Ｃ５ａ受容体拮抗物質
【課題】Ｃ５ａ受容体拮抗物質の提供。
【解決手段】以下のＣ５ａ受容体拮抗物質。
〔１つの実施態様において、Ｘ１は質量約１〜３００のラジカルであり、このラジカルは好ましくはＲ５−、Ｒ５−ＣＯ−、Ｒ５−Ｎ（Ｒ６）−ＣＯ−、Ｒ５−Ｏ−ＣＯ−、Ｒ５−ＳＯ２−、Ｒ５−Ｎ（Ｒ６）−Ｃ（ＮＨ）−を含む群から選択され、ここでＲ５およびＲ６は個別にかつ独立してＨ、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、アリールおよび置換アリールを含む群から選択され、Ｘ２およびＸ６は、個別にかつ独立して芳香族アミノ酸、その誘導体または類似体であり、Ｘ５およびＸ７は、個別にかつ独立して疎水性アミノ酸、その誘導体または類似体である。〕
【解決手段】以下のＣ５ａ受容体拮抗物質。
〔１つの実施態様において、Ｘ１は質量約１〜３００のラジカルであり、このラジカルは好ましくはＲ５−、Ｒ５−ＣＯ−、Ｒ５−Ｎ（Ｒ６）−ＣＯ−、Ｒ５−Ｏ−ＣＯ−、Ｒ５−ＳＯ２−、Ｒ５−Ｎ（Ｒ６）−Ｃ（ＮＨ）−を含む群から選択され、ここでＲ５およびＲ６は個別にかつ独立してＨ、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、アリールおよび置換アリールを含む群から選択され、Ｘ２およびＸ６は、個別にかつ独立して芳香族アミノ酸、その誘導体または類似体であり、Ｘ５およびＸ７は、個別にかつ独立して疎水性アミノ酸、その誘導体または類似体である。〕
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、Ｃ５ａ受容体の拮抗物質およびその用途に関するものである。
【背景技術】
【０００２】
適応免疫系（adaptive immune system）に加えて、感染に対する防御のための他の−発達上のずっと古い系がある。この系は補体系と呼ばれており、３０個を超える溶解性で膜に結合したタンパク質よりなっている。補体系は、たとえば病原菌を排除する適用免疫系なしに、またはそれと共に活性化される。補体系の制御不能な活性化または不適切な調整は、敗血性ショック、再潅流障害、関節リュウマチ、移植拒否反応、急性呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）および糸球体腎炎のような多数の炎症性疾患に関係する。補体系と疾患の関係に関して多数の概要書が刊行されている（たとえば、Kirschfink 1997 Immunopharmacology 38: 51-62; Markides 1998 Pharmacological Reviews 50: 59-87, Walport 2001 The New England Journal of Medicine 344: 1140-1144, Walport 2001 The New England Journal of Medicine 344: 1058-66）。
【０００３】
補体系の活性化は、３つの異なる経路を介して起こる。それらは、古典的、代替的およびマンノース結合レクチン（ＭＢＬ）経路と呼ばれている。すべての経路は順次的処理を介し、ついでプロテアーゼのプロフォーム（pro-form）の活性化に進む。各活性化されたプロテアーゼは次のプロフォームを切り離し、そして活性化するので、初期反応の増幅が得られる。これは凝血カスケードに似ている。補体系に関する概要はシム（Sim）とライチ（Laich）が与えている（2000 Biochemical Society Transactions 28: 545-550）。
【０００４】
補体系に関して発生する最も重要なタンパク質のいくつかは、Ｃ３ａ，Ｃ３ｂ，Ｃ５ａ，およびＣ５ｂである。これらのタンパク質を詳細に検討する。
【０００５】
Ｃ３ｂは補体カスケード、Ｃ５変換酵素の中心的プロテアーゼの本質的部分である。Ｃ３ｂは補体活性化の古典的および代替的経路の両方からＣ５変換酵素の一部である。ＭＬＢ経路もまた古典的経路の変換酵素を介して進む。Ｃ５変換酵素は補体カスケードの進行を担い、かつＣ５の切離しを触媒する。加えて、Ｃ３ｂはたとえばマクロファージによりさらに食細胞活動する傾向にあるバクテリアの表面に共有結合する。同様のプロセスは、免疫複合体クリアランス（immune complex clearance）に対しても記述されている。
【０００６】
Ｃ３ａは、Ｃ３の切離しの際にＣ３ｂに加えて生ずる小さい断片である。Ｃ３ａは比較的弱いケモカインでありアナフィラトキシンに属する。
【０００７】
Ｃ５ｂはＣ５の切離しによって形成される。この切離した産物は、膜攻撃複合体（ＭＡＣ）の形成の出発点である。ＭＡＣは孔を形成し、バクテリアと内在する細胞の原形質膜の両方に孔を開ける孔の形成により、孔が開けられた細胞は溶解し得る。
【０００８】
Ｃ５ａは血漿タンパク質Ｃ５のα−鎖の７４個のアミノ酸Ｎ−末端切離し産物であり、Ｃ５変換酵素の活性により放出される。Ｃ５ａはＣ５ａ受容体Ｃ５ａＲ１またはＣＤ８８と呼ばれるその受容体により高い親和性で結合しており、多くの炎症促進（pro-inflammatory）効果を引き起こす。それは最も有効なケモカインの一つであり、Ｃ３ａとしてアナフィラトキシンに属する。Ｃ５ａＲは多くの細胞に見出され得る。この受容体は特に、好中球、マクロファージ、平滑筋細胞および内皮細胞に見出される。
【０００９】
Ｃ５ａの放出は、多くの疾患に直接的または間接的な原因と考えられている。例示としては、敗血症（Huber-Lang et al. 2001 Faseb Journal 15: 568-570）、多発性硬化症、（Mullerladner et al. 1996 Journal of Neurological Science 144: 135-141）、再潅流障害（Riley et al. 2000 Journal of Thoriacic and Cardiovascular Surgery 120: 350-358）、乾癬（Bergh et al. 1993 Archives of Dermatological Research 285: 131-134）、関節リウマチ（Woodruff et al. 2002 Arthritis and Rheumattism 46: 2476-85） および一般的に免疫複合体が関連した疾患（Heller et al. 1999 Journal of Immunology 163: 985-994）である。Ｃ５ａ関連の疾患についての概要はケール（Koehl）（2001 Molecular Immunology 38: 51-62）に示されている。
【００１０】
Ｃ５ａが炎症性疾患の多くの症状の原因であることは明らかであるにもかかわらず、今日まで、受容体とそのリガンドの相互作用を直接目的とする医薬は承認されていなかった。Ｃ５ａＲは特に興味深い対象である。これは、受容体を欠くマウスが通常でない表現型を示さないという知見に基づく特段のケースである（Hopken et al. 1996 Nature 383: 86-89）。このことは、病原体（ＭＡＣ形成）と免疫複合体クリアランスに対する防御のために有用な機能をもつ補体カスケードが、たとえ受容体が総合的に不活性化された場合でも、依然として阻害されない形で進められることを意味している。
【００１１】
ここではＣ５ａＲ拮抗物質とも称する特定のＣ５ａ受容体拮抗物質の開発は、これまでのプログラムの一部であった。そのほか、小さい分子が見出されている。そうした分子の例としては、Ｌ−１５６６０２（Merck）、ＲＰＲ１２００３３（Rhone-Poulenc）、Ｗ−５４０１１（Mitsubishi Pharma）およびＮＧＤ ２０００−１（Neurogen）がある。＜５００g/molの分子量をもつ近年公知の全ての阻害物質は以下の欠点の少なくとも一つを有している：低い特異性、作動（agonistic）性、低すぎる親和性、極く小さい溶解性、不適切な代謝安定性、またはＰ４５０酵素の阻害。
【００１２】
Ｃ５ａＲ阻害物質の開発の別の方法は、組替えタンパク質の使用に基づく。そうしたタンパク質に基づく拮抗物質の例は、ＣＧＳ ３２３５９（Ciba-Geigy, Pellas et al. 1998 Journal of Immunology 160: 5616-5621）、ΔｐＩＩＩ−Ａ８（Heller et al. 1999 Journal of Immunology 163: 985-994）および抗体であり、それらは組替え物または非組み替え物起源であり得る（Huber-Lang et al. 2001 Faseb Journal 15: 568-570）。これらのＣ５ａＲ拮抗物質はタンパク質であるから製造コストが高い。これらは比較的高い親和性と特異性を有するが、ハッキリした免疫原性という欠点を有している。加えて、タンパク質は、たとえば注射などの費用の掛かる処置でのみ有効な投与が可能である。
【００１３】
Ｃ５ａのＣ−末端配列情報成はペプチド性Ｃ５ａＲ拮抗物質の開発に用いられていた。治療的に有用なＣ５ａＲの拮抗物質としてのペプチドは、その低い製造コスト、減ぜられた免疫原性および高い血漿安定性により、タンパク質治療を越えて有利である。加えて、それらは近年公知の小さい分子の多くよりもっと特異的である。多くのペプチド性拮抗物質は文献に記載されている。殆ど全てのＣ５ａＲ拮抗物質の共通する特徴は、Ｃ５ａのＣ−末端におけるそれらの起源である。ペプチド性Ｃ５ａＲ拮抗物質または部分的作動物質（agonists）の例は、つぎの特許または特許出願に見出される：US 4,692,511、US 5,663,148、WO 90/09162、WO 92/11858、WO 92/12168、WO 92/21361、WO 94/07518、WO 94/07815、WO 95/25957、WO 96/06629、WO 99/00406およびWO 99/13899、WO 03/033528。デ・マルチノ(De Martino ）ら（1995 Journal of Biological Chemistry 270: 15966-15969）において、ペプチド性Ｃ５ａＲ拮抗物質におけるＣ−末端アルギニンの重要性の構造的説明の最初の試みがなされた。15967頁に、Ｃ−末端アルギニンは記載されたペプチドの親和性と活性に非常に重要であることが示されている。正に荷電されたグアニジニウム基と負に荷電されたカルボキシル基の両方が、アルギニンの親和性向上性に重要であることが指摘されている。グアニジニウム基が受容体とのエネルギー放出接触の原因であり、一方、遊離のカルボキシル基が受容体のＡｒｇ−２０６との干渉を無効にするという、両方の残基の影響がさらに特徴付けられた（15966頁）。
【００１４】
今日まで記載された殆ど全てのＣ５ａＲ結合ペプチドはそのＣ−末端に正に荷電されたアミノ酸アルギニンを有している。これらのペプチドの配列は、科学文献（Finch et al. 1999 Journal of Medicinical Chemistry 42: 1965-1974; Wong et al. 1999 IDrugs 2: 686-693; Psczkowski et al. 1999 Pharmacology 128: 1461-1466）ならびに上記の特許出願および特許の両方で公開されている。
【００１５】
ＷＯ９０／０９１６２では、３８個のペプチド性阻害物質がそれらのＩＣ50値と一緒に提示されている（例2, 13, 23, 31, 91, 106, 111, 117, 131, 150, 165, 182, 188, 202, 213, 220, 229, 245, 247, 249, 279, 282, 295, 296, 305, 316, 338, 348, 377, 402, 404, 409, 421, 424, 432, 445, 455, 460）。これらのペプチドのうち、３７個のペプチドはＣ−末端アルギニンを有しており、またただ１個のペプチドは異なるＣ−末端アミノ酸（チロシン、例３０５）を有している。ＷＯ９０／０９１６２の例３０５のアミノ酸配列はＡｃ−Ｐｈｅ−Ｌｙｓ−Ａｌａ−Ｃｈａ−Ａｌａ−Ｌｅｕ−ａｌａ−Ｔｙｒ−ＯＨであり、結合として０．１７μMのＩＣ50値が示された。これは、Ｃ−末端Ａｒｇをもつ他の記載されたペプチドに比べて親和性の点で１／１０未満の低い値である。（たとえば、それぞれＩＣ50値が０．０１２μMおよび０．０１１μMであるＡｃ−Ｐｈｅ−Ｌｙｓ−Ａｌａ−Ｃｈａ−Ａｌａ−Ｌｅｕ−Ｎ−Ｍｅｔｈｙｌ（Ｄ）ａｌａ−Ａｒｇ−ＯＨ（例２９６）および（Ｎ−Ｅｔｈｙｌ）Ｐｈｅ−Ｌｙｓ−Ａｌａ−Ｃｈａ−Ａｌａ−Ｌｅｕ−Ｎ−Ｍｅｔｈｙｌ（Ｄ）ａｌａ−Ａｒｇ−ＯＨ（例４０２））。本出願で用いる機能的アッセイにおいて、チロシン含有化合物は１．３μMというＩＣ50値を示す。機能的アッセイは一般に、結合アッセイよりも生体内活性をより予測させ得る。それゆえ、Ｃ−末端アミノ酸としてのチロシンの使用が、薬学的に有用なＣ５ａＲ拮抗物質の開発のために用いられ得るペプチドへ導かないことが明らかである。これはまた、著者がそれ以上のチロシン含有ペプチドをそれらの活性値と共に記載していない理由でもあり得る。
【００１６】
WO92/12168には、さらに２０個のペプチドがそれらのＩＣ50値（Ｃ５ａＲに対する）と一緒に記載されている。これらのうちの１９個のペプチドは、Ｄ体でもＬ体でもあり得る末端アルギニンを有している。１個のペプチドは疎水性相互作用を介して作用し得るＣ−末端フェニルブタノイル残基を有している。このペプチド（例１７０）は（Ｎ−メチル）Ｐｈｅ−Ｌｙｓ−Ｐｒｏ−ｃｈａ−Ｐｈｅ−フェニルブタノイル配列を有しており、わずか２．６μMというＩＣ50値を有していると言われているが、この値は医薬としての使用には充分ではないと思われる。直接的に対比できる構造が記載されていないから、この出願からはＣ−末端アルギニルとフェニルブタノイルとを直ちに比較することは困難である。WO 92/12168 の例１０５（（Ｎ−メチル）Ｐｈｅ−Ｌｙｓ−Ｐｒｏ−ｃｈａ−Ψ｛ＣＨ2−Ｎ（ＣＨ2ＣＨ2Ｃ6Ｈ5）｝−Ａｒｇ−ＯＨ）が例１７０との対比に最も適した化合物である。この６量体のＩＣ50値は０．３６μMである。これは、この例でもＡｒｇの置換が活性の減少につながることを意味している。
【００１７】
WO94/07518のＩＣ50値が示されている２２個の例において、その全てがＣ−末端アルギニンを有している。
【００１８】
WO 90/09162、WO 92/12168およびWO 94/07518 で示されているＩＣ50値は、これらの実験がなされた時点ではＣ５ａ過剰発現細胞（C5a overexpressing cells）は発生されないので、多形核好中球性顆粒球から単離された膜（ＰＭＮ膜）の測定に由来するものである。これらの測定の結果は全体の細胞（whole cells）に対する化合物の親和性を反映していない。これらの化合物は全体の細胞に関しては受容体への減少した親和性を有している（Kawai et a1. 1991 Journal of Medicinal Chemistry 34: 2068-71; Rollins et al. 1988 Journal of Biological Chemistry 263: 520-526）。しかしながら受容体に対する拮抗物質の結合よりも生物的な活性を測定することは、もっと意味あることである。このような機能的アッセイはしばしば、Ｇタンパク質結合受容体に使用されている。
【００１９】
国際特許出願WO 95/25957とWO 96/06629で提示されたＩＣ50値が知られた例は、例外なく、Ｃ−末端アルギニンを含むペプチドである。このことは、ウオン（Wong）ら（Wong et al. 1998 Journal of Medicinal Chemistry 41: 3417-3425）およびフィンチ（Finch）ら（Finch et al. 1999 Journal of Medicinal Chemistry 42: 1965-1974）の論文についても当てはまる。これらの論文には、それぞれ６個および３１個の鎖状および環状の６または７−ｍｅｒペプチドが記載されている。
【００２０】
WO99/00406には多数の環状および鎖状のペプチド性阻害物質が記載されている。それらに共通する特徴はＣ−末端アルギニンである。WO99/00406において概説されているファルマコフォル（pharmacophore）のモデルは、アルギニンによって実現されている必要な正の荷電を直接的に指し示している（WO 99/00406 12頁, 13行以下）。
【００２１】
Ｃ−末端アルギニンは、自然に生ずるＣ５ａにおける活性に対しても決定的な重要性をもつ。このアルギニンがカルボキシペプチダーゼによって切り離された場合（Ｃ５ａ−ｄｅｓＡｒｇ）（ジェラード（Gerard）とジェラード（Gerard） 1994 Annual Reviews in Immunology 12: 775-808）、使用するアッセイ系にもよるが、作動的な効能はファクター１０〜１０００ほど減衰する。
【００２２】
WO 03/033528には、Ａｃ−Ｐｈｅ［Ｏｒｎ−Ｐｒｏ−ｃｈａ−Ｔｒｐ−Ａｒｇ］分子（化合物１）における種々のアミノ酸の単独置換が報告されている。Ｃ５ａＲに対する親和性の減少および拮抗効果の減少が、Ａｒｇのホモアルギニンによる置換（化合物４４）、シトルリンによる置換（化合物４５）、リジンによる置換（化合物４７）またはカナバニンによる置換（化合物４７）で記載されている。親和性の測定として報告されているＩＣ50値は、それぞれ１．３６μM（４４）、６μM（４５）および２４μM（４７）である。カナバニンについてはＩＣ50値は報告されていない。これは、これらのアルギニン置換によりＣ５ａ受容体への親和性における顕著な現象を指摘している（１のＩＣ50は０．４５μMである）。荷電されたアルギニン置換（ホモアルギニンおよびリジン）の効果から離れて、特に、荷電されたアルギニン（０．４５μM）の荷電されていないシトルリン（６μM）による交換の際の結合強度における強度低下は特記される。拮抗活性はもっと減衰する（Ａｒｇ：０．０２８μM，Ｃｉｔ：０．６９０μM）。正電荷の顕著性は、それゆえ、グアニジニウム基（Ａｒｇ）と尿素基（Ｃｉｔ）が生物学的に等電（bioisosteres）であるという事実、および対比できるスペースを必要とするという事実によって強調される。このことはまた、側鎖自体の大きさが活性の予測の基準として充分ではないことに反映する。前記のＷＯ０３／０３３５２８は、アルギニン（１）のシトルリン（４５）への置換が主張されている顕著に拮抗性をもつ化合物となると述べている（p.44, line 28ff）。しかし、何が顕著であるかに対するカットオフレートが任意に選ばれており、また活性における２４倍の顕著な低下についてはペプチド性Ｃ５ａＲ拮抗物質における先行技術においてよく知られているＣ−末端アルギニンの重要性を強調している。ところでＷＯ０３／０３３５２８において、シトルリン含有ペプチド４５は生理的条件下で正のネット電荷を有さず、結合値および拮抗活性が報告されている唯一のペプチドである。
【００２３】
モリキス（Morikis）とランブリス（Lambris）のレビュー（2002 Biochemical Society Transactions 30: 1026-1036）において、作動物質および拮抗物質のＣ５ａ受容体への親和性にためにアルギニンの重要性が強調されている。
【００２４】
先行技術が、顕著な抑制活性（（ＩＣ50＜２００nM））をもつペプチド性および偽ペプチド性（peptidomimetic）Ｃ５ａリガンドのためにＣ−末端に局在化した正電荷を要求していることは明らかである。この電荷は通常、アルギニンにより実現される。
【００２５】
本出願における課題はＣ５ａＲ拮抗物質の提供にある。本発明におけるもう１つの課題は、Ｃ５ａ受容体が原因となる間接的または兆候的な態様において含まれる疾患の処置のために用いることができる医薬を提供することにある。
【００２６】
本発明の第１の観点において、前記課題は、次の構造：
【００２７】
【化１】
【００２８】
〔構造中、Ｘ１は、質量約１〜３００のラジカルであり、Ｘ１は好ましくはＲ５−、Ｒ５−ＣＯ−、Ｒ５−Ｎ（Ｒ６）−ＣＯ−、Ｒ５−Ｏ−ＣＯ−、Ｒ５−ＳＯ2−、Ｒ５−Ｎ（Ｎ６）−ＳＯ2−、Ｒ５−Ｎ（Ｒ６）−、Ｒ５−Ｎ（Ｒ６）−ＣＳ−、Ｒ５−Ｎ（Ｒ６）−Ｃ（ＮＨ）−、Ｒ５−ＣＳ−、Ｒ５−Ｐ（Ｏ）ＯＨ−、Ｒ５−Ｂ（ＯＨ）−、Ｒ５−ＣＨ＝Ｎ−Ｏ−ＣＨ2−ＣＯ−を含む群から選択され、ここでＲ５およびＲ６は個別にかつ独立してＨ、Ｆ、ヒドロキシ、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、アリールアルキル、置換アリールアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、アシル、置換アシル、アルコキシ、アルコキシアルキル、置換アルコキシアルキル、アリールオキシアルキルおよび置換アリールオキシアルキルを含む群から選択され、
