Ｃ５Ａ拮抗剤としてのピリジン誘導体
本発明は、Ｃ５ａレセプタ−のアンタゴニストである式Ｉの新規化合物を提供する。本発明の化合物は、さまざまなＣ５ａ媒介疾患および障害の治療に有用であり；従って、本発明は、本文に記載の新規化合物ならびにそれらを含む医薬組成物を用いてＣ５ａ媒介疾患を治療する方法を提供する。
【化１】
【化１】
【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【０００１】
補体系は、先天的免疫の重要な成分である。それは哺乳類血液中に見られ、抗体（免疫複合体）およびさまざまな病原体表面を認識する２５種を越えるタンパク質で構成されており、それは、宿主を“外来性”処理体から保護することを目的にした事象カスケ−ドを惹起する。補体活性化カスケ−ド時において、Ｃ５ａと称される小さなペプチドが産生される。このペプチドは多くの生物活性を有しており：１）微小血管透過性を高め、２）平滑筋収縮を誘発し、３）マクロファ−ジ、好中球および肥満細胞のようなさまざまな免疫細胞のプロ炎症活性（ｐｒｏｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ）を誘発刺激すること（ＫｏｈｌがＭｏｌｅｃｕｌａｒ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ（２００１）、３８：１７５−１８７においてレビュ−）を含む。Ｃ５ａはこれらの効果を、Ｃ５ａＲと称されるＧタンパク質共役レセプタ−を介して媒介する。
【０００２】
過剰であるかまたは制御されていない補体活性化により、時には宿主を損傷することがある。Ｃ５ａの産生は、関節リウマチ、全身性エリテマト−デス、糸球体腎炎、虚血性心疾患、再潅流傷害、敗血症、乾癬、動脈硬化、炎症性大腸疾患（ＩＢＤ）、成人呼吸窮迫症（ＡＲＤＳ）、喘息、ＣＯＰＤおよびアルツハイマ−病のようなさまざまな炎症性病態の病因において関与している（ＭｉｚｕｎｏおよびＭｏｒｇａｎが、Ｃｕｒｒ Ｄｒｕｇ Ｔａｒｇｅｔｓ Ｉｎｆｌａｍｍ Ａｌｌｅｒｇｙ（２００４）３：８７−９６において、およびＫｏｈｌが、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ（２００１）、３８：１７５−１８７において、それぞれ概説している）。
【０００３】
Ｃ５ａとそのレセプタ−との相互作用をブロックする物質は、補体活性化により起こるさまざまな炎症性疾患の治療に有用であろう。
【発明の開示】
【０００４】
発明の要旨
本発明は、Ｃ５ａレセプタ−の拮抗剤（アンタゴニスト）である式Ｉの新規化合物を提供する。本発明の化合物は、さまざまなＣ５ａ媒介疾患および障害の治療に有用であり；従って、本発明は、本明細書に記載の新規化合物ならびにそれらを含む医薬組成物を用いてＣ５ａが媒介する疾患を治療する方法を提供する。
【０００５】
本出願は、一つの態様では、式Ｉの化合物：
【０００６】
【化１】
【０００７】
またはその薬学的に許容される塩、あるいはＷ、Ｘ、Ｙ、およびＺのうちのひとつだけが−Ｎ−であるとき、そのＮ酸化物に関し、ここで：
Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺは、それぞれ独立して、−ＣＨ−および−Ｎから選択されるが、但し、Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺのうちの少なくともひとつであるが２個を超えないものが−Ｎ−であり、さらにＷ、Ｘ、ＹおよびＺのうち２個が−Ｎ−であるときには、Ｒ３が存在せず；ｋは、０、１、２または３であり；
Ｒ１およびＲ２ならびにＲ３は、それぞれ独立して、
（１）水素、
（２）−Ｃ１−６アルキル、
（３）−ＯＣ１−６アルキル、
（４）−ＳＣ１−６アルキル、
（５）−Ｃ２−６アルケニル、
（６）−Ｃ３−６シクロアルキル、
（７）アリール、
（８）ヘテロアリール、
（９）複素環、
（１０）−Ｃ１−６アルキルアリール、
（１１）−Ｃ１−６アルキルヘテロアリール、
（１２）−Ｃ１−６アルキル複素環、
（１３）−Ｏ−アリール、
（１４）−Ｏ−ヘテロアリール、
（１５）−Ｏ−複素環、
（１６）−ＯＣ１−６アルキルアリール、
（１７）−ＯＣ１−６アルキルヘテロアリール
（１８）−ＯＣ１−６アルキル複素環、
（１９）ハロ、
（２０）−ＣＮ、
（２１）−ＮＯ２、
（２２）−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキル、
（２３）−Ｃ（Ｏ）−アリール、
（２４）−Ｃ（Ｏ）−ヘテロアリール、
（２５）−Ｃ（Ｏ）−複素環、
（２６）−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキル、
（２７）−ＮＨ−Ｃ１−６アルキル、
（２８）−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）（Ｃ１−６アルキル）
（２９）−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２、
（３０）−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｃ１−６アルキル、
（３１）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）（Ｃ１−６アルキル）、および
（３２）Ｓ（Ｏ）ｎ−Ｃ１−６アルキル、ただしｎは、１または２である、
からなる群から選択され；
【０００８】
ここで、（１）乃至（１８）および（２２）乃至（３２）の定義は、ハロ、ヒドロキシル、−ＣＮ、−ＮＯ２、ＮＨ２からなる群から選択される１、２または３個の置換基により置換されてもよく；
Ｒ４およびＲ５は、それぞれ独立して、
（１）水素、
（２）−Ｃ１−６アルキル、
（３）−ＯＣ１−６アルキル、
（４）−ＳＣ１−６アルキル、
（５）−Ｃ２−６アルケニル、
（６）−Ｃ３−６シクロアルキル、
（７）アリール、
（８）ヘテロアリール、
（９）複素環、
（１０）−Ｃ１−６アルキルアリール、
（１１）−Ｃ１−６アルキルヘテロアリール
（１２）−Ｃ１−６アルキル複素環
（１３）−Ｏ−アリール、
（１４）−Ｏ−ヘテロアリール、
（１５）−Ｏ−複素環、
（１６）−ＯＣ１−６アルキルアリール、
（１７）−ＯＣ１−６アルキルヘテロアリール
（１８）−ＯＣ１−６アルキル複素環、
（１９）ハロ、
（２０）−ＣＮ、
（２１）−ＮＯ２、
（２２）−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキル、
（２３）−Ｃ（Ｏ）−アリール、
（２４）−Ｃ（Ｏ）−ヘテロアリール、
（２５）−Ｃ（Ｏ）−複素環、
（２６）−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキル、
（２７）ＮＨ２、
（２８）−ＮＨ−Ｃ１−６アルキル、
（２９）−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）（Ｃ１−６アルキル）
（３０）−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２、
（３１）−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｃ１−６アルキル、
（３２）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）（Ｃ１−６アルキル）、
（３３）−ＳＨ、および
（３４）Ｓ（Ｏ）ｎ−Ｃ１−６アルキル、
からなる群から選択され、
【０００９】
ここで、（１）乃至（１８）および（２２）乃至（３２）および（３４）の定義は、ハロ、ヒドロキシル、−ＣＮ、−ＮＯ２、ＮＨ２からなる群から選択される１、２または３個の置換基により置換されてもよく；
Ｒ６は、水素またはＣ１−３アルキル（これは、
（１）−ハロ、
（２）−ＮＲ７Ｒ８、
（３）アリール、
（４）−ＯＣ１−３アルキル、
（５）−ＳＣ１−３アルキル、および
（６）−ＳＣ（Ｏ）２Ｃ１−３アルキル、
（７）ヒドロキシル
から選択される１、２または３個の置換基により置換されてもよい。）であり；
各Ｒ７およびＲ８は、それぞれ独立して、水素または−Ｃ１−３アルキル（これは、
（１）−ハロ、
（２）Ｃ１−３アルキル、
（３）−ＯＣ１−６アルキル、
（４）−ＳＣ１−６アルキル、
（５）−Ｓ（Ｏ）２Ｃ１−６アルキル、
からなる群から選択される１、２または３個の置換基により置換されてもよい。）であり；
Ａｒは、アリールまたはヘテロアリール（これらは、
（１）−ハロ、
（２）１、２、３または４個のハロ基で置換されてもよいＣ１−６アルキル、
（３）−ＮＲ７Ｒ８、
（４）アリール、
（５）１、２、３または４個のハロ基で置換されてもよい−ＯＣ１−６アルキル、
（６）−ＳＣ１−６アルキル、
（７）−Ｓ（Ｏ）２Ｃ１−６アルキル、
からなる群から選択される１、２または３個の置換基により置換されてもよい。）であり；
Ａｒ１は、アリールまたはヘテロアリールあるいはＣ３−６シクロアルキル（これらは、
（１）−ハロ、
（２）１、２、３または４個のハロ基で置換されてもよいＣ１−６アルキル、
（３）−ＮＲ７Ｒ８、
（４）アリール、
（５）１、２、３または４個のハロ基で置換されてもよい−ＯＣ１−６アルキル、
（６）−ＳＣ１−６アルキル、および
（７）−Ｓ（Ｏ）２Ｃ１−６アルキル、
からなる群から選択される１、２または３個の置換基により置換されてもよい。）であり、ただし、式Ｉの化合物は、Ｎ−〔４−（ジメチルアミノ）ベンジル〕−Ｎ−（４−イソプロピルフェニル）−２−フェニル−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−８−カルボキサミド以外である。
【００１０】
この態様において、式ＩＩ、式ＩＩＩおよび式ＩＶの化合物群がある：
【００１１】
【化２】
【００１２】
この態様において、式Ｖ、式ＶＩおよび式ＶＩＩの化合物群がある：
【００１３】
【化３】
【００１４】
この態様において、式ＶＩＩＩ、式ＩＸおよび式Ｘの化合物群がある：
【００１５】
【化４】
【００１６】
この態様において、
Ｒ１が、
（１）−Ｃ１−６アルキル、
（２）−ＯＣ１−６アルキル、
（３）−ＳＣ１−６アルキル、
（４）−Ｃ２−６アルケニル、
（５）−Ｃ３−６シクロアルキル、
からなる群から選択され、
ここで、（１）乃至（５）の定義は、ハロ、ヒドロキシル、−ＣＮ、−ＮＯ２、ＮＨ２からなる群から選択される１、２または３個の置換基により置換されてもよい化合物群がある。
【００１７】
この態様において、Ｒ２およびＲ３が、それぞれ水素である、化合物群がある。
【００１８】
この態様において、Ｒ４およびＲ５が、それぞれ水素である、化合物群がある。
【００１９】
この態様において、Ｒ６が、水素である、化合物群がある。
【００２０】
この態様において、ｋが、１である、化合物群がある。
【００２１】
この態様において、
Ｒ１が、
（１）−Ｃ１−３アルキル、
（２）−ＯＣ１−３アルキル、
（３）−ＳＣ１−３アルキル、
（４）−Ｃ２−４アルケニル、
（５）−Ｃ３−６シクロアルキル、
からなる群から選択され、
ここで、（１）乃至（５）の定義は、ハロ、ヒドロキシル、−ＣＮ、−ＮＯ２、ＮＨ２からなる群から選択される１、２または３個の置換基により置換されてもよく；
Ｒ２およびＲ３が、それぞれ水素であり；
Ｒ４およびＲ５が、それぞれ水素であり；
Ｒ６が、水素であり、
ｋが、１であり、および
ＡｒおよびＡｒ１が、それぞれ独立して、置換されてもよいフェニルまたはピリジルである化合物群がある。
【００２２】
この態様において、式ＩＩの化合物群がある。
【００２３】
【化５】
【００２４】
この群において、Ｒ２およびＲ３が、それぞれ水素である、化合物クラスがある。
【００２５】
この群において、Ｒ４およびＲ５が、それぞれ水素である、化合物クラスがある。
【００２６】
この群において、Ｒ６が、水素である、化合物クラスがある。
【００２７】
この群において、ｋが、１である、化合物クラスがある。
【００２８】
この群において、
Ｒ１が、
（１）−Ｃ１−３アルキル、
（２）−ＯＣ１−３アルキル、
（３）−ＳＣ１−３アルキル、
（４）−Ｃ２−４アルケニル、
（５）−Ｃ３−６シクロアルキル、
からなる群から選択され、
ここで、（１）乃至（５）の定義は、ハロ、ヒドロキシル、−ＣＮ、−ＮＯ２、ＮＨ２からなる群から選択される１、２または３個の置換基により置換されてもよく；
Ｒ２およびＲ３が、それぞれ水素であり；
Ｒ４およびＲ５が、それぞれ水素であり；
Ｒ６が、水素であり、
ｋが、１であり、および
ＡｒおよびＡｒ１が、それぞれ独立して、置換されてもよいフェニルまたはピリジルである化合物クラスがある。
【００２９】
このクラスにおいて、ＡｒおよびＡｒ１が、それぞれ独立して、
（１）−ハロ、
（２）１、２、３または４個のハロ基で置換されてもよいＣ１−４アルキル、
（３）−ＮＲ７Ｒ８、
（４）フェニル、
（５）１、２、３または４個のハロ基で置換されてもよい−ＯＣ１−４アルキル、
（６）−ＳＣ１−４アルキル、
から選択される１、２または３個の置換基により置換されてもよいフェニルから選択され；およびＲ７およびＲ８が、それぞれ独立して、水素またはメチルである、化合物サブクラスがある。
【００３０】
別の態様において、本発明は、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容できる塩；および薬学的に許容できる担体を含む医薬組成物に関する。
【００３１】
さらに別の態様において、本発明は、Ｃ５ａが媒介する疾患または障害を治療または予防する方法であって、このような治療または予防を必要とする患者に対して、治療有効量の式Ｉの化合物または薬学的に許容できる塩を投与することを含む方法に関する。
【００３２】
この態様において、前記疾患または障害が、免疫調節性疾患または障害である群（ｇｅｎｕｓ）がある。
【００３３】
この態様において、前記疾患または障害が、炎症性疾患または障害である群がある。
【００３４】
この態様において、前記疾患または障害が、関節リウマチ、全身性エリテマト−デス、糸球体腎炎、虚血性心疾患、再潅流傷害、敗血症、乾癬、動脈硬化、炎症性大腸疾患、成人呼吸窮迫症、喘息、ＣＯＰＤおよびアルツハイマ−病である群がある。
【００３５】
この態様において、前記疾患または障害が、アレルギ−疾患； 心筋梗塞； 脳梗塞； および虚血性再潅流、外傷、火傷または外科的侵襲により引き起こされる、白血球活性化による重篤な臓器障害である群がある。
【００３６】
別の態様において、本発明は、患者におけるＣ５ａに拮抗する方法であって、このような拮抗作用を必要とする患者に対して、治療有効量の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容できる塩を投与することを含む方法に関する。
【００３７】
特に断りがなければ、下記の用語は、下記に示した意味を有している：
本明細書で用いられる“アルキル”ならびに例えばアルコキシ、アルカノイル、アルケニル、アルキニル等のような接頭語“アル”（”ａｌｋ”）を有する他の基は、直線状または分枝状またはその組み合わせであることができる炭素鎖を意味する。アルキル基の例には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−およびｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル等が含まれる。“アルケニル”、“アルキニル”および同様の用語は、少なくとも１個の不飽和Ｃ−Ｃ結合を有する炭素鎖を含む。
【００３８】
“ハロＣ１−６アルキル”のような用語“ハロアルキル”とは、１個以上のハロ基で置換したアルキルを意味する。
【００３９】
用語“シクロアルキル”とはヘテロ原子を含まない炭素環を意味し、単環性、二環性、および三環性飽和炭素環ならびに縮合環系を含む。このような縮合環系には、ベンゾ縮合炭素環のような縮合環系を形成する、ベンゼン環のような部分的または完全な不飽和環を含むことができる。シクロアルキルには、スピロ縮合環系のような縮合環系を含む。シクロアルキルの例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、デカヒドロナフタレン、アダマンタン、インダニル、インデニル、フルオレニル、１、２、３、４−テトラヒドロナフタレン等が含まれる。同様に、“シクロアルケニル”は、ヘテロ原子を全く含まずかつ少なくとも１個の非芳香族Ｃ−Ｃ二重結合を有する炭素環を意味し、単環性、二環性、および三環性部分飽和炭素環ならびにベンゾ縮合シクロアルケンを含む。シクロアルケニルの例には、シクロヘキセニル、インデニル等が含まれる。
【００４０】
用語“シクロアルキルオキシ”は、特に断りがなければ、オキシ結合原子に結合したシクロアルキル基を含む。
【００４１】
用語“アルコキシ”とは、特に断りがなければ、オキシ結合原子に結合したアルキル基を含む。
【００４２】
用語“アリール”とは、特に断りがなければ、多環系ならびに例えばフェニルまたはナフチルのような単環系を含む。
【００４３】
用語“アリールオキシ”とは、特に断りがなければ、オキシ結合原子を介して結合部位に結合した、複数環系ならびに例えばフェニルまたはナフチルのような単環系を含む。
【００４４】
用語“Ｃ０−Ｃ６アルキル”とは、６、５、４、３、２、１または０個の炭素原子を含むアルキルを含む。炭素原子を全く有していないアルキルとは、水素原子置換基または直接結合であり、前記アルキルが末端であるかまたは架橋部分であるかに依存している。
【００４５】
用語“ヘテロ”とは、特に断りがなければ、１個以上のＯ、Ｓ、またはＮ原子を含む。たとえば、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリールには、環中に１個以上のＯ、Ｓ、またはＮ原子（それら原子の混合物を含む）環系を含む。前記ヘテロ原子は、環炭素原子の代わりとなる。したがって、例えば、ヘテロシクロＣ５アルキルとは、５個乃至０個の炭素原子を含む五員環である。
【００４６】
ヘテロアリールの例には、例えば、ピリジニル、キノリニル、イソキノリニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、キノキサリニル、フリル、ベンゾフリル、ジベンゾフリル、チエニル、ベンゾチエニル、ピロリル、インドリル、ピラゾリル、インダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、ベンズイミダゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリルが含まれる。
【００４７】
用語“ヘテロアリールオキシ”とは、特に断りがなければ、オキシ結合原子を介して結合部位に結合したヘテロアリール基を示す。
【００４８】
ヘテロアリール（Ｃ１−６）アルキルの例には、例えば、フリルメチル、フリルエチル、チエニルメチル、チエニルエチル、ピラゾリルメチル、オキサゾリルメチル、オキザゾリルエチル、イソオキサゾリルメチル、チアゾリルメチル、チアゾリルエチル、イミダゾリルメチル、イミダゾリルエチル、ベンズイミダゾリルメチル、オキサジアゾリルメチル、オキサジゾリルエチル、チアジアゾリルメチル、チアジアゾリルエチル、トリアゾリルメチル、トリアゾリルエチル、テトラゾリルメチル、テトラゾリルエチル、ピリジニルメチル、ピリジニルエチル、ピリダジニルメチル、ピリミジニルメチル、ピラジニルメチル、キノリニルメチル、イソキノリニルメチルおよびキノキサリニルメチルを含む。
【００４９】
ヘテロシクロＣ３−７アルキルの例には、例えば、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、テトラヒドロフラニル、イミダゾリニル、ピロリジン−２−オン、ピペリジン−２−オン、およびチオモルホリニルを含む。
【００５０】
アリール（Ｃ１−６）アルキルの例には、例えば、フェニル（Ｃ１−６）アルキル、およびナフチル（Ｃ１−６）アルキルを含む。
【００５１】
ヘテロシクロＣ３−７アルキルカルボニル（Ｃ１−６）アルキルの例には、例えば、アゼチジニルカルボニル（Ｃ１−６）アルキル、ピロリジニルカルボニル（Ｃ１−６）アルキル、ピペリジニルカルボニル（Ｃ１−６）アルキル、ピペラジニルカルボニル（Ｃ１−６）アルキル、モルホリニルカルボニル（Ｃ１−６）アルキル、およびチオモルホリニルカルボニル（Ｃ１−６）アルキルを含む。
【００５２】
用語“アミン”とは、特に断りがなければ、１級、２級および３級アミンを含む。
【００５３】
特に断りがなければ、用語“カルバモイル”を、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣ１−４アルキルおよび−ＯＣ（Ｏ）ＮＨＣ１−Ｃ４アルキルを含むものとして用いる。
【００５４】
用語“ハロゲン”とは、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素原子を含む。
【００５５】
用語“置換されてもよい”とは、置換および無置換の両者を含むことを意味している。したがって、例えば、置換されてもよいアリールは、ペンタフルオロフェニルまたはフェニル環を示すことができる。さらに、前記置換は、前記基のいずれにおいても行うことができる。たとえば、置換アリール（Ｃ１−４）アルキルとは、アリール基における置換とアルキル基における置換を含む。
【００５６】
用語ヘテロアリール基の“オキシド”とは、通常の周知の化学的意味で使用しており、例えば、窒素ヘテロ原子のＮ−オキシドを含む。
【００５７】
ここに記載の化合物は１個以上の二重結合を含み、従って、シス／トランス異性体ならびに他の立体異性体を生ずる。本発明は、上記の可能な異性体ならびにそれらの異性体の混合物も含む。
【００５８】
ここに記載の化合物は１個以上の不斉中心を含み、従って、ジアステレオマーおよび光学異性体を生じてもよい。本発明は、このような可能な全てのジアステレオマーおよびそれらのラセミ混合物、それらの実質的に純粋に光学分割されたエナンチオマー、可能な全ての幾何異性体、およびその薬学的に許容できる塩を含む。上記式１は、ある位置における立体化学の定義を示さずに表されている。本発明は、式１の全ての立体異性体およびその薬学的に許容できる塩を含む。さらに、立体異性体の混合物ならびに単離した特定の立体異性体も含む。このような化合物調製に用いた合成手順の過程においてまたは当業者に公知のラセミ化またはエピマ−化の手順を用いる際、このような手順による生成物は、立体異性体の混合物でありうる。
【００５９】
塩
用語“薬学的に許容できる塩”とは、薬学的に許容できる無毒の塩基または酸から調製した塩を表す。本発明の化合物が酸性であるとき、その対応する塩は、無機塩基および有機塩基を含む、薬学的に許容でき無毒塩基から都合よく調製できる。このような無機塩基に由来する塩は、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅（ｉｃおよびｏｕｓ）、第二鉄、第一鉄、リチウム、マグネシウム、マンガン（ｉｃおよびｏｕｓ）、カリウム、ナトリウム、亜鉛等の塩を含む。好適であるのは、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、カリウムおよびナトリウムの塩である。薬学的に許容できる有機無毒塩基から調製した塩は、天然および合成の両者による一級、二級および三級アミンの塩を含む。塩を形成できる薬学的に許容できる有機の非有毒塩基は、例えば、アルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、Ｎ，Ｎ′−ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノ−ル、２−ジメチルアミノエタノ−ル、エタノ−ルアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチルモルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、ジシクロヘキシルアミン、リジン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミン等を含む。
【００６０】
本発明の化合物が塩基であるとき、その対応する塩は、薬学的に許容できる無毒の無機および有機酸から都合よく調製できる。このような酸には、例えば、酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、カンフルスルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコン酸、グルタミン酸、臭化水素酸、塩酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、ムチン酸、硝酸、パモ酸、パントテン酸、リン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、ｐ−トルエンスルホン酸等を含む。好適であるのは、クエン酸、臭化水素酸、塩酸、マレイン酸、リン酸、硫酸、および酒石酸である。
【００６１】
プロドラッグ
本発明は、本発明の化合物のプロドラッグもその範囲に含む。一般に、このようなプロドラッグは、本発明の化合物の機能的誘導体であろうし、それらは、インビボで必要な化合物に容易に変換される。したがって、本発明の治療方法において、用語“投与する”とは、具体的に開示した化合物または具体的に開示していない化合物であるが患者に投与後にインビボで特定の化合物に変換される化合物による、さまざまな態様の治療を含む。適切なプロドラッグ誘導体の選択と調製のための慣用の手順は、例えば、“Ｄｅｓｉｇｎ ｏｆ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ”Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ編著、Ｅｌｓｅｖｉｅｒ、１９８５に記載されている。これらの化合物の代謝物には、本発明の化合物を生体に導入すると産生される活性種を含む。
【００６２】
医薬組成物
本発明の別の態様では、式Ｉの化合物と薬学的に許容できる担体を含む医薬組成物が提供される。医薬組成物におけるように使用する用語“組成物”とは、活性成分、および担体を構成する不活性成分（薬学的に許容できる賦形剤）を含む生成物、ならびにいずれか２種以上の活性成分の組み合わせ、複合体化または凝集から； または１種以上の活性成分の分離から； または１種以上の活性成分の他のタイプの反応または相互作用から、直接的または間接的に生ずるすべての生成物を含むことを意図している。したがって、本発明の医薬組成物は、式Ｉの化合物、付加的活性成分および薬学的に許容できる賦形剤を混合することによって調製した、あらゆる組成物も包含する。
【００６３】
本発明の医薬組成物は、活性成分としての式Ｉによって表される化合物（または薬学的に許容できるその塩）、薬学的に許容できる担体および適宜他の治療成分またはアジュバントを含む。前記組成物には、経口、直腸、局所および非経口（皮下、筋肉内および静脈内）投与に適した組成物を含むが、ただし、いかなる場合でも最も適した経路は、特定の宿主（患者）、および活性成分と投与しようとする状態の性質と重篤度によるであろう。前記医薬組成物は、単位投与形態で都合よく存在することもでき、薬学分野で周知の方法のいずれによっても調製することもできる。
