となってスピロの、３〜７員、場合により置換されていてよいＣ３−Ｃ７シクロアルキルまたは場合により置換されていてよい３〜７員ヘテロシクリルを形成し；
Ｒ７ａは水素であり；
Ｒ７ｂは水素、メチルまたは場合により置換されていてよいＣ３−Ｃ８シクロアルキルであり；
あるいはＲ７ａとＵまたはＵとＲ７ｂが、それらが結合している炭素原子と一体となって、縮合した、場合により置換されていてよいシクロプロピルを形成し、Ｒ７ｂまたはＲ７ａの残りが水素であるか；またはさらに別にＵ、Ｒ７ａおよびＲ７ｂは、それらが結合している炭素と一体となって、架橋の、場合により置換されていてよいＣ４−Ｃ７シクロアルキルを形成する。〕
で表される、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項８】
式(VIａ)または(VIｂ)：
【化１３】
〔式中、
ＡおよびＢはそれぞれ独立して場合により置換されていてよいアリールまたは場合により置換されていてよいヘテロアリールであり；
Ｌは存在しないかまたは場合により置換されていてよいＣ２−Ｃ４アルケニルまたは場合により置換されていてよいＣ２−Ｃ４アルキニルであり；
Ｌ１およびＬ３はそれぞれ独立して直鎖脂肪族基でありまたはＬ１およびＬ３の一方が直鎖脂肪族基であり、Ｌ１およびＬ３の他方が場合により存在せず；
Ｒ６は場合によりアミノ、ヒドロキシ、被保護アミノまたはＯ(Ｃ１−Ｃ４アルキル)で置換されていてよいＣ１−Ｃ８アルキルであり；
Ｕはそれぞれ独立してＣＨ２、ＣＨＦ、ＣＨＭｅ、ＣＦ２、Ｃ＝ＣＨ２、Ｃ＝ＣＦ２またはＣ(Ｒ７)２であり、
Ｒ７は水素、ハロゲンまたは場合により置換されていてよいＣ３−Ｃ８シクロアルキル；あるいは２個のジェミナルＲ７基が、それらが結合している炭素と一体となってスピロの、３〜７員、場合により置換されていてよいＣ３−Ｃ７シクロアルキルまたは場合により置換されていてよい３〜７員ヘテロシクリルを形成し；
Ｒ７ａは水素であり；
Ｒ７ｂは水素、メチルまたは場合により置換されていてよいＣ３−Ｃ８シクロアルキルであり；
あるいはＲ７ａとＵまたはＵとＲ７ｂが、それらが結合している炭素原子と一体となって、縮合した、場合により置換されていてよいシクロプロピルを形成し、Ｒ７ｂまたはＲ７ａの残りが水素であるか；またはさらに別に、Ｕ、Ｒ７ａおよびＲ７ｂがそれらが結合している炭素原子と一体となって、架橋の、場合により置換されていてよいＣ４−Ｃ７シクロアルキルを形成する。〕
で表される、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項９】
【化１４】
または
【化１５】
が：
【化１６】
から選択され；
Ｌ１−Ｌ２−Ｌ３が８〜１６結合長のリンカーであり、かつ：
【化１７】
から選択され、ここで、ＲＸが水素、アミノ、ヒドロキシ、被保護アミノまたはＯ(Ｃ１−Ｃ４アルキル)であり；ＲＹが水素または場合により置換されていてよいＣ１−Ｃ８アルキルであり；上記基は場合によりさらに置換されていてよい、
請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１０】
次の表に示す化合物１〜３７６からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物：
化合物１〜２１９
【表１】
【表２】
【表３】
【表４】
【表５】
化合物２２０〜２２９
【表６】
化合物２３０〜２３９
【表７】
化合物２４０〜２４９
【表８】
化合物２５０〜２６４
【表９】
化合物２６５〜２８２
【表１０】
化合物２８３〜３０３
【表１１】
化合物３０４〜３１５
【表１２】
化合物３１６〜３３３
【表１３】
化合物３３４〜３４３