Ｘ２は、フェニルアラニン単位の生物学的な結合特性を模擬するラジカルであり、
Ｘ３およびＸ４は、個別にかつ独立してスペーサーであり、このスペーサーは好ましくはアミノ酸、アミノ酸類似体およびアミノ酸誘導体を含む群から選択され、
Ｘ５は、シクロヘキシルアラニンまたはホモロイシン単位の生物学的な結合特性を模擬するラジカルであり、
Ｘ６は、トリプトファン単位の生物学的な結合特性を模擬するラジカルであり、
Ｘ７は、ノルロイシンまたはフェニルアラニン単位の生物学的な結合特性を模擬するラジカルであり、
Ｘ３とＸ７の間に化学結合が形成されており、
式（Ｉ）中の線−は、化学結合を示し、この化学結合は個別にかつ独立して共有結合、イオン結合および配位結合を含む群から選択され、好ましくはこの結合は化学結合であり、更に好ましくはこの化学結合はアミド結合、ジスルフィド結合、エーテル結合、チオエーテル結合、オキシム結合およびアミノトリアジン結合を含む群から選択される結合である〕
を有する化合物、好ましくはＣ５ａ受容体拮抗物質により解決される。
【００２９】
１つの実施態様において、Ｘ３およびＸ７は個別にアミノ酸、アミノ酸類似体またはアミノ酸誘導体であり、Ｘ３とＸ７の間の化学結合の形成にＸ３およびＸ７の部分の少なくとも１つが参加し、そのＸ３およびＸ７の部分は個別にかつ独立してＣ末端、Ｎ末端およびアミノ酸の各側鎖のを含む群から選択される。
【００３０】
１つの実施態様において、Ｘ１は質量約１〜３００のラジカルであり、このラジカルは好ましくはＲ５−、Ｒ５−ＣＯ−、Ｒ５−Ｎ（Ｒ６）−ＣＯ−、Ｒ５−Ｏ−ＣＯ−、Ｒ５−ＳＯ２−、Ｒ５−Ｎ（Ｒ６）−Ｃ（ＮＨ）−を含む群から選択され、ここでＲ５およびＲ６は個別にかつ独立してＨ、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、アリールおよび置換アリールを含む群から選択され、
Ｘ２およびＸ６は、個別にかつ独立して芳香族アミノ酸、その誘導体または類似体であり、
Ｘ５およびＸ７は、個別にかつ独立して疎水性アミノ酸、その誘導体または類似体である。
【００３１】
１つの実施態様において、Ｘ２、Ｘ５、Ｘ６およびＸ７は個別にかつ独立して次の構造：
【００３２】
【化２】
【００３３】
〔構造中、ＸはＣ（Ｒ４）またはＮであり、
Ｒ１は場合により存在し、存在する場合にはＲ１はラジカルであって、＞Ｎ−Ｒ１Ｂ、＞Ｃ（Ｒ１Ｂ）（Ｒ１Ｄ）および＞Ｏを含む群から選択され、ここでＲ１ＢおよびＲ１Ｄは個別にかつ独立してＨ、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、シクロアルキルアルキルおよび置換シクロアルキルアルキルを含む群から選択され、
Ｒ２は場合により存在し、存在する場合にはＲ２はラジカルであって、＞Ｃ＝Ｏ、＞Ｃ＝Ｓ、＞ＳＯ2、＞Ｓ＝Ｏ、＞Ｃ＝ＮＨ、＞Ｃ＝Ｎ−ＣＮ、＞ＰＯ（ＯＨ）、＞Ｂ（ＯＨ）、＞ＣＨ2、＞ＣＨ2ＣＯ、＞ＣＨＦおよび＞ＣＦ2を含む群から選択され、
Ｒ４はラジカルであり、このラジカルはＨ、Ｆ、ＣＨ3、ＣＦ3、アルキルおよび置換アルキルを含む群から選択され、
構造（III）がＸ１とＸ３、Ｘ４とＸ６、Ｘ５とＸ７、およびＸ６とＸ３の部分構造に結合するのは、好ましくはＲ１およびＲ２を介して行われ、
Ｘ２に対しおよびＸ６に対し個別にかつ独立して、Ｒ３はラジカルであり、このラジカルは芳香族基を含み、かつアリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、置換ヘテロアリールアルキル、アルキルオキシアルキル、置換アルキルオキシアルキル、アルキルオキシシクロアルキル、置換アルキルオキシシクロアルキル、アルキルオキシヘテロシクリル、置換アルキルオキシヘテロシクリル、アルキルオキシアリール、置換アルキルオキシアリール、アルキルオキシヘテロアリール、置換アルキルオキシヘテロアリール、アルキルチオアルキル、置換アルキルチオアルキル、アルキルチオシクロアルキルおよび置換アルキルチオシクロアルキルを含む群から選択され、および
Ｘ５に対しおよびＸ７に対し個別にかつ独立して、Ｒ３はラジカルであり、このラジカルは脂肪族または芳香族基を含み、かつ好ましくはアルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、置換ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、置換シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、置換ヘテロシクリルアルキル、アルキルオキシアルキル、置換アルキルオキシアルキル、アルキルオキシシクロアルキル、置換アルキルオキシシクロアルキル、アルキルオキシヘテロシクリル、置換アルキルオキシヘテロシクリル、アルキルオキシアリール、置換アルキルオキシアリール、アルキルオキシヘテロアリール、置換アルキルオキシヘテロアリール、アルキルチオアルキル、置換アルキルチオアルキル、アルキルチオシクロアルキルおよび置換アルキルチオシクロアルキルを含む群から選択される〕
を有する。
【００３４】
好ましい実施態様では、環はＲ３およびＲ４の参加の下に形成される。
【００３５】
１つの実施態様において、Ｘ２に対しおよびＸ６に対し個別にかつ独立してＲ３は、フェニル、置換フェニル、ベンジル、置換ベンジル、１，１−ジフェニルメチル、置換１，１−ジフェニルメチル、ナフチルメチル、置換ナフチルメチル、チエニルメチル、置換チエニルメチル、ベンゾチエニルメチル、置換ベンゾチエニルメチル、イミダゾリルメチル、置換イミダゾリルメチル、インドリルメチルおよび置換インドリルメチルを含む群から選択される。
【００３６】
１つの実施態様において、Ｘ５に対しおよびＸ７に対し個別にかつ独立して、Ｒ３は、Ｃ３〜Ｃ５アルキル、置換Ｃ３〜Ｃ５アルキル、ＣＳ〜Ｃ７シクロアルキル、置換Ｃ５〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ５〜Ｃ７シクロアルキルメチル、置換Ｃ５〜Ｃ７シクロアルキルメチル、シクロアルキルエチル、置換シクロアルキルエチル、ベンジル、置換ベンジル、フェニルエチル、ナフチルメチル、チエニルメチル、プロペニル、プロピニル、メチルチオエチル、イミダゾリルメチル、置換イミダゾリルメチル、インドリルメチルおよび置換インダゾリルメチルを含む群から選ばれる。
【００３７】
１つの実施態様において、Ｘ１は、Ｈ、アセチル、プロパノイル、ブタノイル、ベンゾイル、フルオロメチルカルボニル、ジフルオロメチルカルボニル、フェニル、オキシカルボニル、メチル−オキシカルボニル、フェニル−アミノカルボニル、メチル−アミノカルボニル、フェニル−スルホニル、２，６−ジオキソ−ヘキサヒドロ−ピリミジン−４−カルボニルおよびメチル−スルホニルを含む群から選ばれる。
【００３８】
１つの実施態様において、Ｘ２は、フェニルアラニン、２−フルオロ−フェニルアラニン、３−フルオロ−フェニルアラニン、４−フルオロ−フェニルアラニン、２−クロロフェニルアラニン、３−クロロフェニルアラニン、４−クロロフェニルアラニン、１−ナフチルアラニン、２−チエニルアラニン、３−チエニルアラニン、３，３−ジフェニルアラニン、チロシン、トリプトファン、ヒスチジンおよび対応するそれらの各誘導体を含む群から選ばれるアミノ酸の誘導体であり；、
またはＸ２およびＸ１は一緒になってＰｈＣＨ2ＣＨ2ＣＯ−またはＰｈＣＨ2−であり；
Ｘ６は、トリプトファン、フェニルアラニン、チロシン、ヒスチジン、１−ナフチルアラニン、ベンゾチエニルアラニン、２−アミノインダン−２−カルボン酸、２−チエニルアラニン、３−チエニルアラニン、２−フルオロ−フェニルアラニン、３−フルオロ−フェニルアラニン、４−フルオロ−フェニルアラニン、２−クロロフェニルアラニン、３−クロロフェニルアラニン、４−クロロフェニルアラニンおよびそれらの対応する各誘導体を含む群から選ばれるアミノ酸の誘導体であり；
Ｘ５は、Ｄ−シクロヘキシルアラニン、Ｄ−シクロヘキシルグリシン、Ｄ−ホモ−シクロヘキシルアラニン、Ｄ−ホモロイシン、Ｄ−システイン（ｔＢｕ）、Ｄ−システイン（ｉＰｒ）、オクタヒドロインドール−２−カルボン酸、２−メチル−Ｄ−フェニルアラニンおよびそれらの対応する各誘導体を含む群から選ばれるアミノ酸の誘導体であり；
Ｘ７は、ノルバリン、ノルロイシン、ホモ−ロイシン、ロイシン、イソロイシン、バリン、システイン、システイン（Ｍｅ）、システイン（Ｅｔ）、システイン（Ｐｒ）、メチオニン、アリルグリシン、プロパルギルグリシン、シクロヘキシルグリシン、シクロヘキシルアラニン、フェニルアラニン、チロシン、トリプトファン、ヒスチジン、１−ナフチルアラニン、２−チエニルアラニン、３−チエニルアラニンおよびそれらの対応する各誘導体を含む群から選ばれるアミノ酸の誘導体である。
【００３９】
１つの実施態様において、Ｘ１および／またはＸ４が水溶性を向上する１またはそれ以上の基を含み、該水溶性向上基はヒドロキシ、ケト、カルボキサミド、エーテル、尿素、カーバメート、アミノ、置換アミノ、グアニジノ、ピリジルおよびカルボキシルを含む群から選ばれる。
【００４０】
本発明の第２の観点において、課題は次の構造：
【００４１】
【化３】
【００４２】
〔構造中、Ｘ１〜Ｘ３およびＸ５〜Ｘ７は第１の観点に従って定義されており、さらに構造中、
Ｘ４は環状または非環状アミノ酸であり、該環状アミノ酸はプロリン、ピペコリン酸、アゼチジン−２−カルボン酸、テトラヒドロイソチノリン−３−カルボン酸、テトラヒドロイソチノリン−１−カルボン酸、オクタヒドロインドール−２−カルボン酸、１−アザ−ビシクロ−［３．３．０］−オクタン−２−カルボン酸、４−フェニル−ピロリジン−２−カルボン酸、シス−Ｈｙｐおよびトランス−Ｈｙｐを含む群から選ばれ、また非環状アミノ酸はＳｅｒ、Ｇｌｎ、Ａｓｎ、Ｃｙｓ（Ｏ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＯＮＨ2）、Ａｒｇ、Ｈｙｐ（ＣＯＣＨ2ＯＣＨ2ＣＨ2ＯＣＨ2ＣＨ2ＯＣＨ3）、Ｈｙｐ（ＣＯＮＨ−ＣＨ2ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ2ＯＨ）およびそれらに対応する各誘導体およびそれらに対応する各類似体を含む群から選ばれ；かつ
式（Ｉ）中の線−は、化学結合を示し、この化学結合は個別にかつ独立して共有結合、イオン結合および配位結合を含む群から選択され、好ましくはこの結合は化学結合であり、さらに好ましくはこの化学結合はアミド結合、ジスルフィド結合、エーテル結合、チオエーテル結合、オキシム結合およびアミノトリアジン結合を含む群から選択される結合である〕
を有する化合物、好ましくはＣ５ａ受容体拮抗物質で解決される。
【００４３】
１つの実施態様において、Ｘ４で示されるアミノ酸は好ましくは、プロリン、ピペコリン酸、アゼチジン−２−カルボン酸、テトラヒドロイソチノリン−３−カルボン酸、テトラヒドロイソチノリン−１−カルボン酸、オクタヒドロインドール−２−カルボン酸、１−アザ−ビシクロ−［３．３．０］−オクタン−２−カルボン酸、４−フェニル−ピロリジン−２−カルボン酸、Ｈｙｐ、Ｓｅｒ、Ｇｌｎ、Ａｓｎ、Ｃｙｓ（Ｏ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＯＮＨ2）およびＡｒｇを含む群から選ばれる。
【００４４】
１つの実施態様において、Ｘ２は、フェニルアラニン、２−フルオロ−フェニルアラニン、３−フルオロ−フェニルアラニン、４−フルオロ−フェニルアラニン、２−クロロフェニルアラニン、３−クロロフェニルアラニン、４−クロロフェニルアラニン、１−ナフチルアラニン、２−チエニルアラニン、３−チエニルアラニン、３，３−ジフェニルアラニン、チロシン、トリプトファン、ヒスチジンおよび対応するそれらの各誘導体を含む群から選ばれるアミノ酸の誘導体であり；
またはＸ２およびＸ１は一緒になってＰｈＣＨ2ＣＨ2ＣＯ−またはＰｈＣＨ2−であり；
Ｘ６は、トリプトファン、フェニルアラニン、チロシン、ヒスチジン、１−ナフチルアラニン、ベンゾチエニルアラニン、２−アミノインダン−２−カルボン酸、２−チエニルアラニン、３−チエニルアラニン、２−フルオロ−フェニルアラニン、３−フルオロ−フェニルアラニン、４−フルオロ−フェニルアラニン、２−クロロフェニルアラニン、３−クロロフェニルアラニン、４−クロロフェニルアラニンおよびそれらの対応する各誘導体を含む群から選ばれるアミノ酸の誘導体であり；
Ｘ５は、Ｄ−シクロヘキシルアラニン、Ｄ−シクロヘキシルグリシン、Ｄ−ホモ−シクロヘキシルアラニン、Ｄ−ホモロイシン、Ｄ−システイン（ｔＢｕ）、Ｄ−システイン（ｉＰｒ）、オクタヒドロインドール−２−カルボン酸、２−メチル−Ｄ−フェニルアラニンおよびそれらの対応する各誘導体を含む群から選ばれるアミノ酸の誘導体であり；
Ｘ７は、ノルバリン、ノルロイシン、ホモ−ロイシン、ロイシン、イソロイシン、バリン、システイン、システイン（Ｍｅ）、システイン（Ｅｔ）、システイン（Ｐｒ）、メチオニン、アリルグリシン、プロパルギルグリシン、シクロヘキシルグリシン、シクロヘキシルアラニン、フェニルアラニン、チロシン、トリプトファン、ヒスチジン、１−ナフチルアラニン、２−チエニルアラニン、３−チエニルアラニンおよびそれらの対応する各誘導体を含む群から選ばれるアミノ酸の誘導体である。
【００４５】
本発明の第３の観点において、課題は次の構造：
【００４６】
【化４】
【００４７】
｛構造中、Ｘ１〜Ｘ２およびＸ４〜Ｘ７は本発明の第１のおよび／または第２の観点で定義されており、また構造中、
Ｘ３は次の構造
【００４８】
【化５】
【００４９】
〔構造中、
ＸはＣ（Ｒ４）またはＮであり、
Ｒ１は場合により存在し、存在する場合にはＲ１はラジカルであって、＞Ｎ−Ｒ１Ｂ、＞Ｃ（Ｒ１Ｂ）（Ｒ１Ｄ）および＞Ｏを含む群から選択され、ここでＲ１ＢおよびＲ１Ｄは個別にかつ独立してＨ、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、シクロアルキルアルキルおよび置換シクロアルキルアルキルを含む群から選択され、
Ｒ２は場合により存在し、存在する場合にはＲ２はラジカルであって、＞Ｃ＝Ｏ、＞Ｃ＝Ｓ、＞ＳＯ２、＞ＰＯ（ＯＨ）、＞Ｂ（ＯＨ）、＞ＣＨ２、＞ＣＨ２ＣＯ、＞ＣＨＦおよび＞ＣＦ２を含む群から選択され、
Ｒ４はラジカルであり、このラジカルはＨ、Ｆ、ＣＦ３、アルキルおよび置換アルキルを含む群から選択され、
構造（IV）のＸ２およびＸ４部分への結合が好ましくはＲ１およびＲ２を介して行われ、
Ｒ３はラジカルであり、このラジカルはＨ、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、シクロアルキルアルキル、置換シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、置換ヘテロシクリルアルキル、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロアリールアルキルおよび置換ヘテロアリールアルキルを含む群から選択される、
Ｙは場合により存在し、存在する場合にはＹはラジカルであって、−Ｎ（ＹＢ）、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ−Ｓ−、−ＣＯ−、−Ｃ＝Ｎ−Ｏ−、−ＣＯ−Ｎ（ＹＢ）−および
【００５０】
【化６】
【００５１】
（式中、ＹＢ、ＹＢ１およびＹＢ２は個別にかつ独立してＨ、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、シクロアルキルアルキルおよび置換シクロアルキルアルキルを含む群から選択される）〕｝
を有する化合物、好ましくはＣ５ａ受容体拮抗物質で解決される。
【００５２】
１つの実施態様において、Ｒ３はメチル、エチル、プロピル、ブチル、ベンジルおよび
【００５３】
【化７】
を含む群から選択されるラジカルであり、
【００５４】
Ｙは場合により存在し、存在する場合にはＹはラジカルであって、−Ｎ（ＹＢ）、−Ｏ−、−Ｓ−および−Ｓ−Ｓ−を含む群から選択され、またＹＢは好ましくは第３の観点で定義される。
【００５５】
１つの実施態様において、Ｘ２は、フェニルアラニン、２−フルオロ−フェニルアラニン、３−フルオロ−フェニルアラニン、４−フルオロ−フェニルアラニン、２−クロロフェニルアラニン、３−クロロフェニルアラニン、４−クロロフェニルアラニン、１−ナフチルアラニン、２−チエニルアラニン、３−チエニルアラニン、３，３−ジフェニルアラニン、チロシン、トリプトファン、ヒスチジンおよび対応するそれらの各誘導体を含む群から選ばれるアミノ酸の誘導体であり；
またはＸ２およびＸ１は一緒になってＰｈＣＨ2ＣＨ2ＣＯ−またはＰｈＣＨ2−であり；
Ｘ６は、トリプトファン、フェニルアラニン、チロシン、ヒスチジン、１−ナフチルアラニン、ベンゾチエニルアラニン、２−アミノインダン−２−カルボン酸、２−チエニルアラニン、３−チエニルアラニン、２−フルオロ−フェニルアラニン、３−フルオロ−フェニルアラニン、４−フルオロ−フェニルアラニン、２−クロロフェニルアラニン、３−クロロフェニルアラニン、４−クロロフェニルアラニンおよびそれらの対応する各誘導体を含む群から選ばれるアミノ酸の誘導体であり；
Ｘ５は、Ｄ−シクロヘキシルアラニン、Ｄ−シクロヘキシルグリシン、Ｄ−ホモ−シクロヘキシルアラニン、Ｄ−ホモロイシン、Ｄ−システイン（ｔＢｕ）、Ｄ−システイン（ｉＰｒ）、オクタヒドロインドール−２−カルボン酸、２−メチル−Ｄ−フェニルアラニンおよびそれらの対応する各誘導体を含む群から選ばれるアミノ酸の誘導体であり；
Ｘ７は、ノルバリン、ノルロイシン、ホモ−ロイシン、ロイシン、イソロイシン、バリン、システイン、システイン（Ｍｅ）、システイン（Ｅｔ）、システイン（Ｐｒ）、メチオニン、アリルグリシン、プロパルギルグリシン、シクロヘキシルグリシン、シクロヘキシルアラニン、フェニルアラニン、チロシン、トリプトファン、ヒスチジン、１−ナフチルアラニン、２−チエニルアラニン、３−チエニルアラニンおよびそれらの対応する各誘導体を含む群から選ばれるアミノ酸の誘導体である。
【００５６】
本発明の第１ないし第３の観点のいずれかの１つの実施態様において、Ｘ３はアルファ−アミノ−グリシン、アルファ−ベータ−ジアミノプロピオン酸（Ｄａｐ）、アルファ−ガンマ−ジアミノ酪酸（Ｄａｂ）、オルニチン、リジン、ホモリジン、Ｐｈｅ（４−ＮＨ２）、２−アミノ−３−（４−ピペリジニル）プロピオン酸および２−アミノ−３−（３−ピペリジニル）プロピオン酸を含む群から選ばれたアミノ酸の誘導体であり、また該アミノ酸は側鎖で誘導体化されている。
【００５７】
本発明の第４の観点において、課題は、好ましくは第１ないし第４の観点のいずれかに記載されており、次の構造：
【００５８】
【化８】
【００５９】
〔構造中、
ＡはＨ、ＮＨ２、ＮＨアルキル、Ｎアルキル２、ＮＨアシルおよびＯＨを含む群から選ばれ、
ＢはＣＨ２（アリール）、ＣＨ（アリール）２、ＣＨ２（ヘテロアリール）、置換ＣＨ２（アリール）、アリール、置換アリールおよびヘテロアリールを含む群から選ばれ、
Ｃ１およびＣ２は個別にかつ独立してアルキルおよび置換アルキルを含む群から選ばれ、該Ｃ１とＣ２の間に場合により結合を形成してもよく、
Ｄはアルキル、シクロアルキル、ＣＨ２（シクロアルキル）、ＣＨ２ＣＨ２（シクロアルキル）、ＣＨ２Ｐｈ（２−Ｍｅ）およびＣＨ２−Ｓ−アルキルを含む群から選ばれ、
ＥはＣＨ２（アリール）、置換ＣＨ２（アリール）およびＣＨ２（ヘテロアリール）を含む群から選ばれ、
Ｆはアルキル、ＣＨ２−Ｓ−アルキル、ＣＨ２ＣＨ２−Ｓ−Ｍｅ、ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２、ＣＨ−ＣＣＨ、シクロヘキシル、ＣＨ２シクロヘキシル、ＣＨ２Ｐｈ、ＣＨ２ナフチル、ＣＨ２チエニルを含む群から選ばれ、
Ｚ１はｎ＝１、２、３、４の（ＣＨ２）ｎＮＨ、（ＣＨ２）３Ｏ、（ＣＨ２）２Ｏ、（ＣＨ２）４、（ＣＨ２）３、ＣＨ２Ｐｈ（４−ＮＨ）およびＣＨ２（４−ピペリジニル）を含む群から選ばれ、かつ
Ｚ３は場合により存在し、存在する場合はＺ３はＣＯおよびＣＨ２を含む群から選ばれる〕