【００６４】
実際、本発明の式Ｉによって表される化合物またはその薬学的に許容できる塩は、従来の慣用の薬剤配合技術により薬剤用担体と密な混合物中の活性成分として配合することができる。前記担体は、例えば、経口または非経口（静脈内を含む）のような投与に望ましい調製物の形態に応じて、さまざまな広い形態を取ることができる。したがって、本発明の医薬組成物は、カプセル、カシュ剤または錠剤のようなそれぞれ規定量の活性成分を含む経口投与に適した分離単位として提供することもできる。さらに、前記組成物は、粉剤として、顆粒剤として、溶液として、水性液体中懸濁液として、非水性液体として、水中油乳化剤としてまたは油中水型乳化剤として、提供することもできる。上記に述べた一般的投与形態のほかに、式Ｉによって表される化合物またはその薬学的に許容できる塩は、また、徐放性手段および／またはデリバリ−デバイスによっても投与できる。前記組成物は、薬学的方法のいずれによっても調製することができる。一般に、このような方法には、活性成分を１種以上の必要成分を構成する担体と一緒にする段階を含む。一般的に、前記組成物は、活性成分を液体担体または微細に分割した固体担体またはその両者と均一にかつ密に混合することによって調製する。前記生成物は、その後、所望の提供形態に都合よく形づくることができる。
【００６５】
したがって、本発明の医薬組成物には、薬学的に許容できる担体と式Ｉの化合物または薬学的に許容できる塩を含んでもよい。式１の化合物またはその薬学的に許容できる塩もまた、１種以上の他の治療活性化合物と組み合わせて、医薬組成物に含ませることができる。
【００６６】
使用される薬剤担体は、例えば、固体、液体または気体であることができる。固体担体の例には、乳糖、テラアルバ、ショ糖、タルク、ゼラチン、寒天、ペクチン、アカシア、ステアリン酸マグネシウム、およびステアリン酸が含まれる。液体担体の例には、砂糖シロップ、ピーナッツオイル、オリ−ブオイル、および水が含まれる。ガス状担体の例には、二酸化炭素と窒素が含まれる。
【００６７】
経口投与用前記組成物を調製する際、都合のよいいかなる薬剤媒体を使用してもよい。たとえば、水、グリコ−ル、オイル、アルコ−ル、芳香剤、保存剤、着色剤等を用いて、懸濁剤、エレキシル剤および溶液のような経口液状調製物を形成できる；一方、デンプン、糖、微細結晶セルロ−ス、希釈剤、顆粒化剤、潤滑剤、結合剤、崩壊剤等のような担体を使用して、粉剤、カプセル剤および錠剤のような経口固体調製物を形成できる。投与の容易さからして、錠剤およびカプセル剤が好適な経口投与単位であり、それにより、固体薬剤担体が用いられる。適宜、錠剤は、標準的水性または非水性技術によりコ−ティングすることができる。
【００６８】
本発明の組成物を含む錠剤は、適宜１種以上の付加的成分すなわちアジュバントを用いて、圧縮または成形により調製できる。圧縮錠剤は、適当な機械中で、粉剤または顆粒のような自由に流動できる形態の活性成分を、適宜、結合剤、潤滑剤、不活性希釈剤、界面活性化剤または分散剤と混合して圧縮調製できる。成形錠剤は、適切な機械中において不活性液状希釈剤で湿らせた粉末化合物の混合物を成形することによって調製できる。各錠剤は、好適には、約０．１ｍｇ乃至約５００ｍｇの活性成分を含み、各カシュ剤またはカプセルは、好適には、約０．１ｍｇ乃至約５００ｍｇの活性成分を含む。
【００６９】
非経口投与に適した本発明の医薬組成物は、活性成分の水溶液または水中懸濁液として調製することもできる。好適な界面活性剤、たとえばヒドロキシプロピルセルロ−スを含ませることができる。分散液は、また、グリセロ−ル、液状ポリエチレングリコ−ル、および油中その混合物を用いて調製できる。さらに、保存剤も含ませることができ、微生物の有害な増殖を防止できる。
【００７０】
注射用途に適した本発明の医薬組成物には、無菌水溶液または分散液が含まれる。さらに、前記組成物は、このような無菌注射用溶液または分散液の即時調製用無菌粉剤の形態とすることもできる。すべての場合において、最終的に注射可能な形態は無菌でなければならず、容易にシリンジ注入できるように液状であるのが有効である。前記医薬組成物は、製造および保存条件下において安定でなければならず；従って、好適には、細菌および真菌のような微生物汚染作用を防ぐように保存すべきである。担体は溶媒であるか、例えば、水、エタノ−ル、ポリオ−ル（例 グリセロ−ル、プロピレングリコ−ルおよび液体ポリエチレングリコ−ル）、植物油、およびその適当な混合物を含む分散媒体であることができる。
【００７１】
本発明の医薬組成物は、例えば、エアゾ−ル、クリ−ム、軟膏、ロ−ション、ダスティングパウダー等のような局所用途に適した形態であることもできる。さらに、前記組成物は、経皮的デバイスにおける用途に適した形態とすることもできる。これらの処方は、本発明の式Ｉにより表される化合物またはその薬学的に許容できる塩を用いて慣用の処理方法により調製することもできる。例として、クリ−ムまたは軟膏は、前記化合物約５重量％乃至約１０重量％とともに親水性物質と水を混合することによって調製し、所望の粘稠性を有するクリ−ムまたは軟膏を調製する。
【００７２】
本発明の医薬組成物は、担体が固体である、直腸投与に適した形態にすることもできる。前記混合物は、単位用量坐薬を形成するのに好適である。適切な担体には、ココアバタ−および当該技術で通常使用される他の物質を含む。前記坐薬は、軟化または溶融担体と前記組成物を最初に混合し、次に金型で冷却かつ形状を作ることによって、都合よく形成することもできる。
【００７３】
上述の担体成分に加えて、上述の薬剤製剤は、適宜、希釈剤、緩衝剤、芳香剤、結合剤、界面活性剤、粘稠剤、潤滑剤、保存剤（抗酸化剤を含む）等のような１種以上の担体成分をさらに含んでいてもよい。さらに、他のアジュバントも含ませて、前記製剤を目的投与対象者（レシピエント）の血液と等張にする。式Ｉによって表される化合物またはその薬学的に許容できる塩を含む組成物は、また、粉状または液状濃縮物の形態として調製してもよい。
【００７４】
下記は、式１の化合物の代表的薬剤投与剤形の例である：
注射用懸濁液（Ｉ．Ｍ．） ｍｇ／ｍｌ
式Ｉの化合物 １０
メチルセルロ−ス ５．０
ＴＷｅｅｎ８０ ０．５
ベンジルアルコ−ル ９．０
塩化ベンザルコニウム １．０
総量１ｍＬとなるように注射用水を添加
【００７５】
錠剤 ｍｇ／錠剤
式Ｉの化合物 ２５
微細結晶セルロ−ス ４１５
ポビドン １４．０
ゼラチン化する前のデンプン ４３．５
ステアリン酸マグネシウム ２．５
５００
【００７６】
カプセル ｍｇ／カプセル
式Ｉの化合物 ２５
乳糖粉末 ５７３．５
ステアリン酸マグネシウム １．５
６００
【００７７】
用途
本発明に述べた化合物は、Ｃ５ａレセプタ−拮抗剤（アンタゴニスト）である。本発明に述べた化合物がＣ５ａレセプタ−と相互作用することにより、哺乳類、特にヒト患者においてＣ５ａにより引き起こされる、望ましくない症状を予防するかまたは改善させるために有用となる。Ｃ５ａ作用に拮抗することは、前記化合物およびその医薬組成物が、哺乳類、特にヒトにおいて：呼吸器状態、アレルギ−状態、炎症状態、神経変性状態、ならびに免疫および自己免疫疾患を治療し、予防しまたは改善するために有用であることを示す。
【００７８】
したがって、本発明のもう一つの態様は、Ｃ５ａ媒介疾患を治療または予防する方法であって、このような治療を必要とする哺乳類患者に対して、本発明に記載の化合物を、前記Ｃ５ａ媒介疾患の治療または予防に有効な量だけ投与することを含む方法を提供する。Ｃ５ａ媒介疾患には関節リウマチ、全身性エリテマト−デス、糸球体腎炎、虚血性心疾患、再潅流傷害、敗血症、乾癬、動脈硬化、炎症性大腸疾患（ＩＢＤ）、成人呼吸窮迫症（ＡＲＤＳ）、喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）およびアルツハイマ−病が含まれるが、それらに限定されない。
【００７９】
生物活性評価アッセイ
式Ｉの化合物は、下記のアッセイを用いて試験し、そのインビトロにおける拮抗作用またはアゴニスト作用を決定できる。
【００８０】
Ｃ５ａレセプタ−競合的結合アッセイ
Ｃ５ａレセプタ−（Ｃ５ａＲ）の全長コ−ド配列を哺乳類発現ベクタ−の適当な部位にサブクロ−−ニングし、ラット好塩基性白血病（ＲＢＬ）細胞株２Ｈ３に形質転換した。Ｃ５ａＲを発現するＲＢＬ細胞を選択増殖し、各コロニ−を２−３週増殖させた後単離し、その後、クロ−ン細胞株に拡大する。
【００８１】
Ｃ５ａＲを発現する選択したクロ−ンＲＢＬ細胞株を、培養維持し、採取する。プロテア−ゼ阻害剤存在下、窒素キャビテ−ションにより細胞を融解した後、示差遠心分離により膜を採取する。アッセイバッファ−（０．２５％ウシ血清アルブミン含有１０ｍＭ Ｈｅｐｅｓ添加Ｈａｎｋｓ Ｂａｌａｎｃｅｄ Ｓａｌｔ緩衝生理食塩水）７５μｌ中の１２５Ｉ−Ｃ５ａ（比放射能：２２００Ｃｉ／ｍＭｏｌｅ：Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ）７０ｐＭと混合した膜０．２５μｇを含む試験混合物に対して、０．１ｎＭ乃至１０μＭの濃度範囲で試験化合物を添加する。室温で９０分間インキュベ−ションした後、ＴＯＭＴＥＣハ−ベスタ−をＰａｃｋａｒｄ ＧＦ／Ｃフィルタ−（または同等のもの）上で用いて試験混合物をろ過し、５０ｍＭ ＭＥＳ、 ｐＨ５．５の洗浄用緩衝液を用いてろ紙を洗浄する。非特異的バックグランドは、試験化合物を含まない試験混合物に非標識Ｃ５ａ（Ｃａｌｂｉｏｃｈｅｍから）３５ｎＭ添加により、測定する。
【００８２】
全細胞アッセイによるＣ５ａレセプタ−アゴニストおよびアンタゴニストの決定
Ｉ．酵素放出アッセイ
Ｃ５ａＲ発現増大のため、１ｍＭジプチリルｃＡＭＰ存在下７２時間インキュベ−ションすることにより、単球細胞株Ｕ９３７を分化させる。分化Ｕ９３７細胞（ｄＵ９３７）を採取し、アッセイバッファ−（Ｈａｎｋ′ｓ平衡塩溶液＋１０ｍＭ Ｈｅｐｅｓ＋０．２５％ウシ血清アルブミン）中に再懸濁させ、各ウエル当たり１２５，０００個の細胞をＭｉｌｌｉｐｏｒｅマルチスクリ−ン１．２μデュラポアプレ−ト上に播種する。ｄＵ９３７細胞を次に、１０ｎＭ Ｃ５ａ存在下、上記アッセイバッファ−中３７℃で３分間、刺激する。このアッセイ中におけるＣ５ａ存在により、細胞からアッセイバッファ−中にライソソ−ム酵素であるＮ−アセチル−β−Ｄ−グルコサミニダ−ゼを放出させる。刺激終了後、マルチスクリーンプレートに真空をかけ、細胞から分離する。アッセイバッファ中に放出された酵素量を、簡易な比色アッセイで決定する。アッセイバッファに対して４−ニトロフェニルＮ−アセチル−β−Ｄ−グルコサミニド基質８ｍＭを添加し、３７℃で９０分間インキュベーションする。１：５に希釈した停止バッファ（１．２Ｍグリシン／ＮａＯＨ ｐＨ１０．４）添加により反応を停止させ、発色を吸光度４０５ｎｍで決定する。アンタゴニスト活性を評価するため、試験化合物を、０．１ｎＭから２μＭ範囲の濃度で前記細胞と３７℃で２０分間プレインキュベ−ションし、その後、Ｃ５ａを添加する。試験化合物がアゴニスト活性を有してかどうかを決定するため、化合物を細胞に濃度１０μＭで、３７℃で３分間添加する。
【００８３】
ＩＩカルシウム動員（ｍｏｂｉｌｉｚａｔｉｏｎ）アッセイ
Ｃ５ａＲを発現するＲＢＬクロ−ン細胞を、９６ウェルプレート中４５，０００細胞／ウェルで入れ、アッセイに先立ち２４時間インキュベ−ションする。各ウェル中に、細胞質カルシウムインディケ−タ（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓのノ−ウォッシュ色素）１００μｌを添加し、さらに４５分間、プレ−トを３７℃でインキュベ−ションする。ＦＬＩＰＲＴＭ（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ）をλｅｘ＝４８８ｎｍおよびλｅｍ＝５４０ｎｍを用いて、２ｎＭのＣ５ａを添加前後において、細胞蛍光変化をモニタリングする。アンタゴニスト活性を決定するため、試験化合物を０．０１ｎＭ乃至１０μＭ範囲の濃度で、Ｃ５ａ添加前において前記細胞と３７℃で１０分間プレインキュベ−ションする。試験化合物がアゴニスト活性を有しているか決定するため、濃度１０μＭで前記細胞に化合物を添加し、蛍光変化をモニタリングする。
【００８４】
リガンドアゴニスト活性ミクロフィジオメトリの決定
このアッセイでは、リガンドがＣ５ａＲに結合し、細胞代謝が活性化されるときの細胞培地中の酸性化変化を測定する。簡単に述べると、Ｃ５ａＲ発現ＲＢＬクロ−ン細胞を、Ｃｙｔｏｓｅｎｓｏｒセルカプセルカップ（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ）中３７℃で一晩、インキュベ−ションする。このカップを、ミクロフィジオメ−タ（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ）のセンサ−チェンバ−に入れる。センサ−は、チェンバ−の電圧変化をモニタリングし、この変化は、細胞代謝増大の結果としてもたらされたＨ＋イオン濃度に比例している。細胞をさまざまな濃度の試験化合物にさらされ、チェンバ−中電圧変化速度の増大が、アゴニスト活性を示す。
【００８５】
Ｃ５ａレセプタ−アンタゴニスト全血アッセイ
アッセイは、ヒトまたは霊長類全血において外来性Ｃ５ａがＩＬ−６放出を刺激する能力に基づいている。
【００８６】
抗凝固剤（ヘパリン；１４Ｕ／ｍＬ血液）含有試験管に採取した血液を、カルボキシペプチダ−ゼＮ阻害剤の存在下、最終濃度１００ｎＭで３７℃において１５分間プレインキュベ−ションする（カルボキシペプチダ−ゼＮ阻害剤は、前記リガンドの最適活性のために必要な血中プロテア−ゼによるＣ５ａカルボキシ末端アルギニンの除去を防止する）。Ｃ５ａを次に最終濃度４５ｎＭになるように添加し、血液を３７℃で２４時間インキュベ−ションする。次に血液を４℃で１５分間、１５００ｇで遠心分離し、血漿中１Ｌ−６量をＥＬＩＳＡ（Ｂｉｏｓｏｕｃｅ）により決定する。アンタゴニスト活性決定のため、試験化合物を、３７℃で１５分間、濃度０．００１ｎＭから１０μＭ範囲でカルボキシペプチダ−ゼＮ阻害剤とプレインキュベ−ションしてから、Ｃ５ａを添加する。
【００８７】
本発明を下記の非制限的な実施例で例示するが、この実施例では、特に断りがなければ、下記のようである：
１．式１の最終産物すべては、ＮＭＲ、ＴＬＣで分析した。
２．中間体は、ＮＭＲおよび／またはＴＬＣにより分析した。
３．ほとんどの化合物は、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィ、再結晶および／またはスイッシュ（溶媒中への懸濁とそれに続く固体ろ過）により精製した。
４．反応過程は、薄層クロマトグラフィ（ＴＬＣ）で追跡し、反応時間は例示のためのみ示した。
【００８８】
下記の中間を、文献の手順により調製したかまたは下記の業者から購入した。
５，６，７，８−テトラヒドロキノリン２（１Ｈ）−オン；（ａ）Ｃａｐｐｅｌｌｉ，Ａ．；Ａｎｚｉｎｉ，Ｍ．；Ｖｏｍｅｒｏ，Ｓ．；Ｍｅｎｎｕｎｉ．Ｌ．；Ｍａｋｏｖｅｃ，Ｆ．；Ｄｏｕｒｃｅｔ，Ｅ．；Ｈａｍｏｎ，Ｍ．；Ｂｒｕｎｉ，Ｇ．；Ｒｏｍｅｏ，Ｍ．Ｒ．；Ｍｅｎｚｉａｎｉ，Ｍ．Ｃ．；Ｄｅ Ｂｅｎｅｄｅｔｔｉ，Ｐ．Ｇ．；Ｌａｎｇｅｒ，Ｔ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９８；４１、７２８−７４１．（ｂ）Ｍｅｙｅｒｓ，Ａ．Ｉ．；Ｇａｒｃｉａ−Ｍｕｎｏｚ，Ｇ．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９６４；２９，１４３５−１４３８．
１，５，６，７−テトラヒドロ２Ｈ−シクロペンタ〔ｂ〕ピリジン−２−オン；Ｃａｐｐｅｌｌ，Ａ．；Ａｎｚｉｎｉ，Ｍ．；Ｖｏｍｅｒｏ，Ｓ．；Ｍｅｎｎｕｎｉ，Ｌ．；Ｍａｋｏｖｅｃ，Ｆ．；Ｄｏｕｃｅｔ，Ｅ．；Ｈａｍｏｎ，Ｍ．；Ｂｒｕｎｉ，Ｇ．；Ｒｏｍｅｏ，Ｍ．Ｒ．；Ｍｅｎｚｉａｎｉ，Ｍ．Ｃ．；Ｄｅ Ｂｅｎｅｄｅｔｔｉ，Ｐ．Ｇ．；Ｌａｎｇｅｒ，Ｔ．Ｊ．Ｍｅｄ，Ｃｈｅｍ．１９９８；４１，７２８−７４１．
２−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン：ＴＣＩ
２−クロロ−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン：Ｚｉｍｍｅｒｍａｎ，Ｓ．Ｃ．；Ｚｅｎｇ，Ｚ；Ｗｕ，Ｗ．；Ｒｅｉｃｈｅｒｔ，Ｄ．Ｅ．Ｊ．Ａｍ，Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９９１；１１３，１８３−１９６．
【００８９】
方法Ａ
適切に置換したベンズアルデヒド１を、ＮａＢ（ＯＡｃ）３Ｈのような還元剤を用いてアニリン２により還元的にアミン化し、対応するＮ−ベンジルアニリン３を得る。
【００９０】
【化６】
【００９１】
方法Ｂ
ピリジン−２−オン４（参考文献１、２）をヨウ化アルキルＲｂＩとＡｇ２ＣＯ３のような適切な銀塩によりアルキル化し、アルコキシピリジン５を得る。ＴＨＦまたはＥｔ２Ｏ中ｔ−ＢｕＬｉのような強塩基により処理し、アニオンを得て、これを、ＣＯ２（ｇ）によりクエンチングする。溶媒除去後、中間体カルボン酸リチウムと適切なアミン３を、ＤＭＦ中、Ｔ３Ｐのような適切な架橋試薬とＮ−メチルモルホリンのような適切な塩基で処理して、対応するアミド６を得る。
【００９２】
【化７】
【００９３】
方法Ｃ
キナルジンを、ＬＤＡのような適切な強塩基とアルキル化剤ＲｃＸにより処理し、アルキルキノリン８を得る。ＴＦＡのような溶媒中、ＰｔＯ２のような適切な触媒により一晩、水素添加（ｈｙｄｒｏｇｅｎａｔｉｏｎ）し、ピリジン９を得る。ＴＨＦまたはＥｔ２Ｏ中ｔ−ＢｕＬｉのような強塩基により処理し、アニオンを得て、それをＣＯ２（ｇ）によりクエンチングする。溶媒除去後、中間体カルボン酸リチウムと適当なアミン３を、Ｔ３Ｐのような適切な架橋試薬とＤＭＦ中Ｎ−メチルモルホリンのような適切な塩基で処理して、対応するアミド１０を得る。
【００９４】
【化８】
【００９５】
方法Ｄ
アルキルキノリン８を、ＬＤＡのような適切な強塩基とアルキル化剤ＲｄＸにより処理し、アルキルキノリン１１を得る。ＴＦＡのような溶媒中ＰｔＯ２のような適切な触媒により一晩水素添加し、ビリジン１２を得る。ＴＨＦまたはＥｔ２Ｏ中ｔ−ＢｕＬｉのような強塩基により処理し、アニオンを得て、それをＣＯ２（ｇ）によりクエンチングする。溶媒除去後、中間体カルボン酸リチウムと適当なアミン３を、ＤＭＦ中、Ｔ３Ｐのような適切な架橋試薬とＮ−メチルモルホリンのような適切な塩基で処理して、対応するアミド１３を得る。
【００９６】
【化９】
【００９７】
方法Ｅ
２−ハロシクロアルキルピリジン１４を、ＮＭＰ中アルキルチオレ−トにより処理し、チオエ−テル１５を得る。ＴＨＦまたはＥｔ２Ｏ中ｔ−ＢｕＬｉのような強塩基により処理し、アニオンを得て、それをＣＯ２（ｇ）によりクエンチングする。溶媒除去後、中間体カルボン酸リチウムと適当なアミン３を、Ｔ３Ｐのような適切な架橋試薬とＤＭＦ中Ｎ−メチルモルホリンのような適切な塩基で処理して、対応するアミド１６を得る。
【００９８】
【化１０】
【実施例】
【００９９】
実施例１Ａ
（＋）または（−）−Ｎ−〔４−（ジメチルアミノ）ベンジル〕−Ｎ−（４−イソプロピルフェニル）−２−メトキシ−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−８−カルボキサミド（エナンチオマ−Ａ）
【０１００】
【化１１】
【０１０１】
工程１． Ｎ−〔４−（ジメチルアミノ）ベンジル〕−Ｎ−イソプロピルアニリン
【０１０２】
【化１２】
【０１０３】
０℃のＴＨＦ中４−（ジメチルアミノ）ベンズアルデヒド０．３３Ｍに対して、１．１当量の４−イソプロピルアニリンを添加し、その後、１．５当量のトリアセトキシホウ化水素ナトリウムを添加した。前記反応を室温まで一晩加温した後、この混合物をＮＨ４Ｃｌ／ＥｔＯＡｃ水溶液含有分離漏斗に注いだ。有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過濃縮した。粗生成物をさらにフラッシュクロマトグラフィで精製し、ヘキサン１００％から１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配により溶出し、標題化合物を白色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ａｃｅｔｏｎｅ−ｄ６）δ ７．２３（２Ｈ，ｄ），６．９７（２Ｈ，ｄ），６．７３（２Ｈ，ｄ），６．６１（２Ｈ，ｄ），５．０３（１Ｈ，ｂｒ ｓ），４．１９（２Ｈ，ｄ），２．９１（６Ｈ，ｓ），２．７６（１Ｈ，ｍ），１．１７（６Ｈ，ｄ）。
【０１０４】
工程２． ２−メトキシ−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン
【０１０５】
【化１３】
【０１０６】
室温の乾燥ＣＨＣｌ３中５，６，７，８−テトラヒドロキノリン２（１Ｈ）−オン０．３３Ｍ溶液に対して、１．２当量のＡｇ２ＣＯ３と６当量のＭｅＩを添加した。最終懸濁液を暗所で５時間、還流した。その反応を室温まで冷却後、懸濁液をセライトによりろ過し、濃縮した。粗生成物をさらに、フラッシュクロマトグラフィで精製し、ヘキサン１００％から１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配により溶出し、標題化合物を無色油状物として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ａｃｅｔｏｎｅ−ｄ６）δ ７．３２（１Ｈ，ｄ），６．５０（１Ｈ，ｄ），３．８３（３Ｈ，ｓ），２．７４（２Ｈ，ｍ），２．６７（２Ｈ，ｍ），１．８４（２Ｈ，ｍ），１．７８（２Ｈ，ｍ）。
【０１０７】
工程３．（＋／−）−Ｎ−〔４−（ジメチルアミノ）ベンジル〕−Ｎ−（４−イソプロピルフェニル）−２−メトキシ−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−８−カルボキサミド
【０１０８】
【化１４】
【０１０９】
−７８℃のＥｔ２Ｏ中２−メトキシ−５，６，７，８−テトラヒドロキノリンの０．２２Ｍ溶液に対して、１．７当量のｔ−ＢｕＬｉ〔１．７Ｍ〕を５分間かけて添加した。反応を０℃まで加温しこの温度で３０分間攪拌した後、ＣＯ２（ｇ）流をフラスコに流入させた。最終混合物を室温まで加温させ、溶媒をＣＯ２流により除去した。０℃のＤＭＦ中に、生成した粗カルボン酸リチウム塩溶液／懸濁液（１２当量）に対して、１．２当量のＮ−〔４−（ジメチルアミノ）ベンジル〕−４−イソプロピルアニリン、１２当量の４−メチルモルホリンおよび４．０当量の１−プロピルホスホン酸環状無水物（ＥｔＯＡｃ中５０％）を連続して添加した。反応を室温まで一晩加温した後、この混合物をＮａＨＣＯ３／ＥｔＯＡｃ水溶液含有分離漏斗に注いだ。有機層をブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過濃縮した。粗生成物をさらにフラッシュクロマトグラフィで精製し、ヘキサン１００％から２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配により溶出し、標題化合物を白色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ａｃｅｔｏｎｅ−ｄ６）δ ７．３６−７．３１（３Ｈ，ｍ），７．２８（２Ｈ，ｄ），７．１４（２Ｈ，ｄ），６．６５（２Ｈ，ｄ），６．５３（１Ｈ，ｄ），５．２０（１Ｈ，ｄ），４．５１（１Ｈ，ｄ），３．８７−３．８２（４Ｈ，ｍ），２．９５−２．８８（７Ｈ，ｍ），２．７１（１Ｈ，ｍ），２．５８（１Ｈ，ｍ），２．０８−２．０２（２Ｈ，ｍ），１．９４（１Ｈ，ｍ），１．４６（１Ｈ，ｍ），１．２３（６Ｈ，ｄ）。
【０１１０】
工程４．（＋）または（−）−Ｎ−〔４−（ジメチルアミノ）ベンジル〕−Ｎ−（４−イソプロピルフェニル）−２−メトキシ−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−８−カルボキサミド（エナンチオマ−Ａ）
【０１１１】
【化１５】
【０１１２】
前記エナンチオマ−を、次に、１：１０イソプロパノ−ル：ヘキサンにより流量６ｍＬ／分で溶出したキラルセルＯＤカラム（２×２５ｃｍ）上で、波長２５４ｎｍで分離した。最初の溶出異性体（実施例１Ａ）は、保持時間２４．０分を有しており、第２の溶出異性体（実施例１Ｂ）は、保持時間３１．６分を有していた。
１Ｈ ＮＭＲ（ａｃｅｔｏｎｅ−ｄ６）δ ７．３６−７．３１（３Ｈ，ｍ），７．２８（２Ｈ，ｄ），７．１４（２Ｈ，ｄ），６．６５（２Ｈ，ｄ），６．５３（１Ｈ，ｄ），５．２０（１Ｈ，ｄ），４．５１（１Ｈ，ｄ），３．８７−３．８２（４Ｈ，ｍ），２．９５−２．８８（７Ｈ，ｍ），２．７１（１Ｈ，ｍ），２．５８（１Ｈ，ｍ），２．０８−２．０２（２Ｈ，ｍ），１．９４（１Ｈ，ｍ），１．４６（１Ｈ，ｍ），１．２３（６Ｈ，ｄ）。
【０１１３】
実施例１Ｂ
（−）または（＋）−Ｎ−〔４−（ジメチルアミノ）ベンジル〕−Ｎ−（４−イソプロピルフェニル）−２−メトキシ−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−８−カルボキサミド（エナンチオマ−Ｂ）
【０１１４】
【化１６】
【０１１５】
標題化合物を、実施例１Ａ、工程４に記載のクロマトグラフィから第２溶出異性体（保持時間３１．６分）として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ａｃｅｔｏｎｅ−ｄ６）δ ７．３６−７．３１（３Ｈ，ｍ），７．２８（２Ｈ，ｄ），７．１４（２Ｈ，ｄ），６．６５（２Ｈ，ｄ），６．５３（１Ｈ，ｄ），５．２０（１Ｈ，ｄ），４．５１（１Ｈ，ｄ），３．８７−３．８２（４Ｈ，ｍ），２．９５−２．８８（７Ｈ，ｍ），２．７１（１Ｈ，ｍ），２．５８（１Ｈ，ｍ），２．０８−２．０２（２Ｈ，ｍ），１．９４（１Ｈ，ｍ），１．４６（１Ｈ，ｍ），１．２３（６Ｈ，ｄ）。
【０１１６】
実施例２
（＋／−）−Ｎ−〔４−（ジメチルアミノ）ベンジル〕−Ｎ−（４−イソプロピルフェニル）−２−メトキシ−６，７−ジヒドロ５Ｈ−シクロペンタ〔ｂ〕ピリジン−７−カルボキサミド
【０１１７】
【化１７】
【０１１８】
工程１． ２−メトキシ−６，７−ジヒドロ５Ｈ−シクロペンタ〔ｂ〕ピリジン
【０１１９】
【化１８】
【０１２０】
実施例１Ａ、工程２に記載の手順に従い、１，５，６，７−テトラヒドロ２Ｈ−シクロペンタ〔ｂ〕ピリジン−２−オンおよびＭｅＩにより標題化合物を無色油状物として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ７．３７（１Ｈ，ｄ），６．４７（１Ｈ，ｄ），３．９０（３Ｈ，ｓ），２．９１（２Ｈ，ｔ），２．８２（２Ｈ，ｔ），２．０９（２Ｈ，ｑｕｉｎｔ）。
【０１２１】
工程２．（＋／−）−Ｎ−〔４−（ジメチルアミノ）ベンジル〕−Ｎ−（４−イソプロピルフェニル）−２−メトキシ−６，７−ジヒドロ５Ｈ−シクロペンタ〔ｂ〕ピリジン−７−カルボキサミド
【０１２２】
【化１９】
【０１２３】