【表１４】
化合物３４４〜３６８
【表１５】
【表１６】
【表１７】
化合物３６９〜３７６
【表１８】
【請求項１１】
請求項１に記載の化合物の１種または複数種またはその薬学的に許容される塩を薬学的に許容される担体または添加物と共に含む、医薬組成物。
【請求項１２】
ＲＮＡ含有ウイルスの複製を阻害する方法であって、該ウイルスと治療的有効量の請求項１に記載の化合物の１種または複数種またはその薬学的に許容される塩を接触させることを含む、方法。
【請求項１３】
ＲＮＡ含有ウイルスが原因の感染症を処置または予防する方法であって、該処置を必要とする患者に治療的有効量の請求項１に記載の化合物の１種または複数種またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、方法。
【請求項１４】
ＲＮＡ含有ウイルスがＣ型肝炎ウイルスである、請求項１２に記載の方法。
【請求項１５】
宿主免疫モジュレーターおよび抗ウイルス剤またはそれらの組合せからなる群から選択される２種以上の薬剤を共投与する過程を含む、請求項１２に記載の方法。
【請求項１６】
宿主免疫モジュレーターがインターフェロン−アルファ、ペグ化インターフェロン−アルファ、インターフェロン−ベータ、インターフェロン−ガンマ、コンセンサスインターフェロン、サイトカインおよびワクチンからなる群から選択される、請求項１４に記載の方法。
【請求項１７】
抗ウイルス剤がウイルス複製に関連する宿主細胞機能を阻害することによりＨＣＶ複製を阻害する、請求項１４に記載の方法。
【請求項１８】
抗ウイルス剤がウイルス性ゲノムのタンパク質を標的化することによりＨＣＶ複製を阻害する、請求項１４に記載の方法。
【請求項１９】
該抗ウイルス剤がＨＣＶウイルスタンパク質、複製過程またはそれらの組合せの阻害剤であり、ここで、該標的タンパク質または複製過程が、ヘリカーゼ、プロテアーゼ、ポリメラーゼ、メタロプロテアーゼ、ＮＳ４Ａ、ＮＳ４Ｂ、ＮＳ５Ａ、集合、侵入およびＩＲＥＳからなる群から選択される、請求項１４に記載の方法。
【請求項２０】
肝臓の硬変および炎症から選択されるＨＣＶ感染症の症状を処置または軽減する薬剤を１種または複数種共投与する過程を含む、請求項１２に記載の方法。
【請求項２１】
Ｂ型肝炎(ＨＢＶ)感染が原因の疾患について患者を処置する薬剤を１種または複数種共投与する過程を含む、請求項１２に記載の方法。
【請求項２２】
ヒト免疫不全ウイルス(ＨＩＶ)感染が原因の疾患について患者を処置する薬剤を１種または複数種共投与する過程を含む、請求項１２に記載の方法。
【請求項２３】
インターフェロン、ペグ化インターフェロン、リバビリン、アマンタジン、ＨＣＶプロテアーゼ阻害剤、ＨＣＶポリメラーゼ阻害剤、ＨＣＶヘリカーゼ阻害剤または配列内リボソーム進入部位阻害剤からなる群から選択される薬剤をさらに含む、請求項１１に記載の医薬組成物。
【請求項２４】
シトクロムＰ４５０モノオキシゲナーゼ阻害剤またはその薬学的に許容される塩をさらに含む、請求項１０に記載の組成物。
【請求項２５】
シトクロムＰ４５０モノオキシゲナーゼ阻害剤がリトナビルである、請求項２３に記載の組成物。
【請求項２６】
処置を必要とする対象におけるＣ型肝炎感染の処置方法であって、該対象にシトクロムＰ４５０モノオキシゲナーゼ阻害剤またはその薬学的に許容される塩および請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を共投与することを含む、方法。
【請求項２７】
請求項１〜９のいずれかに記載の化合物の製造方法であって：
ｉ)式(１−Ｉ−ａ)：
【化１８】