を有する化合物、好ましくはＣ５ａ受容体拮抗物質で解決される。。
【００６０】
式（Ｖ）に記載された本発明の化合物のこの実施態様の個別の部分は、式（Ｉ）の本発明の化合物の部分と次：
【００６１】
Ｘ１〜Ｘ２は、
【００６２】
【化９】
であり、
【００６３】
Ｘ３は、
【００６４】
【化１０】
であり、
【００６５】
Ｘ４は、
【化１１】
であり
Ｘ５は、
【００６６】
【化１２】
であり、
【００６７】
Ｘ６は、
【００６８】
【化１３】
であり、
【００６９】
およびＸ７は、
【００７０】
【化１４】
である
ように結合することができる。
【００７１】
第４の観点の実施態様において、ＡはＨ、ＮＨ２、ＮＨＥｔ、ＮＨＡｃ、ＯＨを含む群から選ばれ、
ＢはＣＨ２Ｐｈ、ＣＨ２Ｐｈ（４−Ｆ）、ＣＨ（Ｐｈ）２、ＣＨ２チエニル、ＣＨ２ナフチル、フェニル、Ｐｈ（４−Ｆ）およびチエニルを含む群から選ばれ、
Ｃ１はＨおよびメチルを含む群から選ばれ、Ｃ２はメチルおよびＣＨ２ＯＨを含む群から選ばれ、又は該Ｃ１とＣ２が結合により連結されている場合は、得られる構造は−（ＣＨ２）２−、−（ＣＨ２）３−、−（ＣＨ２）４−および−ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２−を含む群から選ばれ、
Ｄはアルキル、ＣＨ２ＣＨ２ｉＰｒ、ＣＨ２ｉＰｒ、シクロヘキシル、ＣＨ２シクロヘキシル、ＣＨ２ＣＨ２シクロヘキシル、ＣＨ２Ｐｈ（２−Ｍｅ）、ＣＨ２−Ｓ−ｔＢｕおよびＣＨ２−Ｓ−ｉＰｒを含む群から選ばれ、
ＥはＣＨ２Ｐｈ、ＣＨ２Ｐｈ（２−Ｃｌ）、ＣＨ２Ｐｈ（３−Ｃｌ）、ＣＨ２Ｐｈ（４−Ｃｌ）、ＣＨ２Ｐｈ（２−Ｆ）、ＣＨ２Ｐｈ（３−Ｆ）、ＣＨ２Ｐｈ（４−Ｆ）、ＣＨ２インドリル、ＣＨ２チエニル、ＣＨ２ベンゾチエニルおよびＣＨ２ナフチルを含む群から選ばれ、
Ｆは（ＣＨ２）３ＣＨ３、（ＣＨ２）２ＣＨ３、（ＣＨ２）２−ｉＰｒ、ＣＨ２−ｉＰｒ、ｉＰｒ、ＣＨ２−Ｓ−Ｅｔ、ＣＨ２ＣＨ２−Ｓ−Ｍｅ、ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２、ＣＨ２−ＣＣＨおよびシクロヘキシルを含む群から選ばれ、
Ｚ１はｎ＝１、２、３、４の（ＣＨ２）ｎＮＨ、（ＣＨ２）３Ｏ、ＣＨ２Ｐｈ（４−ＮＨ）およびＣＨ２（４−ピペリジニル）を含む群から選ばれ、かつ
Ｚ３は場合により存在し、存在する場合はＺ３はＣＯおよびＣＨ２を含む群から選ばれる。
【００７２】
本発明の第５の観点において、前記課題は、次の構造：
【００７３】
【化１５】
【００７４】
〔構造中、ｄ１、ｄ２、ｄ３およびｄ４は、該化合物のエネルギー的に到達可能な配座異性体の少なくとも１つにおけるＡ、Ｂ、ＣおよびＤの距離を表し、次の値：
【００７５】
【化１６】
を有し、
【００７６】
ＡおよびＣは個別にかつ独立して疎水性ラジカルであり、この疎水性ラジカルはアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールを含む群から選択され、
ＢおよびＤは個別にかつ独立して芳香族またはヘテロ芳香族ラジカルであり、ここで芳香族ラジカルは好ましくはアリールであり、ヘテロ芳香族ラジカルは好ましくはヘテロアリールである〕
を有する化合物、好ましくはＣ５ａ受容体拮抗物質により解決される。
【００７７】
１つの実施態様において、ＡおよびＣは個別にかつ独立してＣ３〜Ｃ６アルキル、Ｃ５〜Ｃ７シクロアルキル、メチルチオエチル、メチルチオ−ｔｅｒｔ−ブチル、インドリル、フェニル、ナフチル、チエニル、プロペニル、プロピニル、ヒドロキシフェニル、インドリルおよびイミダゾリルを含む群から選ばれ；
Ｂはフェニル、置換フェニル、ナフチル、チエニル、ベンゾチエニル、ヒドロキシフェニル、インドリルおよびイミダゾリルを含む群から選ばれ；かつ
Ｄはフェニル、ナフチル、チエニル、チアゾリル、フラニル、ヒドロキシフェニル、インドリルおよびイミダゾリルを含む群から選ばれる。
【００７８】
本発明の第６の観点において、課題は、次の構造：
【００７９】
【化１７】
【００８０】
〔構造中、
Ａ、Ｂ、ＣおよびＤはアミノ酸、アミノ酸類似体またはアミノ酸誘導体におけるＣ−アルファ原子を表し、
ｄ１、ｄ２、ｄ３およびｄ４は、該化合物のエネルギー的に到達可能な配座変異体の少なくとも１におけるＡ、Ｂ、ＣおよびＤの距離を表し、次の値：
【００８１】
【化１８】
を有し、
【００８２】
前記構造中、アルファ原子がＡおよびＣで表されるアミノ酸は個別にかつ独立して、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルまたはメチルチオ−ｔｅｒｔ−ブチル基を含む疎水性アミノ酸側鎖を有し、
前記構造中、アルファ原子がＢおよびＤで表されるアミノ酸は個別にかつ独立して、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキル基を含む芳香族またはヘテロ芳香族アミノ酸側鎖を有する〕
を有する化合物、好ましくはＣ５ａ受容体拮抗物質により解決される。
【００８３】
１つの実施態様において、アルファ原子がＡで表されるアミノ酸はＣ３〜Ｃ６アルキル、メチルチオエチル、プロペニル、プロピニル、Ｒ５、メチル−Ｒ５およびエチル−Ｒ５を含む群から選ばれ、ここでＲ５はＣ５〜Ｃ７シクロアルキル、フェニル、置換フェニル、ヒドロキシフェニル、インドリル、イミダゾリル、ナフチルおよびチエニルを含む群から選ばれたラジカルであり；
アルファ原子がＢで表されるアミノ酸はＲ５、メチル−Ｒ５およびエチル−Ｒ５を含む群から選ばれ、ここでＲ５はフェニル、置換フェニル、ナフチル、チエニル、ベンゾチエニル、ヒドロキシフェニル、インドリルおよびイミダゾリルを含む群から選ばれたラジカルであり；
アルファ原子がＣで表されるアミノ酸はＣ３〜Ｃ６アルキル、Ｒ５、メチル−Ｒ５およびエチル−Ｒ５を含む群から選ばれ、ここでＲ５はＣ５〜Ｃ７シクロアルキル、フェニル、１−メチル−フェニル、２−メチル−フェニル、３−メチル−フェニルおよびＳ−ｔＢｕを含む群から選ばれたラジカルであり；かつ
アルファ原子がＤで表されるアミノ酸はＲ５、メチル−Ｒ５およびエチル−Ｒ５を含む群から選ばれ、ここでＲ５はフェニル、ナフチル、チエニル、チアゾリル、フラニル、ヒドロキシフェニル、インドリルおよびイミダゾリルを含む群から選ばれたラジカルである。
【００８４】
本発明の第７の観点において、課題は、次の構造：
【００８５】
【化１９】
【００８６】
〔構造中、Ｘ１は、質量約１〜３００のラジカルであり、Ｘ１は好ましくはＲ５−、Ｒ５−ＣＯ−、Ｒ５−Ｎ（Ｒ６）−ＣＯ−、Ｒ５−Ｏ−ＣＯ−、Ｒ５−ＳＯ2−、Ｒ５−Ｎ（Ｎ６）−ＳＯ2−、Ｒ５−Ｎ（Ｒ６）−、Ｒ５−Ｎ（Ｒ６）−ＣＳ−、Ｒ５−Ｎ（Ｒ６）−Ｃ（ＮＨ）−、Ｒ５−ＣＳ−、Ｒ５−Ｐ（Ｏ）ＯＨ−、Ｒ５−Ｂ（ＯＨ）−、Ｒ５−ＣＨ＝Ｎ−Ｏ−ＣＨ2−ＣＯ−を含む群から選択され、ここで好ましくはＲ５およびＲ６は個別にかつ独立してＨ、Ｆ、ヒドロキシ、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、アリールアルキル、置換アリールアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、アシル、置換アシル、アルコキシ、アルコキシアルキル、置換アルコキシアルキル、アリールオキシアルキルおよび置換アリールオキシアルキルを含む群から選択され、
Ｘ２は、フェニルアラニン単位の生物学的な結合特性を模擬するラジカルであり、
Ｘ３およびＸ４は、個別にかつ独立してスペーサーであり、このスペーサーは好ましくはアミノ酸、アミノ酸類似体およびアミノ酸誘導体を含む群から選択され、
Ｘ５は、シクロヘキシルアラニンまたはホモロイシン単位の生物学的な結合特性を模擬するラジカルであり、
Ｘ６は、トリプトファン単位の生物学的な結合特性を模擬するラジカルであり、
Ｘ７は、ノルロイシンまたはフェニルアラニン単位の生物学的な結合特性を模擬するラジカルであり、
Ｘ８はラジカルであり、該ラジカルは場合により構造（II）中に存在し、存在する場合は、Ｈ、ＮＨ2、ＯＨ、ＮＨ−ＯＨ、ＮＨ−Ｏアルキル、アミノ、置換アミノ、アルコキシ、置換アルコキシ、ヒドラジノ、置換ヒドラジノ、アミノオキシ、置換アミノオキシ、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、アリール、置換アリール、アミノ酸、アミノ酸誘導体およびアミノ酸類似体を含む群から選ばれ；
式（II）中の連結線−は、化学結合を示し、この化学結合は個別にかつ独立して共有結合、イオン結合および配位結合を含む群から選択され、好ましくはこの結合は化学結合であり、更に好ましくはこの化学結合はアミド結合、ジスルフィド結合、エーテル結合、チオエーテル結合、オキシム結合およびアミノトリアジン結合を含む群から選択される結合である〕
を有する化合物、好ましくはＣ５ａ受容体拮抗物質により解決される。
【００８７】
１つの実施態様において、Ｘ１が、質量約１〜３００のラジカルであり、このラジカルは好ましくはＲ５−、Ｒ５−ＣＯ−、Ｒ５−Ｎ（Ｒ６）−ＣＯ−、Ｒ５−Ｏ−ＣＯ−、Ｒ５−ＳＯ２−、Ｒ５−Ｎ（Ｒ６）−Ｃ（ＮＨ）−を含む群から選択され、ここでＲ５およびＲ６は個別にかつ独立してＨ、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、アリールおよび置換アリールを含む群から選択され、
Ｘ２およびＸ６は、個別にかつ独立して芳香族アミノ酸、その誘導体または類似体であり、
Ｘ５およびＸ７は、個別にかつ独立して疎水性アミノ酸、その誘導体または類似体である。
【００８８】
１つの実施態様において、Ｘ２、Ｘ５、Ｘ６およびＸ７が、個別にかつ独立して次の構造：
【００８９】
【化２０】
【００９０】
〔構造中、ＸはＣ（Ｒ４）またはＮであり、
Ｒ１は場合により存在し、存在する場合にはＲ１はラジカルであって、＞Ｎ−Ｒ１Ｂ、＞Ｃ（Ｒ１Ｂ）（Ｒ１Ｄ）および＞Ｏを含む群から選択され、ここでＲ１ＢおよびＲ１Ｄは個別にかつ独立してＨ、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、シクロアルキルアルキルおよび置換シクロアルキルアルキルを含む群から選択され、
Ｒ２は場合により存在し、存在する場合にはＲ２はラジカルであって、＞Ｃ＝Ｏ、＞Ｃ＝Ｓ、＞ＳＯ2、＞Ｓ＝Ｏ、＞Ｃ＝ＮＨ、＞Ｃ＝Ｎ−ＣＮ、＞ＰＯ（ＯＨ）、＞Ｂ（ＯＨ）、＞ＣＨ2、＞ＣＨ2ＣＯ、＞ＣＨＦおよび＞ＣＦ2を含む群から選択され、
Ｒ４はラジカルであり、このラジカルはＨ、Ｆ、ＣＨ3、ＣＦ3、アルキルおよび置換アルキルを含む群から選択され、
構造（III）がＸ１とＸ３、Ｘ４とＸ６、Ｘ５とＸ７、およびＸ６とＸ８の部分構造に結合するのは、好ましくはＲ１およびＲ２を介して行われ、
Ｘ２に対しおよびＸ６に対し個別にかつ独立して、Ｒ３はラジカルであり、このラジカルは芳香族基を含み、かつアリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、置換ヘテロアリールアルキル、アルキルオキシアルキル、置換アルキルオキシアルキル、アルキルオキシシクロアルキル、置換アルキルオキシシクロアルキル、アルキルオキシヘテロシクリル、置換アルキルオキシヘテロシクリル、アルキルオキシアリール、置換アルキルオキシアリール、アルキルオキシヘテロアリール、置換アルキルオキシヘテロアリール、アルキルチオアルキル、置換アルキルチオアルキル、アルキルチオシクロアルキルおよび置換アルキルチオシクロアルキルを含む群から選択され、および
Ｘ５に対しおよびＸ７に対し個別にかつ独立して、Ｒ３はラジカルであり、このラジカルは脂肪族または芳香族基を含み、かつ好ましくはアルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、置換ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、置換シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、置換ヘテロシクリルアルキル、アルキルオキシアルキル、置換アルキルオキシアルキル、アルキルオキシシクロアルキル、置換アルキルオキシシクロアルキル、アルキルオキシヘテロシクリル、置換アルキルオキシヘテロシクリル、アルキルオキシアリール、置換アルキルオキシアリール、アルキルオキシヘテロアリール、置換アルキルオキシヘテロアリール、アルキルチオアルキル、置換アルキルチオアルキル、アルキルチオシクロアルキルおよび置換アルキルチオシクロアルキルを含む群から選択される〕
を有する。
【００９１】
１つの実施態様において、環はＲ３とＲ４を用いて形成される。
【００９２】
１つの実施態様において、Ｘ２に対しおよびＸ６に対し個別にかつ独立して、Ｒ３は、フェニル、置換フェニル、ベンジル、置換ベンジル、１，１−ジフェニルメチル、置換１，１−ジフェニルメチル、ナフチルメチル、置換ナフチルメチル、チエニルメチル、置換チエニルメチル、ベンゾチエニルメチル、置換ベンゾチエニルメチル、イミダゾリルメチル、置換イミダゾリルメチル、インドリルメチルおよび置換インドリルメチルを含む群から選ばれる。
【００９３】
１つの実施態様において、Ｘ５に対しおよびＸ７に対し個別にかつ独立して、Ｒ３は、Ｃ３〜Ｃ５アルキル、置換Ｃ３〜Ｃ５アルキル、Ｃ５〜Ｃ７シクロアルキル、置換Ｃ５〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ５〜Ｃ７シクロアルキルメチル、置換Ｃ５〜Ｃ７シクロアルキルメチル、シクロアルキルエチル、置換シクロアルキルエチル、ベンジル、置換ベンジル、フェニルエチル、ナフチルメチル、チエニルメチル、プロペニル、プロピニル、メチルチオエチル、イミダゾリルメチル、置換イミダゾリルメチル、インドリルメチルおよび置換インダゾリルメチルを含む群から選ばれる。
【００９４】
先行する観点のいずれか、特に第７の観点のいずれかの実施態様において、Ｘ８は、Ｈ、ＯＲ１およびＮＲ１Ｒ２を含む群から選ばれ、ここでＲ１およびＲ２は個別にかつ独立してＨ、アルキル、アリール、シクロアルキルおよびアリールアルキルを含む群から選ばれる。
【００９５】
第７の観点の実施態様において、Ｘ１は、Ｈ、アセチル、プロパノイル、ブタノイル、ベンゾイル、フルオロメチルカルボニル、ジフルオロメチルカルボニル、フェニル、オキシカルボニル、メチル−オキシカルボニル、フェニル−アミノカルボニル、メチル−アミノカルボニル、フェニル−スルホニル、２，６−ジオキソ−ヘキサヒドロ−ピリミジン−４−カルボニルおよびメチル−スルホニルを含む群から選ばれる。
【００９６】
第７の観点の実施態様において、Ｘ１および／またはＸ４が水溶性を向上する１以上の基を含み、該水溶性向上基はヒドロキシ、ケト、カルボキサミド、エーテル、尿素、カルバメート、アミノ、置換アミノ、グアニジノ、ピリジルおよびカルボキシルを含む群から選ばれる。
【００９７】
本発明の第８の観点において、課題は、次の構造：
【００９８】
【化２１】
【００９９】
〔構造中、Ｘ１〜Ｘ３およびＸ５〜Ｘ８は本発明の第７の観点に定義されており、さらに構造中、
Ｘ４は環状または非環状アミノ酸であり、該環状アミノ酸はプロリン、ピペコリン酸、アゼチジン−２−カルボン酸、テトラヒドロイソキノリン−３−カルボン酸、テトラヒドロイソキノリン−１−カルボン酸、オクタヒドロインドール−２−カルボン酸、１−アザ−ビシクロ−［３．３．０］−オクタン−２−カルボン酸、４−フェニル−ピロリジン−２−カルボン酸、シス−Ｈｙｐおよびトランス−Ｈｙｐを含む群から選ばれ、また非環状アミノ酸はＳｅｒ、Ｇｌｎ、Ａｓｎ、Ｃｙｓ（Ｏ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＯＮＨ2）、Ａｒｇ、Ｈｙｐ（ＣＯＣＨ2ＯＣＨ2ＣＨ2ＯＣＨ2ＣＨ2ＯＣＨ3）、Ｈｙｐ（ＣＯＮＨ−ＣＨ2ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ2ＯＨ）およびそれらに対応する各誘導体およびそれらに対応する各類似体を含む群から選ばれ；かつ
式（Ｉ）中の連結線−は、化学結合を示し、好ましくはこの化学結合は個別にかつ独立して共有結合、イオン結合および配位結合を含む群から選択され、好ましくはこの結合は化学結合であり、さらに好ましくはこの化学結合はアミド結合、ジスルフィド結合、エーテル結合、チオエーテル結合、オキシム結合およびアミノトリアジン結合を含む群から選択される結合である〕
を有する化合物、好ましくはＣ５ａ受容体拮抗物質により解決される。
【０１００】
本発明の第８の観点の実施態様において、Ｘ４で示されるアミノ酸は好ましくは、プロリン、ピペコリン酸、アゼチジン−２−カルボン酸、テトラヒドロイソキノリン−３−カルボン酸、テトラヒドロイソキノリン−１−カルボン酸、オクタヒドロインドール−２−カルボン酸、１−アザ−ビシクロ−［３．３．０］−オクタン−２−カルボン酸、４−フェニル−ピロリジン−２−カルボン酸、Ｈｙｐ、Ｓｅｒ、Ｇｌｎ、Ａｓｎ、Ｃｙｓ（Ｏ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＯＮＨ2）およびＡｒｇを含む群から選ばれる。
【０１０１】
本発明の第９の観点において、課題は、次の構造：
【０１０２】
【化２２】
【０１０３】
｛構造中、Ｘ１〜Ｘ２およびＸ４〜Ｘ８は本発明の第７および第８の観点で定義されており、また構造中、
Ｘ３は次の構造：
【０１０４】
【化２３】
【０１０５】
〔構造中、
ＸはＣ（Ｒ４）またはＮであり、
Ｒ１は場合により存在し、存在する場合にはＲ１はラジカルであって、＞Ｎ−Ｒ１Ｂ、＞Ｃ（Ｒ１Ｂ）（Ｒ１Ｄ）および＞Ｏを含む群から選択され、ここでＲ１ＢおよびＲ１Ｄは個別にかつ独立してＨ、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、シクロアルキルアルキルおよび置換シクロアルキルアルキルを含む群から選択され；
Ｒ２は場合により存在し、存在する場合にはＲ２はラジカルであって、＞Ｃ＝Ｏ、＞Ｃ＝Ｓ、＞ＳＯ2、＞ＰＯ（ＯＨ）、＞Ｂ（ＯＨ）、＞ＣＨ2、＞ＣＨ2ＣＯ、＞ＣＨＦおよび＞ＣＦ2を含む群から選択され、
Ｒ４はラジカルであり、このラジカルはＨ、Ｆ、ＣＦ3、アルキルおよび置換アルキルを含む群から選択され；
構造（IV）のＸ２およびＸ４部分への結合が好ましくはＲ１およびＲ２を介して行われ；
Ｒ３は、Ｈ、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、置換シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、置換ヘテロシクリルアルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、置換ヘテロアリールアルキル、アシル、置換アシル、アルコキシアルキル、置換アルコキシアルキル、アリールオキシアルキル、置換アリールオキシアルキル、スルフィヒドリルアルキル、置換スルフィヒドリルアルキル、ヒドロキシアルキル、置換ヒドロキシアルキル、カルボキシアルキル、置換カルボキシアルキル、カルボキシアミドアルキル、置換カルボキシアミドアルキル、カルボキシヒドラジノアルキル、ウレイドアルキル、アミノアルキル、置換アミノアルキル、グアニジノアルキルおよび置換グアニジノアルキルを含む群から選択されるラジカルであり；
Ｙは場合により存在し、存在する場合にはＹはラジカルであって、Ｈ、−Ｎ（ＹＢ１）−ＣＯ−ＹＢ２、−Ｎ（ＹＢ１）−ＣＯ−Ｎ（ＹＢ２）（ＹＢ３）、−Ｎ（ＹＢ１）−Ｃ（Ｎ−ＹＢ２）−Ｎ（ＹＢ３）（ＹＢ４）、−Ｎ（ＹＢ１）（ＹＢ２）、−Ｎ（ＹＢ１）−ＳＯ2−ＹＢ２、Ｏ−ＹＢ１、Ｓ−ＹＢ１、−ＣＯ−ＹＢ１、−ＣＯ−Ｎ（ＹＢ１）（ＹＢ２）および−Ｃ＝Ｎ−Ｏ−ＹＢ１を含む群から選ばれ、ここでＹＢ１、ＹＢ２、ＹＢ３およびＹＢ４は個別にかつ独立してＨ、ＣＮ、ＮＯ2、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、シクロアルキルアルキルおよび置換シクロアルキルアルキルを含む群から選択される〕｝
を有する化合物、好ましくはＣ５ａ受容体拮抗物質により解決される。
【０１０６】
第９の観点の実施態様において、Ｒ３は、構造
−（ＣＨ2）m−Ｙ （VII）
または
−（ＣＨ2）m−Ｃ6Ｈ4−Ｙ （VIII）
を有するラジカルであり、
構造中、
ｍは１、２、３または４であり；
Ｙは、Ｎ（Ｒ３ｂ）（Ｒ３ｃ）または−Ｎ（ＹＢ１）−Ｃ（Ｎ−ＹＢ２）−Ｎ（ＹＢ３）（ＹＢ４）であり、ここでＲ３ｂ、Ｒ３ｃ、ＹＢ１、ＹＢ２、ＹＢ３およびＹＢ４は個別にかつ独立してＨ、ＣＮおよびアルキルを含む群から選ばれる。