実施例１Ａ、工程３に記載の手順に従い２−メトキシ−６，７−ジヒドロ５Ｈ−シクロペンタ〔ｂ〕ピリジン、およびＮ−〔４−（ジメチルアミノ）ベンジル〕−４−イソプロピルアニリンを用いて、標題化合物を無色油状物として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ａｃｅｔｏｎｅ−ｄ６）δ ７．５０（１Ｈ，ｄ），７．４３（２Ｈ，ｍ），７．２７（２Ｈ，ｄ），７．１５（２Ｈ，ｄ），６．６６（２Ｈ，ｄ），６．５７（１Ｈ，ｄ），５．３０（１Ｈ，ｄ），４．４９（１Ｈ，ｄ），４．０５−４．０２（１Ｈ，ｍ），３．９４（３Ｈ，ｓ），３．００−２．８９（８Ｈ，ｍ），２．７２（１Ｈ，ｍ），２．５１（１Ｈ，ｍ），２．１６（１Ｈ，ｍ），１．２２（６Ｈ，ｄ）。
【０１２４】
実施例３
（＋／−）−Ｎ−（４−クロロベンジル）−Ｎ−（４−イソプロピルフェニル）−２−メトキシ−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−８−カルボキサミド
【０１２５】
【化２０】
【０１２６】
工程１． Ｎ−（４−クロロベンジル）−４−イソプロピルアニリン
【０１２７】
【化２１】
【０１２８】
実施例１Ａ、工程１に記載の手順に従い、４−クロロベンズアルデヒドおよび４−イソプロピルアニリンにより、標題化合物をオフホワイトの固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ａｃｅｔｏｎｅ−ｄ６）δ ７．４３（２Ｈ，ｄ），７．３５（２Ｈ，ｄ），６．９８（２Ｈ，ｄ），６．５８（２Ｈ，ｄ），５．３８（１Ｈ，ｂｒ ｓ），４．３５（２Ｈ，ｄ），２．７５（１Ｈ，ｍ），１．１７（６Ｈ，ｄ）。
【０１２９】
工程２．（＋／−）−Ｎ−（４−クロロベンジル）−Ｎ−（４−イソプロピルフェニル）−２−メトキシ−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−８−カルボキサミド
【０１３０】
【化２２】
【０１３１】
実施例１Ａ、工程３に記載の手順に従い、２−メトキシ−５，６，７，８−テトラヒドロキノリンおよびＮ−（４−クロロベンジル）−４−イソプロピルアニリンを用いて、標題化合物を泡状物として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ａｃｅｔｏｎｅ−ｄ６）δ ７．４１−７．３０（９Ｈ，ｍ），６．５５（１Ｈ，ｄ），５．３２（１Ｈ，ｄ），４．６２（１Ｈ，ｄ），３．９１−３．８６（４Ｈ，ｍ），２．９２（１Ｈ，ｓｅｐｔ），２．７１（１Ｈ，ｍ），２．５９（１Ｈ，ｍ），２．１０−１．９４（３Ｈ，ｍ），１．４６（１Ｈ，ｍ），１．２２（６Ｈ，ｄ）。
【０１３２】
実施例４
（＋／−）−Ｎ−（４−イソプロピルベンジル）−Ｎ−（４−イソプロピルフェニル）−２−メトキシ−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−８−カルボキサミド
【０１３３】
【化２３】
【０１３４】
工程１．（４−イソプロピルベンジル）（４−イソプロピルフェニル）アミン
【０１３５】
【化２４】
【０１３６】
実施例１Ａ、工程１に記載の手順に従い、４−イソプロピルベンズアルデヒドおよび４−イソプロピルアニリンにより、標題化合物を無色油状物として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ａｃｅｔｏｎｅ−ｄ６）δ ７．３２（２Ｈ，ｄ），７．２１（２Ｈ，ｄ），６．９８（２Ｈ，ｄ），６．６１（２Ｈ，ｄ），５．２２（１Ｈ，ｂｒ ｓ），４．２９（２Ｈ，ｄ），２．９０（１Ｈ，ｓ），２．７６（１Ｈ，ｍ），１．２３（６Ｈ，ｄ），１．１７（６Ｈ，ｄ）。
【０１３７】
工程２．（＋／−）−Ｎ−（４−イソプロピルベンジル）−Ｎ−（４−イソプロピルフェニル）−２−メトキシ−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−８−カルボキサミド
【０１３８】
【化２５】
【０１３９】
実施例１Ａ、工程３に記載の手順に従い、２−メトキシ−５，６，７，８−テトラヒドロキノリンおよび（４−イソプロピルベンジル）（４−イソプロピルフェニル）アミンを用いて、標題化合物を泡状物として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ａｃｅｔｏｎｅ−ｄ６）δ ７．４０（２Ｈ，ｍ），７．３３（１Ｈ，ｄ），７．３０−７．２６（４Ｈ，ｍ），７．１６（２Ｈ，ｄ），６．５４（１Ｈ，ｄ），５．３０（１Ｈ，ｄ），４．５９（１Ｈ，ｄ），３．９０−３．８５（４Ｈ，ｍ），２．９４−２．８６（２Ｈ，ｍ），２．７１（１Ｈ，ｍ），２．６０（１Ｈ，ｍ），２．０９−２．０３（２Ｈ，ｍ），１．９６（１Ｈ，ｍ），１．４７（１Ｈ，ｍ），１．２３（６Ｈ，ｄ），１．２２（６Ｈ，ｄ）。
【０１４０】
実施例５
（＋／−）−Ｎ−（ビフェニル−４−イルメチル）−Ｎ−（４−イソプロピルフェニル）−２−メトキシ−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−８−カルボキサミド
【０１４１】
【化２６】
【０１４２】
工程１． Ｎ−（ビフェニル−４−イルメチル）−４−イソプロピルアニリン
【０１４３】
【化２７】
【０１４４】
実施例１Ａ、工程１に記載の手順に従い、４−ビフェニルカルボキシアルデヒドおよび４−イソプロピルアニリンにより、標題化合物を白色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ａｃｅｔｏｎｅ−ｄ６）δ ７．６７（２Ｈ，ｍ），７．６３（２Ｈ，ｄ），７．５１（２Ｈ，ｄ），７．４６（２Ｈ，ｔ），７．３６（１Ｈ，ｔ），６．９９（２Ｈ，ｄ），６．６３（２Ｈ，ｄ），５．３７（１Ｈ，ｂｒ ｓ），４．４０（２Ｈ，ｄ），２．７７（１Ｈ，ｍ），１．１７（６Ｈ，ｄ）。
【０１４５】
工程２．（＋／−）−Ｎ−（ビフェニル−４−イルメチル）−Ｎ−（４−イソプロピルフェニル）−２−メトキシ−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−８−カルボキサミド
【０１４６】
【化２８】
【０１４７】
実施例１Ａ、工程３に記載の手順に従い、２−メトキシ−５，６，７，８−テトラヒドロキノリンおよびＮ−（ビフェニル−４−イルメチル）−４−イソプロピルアニリンを用いて、標題化合物を無色油状物として得、それは、漸次固体になった。
１Ｈ ＮＭＲ（ａｃｅｔｏｎｅ−ｄ６）δ ７．６６（２Ｈ，ｄ），７．５９（２Ｈ，ｄ），７．４８−７．４４（６Ｈ，ｍ），７．３８−７．３０（４Ｈ，ｍ），６．５５（１Ｈ，ｄ），５．４０（１Ｈ，ｄ），４．６８（１Ｈ，ｄ），３．９３−３．９０（４Ｈ，ｍ），２．９５−２．９０（１Ｈ，ｍ），２．７６−２．７０（１Ｈ，ｍ），２．６２−２．５７（１Ｈ，ｍ），２．１３−２．０３（２Ｈ，ｍ），２．００−１．９７（１Ｈ，ｍ），１．４９−１．４６（１Ｈ，ｍ），１．２２（６Ｈ，ｄ）。
【０１４８】
実施例６
（＋／−）−Ｎ−（４−イソプロピルフェニル）−２−メトキシ−Ｎ−〔４−（トリフルオロメチル）ベンジル〕−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−８−カルボキサミド
【０１４９】
【化２９】
【０１５０】
工程１．（４−イソプロピルフェニル）〔４−（トリフルオロメチル）ベンジル〕アミン
【０１５１】
【化３０】
【０１５２】
実施例１Ａ、工程１に記載の手順に従い、４−（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒドおよび４−イソプロピルアニリンにより、標題化合物を淡黄色油状物として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ａｃｅｔｏｎｅ−ｄ６）δ ７．６８（２Ｈ，ｄ），７．６４（２Ｈ，ｄ），６．９８（２Ｈ，ｄ），６．５８（２Ｈ，ｄ），５．５２（１Ｈ，ｂｒ ｓ），４．４８（２Ｈ，ｄ），２．７９−２．７３（１Ｈ，ｍ），１．１７（６Ｈ，ｄ）。
【０１５３】
工程２．（＋／−）−Ｎ−（４−イソプロピルフェニル）−２−メトキシ−Ｎ−〔４−（トリフルオロメチル）ベンジル〕−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−８−カルボキサミド
【０１５４】
【化３１】
【０１５５】
実施例１Ａ、工程３に記載の手順に従い、２−メトキシ−５，６，７，８−テトラヒドロキノリンおよび（４−イソプロピルフェニル）〔４−（トリフルオロメチル）ベンジル〕アミンを用いて、標題化合物を泡状物として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ａｃｅｔｏｎｅ−ｄ６）δ ７．６５（２Ｈ，ｄ），７．５９（２Ｈ，ｄ），７．４４（２Ｈ，ｄ），７．３６−７．３１（３Ｈ，ｍ），６．５６（１Ｈ，ｄ），５．４１（１Ｈ，ｄ），４．７７（１Ｈ，ｄ），３．９２−３．８８（４Ｈ，ｍ），２．９６−２．９０（１Ｈ，ｍ），２．７５−２．６９（１Ｈ，ｍ），２．６３−２．５８（１Ｈ，ｍ），２．１１−１．９７（３Ｈ，ｍ），１．５０−１．４６（１Ｈ，ｍ），１．２２（６Ｈ，ｄ）。
【０１５６】
実施例７
（＋／−）−Ｎ−（４−イソプロピルフェニル）−２−メトキシ−Ｎ−（４−メトキシベンジル）−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−８−カルボキサミド
【０１５７】
【化３２】
【０１５８】
工程１．（４−イソプロピルフェニル）（４−メトキシベンジル）アミン
【０１５９】
【化３３】
【０１６０】
実施例１Ａ、工程１に記載の手順に従い、４−メトキシベンズアルデヒドおよび４−イソプロピルアニリンにより、標題化合物を泡状物として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ａｃｅｔｏｎｅ−ｄ６）δ ７．２９（２Ｈ，ｄ），６．９５（２Ｈ，ｄ），６．８６（２Ｈ，ｄ），６．５７（２Ｈ，ｄ），５．１６（１Ｈ，ｂｒ ｓ），４．２３（２Ｈ，ｄ），３．７５（３Ｈ，ｓ），２．７３（１Ｈ，ｓｅｐｔ），１．１４（６Ｈ，ｄ）。
【０１６１】
工程２．（＋／−）−Ｎ−（４−イソプロピルフェニル）−２−メトキシ−Ｎ−（４−メトキシベンジル）−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−８−カルボキサミド
【０１６２】
【化３４】
【０１６３】
実施例１Ａ、工程３に記載の手順に従い、２−メトキシ−５，６，７，８−テトラヒドロキノリンおよび（４−イソプロピルフェニル）（４−メトキシベンジル）アミンを用いて、標題化合物を泡状物として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ａｃｅｔｏｎｅ−ｄ６）δ ７．３７−７．３３（３Ｈ，ｍ），７．２９（２Ｈ，ｄ），７．２４（２Ｈ，ｄ），６．８４（２Ｈ，ｄ），６．５４（１Ｈ，ｄ），５．２６（１Ｈ，ｄ），４．５５（１Ｈ，ｄ），３．８９−３．８３（４Ｈ，ｍ），３．７８（３Ｈ，ｓ），２．９２（１Ｈ，ｓｅｐｔ），２．７５−２．６９（１Ｈ，ｍ），２．６２−２．５７（１Ｈ，ｍ），２．０９−２．０３（２Ｈ，ｍ），１．９８−１．９４（１Ｈ，ｍ），１．５０−１．４３（１Ｈ，ｍ），１．２３（６Ｈ，ｄ）。
【０１６４】
実施例８
（＋／−）−Ｎ−（４−イソプロピルフェニル）−２−メトキシ−Ｎ−（３−メトキシベンジル）−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−８−カルボキサミド
【０１６５】
【化３５】
【０１６６】
工程１．（４−イソプロピルフェニル）（３−メトキシベンジル）アミン
【０１６７】
【化３６】
【０１６８】
実施例１Ａ、工程１に記載の手順に従い、３−メトキシベンズアルデヒドおよび４−イソプロピルアニリンにより、標題化合物を淡黄色油状物として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ａｃｅｔｏｎｅ−ｄ６）δ ７．２４（１Ｈ，ｔ），７．００−６．９７（４Ｈ，ｍ），６．８１（１Ｈ，ｄｄ），６．６０（２Ｈ，ｄ），５．２９（１Ｈ，ｂｒ ｓ），４．３２（２Ｈ，ｄ），３．７８（３Ｈ，ｓ），２．８０−２．７３（１Ｈ，ｍ），１．１７（６Ｈ，ｄ）。
【０１６９】
工程２．（＋／−）−Ｎ−（４−イソプロピルフェニル）−２−メトキシ−Ｎ−（３−メトキシベンジル）−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−８−カルボキサミド
【０１７０】
【化３７】
【０１７１】
実施例１Ａ、工程３に記載の手順に従い、２−メトキシ−５，６，７，８−テトラヒドロキノリンおよび（４−イソプロピルフェニル）（３−メトキシベンジル）アミンを用いて、標題化合物を無色油状物として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ａｃｅｔｏｎｅ−ｄ６）δ ７．４１（２Ｈ，ｍ），７．３４（１Ｈ，ｄ），７．３０（２Ｈ，ｍ），７．２０（１Ｈ，ｔ），６．９２（２Ｈ，ｍ），６．８１（１Ｈ，ｄｄ），６．５４（１Ｈ，ｄ），５．２８（１Ｈ，ｄ），４．６４（１Ｈ，ｄ），３．９１−３．８８（４Ｈ，ｍ），３．７４（３Ｈ，ｓ），２．９５−２．９０（１Ｈ，ｓｅｐｔ），２．７５−２．６９（１Ｈ，ｍ），２．６２−２．５７（１Ｈ，ｍ），２．１１−２．０２（２Ｈ，ｍ），１．９８−１．９４（１Ｈ，ｍ），１．５１−１．４６（１Ｈ，ｍ），１．２３（６Ｈ，ｄ。
【０１７２】
実施例９
（＋／−）−Ｎ−（４−イソプロピルフェニル）−２−メトキシ−Ｎ−〔４−（メチルチオ）ベンジル〕−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−８−カルボキサミド
【０１７３】
【化３８】
【０１７４】
工程１．（４−イソプロピルフェニル）〔４−（メチルチオ）ベンジル〕アミン
【０１７５】
【化３９】
【０１７６】
実施例１Ａ、工程１に記載の手順に従い、４−（メチルチオ）ベンズアルデヒドおよび４−イソプロピルアニリンにより、標題化合物をオフホワイトの固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ａｃｅｔｏｎｅ−ｄ６）δ ７．３５（２Ｈ，ｄ），７．２５（２Ｈ，ｄ），６．９５（２Ｈ，ｄ），６．６０（２Ｈ，ｄ），５．２５（１Ｈ，ｂｒ ｓ），４．３０（２Ｈ，ｄ），２．８５（１Ｈ，ｍ），２．５０（３Ｈ，ｓ），１．１７（６Ｈ，ｄ）。
【０１７７】
工程２．（＋／−）−Ｎ−（４−イソプロピルフェニル）−２−メトキシ−Ｎ−〔４−（メチルチオ）ベンジル〕−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−８−カルボキサミド
【０１７８】
【化４０】
【０１７９】
実施例１Ａ、工程３に記載の手順に従い、２−メトキシ−５，６，７，８−テトラヒドロキノリンおよび（４−イソプロピルフェニル）〔４−（メチルチオ）ベンジル〕アミンを用いて、標題化合物をオフホワイトの固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ａｃｅｔｏｎｅ−ｄ６）δ ７．５０（９Ｈ，ｍ），６．６０（１Ｈ，ｄ），５．３０（１Ｈ，ｄ），４．６０（１Ｈ，ｄ），３．９０（３Ｈ，ｓ），３．８５（１Ｈ，ｍ），３．００−１．５０（７Ｈ，ｍ），２．５０（３Ｈ，ｓ），１．２０（６Ｈ，ｄ）。
【０１８０】
実施例１０
（＋／−）−Ｎ−（４−イソプロピルフェニル）−２−メトキシ−Ｎ−〔４−（メチルスルホニル）ベンジル〕−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−８−カルボキサミド
【０１８１】
【化４１】
【０１８２】
（＋／−）−Ｎ−（４−イソプロピルフェニル）−２−メトキシ−Ｎ−〔４−（メチルチオ）ベンジル〕−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−８−カルボキサミドのＭｅＯＨ中０．０２３Ｍ溶液に対して、３．１当量のＮａ２ＷＯ４・２Ｈ２Ｏおよび６．３当量の３０％Ｈ２Ｏ２を添加した。室温で１時間した後、反応混合物をＥｔＯＡｃと飽和ＮａＨＣＯ３水溶液に分配した。有機相を分離し、Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し濃縮した。粗生成物をさらに、１００％ ＥｔＯＡｃにより溶出するフラッシュクロマトグラフィで精製し、標題化合物を黄色化合物として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ａｃｅｔｏｎｅ−ｄ６）δ ７．５０（９Ｈ，ｍ），６．６０（１Ｈ，ｄ），５．３０（１Ｈ，ｄ），４．６０（１Ｈ，ｄ），３．９０（１Ｈ，ｍ），３．８５（３Ｈ，ｓ），３．００−１．５０（７Ｈ，ｍ），２．５０（３Ｈ，ｓ），１．２０（６Ｈ，ｄ）。
【０１８３】
実施例１１
（＋／−）−Ｎ−〔４−（ジフルオロメトキシ）ベンジル〕−Ｎ−（４−イソプロピルフェニル）−２−メトキシ−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−８−カルボキサミド
【０１８４】
【化４２】
【０１８５】
工程１． Ｎ−〔４−（ジフルオロメトキシ）ベンジル〕−４−イソプロピルアニリン
【０１８６】
【化４３】
【０１８７】
実施例１Ａ、工程１に記載の手順に従い、４−（ジフルオロメトキシ）ベンズアルデヒドおよび４−イソプロピルアニリンにより、標題化合物を淡黄色油状物として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ａｃｅｔｏｎｅ−ｄ６）δ ７．４６（２Ｈ，ｄ），７．１４（２Ｈ，ｄ），６．９８（２Ｈ，ｄ），６．９７（１Ｈ，ｔ），６．５９（２Ｈ，ｄ），５．３６（１Ｈ，ｂｒ ｓ），４．３５（２Ｈ，ｄ），２．７９−２．７３（１Ｈ，ｍ），１．１７（６Ｈ，ｄ）。
【０１８８】
工程２．（＋／−）−Ｎ−〔４−（ジフルオロメトキシ）ベンジル〕−Ｎ−（４−イソプロピルフェニル）−２−メトキシ−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−８−カルボキサミド
【０１８９】
【化４４】
【０１９０】
実施例１Ａ、工程３に記載の手順に従い、２−メトキシ−５，６，７，８−テトラヒドロキノリンおよびＮ−〔４−（ジフルオロメトキシ）ベンジル〕−４−イソプロピルアニリンを用いて、標題化合物を白色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ａｃｅｔｏｎｅ−ｄ６）δ ７．４１−７．３９（４Ｈ，ｍ），７．３５−７．３０（３Ｈ，ｍ），７．１１（２Ｈ，ｄ），６．９９（１Ｈ，ｔ），６．５５（１Ｈ，ｄ），５．３３（１Ｈ，ｄ），４．６２（１Ｈ，ｄ），３．８９−３．８８（４Ｈ，ｍ），２．９３（１Ｈ，ｓｅｐｔ），２．７５−２．６９（１Ｈ，ｍ），２．６２−２．５７（１Ｈ，ｍ），２．１０−２．０２（２Ｈ，ｍ），１．９９−１．９５（１Ｈ，ｍ），１．４９−１．４５（１Ｈ，ｍ），１．２３（６Ｈ，ｄ）。
【０１９１】
実施例１２
（＋／−）−Ｎ−（４−イソプロピルフェニル）−２−メトキシ−Ｎ−〔（４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル〕−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−８−カルボキサミド
【０１９２】
【化４５】
【０１９３】
工程１．（４−イソプロピルフェニル）〔４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル〕アミン
【０１９４】
【化４６】
【０１９５】
実施例１Ａ、工程１に記載の手順に従い、４−（トリフルオロメトキシ）ベンズアルデヒドおよび４−イソプロピルアニリンにより、標題化合物を無色油状物として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ａｃｅｔｏｎｅ−ｄ６）δ ７．５４（２Ｈ，ｄ），７．３０（２Ｈ，ｄ），６．９９（２Ｈ，ｄ），６．６０（２Ｈ，ｄ），５．４２（１Ｈ，ｂｒ ｓ），４．４０（２Ｈ，ｄ），２．７９−２．７３（１Ｈ，ｍ），１．１７（６Ｈ，ｄ）。
【０１９６】
工程２．（＋／−）−Ｎ−（４−イソプロピルフェニル）−２−メトキシ−Ｎ−〔４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル〕−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−８−カルボキサミド
【０１９７】
【化４７】
【０１９８】
実施例１Ａ，工程３に記載の手順に従い、２−メトキシ−５，６，７，８−テトラヒドロキノリンおよび（４−イソプロピルフェニル）〔４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル〕アミンを用いて、標題化合物を無色油状物として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ａｃｅｔｏｎｅ−ｄ６）δ ７．４８（２Ｈ，ｄ），７．４２−７．４１（２Ｈ，ｍ），７．３５−７．３１（３Ｈ，ｍ），７．２７（２Ｈ，ｄ），６．５５（１Ｈ，ｄ），５．３７（１Ｈ，ｄ），４．６５（１Ｈ，ｄ），３．９０−３．８６（４Ｈ，ｍ），２．９３（１Ｈ，ｓｅｐｔ），２．７５−２．６９（１Ｈ，ｍ），２．６２−２．５７（１Ｈ，ｍ），２．１０−１．９６（３Ｈ，ｍ），１．４９−１．４６（１Ｈ，ｍ），１．２３（６Ｈ，ｄ）。
【０１９９】
実施例１３
（＋／−）−Ｎ−（４−イソプロポキシベンジル）−Ｎ−（４−イソプロピルフェニル）−２−メトキシ−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−８−カルボキサミド
【０２００】
【化４８】
【０２０１】
工程１． Ｎ−（４−イソプロポキシベンジル）−４−イソプロピルアニリン
【０２０２】
【化４９】
【０２０３】
実施例１Ａ、工程１に記載の手順に従い、４−イソプロポキシベンズアルデヒドおよび４−イソプロピルアニリンにより、標題化合物をオフホワイトの固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ａｃｅｔｏｎｅ−ｄ６）δ ７．３０（２Ｈ，ｄ），６．９８（２Ｈ，ｄ），６．８７（２Ｈ，ｄ），６．６１（２Ｈ，ｄ），５．１５（１Ｈ，ｂｒ ｓ），４．６０（１Ｈ，ｓｅｐｔ），４．２４（２Ｈ，ｄ），２．７９−２．７３（１Ｈ，ｍ），１．３０（６Ｈ，ｄ），１．１７（６Ｈ，ｄ）。
【０２０４】
工程２．（＋／−）−Ｎ−（４−イソプロポキシベンジル）−Ｎ−（４−イソプロピルフェニル）−２−メトキシ−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−８−カルボキサミド
【０２０５】
【化５０】
【０２０６】
実施例１Ａ、工程３に記載の手順に従い、２−メトキシ−５，６，７，８−テトラヒドロキノリンおよびＮ−（４−イソプロポキシベンジル）−４−イソプロピルアニリンを用いて、標題化合物を泡状物として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ａｃｅｔｏｎｅ−ｄ６）δ ７．３７−７．３３（３Ｈ，ｍ），７．２９（２Ｈ，ｄ），７．２２（２Ｈ，ｄ），６．８２（２Ｈ，ｄ），６．５４（１Ｈ，ｄ），５．２６（１Ｈ，ｄ），４．６２−４．５７（１Ｈ，ｍ），４．５３（１Ｈ，ｄ），３．８７−３．８３（４Ｈ，ｍ），２．９５−２．９０（１Ｈ，ｍ），２．７５−２．６９（１Ｈ，ｍ），２．６２−２．５７（１Ｈ，ｍ），２．１０−２．０４（２Ｈ，ｍ），１．９７−１．９４（１Ｈ，ｍ），１．４９−１．４６（１Ｈ，ｍ），１．３０（６Ｈ，ｄ），１．２３（６Ｈ，ｄ）。
【０２０７】
実施例１４
（＋／−）−Ｎ−〔４−（ジメチルアミノ）ベンジル〕−Ｎ−（４−イソプロピルフェニル）−２−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−８−カルボキサミド
【０２０８】
【化５１】
【０２０９】
実施例１Ａ、工程３に記載の手順に従い、２−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロキノリンおよびＮ−〔４−（ジメチルアミノ）ベンジル〕−４−イソプロピルアニリンを用いて、標題化合物を白色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ａｃｅｔｏｎｅ−ｄ６）δ ７．３９（２Ｈ，ｍ），７．３１（１Ｈ，ｄ），７．２５−７．２３（４Ｈ，ｍ），６．９９（１Ｈ，ｄ），６．７０（２Ｈ，ｄ），５．２２（１Ｈ，ｄ），４．５３（１Ｈ，ｄ），３．９０−３．８７（１Ｈ，ｍ），２．９２−２．８８（７Ｈ，ｍ），２．８０−２．７４（１Ｈ，ｍ），２．６８−２．６３（１Ｈ，ｍ），２．５２（３Ｈ，ｓ），２．１１−１．９４（３Ｈ，ｍ），１．５０−１．４７（１Ｈ，ｍ），１．２２（６Ｈ，ｄ）。
【０２１０】
実施例１５
（＋／−）−Ｎ−〔４−（ジメチルアミノ）ベンジル〕−２−イソプロピル−Ｎ−（４−イソプロピルフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−８−カルボキサミド
【０２１１】
【化５２】
【０２１２】
工程１． ２−エチルキノリン
【０２１３】
【化５３】
【０２１４】
−１０℃のＴＨＦ中ジイソプロピルアミンの０．４０Ｍ溶液に対して、１．０当量のｎ−ＢｕＬｉ溶液（２．５Ｍ／ヘキサン）をゆっくりと添加した。１０分後、この混合物を−７８℃に冷却し、０．９当量のキナルジンを滴下した。赤／橙色の溶液をその後、０℃において１時間撹拌した。ＭｅＩを次に添加し、反応物を室温で２時間撹拌した。反応物をＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチングし、次にＥｔＯＡｃにより抽出した。有機相をＨ２Ｏおよびブラインで洗浄した。溶液を次に（Ｍｇ４ＳＯ４）乾燥させ、ろ過し、蒸発させた。粗生成物を１：１０ ＥｔＯＡｃ：ヘキサンによるフラッシュクロマトグラフィで精製し、標題化合物を淡黄色油状物として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ａｃｅｔｏｎｅ−ｄ６）δ ８．２０（１Ｈ，ｄ），７．９５（１Ｈ，ｄ），７．８５（１Ｈ，ｄ），７．７０（１Ｈ，ｔ），７．５０（１Ｈ，ｔ），７．４０（１Ｈ，ｄ），２．９５（２Ｈ，ｑ），１．３５（３Ｈ，ｔ）。
【０２１５】
工程２． ２−イソプロピルキノリン
【０２１６】
【化５４】
【０２１７】
実施例１５、工程１に記載の手順に従い、２−エチルキノリンおよびＭｅＩにより、標題化合物を黄褐色油状物として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ａｃｅｔｏｎｅ−ｄ６）δ ８．２５（１Ｈ，ｄ），８．００（１Ｈ，ｄ），７．９０（１Ｈ，ｄ），７．７０（１Ｈ，ｔ），７．５５（１Ｈ，ｔ），７．４５（１Ｈ，ｄ），３．２５（１Ｈ，ｓｅｐｔ），１．４０（６Ｈ，ｄ）。
【０２１８】
工程３． ２−イソプロピル−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン
【０２１９】
【化５５】
【０２２０】
Ｐａｒｒフラスコ中２−イソプロピルキノリンの０．２３Ｍトリフルオロ酢酸溶液に対して、０．１当量のＰｔＯ２を添加した。懸濁物を、４４ｐｓｉＨ２のＰａｒｒ装置に一晩セットした。Ｈ２除去後、ＣＨ２Ｃｌ２を添加し、懸濁物をセライトによりろ過した。