の化合物を、遷移金属触媒クロスカップリング反応、閉環メタセシスまたは他の分子内閉環反応、例えば種々のタイプのディールス・アルダー反応、アミド(ラクタム)形成、還元的アミノ化、オキシム化、エステル形成(ラクトン化)、カルバメートまたはウレア形成により製造し；
ここで、：
Ｗ１は：
【化１９】
からなる群から独立して選択され；Ｑ１は
【化２０】
または水素であり；またはＱ１およびＧは一体となってＷ１を形成し；Ｘ３およびＸ４はそれぞれ独立してＮまたはＣ(Ｒ１２)であり；Ｒ１２はそれぞれ独立して水素、ハロゲン、ヒドロキシ、場合により置換されていてよいＣ１−Ｃ４アルキルまたはＯ(Ｃ１−Ｃ４アルキル)であり；Ｚａは独立してアミノ保護基または−Ｃ(Ｏ)−Ｒ６であり；ここで、Ｒ６は場合によりアミノ、ヒドロキシ、被保護アミノまたはＯ(Ｃ１−Ｃ４アルキル)で置換されていてよいＣ１−Ｃ８アルキルであり；
Ａ、Ｂ、Ｇ、Ｌ、Ｕ、Ｘ１、Ｘ２、Ｌ１、Ｌ２、Ｌ３、Ｒ１、Ｒ７ａおよびＲ７ｂは請求項１で定義のとおりである；
ii)Ｑ１が
【化２１】
であり、ここで、Ｚａがアミノ保護基であるとき、式(１−Ｉ−ａ)の化合物を選択的に脱保護して、式(１−Ｉ−ｂ)：
【化２２】
の対応するアミンを得て；そして
iii)式(１−Ｉ−ｂ)の化合物の遊離アミノ基をＬＧ−Ｃ(Ｏ)−Ｒ６(式中、ＬＧは脱離基である)で保護して；式(１−Ｉ−ｃ)：
【化２３】
の化合物を得る。
【請求項１】
式(Ｉ)：
【化１】
〔式中、
ＡおよびＢはそれぞれ独立して存在しないかまたはアリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルおよびＣ３−Ｃ８シクロアルケニルからなる群から独立して選択される単環式または多環式基であり、各々場合により置換されていてよく；
Ｌは存在しないかまたは脂肪族基であり；
ここで、Ａ、ＢおよびＬの少なくとも１個が存在し；
Ｗは：
【化２】
からなる群から選択され；
Ｇは存在しないか、−Ｃ(Ｏ)ＮＨ−、場合により置換されていてよい５員１個以上の窒素原子を含むヘテロアリールまたは場合により置換されていてよい単環式または二環式環に縮合した５員ヘテロアリールであり、ここで、単環式または二環式環は芳香族性または非芳香族性であり、ここで、単環式または二環式環はＡ、ＬおよびＢの１個の基に結合し、ここで、５員ヘテロアリールは１個以上の窒素原子を含み；
Ｑは水素または
【化３】
であり；
あるいは、ＧおよびＱは、一体となって：
【化４】
から選択される基を形成でき；
Ｘ１はそれぞれ独立してＮまたはＣ(Ｒ１１)であり；
Ｘ２はそれぞれ独立してＮ(Ｒ１)、ＯまたはＳであり；
Ｘ３およびＸ４はそれぞれ独立してＮまたはＣ(Ｒ１２)から選択され；
Ｘ５はそれぞれ独立してＮまたは１〜３個の炭素原子および０〜２個のＯ、ＮまたはＳから独立して選択されるヘテロ原子を含む直鎖脂肪族基であり；ここで、該直鎖脂肪族基は、場合により１個または２個の二重結合を含んでよく；
Ｒ１はそれぞれ独立して水素、ヒドロキシ、Ｏ(Ｃ１−Ｃ４アルキル)または場合により置換されていてよいＣ１−Ｃ４アルキルであり；
Ｒ１１はそれぞれ独立して水素、ハロゲンまたは場合により置換されていてよいＣ１−Ｃ４アルキルであり；
Ｒ１２はそれぞれ独立して水素、ハロゲン、ヒドロキシ、場合により置換されていてよいＣ１−Ｃ４アルキルまたはＯ(Ｃ１−Ｃ４アルキル)であり；
ｎは１、２または３であり；
Ｌ１およびＬ３はそれぞれ独立して脂肪族基でありまたはＬ１およびＬ３の一方が存在せず、Ｌ１およびＬ３の他方が脂肪族基であり；
Ｌ２はそれぞれ独立して存在しないかまたはアリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルおよびＣ３−Ｃ８シクロアルケニルからなる群から選択され、各々場合により置換されていてよく；