【０１０７】
第９の観点の実施態様において、前記化合物の２つの部分間で環が形成され、該化合物の部分は個別にかつ独立してＹＢ１、ＹＢ２、ＹＢ３およびＹＢ４を含む群から選ばれる。
【０１０８】
第９の観点の実施態様において、環がＹＢ２とＹＢ３を用いて形成される。
【０１０９】
第９の観点の実施態様において、Ｙが−ＮＨ2または
【０１１０】
【化２４】
【０１１１】
である。
【０１１２】
本発明の第７ないし第９の観点のいずれかの実施態様において、Ｘ２は、フェニルアラニン、２−フルオロ−フェニルアラニン、３−フルオロ−フェニルアラニン、４−フルオロ−フェニルアラニン、２−クロロフェニルアラニン、３−クロロフェニルアラニン、４−クロロフェニルアラニン、１−ナフチルアラニン、２−チエニルアラニン、３−チエニルアラニン、３，３−ジフェニルアラニン、チロシン、トリプトファン、ヒスチジンおよび対応するそれらの各誘導体を含む群から選ばれるアミノ酸の誘導体であり；
またはＸ２およびＸ１は一緒になってＰｈＣＨ2ＣＨ2ＣＯ−またはＰｈＣＨ2−であり；
Ｘ６は、トリプトファン、フェニルアラニン、チロシン、ヒスチジン、１−ナフチルアラニン、ベンゾチエニルアラニン、２−アミノインダン−２−カルボン酸、２−チエニルアラニン、３−チエニルアラニン、２−フルオロ−フェニルアラニン、３−フルオロ−フェニルアラニン、４−フルオロ−フェニルアラニン、２−クロロフェニルアラニン、３−クロロフェニルアラニン、４−クロロフェニルアラニンおよびそれらの対応する各誘導体を含む群から選ばれるアミノ酸の誘導体であり；
Ｘ５は、Ｄ−シクロヘキシルアラニン、Ｄ−シクロヘキシルグリシン、Ｄ−ホモ−シクロヘキシルアラニン、Ｄ−ホモロイシン、Ｄ−システイン（ｔＢｕ）、Ｄ−システイン（ｉＰｒ）、オクタヒドロインドール−２−カルボン酸、２−メチル−Ｄ−フェニルアラニンおよびそれらの対応する各誘導体を含む群から選ばれるアミノ酸の誘導体であり；
Ｘ７は、ノルバリン、ノルロイシン、ホモ−ロイシン、ロイシン、イソロイシン、バリン、システイン、システイン（Ｍｅ）、システイン（Ｅｔ）、システイン（Ｐｒ）、メチオニン、アリルグリシン、プロパルギルグリシン、シクロヘキシルグリシン、シクロヘキシルアラニン、フェニルアラニン、チロシン、トリプトファン、ヒスチジン、１−ナフチルアラニン、２−チエニルアラニン、３−チエニルアラニンおよびそれらの対応する各誘導体を含む群から選ばれるアミノ酸の誘導体である。
【０１１３】
本発明の第７ないし第９の観点のいずれかの実施態様において、Ｘ３はアミノ酸のアミノ酸誘導体であり、ここでアミノ酸はアルファ−アミノ−グリシン、アルファ−ベータ−ジアミノプロピオン酸（Ｄａｐ）、アルファ−ガンマ−ジアミノブタン酸（Ｄａｂ）、オルニチン、リジン、ホモリジン、Ｐｈｅ（４−ＮＨ２）、２−アミノ−３−（４−ピペリジニル）プロピオン酸および２−アミノ−３−（３−ピペリジニル）プロピオン酸を含む群から選ばれ、また該アミノ酸は側鎖で誘導体化されている。
【０１１４】
本発明の第１０の観点において、課題は、好ましくは第７ないし第９の観点のいずれかに記載されており、次の構造：
【０１１５】
【化２５】
【０１１６】
〔構造中、
ＡはＨ、ＮＨ2、ＮＨアルキル、Ｎアルキル2、ＮＨアシル、置換ＮＨアシルおよびＯＨを含む群から選ばれ、
ＢはＣＨ2（アリール）、ＣＨ（アリール）2、ＣＨ2（ヘテロアリール）および置換ＣＨ2（アリール）を含む群から選ばれ、
Ｃ１およびＣ２は個別にかつ独立してアルキルおよび置換アルキルを含む群から選ばれ、場合により該Ｃ１とＣ２の間に結合を形成してもよく、
Ｄはアルキル、シクロアルキル、ＣＨ2（シクロアルキル）、ＣＨ2ＣＨ2（シクロアルキル）、ＣＨ2Ｐｈ（２−Ｍｅ）およびＣＨ2−Ｓ−アルキルを含む群から選ばれ、
ＥはＣＨ2（アリール）、置換ＣＨ2（アリール）およびＣＨ2（ヘテロアリール）を含む群から選ばれ、
Ｆはアルキル、ＣＨ2−Ｓ−アルキル、ＣＨ2ＣＨ2−Ｓ−Ｍｅ、ＣＨ2ＣＨ＝ＣＨ2、ＣＨ−ＣＣＨ、シクロヘキシル、ＣＨ2シクロヘキシル、ＣＨ2Ｐｈ、ＣＨ2ナフチル、ＣＨ2チエニルを含む群から選ばれ、
Ｚ２は−Ｒ３−Ｙであり、Ｒ３はＨ、アルキル、アリールアルキルを含む群から選ばれ、Ｙは場合により存在し、存在する場合はＹはＨ、Ｎ（ＹＢ１）（ＹＢ２）、Ｎ（ＹＢ１）Ｃ（Ｎ−ＹＢ２）−Ｎ（ＹＢ３）（ＹＢ４）、
【０１１７】
【化２６】
【０１１８】
を含む群から選ばれ、ここでＹＢ１、ＹＢ２、ＹＢ３およびＹＢ４は個別にかつ独立してＨ、ＣＮおよびアルキルを含む群から選ばれ、任意にＹＢ１、ＹＢ２、ＹＢ３およびＹＢ４の少なくとも２つを用いて環が形成されていてもよい、かつ
Ｇは、Ｈ、ＯＲ１およびＮＲ１Ｒ２を含む群から選ばれ、Ｒ１およびＲ２は個別にかつ独立してＨ、アルキル、アリール、シクロアルキルおよびアリールアルキルを含む群から選ばれる〕
を有する化合物、好ましくはＣ５ａ受容体拮抗物質により解決される。
【０１１９】
第１０の観点の実施態様において、ＡはＨ、ＮＨ2、ＮＨＥｔ、ＮＨＡｃ、ＯＨを含む群から選ばれ、
ＢはＣＨ2（Ｐｈ）、ＣＨ2Ｐｈ（４−Ｆ）、ＣＨ（Ｐｈ）2、ＣＨ2チエニルおよびＣＨ2ナフチルを含む群から選ばれ、
Ｃ１はＨおよびメチルを含む群から選ばれ、Ｃ２はメチルおよびＣＨ2ＯＨを含む群から選ばれ、又は該Ｃ１とＣ２が結合により連結されている場合は、得られる構造は−（ＣＨ2）2−、−（ＣＨ2）3−、−（ＣＨ2）4−および−ＣＨ2ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ2−を含む群から選ばれ、
ＤはＣＨ2ＣＨ2ｉＰｒ、ＣＨ2ｉＰｒ、シクロヘキシル、ＣＨ2シクロヘキシル、ＣＨ2ＣＨ2シクロヘキシル、ＣＨ2Ｐｈ（２−Ｍｅ）、ＣＨ2−Ｓ−ｔＢｕおよびＣＨ2−Ｓ−ｉＰｒを含む群から選ばれ、
ＥはＣＨ2Ｐｈ、ＣＨ2Ｐｈ（２−Ｃｌ）、ＣＨ2Ｐｈ（３−Ｃｌ）、ＣＨ2Ｐｈ（４−Ｃｌ）、ＣＨ2Ｐｈ（２−Ｆ）、ＣＨ2Ｐｈ（３−Ｆ）、ＣＨ2Ｐｈ（４−Ｆ）、ＣＨ2インドリル、ＣＨ2チエニル、ＣＨ2ベンゾチエニルおよびＣＨ2ナフチルを含む群から選ばれ、
Ｆは（ＣＨ2）3ＣＨ3、（ＣＨ2）2ＣＨ3、（ＣＨ2）2−ｉＰｒ、ＣＨ2−ｉＰｒ、ｉＰｒ、ＣＨ2−Ｓ−Ｅｔ、ＣＨ2ＣＨ2−Ｓ−Ｍｅ、ＣＨ2ＣＨ＝ＣＨ2、ＣＨ2−ＣＣＨおよびシクロヘキシルを含む群から選ばれ、
Ｚ２は−Ｒ３−Ｙであり、Ｒ３はＣＨ2、（ＣＨ2）2、（ＣＨ2）3、（ＣＨ2）4およびＣＨ2−Ｃ6Ｈ4を含む群から選ばれ、ＹはＮＨ2、ＮＨＥｔ、Ｎ（Ｅｔ）2、ＮＨ−Ｃ（ＮＨ）−ＮＨ2および
【０１２０】
【化２７】
【０１２１】
を含む群から選ばれ、かつ
Ｇは、ＮＨ2、ＮＨＭｅ、ＯＨおよびＨを含む群から選ばれる。
【０１２２】
式（VI）に記載された本発明の化合物のこの実施態様の個別の部分は、式（II）の本発明の化合物の部分と次：
【０１２３】
Ｘ１〜Ｘ２は、
【０１２４】
【化２８】
であり、
【０１２５】
Ｘ３は、
【０１２６】
【化２９】
であり、
【０１２７】
Ｘ４は、
【０１２８】
【化３０】
であり、
【０１２９】
Ｘ５は、
【０１３０】
【化３１】
であり、
【０１３１】
Ｘ６は、
【０１３２】
【化３２】
であり、
【０１３３】
Ｘ７は、
【０１３４】
【化３３】
であり、
【０１３５】
およびＸ８はＧである
のように結合することができる。
【０１３６】
本発明の第１〜第１０の観点のいずれかの実施態様において、化合物は次の化合物の１つである：
【０１３７】
【表１】
【０１３８】
本発明の第１１の観点において、前記課題は、先行する請求項のいずれか１項に記載の少なくとも１つの化合物およびさらに薬学的に許容され得る担体を含む医薬組成物により解決される。
【０１３９】
本発明の第１２の観点において、前記課題は、本発明の第１〜第１０の観点のいずれか１項に記載の少なくとも１つの化合物の医薬の製造のための使用により解決される。
【０１４０】
第１２の観点の実施態様において、該医薬は、補体の活性化に伴う状況および／または補体系の抑制により症状が緩和する状況の予防および／または治療に使用される。
【０１４１】
第１２の観点の実施態様において、該医薬は、単独にまたは他の治療剤と組み合わせてＣ５ａ受容体の阻害により症状が緩和する状況の予防および／または治療に使用される。
【０１４２】
第１２の観点の実施態様において、該治療されるべき状況および／または症状が自己免疫疾患、急性炎症疾患、外傷、局所性炎症、ショックおよび火傷を含む群から選択される。
【０１４３】
第１２の観点の実施態様において、該状況は、関節リウマチ、強直性脊椎炎、類肉腫症、全身性紅斑性狼瘡、多発性硬化症、乾癬、敗血症性ショック、出血性ショック、全身炎症性応答症候群（ＳＩＲＳ）、多発性器官不全（ＭＯＦ）、喘息、血管炎、心筋炎、皮膚筋炎、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、天疱瘡、重症筋無力症、糸球体腎炎、急性呼吸不全、発作、心筋梗塞、再灌流傷害、神経知覚機能障害、抗リン脂質症候群、火傷、眼の炎症性疾患、全身性疾患の局所的発現、血管の炎症性疾患、および中枢神経系の急性障害を含む群から選択される。
【０１４４】
第１２の観点の実施態様において、該眼の炎症性疾患がブドウ膜炎、加齢性黄斑変性、糖尿病性網膜症、糖尿病性斑点浮腫、眼の天疱瘡、角結膜炎、スティーブンス−ジョンソン症候群、およびグレーブス眼症を含む群から選択される。
【０１４５】
第１２の観点の実施態様において、該状況は、全身性疾患の局所的発現であり、全身性疾患が関節リウマチ、ＳＬＥ、Ｉ型糖尿病、およびII型糖尿病を含む群から選択される。
【０１４６】
第１２の観点の実施態様において、該発現が眼、脳、血管、心臓、肺臓、腎臓、肝臓、胃腸管、脾臓、皮膚、骨格系、リンパ系、および血液における発現を含む群から選択される。
【０１４７】
第１２の観点の実施態様において、該血管の炎症性疾患が血管炎、血管漏出、および動脈硬化症を含む群から選択される。
【０１４８】
本発明の第１３の観点において、前記課題は、本発明の第１〜第１０の観点のいずれか１項に記載の少なくとも１つの化合物の予防および／または手術の支援のための、特にそれらの目的の医薬の製造のための使用により解決される。
【０１４９】
本発明の第１２および第１３の観点の実施態様においては、該医薬が予防および／または手術の支援のために使用される。
【０１５０】
本発明の第１２および第１３の観点の実施態様においては、該医薬が予防および／または手術の支援および／または術後治療のために使用される。ここで手術はＣＡＢＧ、ＰＡＣＴ、ＰＴＡ、ＭｉｄＣＡＢ、ＯＰＣＡＢ、血栓溶解、器官移植、および脈管クランピングを含む群から選択される。
【０１５１】
本発明の第１２および第１３の観点の実施態様においては、該医薬が血栓溶解治療に使用される。
【０１５２】
本発明の第１２および第１３の観点の実施態様においては、該医薬が透析療法の設定において、場合によりその療法の前、中、および／または後に使用される。
【０１５３】
本発明の第１２および第１３の観点の実施態様においては、該医薬が移植した器官または移植する器官の器官損傷を予防するために使用される。
【０１５４】
本発明の第１２および第１３の観点の実施態様においては、該医薬が移植拒絶反応の予防または治療に使用される。
【０１５５】
さらなる観点において、本発明は患者の処置方法に関する。ここでその方法は、本発明の１個または数個の化合物の投与を含んでいる。この処置は狭義における治療でありうるが、また予防処置と二次的治療も含む。該方法の実施態様において、治療は、本発明の阻害物質の予防的投与によって神経認知（neurocognitive）機能障害から保護されるべきＣＰＢ（心肺バイパス）患者の処置である。
【０１５６】
治療される患者は、好ましくは哺乳動物、さらに好ましくは家畜、競技用動物およびペット、および最も好ましくはヒトである。好ましい実施態様において、患者はそうした処置中の患者である。さらに好ましい実施態様において、患者は、前記の疾患の１つに侵され、その処置のために本発明の化合物を使用してもよい患者である。
【０１５７】
それゆえ本発明は第１に、正の電荷を含む先行技術の拮抗性ペプチドの固有的な薬学的欠点を克服したＣ５ａ受容体用の拮抗物質を提供する。
【０１５８】
本発明は、先行技術の技術的教示と対照的に、生理学的条件下、特にpH７．４において、正のネット電荷を有さず、および／または生理学的条件下でＣ−末端アミノ酸が正の電荷を保有しない、Ｃ５ａ受容体用の拮抗物質も得られるという驚くべき知見に基づく。
【０１５９】
本発明者らの理解によれば、薬理学的見地からペプチド中の正の電荷は非常に不利となり得る。正の電荷は、たとえばヒスタミン放出へと導き、膜の透過性の低下を引き起こし得る（例１５参照）。したがって正の電荷を保有しないペプチド性の拮抗物質（以下においては、化合物という）の開発が特に望まれる。
【０１６０】
加えて、Ｃ−末端正電荷の回避はさらに前向きの効果を持ち得る：たとえば、受容体特異性、または薬物動力学、血漿タンパク質結合もしくは変異原性などの重要な生体内パラメータが前向きの影響を受け得る。
【０１６１】
本発明で開示されている化合物は、機能的アッセイシステムにおけるそれらのＩＣ50値用の一次的アッセイにおいて試験された。好ましいことに、全ての化合物、ペプチドおよび偽ペプチド体が本発明でいう顕著な抑制活性、すなわち実施例１に記載した機能的アッセイシステムにおいて２００nM未満のＩＣ50値を有することが認められた。
【０１６２】
特に、本発明の化合物はＣ５ａ受容体拮抗物質である。さらにより好ましくは、それらはペプチドまたは偽ペプチド体である。さらにまた本発明は、本発明に従ってＣ５ａ受容体拮抗物質として使用される化合物は荷電されていないＣ−末端アミノ酸、アミノ酸誘導体またはアミノ酸類似体を保有しているという驚くべき知見に基づく。
【０１６３】
本発明の特に好ましい化合物及び拮抗物質は、つぎの環状化合物である。
【０１６４】
【表２】
【０１６５】
しかし本発明との関係において、鎖状、したがって構造的にフレキシブルであるペプチドが、構造的に固定された環状ペプチドと同様に有効な阻害物質になり得るという驚くべきことが見出された。この理由は、疎水性アミノ酸、アミノ酸誘導体またはアミノ酸類似体によるＣ−末端の荷電されたアルギニンの置換であり得る。本発明のそうした鎖状ペプチドの例は、特に以下の表に示される化合物である。
【０１６６】
【表３】
【０１６７】
フィンチ（Finch）ら1999 Journal of Medicinical Chemistry 42: 1965-1974; ウオン(Wong)ら1999 IDrugs 2: 686-693, US 4,692,511, US 5,663,148, WO 90/09162, WO 92/11858, WO 92/12168, WO 92/21361, WO 94/07518, WO 94/07815, WO 95/25957, WO 96/06629, WO 99/00406, and WO 99/13899などの先行技術で知られている鎖状のペプチドは、一般的に、WO 99/00406（たとえばＡｃ−Ｐｈｅ−［Ｌｙｓ−Ｐｒｏ−ｃｈａ−Ｔｒｐ−ａｒｇ］，Ａｃ−Ｐｈｅ−［Ｏｒｎ−Ｐｒｏ−ｃｈａ−Ｔｒｐ−ａｒｇ］，Ａｃ−Ｐｈｅ−［Ｏｒｎ−Ｐｒｏ−ｃｈａ−Ｔｒｐ−Ａｒｇ］，Ａｃ−Ｐｈｅ−［Ｌｙｓ−Ｐｒｏ−ｃｈａ−Ｔｒｐ−Ａｒｇ］）に記載されている環状のペプチドに比べて、Ｃ５ａの明確に悪い拮抗物質である。拮抗活性の点から、WO99/00406に記載された最も活性のある鎖状ペプチドは、Ｍｅ−Ｐｈｅ−Ｌｙｓ−Ｐｒｏ−ｃｈａ−Ｔｒｐ−ａｒｇという配列と、０．０８５μMというＩＣ50値（ヒトＰＭＮｓを用いた細胞性ミエロパーオキシダーゼ放出アッセイでの測定）を有している。対照的に、対比用の環状ペプチドであるＡｃ−Ｐｈｅ−［Ｌｙｓ−Ｐｒｏ−ｃｈａ−Ｔｒｐ−ａｒｇ］（これもまたWO 99/00406より）は０．０１２μMというＩＣ50値を有している。WO 99/00406には、環状ペプチドの構造的フレキシビリティの減少がＩＣ５０を減少、すなわち向上に導くと記述している。このことが、Ａｃ−Ｐｈｅ−［Ｌｙｓ−Ｐｒｏ−ｃｈａ−Ｔｒｐ−ａｒｇ］およびＡｃ−Ｐｈｅ−［Ｏｒｎ−Ｐｒｏ−ｃｈａ−Ｔｒｐ−Ａｒｇ］のような環状−フレキシビチティが少ないことを意味する−阻害物質の開発に反映されている。
【０１６８】
それゆえ、本発明者らは本発明の少なくとも１つの観点に関して従来技術の認識から意図的に離れ、そしてＣ５ａＲ拮抗物質として使用可能な化合物の新しい種類を提供する。
【０１６９】
まず本発明は、ＩＣ５０ｓ＜２００nMのペプチド性および偽ぺプチド体性のＣ５ａＲ拮抗物質を記載する。これらは生理学的pH値（pH７．４）の下で正のネット電荷を担持せず、および／またはそのＣ−末端アミノ酸が正の電荷を担持しない。ＩＣ50値は、機能的アッセイ（Koehl 1997 The Anaphylatoxins. In: Dodds, A.W., Sim, R.B.(Eds.), Complement: A Practical Approach. Oxford, pp. 135-163）により決定する。この発明による化合物はしたがって、特に生理学的条件下でＣ５ａＲ拮抗物質として用いることができる。
【０１７０】
この発明による化合物については、Ｃ５ａＲ結合ペプチドのＣ−末端アルギニンを脂肪族、芳香族またはヘテロ芳香族種の適切な疎水性置換基で置き換えることができるという知見が強調される。
【０１７１】
この発明による化合物、特にペプチドおよび偽ペプチド体のもう一つの特徴は、細胞アッセイにおいて少なくとも１４３０nMの濃度まで作動活性が存在しないことである。例示としての実施例１２は、本発明の選択されたペプチドでのＣ５ａＲ作動活性決定法を用いた測定結果を示している。明らかに本発明の化合物は最も高い濃度まで作動活性を示さない。本発明の範囲内において、本発明の以下の化合物：ＨＯＣＨ2（ＣＨＯＨ）4−Ｃ＝Ｎ−Ｏ−ＣＨ2−ＣＯ−Ｐｈｅ−［Ｏｒｎ−Ｐｒｏ−ｃｈａ−Ｔｒｐ−Ｎｌｅ］，Ｐｈ−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＯ−［Ｏｒｎ−Ｐｒｏ−ｃｈａ−Ｔｒｐ−Ｎｌｅ］，Ａｃ−Ｐｈｅ−［Ｏｒｎ−Ｈｙｐ−ｃｈａ−Ｔｒｐ−Ｐｈｅ］，Ｈ−Ｐｈｅ−［Ｏｒｎ−Ｐｒｏ−ｃｈａ−Ｔｒｐ−Ｐｈｅ］，Ａｃ−Ｐｈｅ−［Ｏｒｎ−Ｐｒｏ−ｃｈａ−Ｔｒｐ−Ｐｈｅ］，Ａｃ−Ｌｙｓ−Ｐｈｅ−
［Ｏｒｎ−Ｐｒｏ−ｃｈａ−Ｔｒｐ−Ｎｌｅ］，Ｈ−Ｐｈｅ−［Ｏｒｎ−Ｐｒｏ−ｃｈａ−Ｔｒｐ−Ｎｌｅ］，Ｈ−Ｐｈｅ−［Ｏｒｎ−Ｓｅｒ−ｃｈａ−Ｔｒｐ−Ｎｌｅ］，Ａｃ−Ｐｈｅ−［Ｏｒｎ−Ｐｒｏ−ｃｈａ−Ｔｒｐ−Ｅａｆ］，Ａｃ−Ｐｈｅ−Ｏｒｎ−Ｐｒｏ−ｃｈａ−Ｔｒｐ−Ｐｈｅ−ＮＨ2，Ａｃ−Ｐｈｅ−Ｏｒｎ−Ｐｒｏ−ｃｈａ−Ｂｔａ−Ｐｈｅ−ＮＨ2，Ａｃ−Ｅｂｗ−Ｏｒｎ−Ｐｒｏ−ｃｈａ−Ｔｒｐ−Ｐｈｅ−ＮＨ2，Ａｃ−Ｐｈｅ−Ｏｒｎ−ｃｈａ−ｃｈａ−Ｂｔａ−Ｐｈｅ−ＮＨ2，Ａｃ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−ｃｈａ−Ｔｒｐ−Ｐｈｅ−ＮＨ2，Ａｃ−Ｐｈｅ−Ｏｒｎ−Ｐｉｐ−ｃｈａ−Ｔｒｐ−Ｐｈｅ−ＮＨ2，Ａｃ−Ｐｈｅ−Ｏｒｎ−Ａｚｅ−ｃｈａ−Ｔｒｐ−Ｐｈｅ−ＮＨ2，Ａｃ−Ｐｈｅ−Ｔｒｐ−Ｐｒｏ−ｃｈａ−Ｔｒｐ−Ｐｈｅ−ＮＨ2，Ａｃ−Ｔｈｉ−Ｏｒｎ−Ｐｉｐ−ｃｈａ−Ｂｔａ−Ｐｈｅ−ＮＨ2，Ａｃ−Ｐｈｅ−Ｏｒｎ−Ｐｒｏ−ｈｌｅ−Ｂｔａ−Ｐｈｅ−ＮＨ2，Ａｃ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ（ＣＨ2−ＣＨ2）−Ｐｒｏ−ｃｈａ−Ｂｔａ−Ｐｈｅ−ＮＨ2
が純粋な拮抗物質である本発明のよるペプチドの例である。
【０１７２】
Ｃ５ａＲの拮抗作用の詳細な分析および化合物Ａｃ−Ｐｈｅ−［Ｏｒｎ−Ｐｒｏ−ｃｈａ−Ｔｒｐ−Ａｒｇ］のファルマコフォアモデルの開発のために、アミノ酸Ｐｈｅ、ＴｒｐおよびＡｒｇがＬ−アラニンで置き換えられ、ＰｒｏがＮＭｅ−アラニンで置き換えられ、さらにｃｈａがＤ−アラニンで置き換えられた（単一置換）。得られたペプチドは、それらのＣ５ａＲ拮抗活性に関して機能的アッセイにより分析された。このアプローチから、Ｔｒｐ、ｃｈａおよびＰｈｅのアミノ酸側鎖のメチル基での置換が活性の明確な損失（ＩＣ50値＞３０μM）に至ることが明らかである。対照的に、拮抗物質Ａｃ−Ｐｈｅ−［Ｏｒｎ−Ｐｒｏ−ｃｈａ−Ｔｒｐ−Ａｒｇ］の活性は、ＰｒｏがＮＭｅＡｌａで置き換えられた分子の活性に相当する（２５nMに対しＩＣ50＝２０nM）。ＡｒｇへのＡｌａの置換は、ＴｒｐおよびＰｈｅへの置換よりも目立たないが、活性の明確な損失に至る（ＩＣ50＝２０nM 対ＩＣ50＝５．６μM）。