溶媒を真空中で除去し、残渣をＥｔＯＡＣと飽和ＮａＨＣ３溶液で分配した。有機層をＨ２Ｏおよびブラインで洗浄し、次に乾燥Ｍｇ４ＳＯ４で乾燥させ、ろ過蒸発させ、標題化合物を黄褐色油状物として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ａｃｅｔｏｎｅ−ｄ６）δ ７．３５（１Ｈ，ｄ），６．９５（１Ｈ，ｄ），３．００−２．９０（１Ｈ，ｍ），２．８０（２Ｈ，ｍ），２．７０（２Ｈ，ｍ），１．９０（２Ｈ，ｍ），１．８０（２Ｈ，ｍ），１．２５（６Ｈ，ｍ）。
【０２２１】
工程４．（＋／−）−Ｎ−〔４−（ジメチルアミノ）ベンジル〕−２−イソプロピル−Ｎ−（４−イソプロピルフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−８−カルボキサミド
【０２２２】
【化５６】
【０２２３】
実施例１Ａ、工程３に記載の手順に従い、２−イソプロピル−５，６，７，８−テトラヒドロキノリンおよびＮ−（４−ジメチルアミノベンジル）−４−イソプロピルアニリンを用いて、標題化合物を泡状物として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ａｃｅｔｏｎｅ−ｄ６）δ ７．４９−７．４０（２Ｈ，ｍ），７．３３（１Ｈ，ｄ），７．２８−７．１９（４Ｈ，ｍ），７．０１（１Ｈ，ｄ），６．７０−６．６３（２Ｈ，ｍ），５．３０（１Ｈ，ｄ），４．４６（１Ｈ，ｄ），３．９４−３．８９（１Ｈ，ｍ），３．０９−３．０２（１Ｈ，ｍ），２．９５−２．８７（７Ｈ，ｍ），２．８２−２．７４（１Ｈ，ｍ），２．６８−２．６２（１Ｈ，ｍ），２．１６−２．０１（２Ｈ，ｍ），２．００−１．９２（１Ｈ，ｍ），１．５１−１．４４（１Ｈ，ｍ），１．３３（６Ｈ，ｄ），１．２２（６Ｈ，ｄ）。
【０２２４】
実施例１６
（＋／−）−Ｎ−〔４−（ジメチルアミノ）ベンジル〕−２−エトキシ−Ｎ−（４−イソプロピルフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−８−カルボキサミド
【０２２５】
【化５７】
【０２２６】
工程１． ２−エトキシ−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン
【０２２７】
【化５８】
【０２２８】
実施例１Ａ、工程２に記載の手順に従い、５，６，７，８−テトラヒドロキノリン２（１Ｈ）−オンおよびＥｔＩにより、標題化合物を淡黄色油状物として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ａｃｅｔｏｎｅ−ｄ６）δ ７．４２（１Ｈ，ｄ），６．５８（１Ｈ，ｄ），４．３９（２Ｈ，ｑ），２．８５−２．８２（２Ｈ，ｍ），２．７８−２．７６（２Ｈ，ｍ），１．９７−１．９３（２Ｈ，ｍ），１．９０−１．８６（２Ｈ，ｍ），１．４３（３Ｈ，ｔ）。
【０２２９】
工程２．（＋／−）−Ｎ−〔４−（ジメチルアミノ）ベンジル〕−２−エトキシ−Ｎ−（４−イソプロピルフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−８−カルボキサミド
【０２３０】
【化５９】
【０２３１】
実施例１Ａ、工程３に記載の手順に従い、２−エトキシ−５，６，７，８−テトラヒドロキノリンおよびＮ−（４−ジメチルアミノベンジル）−４−イソプロピルアニリンを用いて、標題化合物をワックス状油として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ａｃｅｔｏｎｅ−ｄ６）δ ７．３４−７．２４（５Ｈ，ｍ），７．１４（２Ｈ，ｄ），６．６５（２Ｈ，ｄ），６．５０（１Ｈ，ｄ），５．２２（１Ｈ，ｄ），４．４８（１Ｈ，ｄ），４．３７−４．２６（２Ｈ，ｍ），３．８３−３．８０（１Ｈ，ｍ），２．９４−２．８６（７Ｈ，ｍ），２．７３−２．６７（１Ｈ，ｍ），２．５９−２．５４（１Ｈ，ｍ），２．１０−１．９２（３Ｈ，ｍ），１．４７−１．４０（１Ｈ，ｍ），１．３６（３Ｈ，ｔ），１．２３（６Ｈ，ｄ）。
【０２３２】
実施例１７
（＋／−）−Ｎ−〔４−（ジメチルアミノ）ベンジル〕−２−イソプロポキシ−Ｎ−（４−イソプロピルフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−８−カルボキサミド
【０２３３】
【化６０】
【０２３４】
工程１． ２−イソプロポキシ−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン
【０２３５】
【化６１】
【０２３６】
実施例１Ａ、工程２に記載の手順に従い、５，６，７，８−テトラヒドロキノリン２（１Ｈ）−オンおよびｉ−ＰｒＩにより、標題化合物を淡黄色油状物として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ａｃｅｔｏｎｅ−ｄ６）δ ７．２６（１Ｈ，ｄ），６．３９（１Ｈ，ｄ），５．２７−５．２４（１Ｈ，ｍ），２．６９−２．６８（２Ｈ，ｍ），２．６４−２．６１（２Ｈ，ｄ），１．８１−１．７４（４Ｈ，ｍ），１．２５（６Ｈ，ｄ）。
【０２３７】
工程２．（＋／−）−Ｎ−〔４−（ジメチルアミノ）ベンジル〕−２−イソプロポキシ−Ｎ−（４−イソプロピルフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−８−カルボキサミド
【０２３８】
【化６２】
【０２３９】
実施例１Ａ、工程３に記載の手順に従い、２−イソプロポキシ−５，６，７，８−テトラヒドロキノリンおよびＮ−（４−ジメチルアミノベンジル）−４−イソプロピルアニリンを用いて、標題化合物を黄色油状物として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ａｃｅｔｏｎｅ−ｄ６）δ ７．３１−７．２５（５Ｈ，ｍ），７．１３（２Ｈ，ｄ），６．６６（２Ｈ，ｄ），６．４６（１Ｈ，ｄ），５．３０（１Ｈ，ｓｅｐｔ），５．１４（１Ｈ，ｄ），４．５６（１Ｈ，ｄ），３．８２−３．８０（１Ｈ，ｍ），２．９５−２．８９（７Ｈ，ｍ），２．７３−２．６７（１Ｈ，ｍ），２．５９−２．５４（１Ｈ，ｍ），２．０８−２．００（２Ｈ，ｍ），１．９６−１．９２（１Ｈ，ｍ），１．４８−１．４０（１Ｈ，ｍ），１．３７（３Ｈ，ｄ），１．３１（３Ｈ，ｄ），１．２３（６Ｈ，ｄ）。
【０２４０】
実施例１８
（＋／−）−Ｎ−〔４−（ジメチルアミノ）ベンジル〕−Ｎ−（４−イソプロピルフェニル）−２−（メチルチオ）−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−８−カルボキサミド
【０２４１】
【化６３】
【０２４２】
工程１． ２−（メチルチオ）−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン
【０２４３】
【化６４】
【０２４４】
ＮＭＰ中２−クロロ−５，６，７，８−テトラヒドロキノリンの０．２０Ｍ溶液に対して、１．５当量のＮａＳＭｅを添加した。１００℃において１５分後、反応混合物をＥｔＯＡｃとＨ２Ｏに分配した。有機層を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過濃縮した。粗生成物をさらにヘキサン中１０％ＥｔＯＡｃにより溶出するフラッシュクロマトグラフィにより精製し、標題化合物を黄色化合物として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ａｃｅｔｏｎｅ−ｄ６）δ ７．２５（１Ｈ，ｄ），６．９５（１Ｈ，ｄ），２．８５（２Ｈ，ｍ），２．７０（２Ｈ，ｍ），２．５０（３Ｈ，ｓ），１．８５（２Ｈ，ｍ），１．７５（２Ｈ，ｍ）。
【０２４５】
工程２．（＋／−）−Ｎ−〔４−（ジメチルアミノ）ベンジル〕−Ｎ−（４−イソプロピルフェニル）−２−（メチルチオ）−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−８−カルボキサミド
【０２４６】
【化６５】
【０２４７】
実施例１Ａ、工程３に記載の手順に従い、２−（メチルチオ）−５，６，７，８−テトラヒドロキノリンおよびＮ−（４−ジメチルアミノベンジル）−４−イソプロピルアニリンを用いて、標題化合物を黄色化合物として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ａｃｅｔｏｎｅ−ｄ６）δ ７．３０（５Ｈ，ｍ），７．１５（２Ｈ，ｄ），７．００（１Ｈ，ｄ），６．８０（２Ｈ，ｄ），５．１０（１Ｈ，ｄ），４．５０（１Ｈ，ｄ），３．８５（１Ｈ，ｍ），２．９０（６Ｈ，ｓ），３．００−１．５０（７Ｈ，ｍ）２．５０（３Ｈ，ｓ），１．２０（６Ｈ，ｄ）。
【背景技術】
【０００１】
補体系は、先天的免疫の重要な成分である。それは哺乳類血液中に見られ、抗体（免疫複合体）およびさまざまな病原体表面を認識する２５種を越えるタンパク質で構成されており、それは、宿主を“外来性”処理体から保護することを目的にした事象カスケ−ドを惹起する。補体活性化カスケ−ド時において、Ｃ５ａと称される小さなペプチドが産生される。このペプチドは多くの生物活性を有しており：１）微小血管透過性を高め、２）平滑筋収縮を誘発し、３）マクロファ−ジ、好中球および肥満細胞のようなさまざまな免疫細胞のプロ炎症活性（ｐｒｏｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ）を誘発刺激すること（ＫｏｈｌがＭｏｌｅｃｕｌａｒ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ（２００１）、３８：１７５−１８７においてレビュ−）を含む。Ｃ５ａはこれらの効果を、Ｃ５ａＲと称されるＧタンパク質共役レセプタ−を介して媒介する。
【０００２】
過剰であるかまたは制御されていない補体活性化により、時には宿主を損傷することがある。Ｃ５ａの産生は、関節リウマチ、全身性エリテマト−デス、糸球体腎炎、虚血性心疾患、再潅流傷害、敗血症、乾癬、動脈硬化、炎症性大腸疾患（ＩＢＤ）、成人呼吸窮迫症（ＡＲＤＳ）、喘息、ＣＯＰＤおよびアルツハイマ−病のようなさまざまな炎症性病態の病因において関与している（ＭｉｚｕｎｏおよびＭｏｒｇａｎが、Ｃｕｒｒ Ｄｒｕｇ Ｔａｒｇｅｔｓ Ｉｎｆｌａｍｍ Ａｌｌｅｒｇｙ（２００４）３：８７−９６において、およびＫｏｈｌが、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ（２００１）、３８：１７５−１８７において、それぞれ概説している）。
【０００３】
Ｃ５ａとそのレセプタ−との相互作用をブロックする物質は、補体活性化により起こるさまざまな炎症性疾患の治療に有用であろう。
【発明の開示】
【０００４】
発明の要旨
本発明は、Ｃ５ａレセプタ−の拮抗剤（アンタゴニスト）である式Ｉの新規化合物を提供する。本発明の化合物は、さまざまなＣ５ａ媒介疾患および障害の治療に有用であり；従って、本発明は、本明細書に記載の新規化合物ならびにそれらを含む医薬組成物を用いてＣ５ａが媒介する疾患を治療する方法を提供する。
【０００５】
本出願は、一つの態様では、式Ｉの化合物：
【０００６】
【化１】
【０００７】
またはその薬学的に許容される塩、あるいはＷ、Ｘ、Ｙ、およびＺのうちのひとつだけが−Ｎ−であるとき、そのＮ酸化物に関し、ここで：
Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺは、それぞれ独立して、−ＣＨ−および−Ｎから選択されるが、但し、Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺのうちの少なくともひとつであるが２個を超えないものが−Ｎ−であり、さらにＷ、Ｘ、ＹおよびＺのうち２個が−Ｎ−であるときには、Ｒ３が存在せず；ｋは、０、１、２または３であり；
Ｒ１およびＲ２ならびにＲ３は、それぞれ独立して、
（１）水素、
（２）−Ｃ１−６アルキル、
（３）−ＯＣ１−６アルキル、
（４）−ＳＣ１−６アルキル、
（５）−Ｃ２−６アルケニル、
（６）−Ｃ３−６シクロアルキル、
（７）アリール、
（８）ヘテロアリール、
（９）複素環、
（１０）−Ｃ１−６アルキルアリール、
（１１）−Ｃ１−６アルキルヘテロアリール、
（１２）−Ｃ１−６アルキル複素環、
（１３）−Ｏ−アリール、
（１４）−Ｏ−ヘテロアリール、
（１５）−Ｏ−複素環、
（１６）−ＯＣ１−６アルキルアリール、
（１７）−ＯＣ１−６アルキルヘテロアリール
（１８）−ＯＣ１−６アルキル複素環、
（１９）ハロ、
（２０）−ＣＮ、
（２１）−ＮＯ２、
（２２）−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキル、
（２３）−Ｃ（Ｏ）−アリール、
（２４）−Ｃ（Ｏ）−ヘテロアリール、
（２５）−Ｃ（Ｏ）−複素環、
（２６）−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキル、
（２７）−ＮＨ−Ｃ１−６アルキル、
（２８）−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）（Ｃ１−６アルキル）
（２９）−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２、
（３０）−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｃ１−６アルキル、
（３１）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）（Ｃ１−６アルキル）、および
（３２）Ｓ（Ｏ）ｎ−Ｃ１−６アルキル、ただしｎは、１または２である、
からなる群から選択され；
【０００８】
ここで、（１）乃至（１８）および（２２）乃至（３２）の定義は、ハロ、ヒドロキシル、−ＣＮ、−ＮＯ２、ＮＨ２からなる群から選択される１、２または３個の置換基により置換されてもよく；
Ｒ４およびＲ５は、それぞれ独立して、
（１）水素、
（２）−Ｃ１−６アルキル、
（３）−ＯＣ１−６アルキル、
（４）−ＳＣ１−６アルキル、
（５）−Ｃ２−６アルケニル、
（６）−Ｃ３−６シクロアルキル、
（７）アリール、
（８）ヘテロアリール、
（９）複素環、
（１０）−Ｃ１−６アルキルアリール、
（１１）−Ｃ１−６アルキルヘテロアリール
（１２）−Ｃ１−６アルキル複素環
（１３）−Ｏ−アリール、
（１４）−Ｏ−ヘテロアリール、
（１５）−Ｏ−複素環、
（１６）−ＯＣ１−６アルキルアリール、
（１７）−ＯＣ１−６アルキルヘテロアリール
（１８）−ＯＣ１−６アルキル複素環、
（１９）ハロ、
（２０）−ＣＮ、
（２１）−ＮＯ２、
（２２）−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキル、
（２３）−Ｃ（Ｏ）−アリール、
（２４）−Ｃ（Ｏ）−ヘテロアリール、
（２５）−Ｃ（Ｏ）−複素環、
（２６）−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキル、
（２７）ＮＨ２、
（２８）−ＮＨ−Ｃ１−６アルキル、
（２９）−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）（Ｃ１−６アルキル）
（３０）−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２、
（３１）−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｃ１−６アルキル、
（３２）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）（Ｃ１−６アルキル）、
（３３）−ＳＨ、および
（３４）Ｓ（Ｏ）ｎ−Ｃ１−６アルキル、
からなる群から選択され、
【０００９】
ここで、（１）乃至（１８）および（２２）乃至（３２）および（３４）の定義は、ハロ、ヒドロキシル、−ＣＮ、−ＮＯ２、ＮＨ２からなる群から選択される１、２または３個の置換基により置換されてもよく；
Ｒ６は、水素またはＣ１−３アルキル（これは、
（１）−ハロ、
（２）−ＮＲ７Ｒ８、
（３）アリール、
（４）−ＯＣ１−３アルキル、
（５）−ＳＣ１−３アルキル、および
（６）−ＳＣ（Ｏ）２Ｃ１−３アルキル、
（７）ヒドロキシル
から選択される１、２または３個の置換基により置換されてもよい。）であり；
各Ｒ７およびＲ８は、それぞれ独立して、水素または−Ｃ１−３アルキル（これは、
（１）−ハロ、
（２）Ｃ１−３アルキル、
（３）−ＯＣ１−６アルキル、
（４）−ＳＣ１−６アルキル、
（５）−Ｓ（Ｏ）２Ｃ１−６アルキル、
からなる群から選択される１、２または３個の置換基により置換されてもよい。）であり；
Ａｒは、アリールまたはヘテロアリール（これらは、
（１）−ハロ、
（２）１、２、３または４個のハロ基で置換されてもよいＣ１−６アルキル、
（３）−ＮＲ７Ｒ８、
（４）アリール、
（５）１、２、３または４個のハロ基で置換されてもよい−ＯＣ１−６アルキル、
（６）−ＳＣ１−６アルキル、
（７）−Ｓ（Ｏ）２Ｃ１−６アルキル、
からなる群から選択される１、２または３個の置換基により置換されてもよい。）であり；
Ａｒ１は、アリールまたはヘテロアリールあるいはＣ３−６シクロアルキル（これらは、
（１）−ハロ、
（２）１、２、３または４個のハロ基で置換されてもよいＣ１−６アルキル、
（３）−ＮＲ７Ｒ８、
（４）アリール、
（５）１、２、３または４個のハロ基で置換されてもよい−ＯＣ１−６アルキル、
（６）−ＳＣ１−６アルキル、および
（７）−Ｓ（Ｏ）２Ｃ１−６アルキル、
からなる群から選択される１、２または３個の置換基により置換されてもよい。）であり、ただし、式Ｉの化合物は、Ｎ−〔４−（ジメチルアミノ）ベンジル〕−Ｎ−（４−イソプロピルフェニル）−２−フェニル−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−８−カルボキサミド以外である。
【００１０】
この態様において、式ＩＩ、式ＩＩＩおよび式ＩＶの化合物群がある：
【００１１】
【化２】
【００１２】
この態様において、式Ｖ、式ＶＩおよび式ＶＩＩの化合物群がある：
【００１３】
【化３】
【００１４】
この態様において、式ＶＩＩＩ、式ＩＸおよび式Ｘの化合物群がある：
【００１５】
【化４】
【００１６】
この態様において、
Ｒ１が、
（１）−Ｃ１−６アルキル、
（２）−ＯＣ１−６アルキル、
（３）−ＳＣ１−６アルキル、
（４）−Ｃ２−６アルケニル、
（５）−Ｃ３−６シクロアルキル、
からなる群から選択され、
ここで、（１）乃至（５）の定義は、ハロ、ヒドロキシル、−ＣＮ、−ＮＯ２、ＮＨ２からなる群から選択される１、２または３個の置換基により置換されてもよい化合物群がある。
【００１７】
この態様において、Ｒ２およびＲ３が、それぞれ水素である、化合物群がある。
【００１８】
この態様において、Ｒ４およびＲ５が、それぞれ水素である、化合物群がある。
【００１９】
この態様において、Ｒ６が、水素である、化合物群がある。
【００２０】
この態様において、ｋが、１である、化合物群がある。
【００２１】
この態様において、
Ｒ１が、
（１）−Ｃ１−３アルキル、
（２）−ＯＣ１−３アルキル、
（３）−ＳＣ１−３アルキル、
（４）−Ｃ２−４アルケニル、
（５）−Ｃ３−６シクロアルキル、
からなる群から選択され、
ここで、（１）乃至（５）の定義は、ハロ、ヒドロキシル、−ＣＮ、−ＮＯ２、ＮＨ２からなる群から選択される１、２または３個の置換基により置換されてもよく；
Ｒ２およびＲ３が、それぞれ水素であり；
Ｒ４およびＲ５が、それぞれ水素であり；
Ｒ６が、水素であり、
ｋが、１であり、および
ＡｒおよびＡｒ１が、それぞれ独立して、置換されてもよいフェニルまたはピリジルである化合物群がある。
【００２２】
この態様において、式ＩＩの化合物群がある。
【００２３】
【化５】
【００２４】
この群において、Ｒ２およびＲ３が、それぞれ水素である、化合物クラスがある。
【００２５】
この群において、Ｒ４およびＲ５が、それぞれ水素である、化合物クラスがある。
【００２６】
この群において、Ｒ６が、水素である、化合物クラスがある。
【００２７】
この群において、ｋが、１である、化合物クラスがある。
【００２８】
この群において、
Ｒ１が、
（１）−Ｃ１−３アルキル、
（２）−ＯＣ１−３アルキル、
（３）−ＳＣ１−３アルキル、
（４）−Ｃ２−４アルケニル、
（５）−Ｃ３−６シクロアルキル、
からなる群から選択され、
ここで、（１）乃至（５）の定義は、ハロ、ヒドロキシル、−ＣＮ、−ＮＯ２、ＮＨ２からなる群から選択される１、２または３個の置換基により置換されてもよく；
Ｒ２およびＲ３が、それぞれ水素であり；
Ｒ４およびＲ５が、それぞれ水素であり；
Ｒ６が、水素であり、
ｋが、１であり、および
ＡｒおよびＡｒ１が、それぞれ独立して、置換されてもよいフェニルまたはピリジルである化合物クラスがある。
【００２９】
このクラスにおいて、ＡｒおよびＡｒ１が、それぞれ独立して、
（１）−ハロ、
（２）１、２、３または４個のハロ基で置換されてもよいＣ１−４アルキル、
（３）−ＮＲ７Ｒ８、
（４）フェニル、
（５）１、２、３または４個のハロ基で置換されてもよい−ＯＣ１−４アルキル、
（６）−ＳＣ１−４アルキル、
から選択される１、２または３個の置換基により置換されてもよいフェニルから選択され；およびＲ７およびＲ８が、それぞれ独立して、水素またはメチルである、化合物サブクラスがある。
【００３０】
別の態様において、本発明は、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容できる塩；および薬学的に許容できる担体を含む医薬組成物に関する。
【００３１】
さらに別の態様において、本発明は、Ｃ５ａが媒介する疾患または障害を治療または予防する方法であって、このような治療または予防を必要とする患者に対して、治療有効量の式Ｉの化合物または薬学的に許容できる塩を投与することを含む方法に関する。
【００３２】
この態様において、前記疾患または障害が、免疫調節性疾患または障害である群（ｇｅｎｕｓ）がある。
【００３３】
この態様において、前記疾患または障害が、炎症性疾患または障害である群がある。
【００３４】
この態様において、前記疾患または障害が、関節リウマチ、全身性エリテマト−デス、糸球体腎炎、虚血性心疾患、再潅流傷害、敗血症、乾癬、動脈硬化、炎症性大腸疾患、成人呼吸窮迫症、喘息、ＣＯＰＤおよびアルツハイマ−病である群がある。
【００３５】
この態様において、前記疾患または障害が、アレルギ−疾患； 心筋梗塞； 脳梗塞； および虚血性再潅流、外傷、火傷または外科的侵襲により引き起こされる、白血球活性化による重篤な臓器障害である群がある。
【００３６】
別の態様において、本発明は、患者におけるＣ５ａに拮抗する方法であって、このような拮抗作用を必要とする患者に対して、治療有効量の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容できる塩を投与することを含む方法に関する。
【００３７】
特に断りがなければ、下記の用語は、下記に示した意味を有している：
本明細書で用いられる“アルキル”ならびに例えばアルコキシ、アルカノイル、アルケニル、アルキニル等のような接頭語“アル”（”ａｌｋ”）を有する他の基は、直線状または分枝状またはその組み合わせであることができる炭素鎖を意味する。アルキル基の例には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−およびｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル等が含まれる。“アルケニル”、“アルキニル”および同様の用語は、少なくとも１個の不飽和Ｃ−Ｃ結合を有する炭素鎖を含む。
【００３８】
“ハロＣ１−６アルキル”のような用語“ハロアルキル”とは、１個以上のハロ基で置換したアルキルを意味する。
【００３９】
用語“シクロアルキル”とはヘテロ原子を含まない炭素環を意味し、単環性、二環性、および三環性飽和炭素環ならびに縮合環系を含む。このような縮合環系には、ベンゾ縮合炭素環のような縮合環系を形成する、ベンゼン環のような部分的または完全な不飽和環を含むことができる。シクロアルキルには、スピロ縮合環系のような縮合環系を含む。シクロアルキルの例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、デカヒドロナフタレン、アダマンタン、インダニル、インデニル、フルオレニル、１、２、３、４−テトラヒドロナフタレン等が含まれる。同様に、“シクロアルケニル”は、ヘテロ原子を全く含まずかつ少なくとも１個の非芳香族Ｃ−Ｃ二重結合を有する炭素環を意味し、単環性、二環性、および三環性部分飽和炭素環ならびにベンゾ縮合シクロアルケンを含む。シクロアルケニルの例には、シクロヘキセニル、インデニル等が含まれる。
【００４０】
用語“シクロアルキルオキシ”は、特に断りがなければ、オキシ結合原子に結合したシクロアルキル基を含む。
【００４１】
用語“アルコキシ”とは、特に断りがなければ、オキシ結合原子に結合したアルキル基を含む。
【００４２】
用語“アリール”とは、特に断りがなければ、多環系ならびに例えばフェニルまたはナフチルのような単環系を含む。
【００４３】
用語“アリールオキシ”とは、特に断りがなければ、オキシ結合原子を介して結合部位に結合した、複数環系ならびに例えばフェニルまたはナフチルのような単環系を含む。
【００４４】
用語“Ｃ０−Ｃ６アルキル”とは、６、５、４、３、２、１または０個の炭素原子を含むアルキルを含む。炭素原子を全く有していないアルキルとは、水素原子置換基または直接結合であり、前記アルキルが末端であるかまたは架橋部分であるかに依存している。
【００４５】
用語“ヘテロ”とは、特に断りがなければ、１個以上のＯ、Ｓ、またはＮ原子を含む。たとえば、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリールには、環中に１個以上のＯ、Ｓ、またはＮ原子（それら原子の混合物を含む）環系を含む。前記ヘテロ原子は、環炭素原子の代わりとなる。したがって、例えば、ヘテロシクロＣ５アルキルとは、５個乃至０個の炭素原子を含む五員環である。
【００４６】
ヘテロアリールの例には、例えば、ピリジニル、キノリニル、イソキノリニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、キノキサリニル、フリル、ベンゾフリル、ジベンゾフリル、チエニル、ベンゾチエニル、ピロリル、インドリル、ピラゾリル、インダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、ベンズイミダゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリルが含まれる。
【００４７】
用語“ヘテロアリールオキシ”とは、特に断りがなければ、オキシ結合原子を介して結合部位に結合したヘテロアリール基を示す。
【００４８】