Ｙはそれぞれ独立してＣ(Ｏ)またはＳ(Ｏ)２であり；
ここで、−Ｌ１−Ｌ２−Ｌ３−は一体となって６〜１６結合長のリンカーを形成し；
Ｒ３およびＲ４は各々水素、場合により置換されていてよいＣ１−Ｃ８アルキル、場合により置換されていてよいＣ２−Ｃ８アルケニルおよび場合により置換されていてよいＣ３−Ｃ８シクロアルキルからなる群から独立して選択されるか；あるいは、Ｒ３およびＲ４は、それらが結合している炭素原子と一体となって場合により置換されていてよいＣ３−Ｃ８シクロアルキルまたは場合により置換されていてよいヘテロシクリルを形成でき；
Ｒ５はそれぞれ独立して水素、場合により置換されていてよいＣ１−Ｃ８アルキルまたは場合により置換されていてよいＣ３−Ｃ８シクロアルキルであり；
あるいはＲ３、Ｒ４およびＲ５がそれらが結合している炭素原子および窒素原子と一体となって
【化５】
を形成し；
Ｕは存在しないかまたは独立してＯ、Ｓ、Ｓ(Ｏ)、ＳＯ２、ＮＣ(Ｏ)−(Ｃ１−Ｃ４アルキル)、Ｃ(Ｏ)、被保護カルボニル、ＯＣＨ２、ＯＣＨ２ＣＨ２、ＳＣＨ２、ＳＣＨ２ＣＨ２、Ｃ(Ｒ７)２、Ｃ(Ｒ７)２Ｃ(Ｒ７)２およびＣ＝Ｃ(Ｒ２)２から選択され；
Ｒ２はそれぞれ独立して水素、ハロゲン、場合により置換されていてよいＣ１−Ｃ４アルキル、場合により置換されていてよいアリールまたは場合により置換されていてよいヘテロアリールであり；
Ｒ７はそれぞれ、水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、Ｏ(Ｃ１−Ｃ４アルキル)、Ｓ(Ｃ１−Ｃ４アルキル)、場合により１個または２個のＣ１−Ｃ４アルキルで置換されていてよいアミノ、場合により置換されていてよいアリール、場合により置換されていてよいヘテロアリール、場合により置換されていてよいＣ１−Ｃ４アルキルおよび場合により置換されていてよいＣ３−Ｃ８シクロアルキルからなる群から独立して選択され；
あるいは２個のジェミナルなＲ７基が、それらが結合している炭素原子と一体となって、スピロの、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルケニルまたは３〜７員ヘテロシクリルからなる群から選択される場合により置換されていてよい３〜７員環状基を形成し；
Ｒ７ａおよびＲ７ｂは各々水素、場合により置換されていてよいアリール、場合により置換されていてよいＣ１−Ｃ４アルキルおよび場合により置換されていてよいＣ３−Ｃ８シクロアルキルからなる群から独立して選択され；
あるいは、ＣＨＲ７ａ−ＵまたはＣＨＲ７ｂ−Ｕは一体となってＣＨ＝ＣＨ、縮合し、かつ場合により置換されていてよいＣ３−Ｃ８シクロアルキル、縮合し、かつ場合により置換されていてよいアリールまたは縮合し、かつ場合により置換されていてよいヘテロシクリルを形成し；
さらに別に、Ｕ、Ｒ７ａおよびＲ７ｂはそれらが結合している炭素原子と一体となって、架橋の、Ｃ４−Ｃ７シクロアルキル、Ｃ４−Ｃ７シクロアルケニルおよび４〜７員ヘテロシクリルからなる群から選択される場合により置換されていてよい４員〜７員の環状基から選択され；
Ｒ６はそれぞれ、Ｏ(Ｃ１−Ｃ８アルキル)、アミノ、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から独立して選択され、各々場合により置換されていてよい。〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２】