【０１７３】
ペプチドＡｃ−Ｐｈｅ−［Ｏｒｎ−Ｐｒｏ−ｃｈａ−Ｔｒｐ−Ａｒｇ］および類似化合物における追加の置換はそれぞれ、驚くべきことに、特筆すべき活性を有する多数のペプチドおよび偽ペプチド体に至る（実施例１１）。特に以下のペプチド：
Ａｃ−Ｐｈｅ−［Ｏｒｎ−Ｐｒｏ−ｃｈａ−Ｔｒｐ−Ｐｈｅ］，Ａｃ−Ｐｈｅ−［Ｏｒｎ−Ｈｙｐ−ｃｈａ−Ｔｒｐ−Ｐｈｅ］，Ａｃ−Ｐｈｅ−［Ｏｒｎ−Ｐｒｏ−ｃｈａ−Ｔｒｐ−Ｐａｆ］，Ａｃ−Ｐｈｅ−［Ｏｒｎ−Ｐｒｏ−ｃｈａ−Ｔｒｐ−Ｅｃｒ］，Ａｃ−Ｐｈｅ−［Ｏｒｎ−Ｐｒｏ−ｃｈａ−Ｔｒｐ−Ｐｐａ］，Ａｃ−Ｐｈｅ−［Ｏｒｎ−Ｐｒｏ−ｃｈａ−Ｔｒｐ−Ｎｌｅ］，Ａｃ−Ｐｈｅ−［Ｏｒｎ−Ｐｒｏ−ｃｈａ−Ｔｒｐ−Ｍｅｔ］，Ａｃ−Ｐｈｅ−［Ｏｒｎ−Ｐｒｏ−ｃｈａ−Ｔｒｐ−Ｎｖａ］，Ａｃ−Ｐｈｅ−［Ｏｒｎ−Ｐｒｏ−ｃｈａ−Ｔｒｐ−Ｈｌｅ］，Ａｃ−Ｐｈｅ−［Ｏｒｎ−Ｐｒｏ−ｃｈａ−Ｔｒｐ−Ｅａｆ］，Ａｃ−Ｐｈｅ−［Ｏｒｎ−Ｐｒｏ−ｃｈａ−Ｔｒｐ−Ｅｂｄ］，Ａｃ−Ｐｈｅ−［Ｏｒｎ−Ｐｒｏ−ｃｈａ−Ｔｒｐ−Ｅａｇ］，Ａｃ−Ｐｈｅ−［Ｏｒｎ−Ｐｒｏ−ｃｈａ−Ｔｒｐ−Ｐｍｆ］，Ａｃ−Ｐｈｅ−［Ｏｒｎ−Ｐｒｏ−ｃｈａ−Ｔｒｐ−２Ｎｉ］，Ａｃ−Ｐｈｅ−［Ｏｒｎ−Ｐｒｏ−ｃｈａ−Ｔｒｐ−Ｔｈｉ］，Ｈ−Ｐｈｅ−［Ｏｒｎ−Ｐｒｏ−ｃｈａ−Ｔｒｐ−Ｎｌｅ］，Ａｃ−Ｐｈｅ−［Ｏｒｎ−Ｐｒｏ−ｃｈａ−Ｔｒｐ−Ｎｌｅ］，Ａｃ−Ｌｙｓ−Ｐｈｅ−［Ｏｒｎ−Ｐｒｏ−ｃｈａ−Ｔｒｐ−Ｎｌｅ］，Ａｃ−Ｐｈｅ−［Ｏｒｎ−Ｓｅｒ−ｃｈａ−Ｔｒｐ−Ｐｈｅ］，ＨＯＣＨ2（ＣＨＯＨ）4−Ｃ＝Ｎ−Ｏ−ＣＨ2−ＣＯ−Ｐｈｅ−［Ｏｒｎ−Ｐｒｏ−ｃｈａ−Ｔｒｐ−Ｎｌｅ］，Ａｃ−Ｐｈｅ−［Ｏｒｎ−Ｈｙｐ（ＣＯＣＨ2ＯＣＨ2ＣＨ2ＯＣＨ2ＣＨ2ＯＣＨ3）−ｃｈａ−Ｔｒｐ−Ｐｈｅ］，Ａｃ−Ｐｈｅ−［Ｏｒｎ−Ｈｙｐ（ＣＯＮＨＣＨ2ＣＯＨ（ＯＨ）ＣＨ2ＯＨ）−ｃｈａ−Ｔｒｐ−Ｐｈｅ］，フェニルプロピロニル−［Ｏｒｎ−Ｐｒｏ−ｃｈａ−Ｔｒｐ−Ｎｌｅ］，Ａｃ−Ｐｈｅ−Ｏｒｎ−Ｐｒｏ−ｈｌｅ−Ｂｔａ−Ｐｈｅ−ＮＨ2，Ａｃ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ（ＣＨ2−ＣＨ2）−Ｐｒｏ−ｃｈａ−Ｂｔａ−Ｐｈｅ−ＮＨ2
は特筆すべき阻害活性を示す。
【０１７４】
ペプチドの経口吸収は、大きさ、電荷および疎水性度のような種々のファクターに影響される。にもかかわらず、ペプチドの経口利用は演繹的に（priori）予測できない。一般に、ペプチドは経口利用性に馴染まないと看做されている（Burton et al. 1996 Journal of Pharmaceutical Sciences 85: 1337-1340）。経口吸収の評価のモデルは、腸の上皮細胞の単層を通してのＡＢ透過度の測定である（たとえばＣａＣＯ２またはＴＣ−７）（実施例１５、Lennernaes 1997 Journal of Pharmacy and Pharmacology 49: 627-38）。Ｃ５ａＲ拮抗物質として使用し得る本発明の化合物は、Ｃ−末端アルギニンの疎水性置換による顕著に増大したＡＢ透過度を示す。たとえば、拮抗物質Ａｃ−Ｐｈｅ−［Ｏｒｎ−Ｈｙｐ−ｃｈａ−Ｔｒｐ−Ｐｈｅ］は、荷電された拮抗物質Ａｃ−Ｐｈｅ−［Ｏｒｎ−Ｐｒｏ−ｃｈａ−Ｔｒｐ−Ａｒｇ］の０．５２×１０-6という悪い透過度に比べて、１４．３×１０-6cm/sという驚くべき高い透過度を有している。この高い透過度は、経口的に良好に利用できる化合物に近づいた範囲内の数値を意味している。経口的に良好に利用できる化合物の例は、Lennernasによるこの試験において３１．１×１０-6cm/sというＡＢ透過度を示すプロパノロール（Propanolol）である。
【０１７５】
１つの実施態様において、本発明の化合物がＸ１および／またはＸ４に水溶性を向上する導入基を有することも、本発明の範囲内である。水溶性の向上のために特に有用なことは、水と強い相互作用を持つことができ、かつ強く可溶化される基の導入である。よく使用される基は：ヒドロキシ、ケト、カルボキシアミド、エーテル、尿素、カルバメート、アミノ、置換アミノ、グアニジノ、ピリジル、カルボキシルである。これらの開示された基は明示的にＸ１および／またはＸ４位の全てに導入され、１または数個の水溶性増大基が両方に導入され得る。数個の基の導入の例は、カルボハイドレイト残基およびエチレングリコールの付加である。
【０１７６】
したがって本発明はさらにまた、特に本発明にしたがって追加の修飾によって溶解性が向上したペプチド性および偽ぺプチド性のＣ５ａＲ拮抗物質をも含む。そうした修飾は当業者に知られており、そして、たとえば前記の溶解性向上基の導入を含む。これが効率的な方法であること、そしてそれぞれ高度に活性な拮抗物質を導くことは、以下の実施例により示されるであろう。
【０１７７】
実施例１３によれば、化合物１は水性ＨＥＰＥＳ緩衝液（pH７．４）中で８％の溶解性を示す。これに対し化合物４０は、ＨＥＰＳ緩衝液中で９４％の溶解性を有している。化合物１に比較して追加のＯＨ基を有する化合物２は、１３％の溶解性を示す。化合物４に示すようにさらに複雑な親水性基を付加することにより、溶解性は２２％（化合物２８）から８４％（化合物４）に増大する。このことは、化合物４が荷電していなくとも真実である。それゆえ、疎水性の特徴にもかかわらず本発明のぺプチドおよび偽ペプチドが良好な水溶性の形態に変換され得ることが保証される。
【０１７８】
以下に、いくつかの用語について、本発明の実施態様で使用されるべき意味を、ここで特により詳細に記述する。これらの用語は定義として時折参照されるが、種々の用語の意味は必ずしもこれらに限定されるものではない。
【０１７９】
「含む（comprises）」という用語は、好ましい態様において、それぞれの構造的要素が含まれるが、構造はそれに限定されるものではないことを意味する。
【０１８０】
「置換された（substituted）」という用語は、好ましい態様において、ある基またはある化合物の１個または数個の水素原子が異なる原子、原子団、分子または分子団で置き換えられることを意味する。これに関連して、そうした原子、原子団、分子または分子団自身は置換基（substituents）または置換（substitutions）と称される。いずれの置換に必要な要件は、慣習的に通常の原子価を超えず、かつ置換により安定な化合物になることである。２個の水素原子の置換によって、カルボニル基（Ｃ＝Ｏ）が発生し得る。カルボニル基は好ましくは芳香族部分には存在しない。
【０１８１】
置換基または置換は個別的にまたは組み合わせて、好ましくは、ヒドロキシル、アルコキシル、メルカプト、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、アリールアルキル、アリールアルコキシ、ヘテロアリール、アリールオキシ、ハロゲン、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、シアノ、ニトロ、アジド、アミノ、アミノアルキル、カルボキシアミド、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、アシル、オキサゾリル、オキシアシル、カルボキシル、カルバメート、トリアルキルシリル、スルホニル、スルホンアミドおよびスルフリルよりなる群から選ばれる。各置換基自身は、さらに１または数個のさらなる置換基で置換され得る。これは特にアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリールおよびアリールオキシに適用される。さらにまた、ここで記述される如何なる定義もまた置換基に適用される。
【０１８２】
「アルキル」という用語は、本発明の好ましい態様において、炭素原子を１〜１０個含む飽和脂肪族ラジカルまたは２〜１２個の炭素原子と少なくとも１個の二重結合および３重結合を含むモノまたはポリ不飽和脂肪族炭化水素ラジカルをいう。「アルキル」という用語は、分枝を有するおよび分枝を有しないアルキル基の両方を含む。分枝を有しない１〜８個の炭素原子を有するアルキル基が好ましい。分枝を有しない１〜６個の炭素原子を有するアルキル基および分枝を有する３〜６個の炭素原子を有するアルキル基が特に好ましい。「アルキル」という用語は、「ａｌｋ」または「ａｌｋｙｌ」の前に付ける結合語から組み立てられた如何なる類似物をも含むことを理解されたい。
【０１８３】
たとえば、「アルコキシ」または「アルキルチオ」という用語は、酸素または硫黄原子で結合されているアルキル基をいう。「アルカノイル」はカルボニル基（Ｃ＝Ｏ）で結合しているアルキル基をいう。
【０１８４】
本発明の態様において、「シクロアルキル」という用語は、上記で定義したアルキル基の環状誘導体であり、場合により不飽和および／または置換されていてもよい。飽和シクロアルキル基、特に３〜８個の炭素原子を有しているものが好ましい。特に好ましいものは、３〜６個の炭素原子を有するシクロアルキル基である。
【０１８５】
本発明の態様において、「アリール」という用語は、炭素原子を６〜１４個有する芳香族基をいい、「置換されたアリール」とは１個以上の置換基をもつアリール基をいう。
【０１８６】
前記に定義した「アルキル」、「シクロアルキル」および「アリール」はいずれもハロゲン化された誘導体を含む。ここでハロゲン化された誘導体は１個または数個のハロゲン原子を含んでいる。ハロゲン化された誘導体は以下に定義する任意のハロゲンラジカルを含んでいる。
【０１８７】
「ハロ」という用語は、本発明の好ましい態様において、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードから選択されるハロゲンラジカルをいう。好ましいハロ基はフルオロ、クロロおよびブロモである。
【０１８８】
本発明の態様において、「ヘテロアリール」という用語は、安定な５〜８員環、好ましくは５員環もしくは６員環の単環型、または８〜１１員環の２環型の芳香族複素環ラジカルをいい、ここで各複素環は炭素原子ならびに窒素、酸素および硫黄よりなる群から選ばれる１〜４個のヘテロ原子より構成されていてもよい。複素環は環のいずれの原子と結合して安定な構造を形成してもよい。本発明の範囲内で好ましいヘテロアリールラジカルとしては、たとえばフラニル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チアジアゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、インドリジニル、インドリル、イソインドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、インダゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンズチアゾリル、ベンズオキサゾリル、プリニル、キノリジニル、キノリニル、イソキノリニル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノザリニル、ナフタリジニル、プテリジニル、カルバゾリル、アクリジニル、フェナジニル、フェノチアジニルおよびフェノキザジニルである。
【０１８９】
本発明の態様において、「ヘテロシクリル」という用語は、安定な５〜８員環、好ましくは５員環もしくは６員環の単環型、または８〜１１員環の２環型の複素環ラジカルをいい、飽和でも不飽和でもよいが、芳香族ではない。各複素環は炭素原子ならびに窒素、酸素および硫黄よりなる群から選ばれる１〜４個のヘテロ原子の両方より構成されていてもよい。複素環は環のいずれの原子と結合して安定な構造を形成してもよい。本発明の範囲の好ましい複素環ラジカルには、たとえばピロリニル、ピロリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピラニル、チオピラニル、ピペラジニル、インドリニル、アゼチジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、テトラヒドロフラニル、ヘキサヒドロピリミジニル、ヘキサヒドロピリダジニル、２，５−ジオキソ−ヘキサヒドロ−ピリミジン−４−イル、２，６−ジオキソ−ピペリジン−４−イル、２−オキソ−ヘキサヒドロ−ピリミジン−４−イル、２，６−ジオキソ−ヘキサヒドロ−ピリミジン−４−イル、３，６−ジオキソ−ピペラジン−２−イル、１，４，５，６−テトラヒドロピリミジン−２−イルアミン、ジヒドロ−オキサゾリル、１，２−チアジナニル−１、１−ジオキシド、１，２，６−チアジアジナニル−１、１−ジオキシド、イソチアゾリジニル−１、１−ジオキシドおよびイミダゾリジニル−２，４−ジオンが含まれる。
【０１９０】
「ヘテロシクリル」、「ヘテロアリール」および「アリール」という用語が他の表現または用語と共に使用されている場合、上記の定義がさらに適用され得る。たとえば、「アロイル」はカルボニル基（Ｃ＝Ｏ）に結合したフェニルまたはナフチルをいう。
【０１９１】
各アリールまたはヘテロアリール化合物はまた、その一部または全部がハロゲン化された誘導体をも含む。たとえば、キノリニルはデカヒドロキノリニルおよびテトラヒドロキノリニルをも含み得る。ナフチルはテトラヒドロナフチルなどの水素化誘導体をも含み得る。
【０１９２】
本発明の範囲内で、「窒素」または「Ｎ」および「硫黄」または「Ｓ」という用語には、ニトロン（nitrones）やＮ−オキシドなどの窒素の酸化物誘導体またはスルホキサイドやスルホンなどの硫黄の酸化物誘導体、ならびに任意の窒素およびＨＣｌ−またはＴＦＡ−塩の４級形態が含まれる。
【０１９３】
ラジカルはモノ−、ジ−、トリ−およびテトラガジカルのいずれでもよい。これにより、様々な用語の意味の若干の変化が可能となる。たとえば「プロピル」と記載されたジ−ラジカルは必然的に「プロピレン」（たとえば−（ＣＨ2）3−）を意味する。
【０１９４】
たとえば「１〜５」というような範囲の限界を特定する記述はいずれも、１から５の整数、すなわち１、２、３、４および５を意味する。換言すれば、２個の整数で定義された範囲はいずれも、その限界を定義する２つの整数とその範囲に含まれるいずれの整数との両方を含む。
【０１９５】
本発明はまた、記載された化合物のすべての同位体原子を含む。同位体は同じ原子番号を持つが質量数が異なる原子である。たとえば、トリリウムおよびデウテリウムは水素の同位体である。炭素の同位体の例は11Ｃ、13Ｃおよび14Ｃである。
【０１９６】
「エネルギー的に到達可能な配座異性体」という用語は、最も低いエネルギー立体構造を超え約２０kca/molウインドウ内に入る化合物の任意の配座異性体を意味する。これに関して、たとえばMacroModel(登録商標) v 7.0, Schroedinger Inc. Portland, Oregon, USA (http://www.schrodinger.com）などのような分子モデルソフトウェアに導入されたＭＭ２、ＭＭ３またはＭＭＦＦフォースフィールド（force fields）を用いるMonte Carloまたは系統的立体構造検索が使用できる。
【０１９７】
アミノ酸は当業者に周知であり、アミノとカルボン酸基の両方を含む分子であることで定義される。天然および非天然アミノ酸の両方を意味する。例はα−、β−およびω−アミノ酸であり、ここで好ましくはα−アミノ酸、より好ましくはα−Ｌ−アミノ酸を用いる。アミノ酸がより詳細には特定されていない場合（たとえば「トリプトファン」）、Ｌ−およびＤ−体の両方を意味する。
【０１９８】
天然アミノ酸は、グリシン、ロイシン、イソロイシン、バリン、アラニン、フェニルアラニン、チロシン、トリプトファン、アスパラギン酸、アスパラギン、グルタミン酸、グルタミン、システイン、メチオニン、アルギニン、リジン、プロリン、セリン、スレオニンおよびヒスチジンから選ばれたＬ−アミノ酸である。
【０１９９】
非天然アミノ酸は非蛋白新生（non protenogenic）アミノ酸であり、限定されないが、Ｄ−アミノ酸、Ｎ−アルキル−アミノ酸、ホモアミノ酸、α，α−２置換アミノ酸およびデヒドロアミノ酸を含む。
【０２００】
アミノ酸誘導体はアミノ酸をそのＣ−および／またはＮ−末端を修飾することで得られる化合物である。非限定的な例は、カルボキシル基の塩、エステル、アシルヒドラジド、ヒドロキサム酸またはアミドへの変換、アミノ基のアミド、尿素、チオウレア、チオアミド、スルホンアミド、燐酸アミド、ホウ酸アミドまたはアルキルアミンへの変換である。アミノ酸のＣおよび／またはＮ−末端での修飾で得られる化合物の部分もまた、アミノ酸ユニットという。さらにアミノ酸はその側鎖で誘導化されていてもよい。誘導化されたアミノ酸が側鎖が１回または数回誘導化されているアミノ酸であるなら、この種の誘導化は通常特段の記述をする。好ましい側鎖の誘導化は、特に側鎖が官能基をもつようにすることである。好ましい官能基は、たとえばアミノ基、カルボキシル基、チオ基またはアルコール基である。
【０２０１】
アミノ酸類似体は、アミノ酸のアミノ基および／またはカルボキシル基をそれらに類似させる他の基で置き換えることで得られる化合物である。非限定的な例は、チオアミド、尿素、チオウレア、アシルヒドラジド、エステル、アルキルアミン、スルホンアミド、燐酸アミド、ケトン、アルコール、ボロン酸アミド、ベンゾジアゼピンおよび他の芳香族または非芳香族複素環類である（概要書としてM. A. Estiarte, D. H. Rich in Burgers Medicinal Chemistry, 6th edition, volume 1, part 4, John Wiley & Sons, New York, 2002参照）。
【０２０２】
芳香族アミノ酸はアリールまたはヘテロアリール基を含むアミノ酸である。非限定的な例は、フェニルアラニン、２−フルオロ−フェニルアラニン、３−フルオロ−フェニルアラニン、４−フルオロ−フェニルアラニン、２−クロロ−フェニルアラニン、３−クロロ−フェニルアラニン、４−クロロ−フェニルアラニン、チロシン、ヒスチジン、トロプトファン、ホモ−フェニルアラニン、ホモ−チロシン、ホモ−ヒシチジン、ホモ−トリプトファン、１−ナフチルアラニン、２−ナフチルアラニン、２−チエニルアラニン、３−チエニルアラニン、ベンゾチエニルアラニン、フリルアラニン、チアゾリルアラニン、ピリジルアラニン、テトラヒドロイソチノリン−２−カルボン酸、２−アミノインダン−２−カルボン酸、ビフェニルアラニン、３，３−ジフェニルアラニンおよび相当するＤ−およびβ−アミノ酸である。
【０２０３】
疎水性アミノ酸は、疎水性アルキル−、シクロアルキル−、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリール基を含むアミノ酸である。非限定的な例は、ロイシン、イソロイシン、バリン、フェニルアラニン、チロシン、ヒスチジン、システイン、システイン（ｉＰｒ）、システイン（ｔＢｕ）、メチオニン、プロリン、トリプトファン、ノルロイシン、ノルバリン、ホモロイシン、シクロヘキシルアラニン、シクロペンチルアラニン、１−ナフチルアラニン、２−ナフチルアラニン、２−チエニルアラニン、３−チエニルアラニン、ベンゾチエニルアラニン、アリルグリシン、プロパギルグリシン、２−メチル−フェニルアラニン、３−メチル−フェニルアラニン、４−メチル−フェニルアラニン、ホモシクロヘキシルアラニン、シクロヘキシルグリシン、ｎ−シクロヘキシルグリシン、オクタヒドロインドール−２−カルボン酸およびおよび相当するＤ−およびβ−アミノ酸である。
【０２０４】
アミノ酸ユニットの生物学的結合特性は、生物学的分子との相互作用の間における各アミノ酸で示される結合特性である。生物学的分子は特に生物学的機能を発揮する分子である。そうした生物学的分子の非限定的な例は、タンパク質−またはペプチド−に基づく受容体である。
【０２０５】