ヘテロアリール（Ｃ１−６）アルキルの例には、例えば、フリルメチル、フリルエチル、チエニルメチル、チエニルエチル、ピラゾリルメチル、オキサゾリルメチル、オキザゾリルエチル、イソオキサゾリルメチル、チアゾリルメチル、チアゾリルエチル、イミダゾリルメチル、イミダゾリルエチル、ベンズイミダゾリルメチル、オキサジアゾリルメチル、オキサジゾリルエチル、チアジアゾリルメチル、チアジアゾリルエチル、トリアゾリルメチル、トリアゾリルエチル、テトラゾリルメチル、テトラゾリルエチル、ピリジニルメチル、ピリジニルエチル、ピリダジニルメチル、ピリミジニルメチル、ピラジニルメチル、キノリニルメチル、イソキノリニルメチルおよびキノキサリニルメチルを含む。
【００４９】
ヘテロシクロＣ３−７アルキルの例には、例えば、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、テトラヒドロフラニル、イミダゾリニル、ピロリジン−２−オン、ピペリジン−２−オン、およびチオモルホリニルを含む。
【００５０】
アリール（Ｃ１−６）アルキルの例には、例えば、フェニル（Ｃ１−６）アルキル、およびナフチル（Ｃ１−６）アルキルを含む。
【００５１】
ヘテロシクロＣ３−７アルキルカルボニル（Ｃ１−６）アルキルの例には、例えば、アゼチジニルカルボニル（Ｃ１−６）アルキル、ピロリジニルカルボニル（Ｃ１−６）アルキル、ピペリジニルカルボニル（Ｃ１−６）アルキル、ピペラジニルカルボニル（Ｃ１−６）アルキル、モルホリニルカルボニル（Ｃ１−６）アルキル、およびチオモルホリニルカルボニル（Ｃ１−６）アルキルを含む。
【００５２】
用語“アミン”とは、特に断りがなければ、１級、２級および３級アミンを含む。
【００５３】
特に断りがなければ、用語“カルバモイル”を、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣ１−４アルキルおよび−ＯＣ（Ｏ）ＮＨＣ１−Ｃ４アルキルを含むものとして用いる。
【００５４】
用語“ハロゲン”とは、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素原子を含む。
【００５５】
用語“置換されてもよい”とは、置換および無置換の両者を含むことを意味している。したがって、例えば、置換されてもよいアリールは、ペンタフルオロフェニルまたはフェニル環を示すことができる。さらに、前記置換は、前記基のいずれにおいても行うことができる。たとえば、置換アリール（Ｃ１−４）アルキルとは、アリール基における置換とアルキル基における置換を含む。
【００５６】
用語ヘテロアリール基の“オキシド”とは、通常の周知の化学的意味で使用しており、例えば、窒素ヘテロ原子のＮ−オキシドを含む。
【００５７】
ここに記載の化合物は１個以上の二重結合を含み、従って、シス／トランス異性体ならびに他の立体異性体を生ずる。本発明は、上記の可能な異性体ならびにそれらの異性体の混合物も含む。
【００５８】
ここに記載の化合物は１個以上の不斉中心を含み、従って、ジアステレオマーおよび光学異性体を生じてもよい。本発明は、このような可能な全てのジアステレオマーおよびそれらのラセミ混合物、それらの実質的に純粋に光学分割されたエナンチオマー、可能な全ての幾何異性体、およびその薬学的に許容できる塩を含む。上記式１は、ある位置における立体化学の定義を示さずに表されている。本発明は、式１の全ての立体異性体およびその薬学的に許容できる塩を含む。さらに、立体異性体の混合物ならびに単離した特定の立体異性体も含む。このような化合物調製に用いた合成手順の過程においてまたは当業者に公知のラセミ化またはエピマ−化の手順を用いる際、このような手順による生成物は、立体異性体の混合物でありうる。
【００５９】
塩
用語“薬学的に許容できる塩”とは、薬学的に許容できる無毒の塩基または酸から調製した塩を表す。本発明の化合物が酸性であるとき、その対応する塩は、無機塩基および有機塩基を含む、薬学的に許容でき無毒塩基から都合よく調製できる。このような無機塩基に由来する塩は、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅（ｉｃおよびｏｕｓ）、第二鉄、第一鉄、リチウム、マグネシウム、マンガン（ｉｃおよびｏｕｓ）、カリウム、ナトリウム、亜鉛等の塩を含む。好適であるのは、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、カリウムおよびナトリウムの塩である。薬学的に許容できる有機無毒塩基から調製した塩は、天然および合成の両者による一級、二級および三級アミンの塩を含む。塩を形成できる薬学的に許容できる有機の非有毒塩基は、例えば、アルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、Ｎ，Ｎ′−ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノ−ル、２−ジメチルアミノエタノ−ル、エタノ−ルアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチルモルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、ジシクロヘキシルアミン、リジン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミン等を含む。
【００６０】
本発明の化合物が塩基であるとき、その対応する塩は、薬学的に許容できる無毒の無機および有機酸から都合よく調製できる。このような酸には、例えば、酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、カンフルスルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコン酸、グルタミン酸、臭化水素酸、塩酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、ムチン酸、硝酸、パモ酸、パントテン酸、リン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、ｐ−トルエンスルホン酸等を含む。好適であるのは、クエン酸、臭化水素酸、塩酸、マレイン酸、リン酸、硫酸、および酒石酸である。
【００６１】
プロドラッグ
本発明は、本発明の化合物のプロドラッグもその範囲に含む。一般に、このようなプロドラッグは、本発明の化合物の機能的誘導体であろうし、それらは、インビボで必要な化合物に容易に変換される。したがって、本発明の治療方法において、用語“投与する”とは、具体的に開示した化合物または具体的に開示していない化合物であるが患者に投与後にインビボで特定の化合物に変換される化合物による、さまざまな態様の治療を含む。適切なプロドラッグ誘導体の選択と調製のための慣用の手順は、例えば、“Ｄｅｓｉｇｎ ｏｆ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ”Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ編著、Ｅｌｓｅｖｉｅｒ、１９８５に記載されている。これらの化合物の代謝物には、本発明の化合物を生体に導入すると産生される活性種を含む。
【００６２】
医薬組成物
本発明の別の態様では、式Ｉの化合物と薬学的に許容できる担体を含む医薬組成物が提供される。医薬組成物におけるように使用する用語“組成物”とは、活性成分、および担体を構成する不活性成分（薬学的に許容できる賦形剤）を含む生成物、ならびにいずれか２種以上の活性成分の組み合わせ、複合体化または凝集から； または１種以上の活性成分の分離から； または１種以上の活性成分の他のタイプの反応または相互作用から、直接的または間接的に生ずるすべての生成物を含むことを意図している。したがって、本発明の医薬組成物は、式Ｉの化合物、付加的活性成分および薬学的に許容できる賦形剤を混合することによって調製した、あらゆる組成物も包含する。
【００６３】
本発明の医薬組成物は、活性成分としての式Ｉによって表される化合物（または薬学的に許容できるその塩）、薬学的に許容できる担体および適宜他の治療成分またはアジュバントを含む。前記組成物には、経口、直腸、局所および非経口（皮下、筋肉内および静脈内）投与に適した組成物を含むが、ただし、いかなる場合でも最も適した経路は、特定の宿主（患者）、および活性成分と投与しようとする状態の性質と重篤度によるであろう。前記医薬組成物は、単位投与形態で都合よく存在することもでき、薬学分野で周知の方法のいずれによっても調製することもできる。
【００６４】
実際、本発明の式Ｉによって表される化合物またはその薬学的に許容できる塩は、従来の慣用の薬剤配合技術により薬剤用担体と密な混合物中の活性成分として配合することができる。前記担体は、例えば、経口または非経口（静脈内を含む）のような投与に望ましい調製物の形態に応じて、さまざまな広い形態を取ることができる。したがって、本発明の医薬組成物は、カプセル、カシュ剤または錠剤のようなそれぞれ規定量の活性成分を含む経口投与に適した分離単位として提供することもできる。さらに、前記組成物は、粉剤として、顆粒剤として、溶液として、水性液体中懸濁液として、非水性液体として、水中油乳化剤としてまたは油中水型乳化剤として、提供することもできる。上記に述べた一般的投与形態のほかに、式Ｉによって表される化合物またはその薬学的に許容できる塩は、また、徐放性手段および／またはデリバリ−デバイスによっても投与できる。前記組成物は、薬学的方法のいずれによっても調製することができる。一般に、このような方法には、活性成分を１種以上の必要成分を構成する担体と一緒にする段階を含む。一般的に、前記組成物は、活性成分を液体担体または微細に分割した固体担体またはその両者と均一にかつ密に混合することによって調製する。前記生成物は、その後、所望の提供形態に都合よく形づくることができる。
【００６５】
したがって、本発明の医薬組成物には、薬学的に許容できる担体と式Ｉの化合物または薬学的に許容できる塩を含んでもよい。式１の化合物またはその薬学的に許容できる塩もまた、１種以上の他の治療活性化合物と組み合わせて、医薬組成物に含ませることができる。
【００６６】
使用される薬剤担体は、例えば、固体、液体または気体であることができる。固体担体の例には、乳糖、テラアルバ、ショ糖、タルク、ゼラチン、寒天、ペクチン、アカシア、ステアリン酸マグネシウム、およびステアリン酸が含まれる。液体担体の例には、砂糖シロップ、ピーナッツオイル、オリ−ブオイル、および水が含まれる。ガス状担体の例には、二酸化炭素と窒素が含まれる。
【００６７】
経口投与用前記組成物を調製する際、都合のよいいかなる薬剤媒体を使用してもよい。たとえば、水、グリコ−ル、オイル、アルコ−ル、芳香剤、保存剤、着色剤等を用いて、懸濁剤、エレキシル剤および溶液のような経口液状調製物を形成できる；一方、デンプン、糖、微細結晶セルロ−ス、希釈剤、顆粒化剤、潤滑剤、結合剤、崩壊剤等のような担体を使用して、粉剤、カプセル剤および錠剤のような経口固体調製物を形成できる。投与の容易さからして、錠剤およびカプセル剤が好適な経口投与単位であり、それにより、固体薬剤担体が用いられる。適宜、錠剤は、標準的水性または非水性技術によりコ−ティングすることができる。
【００６８】
本発明の組成物を含む錠剤は、適宜１種以上の付加的成分すなわちアジュバントを用いて、圧縮または成形により調製できる。圧縮錠剤は、適当な機械中で、粉剤または顆粒のような自由に流動できる形態の活性成分を、適宜、結合剤、潤滑剤、不活性希釈剤、界面活性化剤または分散剤と混合して圧縮調製できる。成形錠剤は、適切な機械中において不活性液状希釈剤で湿らせた粉末化合物の混合物を成形することによって調製できる。各錠剤は、好適には、約０．１ｍｇ乃至約５００ｍｇの活性成分を含み、各カシュ剤またはカプセルは、好適には、約０．１ｍｇ乃至約５００ｍｇの活性成分を含む。
【００６９】
非経口投与に適した本発明の医薬組成物は、活性成分の水溶液または水中懸濁液として調製することもできる。好適な界面活性剤、たとえばヒドロキシプロピルセルロ−スを含ませることができる。分散液は、また、グリセロ−ル、液状ポリエチレングリコ−ル、および油中その混合物を用いて調製できる。さらに、保存剤も含ませることができ、微生物の有害な増殖を防止できる。
【００７０】
注射用途に適した本発明の医薬組成物には、無菌水溶液または分散液が含まれる。さらに、前記組成物は、このような無菌注射用溶液または分散液の即時調製用無菌粉剤の形態とすることもできる。すべての場合において、最終的に注射可能な形態は無菌でなければならず、容易にシリンジ注入できるように液状であるのが有効である。前記医薬組成物は、製造および保存条件下において安定でなければならず；従って、好適には、細菌および真菌のような微生物汚染作用を防ぐように保存すべきである。担体は溶媒であるか、例えば、水、エタノ−ル、ポリオ−ル（例 グリセロ−ル、プロピレングリコ−ルおよび液体ポリエチレングリコ−ル）、植物油、およびその適当な混合物を含む分散媒体であることができる。
【００７１】
本発明の医薬組成物は、例えば、エアゾ−ル、クリ−ム、軟膏、ロ−ション、ダスティングパウダー等のような局所用途に適した形態であることもできる。さらに、前記組成物は、経皮的デバイスにおける用途に適した形態とすることもできる。これらの処方は、本発明の式Ｉにより表される化合物またはその薬学的に許容できる塩を用いて慣用の処理方法により調製することもできる。例として、クリ−ムまたは軟膏は、前記化合物約５重量％乃至約１０重量％とともに親水性物質と水を混合することによって調製し、所望の粘稠性を有するクリ−ムまたは軟膏を調製する。
【００７２】
本発明の医薬組成物は、担体が固体である、直腸投与に適した形態にすることもできる。前記混合物は、単位用量坐薬を形成するのに好適である。適切な担体には、ココアバタ−および当該技術で通常使用される他の物質を含む。前記坐薬は、軟化または溶融担体と前記組成物を最初に混合し、次に金型で冷却かつ形状を作ることによって、都合よく形成することもできる。
【００７３】
上述の担体成分に加えて、上述の薬剤製剤は、適宜、希釈剤、緩衝剤、芳香剤、結合剤、界面活性剤、粘稠剤、潤滑剤、保存剤（抗酸化剤を含む）等のような１種以上の担体成分をさらに含んでいてもよい。さらに、他のアジュバントも含ませて、前記製剤を目的投与対象者（レシピエント）の血液と等張にする。式Ｉによって表される化合物またはその薬学的に許容できる塩を含む組成物は、また、粉状または液状濃縮物の形態として調製してもよい。
【００７４】
下記は、式１の化合物の代表的薬剤投与剤形の例である：
注射用懸濁液（Ｉ．Ｍ．） ｍｇ／ｍｌ
式Ｉの化合物 １０
メチルセルロ−ス ５．０
ＴＷｅｅｎ８０ ０．５
ベンジルアルコ−ル ９．０
塩化ベンザルコニウム １．０
総量１ｍＬとなるように注射用水を添加
【００７５】
錠剤 ｍｇ／錠剤
式Ｉの化合物 ２５
微細結晶セルロ−ス ４１５
ポビドン １４．０
ゼラチン化する前のデンプン ４３．５
ステアリン酸マグネシウム ２．５
５００
【００７６】
カプセル ｍｇ／カプセル
式Ｉの化合物 ２５
乳糖粉末 ５７３．５
ステアリン酸マグネシウム １．５
６００
【００７７】
用途
本発明に述べた化合物は、Ｃ５ａレセプタ−拮抗剤（アンタゴニスト）である。本発明に述べた化合物がＣ５ａレセプタ−と相互作用することにより、哺乳類、特にヒト患者においてＣ５ａにより引き起こされる、望ましくない症状を予防するかまたは改善させるために有用となる。Ｃ５ａ作用に拮抗することは、前記化合物およびその医薬組成物が、哺乳類、特にヒトにおいて：呼吸器状態、アレルギ−状態、炎症状態、神経変性状態、ならびに免疫および自己免疫疾患を治療し、予防しまたは改善するために有用であることを示す。
【００７８】
したがって、本発明のもう一つの態様は、Ｃ５ａ媒介疾患を治療または予防する方法であって、このような治療を必要とする哺乳類患者に対して、本発明に記載の化合物を、前記Ｃ５ａ媒介疾患の治療または予防に有効な量だけ投与することを含む方法を提供する。Ｃ５ａ媒介疾患には関節リウマチ、全身性エリテマト−デス、糸球体腎炎、虚血性心疾患、再潅流傷害、敗血症、乾癬、動脈硬化、炎症性大腸疾患（ＩＢＤ）、成人呼吸窮迫症（ＡＲＤＳ）、喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）およびアルツハイマ−病が含まれるが、それらに限定されない。
【００７９】
生物活性評価アッセイ
式Ｉの化合物は、下記のアッセイを用いて試験し、そのインビトロにおける拮抗作用またはアゴニスト作用を決定できる。
【００８０】
Ｃ５ａレセプタ−競合的結合アッセイ
Ｃ５ａレセプタ−（Ｃ５ａＲ）の全長コ−ド配列を哺乳類発現ベクタ−の適当な部位にサブクロ−−ニングし、ラット好塩基性白血病（ＲＢＬ）細胞株２Ｈ３に形質転換した。Ｃ５ａＲを発現するＲＢＬ細胞を選択増殖し、各コロニ−を２−３週増殖させた後単離し、その後、クロ−ン細胞株に拡大する。
【００８１】
Ｃ５ａＲを発現する選択したクロ−ンＲＢＬ細胞株を、培養維持し、採取する。プロテア−ゼ阻害剤存在下、窒素キャビテ−ションにより細胞を融解した後、示差遠心分離により膜を採取する。アッセイバッファ−（０．２５％ウシ血清アルブミン含有１０ｍＭ Ｈｅｐｅｓ添加Ｈａｎｋｓ Ｂａｌａｎｃｅｄ Ｓａｌｔ緩衝生理食塩水）７５μｌ中の１２５Ｉ−Ｃ５ａ（比放射能：２２００Ｃｉ／ｍＭｏｌｅ：Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ）７０ｐＭと混合した膜０．２５μｇを含む試験混合物に対して、０．１ｎＭ乃至１０μＭの濃度範囲で試験化合物を添加する。室温で９０分間インキュベ−ションした後、ＴＯＭＴＥＣハ−ベスタ−をＰａｃｋａｒｄ ＧＦ／Ｃフィルタ−（または同等のもの）上で用いて試験混合物をろ過し、５０ｍＭ ＭＥＳ、 ｐＨ５．５の洗浄用緩衝液を用いてろ紙を洗浄する。非特異的バックグランドは、試験化合物を含まない試験混合物に非標識Ｃ５ａ（Ｃａｌｂｉｏｃｈｅｍから）３５ｎＭ添加により、測定する。
【００８２】
全細胞アッセイによるＣ５ａレセプタ−アゴニストおよびアンタゴニストの決定
Ｉ．酵素放出アッセイ
Ｃ５ａＲ発現増大のため、１ｍＭジプチリルｃＡＭＰ存在下７２時間インキュベ−ションすることにより、単球細胞株Ｕ９３７を分化させる。分化Ｕ９３７細胞（ｄＵ９３７）を採取し、アッセイバッファ−（Ｈａｎｋ′ｓ平衡塩溶液＋１０ｍＭ Ｈｅｐｅｓ＋０．２５％ウシ血清アルブミン）中に再懸濁させ、各ウエル当たり１２５，０００個の細胞をＭｉｌｌｉｐｏｒｅマルチスクリ−ン１．２μデュラポアプレ−ト上に播種する。ｄＵ９３７細胞を次に、１０ｎＭ Ｃ５ａ存在下、上記アッセイバッファ−中３７℃で３分間、刺激する。このアッセイ中におけるＣ５ａ存在により、細胞からアッセイバッファ−中にライソソ−ム酵素であるＮ−アセチル−β−Ｄ−グルコサミニダ−ゼを放出させる。刺激終了後、マルチスクリーンプレートに真空をかけ、細胞から分離する。アッセイバッファ中に放出された酵素量を、簡易な比色アッセイで決定する。アッセイバッファに対して４−ニトロフェニルＮ−アセチル−β−Ｄ−グルコサミニド基質８ｍＭを添加し、３７℃で９０分間インキュベーションする。１：５に希釈した停止バッファ（１．２Ｍグリシン／ＮａＯＨ ｐＨ１０．４）添加により反応を停止させ、発色を吸光度４０５ｎｍで決定する。アンタゴニスト活性を評価するため、試験化合物を、０．１ｎＭから２μＭ範囲の濃度で前記細胞と３７℃で２０分間プレインキュベ−ションし、その後、Ｃ５ａを添加する。試験化合物がアゴニスト活性を有してかどうかを決定するため、化合物を細胞に濃度１０μＭで、３７℃で３分間添加する。
【００８３】
ＩＩカルシウム動員（ｍｏｂｉｌｉｚａｔｉｏｎ）アッセイ
Ｃ５ａＲを発現するＲＢＬクロ−ン細胞を、９６ウェルプレート中４５，０００細胞／ウェルで入れ、アッセイに先立ち２４時間インキュベ−ションする。各ウェル中に、細胞質カルシウムインディケ−タ（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓのノ−ウォッシュ色素）１００μｌを添加し、さらに４５分間、プレ−トを３７℃でインキュベ−ションする。ＦＬＩＰＲＴＭ（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ）をλｅｘ＝４８８ｎｍおよびλｅｍ＝５４０ｎｍを用いて、２ｎＭのＣ５ａを添加前後において、細胞蛍光変化をモニタリングする。アンタゴニスト活性を決定するため、試験化合物を０．０１ｎＭ乃至１０μＭ範囲の濃度で、Ｃ５ａ添加前において前記細胞と３７℃で１０分間プレインキュベ−ションする。試験化合物がアゴニスト活性を有しているか決定するため、濃度１０μＭで前記細胞に化合物を添加し、蛍光変化をモニタリングする。
【００８４】
リガンドアゴニスト活性ミクロフィジオメトリの決定
このアッセイでは、リガンドがＣ５ａＲに結合し、細胞代謝が活性化されるときの細胞培地中の酸性化変化を測定する。簡単に述べると、Ｃ５ａＲ発現ＲＢＬクロ−ン細胞を、Ｃｙｔｏｓｅｎｓｏｒセルカプセルカップ（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ）中３７℃で一晩、インキュベ−ションする。このカップを、ミクロフィジオメ−タ（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ）のセンサ−チェンバ−に入れる。センサ−は、チェンバ−の電圧変化をモニタリングし、この変化は、細胞代謝増大の結果としてもたらされたＨ＋イオン濃度に比例している。細胞をさまざまな濃度の試験化合物にさらされ、チェンバ−中電圧変化速度の増大が、アゴニスト活性を示す。
【００８５】
Ｃ５ａレセプタ−アンタゴニスト全血アッセイ
アッセイは、ヒトまたは霊長類全血において外来性Ｃ５ａがＩＬ−６放出を刺激する能力に基づいている。
【００８６】
抗凝固剤（ヘパリン；１４Ｕ／ｍＬ血液）含有試験管に採取した血液を、カルボキシペプチダ−ゼＮ阻害剤の存在下、最終濃度１００ｎＭで３７℃において１５分間プレインキュベ−ションする（カルボキシペプチダ−ゼＮ阻害剤は、前記リガンドの最適活性のために必要な血中プロテア−ゼによるＣ５ａカルボキシ末端アルギニンの除去を防止する）。Ｃ５ａを次に最終濃度４５ｎＭになるように添加し、血液を３７℃で２４時間インキュベ−ションする。次に血液を４℃で１５分間、１５００ｇで遠心分離し、血漿中１Ｌ−６量をＥＬＩＳＡ（Ｂｉｏｓｏｕｃｅ）により決定する。アンタゴニスト活性決定のため、試験化合物を、３７℃で１５分間、濃度０．００１ｎＭから１０μＭ範囲でカルボキシペプチダ−ゼＮ阻害剤とプレインキュベ−ションしてから、Ｃ５ａを添加する。
【００８７】
本発明を下記の非制限的な実施例で例示するが、この実施例では、特に断りがなければ、下記のようである：
１．式１の最終産物すべては、ＮＭＲ、ＴＬＣで分析した。
２．中間体は、ＮＭＲおよび／またはＴＬＣにより分析した。
３．ほとんどの化合物は、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィ、再結晶および／またはスイッシュ（溶媒中への懸濁とそれに続く固体ろ過）により精製した。
４．反応過程は、薄層クロマトグラフィ（ＴＬＣ）で追跡し、反応時間は例示のためのみ示した。
【００８８】
下記の中間を、文献の手順により調製したかまたは下記の業者から購入した。
５，６，７，８−テトラヒドロキノリン２（１Ｈ）−オン；（ａ）Ｃａｐｐｅｌｌｉ，Ａ．；Ａｎｚｉｎｉ，Ｍ．；Ｖｏｍｅｒｏ，Ｓ．；Ｍｅｎｎｕｎｉ．Ｌ．；Ｍａｋｏｖｅｃ，Ｆ．；Ｄｏｕｒｃｅｔ，Ｅ．；Ｈａｍｏｎ，Ｍ．；Ｂｒｕｎｉ，Ｇ．；Ｒｏｍｅｏ，Ｍ．Ｒ．；Ｍｅｎｚｉａｎｉ，Ｍ．Ｃ．；Ｄｅ Ｂｅｎｅｄｅｔｔｉ，Ｐ．Ｇ．；Ｌａｎｇｅｒ，Ｔ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９８；４１、７２８−７４１．（ｂ）Ｍｅｙｅｒｓ，Ａ．Ｉ．；Ｇａｒｃｉａ−Ｍｕｎｏｚ，Ｇ．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９６４；２９，１４３５−１４３８．
１，５，６，７−テトラヒドロ２Ｈ−シクロペンタ〔ｂ〕ピリジン−２−オン；Ｃａｐｐｅｌｌ，Ａ．；Ａｎｚｉｎｉ，Ｍ．；Ｖｏｍｅｒｏ，Ｓ．；Ｍｅｎｎｕｎｉ，Ｌ．；Ｍａｋｏｖｅｃ，Ｆ．；Ｄｏｕｃｅｔ，Ｅ．；Ｈａｍｏｎ，Ｍ．；Ｂｒｕｎｉ，Ｇ．；Ｒｏｍｅｏ，Ｍ．Ｒ．；Ｍｅｎｚｉａｎｉ，Ｍ．Ｃ．；Ｄｅ Ｂｅｎｅｄｅｔｔｉ，Ｐ．Ｇ．；Ｌａｎｇｅｒ，Ｔ．Ｊ．Ｍｅｄ，Ｃｈｅｍ．１９９８；４１，７２８−７４１．
２−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン：ＴＣＩ
２−クロロ−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン：Ｚｉｍｍｅｒｍａｎ，Ｓ．Ｃ．；Ｚｅｎｇ，Ｚ；Ｗｕ，Ｗ．；Ｒｅｉｃｈｅｒｔ，Ｄ．Ｅ．Ｊ．Ａｍ，Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９９１；１１３，１８３−１９６．
【００８９】
方法Ａ
適切に置換したベンズアルデヒド１を、ＮａＢ（ＯＡｃ）３Ｈのような還元剤を用いてアニリン２により還元的にアミン化し、対応するＮ−ベンジルアニリン３を得る。
【００９０】
【化６】
【００９１】
方法Ｂ
ピリジン−２−オン４（参考文献１、２）をヨウ化アルキルＲｂＩとＡｇ２ＣＯ３のような適切な銀塩によりアルキル化し、アルコキシピリジン５を得る。ＴＨＦまたはＥｔ２Ｏ中ｔ−ＢｕＬｉのような強塩基により処理し、アニオンを得て、これを、ＣＯ２（ｇ）によりクエンチングする。溶媒除去後、中間体カルボン酸リチウムと適切なアミン３を、ＤＭＦ中、Ｔ３Ｐのような適切な架橋試薬とＮ−メチルモルホリンのような適切な塩基で処理して、対応するアミド６を得る。
【００９２】
【化７】
【００９３】
方法Ｃ
キナルジンを、ＬＤＡのような適切な強塩基とアルキル化剤ＲｃＸにより処理し、アルキルキノリン８を得る。ＴＦＡのような溶媒中、ＰｔＯ２のような適切な触媒により一晩、水素添加（ｈｙｄｒｏｇｅｎａｔｉｏｎ）し、ピリジン９を得る。ＴＨＦまたはＥｔ２Ｏ中ｔ−ＢｕＬｉのような強塩基により処理し、アニオンを得て、それをＣＯ２（ｇ）によりクエンチングする。溶媒除去後、中間体カルボン酸リチウムと適当なアミン３を、Ｔ３Ｐのような適切な架橋試薬とＤＭＦ中Ｎ−メチルモルホリンのような適切な塩基で処理して、対応するアミド１０を得る。
【００９４】
【化８】
【００９５】
方法Ｄ
アルキルキノリン８を、ＬＤＡのような適切な強塩基とアルキル化剤ＲｄＸにより処理し、アルキルキノリン１１を得る。ＴＦＡのような溶媒中ＰｔＯ２のような適切な触媒により一晩水素添加し、ビリジン１２を得る。ＴＨＦまたはＥｔ２Ｏ中ｔ−ＢｕＬｉのような強塩基により処理し、アニオンを得て、それをＣＯ２（ｇ）によりクエンチングする。溶媒除去後、中間体カルボン酸リチウムと適当なアミン３を、ＤＭＦ中、Ｔ３Ｐのような適切な架橋試薬とＮ−メチルモルホリンのような適切な塩基で処理して、対応するアミド１３を得る。
【００９６】
【化９】
【００９７】
方法Ｅ
２−ハロシクロアルキルピリジン１４を、ＮＭＰ中アルキルチオレ−トにより処理し、チオエ−テル１５を得る。ＴＨＦまたはＥｔ２Ｏ中ｔ−ＢｕＬｉのような強塩基により処理し、アニオンを得て、それをＣＯ２（ｇ）によりクエンチングする。溶媒除去後、中間体カルボン酸リチウムと適当なアミン３を、Ｔ３Ｐのような適切な架橋試薬とＤＭＦ中Ｎ−メチルモルホリンのような適切な塩基で処理して、対応するアミド１６を得る。