ＬがＯ、−ＮＨ−、−Ｃ(Ｏ)−、−Ｃ(Ｏ)ＮＨ−、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ２−Ｃ４アルケニルおよびＣ２−Ｃ４アルキニルおよび−(Ｃ１−Ｃ４アルキル)−ＮＨ−(Ｃ１−Ｃ４アルキル)−からなる群から選択され、各々場合により置換されていてよい、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項３】
式(IIａ)、(IIｂ)または(IIｃ)：
【化６】
により表される、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項４】
各Ｌが存在しないかまたはＯ、−Ｃ(Ｏ)ＮＨ−、−(Ｃ１−Ｃ４アルキル)−ＮＨ−(Ｃ１−Ｃ４アルキル)−、ヘテロシクリル、Ｃ２−Ｃ４アルケニルまたはＣ２−Ｃ４アルキニルからなる群から選択され、各々場合により置換されていてよく；
ＡおよびＢがそれぞれ独立して存在しないか、場合により置換されていてよいアリールまたは場合により置換されていてよいヘテロアリールであるか；あるいはＡ、ＬおよびＢが一体となって次の群の一つから選択されるリンカーを形成し：
【化７】
ここで、上記基のいずれも場合により置換されていてよく；
Ｌ１およびＬ３がそれぞれ独立して直鎖脂肪族基でありまたはＬ１およびＬ３の一方が直鎖脂肪族基であり、Ｌ１およびＬ３の他方が存在せず；
ここで、−Ｌ１−Ｌ２−Ｌ３−が一体となって６〜１４結合長のリンカーを形成し；
Ｘ１がＮであり；
Ｘ２がＮＨ、Ｏ、ＳまたはＮＭｅであり；
Ｘ３がＣＨであり；
Ｘ４がＣＨであり；
ＹがＣ(Ｏ)であり；
Ｒ１が水素であり；
Ｑが水素または
【化８】
であり；
Ｇが存在せずまたは次の基の一つから選択され：
【化９】
ここで、上に示すヘテロアリール基の各々は場合により置換されていてよい、
請求項３に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項５】
式(IIIａ)、(IIIｂ)、(IIIｃ)または(IIIｄ)：
【化１０】
〔式中、
Ｒ６は場合によりアミノ、ヒドロキシ、被保護アミノまたはＯ(Ｃ１−Ｃ４アルキル)で置換されていてよいＣ１−Ｃ８アルキルであり；
ＡおよびＢはそれぞれ独立してフェニル、単環式ヘテロアリール、二環式アリールまたは二環式ヘテロアリールであり、各々場合により置換されていてよく；
ＬはＯ、場合により置換されていてよいＣ２−Ｃ４アルケニルまたは場合により置換されていてよいＣ２−Ｃ４アルキニルであり；
Ｌ１およびＬ３はそれぞれ独立して直鎖脂肪族基でありまたはＬ１およびＬ３の一方が直鎖脂肪族基であり、Ｌ１およびＬ３の他方が存在せず；
Ｘ３およびＸ４はそれぞれ独立してＮまたはＣ(Ｒ１２)であり；
Ｒ１２はそれぞれ独立して水素、ハロゲン、ヒドロキシ、場合により置換されていてよいＣ１−Ｃ４アルキルまたはＯ(Ｃ１−Ｃ４アルキル)である。〕
で表される、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項６】
式(IVａ)、(IVｂ)または(IVｃ)：
【化１１】
〔式中、
ＡおよびＢはそれぞれ独立してフェニル、単環式ヘテロアリール、二環式アリールまたは二環式ヘテロアリールであり、各々場合により置換されていてよく；
ＬはＯ、場合により置換されていてよいＣ２−Ｃ４アルケニルまたは場合により置換されていてよいＣ２−Ｃ４アルキニルであり；Ｌ１およびＬ３がそれぞれ独立して直鎖脂肪族基でありまたはＬ１およびＬ３の一方が直鎖脂肪族基であり、Ｌ１およびＬ３の他方が存在せず；
Ｘ３およびＸ４はそれぞれ独立してＮまたはＣ(Ｒ１２)であり；
Ｒ１２はそれぞれ独立して水素、ハロゲン、ヒドロキシ、場合により置換されていてよいＣ１−Ｃ４アルキルまたはＯ(Ｃ１−Ｃ４アルキル)である。〕
で表される、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項７】