アミノ酸の生物学的結合特性に模擬または模倣する基またはユニットは、受容体または相互作用パートナー（interacting partner）、好ましくは生物学的受容体または生物学的相互作用パートナー、アミノ酸自身と同一または類似する相互作用を達成する基として定義される。そうした基の選択のために、生物学的受容体と各アミノ酸の最も好ましい相互作用の観点から最も広範なものであることを考慮することが好ましい。たとえばアミノ酸のカルボキシル基の酸素原子は水素結合アクセプタとして機能することができ、一方、ＮＨプロトンは水素結合ドナーとして相互作用を確立し得る。アミノ酸はその側鎖を介して受容体と追加的に相互に作用し得る。フェニルアラニンおよびトリプトファンはメチレン側鎖または芳香族基を介する疎水性相互作用と芳香族基を介するπ−π相互作用の両方を確立し得る。加えて、トリプトファンのインドール基はそのＮＨ基を介して水素結合ドナーとして働き得る。シクロヘキシルアラニンおよびノルロイシンは原則的に、それらのアルキル側鎖および／またはシクロアルキル側鎖を介して生物学的受容体と疎水的な相互作用を確立し得る。アミノ酸の完全な側鎖だけではなく側鎖の部分もまた重要な相互作用を確立し得る。
【０２０６】
アミノ酸の生物学的結合特性に模擬もしくは模倣する、またはこの特性を発揮する基またはユニットが、各アミノ酸の前記相互作用の少なくとも１つを確立し得るなら、この基またはユニットはその生物学的結合特性を模擬することができる。
【０２０７】
基の定義に関連してここで使用されているように、「およびその各誘導体」という用語は、個々の化合物、化合物の基、分子の部分、各基におけるラジカルまたは化学基のすべての誘導体が誘導体としてそれぞれ存在し得ることをいう。
【０２０８】
ここで使用されているように、「個別にかつ独立して」という用語は、各パラグラフに記載されているように提示された２個以上の置換基がデザインされ得ることをいう。「個別にかつ独立して」という文言はただ不必要な繰り返しを避け、かつ提示された置換基のいずれかが記載された配置を示し得ることを開示しており、それによって各置換基の配置が個別的になり、または配置が個別的に存在し、また、他の置換基の１つもしくは数個の選択によって影響を受けない。
【０２０９】
本発明の範囲内において、本発明の個々の化合物のため、特に一般的構造のために記載されている置換基は、特に反対の断りがない限り、対応する置換基をもつ一般式の全てにも適用可能である。
【０２１０】
ここで使用されるスペーサは、好ましい態様において、分子量が約１〜３００の有機ラジカルであり、個々のケースで特に反対の断りがない限り、異なる化学基の間で共有結合を可能とする。例としては、
【０２１１】
【化３４】
【０２１２】
のような簡単な基、または
【０２１３】
【化３５】
【０２１４】
（式中、Ｒは各置換基において、個別かつ独立して分子量約１〜３００の残基）のようなもっと複雑なユニットである。好ましくは、Ｒは、Ｈ、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、置換シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、置換ヘテロシクリルアルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、置換ヘテロアリールアルキル、アシル、置換アシル、アルコキシアルキル、置換アルコキシアルキル、アリールオキシアルキル、置換アリールオキシアルキル、スルフヒドリルアルキル、置換スルフヒドリルアルキル、ヒドロキシアルキル、置換ヒドロキシアルキル、カルボキシアルキル、置換カルボキシアルキル、カルボキサミドアルキル、置換カルボキサミドアルキル、カルボキシヒドラジノアルキル、ウレイドアルキル、アミノアルキル、置換アミノアルキル、グアニジノアルキルおよび置換グアニジノアルキルを含む群から選ばれたラジカルである。
【０２１５】
スペーサは好ましくは、
【０２１６】
【化３６】
【０２１７】
（式中、Ｒは、好ましくはＨ、アルキル、置換アルキル、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロアリールアルキルおよび置換ヘテロアリールアルキルを含む群から選ばれたラジカルである）を含む基から選ばれる。
【０２１８】
正のネット電荷をもつペプチドは、ヒスタミン放出を起こし得る（Jasani et al. 1979 Biochemical Journal 181: 623-632）。特に、皮下投与および／または皮下貯蔵の移植（implantation of subcutaneous depots）はそうした化合物ではできない。経口投与された医薬の場合、医薬の吸収は特に重要である。荷電された分子の吸収は、同一条件下でなければ、荷電されていない分子よりも通常は劣る（Veber et al. 2002 Journal of Medical Chemistry 45: 2615-2623）。本発明の化合物はネット電荷をもたないので、経口薬として好適に用いられ得る。
【０２１９】
本発明の化合物は医薬の製造のため、特に免疫炎症性疾患の予防および／または治療のために使用できる。特に以下の疾患：自己免疫疾患、急性炎症疾患、外傷、局所性炎症、敗決性ショックおよび出血性ショックが免疫炎症性疾患に属する。好ましい態様において、これらの疾患は、関節リウマチ、全身性紅斑性狼瘡、多発性硬化症、乾癬、敗血症性ショック、喘息、血管炎、皮膚筋炎、腸の炎症性疾患（ＩＢＤ：炎症性腸疾患）、天疱瘡、重症筋無力症、糸球体腎炎、急性呼吸不全、脳卒中、心筋梗塞、再灌流傷害、神経知覚機能障害、抗リン脂質症候群、火傷、たとえばブドウ膜炎、加齢性黄斑変性、糖尿病性網膜症などの眼の炎症性疾患、関節リウマチ、ＳＬＥ、眼、脳、血管、心臓、肺臓、腎臓、肝臓、胃腸管、脾臓、皮膚または他の臓器の糖尿病などの全身性疾患の局所的発現、たとえば血管炎、動脈硬化症といった血管の炎症性疾患、および中枢神経系の急性障害よりなる群から選ばれる。これらの疾患および／または臨床特性の全ては、それぞれ免疫炎症および炎症性疾患の群に主として由来し、そしてこれらの疾患の炎症応答は原因でもありまたは２次的反応でもある。
【０２２０】
本発明はまた、本発明の少なくとも１つの化合物を含む処方、特に医薬的処方に関する。輸送、品質保持期間、放出時間などの向上した効率を確実にするために、しばしば医薬的に活性な化合物は医薬的に許容し得る成分と組み合わされる。そうした適切な処方の種類は当業者によく知られている。そうした配合物の成分はなかでも、不活性希釈剤、カルシウムカーボネート、ナトリウムカーボネート、ラクトース、燐酸カルシウム、燐酸ナトリウム、デンプン、アルギネート、ゼラチン、ステアリン酸マグネシウムおよびタルクである。医薬活性化合物の遅れた放出を許すためにある種の成分を加えても良い。各例は、モノステアリン酸グリセロールおよびジステアリン酸グリセロールである。経口適用には特にハードゼラチンカプセルが使用され、そして医薬活性成分はカルシウムカーボネート、燐酸カルシウムまたはカオリンと混合される。ソフトゼラチンカプセル用には、医薬活性化合物はたとえばオイル（ピーナッツオイル、液状パラフィン、オリーブオイル）と混合される。水溶液での適用には、医薬活性成分は、特につぎの成分：カルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、レクチン、たとえばポリオキシエチレンステアレート、ヘプタデカエチレンオキシセタノール、ポリオキシエチレンソルビトールモノオレエートおよびポロオキシエチレンソルビタンモノオレエートのようなアルキレンオキシドと脂肪酸との重合生成物と混合され得る。予防の目的のためには、異なる添加物を用いても良い。各例は、エチルまたはｎ−プロピル−ｐ−ヒドロキシベンゾエートである。
【０２２１】
特別な投与ルートを許すために、ある種の処方が使用される。本発明の化合物の投与ルートの例は、経口、皮下、静脈、局所、筋肉内、直腸および吸入投与である。本発明の化合物は医薬的に許容し得る塩として存在し得る。
【０２２２】
本発明を、さらなる利点、特徴および態様を取り得るつぎの図および例を参照してさらに述べる。
【図面の簡単な説明】
【０２２３】
【図１】図１は、ビヒクルのみの投与と比べた化合物１４９の投与の際に、免疫複合体介在腹膜炎との関係で好中球の流入を多形核細胞の平均数／フィールドで示した棒グラフである。
【図２】図２は、ビヒクルのみの投与と化合物１４９の投与の際に、ラット内のＣ５ａ−誘発好中球減少を好中球の経時的な割合で示した棒グラフである。
【実施例】
【０２２４】
実施例１：材料および方法
つぎに記載される材料および方法、ならびに一般的手法は以下のさらなる実施例において使用された。
【０２２５】
溶媒：
すべての溶媒は、さらなる精製をせずに特定の品質において使用した。
【０２２６】
アセトニトリル（グラディエントグレード（gradient grade）， J.T. Baker）；ジクロロメタン（合成用，Merck Eurolab）；ジエチルエーテル（合成用，Merck Eurolab）；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルミアミド（ＬＡＢ，Merck Eurolab）；ジオキサン（合成用，Aldrich）；メタノール（合成用，Merck Eurolab）
【０２２７】
水は脱ミネラル化システム（Milli-Q Plus, Millipore）を用いて脱ミネラル化された。
【０２２８】
試薬：
使用した試薬はAdvanced ChemTech(Bamberg, Germany)、Sigma-Aldrich-Fluka(Deisenhofen, Germany)、Bachem(Heidelberg, Germany)、J.T. Baker(Phillipsburg, USA)、Lancaster(Muehlheim/Main, Germany)、Merck Eurolab(Darmstadt, Germany)、Neosystem(Strassburg, France)、Novabiochem(Bad Soden, Germany, from 2003 Merck Biosciences, Darmstadt, Germany)およびAcros(Geel, Belgium, distributor Fisher Scieritific GmbH, Schwerte, Germany)、Peptech(Cambridge, MA, USA)、Synthetech(Albany, OR, USA)、Pharmacore(High Point, NC, USA)、Anaspec(San Jose, CA, USA）から購入し、さらなる精製をせずに特別な品質において使用した。
【０２２９】
非天然アミノ酸またはＮ−末端改変用のカルボン酸は市販されておらず、標準的な手順で製造した。たとえば、Ｆｍｏｃ−ｃｉｓ−Ｈｙｐ−ＯＨはｈ−ｃｉｓ−Ｈｙｐ−ＯＨをＦｍｏｃ Ｏｓｕと反応させて製造した［Paquet et al. 1982 Canadian Journal of Chemistry 60: 976-980A］。Ｆｍｏｃ−Ｐｈｅ（４−ＳＴｒｔ−ａｍｉｄｉｎｏ）−ＯＨは公知の手順で製造した［Pearson et al. 1996 Journal of Medicinal Chemistry 39:1372-1382］。側鎖改変システイン誘導体は、アルキルハライドによるＦｍｏｃ ｃｙｓｔｅｉｎ−ＯＨのアルキル化により製造した。
【０２３０】
異なる記載がない限り、濃度は容量％で与えられている。
【０２３１】
ＲＰ−ＨＰＬＣ−ＭＳ分析：
クロマトグラフィ分析にはHewlett Packardシリーズ１１００システム（脱ガス器Ｇ１３２２Ａ，クオータナリポンプＧ１３１１Ａ，自動サンプル負荷器Ｇ１３１３Ａ，カラムヒータＧ１３１６Ａ，可変ＵＶ検出器Ｇ１３１４Ａ）をＥＳＩ−ＭＳ（Ｆｉｎｎｉｇａｎ ＬＣＱ イオントラップマススペクトロメータ）と共に用いた。このシステムは「ナビゲータＶｅｒ．１．１ｓｐｌ」ソフトウェア（Ｆｉｎｎｉｇａｎ）で制御した。ヘリウムをイオントラップにおけるインパクトガスとして用いた。分離のために、ＲＰ−１８−カラム（Vydac 218 TP5215, 2.1 x 150 mm, 5 μm, C18, 300 A プレ−カラム付き（Merck）） を、全クロマトグラム用に線形勾配（２５分間内の５〜９５％Ｂ、直線、ここでＡ：水中０．０５％ＴＦＡ及びＢ：ＣＨ3ＣＮ中０．０５％ＴＦＡ）を用い、３０℃で０．３ml/minの流量で用いた。ＵＶ検出はλ＝２２０nmで行った。保持時間（Ｒｔ）は１０進法で表記し（たとえば、１．９min＝１min ５４s）、マススペクトロメータにおける検出に参照する。注入とＵＶ検出（ＨＰＬＣ）の間のデッドタイムは１．６５分間であり、ＵＶ検出と質量検出との間では０．２１分間であった。マススペクトロメータの精度は約±０．２ａｍｕであった。
【０２３２】
ＨＰＬＣ／ＭＳによる分析は、９．５分間で９５：５から５：９５に直線勾配を用いて５μlの注入により行った（Ａ：水中０．０５％ＴＦＡおよびＢ：アセトニトリル中０．０５％ＴＦＡ）、ＲＰカラムはPhenomenex社のType Luna(C-18), 3μm, 50 x 2.00 mm, 流量0.3 ml, 室温でのＨＰＬＣ；マススペクトロメータ：ＰＤＡ検出器（２１０〜３５０nm）付きのThermoFinnigan Surveyor、ＭＳ；Advantage and/or LCQ Classic（いずれもイオントラップ）、ＥＳＩイオン化、ヘリウムをイオントラップ中のインパクトガスとして作用させた。Excalibur vers. 1.3 and 1.2をそれぞれソフトウェアとして用いた。保持時間（Ｒｔ）は１０進法で表記する（たとえば、１．９min＝１min５４s）。
【０２３３】
調製用ＨＰＬＣ
調製用ＨＰＬＣ分離は、Ｖｙｄａｃ Ｒ１８−ＲＰカラムを用い、つぎの溶媒：Ｈ2Ｏ中０．０５％ＴＦＡおよびＢ：ＣＨ3ＣＮ中０．０５％ＴＦＡの勾配で行った。
【０２３４】
表１：略号
Ｆｉｇ． 図
ＡＡＶ 一般的手法
Ａｃ アセチル
Ａｃｍ アセタミドメチル
Ａｃ アセチル
ｄ ダブレット
ＤＣＭ ジクロロメタン
ＤＩＣ ジイソプロピルカルボジイミド
ＤＩＰＥＡ Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＦ Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＥＭ Dulbecco's 改変イーグル培地
ＤＭＳＯ ジメチルスルホキシド
ｅｑ． 当量
Ｆｍｏｃ ９−フルオレニルメチルオキシカルボニル
ｈ 時間
ＨＡＴＵ Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウム−ヘキサフルオロホスフェート
ＨＢＴＵ Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウム−ヘキサフルオロホスフェート
ＨＥＰＥＳ Ｎ−２−２−ヒドロキシエチル−１−ピペラジン−Ｎ′−２−エタンスルホン酸
ＨＯＢｔ １−ヒドロキシベンゾトリアゾール
ＨＰＬＣ 高圧液体クロマトグラフィ
ｍ マルティプレット
Ｍｅ メチル
ｍｉｎ 分
ｍｌ ミリリッター
ＮＭＩ Ｎ−メチルイミダゾール
ＮＭＰ Ｎ−メチルピロリドン
ＮＭＲ 核磁気共鳴
Ｐｈ フェニル
ｓ シングレット
ｔＢｕ ｔｅｒｔ−ブチル
ＴＨＦ テトラヒドロフラン
ＴＦＡ テトラフルオロ酢酸
【０２３５】
【表４】
【０２３６】
表３：非タンパク新生アミノ酸用に３文字コードを使用し、最初の文字はＣ−アルファ原子の立体化学を示す。最初の大文字はＬ−体を表し、最初の小文字は相当するアミノ酸のＤ−体を表している。
【０２３７】
【表５】
【０２３８】
化合物の活性はつぎの仕様に基づいて簡略化された形式で記載された。
【０２３９】
ＩＣ50＜５nM： Ａ
５nM＜ＩＣ50≦１０nM： Ｂ
１０nM＜ＩＣ50≦２０nM： Ｃ
２０nM＜ＩＣ50≦５０nM： Ｄ
５０nM＜ＩＣ50≦２００nM： Ｅ
２００nM＜ＩＣ50≦２０００nM： Ｆ
２０００nM＜ＩＣ50： Ｇ
【０２４０】
一般的手順（ＡＡＶ）１：鎖状ペプチドの合成
鎖状ペプチドはバッチモードでＦｍｏｃ−ｔＢｕ−方法を用いて合成された。合成は、フリット（frit）を用いるポリプロピレンシリンジ中で手作業で、または自動合成装置（Syro from Multisyntech, Witten or Sophas from Zinsser, Frankfurt）を介して行った。
【０２４１】
Ｃ−末端カルボン酸をもつペプチドの製造のために、Ｃ−末端アミノ酸はトリチルクロリド樹脂（約２００mg樹脂；反応基の装填量約１．５mmol/g；ＣＨ2Ｃｌ2中で２時間０．８当量のＦｍｏｃ−アミノ酸および３．０当量のＤＩＰＥＡによりカップリングする；得られたアミノ酸装填量約０．２〜０．４mmol/g）、またはＷａｎｇ樹脂（２００〜５００mg樹脂；反応基の装填量０．６mmol/g；ＤＭＦ中で３時間４当量のＦｍｏｃ−アミノ酸、４当量のＤＩＣおよび３当量のＮＭＩとの反応によりカップリングする；アミノ酸の装填量約０．２〜０．６mmol/g）のいずれかに付けられた。
【０２４２】
Ｃ−末端カルボキシアミドをもつペプチドの製造のために、第１のアミノ酸はＦｍｏｃ−Ｒｉｎｋアミド樹脂からＦｍｏｃ脱保護（約２００mg樹脂；ＤＭＦ中で２０分間２０％ピペリジンでＦｍｏｃ脱保護）ついでＦｍｏｃアミノ酸のカップリング（５当量のＦｍｏｃアミノ酸；５当量のＨＢＴＵおよび１５当量のＤＩＰＥＡとのＤＭＦ中で３０〜６０分間の１回以上反応）を経由して樹脂に付けられた。
【０２４３】
第１のアミノ酸のカップリングの後、目的のペプチドの合成は、必要な時、要求されるＦｍｏｃアミノ酸またはカルボン酸それぞれのＦｍｏｃ脱保護およびカップリングよりなる一連の作業を繰り返すことで行われた。Ｆｍｏｃ脱保護のために、樹脂をＤＭＦ中で２０分間２０％ピペリジンと反応させた。カップリングは、３０〜６０分間ＤＭＦ中で５当量のＦｍｏｃアミノ酸、５当量のＨＢＴＵおよび１５当量のＤＩＰＥＡと単回または複数回反応を経由して行われた。Ｎ−末端アセチル基の導入のために、樹脂に結合したＮ−末端遊離のペプチドを１０％無水酢酸および２０％ＤＩＰＥＡ溶液と２０分間ＤＭＦ中で反応させた。
【０２４４】
樹脂からペプチドの切離しおよび側鎖保護基の除去のために、９５％ＴＦＡ、２．５％Ｈ2Ｏ、２．５％ＴＩＰＳの混合物または類似溶液を加えた。最後に、ＴＦＡをロータリエバポレータを用いて取り除くか、または得られたペプチドをメチルｔ−ブチルエーテルを０℃にて加えて沈殿させ、遠心分離または上澄み液を流出させることにより単離した。場合により得られたＴＦＡ−塩を対応するＨＣｌ塩に変換するために、ペプチドを２ＮのＨＣｌとＭｅＣＮの混合物に溶解し、凍結乾燥した。
【０２４５】
Ｃ−末端カルボン酸アミドをもつペプチドは直接ＨＰＬＣにより精製した。しかしＣ−末端カルボン酸をもつペプチドは、ＡＡＶ２に従って粗生成物として環化した。
【０２４６】
一般的手法（ＡＡＶ）２：Ｃ−末端カルボン酸を有するペプチドの環化
【０２４７】
環化のために、ＡＡＶ１で合成された鎖状ペプチドの約８０mgを５mlＤＭＦと５mlＣＨ2Ｃｌ2に溶解した。つづいて、Ｎ−エチルモルホリンを用いてpHを約８の値に設定し、１当量のＨＯＢｔを１０当量のＤＩＣと共に加えた。室温で２〜１６時間撹拌した後、ロータリエバポレータにより溶媒を除去し、粗生成物をＨＰＬＣにより精製した。
【０２４８】
一般的手法（ＡＡＶ）３：遊離のＮ−末端を有する樹脂結合ペプチドの還元的アルキル化
【０２４９】
ＡＡＶ１に従って合成された遊離のＮ−末端をもつ鎖状ペプチドを、樹脂から切り離す前に、５％酢酸中の１０当量の対応するアルデヒドおよびＴＨＦ中の５％トリメチルオルトホルミエートとインキュベートした。約４時間後、得られたイミンを５当量のナトリウムシアノボロヒドリドで１夜還元した。
【０２５０】
ＡＡＶ１に従って完全に合成されたペプチドの樹脂からの切り離しの後、得られた粗生成物をＡＡＶ２に従って環化することができた。通常、目的とする環化とは別に望まないＮ−末端第２級アミンへの環化が生じる。この副生成物はＨＰＬＣにより容易に除去できた。
【０２５１】
実施例２：Ａｃ−Ｐｈｅ−［Ｏｒｎ−Ｐｒｏ−ｃｈａ−Ｔｒｐ−Ｐｈｅ］（１）の合成
ＡＡＶ１に従った鎖状ペプチド合成、ＡＡＶ２に従った環化およびつづくＨＰＬＣによる精製の後、目的生成物Ａｃ−Ｐｈｅ−［Ｏｒｎ−Ｐｒｏ−ｃｈａ−Ｔｒｐ−Ｐｈｅ］を白色固体として５０．９mg得た。
【０２５２】
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝８８８．３［（Ｍ＋Ｈ）＋］
【０２５３】
実施例３：Ａｃ−Ｐｈｅ−［Ｏｒｎ−Ｈｙｐ−ｃｈａ−Ｔｒｐ−Ｐｈｅ］（２）の合成
鎖状ペプチドＡｃ−Ｐｈｅ−Ｏｒｎ−Ｈｙｐ−ｃｈａ−Ｔｒｐ−Ｐｈｅ−ＯＨをＡＡＶ１に従った鎖状ペプチド合成により得てＡＡＶ２に従って環化した。アミンはアルコールに比べて求核性が高いので、目的とする環化生成物が、遊離のＨｙｐ−ＯＨ基のＣ−末端カルボン酸とのカップリングを通して副生成物なしに得られた。得られた粗生成物のＨＰＬＣでの精製により、目的の白色固体Ａｃ−Ｐｈｅ−［Ｏｒｎ−Ｈｙｐ−ｃｈａ−Ｔｒｐ−Ｐｈｅ］（２）が２６．９mg得た。