【００９８】
【化１０】
【実施例】
【００９９】
実施例１Ａ
（＋）または（−）−Ｎ−〔４−（ジメチルアミノ）ベンジル〕−Ｎ−（４−イソプロピルフェニル）−２−メトキシ−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−８−カルボキサミド（エナンチオマ−Ａ）
【０１００】
【化１１】
【０１０１】
工程１． Ｎ−〔４−（ジメチルアミノ）ベンジル〕−Ｎ−イソプロピルアニリン
【０１０２】
【化１２】
【０１０３】
０℃のＴＨＦ中４−（ジメチルアミノ）ベンズアルデヒド０．３３Ｍに対して、１．１当量の４−イソプロピルアニリンを添加し、その後、１．５当量のトリアセトキシホウ化水素ナトリウムを添加した。前記反応を室温まで一晩加温した後、この混合物をＮＨ４Ｃｌ／ＥｔＯＡｃ水溶液含有分離漏斗に注いだ。有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過濃縮した。粗生成物をさらにフラッシュクロマトグラフィで精製し、ヘキサン１００％から１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配により溶出し、標題化合物を白色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ａｃｅｔｏｎｅ−ｄ６）δ ７．２３（２Ｈ，ｄ），６．９７（２Ｈ，ｄ），６．７３（２Ｈ，ｄ），６．６１（２Ｈ，ｄ），５．０３（１Ｈ，ｂｒ ｓ），４．１９（２Ｈ，ｄ），２．９１（６Ｈ，ｓ），２．７６（１Ｈ，ｍ），１．１７（６Ｈ，ｄ）。
【０１０４】
工程２． ２−メトキシ−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン
【０１０５】
【化１３】
【０１０６】
室温の乾燥ＣＨＣｌ３中５，６，７，８−テトラヒドロキノリン２（１Ｈ）−オン０．３３Ｍ溶液に対して、１．２当量のＡｇ２ＣＯ３と６当量のＭｅＩを添加した。最終懸濁液を暗所で５時間、還流した。その反応を室温まで冷却後、懸濁液をセライトによりろ過し、濃縮した。粗生成物をさらに、フラッシュクロマトグラフィで精製し、ヘキサン１００％から１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配により溶出し、標題化合物を無色油状物として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ａｃｅｔｏｎｅ−ｄ６）δ ７．３２（１Ｈ，ｄ），６．５０（１Ｈ，ｄ），３．８３（３Ｈ，ｓ），２．７４（２Ｈ，ｍ），２．６７（２Ｈ，ｍ），１．８４（２Ｈ，ｍ），１．７８（２Ｈ，ｍ）。
【０１０７】
工程３．（＋／−）−Ｎ−〔４−（ジメチルアミノ）ベンジル〕−Ｎ−（４−イソプロピルフェニル）−２−メトキシ−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−８−カルボキサミド
【０１０８】
【化１４】
【０１０９】
−７８℃のＥｔ２Ｏ中２−メトキシ−５，６，７，８−テトラヒドロキノリンの０．２２Ｍ溶液に対して、１．７当量のｔ−ＢｕＬｉ〔１．７Ｍ〕を５分間かけて添加した。反応を０℃まで加温しこの温度で３０分間攪拌した後、ＣＯ２（ｇ）流をフラスコに流入させた。最終混合物を室温まで加温させ、溶媒をＣＯ２流により除去した。０℃のＤＭＦ中に、生成した粗カルボン酸リチウム塩溶液／懸濁液（１２当量）に対して、１．２当量のＮ−〔４−（ジメチルアミノ）ベンジル〕−４−イソプロピルアニリン、１２当量の４−メチルモルホリンおよび４．０当量の１−プロピルホスホン酸環状無水物（ＥｔＯＡｃ中５０％）を連続して添加した。反応を室温まで一晩加温した後、この混合物をＮａＨＣＯ３／ＥｔＯＡｃ水溶液含有分離漏斗に注いだ。有機層をブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過濃縮した。粗生成物をさらにフラッシュクロマトグラフィで精製し、ヘキサン１００％から２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配により溶出し、標題化合物を白色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ａｃｅｔｏｎｅ−ｄ６）δ ７．３６−７．３１（３Ｈ，ｍ），７．２８（２Ｈ，ｄ），７．１４（２Ｈ，ｄ），６．６５（２Ｈ，ｄ），６．５３（１Ｈ，ｄ），５．２０（１Ｈ，ｄ），４．５１（１Ｈ，ｄ），３．８７−３．８２（４Ｈ，ｍ），２．９５−２．８８（７Ｈ，ｍ），２．７１（１Ｈ，ｍ），２．５８（１Ｈ，ｍ），２．０８−２．０２（２Ｈ，ｍ），１．９４（１Ｈ，ｍ），１．４６（１Ｈ，ｍ），１．２３（６Ｈ，ｄ）。
【０１１０】
工程４．（＋）または（−）−Ｎ−〔４−（ジメチルアミノ）ベンジル〕−Ｎ−（４−イソプロピルフェニル）−２−メトキシ−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−８−カルボキサミド（エナンチオマ−Ａ）
【０１１１】
【化１５】
【０１１２】
前記エナンチオマ−を、次に、１：１０イソプロパノ−ル：ヘキサンにより流量６ｍＬ／分で溶出したキラルセルＯＤカラム（２×２５ｃｍ）上で、波長２５４ｎｍで分離した。最初の溶出異性体（実施例１Ａ）は、保持時間２４．０分を有しており、第２の溶出異性体（実施例１Ｂ）は、保持時間３１．６分を有していた。
１Ｈ ＮＭＲ（ａｃｅｔｏｎｅ−ｄ６）δ ７．３６−７．３１（３Ｈ，ｍ），７．２８（２Ｈ，ｄ），７．１４（２Ｈ，ｄ），６．６５（２Ｈ，ｄ），６．５３（１Ｈ，ｄ），５．２０（１Ｈ，ｄ），４．５１（１Ｈ，ｄ），３．８７−３．８２（４Ｈ，ｍ），２．９５−２．８８（７Ｈ，ｍ），２．７１（１Ｈ，ｍ），２．５８（１Ｈ，ｍ），２．０８−２．０２（２Ｈ，ｍ），１．９４（１Ｈ，ｍ），１．４６（１Ｈ，ｍ），１．２３（６Ｈ，ｄ）。
【０１１３】
実施例１Ｂ
（−）または（＋）−Ｎ−〔４−（ジメチルアミノ）ベンジル〕−Ｎ−（４−イソプロピルフェニル）−２−メトキシ−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−８−カルボキサミド（エナンチオマ−Ｂ）
【０１１４】
【化１６】
【０１１５】
標題化合物を、実施例１Ａ、工程４に記載のクロマトグラフィから第２溶出異性体（保持時間３１．６分）として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ａｃｅｔｏｎｅ−ｄ６）δ ７．３６−７．３１（３Ｈ，ｍ），７．２８（２Ｈ，ｄ），７．１４（２Ｈ，ｄ），６．６５（２Ｈ，ｄ），６．５３（１Ｈ，ｄ），５．２０（１Ｈ，ｄ），４．５１（１Ｈ，ｄ），３．８７−３．８２（４Ｈ，ｍ），２．９５−２．８８（７Ｈ，ｍ），２．７１（１Ｈ，ｍ），２．５８（１Ｈ，ｍ），２．０８−２．０２（２Ｈ，ｍ），１．９４（１Ｈ，ｍ），１．４６（１Ｈ，ｍ），１．２３（６Ｈ，ｄ）。
【０１１６】
実施例２
（＋／−）−Ｎ−〔４−（ジメチルアミノ）ベンジル〕−Ｎ−（４−イソプロピルフェニル）−２−メトキシ−６，７−ジヒドロ５Ｈ−シクロペンタ〔ｂ〕ピリジン−７−カルボキサミド
【０１１７】
【化１７】
【０１１８】
工程１． ２−メトキシ−６，７−ジヒドロ５Ｈ−シクロペンタ〔ｂ〕ピリジン
【０１１９】
【化１８】
【０１２０】
実施例１Ａ、工程２に記載の手順に従い、１，５，６，７−テトラヒドロ２Ｈ−シクロペンタ〔ｂ〕ピリジン−２−オンおよびＭｅＩにより標題化合物を無色油状物として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ７．３７（１Ｈ，ｄ），６．４７（１Ｈ，ｄ），３．９０（３Ｈ，ｓ），２．９１（２Ｈ，ｔ），２．８２（２Ｈ，ｔ），２．０９（２Ｈ，ｑｕｉｎｔ）。
【０１２１】
工程２．（＋／−）−Ｎ−〔４−（ジメチルアミノ）ベンジル〕−Ｎ−（４−イソプロピルフェニル）−２−メトキシ−６，７−ジヒドロ５Ｈ−シクロペンタ〔ｂ〕ピリジン−７−カルボキサミド
【０１２２】
【化１９】
【０１２３】
実施例１Ａ、工程３に記載の手順に従い２−メトキシ−６，７−ジヒドロ５Ｈ−シクロペンタ〔ｂ〕ピリジン、およびＮ−〔４−（ジメチルアミノ）ベンジル〕−４−イソプロピルアニリンを用いて、標題化合物を無色油状物として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ａｃｅｔｏｎｅ−ｄ６）δ ７．５０（１Ｈ，ｄ），７．４３（２Ｈ，ｍ），７．２７（２Ｈ，ｄ），７．１５（２Ｈ，ｄ），６．６６（２Ｈ，ｄ），６．５７（１Ｈ，ｄ），５．３０（１Ｈ，ｄ），４．４９（１Ｈ，ｄ），４．０５−４．０２（１Ｈ，ｍ），３．９４（３Ｈ，ｓ），３．００−２．８９（８Ｈ，ｍ），２．７２（１Ｈ，ｍ），２．５１（１Ｈ，ｍ），２．１６（１Ｈ，ｍ），１．２２（６Ｈ，ｄ）。
【０１２４】
実施例３
（＋／−）−Ｎ−（４−クロロベンジル）−Ｎ−（４−イソプロピルフェニル）−２−メトキシ−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−８−カルボキサミド
【０１２５】
【化２０】
【０１２６】
工程１． Ｎ−（４−クロロベンジル）−４−イソプロピルアニリン
【０１２７】
【化２１】
【０１２８】
実施例１Ａ、工程１に記載の手順に従い、４−クロロベンズアルデヒドおよび４−イソプロピルアニリンにより、標題化合物をオフホワイトの固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ａｃｅｔｏｎｅ−ｄ６）δ ７．４３（２Ｈ，ｄ），７．３５（２Ｈ，ｄ），６．９８（２Ｈ，ｄ），６．５８（２Ｈ，ｄ），５．３８（１Ｈ，ｂｒ ｓ），４．３５（２Ｈ，ｄ），２．７５（１Ｈ，ｍ），１．１７（６Ｈ，ｄ）。
【０１２９】
工程２．（＋／−）−Ｎ−（４−クロロベンジル）−Ｎ−（４−イソプロピルフェニル）−２−メトキシ−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−８−カルボキサミド
【０１３０】
【化２２】
【０１３１】
実施例１Ａ、工程３に記載の手順に従い、２−メトキシ−５，６，７，８−テトラヒドロキノリンおよびＮ−（４−クロロベンジル）−４−イソプロピルアニリンを用いて、標題化合物を泡状物として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ａｃｅｔｏｎｅ−ｄ６）δ ７．４１−７．３０（９Ｈ，ｍ），６．５５（１Ｈ，ｄ），５．３２（１Ｈ，ｄ），４．６２（１Ｈ，ｄ），３．９１−３．８６（４Ｈ，ｍ），２．９２（１Ｈ，ｓｅｐｔ），２．７１（１Ｈ，ｍ），２．５９（１Ｈ，ｍ），２．１０−１．９４（３Ｈ，ｍ），１．４６（１Ｈ，ｍ），１．２２（６Ｈ，ｄ）。
【０１３２】
実施例４
（＋／−）−Ｎ−（４−イソプロピルベンジル）−Ｎ−（４−イソプロピルフェニル）−２−メトキシ−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−８−カルボキサミド
【０１３３】
【化２３】
【０１３４】
工程１．（４−イソプロピルベンジル）（４−イソプロピルフェニル）アミン
【０１３５】
【化２４】
【０１３６】
実施例１Ａ、工程１に記載の手順に従い、４−イソプロピルベンズアルデヒドおよび４−イソプロピルアニリンにより、標題化合物を無色油状物として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ａｃｅｔｏｎｅ−ｄ６）δ ７．３２（２Ｈ，ｄ），７．２１（２Ｈ，ｄ），６．９８（２Ｈ，ｄ），６．６１（２Ｈ，ｄ），５．２２（１Ｈ，ｂｒ ｓ），４．２９（２Ｈ，ｄ），２．９０（１Ｈ，ｓ），２．７６（１Ｈ，ｍ），１．２３（６Ｈ，ｄ），１．１７（６Ｈ，ｄ）。
【０１３７】
工程２．（＋／−）−Ｎ−（４−イソプロピルベンジル）−Ｎ−（４−イソプロピルフェニル）−２−メトキシ−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−８−カルボキサミド
【０１３８】
【化２５】
【０１３９】
実施例１Ａ、工程３に記載の手順に従い、２−メトキシ−５，６，７，８−テトラヒドロキノリンおよび（４−イソプロピルベンジル）（４−イソプロピルフェニル）アミンを用いて、標題化合物を泡状物として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ａｃｅｔｏｎｅ−ｄ６）δ ７．４０（２Ｈ，ｍ），７．３３（１Ｈ，ｄ），７．３０−７．２６（４Ｈ，ｍ），７．１６（２Ｈ，ｄ），６．５４（１Ｈ，ｄ），５．３０（１Ｈ，ｄ），４．５９（１Ｈ，ｄ），３．９０−３．８５（４Ｈ，ｍ），２．９４−２．８６（２Ｈ，ｍ），２．７１（１Ｈ，ｍ），２．６０（１Ｈ，ｍ），２．０９−２．０３（２Ｈ，ｍ），１．９６（１Ｈ，ｍ），１．４７（１Ｈ，ｍ），１．２３（６Ｈ，ｄ），１．２２（６Ｈ，ｄ）。
【０１４０】
実施例５
（＋／−）−Ｎ−（ビフェニル−４−イルメチル）−Ｎ−（４−イソプロピルフェニル）−２−メトキシ−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−８−カルボキサミド
【０１４１】
【化２６】
【０１４２】
工程１． Ｎ−（ビフェニル−４−イルメチル）−４−イソプロピルアニリン
【０１４３】
【化２７】
【０１４４】
実施例１Ａ、工程１に記載の手順に従い、４−ビフェニルカルボキシアルデヒドおよび４−イソプロピルアニリンにより、標題化合物を白色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ａｃｅｔｏｎｅ−ｄ６）δ ７．６７（２Ｈ，ｍ），７．６３（２Ｈ，ｄ），７．５１（２Ｈ，ｄ），７．４６（２Ｈ，ｔ），７．３６（１Ｈ，ｔ），６．９９（２Ｈ，ｄ），６．６３（２Ｈ，ｄ），５．３７（１Ｈ，ｂｒ ｓ），４．４０（２Ｈ，ｄ），２．７７（１Ｈ，ｍ），１．１７（６Ｈ，ｄ）。
【０１４５】
工程２．（＋／−）−Ｎ−（ビフェニル−４−イルメチル）−Ｎ−（４−イソプロピルフェニル）−２−メトキシ−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−８−カルボキサミド
【０１４６】
【化２８】
【０１４７】
実施例１Ａ、工程３に記載の手順に従い、２−メトキシ−５，６，７，８−テトラヒドロキノリンおよびＮ−（ビフェニル−４−イルメチル）−４−イソプロピルアニリンを用いて、標題化合物を無色油状物として得、それは、漸次固体になった。
１Ｈ ＮＭＲ（ａｃｅｔｏｎｅ−ｄ６）δ ７．６６（２Ｈ，ｄ），７．５９（２Ｈ，ｄ），７．４８−７．４４（６Ｈ，ｍ），７．３８−７．３０（４Ｈ，ｍ），６．５５（１Ｈ，ｄ），５．４０（１Ｈ，ｄ），４．６８（１Ｈ，ｄ），３．９３−３．９０（４Ｈ，ｍ），２．９５−２．９０（１Ｈ，ｍ），２．７６−２．７０（１Ｈ，ｍ），２．６２−２．５７（１Ｈ，ｍ），２．１３−２．０３（２Ｈ，ｍ），２．００−１．９７（１Ｈ，ｍ），１．４９−１．４６（１Ｈ，ｍ），１．２２（６Ｈ，ｄ）。
【０１４８】
実施例６
（＋／−）−Ｎ−（４−イソプロピルフェニル）−２−メトキシ−Ｎ−〔４−（トリフルオロメチル）ベンジル〕−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−８−カルボキサミド
【０１４９】
【化２９】
【０１５０】
工程１．（４−イソプロピルフェニル）〔４−（トリフルオロメチル）ベンジル〕アミン
【０１５１】
【化３０】
【０１５２】
実施例１Ａ、工程１に記載の手順に従い、４−（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒドおよび４−イソプロピルアニリンにより、標題化合物を淡黄色油状物として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ａｃｅｔｏｎｅ−ｄ６）δ ７．６８（２Ｈ，ｄ），７．６４（２Ｈ，ｄ），６．９８（２Ｈ，ｄ），６．５８（２Ｈ，ｄ），５．５２（１Ｈ，ｂｒ ｓ），４．４８（２Ｈ，ｄ），２．７９−２．７３（１Ｈ，ｍ），１．１７（６Ｈ，ｄ）。
【０１５３】
工程２．（＋／−）−Ｎ−（４−イソプロピルフェニル）−２−メトキシ−Ｎ−〔４−（トリフルオロメチル）ベンジル〕−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−８−カルボキサミド
【０１５４】
【化３１】
【０１５５】
実施例１Ａ、工程３に記載の手順に従い、２−メトキシ−５，６，７，８−テトラヒドロキノリンおよび（４−イソプロピルフェニル）〔４−（トリフルオロメチル）ベンジル〕アミンを用いて、標題化合物を泡状物として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ａｃｅｔｏｎｅ−ｄ６）δ ７．６５（２Ｈ，ｄ），７．５９（２Ｈ，ｄ），７．４４（２Ｈ，ｄ），７．３６−７．３１（３Ｈ，ｍ），６．５６（１Ｈ，ｄ），５．４１（１Ｈ，ｄ），４．７７（１Ｈ，ｄ），３．９２−３．８８（４Ｈ，ｍ），２．９６−２．９０（１Ｈ，ｍ），２．７５−２．６９（１Ｈ，ｍ），２．６３−２．５８（１Ｈ，ｍ），２．１１−１．９７（３Ｈ，ｍ），１．５０−１．４６（１Ｈ，ｍ），１．２２（６Ｈ，ｄ）。
【０１５６】
実施例７
（＋／−）−Ｎ−（４−イソプロピルフェニル）−２−メトキシ−Ｎ−（４−メトキシベンジル）−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−８−カルボキサミド
【０１５７】
【化３２】
【０１５８】
工程１．（４−イソプロピルフェニル）（４−メトキシベンジル）アミン
【０１５９】
【化３３】
【０１６０】
実施例１Ａ、工程１に記載の手順に従い、４−メトキシベンズアルデヒドおよび４−イソプロピルアニリンにより、標題化合物を泡状物として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ａｃｅｔｏｎｅ−ｄ６）δ ７．２９（２Ｈ，ｄ），６．９５（２Ｈ，ｄ），６．８６（２Ｈ，ｄ），６．５７（２Ｈ，ｄ），５．１６（１Ｈ，ｂｒ ｓ），４．２３（２Ｈ，ｄ），３．７５（３Ｈ，ｓ），２．７３（１Ｈ，ｓｅｐｔ），１．１４（６Ｈ，ｄ）。
【０１６１】
工程２．（＋／−）−Ｎ−（４−イソプロピルフェニル）−２−メトキシ−Ｎ−（４−メトキシベンジル）−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−８−カルボキサミド
【０１６２】
【化３４】
【０１６３】
実施例１Ａ、工程３に記載の手順に従い、２−メトキシ−５，６，７，８−テトラヒドロキノリンおよび（４−イソプロピルフェニル）（４−メトキシベンジル）アミンを用いて、標題化合物を泡状物として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ａｃｅｔｏｎｅ−ｄ６）δ ７．３７−７．３３（３Ｈ，ｍ），７．２９（２Ｈ，ｄ），７．２４（２Ｈ，ｄ），６．８４（２Ｈ，ｄ），６．５４（１Ｈ，ｄ），５．２６（１Ｈ，ｄ），４．５５（１Ｈ，ｄ），３．８９−３．８３（４Ｈ，ｍ），３．７８（３Ｈ，ｓ），２．９２（１Ｈ，ｓｅｐｔ），２．７５−２．６９（１Ｈ，ｍ），２．６２−２．５７（１Ｈ，ｍ），２．０９−２．０３（２Ｈ，ｍ），１．９８−１．９４（１Ｈ，ｍ），１．５０−１．４３（１Ｈ，ｍ），１．２３（６Ｈ，ｄ）。
【０１６４】
実施例８
（＋／−）−Ｎ−（４−イソプロピルフェニル）−２−メトキシ−Ｎ−（３−メトキシベンジル）−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−８−カルボキサミド
【０１６５】
【化３５】
【０１６６】
工程１．（４−イソプロピルフェニル）（３−メトキシベンジル）アミン
【０１６７】
【化３６】
【０１６８】
実施例１Ａ、工程１に記載の手順に従い、３−メトキシベンズアルデヒドおよび４−イソプロピルアニリンにより、標題化合物を淡黄色油状物として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ａｃｅｔｏｎｅ−ｄ６）δ ７．２４（１Ｈ，ｔ），７．００−６．９７（４Ｈ，ｍ），６．８１（１Ｈ，ｄｄ），６．６０（２Ｈ，ｄ），５．２９（１Ｈ，ｂｒ ｓ），４．３２（２Ｈ，ｄ），３．７８（３Ｈ，ｓ），２．８０−２．７３（１Ｈ，ｍ），１．１７（６Ｈ，ｄ）。
【０１６９】
工程２．（＋／−）−Ｎ−（４−イソプロピルフェニル）−２−メトキシ−Ｎ−（３−メトキシベンジル）−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−８−カルボキサミド
【０１７０】
【化３７】
【０１７１】
実施例１Ａ、工程３に記載の手順に従い、２−メトキシ−５，６，７，８−テトラヒドロキノリンおよび（４−イソプロピルフェニル）（３−メトキシベンジル）アミンを用いて、標題化合物を無色油状物として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ａｃｅｔｏｎｅ−ｄ６）δ ７．４１（２Ｈ，ｍ），７．３４（１Ｈ，ｄ），７．３０（２Ｈ，ｍ），７．２０（１Ｈ，ｔ），６．９２（２Ｈ，ｍ），６．８１（１Ｈ，ｄｄ），６．５４（１Ｈ，ｄ），５．２８（１Ｈ，ｄ），４．６４（１Ｈ，ｄ），３．９１−３．８８（４Ｈ，ｍ），３．７４（３Ｈ，ｓ），２．９５−２．９０（１Ｈ，ｓｅｐｔ），２．７５−２．６９（１Ｈ，ｍ），２．６２−２．５７（１Ｈ，ｍ），２．１１−２．０２（２Ｈ，ｍ），１．９８−１．９４（１Ｈ，ｍ），１．５１−１．４６（１Ｈ，ｍ），１．２３（６Ｈ，ｄ。
【０１７２】
実施例９
（＋／−）−Ｎ−（４−イソプロピルフェニル）−２−メトキシ−Ｎ−〔４−（メチルチオ）ベンジル〕−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−８−カルボキサミド
【０１７３】
【化３８】
【０１７４】
工程１．（４−イソプロピルフェニル）〔４−（メチルチオ）ベンジル〕アミン
【０１７５】
【化３９】
【０１７６】
実施例１Ａ、工程１に記載の手順に従い、４−（メチルチオ）ベンズアルデヒドおよび４−イソプロピルアニリンにより、標題化合物をオフホワイトの固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ａｃｅｔｏｎｅ−ｄ６）δ ７．３５（２Ｈ，ｄ），７．２５（２Ｈ，ｄ），６．９５（２Ｈ，ｄ），６．６０（２Ｈ，ｄ），５．２５（１Ｈ，ｂｒ ｓ），４．３０（２Ｈ，ｄ），２．８５（１Ｈ，ｍ），２．５０（３Ｈ，ｓ），１．１７（６Ｈ，ｄ）。
【０１７７】
工程２．（＋／−）−Ｎ−（４−イソプロピルフェニル）−２−メトキシ−Ｎ−〔４−（メチルチオ）ベンジル〕−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−８−カルボキサミド
【０１７８】
【化４０】
【０１７９】
実施例１Ａ、工程３に記載の手順に従い、２−メトキシ−５，６，７，８−テトラヒドロキノリンおよび（４−イソプロピルフェニル）〔４−（メチルチオ）ベンジル〕アミンを用いて、標題化合物をオフホワイトの固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ａｃｅｔｏｎｅ−ｄ６）δ ７．５０（９Ｈ，ｍ），６．６０（１Ｈ，ｄ），５．３０（１Ｈ，ｄ），４．６０（１Ｈ，ｄ），３．９０（３Ｈ，ｓ），３．８５（１Ｈ，ｍ），３．００−１．５０（７Ｈ，ｍ），２．５０（３Ｈ，ｓ），１．２０（６Ｈ，ｄ）。
【０１８０】
実施例１０
（＋／−）−Ｎ−（４−イソプロピルフェニル）−２−メトキシ−Ｎ−〔４−（メチルスルホニル）ベンジル〕−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−８−カルボキサミド
【０１８１】
【化４１】
【０１８２】
（＋／−）−Ｎ−（４−イソプロピルフェニル）−２−メトキシ−Ｎ−〔４−（メチルチオ）ベンジル〕−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−８−カルボキサミドのＭｅＯＨ中０．０２３Ｍ溶液に対して、３．１当量のＮａ２ＷＯ４・２Ｈ２Ｏおよび６．３当量の３０％Ｈ２Ｏ２を添加した。室温で１時間した後、反応混合物をＥｔＯＡｃと飽和ＮａＨＣＯ３水溶液に分配した。有機相を分離し、Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し濃縮した。粗生成物をさらに、１００％ ＥｔＯＡｃにより溶出するフラッシュクロマトグラフィで精製し、標題化合物を黄色化合物として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ａｃｅｔｏｎｅ−ｄ６）δ ７．５０（９Ｈ，ｍ），６．６０（１Ｈ，ｄ），５．３０（１Ｈ，ｄ），４．６０（１Ｈ，ｄ），３．９０（１Ｈ，ｍ），３．８５（３Ｈ，ｓ），３．００−１．５０（７Ｈ，ｍ），２．５０（３Ｈ，ｓ），１．２０（６Ｈ，ｄ）。
【０１８３】
実施例１１
（＋／−）−Ｎ−〔４−（ジフルオロメトキシ）ベンジル〕−Ｎ−（４−イソプロピルフェニル）−２−メトキシ−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−８−カルボキサミド
【０１８４】
【化４２】
【０１８５】
工程１． Ｎ−〔４−（ジフルオロメトキシ）ベンジル〕−４−イソプロピルアニリン
【０１８６】
【化４３】
【０１８７】
実施例１Ａ、工程１に記載の手順に従い、４−（ジフルオロメトキシ）ベンズアルデヒドおよび４−イソプロピルアニリンにより、標題化合物を淡黄色油状物として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ａｃｅｔｏｎｅ−ｄ６）δ ７．４６（２Ｈ，ｄ），７．１４（２Ｈ，ｄ），６．９８（２Ｈ，ｄ），６．９７（１Ｈ，ｔ），６．５９（２Ｈ，ｄ），５．３６（１Ｈ，ｂｒ ｓ），４．３５（２Ｈ，ｄ），２．７９−２．７３（１Ｈ，ｍ），１．１７（６Ｈ，ｄ）。
【０１８８】
工程２．（＋／−）−Ｎ−〔４−（ジフルオロメトキシ）ベンジル〕−Ｎ−（４−イソプロピルフェニル）−２−メトキシ−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−８−カルボキサミド
【０１８９】
【化４４】
【０１９０】
実施例１Ａ、工程３に記載の手順に従い、２−メトキシ−５，６，７，８−テトラヒドロキノリンおよびＮ−〔４−（ジフルオロメトキシ）ベンジル〕−４−イソプロピルアニリンを用いて、標題化合物を白色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ａｃｅｔｏｎｅ−ｄ６）δ ７．４１−７．３９（４Ｈ，ｍ），７．３５−７．３０（３Ｈ，ｍ），７．１１（２Ｈ，ｄ），６．９９（１Ｈ，ｔ），６．５５（１Ｈ，ｄ），５．３３（１Ｈ，ｄ），４．６２（１Ｈ，ｄ），３．８９−３．８８（４Ｈ，ｍ），２．９３（１Ｈ，ｓｅｐｔ），２．７５−２．６９（１Ｈ，ｍ），２．６２−２．５７（１Ｈ，ｍ），２．１０−２．０２（２Ｈ，ｍ），１．９９−１．９５（１Ｈ，ｍ），１．４９−１．４５（１Ｈ，ｍ），１．２３（６Ｈ，ｄ）。
【０１９１】
実施例１２