式(Ｖａ)、(Ｖｂ)、(Ｖｃ)、(Ｖｄ)、(Ｖｅ)または(Ｖｆ)：
【化１２】
〔式中、
Ｌ１およびＬ３はそれぞれ独立して直鎖脂肪族基でありまたはＬ１およびＬ３の一方が直鎖脂肪族基であり、Ｌ１およびＬ３の他方が場合により存在せず；
Ｒ６は場合によりアミノ、ヒドロキシ、被保護アミノまたはＯ(Ｃ１−Ｃ４アルキル)で置換されていてよいＣ１−Ｃ８アルキルであり；
Ｕはそれぞれ独立してＣＨ２、ＣＨＦ、ＣＨＭｅ、ＣＦ２、Ｃ＝ＣＨ２、Ｃ＝ＣＦ２およびＣ(Ｒ７)２であり、
Ｒ７は水素、ハロゲンまたは場合により置換されていてよいＣ３−Ｃ８シクロアルキルであるか；あるいは２個のジェミナルＲ７基が、それらが結合している炭素と一体となってスピロの、３〜７員、場合により置換されていてよいＣ３−Ｃ７シクロアルキルまたは場合により置換されていてよい３〜７員ヘテロシクリルを形成し；
Ｒ７ａは水素であり；
Ｒ７ｂは水素、メチルまたは場合により置換されていてよいＣ３−Ｃ８シクロアルキルであり；
あるいはＲ７ａとＵまたはＵとＲ７ｂが、それらが結合している炭素原子と一体となって、縮合した、場合により置換されていてよいシクロプロピルを形成し、Ｒ７ｂまたはＲ７ａの残りが水素であるか；またはさらに別にＵ、Ｒ７ａおよびＲ７ｂは、それらが結合している炭素と一体となって、架橋の、場合により置換されていてよいＣ４−Ｃ７シクロアルキルを形成する。〕
で表される、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項８】
式(VIａ)または(VIｂ)：
【化１３】
〔式中、
ＡおよびＢはそれぞれ独立して場合により置換されていてよいアリールまたは場合により置換されていてよいヘテロアリールであり；
Ｌは存在しないかまたは場合により置換されていてよいＣ２−Ｃ４アルケニルまたは場合により置換されていてよいＣ２−Ｃ４アルキニルであり；
Ｌ１およびＬ３はそれぞれ独立して直鎖脂肪族基でありまたはＬ１およびＬ３の一方が直鎖脂肪族基であり、Ｌ１およびＬ３の他方が場合により存在せず；
Ｒ６は場合によりアミノ、ヒドロキシ、被保護アミノまたはＯ(Ｃ１−Ｃ４アルキル)で置換されていてよいＣ１−Ｃ８アルキルであり；
Ｕはそれぞれ独立してＣＨ２、ＣＨＦ、ＣＨＭｅ、ＣＦ２、Ｃ＝ＣＨ２、Ｃ＝ＣＦ２またはＣ(Ｒ７)２であり、
Ｒ７は水素、ハロゲンまたは場合により置換されていてよいＣ３−Ｃ８シクロアルキル；あるいは２個のジェミナルＲ７基が、それらが結合している炭素と一体となってスピロの、３〜７員、場合により置換されていてよいＣ３−Ｃ７シクロアルキルまたは場合により置換されていてよい３〜７員ヘテロシクリルを形成し；
Ｒ７ａは水素であり；
Ｒ７ｂは水素、メチルまたは場合により置換されていてよいＣ３−Ｃ８シクロアルキルであり；
あるいはＲ７ａとＵまたはＵとＲ７ｂが、それらが結合している炭素原子と一体となって、縮合した、場合により置換されていてよいシクロプロピルを形成し、Ｒ７ｂまたはＲ７ａの残りが水素であるか；またはさらに別に、Ｕ、Ｒ７ａおよびＲ７ｂがそれらが結合している炭素原子と一体となって、架橋の、場合により置換されていてよいＣ４−Ｃ７シクロアルキルを形成する。〕
で表される、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項９】
【化１４】
または
【化１５】
が：
【化１６】
から選択され；
Ｌ１−Ｌ２−Ｌ３が８〜１６結合長のリンカーであり、かつ：
【化１７】
から選択され、ここで、ＲＸが水素、アミノ、ヒドロキシ、被保護アミノまたはＯ(Ｃ１−Ｃ４アルキル)であり；ＲＹが水素または場合により置換されていてよいＣ１−Ｃ８アルキルであり；上記基は場合によりさらに置換されていてよい、