【０２５４】
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝９０３．５［（Ｍ＋Ｈ）＋］
【０２５５】
実施例４：Ｐｈ−ＣＨ2−［Ｏｒｎ−Ｐｒｏ−ｃｈａ−Ｔｒｐ−Ｎｌｅ］（５６）の合成
ＡＡＶ１に従った鎖状ペプチド合成により樹脂結合ペプチドＨ−Ｏｒｎ−Ｐｒｏ−ｃｈａ−Ｔｒｐ−Ｎｌｅ−トリチル−樹脂を製造し、ついでベンズアルデヒドを用いて還元的アルキル化に供した。ＡＶＶ２に従った環化およびつづくＨＰＬＣでの精製により、白色固体として目的生成物５６を０．９mg得た。
【０２５６】
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝７５３．４［（Ｍ＋Ｈ）＋］
【０２５７】
実施例５：ＨＯＣＨ2（ＣＨＯＨ）4−Ｃ＝Ｎ−Ｏ−ＣＨ2−ＣＯ−Ｐｈｅ−［Ｏｒｎ−Ｐｒｏ−ｃｈａ−Ｔｒｐ−Ｎｌｅ］（３）の合成
鎖状ペプチドＨ−Ａｏａ−Ｐｈｅ−Ｏｒｎ−Ｐｒｏ−ｃｈａ−Ｔｒｐ−Ｎｌｅ−ＯＨをＡＡＶ１に従って製造し、１：１ＭｅＣＮ／酢酸ナトリウムバッファ（０．２Ｍ、ｐＨ＝４）２４ml中に溶解し、Ｄ−グルコース５８mg（１０当量）とインキュベートした。５日間撹拌した後、未反応のアミノオキシ酢酸−ペプチドを停止させるためにアセトン２．４mlを加え、５分後に真空下に溶媒を蒸発させた。得られた粗生成物をＨＰＬＣで精製し、ついでＡＡＶ２に従って環化した。粗生成物のＨＰＬＣでの精製により、目的とする白色固体３を１．９mg得た。
【０２５８】
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝１０４６．５［（Ｍ＋Ｈ）＋］
【０２５９】
実施例６：２−アセトアミノ−ｌ−メチル−グルクロニル−Ｐｈｅ−［Ｏｒｎ−Ｐｒｏ−ｃｈａ−Ｔｒｐ−Ｎｌｅ］（４）の合成
ＡＡＶ１に従った鎖状ペプチド合成により樹脂結合ペプチドＨ−Ｐｈｅ−Ｏｒｎ−Ｐｒｏ−ｃｈａ−Ｔｒｐ−Ｎｌｅ−トリチル−樹脂を製造し、２−アセトアミノ−１−メチル−グルクロン酸（Schaemann et al. 2003 European Journal of Organic Chemistry: 351-358）３９．８mg（２．０当量）、ＨＡＴＵ６０．８．mg（２．０当量）および２，４，６−コリジン１０５．７μl（１０当量）と１．６mlのＤＭＦ中で反応させた。１．５時間撹拌した後、樹脂をＤＭＦ（５回）、ＭｅＯＨ（５回）およびＣＨ2ＣＬ2（３回）で洗浄し、ペプチドを９５％ＴＦＡ、２．５％Ｈ2Ｏおよび２．５％ＴＩＰＳで樹脂から切り離した。ＡＡＶ２に従った環化およびＨＰＬＣ精製により、目的生成物４を白色固体として２９．０mg得た。
【０２６０】
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝１０４３．０［（Ｍ＋Ｈ）＋］
【０２６１】
実施例７：Ａｃ−Ｐｈｅ−［Ｏｒｎ−Ｈｙｐ（ＣＯＣＨ2ＯＣＨ2ＣＨ２ＯＣＨ2ＣＨ2ＯＣＨ3）−ｃｈａ−Ｔｒｐ−Ｎｌｅ］（５）の合成
ＡＡＶ１に従って鎖状ペプチドＡｃ−Ｐｈｅ−Ｏｒｎ−Ｈｙｐ−ｃｈａ−Ｔｒｐ−Ｎｌｅ−ＯＨを製造し、ＡＡＶ２に従って環化し、そして得られた環状ペプチドＡｃ−Ｐｈｅ−［Ｏｒｎ−Ｈｙｐ−ｃｈａ−Ｔｒｐ−Ｎｌｅ］をＨＰＬＣで精製した。２−（２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ）酢酸を３５．４μl（４０当量）をチオニルクロリド５０．３μl（１２０当量）と４０℃で１５分間反応させた。真空下で溶媒を除去した後、ＤＩＰＥＡ７８．８ml（８０当量）、ＣＨ2Ｃｌ2１mlおよび化合物Ａｃ−Ｐｈｅ−［Ｏｒｎ−Ｈｙｐ−ｃｈａ−Ｔｒｐ−Ｎｌｅ］５．０mgを加えた。室温で３日間撹拌を続け、ＨＰＬＣによる精製を行った。これにより目的とする白色固体５を１．６mg得た。
【０２６２】
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝１０２９．６［（Ｍ＋Ｈ）＋］
【０２６３】
実施例８：Ａｃ−Ｐｈｅ−［Ｏｒｎ−Ｈｙｐ（ＣＯＮＨ−ＣＨ2ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ2ＯＨ）−ｃｈａ−Ｔｒｐ−Ｎｌｅ］（６）の合成
ＡＡＶ１に従って鎖状ペプチドＡｃ−Ｐｈｅ−Ｏｒｎ−Ｈｙｐ−ｃｈａ−Ｔｒｐ−Ｎｌｅ−ＯＨを製造し、ＡＡＶ２に従って環化し、そして得られた環状ペプチドＡｃ−Ｐｈｅ−［Ｏｒｎ−Ｈｙｐ−ｃｈａ−Ｔｒｐ−Ｎｌｅ］をＨＰＬＣで精製した。ついで、ペプチド５．０mgを４−イソシアナトメチル−２，２−ジメチル−［１，３］ジオキソラン２６．１mgおよびＤＩＰＥＡ１．８８μl（２．０当量）と０．３mlのＭｅＣＮ中で反応させた。３日間４０℃で撹拌した後、溶媒をロータリエバポレータで除去し、得られた粗生成物をＨＰＬＣにより精製し、目的の白色固体６を０．２２mg得た。
【０２６４】
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝９８６．５［（Ｍ＋Ｈ）＋］
【０２６５】
実施例９：Ａｃ−Ｐｈｅ−［Ｏｒｎ−Ｐｒｏ−ｃｈａ−Ｔｒｐ−Ａｒｇ（ＣＨ2ＣＨ2）］（７）の合成
ＡＡＶ１に従って鎖状ペプチドＡｃ−Ｐｈｅ−Ｏｒｎ−Ｐｒｏ−ｃｈａ−Ｔｒｐ−Ｏｒｎ−ＯＨを製造し、ＡＡＶ２に従って環化し、そして得られた環状ペプチドＡｃ−Ｐｈｅ−［Ｏｒｎ−Ｐｒｏ−ｃｈａ−Ｔｒｐ−Ｏｒｎ］をＨＰＬＣで精製した。ついで、ペプチド２．６mgを２−（メチルメルカプト）−２−イミダゾリン−ヒドロヨウ化物２２．６mg（３０当量）およびＤＩＰＥＡ２９．７μl（６０当量）と２６０μlのＭｅＯＨ中で反応させた。２日間５０℃で撹拌した後、溶媒をロータリエバポレータで除去し、得られた粗生成物をＨＰＬＣにより精製し、目的の白色固体７を０．８６mg得た。
【０２６６】
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝９２２．８［（Ｍ＋Ｈ）＋］
【０２６７】
実施例１０：Ｐｈ−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＯ−［Ｏｒｎ−Ｐｒｏ−ｃｈａ−Ｔｒｐ−Ｎｌｅ］（４１）の合成
ＡＡＶ１に従った鎖状ペプチド合成によりペプチドＰｈ−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＯ−Ｏｒｎ−Ｐｒｏ−ｃｈａ−Ｔｒｐ−Ｎｌｅ−ＯＨを製造した。ここでＮ−末端カルボン酸として３−フェニルプロピオン酸を使用した。ＡＡＶ２に従って環化を実施し、粗生成物をＨＰＬＣにより精製して、目的の白色固体４１を３．１３mg得た。
【０２６８】
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝７９６．５［（Ｍ＋Ｈ）＋］
【０２６９】
実施例１１：酵素放出アッセイにおけるＩＣ50値の決定
アッセイの手法はキュール（Koehl）（Koehl 1997 The Anaphylatoxins. In: Dodds, A.W., Sim, R.B.(Eds.), Complement: A Practical Approach. Oxford, pp. 135-163）に記載されている。ヒトＣ５ａＲ（ＣＤ８８）を発現している、ラット（ＲＢＬ）からの好塩基球性白血病細胞を、１０％ウシ胎仔血清、１００Ｕ／mlペニシリン、１００μg/mlストレプトマイシンおよび２mMグルタミン（培地の全ての成分はBiochrome, Berlinから入手）と共にＤＭＥＭ中で、コンフルエンス（confluence）になるまで３７℃１０％ＣＯ2にて培養した。以下の仕様はすべて表面７５cm2の細胞培養フラスコに関する。消費した培地を細胞から流し取った。細胞を１０mlのＰＢＳ（Dulbecco's PBS, Biochrome）で洗浄し、ついで３mlのCell Dissociation Solution (CDS, Sigma）で覆った。細胞を室温で１分間インキュベートした。ついでＣＤＳを取り除き、細胞を分離のために３７℃で１０〜１５分間さらにインキュベートした。アッセイにおいて、供試化合物を含む溶液２０μlを用いた。このアッセイ溶液は２．８％ＤＭＳＯを超えて含んではならない。希釈プロセスのため、化合物を１／３または１／２希釈工程で希釈した。化合物溶液２０μlにＲＢＬ−細胞７５μlを加え、つぎのように処理した：分離後、細胞を強く叩いて取り出し、３７℃にて１０mlのＨＡＧ−ＣＭ（２０mM ＨＥＰＥＳ；１２５mM ＮａＣｌ，５mM ＫＣｌ，１mM ＣａＣｌ2，１mM ＭｇＣｌ2，０，５mM グルコース，０，２５％ ＢＳＡ． ＨＥＰＥＳ−調製物：２．３ｇ／ｌ ＨＥＰＥＳ−塩＋２．６６ｇ／ｌ ＨＥＰＥＳ酸）に取り上げた。細胞を数え遠心分離した（２００ｘｇ，１０分間）。細胞ペレットを予め加熱されたＨＡＧ−ＣＭ（すなわち、カルシウムとマグネシウムを含むＮａＣｌおよびグルコースのＨｅｐｅｓ−緩衝液）に再懸濁させ、細胞密度を２×１０6細胞／mlに調整した。この細胞を３７℃で５分間インキュベートした。サイトカラシンＢ−溶液２７μlを細胞懸濁液ml当り加えた（ＤＭＳＯ中１００μg/ml，Sigma）。細胞をさらに３分間３７℃でインキュベートした。細胞懸濁液７５μlを供試化合物を含む溶液２０μlに加え、ウエル当り９５μl容量とした。細胞を１０分間３７℃でインキュベートした後、ウエル当り１０μlのｈｒＣ５ａ（ＨＡＧ−ＣＭ中１０．５nM，Sigma）を加えた。ついで細胞を５分間３７℃でインキュベートした。その後、プレートを氷の上に置き、１２００ｘｇで４℃３分間遠心分離した。上澄液７５μlを１００μlの基質溶液（pH４．５のＮａアセテート４２．５mM中２．７mg/ml ｐ−ニトロフェニル−Ｎ−アセチル−β−Ｄ−グルコサミニド（Sigma））に加えた。プレートをさらに１時間３７℃でインキュベートした。ウエル当り、０．４ＭのグリシンpH１０．４を７５μlを加えた。ついでプレートを４０５nmにて記録計で測定することができる。ＩＣ50値は４パタメータ式ｙ＝（（Ａ−Ｄ）／（１＋（ｘ／Ｃ）Ｂ））＋Ｄを解くことで決定される。
【０２７０】
ＩＣ50値決定の結果を表４に示す。
【０２７１】
【表６】
【０２７２】
実施例１２：酵素放出アッセイにおけるＥＣ50値の決定
ＥＣ50値の決定は、供試化合物３０μlを実施例１１に記載した細胞懸濁液７５μlと混合したほかは実施例１１に記載した手法と同様な方法で行った。酵素放出の刺激のためのＣ５ａの添加または予備インキュベーションはしなかった。試験した化合物の結果を表５に示す。
【０２７３】
【表７】
【０２７４】
実施例１３：選択されたＣ５ａＲ−拮抗物質のための溶解性の決定
化合物の溶解性はつぎの手順で決定した：化合物の１０mMの原液（ＤＭＳＯ中）２０μlを供試溶媒の９８０μlに希釈した。サンプルを振とうさせながら２４時間室温でインキュベートした後、サンプルをＥｐｐｅｎｄｏｒｆ遠心分離機中で１１，０００rpmで遠心分離した。上澄液を光度測定で調べた。溶解性の測定としてサンプルおよび対照の６０％ＭｅＯＨの光学的密度を用いた。供試溶媒に対照と類似した良好な溶解性を示した化合物について、つぎのようにその最大溶解性を試験した。そのために化合物を選択された溶媒系に１０mg/mlで懸濁させた。溶解しなかった部分を２４時間後に遠心分離で取り除いた。上澄液のＵＶ吸収を測定し、対応する各参照値（６０％ＭｅＯＨ）と比べた。本発明のいくつかの化合物の溶解性を表６に示す。
【０２７５】
【表８】
【０２７６】
実施例１４：拮抗物質の基本をなすファルマコフォアモデルの開発
化合物４０中のアルギニンのアラニン（３９）による交換は、もしペプチドであるなら、阻害活性のこの位置における側鎖の重要性を説明している。正に荷電されたアミノ酸リジン（２２）によるアルギニンの置換は、驚くべきことに、ＩＣ50値を増大する結果（２０nMから８７００nMへ）となる。これは、正の電荷単独で拮抗活性を引き起こすものではないことを意味している。４−アミノフェニルアラニン（Ｐａｆ）１４のＣ−末端位置への導入はＩＣ50値を３０nMにする結果となる。Ｐａｆ中のアミノ基はリジン中のアミノ基と比べてＣα−原子と類似した距離をもっている。化合物４０中のアルギニンの荷電されていない非常に疎水性のフェニルアラニンによる交換は、化合物４０の１つに匹敵する驚くべきＩＣ50値（２３nM）を示す化合物１となる。これは明らかに、驚くべきことに、ＡｒｇおよびＰａｆのそれぞれの正に荷電された側鎖だけではなく、Ｐａｆ、Ｐｈｅおよびアルギニンの脂肪族側鎖のそれぞれの疎水性部分が、Ｃ５ａＲとの重要な相互作用の原因となっていることを示している。化合物４０に比べてＩＣ50値の顕著な増大なしに、アルギニンを他の疎水性置換基で置き換えることができる。置換基のこれらのタイプの例は、なかでも、化合物１、２８、２９、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８にみられる。
【０２７７】
４０中のさらなるアミノ酸のＡｌａ、Ｎ−Ｍｅ−Ａｌａまたはｄ−Ａｌａでの交換は、つぎのアミノ酸：Ｐｈｅ、ｃｈａ、Ｔｒｐの側鎖が拮抗活性に重要であることを明らかにした。
【０２７８】
ファルマコフォアモデルはこれらと追加のペプチドの構造的活性関係に基づいて開発された。活性に対する重要な残基（２つの疎水性基と２つ芳香族基）への距離はつぎの方法で予測される：
【０２７９】
ファルマコフォアモデルは、化合物２８の２ｎｓ耐久分子動的シュミレーション（2 ns lasting molecular dynamic simulation）（２ｆｓの増加分）に基づいて開発された。シュミレーションは周期的なフレームワーク（periodic frame work）の下、ＡＭＢＥＲ９４−フォースフィールド（ｆｏｒｃｅ ｆｉｅｌｄ）および明白なＷａｔｅｒ−モデル（ＴＩＰ３）を用いて行った。軌道の最後のナノ秒からのスナップショット（１０００構造）の静的な分析は質量中心化されたファルマコフォアグループ間の距離を与えた（下記参照）。
【０２８０】
分子動的シュミレーション用の開始構造は、７個の環状ペプチドを用いる総合動的計算（ensemble-dynamic calculations）に基づいた。ペプチドは、相互に対比したとき、活性が高く（低ナノモル範囲でのＩＣ50）、構造拘束性をもっていた。
【０２８１】
実施例１５：ＴＣ−７ベースのアッセイ系でのＡＢ−透過性の測定
供試化合物を１００％ＤＭＳＯ中の１０mM原液からＨＢＳＳ−ＭＥＳ（５mM、pH６．５）中の５０μM濃度に希釈する。14Ｃ−マンニトール（約４μM）をサンプルに加える。ついで、その溶液を遠心分離し、上澄液をＴＣ−７細胞カルチャー（１５代継代、２４ウエルトランスウエルプレート中）の先端側に加え、最終ＤＭＳＯ濃度を１％にする。ＨＢＳＳ−ＨＥＰＥＳ（５mM，pH７．４）をバソラティラル（basolatheral）側に置く。ついで細胞を１２０分間３７℃でインキュベートした。ＴＣ−７細胞層が無傷であることを加えたマンニトール（Ｐapp＜２．５ １０-6cm/s）により試験した。透過性Ｐapp［cm/s］は式（ＶRｘＣR120）／（ΔｔｘＡｘ（ＣD,mid−ＣR,mid））から得られる。ここで、ＶＲはレシーバー室の容量、ＣＲ120は１２０分後のレシーバー室中の供試化合物の濃度、Δｔはインキュベーション時間、ＡはＴＣ−７細胞層の面積、ＣD.midはドナー室中の供試化合物の中点濃度およびＣR.midはレシーバー室中の供試化合物の濃度である。
【０２８２】
【表９】
【０２８３】
実施例１６：Ａｃ−Ｐｈｅ−Ｏｒｎ−Ｐｒｏ−ｃｈａ−Ｔｒｐ−Ｐｈｅ−ＮＨ2（５１）の合成
ＡＡＶ１に従った鎖状ペプチド合成によりペプチドを製造した。ついでＨＰＬＣにより精製し、白色固体として目的の生成物５１を１０．０mg得た。
【０２８４】
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝９０４．５［（Ｍ＋Ｈ）＋］
【０２８５】
実施例１７：Ａｃ−Ｐｈｅ−Ｏｒｎ−Ａｚｅ−ｃｈａ−Ｂｔａ−Ｐｈｅ−ＮＨ2（５２）の合成
ＡＡＶ１に従った鎖状ペプチド合成によりペプチドを製造した。ついでＨＰＬＣにより精製し、白色固体として目的の生成物５２を１０．５mg得た。
【０２８６】
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝９０７．５［（Ｍ＋Ｈ）＋］
【０２８７】
実施例１８：Ａｃ−Ｐｈｅ−Ｏｒｎ−Ｐｒｏ−ｃｈａ−Ｔｒｐ−ＮＨ−ＣＨｚ−ＣＨｚ−Ｐｈ（７２）の合成
ブロモ−（４−メトキシフェニル）メチルポリスチレン樹脂２００mgをフェニルエチルアミンの５０％（ｖ／ｖ）ＴＨＦ溶液５mlを用いて室温で１８時間インキュベートする。ついで樹脂を洗浄し（ＤＭＦ；３ｘ５．０ml，ＭｅＯＨ；３ｘ５．０ml，ＤＣＭ；３ｘ５．０ml）、ペプチドをＡＡＶ１に従って合成する。ＨＰＬＣによる精製の後、化合物７２を白色固体として４．１mg得た。
【０２８８】
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝８６１．８［（Ｍ＋Ｈ）＋］
【０２８９】
実施例１９：Ａｃ−Ｐｈｅ−Ｏｒｎ−Ａｚｅ−ｃｈａ−Ｂｔａ−Ｐｈｅ−ＮＨ−Ｍｅ（９５）の合成
４−（４−ホルミル−３−メトキシ−フェノキシ）−ブチル−アシッド（acid）−ポリスチレン樹脂４．５ｇをＴＨＦ中で１５分間膨潤した。樹脂を濾取し、メチルアミン−ハイドロクロリド３．０４ｇ（１０当量）、酢酸２．７ml、トリメチルオルトホルミエート２．７mlおよびＴＨＦ９０mlの混合物と反応させた。１時間撹拌後、ナトリウムシアノボロヒドリド２．８３ｇ（１０当量）とＤＭＦ４５mlを加えた。混合物を１夜室温で撹拌し、樹脂を濾取し、ＤＭＦ（５回）、ＭｅＯＨ（５回）およびＣＨ2Ｃｌ2（５回）で洗浄した。ついで、アミノ酸カップリングをＦｍｏｃ−Ｐｈｅ−ＯＨ ９６８mg（５当量）、ＨＡＴＵ９５０mg（５当量）およびＤＩＰＥＡ３．７５mlを用いてＤＭＦ１０ml中で２時間行った。樹脂を濾取し、ＤＭＦ（５回）、ＭｅＯＨ（５回）およびＣＨ2Ｃｌ2（５回）で洗浄した。得られた樹脂の２００mgをさらにＡＡＶ１に従った鎖状ぺプチド合成に用いた。ＨＰＬＣによる続く精製によって、白色固体として目的の生成物９５を１０．０mg得た。
【０２９０】
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝９２１．６［（Ｍ＋Ｈ）＋］
【０２９１】
実施例２０：ＣＨ3−ＳＯ2−Ｐｈｅ−Ｏｒｎ−Ａｚｅ−ｃｈａ−Ｂｔａ−Ｐｈｅ−ＮＨ2（９６）の合成
Ｎ−末端アミノ酸に代えてＣＨ3−ＳＯ2−Ｃｌを用いて、ＡＡＶ１に従った鎖状ペプチド合成によりペプチドを製造した。ＨＰＬＣによる続く精製によって、白色固体として目的の生成物９６を５．５mg得た。
【０２９２】
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝９４３．９［（Ｍ＋Ｈ）＋］
【０２９３】
実施例２１：Ｈ2Ｎ−ＣＯ−Ｐｈｅ−Ｏｒｎ−Ｐｒｏ−ｃｈａ−Ｂｔａ−Ｐｈｅ−ＮＨ2（１２８）の合成
樹脂結合ペプチドＨ−Ｐｈｅ−Ｏｒｎ−Ｐｒｏ−ｃｈａ−Ｂｔａ−Ｐｈｅ−Ｒｉｎｋ−アミド樹脂をＡＡＶ１に従って製造した。ついで、ジフェニルメチルイソシナネート（５当量）およびＤＩＰＥＡ（１０当量）を加え、２時間撹拌した。９５％ＴＦＡ、２．５％水および２．５％ＴＩＰＳの混合物を用いた樹脂から切り離した後、ＨＰＬＣによる精製を行い、白色固体として化合物を０．９２mg得た。
【０２９４】
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝９２２．８［（Ｍ＋Ｈ）＋］
【０２９５】
実施例２２：（−ＣＯ−ＣＨ2−ＮＨ−ＣＯ−）−Ｐｈｅ−Ｏｒｎ−Ｐｒｏ−ｃｈａ−Ｂｔａ−Ｐｈｅ−ＮＨ2（１３０）の合成
樹脂結合ペプチドＨ−Ｇｌｙ−Ｐｈｅ−Ｏｒｎ−Ｐｒｏ−ｃｈａ−Ｂｔａ−Ｐｈｅ−Ｒｉｎｋ−アミド樹脂をＡＡＶ１に従って製造した。ついで、ペプチドをジスクシニミジルカーボネート（３当量）を用いて３時間インキュベートし、ＤＭＦ中のＤＩＰＥＡ（３当量）を加え、３時間撹拌した。ついで追加の３当量ＤＩＰＥＡを加え、室温でさらに５時間撹拌した。９５％ＴＦＡ、２．５％水および２．５％ＴＩＰＳの混合物を用いた樹脂から切り離した後、ＨＰＬＣによる精製を行い、白色固体として化合物を３．８mg得た。
【０２９６】