（＋／−）−Ｎ−（４−イソプロピルフェニル）−２−メトキシ−Ｎ−〔（４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル〕−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−８−カルボキサミド
【０１９２】
【化４５】
【０１９３】
工程１．（４−イソプロピルフェニル）〔４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル〕アミン
【０１９４】
【化４６】
【０１９５】
実施例１Ａ、工程１に記載の手順に従い、４−（トリフルオロメトキシ）ベンズアルデヒドおよび４−イソプロピルアニリンにより、標題化合物を無色油状物として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ａｃｅｔｏｎｅ−ｄ６）δ ７．５４（２Ｈ，ｄ），７．３０（２Ｈ，ｄ），６．９９（２Ｈ，ｄ），６．６０（２Ｈ，ｄ），５．４２（１Ｈ，ｂｒ ｓ），４．４０（２Ｈ，ｄ），２．７９−２．７３（１Ｈ，ｍ），１．１７（６Ｈ，ｄ）。
【０１９６】
工程２．（＋／−）−Ｎ−（４−イソプロピルフェニル）−２−メトキシ−Ｎ−〔４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル〕−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−８−カルボキサミド
【０１９７】
【化４７】
【０１９８】
実施例１Ａ，工程３に記載の手順に従い、２−メトキシ−５，６，７，８−テトラヒドロキノリンおよび（４−イソプロピルフェニル）〔４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル〕アミンを用いて、標題化合物を無色油状物として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ａｃｅｔｏｎｅ−ｄ６）δ ７．４８（２Ｈ，ｄ），７．４２−７．４１（２Ｈ，ｍ），７．３５−７．３１（３Ｈ，ｍ），７．２７（２Ｈ，ｄ），６．５５（１Ｈ，ｄ），５．３７（１Ｈ，ｄ），４．６５（１Ｈ，ｄ），３．９０−３．８６（４Ｈ，ｍ），２．９３（１Ｈ，ｓｅｐｔ），２．７５−２．６９（１Ｈ，ｍ），２．６２−２．５７（１Ｈ，ｍ），２．１０−１．９６（３Ｈ，ｍ），１．４９−１．４６（１Ｈ，ｍ），１．２３（６Ｈ，ｄ）。
【０１９９】
実施例１３
（＋／−）−Ｎ−（４−イソプロポキシベンジル）−Ｎ−（４−イソプロピルフェニル）−２−メトキシ−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−８−カルボキサミド
【０２００】
【化４８】
【０２０１】
工程１． Ｎ−（４−イソプロポキシベンジル）−４−イソプロピルアニリン
【０２０２】
【化４９】
【０２０３】
実施例１Ａ、工程１に記載の手順に従い、４−イソプロポキシベンズアルデヒドおよび４−イソプロピルアニリンにより、標題化合物をオフホワイトの固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ａｃｅｔｏｎｅ−ｄ６）δ ７．３０（２Ｈ，ｄ），６．９８（２Ｈ，ｄ），６．８７（２Ｈ，ｄ），６．６１（２Ｈ，ｄ），５．１５（１Ｈ，ｂｒ ｓ），４．６０（１Ｈ，ｓｅｐｔ），４．２４（２Ｈ，ｄ），２．７９−２．７３（１Ｈ，ｍ），１．３０（６Ｈ，ｄ），１．１７（６Ｈ，ｄ）。
【０２０４】
工程２．（＋／−）−Ｎ−（４−イソプロポキシベンジル）−Ｎ−（４−イソプロピルフェニル）−２−メトキシ−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−８−カルボキサミド
【０２０５】
【化５０】
【０２０６】
実施例１Ａ、工程３に記載の手順に従い、２−メトキシ−５，６，７，８−テトラヒドロキノリンおよびＮ−（４−イソプロポキシベンジル）−４−イソプロピルアニリンを用いて、標題化合物を泡状物として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ａｃｅｔｏｎｅ−ｄ６）δ ７．３７−７．３３（３Ｈ，ｍ），７．２９（２Ｈ，ｄ），７．２２（２Ｈ，ｄ），６．８２（２Ｈ，ｄ），６．５４（１Ｈ，ｄ），５．２６（１Ｈ，ｄ），４．６２−４．５７（１Ｈ，ｍ），４．５３（１Ｈ，ｄ），３．８７−３．８３（４Ｈ，ｍ），２．９５−２．９０（１Ｈ，ｍ），２．７５−２．６９（１Ｈ，ｍ），２．６２−２．５７（１Ｈ，ｍ），２．１０−２．０４（２Ｈ，ｍ），１．９７−１．９４（１Ｈ，ｍ），１．４９−１．４６（１Ｈ，ｍ），１．３０（６Ｈ，ｄ），１．２３（６Ｈ，ｄ）。
【０２０７】
実施例１４
（＋／−）−Ｎ−〔４−（ジメチルアミノ）ベンジル〕−Ｎ−（４−イソプロピルフェニル）−２−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−８−カルボキサミド
【０２０８】
【化５１】
【０２０９】
実施例１Ａ、工程３に記載の手順に従い、２−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロキノリンおよびＮ−〔４−（ジメチルアミノ）ベンジル〕−４−イソプロピルアニリンを用いて、標題化合物を白色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ａｃｅｔｏｎｅ−ｄ６）δ ７．３９（２Ｈ，ｍ），７．３１（１Ｈ，ｄ），７．２５−７．２３（４Ｈ，ｍ），６．９９（１Ｈ，ｄ），６．７０（２Ｈ，ｄ），５．２２（１Ｈ，ｄ），４．５３（１Ｈ，ｄ），３．９０−３．８７（１Ｈ，ｍ），２．９２−２．８８（７Ｈ，ｍ），２．８０−２．７４（１Ｈ，ｍ），２．６８−２．６３（１Ｈ，ｍ），２．５２（３Ｈ，ｓ），２．１１−１．９４（３Ｈ，ｍ），１．５０−１．４７（１Ｈ，ｍ），１．２２（６Ｈ，ｄ）。
【０２１０】
実施例１５
（＋／−）−Ｎ−〔４−（ジメチルアミノ）ベンジル〕−２−イソプロピル−Ｎ−（４−イソプロピルフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−８−カルボキサミド
【０２１１】
【化５２】
【０２１２】
工程１． ２−エチルキノリン
【０２１３】
【化５３】
【０２１４】
−１０℃のＴＨＦ中ジイソプロピルアミンの０．４０Ｍ溶液に対して、１．０当量のｎ−ＢｕＬｉ溶液（２．５Ｍ／ヘキサン）をゆっくりと添加した。１０分後、この混合物を−７８℃に冷却し、０．９当量のキナルジンを滴下した。赤／橙色の溶液をその後、０℃において１時間撹拌した。ＭｅＩを次に添加し、反応物を室温で２時間撹拌した。反応物をＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチングし、次にＥｔＯＡｃにより抽出した。有機相をＨ２Ｏおよびブラインで洗浄した。溶液を次に（Ｍｇ４ＳＯ４）乾燥させ、ろ過し、蒸発させた。粗生成物を１：１０ ＥｔＯＡｃ：ヘキサンによるフラッシュクロマトグラフィで精製し、標題化合物を淡黄色油状物として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ａｃｅｔｏｎｅ−ｄ６）δ ８．２０（１Ｈ，ｄ），７．９５（１Ｈ，ｄ），７．８５（１Ｈ，ｄ），７．７０（１Ｈ，ｔ），７．５０（１Ｈ，ｔ），７．４０（１Ｈ，ｄ），２．９５（２Ｈ，ｑ），１．３５（３Ｈ，ｔ）。
【０２１５】
工程２． ２−イソプロピルキノリン
【０２１６】
【化５４】
【０２１７】
実施例１５、工程１に記載の手順に従い、２−エチルキノリンおよびＭｅＩにより、標題化合物を黄褐色油状物として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ａｃｅｔｏｎｅ−ｄ６）δ ８．２５（１Ｈ，ｄ），８．００（１Ｈ，ｄ），７．９０（１Ｈ，ｄ），７．７０（１Ｈ，ｔ），７．５５（１Ｈ，ｔ），７．４５（１Ｈ，ｄ），３．２５（１Ｈ，ｓｅｐｔ），１．４０（６Ｈ，ｄ）。
【０２１８】
工程３． ２−イソプロピル−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン
【０２１９】
【化５５】
【０２２０】
Ｐａｒｒフラスコ中２−イソプロピルキノリンの０．２３Ｍトリフルオロ酢酸溶液に対して、０．１当量のＰｔＯ２を添加した。懸濁物を、４４ｐｓｉＨ２のＰａｒｒ装置に一晩セットした。Ｈ２除去後、ＣＨ２Ｃｌ２を添加し、懸濁物をセライトによりろ過した。
溶媒を真空中で除去し、残渣をＥｔＯＡＣと飽和ＮａＨＣ３溶液で分配した。有機層をＨ２Ｏおよびブラインで洗浄し、次に乾燥Ｍｇ４ＳＯ４で乾燥させ、ろ過蒸発させ、標題化合物を黄褐色油状物として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ａｃｅｔｏｎｅ−ｄ６）δ ７．３５（１Ｈ，ｄ），６．９５（１Ｈ，ｄ），３．００−２．９０（１Ｈ，ｍ），２．８０（２Ｈ，ｍ），２．７０（２Ｈ，ｍ），１．９０（２Ｈ，ｍ），１．８０（２Ｈ，ｍ），１．２５（６Ｈ，ｍ）。
【０２２１】
工程４．（＋／−）−Ｎ−〔４−（ジメチルアミノ）ベンジル〕−２−イソプロピル−Ｎ−（４−イソプロピルフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−８−カルボキサミド
【０２２２】
【化５６】
【０２２３】
実施例１Ａ、工程３に記載の手順に従い、２−イソプロピル−５，６，７，８−テトラヒドロキノリンおよびＮ−（４−ジメチルアミノベンジル）−４−イソプロピルアニリンを用いて、標題化合物を泡状物として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ａｃｅｔｏｎｅ−ｄ６）δ ７．４９−７．４０（２Ｈ，ｍ），７．３３（１Ｈ，ｄ），７．２８−７．１９（４Ｈ，ｍ），７．０１（１Ｈ，ｄ），６．７０−６．６３（２Ｈ，ｍ），５．３０（１Ｈ，ｄ），４．４６（１Ｈ，ｄ），３．９４−３．８９（１Ｈ，ｍ），３．０９−３．０２（１Ｈ，ｍ），２．９５−２．８７（７Ｈ，ｍ），２．８２−２．７４（１Ｈ，ｍ），２．６８−２．６２（１Ｈ，ｍ），２．１６−２．０１（２Ｈ，ｍ），２．００−１．９２（１Ｈ，ｍ），１．５１−１．４４（１Ｈ，ｍ），１．３３（６Ｈ，ｄ），１．２２（６Ｈ，ｄ）。
【０２２４】
実施例１６
（＋／−）−Ｎ−〔４−（ジメチルアミノ）ベンジル〕−２−エトキシ−Ｎ−（４−イソプロピルフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−８−カルボキサミド
【０２２５】
【化５７】
【０２２６】
工程１． ２−エトキシ−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン
【０２２７】
【化５８】
【０２２８】
実施例１Ａ、工程２に記載の手順に従い、５，６，７，８−テトラヒドロキノリン２（１Ｈ）−オンおよびＥｔＩにより、標題化合物を淡黄色油状物として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ａｃｅｔｏｎｅ−ｄ６）δ ７．４２（１Ｈ，ｄ），６．５８（１Ｈ，ｄ），４．３９（２Ｈ，ｑ），２．８５−２．８２（２Ｈ，ｍ），２．７８−２．７６（２Ｈ，ｍ），１．９７−１．９３（２Ｈ，ｍ），１．９０−１．８６（２Ｈ，ｍ），１．４３（３Ｈ，ｔ）。
【０２２９】
工程２．（＋／−）−Ｎ−〔４−（ジメチルアミノ）ベンジル〕−２−エトキシ−Ｎ−（４−イソプロピルフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−８−カルボキサミド
【０２３０】
【化５９】
【０２３１】
実施例１Ａ、工程３に記載の手順に従い、２−エトキシ−５，６，７，８−テトラヒドロキノリンおよびＮ−（４−ジメチルアミノベンジル）−４−イソプロピルアニリンを用いて、標題化合物をワックス状油として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ａｃｅｔｏｎｅ−ｄ６）δ ７．３４−７．２４（５Ｈ，ｍ），７．１４（２Ｈ，ｄ），６．６５（２Ｈ，ｄ），６．５０（１Ｈ，ｄ），５．２２（１Ｈ，ｄ），４．４８（１Ｈ，ｄ），４．３７−４．２６（２Ｈ，ｍ），３．８３−３．８０（１Ｈ，ｍ），２．９４−２．８６（７Ｈ，ｍ），２．７３−２．６７（１Ｈ，ｍ），２．５９−２．５４（１Ｈ，ｍ），２．１０−１．９２（３Ｈ，ｍ），１．４７−１．４０（１Ｈ，ｍ），１．３６（３Ｈ，ｔ），１．２３（６Ｈ，ｄ）。
【０２３２】
実施例１７
（＋／−）−Ｎ−〔４−（ジメチルアミノ）ベンジル〕−２−イソプロポキシ−Ｎ−（４−イソプロピルフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−８−カルボキサミド
【０２３３】
【化６０】
【０２３４】
工程１． ２−イソプロポキシ−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン
【０２３５】
【化６１】
【０２３６】
実施例１Ａ、工程２に記載の手順に従い、５，６，７，８−テトラヒドロキノリン２（１Ｈ）−オンおよびｉ−ＰｒＩにより、標題化合物を淡黄色油状物として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ａｃｅｔｏｎｅ−ｄ６）δ ７．２６（１Ｈ，ｄ），６．３９（１Ｈ，ｄ），５．２７−５．２４（１Ｈ，ｍ），２．６９−２．６８（２Ｈ，ｍ），２．６４−２．６１（２Ｈ，ｄ），１．８１−１．７４（４Ｈ，ｍ），１．２５（６Ｈ，ｄ）。
【０２３７】
工程２．（＋／−）−Ｎ−〔４−（ジメチルアミノ）ベンジル〕−２−イソプロポキシ−Ｎ−（４−イソプロピルフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−８−カルボキサミド
【０２３８】
【化６２】
【０２３９】
実施例１Ａ、工程３に記載の手順に従い、２−イソプロポキシ−５，６，７，８−テトラヒドロキノリンおよびＮ−（４−ジメチルアミノベンジル）−４−イソプロピルアニリンを用いて、標題化合物を黄色油状物として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ａｃｅｔｏｎｅ−ｄ６）δ ７．３１−７．２５（５Ｈ，ｍ），７．１３（２Ｈ，ｄ），６．６６（２Ｈ，ｄ），６．４６（１Ｈ，ｄ），５．３０（１Ｈ，ｓｅｐｔ），５．１４（１Ｈ，ｄ），４．５６（１Ｈ，ｄ），３．８２−３．８０（１Ｈ，ｍ），２．９５−２．８９（７Ｈ，ｍ），２．７３−２．６７（１Ｈ，ｍ），２．５９−２．５４（１Ｈ，ｍ），２．０８−２．００（２Ｈ，ｍ），１．９６−１．９２（１Ｈ，ｍ），１．４８−１．４０（１Ｈ，ｍ），１．３７（３Ｈ，ｄ），１．３１（３Ｈ，ｄ），１．２３（６Ｈ，ｄ）。
【０２４０】
実施例１８
（＋／−）−Ｎ−〔４−（ジメチルアミノ）ベンジル〕−Ｎ−（４−イソプロピルフェニル）−２−（メチルチオ）−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−８−カルボキサミド
【０２４１】
【化６３】
【０２４２】
工程１． ２−（メチルチオ）−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン
【０２４３】
【化６４】
【０２４４】
ＮＭＰ中２−クロロ−５，６，７，８−テトラヒドロキノリンの０．２０Ｍ溶液に対して、１．５当量のＮａＳＭｅを添加した。１００℃において１５分後、反応混合物をＥｔＯＡｃとＨ２Ｏに分配した。有機層を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過濃縮した。粗生成物をさらにヘキサン中１０％ＥｔＯＡｃにより溶出するフラッシュクロマトグラフィにより精製し、標題化合物を黄色化合物として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ａｃｅｔｏｎｅ−ｄ６）δ ７．２５（１Ｈ，ｄ），６．９５（１Ｈ，ｄ），２．８５（２Ｈ，ｍ），２．７０（２Ｈ，ｍ），２．５０（３Ｈ，ｓ），１．８５（２Ｈ，ｍ），１．７５（２Ｈ，ｍ）。
【０２４５】
工程２．（＋／−）−Ｎ−〔４−（ジメチルアミノ）ベンジル〕−Ｎ−（４−イソプロピルフェニル）−２−（メチルチオ）−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−８−カルボキサミド
【０２４６】
【化６５】
【０２４７】
実施例１Ａ、工程３に記載の手順に従い、２−（メチルチオ）−５，６，７，８−テトラヒドロキノリンおよびＮ−（４−ジメチルアミノベンジル）−４−イソプロピルアニリンを用いて、標題化合物を黄色化合物として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ａｃｅｔｏｎｅ−ｄ６）δ ７．３０（５Ｈ，ｍ），７．１５（２Ｈ，ｄ），７．００（１Ｈ，ｄ），６．８０（２Ｈ，ｄ），５．１０（１Ｈ，ｄ），４．５０（１Ｈ，ｄ），３．８５（１Ｈ，ｍ），２．９０（６Ｈ，ｓ），３．００−１．５０（７Ｈ，ｍ）２．５０（３Ｈ，ｓ），１．２０（６Ｈ，ｄ）。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉの化合物：
【化１】
またはその薬学的に許容される塩、あるいは、Ｗ、Ｘ、Ｙ、およびＺのうちのひとつだけが−Ｎ−であるとき、そのＮ酸化物〔ここで：
Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺは、それぞれ独立して、−ＣＨ−および−Ｎから選択されるが、但し、Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺのうちの少なくともひとつであるが２個を超えないものが−Ｎ−であり、さらにＷ、Ｘ、ＹおよびＺのうち２個が−Ｎ−であるときには、Ｒ３が存在せず；
ｋは、０、１、２または３であり；
Ｒ１およびＲ２ならびにＲ３は、それぞれ独立して、
（１）水素、
（２）−Ｃ１−６アルキル、
（３）−ＯＣ１−６アルキル、
（４）−ＳＣ１−６アルキル、
（５）−Ｃ２−６アルケニル、
（６）−Ｃ３−６シクロアルキル、
（７）アリール、
（８）ヘテロアリール、
（９）複素環、
（１０）−Ｃ１−６アルキルアリール、
（１１）−Ｃ１−６アルキルヘテロアリール、
（１２）−Ｃ１−６アルキル複素環、
（１３）−Ｏ−アリール、
（１４）−Ｏ−ヘテロアリール、
（１５）−Ｏ−複素環、
（１６）−ＯＣ１−６アルキルアリール、
（１７）−ＯＣ１−６アルキルヘテロアリール
（１８）−ＯＣ１−６アルキル複素環、
（１９）ハロ、
（２０）−ＣＮ、
（２１）−ＮＯ２、
（２２）−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキル、
（２３）−Ｃ（Ｏ）−アリール、
（２４）−Ｃ（Ｏ）−ヘテロアリール、
（２５）−Ｃ（Ｏ）−複素環、
（２６）−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキル、
（２７）−ＮＨ−Ｃ１−６アルキル、
（２８）−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）（Ｃ１−６アルキル）
（２９）−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２、
（３０）−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｃ１−６アルキル、
（３１）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）（Ｃ１−６アルキル）、および
（３２）Ｓ（Ｏ）ｎ−Ｃ１−６アルキル
からなる群から選択され；
ここで、（１）乃至（１８）および（２２）乃至（３２）の定義は、ハロ、ヒドロキシル、−ＣＮ、−ＮＯ２、ＮＨ２からなる群から選択される１、２または３個の置換基により置換されてもよく；
Ｒ４およびＲ５は、それぞれ独立して、
（１）水素、
（２）−Ｃ１−６アルキル、
（３）−ＯＣ１−６アルキル、
（４）−ＳＣ１−６アルキル、
（５）−Ｃ２−６アルケニル、
（６）−Ｃ３−６シクロアルキル、
（７）アリール、
（８）ヘテロアリール、
（９）複素環、
（１０）−Ｃ１−６アルキルアリール、
（１１）−Ｃ１−６アルキルヘテロアリール
（１２）−Ｃ１−６アルキル複素環、
（１３）−Ｏ−アリール、
（１４）−Ｏ−ヘテロアリール、
（１５）−Ｏ−複素環、
（１６）−ＯＣ１−６アルキルアリール、
（１７）−ＯＣ１−６アルキルヘテロアリール
（１８）−ＯＣ１−６アルキル複素環、
（１９）ハロ、
（２０）−ＣＮ、
（２１）−ＮＯ２、
（２２）−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキル、
（２３）−Ｃ（Ｏ）−アリール、
（２４）−Ｃ（Ｏ）−ヘテロアリール、
（２５）−Ｃ（Ｏ）−複素環、
（２６）−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキル、
（２７）ＮＨ２、
（２８）−ＮＨ−Ｃ１−６アルキル、
（２９）−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）（Ｃ１−６アルキル）
（３０）−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２、
（３１）−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｃ１−６アルキル、
（３２）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）（Ｃ１−６アルキル）、
（３３）−ＳＨ、および
（３４）ｎが１または２であるＳ（Ｏ）ｎ−Ｃ１−６アルキル
からなる群から選択され、
ここで、（１）乃至（１８）および（２２）乃至（３２）および（３４）の定義は、ハロ、ヒドロキシル、−ＣＮ、−ＮＯ２、ＮＨ２からなる群から選択される１、２または３個の置換基により置換されてもよく；
Ｒ６は水素またはＣ１−３アルキル（これは、
（１）−ハロ、
（２）−ＮＲ７Ｒ８、
（３）アリール、
（４）−ＯＣ１−３アルキル、
（５）−ＳＣ１−３アルキル、および
（６）−Ｓ（Ｏ）２Ｃ１−３アルキル、
（７）ヒドロキシル
から選択される１、２または３個の置換基により置換されてもよい。）であり；
各Ｒ７およびＲ８は、それぞれ独立して、水素または−Ｃ１−３アルキル（これは、
（１）−ハロ、
（２）Ｃ１−３アルキル、
（３）−ＯＣ１−６アルキル、
（４）−ＳＣ１−６アルキル、
（５）−Ｓ（Ｏ）２Ｃ１−６アルキル、
からなる群から選択される１、２または３個の置換基により置換されてもよい。）であり；
Ａｒは、アリールまたはヘテロアリール（これらは、
（１）−ハロ、
（２）１、２、３または４個のハロ基で置換されてもよいＣ１−６アルキル、
（３）−ＮＲ７Ｒ８、
（４）アリール、
（５）１、２、３または４個のハロ基で置換されてもよい−ＯＣ１−６アルキル、
（６）−ＳＣ１−６アルキル、
（７）−Ｓ（Ｏ）２Ｃ１−６アルキル、
からなる群から選択される１、２または３個の置換基により置換されてもよい。）であり；
Ａｒ１は、アリールまたはヘテロアリールあるいはＣ３−６シクロアルキル（これらは、
（１）−ハロ、
（２）１、２、３または４個のハロ基で置換されてもよいＣ１−６アルキル、
（３）−ＮＲ７Ｒ８、
（４）アリール、
（５）１、２、３または４個のハロ基で置換されてもよい−ＯＣ１−６アルキル、
（６）−ＳＣ１−６アルキル、および
（７）−Ｓ（Ｏ）２Ｃ１−６アルキル、
からなる群から選択される１、２または３個の置換基により置換されてもよい。）であり、ただし、式Ｉの化合物は、Ｎ−〔４−（ジメチルアミノ）ベンジル〕−Ｎ−（４−イソプロピルフェニル）−２−フェニル−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−８−カルボキサミド以外である。〕。
【請求項２】
式ＩＩ、式ＩＩＩまたは式ＩＶで示される、請求項１記載の化合物：
【化２】
またはその薬学的に許容される塩。
【請求項３】
式Ｖ、式ＶＩまたは式ＶＩＩで示される、請求項１記載の化合物：
【化３】
【請求項４】
式ＶＩＩ、式ＩＸまたは式Ｘで示される、請求項１記載の化合物：
【化４】
【請求項５】
Ｒ１が、
（１）−Ｃ１−６アルキル、
（２）−ＯＣ１−６アルキル、
（３）−ＳＣ１−６アルキル、
（４）−Ｃ２−６アルケニル、および
（５）−Ｃ３−６シクロアルキル、
からなる群から選択され、
ここで、（１）乃至（５）の定義は、ハロ、ヒドロキシル、−ＣＮ、−ＮＯ２、ＮＨ２からなる群から選択される１、２または３個の置換基により置換されてもよい、請求項１または請求項２または請求項３または請求項４記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ２およびＲ３が、それぞれ水素である、請求項１記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ４およびＲ５が、それぞれ水素である、請求項１記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ６が、水素である、請求項１記載の化合物。
【請求項９】
ｋが、１である、請求項１記載の化合物。
【請求項１０】
ＡｒおよびＡｒ１が、それぞれ独立して、置換されていてもよいフェニルまたはピリジルである、請求項１記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ１が、
（１）−Ｃ１−３アルキル、
（２）−ＯＣ１−３アルキル、
（３）−ＳＣ１−３アルキル、
（４）−Ｃ２−４アルケニル、および
（５）−Ｃ３−６シクロアルキル、
からなる群から選択され、
ここで、（１）乃至（５）の定義は、ハロ、ヒドロキシル、−ＣＮ、−ＮＯ２、ＮＨ２からなる群から選択される１、２または３個の置換基により置換されてもよく；
Ｒ２およびＲ３が、それぞれ水素であり；
Ｒ４およびＲ５が、それぞれ水素であり；
Ｒ６が、水素であり、
ｋが、１であり、および
ＡｒおよびＡｒ１が、それぞれ独立して、置換されてもよいフェニルまたはピリジルである、請求項１記載の化合物。
【請求項１２】
式ＩＩまたは式ＩＩａで示される、請求項１記載の化合物：
【化５】
またはその薬学的に許容できる塩。
【請求項１３】
Ｒ２およびＲ３が、それぞれ水素である、請求項１２記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ４およびＲ５が、それぞれ水素である、請求項１２記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ６が、水素である、請求項１２記載の化合物。
【請求項１６】
ｋが、１である、請求項１２記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ１が、
（１）−Ｃ１−３アルキル、
（２）−ＯＣ１−３アルキル、
（３）−ＳＣ１−３アルキル、
（４）−Ｃ２−４アルケニル、および
（５）−Ｃ３−６シクロアルキル、
からなる群から選択され、
ここで、（１）乃至（５）の定義は、ハロ、ヒドロキシル、−ＣＮ、−ＮＯ２、およびＮＨ２からなる群から選択される１、２または３個の置換基により置換されてもよく；
Ｒ２およびＲ３が、それぞれ水素であり；
Ｒ４およびＲ５が、それぞれ水素であり；