請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１０】
次の表に示す化合物１〜３７６からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物：
化合物１〜２１９
【表１】
【表２】
【表３】
【表４】
【表５】
化合物２２０〜２２９
【表６】
化合物２３０〜２３９
【表７】
化合物２４０〜２４９
【表８】
化合物２５０〜２６４
【表９】
化合物２６５〜２８２
【表１０】
化合物２８３〜３０３
【表１１】
化合物３０４〜３１５
【表１２】
化合物３１６〜３３３
【表１３】
化合物３３４〜３４３
【表１４】
化合物３４４〜３６８
【表１５】
【表１６】
【表１７】
化合物３６９〜３７６
【表１８】
【請求項１１】
請求項１に記載の化合物の１種または複数種またはその薬学的に許容される塩を薬学的に許容される担体または添加物と共に含む、医薬組成物。
【請求項１２】
ＲＮＡ含有ウイルスの複製を阻害する方法であって、該ウイルスと治療的有効量の請求項１に記載の化合物の１種または複数種またはその薬学的に許容される塩を接触させることを含む、方法。
【請求項１３】
ＲＮＡ含有ウイルスが原因の感染症を処置または予防する方法であって、該処置を必要とする患者に治療的有効量の請求項１に記載の化合物の１種または複数種またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、方法。
【請求項１４】
ＲＮＡ含有ウイルスがＣ型肝炎ウイルスである、請求項１２に記載の方法。
【請求項１５】
宿主免疫モジュレーターおよび抗ウイルス剤またはそれらの組合せからなる群から選択される２種以上の薬剤を共投与する過程を含む、請求項１２に記載の方法。
【請求項１６】
宿主免疫モジュレーターがインターフェロン−アルファ、ペグ化インターフェロン−アルファ、インターフェロン−ベータ、インターフェロン−ガンマ、コンセンサスインターフェロン、サイトカインおよびワクチンからなる群から選択される、請求項１４に記載の方法。
【請求項１７】
抗ウイルス剤がウイルス複製に関連する宿主細胞機能を阻害することによりＨＣＶ複製を阻害する、請求項１４に記載の方法。
【請求項１８】
抗ウイルス剤がウイルス性ゲノムのタンパク質を標的化することによりＨＣＶ複製を阻害する、請求項１４に記載の方法。
【請求項１９】
該抗ウイルス剤がＨＣＶウイルスタンパク質、複製過程またはそれらの組合せの阻害剤であり、ここで、該標的タンパク質または複製過程が、ヘリカーゼ、プロテアーゼ、ポリメラーゼ、メタロプロテアーゼ、ＮＳ４Ａ、ＮＳ４Ｂ、ＮＳ５Ａ、集合、侵入およびＩＲＥＳからなる群から選択される、請求項１４に記載の方法。
【請求項２０】
肝臓の硬変および炎症から選択されるＨＣＶ感染症の症状を処置または軽減する薬剤を１種または複数種共投与する過程を含む、請求項１２に記載の方法。
【請求項２１】
Ｂ型肝炎(ＨＢＶ)感染が原因の疾患について患者を処置する薬剤を１種または複数種共投与する過程を含む、請求項１２に記載の方法。
【請求項２２】
ヒト免疫不全ウイルス(ＨＩＶ)感染が原因の疾患について患者を処置する薬剤を１種または複数種共投与する過程を含む、請求項１２に記載の方法。
【請求項２３】
インターフェロン、ペグ化インターフェロン、リバビリン、アマンタジン、ＨＣＶプロテアーゼ阻害剤、ＨＣＶポリメラーゼ阻害剤、ＨＣＶヘリカーゼ阻害剤または配列内リボソーム進入部位阻害剤からなる群から選択される薬剤をさらに含む、請求項１１に記載の医薬組成物。
【請求項２４】
シトクロムＰ４５０モノオキシゲナーゼ阻害剤またはその薬学的に許容される塩をさらに含む、請求項１０に記載の組成物。
【請求項２５】
シトクロムＰ４５０モノオキシゲナーゼ阻害剤がリトナビルである、請求項２３に記載の組成物。
【請求項２６】
処置を必要とする対象におけるＣ型肝炎感染の処置方法であって、該対象にシトクロムＰ４５０モノオキシゲナーゼ阻害剤またはその薬学的に許容される塩および請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を共投与することを含む、方法。
【請求項２７】
請求項１〜９のいずれかに記載の化合物の製造方法であって：
ｉ)式(１−Ｉ−ａ)：
【化１８】
の化合物を、遷移金属触媒クロスカップリング反応、閉環メタセシスまたは他の分子内閉環反応、例えば種々のタイプのディールス・アルダー反応、アミド(ラクタム)形成、還元的アミノ化、オキシム化、エステル形成(ラクトン化)、カルバメートまたはウレア形成により製造し；
ここで、：
Ｗ１は：
【化１９】
からなる群から独立して選択され；Ｑ１は
【化２０】
または水素であり；またはＱ１およびＧは一体となってＷ１を形成し；Ｘ３およびＸ４はそれぞれ独立してＮまたはＣ(Ｒ１２)であり；Ｒ１２はそれぞれ独立して水素、ハロゲン、ヒドロキシ、場合により置換されていてよいＣ１−Ｃ４アルキルまたはＯ(Ｃ１−Ｃ４アルキル)であり；Ｚａは独立してアミノ保護基または−Ｃ(Ｏ)−Ｒ６であり；ここで、Ｒ６は場合によりアミノ、ヒドロキシ、被保護アミノまたはＯ(Ｃ１−Ｃ４アルキル)で置換されていてよいＣ１−Ｃ８アルキルであり；
Ａ、Ｂ、Ｇ、Ｌ、Ｕ、Ｘ１、Ｘ２、Ｌ１、Ｌ２、Ｌ３、Ｒ１、Ｒ７ａおよびＲ７ｂは請求項１で定義のとおりである；
ii)Ｑ１が
【化２１】
であり、ここで、Ｚａがアミノ保護基であるとき、式(１−Ｉ−ａ)の化合物を選択的に脱保護して、式(１−Ｉ−ｂ)：
【化２２】
の対応するアミンを得て；そして
iii)式(１−Ｉ−ｂ)の化合物の遊離アミノ基をＬＧ−Ｃ(Ｏ)−Ｒ６(式中、ＬＧは脱離基である)で保護して；式(１−Ｉ−ｃ)：
【化２３】
の化合物を得る。
【公表番号】特表２０１３−５１８０６０（Ｐ２０１３−５１８０６０Ａ）
【公表日】平成２５年５月２０日（２０１３．５．２０）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１２−５５０２０８（Ｐ２０１２−５５０２０８）
【出願日】平成２３年１月２５日（２０１１．１．２５）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２０１１／０２２４０１
【国際公開番号】ＷＯ２０１１／０９１４１７
【国際公開日】平成２３年７月２８日（２０１１．７．２８）
【出願人】（５０３３２３９７０）エナンタ ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド (25)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２５年５月２０日（２０１３．５．２０）
【国際特許分類】
【出願日】平成２３年１月２５日（２０１１．１．２５）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２０１１／０２２４０１
【国際公開番号】ＷＯ２０１１／０９１４１７
【国際公開日】平成２３年７月２８日（２０１１．７．２８）
【出願人】（５０３３２３９７０）エナンタ ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド (25)
【Ｆターム（参考）】
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