Ｒ６は、水素であり、
ｋが、１であり、および
ＡｒおよびＡｒ１が、それぞれ独立して、置換されてもよいフェニルまたはピリジルである、請求項１２記載の化合物。
【請求項１８】
ＡｒおよびＡｒ１が、それぞれ独立して、
（１）−ハロ、
（２）１、２、３または４個のハロ基で置換されてもよいＣ１−４アルキル、
（３）−ＮＲ７Ｒ８、
（４）フェニル、
（５）１、２、３または４個のハロ基で置換されてもよい−ＯＣ１−４アルキル、
（６）−ＳＣ１−４アルキル、
から選択される１、２または３個の置換基により置換されてもよいフェニルから選択され；および、Ｒ７およびＲ８が、それぞれ独立して、水素またはメチルである、請求項１７記載の化合物。
【請求項１９】
下記：
（＋）−Ｎ−〔４−（ジメチルアミノ）ベンジル〕−Ｎ−（４−イソプロピルフェニル）−２−メトキシ−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−８−カルボキサミド（エナンチオマ−Ａ）、
（−）−Ｎ−〔４−（ジメチルアミノ）ベンジル〕−Ｎ−（４−イソプロピルフェニル）−２−メトキシ−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−８−カルボキサミド（エナンチオマ−Ａ）、
（＋）−Ｎ−〔４−（ジメチルアミノ）ベンジル〕−Ｎ−（４−イソプロピルフェニル）−２−メトキシ−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−８−カルボキサミド（エナンチオマ−Ｂ）、
（−）−Ｎ−〔４−（ジメチルアミノ）ベンジル〕−Ｎ−（４−イソプロピルフェニル）−２−メトキシ−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−８−カルボキサミド（エナンチオマ−Ｂ）、
（＋／−）−Ｎ−〔４−（ジメチルアミノ）ベンジル〕−Ｎ−（４−イソプロピルフェニル）−２−メトキシ−６，７−ジヒドロ５Ｈ−シクロペンタ〔ｂ〕ピリジン−７−カルボキサミド、
（＋／−）−Ｎ−（４−クロロベンジル）−Ｎ−（４−イソプロピルフェニル）−２−メトキシ−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−８−カルボキサミド、
（＋／−）−Ｎ−（４−イソプロピルベンジル）−Ｎ−（４−イソプロピルフェニル）−２−メトキシ−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−８−カルボキサミド、
（＋／−）−Ｎ−（ビフェニル−４−イルメチル）−Ｎ−（４−イソプロピルフェニル）−２−メトキシ−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−８−カルボキサミド、
（＋／−）−Ｎ−（４−イソプロピルフェニル）−２−メトキシ−Ｎ−〔４−（トリフルオロメチル）ベンジル〕−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−８−カルボキサミド、
（＋／−）−Ｎ−（４−イソプロピルフェニル）−２−メトキシ−Ｎ−〔４−（トリフルオロメチル）ベンジル〕−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−８−カルボキサミド、
（＋／−）−Ｎ−（４−イソプロピルフェニル）−２−メトキシ−Ｎ−（４−メトキシベンジル）−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−８−カルボキサミド、
（＋／−）−Ｎ−（４−イソプロピルフェニル）−２−メトキシ−Ｎ−（３−メトキシベンジル）−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−８−カルボキサミド、
（＋／−）−Ｎ−（４−イソプロピルフェニル）−２−メトキシ−Ｎ−〔４−（メチルチオ）ベンジル〕−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−８−カルボキサミド、
（＋／−）−Ｎ−（４−イソプロピルフェニル）−２−メトキシ−Ｎ−〔（４−（メチルスルホニル）ベンジル〕−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−８−カルボキサミド、
（＋／−）−Ｎ−〔４−（ジフルオロメトキシ）ベンジル〕−Ｎ−（４−イソプロピルフェニル）−２−メトキシ−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−８−カルボキサミド、
（＋／−）−Ｎ−（４−イソプロピルフェニル）−２−メトキシ−Ｎ−〔４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル〕−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−８−カルボキサミド、
（＋／−）−Ｎ−（４−イソプロポキシベンジル）−Ｎ−（４−イソプロピルフェニル）−２−メトキシ−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−８−カルボキサミド、
（＋／−）−Ｎ−〔４−（ジメチルアミノ）ベンジル〕−Ｎ−（４−イソプロピルフェニル）−２−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−８−カルボキサミド、
（＋／−）−Ｎ−〔４−（ジメチルアミノ）ベンジル〕−２−イソプロピル−Ｎ−（４−イソプロピルフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−８−カルボキサミド、
（＋／−）−Ｎ−〔４−（ジメチルアミノ）ベンジル〕−２−エトキシ−Ｎ−（４−イソプロピルフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−８−カルボキサミド、
（＋／−）−Ｎ−〔４−（ジメチルアミノ）ベンジル〕−２−イソプロポキシ−Ｎ−（４−イソプロピルフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−８−カルボキサミド、および
（＋／−）−Ｎ−〔４−（ジメチルアミノ）ベンジル〕−Ｎ−（４−イソプロピルフェニル）−２−（メチルチオ）−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−８−カルボキサミド
からなる群から選択される化合物。
【請求項２０】
請求項１記載の化合物またはその薬学的に許容できる塩；および薬学的に許容できる担体を含む、医薬組成物。
【請求項２１】
Ｃ５ａ媒介疾患または障害を治療または予防する方法であって、このような治療または予防を必要とする患者に対して、治療有効量の請求項１記載の化合物または薬学的に許容できる塩を投与することを含む方法。
【請求項２２】
患者においてＣ５ａに拮抗する方法であって、このような拮抗作用を必要とする患者に対して、治療有効量の請求項１記載の化合物または薬学的に許容できる塩を投与することを含む方法。
【請求項２３】
疾患または障害が、免疫調節性疾患または障害である、請求項２１記載の方法。
【請求項２４】
疾患または障害が、炎症性疾患または障害である、請求項２１記載の方法。
【請求項２５】
疾患または障害が、関節リウマチ、全身性エリテマト−デス、糸球体腎炎、虚血性心疾患、再潅流傷害、敗血症、乾癬、動脈硬化、炎症性大腸疾患、成人呼吸窮迫症、喘息、ＣＯＰＤおよびアルツハイマ−病である、請求項２１記載の方法。
【請求項２６】
疾患または障害が、アレルギ−疾患； 心筋梗塞； 脳梗塞； および虚血性再潅流、外傷、火傷または外科的侵襲により引き起こされる、白血球活性化による重篤な臓器障害である、請求項２１記載の方法。
【請求項１】
式Ｉの化合物：
【化１】
またはその薬学的に許容される塩、あるいは、Ｗ、Ｘ、Ｙ、およびＺのうちのひとつだけが−Ｎ−であるとき、そのＮ酸化物〔ここで：
Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺは、それぞれ独立して、−ＣＨ−および−Ｎから選択されるが、但し、Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺのうちの少なくともひとつであるが２個を超えないものが−Ｎ−であり、さらにＷ、Ｘ、ＹおよびＺのうち２個が−Ｎ−であるときには、Ｒ３が存在せず；
ｋは、０、１、２または３であり；
Ｒ１およびＲ２ならびにＲ３は、それぞれ独立して、
（１）水素、
（２）−Ｃ１−６アルキル、
（３）−ＯＣ１−６アルキル、
（４）−ＳＣ１−６アルキル、
（５）−Ｃ２−６アルケニル、
（６）−Ｃ３−６シクロアルキル、
（７）アリール、
（８）ヘテロアリール、
（９）複素環、
（１０）−Ｃ１−６アルキルアリール、
（１１）−Ｃ１−６アルキルヘテロアリール、
（１２）−Ｃ１−６アルキル複素環、
（１３）−Ｏ−アリール、
（１４）−Ｏ−ヘテロアリール、
（１５）−Ｏ−複素環、
（１６）−ＯＣ１−６アルキルアリール、
（１７）−ＯＣ１−６アルキルヘテロアリール
（１８）−ＯＣ１−６アルキル複素環、
（１９）ハロ、
（２０）−ＣＮ、
（２１）−ＮＯ２、
（２２）−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキル、
（２３）−Ｃ（Ｏ）−アリール、
（２４）−Ｃ（Ｏ）−ヘテロアリール、
（２５）−Ｃ（Ｏ）−複素環、
（２６）−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキル、
（２７）−ＮＨ−Ｃ１−６アルキル、
（２８）−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）（Ｃ１−６アルキル）
（２９）−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２、
（３０）−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｃ１−６アルキル、
（３１）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）（Ｃ１−６アルキル）、および
（３２）Ｓ（Ｏ）ｎ−Ｃ１−６アルキル
からなる群から選択され；
ここで、（１）乃至（１８）および（２２）乃至（３２）の定義は、ハロ、ヒドロキシル、−ＣＮ、−ＮＯ２、ＮＨ２からなる群から選択される１、２または３個の置換基により置換されてもよく；
Ｒ４およびＲ５は、それぞれ独立して、
（１）水素、
（２）−Ｃ１−６アルキル、
（３）−ＯＣ１−６アルキル、
（４）−ＳＣ１−６アルキル、
（５）−Ｃ２−６アルケニル、
（６）−Ｃ３−６シクロアルキル、
（７）アリール、
（８）ヘテロアリール、
（９）複素環、
（１０）−Ｃ１−６アルキルアリール、
（１１）−Ｃ１−６アルキルヘテロアリール
（１２）−Ｃ１−６アルキル複素環、
（１３）−Ｏ−アリール、
（１４）−Ｏ−ヘテロアリール、
（１５）−Ｏ−複素環、
（１６）−ＯＣ１−６アルキルアリール、
（１７）−ＯＣ１−６アルキルヘテロアリール
（１８）−ＯＣ１−６アルキル複素環、
（１９）ハロ、
（２０）−ＣＮ、
（２１）−ＮＯ２、
（２２）−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキル、
（２３）−Ｃ（Ｏ）−アリール、
（２４）−Ｃ（Ｏ）−ヘテロアリール、
（２５）−Ｃ（Ｏ）−複素環、
（２６）−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキル、
（２７）ＮＨ２、
（２８）−ＮＨ−Ｃ１−６アルキル、
（２９）−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）（Ｃ１−６アルキル）
（３０）−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２、
（３１）−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｃ１−６アルキル、
（３２）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）（Ｃ１−６アルキル）、
（３３）−ＳＨ、および
（３４）ｎが１または２であるＳ（Ｏ）ｎ−Ｃ１−６アルキル
からなる群から選択され、
ここで、（１）乃至（１８）および（２２）乃至（３２）および（３４）の定義は、ハロ、ヒドロキシル、−ＣＮ、−ＮＯ２、ＮＨ２からなる群から選択される１、２または３個の置換基により置換されてもよく；
Ｒ６は水素またはＣ１−３アルキル（これは、
（１）−ハロ、
（２）−ＮＲ７Ｒ８、
（３）アリール、
（４）−ＯＣ１−３アルキル、
（５）−ＳＣ１−３アルキル、および
（６）−Ｓ（Ｏ）２Ｃ１−３アルキル、
（７）ヒドロキシル
から選択される１、２または３個の置換基により置換されてもよい。）であり；
各Ｒ７およびＲ８は、それぞれ独立して、水素または−Ｃ１−３アルキル（これは、
（１）−ハロ、
（２）Ｃ１−３アルキル、
（３）−ＯＣ１−６アルキル、
（４）−ＳＣ１−６アルキル、
（５）−Ｓ（Ｏ）２Ｃ１−６アルキル、
からなる群から選択される１、２または３個の置換基により置換されてもよい。）であり；
Ａｒは、アリールまたはヘテロアリール（これらは、
（１）−ハロ、
（２）１、２、３または４個のハロ基で置換されてもよいＣ１−６アルキル、
（３）−ＮＲ７Ｒ８、
（４）アリール、
（５）１、２、３または４個のハロ基で置換されてもよい−ＯＣ１−６アルキル、
（６）−ＳＣ１−６アルキル、
（７）−Ｓ（Ｏ）２Ｃ１−６アルキル、
からなる群から選択される１、２または３個の置換基により置換されてもよい。）であり；
Ａｒ１は、アリールまたはヘテロアリールあるいはＣ３−６シクロアルキル（これらは、
（１）−ハロ、
（２）１、２、３または４個のハロ基で置換されてもよいＣ１−６アルキル、
（３）−ＮＲ７Ｒ８、
（４）アリール、
（５）１、２、３または４個のハロ基で置換されてもよい−ＯＣ１−６アルキル、
（６）−ＳＣ１−６アルキル、および
（７）−Ｓ（Ｏ）２Ｃ１−６アルキル、
からなる群から選択される１、２または３個の置換基により置換されてもよい。）であり、ただし、式Ｉの化合物は、Ｎ−〔４−（ジメチルアミノ）ベンジル〕−Ｎ−（４−イソプロピルフェニル）−２−フェニル−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−８−カルボキサミド以外である。〕。
【請求項２】
式ＩＩ、式ＩＩＩまたは式ＩＶで示される、請求項１記載の化合物：
【化２】
またはその薬学的に許容される塩。
【請求項３】
式Ｖ、式ＶＩまたは式ＶＩＩで示される、請求項１記載の化合物：
【化３】
【請求項４】
式ＶＩＩ、式ＩＸまたは式Ｘで示される、請求項１記載の化合物：
【化４】
【請求項５】
Ｒ１が、
（１）−Ｃ１−６アルキル、
（２）−ＯＣ１−６アルキル、
（３）−ＳＣ１−６アルキル、
（４）−Ｃ２−６アルケニル、および
（５）−Ｃ３−６シクロアルキル、
からなる群から選択され、
ここで、（１）乃至（５）の定義は、ハロ、ヒドロキシル、−ＣＮ、−ＮＯ２、ＮＨ２からなる群から選択される１、２または３個の置換基により置換されてもよい、請求項１または請求項２または請求項３または請求項４記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ２およびＲ３が、それぞれ水素である、請求項１記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ４およびＲ５が、それぞれ水素である、請求項１記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ６が、水素である、請求項１記載の化合物。
【請求項９】
ｋが、１である、請求項１記載の化合物。
【請求項１０】
ＡｒおよびＡｒ１が、それぞれ独立して、置換されていてもよいフェニルまたはピリジルである、請求項１記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ１が、
（１）−Ｃ１−３アルキル、
（２）−ＯＣ１−３アルキル、
（３）−ＳＣ１−３アルキル、
（４）−Ｃ２−４アルケニル、および
（５）−Ｃ３−６シクロアルキル、
からなる群から選択され、
ここで、（１）乃至（５）の定義は、ハロ、ヒドロキシル、−ＣＮ、−ＮＯ２、ＮＨ２からなる群から選択される１、２または３個の置換基により置換されてもよく；
Ｒ２およびＲ３が、それぞれ水素であり；
Ｒ４およびＲ５が、それぞれ水素であり；
Ｒ６が、水素であり、
ｋが、１であり、および
ＡｒおよびＡｒ１が、それぞれ独立して、置換されてもよいフェニルまたはピリジルである、請求項１記載の化合物。
【請求項１２】
式ＩＩまたは式ＩＩａで示される、請求項１記載の化合物：
【化５】
またはその薬学的に許容できる塩。
【請求項１３】
Ｒ２およびＲ３が、それぞれ水素である、請求項１２記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ４およびＲ５が、それぞれ水素である、請求項１２記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ６が、水素である、請求項１２記載の化合物。
【請求項１６】
ｋが、１である、請求項１２記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ１が、
（１）−Ｃ１−３アルキル、
（２）−ＯＣ１−３アルキル、
（３）−ＳＣ１−３アルキル、
（４）−Ｃ２−４アルケニル、および
（５）−Ｃ３−６シクロアルキル、
からなる群から選択され、
ここで、（１）乃至（５）の定義は、ハロ、ヒドロキシル、−ＣＮ、−ＮＯ２、およびＮＨ２からなる群から選択される１、２または３個の置換基により置換されてもよく；
Ｒ２およびＲ３が、それぞれ水素であり；
Ｒ４およびＲ５が、それぞれ水素であり；
Ｒ６は、水素であり、
ｋが、１であり、および
ＡｒおよびＡｒ１が、それぞれ独立して、置換されてもよいフェニルまたはピリジルである、請求項１２記載の化合物。
【請求項１８】
ＡｒおよびＡｒ１が、それぞれ独立して、
（１）−ハロ、
（２）１、２、３または４個のハロ基で置換されてもよいＣ１−４アルキル、
（３）−ＮＲ７Ｒ８、
（４）フェニル、
（５）１、２、３または４個のハロ基で置換されてもよい−ＯＣ１−４アルキル、
（６）−ＳＣ１−４アルキル、
から選択される１、２または３個の置換基により置換されてもよいフェニルから選択され；および、Ｒ７およびＲ８が、それぞれ独立して、水素またはメチルである、請求項１７記載の化合物。
【請求項１９】
下記：
（＋）−Ｎ−〔４−（ジメチルアミノ）ベンジル〕−Ｎ−（４−イソプロピルフェニル）−２−メトキシ−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−８−カルボキサミド（エナンチオマ−Ａ）、
（−）−Ｎ−〔４−（ジメチルアミノ）ベンジル〕−Ｎ−（４−イソプロピルフェニル）−２−メトキシ−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−８−カルボキサミド（エナンチオマ−Ａ）、
（＋）−Ｎ−〔４−（ジメチルアミノ）ベンジル〕−Ｎ−（４−イソプロピルフェニル）−２−メトキシ−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−８−カルボキサミド（エナンチオマ−Ｂ）、
（−）−Ｎ−〔４−（ジメチルアミノ）ベンジル〕−Ｎ−（４−イソプロピルフェニル）−２−メトキシ−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−８−カルボキサミド（エナンチオマ−Ｂ）、
（＋／−）−Ｎ−〔４−（ジメチルアミノ）ベンジル〕−Ｎ−（４−イソプロピルフェニル）−２−メトキシ−６，７−ジヒドロ５Ｈ−シクロペンタ〔ｂ〕ピリジン−７−カルボキサミド、
（＋／−）−Ｎ−（４−クロロベンジル）−Ｎ−（４−イソプロピルフェニル）−２−メトキシ−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−８−カルボキサミド、
（＋／−）−Ｎ−（４−イソプロピルベンジル）−Ｎ−（４−イソプロピルフェニル）−２−メトキシ−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−８−カルボキサミド、
（＋／−）−Ｎ−（ビフェニル−４−イルメチル）−Ｎ−（４−イソプロピルフェニル）−２−メトキシ−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−８−カルボキサミド、
（＋／−）−Ｎ−（４−イソプロピルフェニル）−２−メトキシ−Ｎ−〔４−（トリフルオロメチル）ベンジル〕−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−８−カルボキサミド、
（＋／−）−Ｎ−（４−イソプロピルフェニル）−２−メトキシ−Ｎ−〔４−（トリフルオロメチル）ベンジル〕−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−８−カルボキサミド、
（＋／−）−Ｎ−（４−イソプロピルフェニル）−２−メトキシ−Ｎ−（４−メトキシベンジル）−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−８−カルボキサミド、
（＋／−）−Ｎ−（４−イソプロピルフェニル）−２−メトキシ−Ｎ−（３−メトキシベンジル）−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−８−カルボキサミド、
（＋／−）−Ｎ−（４−イソプロピルフェニル）−２−メトキシ−Ｎ−〔４−（メチルチオ）ベンジル〕−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−８−カルボキサミド、
（＋／−）−Ｎ−（４−イソプロピルフェニル）−２−メトキシ−Ｎ−〔（４−（メチルスルホニル）ベンジル〕−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−８−カルボキサミド、
（＋／−）−Ｎ−〔４−（ジフルオロメトキシ）ベンジル〕−Ｎ−（４−イソプロピルフェニル）−２−メトキシ−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−８−カルボキサミド、
（＋／−）−Ｎ−（４−イソプロピルフェニル）−２−メトキシ−Ｎ−〔４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル〕−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−８−カルボキサミド、
（＋／−）−Ｎ−（４−イソプロポキシベンジル）−Ｎ−（４−イソプロピルフェニル）−２−メトキシ−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−８−カルボキサミド、
（＋／−）−Ｎ−〔４−（ジメチルアミノ）ベンジル〕−Ｎ−（４−イソプロピルフェニル）−２−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−８−カルボキサミド、
（＋／−）−Ｎ−〔４−（ジメチルアミノ）ベンジル〕−２−イソプロピル−Ｎ−（４−イソプロピルフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−８−カルボキサミド、
（＋／−）−Ｎ−〔４−（ジメチルアミノ）ベンジル〕−２−エトキシ−Ｎ−（４−イソプロピルフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−８−カルボキサミド、
（＋／−）−Ｎ−〔４−（ジメチルアミノ）ベンジル〕−２−イソプロポキシ−Ｎ−（４−イソプロピルフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−８−カルボキサミド、および
（＋／−）−Ｎ−〔４−（ジメチルアミノ）ベンジル〕−Ｎ−（４−イソプロピルフェニル）−２−（メチルチオ）−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−８−カルボキサミド
からなる群から選択される化合物。
【請求項２０】
請求項１記載の化合物またはその薬学的に許容できる塩；および薬学的に許容できる担体を含む、医薬組成物。
【請求項２１】
Ｃ５ａ媒介疾患または障害を治療または予防する方法であって、このような治療または予防を必要とする患者に対して、治療有効量の請求項１記載の化合物または薬学的に許容できる塩を投与することを含む方法。
【請求項２２】
患者においてＣ５ａに拮抗する方法であって、このような拮抗作用を必要とする患者に対して、治療有効量の請求項１記載の化合物または薬学的に許容できる塩を投与することを含む方法。
【請求項２３】
疾患または障害が、免疫調節性疾患または障害である、請求項２１記載の方法。
【請求項２４】
疾患または障害が、炎症性疾患または障害である、請求項２１記載の方法。
【請求項２５】
疾患または障害が、関節リウマチ、全身性エリテマト−デス、糸球体腎炎、虚血性心疾患、再潅流傷害、敗血症、乾癬、動脈硬化、炎症性大腸疾患、成人呼吸窮迫症、喘息、ＣＯＰＤおよびアルツハイマ−病である、請求項２１記載の方法。
【請求項２６】
疾患または障害が、アレルギ−疾患； 心筋梗塞； 脳梗塞； および虚血性再潅流、外傷、火傷または外科的侵襲により引き起こされる、白血球活性化による重篤な臓器障害である、請求項２１記載の方法。
【公表番号】特表２００８−５０１７２２（Ｐ２００８−５０１７２２Ａ）
【公表日】平成２０年１月２４日（２００８．１．２４）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００７−５１９５７２（Ｐ２００７−５１９５７２）
【出願日】平成１７年６月７日（２００５．６．７）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＣＡ２００５／０００８９１
【国際公開番号】ＷＯ２００５／１２１０９５
【国際公開日】平成１７年１２月２２日（２００５．１２．２２）
【出願人】（３０５０４２０５７）メルク フロスト カナダ リミテツド (99)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２０年１月２４日（２００８．１．２４）
【国際特許分類】
【出願日】平成１７年６月７日（２００５．６．７）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＣＡ２００５／０００８９１
【国際公開番号】ＷＯ２００５／１２１０９５
【国際公開日】平成１７年１２月２２日（２００５．１２．２２）
【出願人】（３０５０４２０５７）メルク フロスト カナダ リミテツド (99)
【Ｆターム（参考）】
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