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝９６２．９［（Ｍ＋Ｈ）＋］
【０２９７】
実施例２３：（−ＣＯ−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＯ−）−Ｐｈｅ−Ｏｒｎ−Ｐｒｏ−ｃｈａ−Ｂｔａ−Ｐｈｅ−ＮＨ2（１３３）の合成
樹脂結合ペプチドＨ−Ｐｈｅ−Ｏｒｎ−Ｐｒｏ−ｃｈａ−Ｂｔａ−Ｐｈｅ−Ｒｉｎｋ −アミド樹脂をＡＡＶ１に従って製造した。ついで、コハク酸無水物（５当量）およびＤＭＦ中のＤＩＰＥＡ（１０当量）を加え、反応を撹拌下に２時間行った。樹脂を濾取し、ＤＭＦ（５回）、ＭｅＯＨ（５回）およびＣＨ2Ｃｌ2（５回）で洗浄した。ついで樹脂をＨＢＴＵ（５当量）およびＤＩＰＥＡ（１０当量）を用いてＤＭＦ中で１日インキュベートした。ペプチドを９５％ＴＦＡ、２．５％水および２．５％ＴＩＰＳの混合物を用いて樹脂から切り離し、ＨＰＬＣによって精製を行い、白色固体として化合物を０．４７mg得た。
【０２９８】
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝９６１．９［（Ｍ＋Ｈ）＋］
【０２９９】
実施例２４：ＦＨ2Ｃ−ＣＯ−Ｐｈｅ−Ｏｒｎ−Ｐｒｏ−ｃｈａ−Ｂｔａ−Ｐｈｅ−ＮＨ2（１４２）の合成
Ｎ−末端アミノ酸に代えてフルオロ酢酸を用いてＡＡＶ１に従った鎖状ペプチド合成を行い、続くＨＰＬＣによる精製によって、目的の生成物１４２を白色固体として０．９mg得た。
【０３００】
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝９３９．８［（Ｍ＋Ｈ）＋］
【０３０１】
実施例２５：Ａｃ−Ｐｈｅ−Ｏｒｎ（Ｅｔ2）−Ｐｒｏ−ｃｈａ−Ｔｒｐ−Ｐｈｅ−ＮＨ2（１４３）の合成
ＡＡＶ１に従った鎖状ペプチド合成を行い、続くＨＰＬＣによる精製によって、化合物５１を１０．０mg得た。この化合物５．０mgをＴＨＦに溶解し、アセトアルデヒド１mlを加えた。（ポリスチレンメチル）トリメチル−アンモニウムシアノボロヒドリド１００mg（３mmol/g）の添加の後、この懸濁液をゆっくり１２時間室温で撹拌した。ついで樹脂を濾取し、混合物を蒸発乾固した。ＨＰＬＣによる精製の後、目的化合物１４３を１．２mg得た。
【０３０２】
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝９６０．９［（Ｍ＋Ｈ）＋］
【０３０３】
実施例２６：Ａｃ−Ｐｈｅ−Ｎ（ｎＢｕ）−ＣＨ2−ＣＯ−Ｐｒｏ−ｃｈａ−Ｔｒｐ−Ｐｈｅ−ＮＨ2（１４４）の合成
ペプチドＨ−Ｐｒｏ−ｃｈａ−Ｔｒｐ−Ｐｈｅ−Ｒｉｎｋ−アミド樹脂の合成をＡＡＶ１に従って行った。無水ブロモ酢酸の０．４Ｍ溶液を４ml用いてＤＣＭ中で遊離のアミノ基をアシル化した（２×１５分間）。この樹脂を（ＤＭＦ；３ｘ５．０ml，ＭｅＯＨ；３ｘ５．０ml，ＤＣＭ；３ｘ５．０ml）で洗浄し、ついでｎ−ブチルアミンの５Ｍ溶液４ml中で２×３０分間インキュベートした。この樹脂を（ＤＭＦ；３ｘ５．０ml，ＭｅＯＨ；３ｘ５．０ml，ＤＣＭ；３ｘ５．０ml）で洗浄した後、ペプチドの残った合成をＡＡＶ１に従って行った。
【０３０４】
実施例２７：Ａｃ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ（ＣＨ2ＣＨ2）−Ｐｒｏ−ｃｈａ−Ｂｔａ−Ｐｈｅ−ＮＨ2（１５０）の合成
ＡＡＶ１に従った鎖状ペプチド合成の後、Ａｃ−Ｐｈｅ−Ｏｒｎ−Ｐｒｏ−ｃｈａ−Ｂｔａ−Ｐｈｅ−ＮＨ2（６２）を粗生成物として７００mg得た。この粗生成物１５mg（０．０１６mmol）に１mlのＭｅＣＮ中の２−メチルチオ−２−イミダゾリン−ヒドロヨード３９．７mg（１０当量）およびＤＩＰＥＡ５５．４μl（２０当量）を加え、４０℃で１日撹拌した。ロータリエバポレータを用いて溶媒を除去した後、ＨＰＬＣで精製し、０．１ＮのＨＣｌを１mlおよびＭｅＣＮを０．５ml加えた後、凍結乾燥して白色固体として化合物１５０を０．７mg得た。
【０３０５】
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝９６０．９［（Ｍ＋Ｈ）＋］
【０３０６】
実施例２８：免疫複合体仲介腹膜炎モデルにおける化合物１４９の効率
免疫複合体仲介腹膜炎は、血管炎、腎炎、関節炎および農夫疾患（farmer's disease）などの免疫複合体関連疾患の病理学的状況の一部である。相当する動物モデルはHellerら（1999 Journal of Immunology 163: 985-994）に記載されており、抗原の静脈内投与および抗体の腹腔内投与からの免疫複合体形成の炎症促進効果を活用する。
【０３０７】
逆転受身Ａｒｔｈｕｓ反応（reverse passive Arthus reaction）の開始前１５分に、ＢＡＬＢ／ｃマウス（６〜８週令）を本発明の一つである化合物１４９（ベヒクル２００μl中１mg／体重）で静脈内処理した。Ａｒｔｈｕｓ反応をＯＶＡ（２００μlＰＢＳ中２０mg/kg静脈内）およびポリクローナル抗体−ＯＶＡ Ａｂ（ラビット；８００μg／マウス腹腔内）の投与により引き起こした。６時間後、腹腔内洗浄を２mlＰＢＳ０．１％ＢＳＡを用いて行った。集めたＰＥ−細胞をＤＩＦＦ−Ｑｕｉｃｋで染色した。好中球の存在について、少なくとも２０視野（倍率１００倍）を分析した。
【０３０８】
図１は、化合物１４９の投与により炎症促進性細胞の腹腔への流入が低減していることを明確に示している。
【０３０９】
実施例２９：Ｃ５ａ惹起好中球減少症モデルにおける化合物１４９の効率
Ｃ５ａ惹起好中球減少症はショックが引き起こす疾患（たとえば敗血性ショック）用のモデルであり、ここでは好中球減少症、血圧低下などのＣ５ａの全身の役割は重要な役割を果たす。循環系における好中球の減少の理由は、それらのＣ５ａが惹起する血管壁への結合である。この好中球の動員のプロセスはまた、再潅流障害のような多くの他の疾患においても重要な役割を果たしている。このモデルはまたショート（Short）ら（1999 British Journal of Pharmacology 125: 551-554）にも記載されている。
【０３１０】
雌性Ｗｉｓｔｅｒラットをケタミン（８０mg/kg）およびキシラジン（１２mg/kg）の腹腔内投与により麻酔した。カテーテルを頚静脈に入れ、動物をつぎの手法に供した：
【０３１１】
１．ラットをベヒクルまたは本発明の化合物である化合物１４９で静脈内輸液により事前処理した。この１分前に血液サンプルを採取した。
【０３１２】
２．化合物を輸液した１０分後に、ラットを２μg／kgのｈｒＣ５ａで静脈内投与により処置した（１分間で２μg／kg）。
【０３１３】
血液サンプルを直前およびｈｒＣ５ａ投与後の種々の時間に採取した。
【０３１４】
３．頚静脈からのリチウム−ヘパリンバイエル瓶中の血液サンプル（約０．２ml）を分画血球数（differential blood count）に用いた。
【０３１５】
白血球数：
白血球数は血液学血球カウンターで測定した。
【０３１６】
分画血球数：
血液塗布標本はヘパリン化された血液サンプルから調製した。各サンプルは染色前にメタノールで脱水する。固定させた後、サンプルをMay Gruenwald染色により５分間染色する。ついで蒸留水（aqua dest.）により洗浄工程を行う。ついでGiemsa染色を２分間行い、サンプルを再度蒸留水で洗浄する。
【０３１７】
分画血球数は好中球、好酸球、好塩基球、リンパ球および単球の合計１００球として決定する。ついで全白血球に対する好中球の割合を算出する。
【０３１８】
結果は図２に示されており、化合物１４９の投与によりＣ５ａ惹起好中球減少が顕著に低減され、この炎症性モデルにおいて目的とする抗炎症効果を有していることを示している。
【０３１９】
実施例３０：異なるＣ−末端アミノ酸をもつぺプチドの活性の比較
実施例１１に記載されているアッセイシステムを用いて化合物１０と４０のつぎの活性を調べた。
【０３２０】
【表１０】
【０３２１】
荷電されたアルギニン（活性段階Ｃ；すなわち２０nM以下）を荷電されていないシトルリン（活性段階Ｆ；すなわち＞２００nM）で置き換えたとき、活性にハッキリした低下が認められる。
【０３２２】
グアニジングループ（Ａｒｇ）と尿素グループ（Ｃｉｔ）は生物的に等価であり類似した空間充填特性を有しているので、ＷＯ ０３／０３３５２８などの先行技術にも記載されているように、正の電荷の重要性は明らかである。加えて、この例は、置換基の大きさが活性の予測のためには充分な基準ではないことを示している。
【０３２３】
もう一つの重要な観点は、シトルリンは生理学的条件下では荷電されないが、荷電されたグアニジンほどの極性ではないが、非常に極性であるという事実である。これは、以下に示すように、異なるアミノ酸のｌｏｇＰ値を算出したときに明らかになる。
【０３２４】
【化３７】
【０３２５】
ｌｏｇＰ値は水相とｎ−オクタノール相の間の化合物の分布係数を示している。より極性の化合物は、より低いｌｏｇＰ値である。ｌｏｇＰ値はプログラムChemdraw (Cambridge Soft, Cambridge, UKより入手可能）により算出される。
【０３２６】
非常に極性であるグアニジングループが中間の極性の尿素グループで置き換えられたとき既に存在している活性の大幅な損失により、ずっと少ない活性が予想されるような状況下では、より一層非極性の、または一層疎水性の置換基を当業者はアルギニンに代えて使用しないであろう。
【０３２７】
上記の明細書、特許請求の範囲または図面に開示された本発明の特徴は、個別にまたは如何なる組合わせにおいても、種々の実施態様において本発明の実施の本質となり得る。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、Ｃ５ａ受容体の拮抗物質およびその用途に関するものである。
【背景技術】
【０００２】
適応免疫系（adaptive immune system）に加えて、感染に対する防御のための他の−発達上のずっと古い系がある。この系は補体系と呼ばれており、３０個を超える溶解性で膜に結合したタンパク質よりなっている。補体系は、たとえば病原菌を排除する適用免疫系なしに、またはそれと共に活性化される。補体系の制御不能な活性化または不適切な調整は、敗血性ショック、再潅流障害、関節リュウマチ、移植拒否反応、急性呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）および糸球体腎炎のような多数の炎症性疾患に関係する。補体系と疾患の関係に関して多数の概要書が刊行されている（たとえば、Kirschfink 1997 Immunopharmacology 38: 51-62; Markides 1998 Pharmacological Reviews 50: 59-87, Walport 2001 The New England Journal of Medicine 344: 1140-1144, Walport 2001 The New England Journal of Medicine 344: 1058-66）。
【０００３】
補体系の活性化は、３つの異なる経路を介して起こる。それらは、古典的、代替的およびマンノース結合レクチン（ＭＢＬ）経路と呼ばれている。すべての経路は順次的処理を介し、ついでプロテアーゼのプロフォーム（pro-form）の活性化に進む。各活性化されたプロテアーゼは次のプロフォームを切り離し、そして活性化するので、初期反応の増幅が得られる。これは凝血カスケードに似ている。補体系に関する概要はシム（Sim）とライチ（Laich）が与えている（2000 Biochemical Society Transactions 28: 545-550）。
【０００４】
補体系に関して発生する最も重要なタンパク質のいくつかは、Ｃ３ａ，Ｃ３ｂ，Ｃ５ａ，およびＣ５ｂである。これらのタンパク質を詳細に検討する。
【０００５】
Ｃ３ｂは補体カスケード、Ｃ５変換酵素の中心的プロテアーゼの本質的部分である。Ｃ３ｂは補体活性化の古典的および代替的経路の両方からＣ５変換酵素の一部である。ＭＬＢ経路もまた古典的経路の変換酵素を介して進む。Ｃ５変換酵素は補体カスケードの進行を担い、かつＣ５の切離しを触媒する。加えて、Ｃ３ｂはたとえばマクロファージによりさらに食細胞活動する傾向にあるバクテリアの表面に共有結合する。同様のプロセスは、免疫複合体クリアランス（immune complex clearance）に対しても記述されている。
【０００６】
Ｃ３ａは、Ｃ３の切離しの際にＣ３ｂに加えて生ずる小さい断片である。Ｃ３ａは比較的弱いケモカインでありアナフィラトキシンに属する。
【０００７】
Ｃ５ｂはＣ５の切離しによって形成される。この切離した産物は、膜攻撃複合体（ＭＡＣ）の形成の出発点である。ＭＡＣは孔を形成し、バクテリアと内在する細胞の原形質膜の両方に孔を開ける孔の形成により、孔が開けられた細胞は溶解し得る。
【０００８】
Ｃ５ａは血漿タンパク質Ｃ５のα−鎖の７４個のアミノ酸Ｎ−末端切離し産物であり、Ｃ５変換酵素の活性により放出される。Ｃ５ａはＣ５ａ受容体Ｃ５ａＲ１またはＣＤ８８と呼ばれるその受容体により高い親和性で結合しており、多くの炎症促進（pro-inflammatory）効果を引き起こす。それは最も有効なケモカインの一つであり、Ｃ３ａとしてアナフィラトキシンに属する。Ｃ５ａＲは多くの細胞に見出され得る。この受容体は特に、好中球、マクロファージ、平滑筋細胞および内皮細胞に見出される。
【０００９】
Ｃ５ａの放出は、多くの疾患に直接的または間接的な原因と考えられている。例示としては、敗血症（Huber-Lang et al. 2001 Faseb Journal 15: 568-570）、多発性硬化症、（Mullerladner et al. 1996 Journal of Neurological Science 144: 135-141）、再潅流障害（Riley et al. 2000 Journal of Thoriacic and Cardiovascular Surgery 120: 350-358）、乾癬（Bergh et al. 1993 Archives of Dermatological Research 285: 131-134）、関節リウマチ（Woodruff et al. 2002 Arthritis and Rheumattism 46: 2476-85） および一般的に免疫複合体が関連した疾患（Heller et al. 1999 Journal of Immunology 163: 985-994）である。Ｃ５ａ関連の疾患についての概要はケール（Koehl）（2001 Molecular Immunology 38: 51-62）に示されている。
【００１０】
Ｃ５ａが炎症性疾患の多くの症状の原因であることは明らかであるにもかかわらず、今日まで、受容体とそのリガンドの相互作用を直接目的とする医薬は承認されていなかった。Ｃ５ａＲは特に興味深い対象である。これは、受容体を欠くマウスが通常でない表現型を示さないという知見に基づく特段のケースである（Hopken et al. 1996 Nature 383: 86-89）。このことは、病原体（ＭＡＣ形成）と免疫複合体クリアランスに対する防御のために有用な機能をもつ補体カスケードが、たとえ受容体が総合的に不活性化された場合でも、依然として阻害されない形で進められることを意味している。
【００１１】
ここではＣ５ａＲ拮抗物質とも称する特定のＣ５ａ受容体拮抗物質の開発は、これまでのプログラムの一部であった。そのほか、小さい分子が見出されている。そうした分子の例としては、Ｌ−１５６６０２（Merck）、ＲＰＲ１２００３３（Rhone-Poulenc）、Ｗ−５４０１１（Mitsubishi Pharma）およびＮＧＤ ２０００−１（Neurogen）がある。＜５００g/molの分子量をもつ近年公知の全ての阻害物質は以下の欠点の少なくとも一つを有している：低い特異性、作動（agonistic）性、低すぎる親和性、極く小さい溶解性、不適切な代謝安定性、またはＰ４５０酵素の阻害。
【００１２】
Ｃ５ａＲ阻害物質の開発の別の方法は、組替えタンパク質の使用に基づく。そうしたタンパク質に基づく拮抗物質の例は、ＣＧＳ ３２３５９（Ciba-Geigy, Pellas et al. 1998 Journal of Immunology 160: 5616-5621）、ΔｐＩＩＩ−Ａ８（Heller et al. 1999 Journal of Immunology 163: 985-994）および抗体であり、それらは組替え物または非組み替え物起源であり得る（Huber-Lang et al. 2001 Faseb Journal 15: 568-570）。これらのＣ５ａＲ拮抗物質はタンパク質であるから製造コストが高い。これらは比較的高い親和性と特異性を有するが、ハッキリした免疫原性という欠点を有している。加えて、タンパク質は、たとえば注射などの費用の掛かる処置でのみ有効な投与が可能である。
【００１３】
Ｃ５ａのＣ−末端配列情報成はペプチド性Ｃ５ａＲ拮抗物質の開発に用いられていた。治療的に有用なＣ５ａＲの拮抗物質としてのペプチドは、その低い製造コスト、減ぜられた免疫原性および高い血漿安定性により、タンパク質治療を越えて有利である。加えて、それらは近年公知の小さい分子の多くよりもっと特異的である。多くのペプチド性拮抗物質は文献に記載されている。殆ど全てのＣ５ａＲ拮抗物質の共通する特徴は、Ｃ５ａのＣ−末端におけるそれらの起源である。ペプチド性Ｃ５ａＲ拮抗物質または部分的作動物質（agonists）の例は、つぎの特許または特許出願に見出される：US 4,692,511、US 5,663,148、WO 90/09162、WO 92/11858、WO 92/12168、WO 92/21361、WO 94/07518、WO 94/07815、WO 95/25957、WO 96/06629、WO 99/00406およびWO 99/13899、WO 03/033528。デ・マルチノ(De Martino ）ら（1995 Journal of Biological Chemistry 270: 15966-15969）において、ペプチド性Ｃ５ａＲ拮抗物質におけるＣ−末端アルギニンの重要性の構造的説明の最初の試みがなされた。15967頁に、Ｃ−末端アルギニンは記載されたペプチドの親和性と活性に非常に重要であることが示されている。正に荷電されたグアニジニウム基と負に荷電されたカルボキシル基の両方が、アルギニンの親和性向上性に重要であることが指摘されている。グアニジニウム基が受容体とのエネルギー放出接触の原因であり、一方、遊離のカルボキシル基が受容体のＡｒｇ−２０６との干渉を無効にするという、両方の残基の影響がさらに特徴付けられた（15966頁）。
【００１４】
今日まで記載された殆ど全てのＣ５ａＲ結合ペプチドはそのＣ−末端に正に荷電されたアミノ酸アルギニンを有している。これらのペプチドの配列は、科学文献（Finch et al. 1999 Journal of Medicinical Chemistry 42: 1965-1974; Wong et al. 1999 IDrugs 2: 686-693; Psczkowski et al. 1999 Pharmacology 128: 1461-1466）ならびに上記の特許出願および特許の両方で公開されている。
【００１５】
ＷＯ９０／０９１６２では、３８個のペプチド性阻害物質がそれらのＩＣ50値と一緒に提示されている（例2, 13, 23, 31, 91, 106, 111, 117, 131, 150, 165, 182, 188, 202, 213, 220, 229, 245, 247, 249, 279, 282, 295, 296, 305, 316, 338, 348, 377, 402, 404, 409, 421, 424, 432, 445, 455, 460）。これらのペプチドのうち、３７個のペプチドはＣ−末端アルギニンを有しており、またただ１個のペプチドは異なるＣ−末端アミノ酸（チロシン、例３０５）を有している。ＷＯ９０／０９１６２の例３０５のアミノ酸配列はＡｃ−Ｐｈｅ−Ｌｙｓ−Ａｌａ−Ｃｈａ−Ａｌａ−Ｌｅｕ−ａｌａ−Ｔｙｒ−ＯＨであり、結合として０．１７μMのＩＣ50値が示された。これは、Ｃ−末端Ａｒｇをもつ他の記載されたペプチドに比べて親和性の点で１／１０未満の低い値である。（たとえば、それぞれＩＣ50値が０．０１２μMおよび０．０１１μMであるＡｃ−Ｐｈｅ−Ｌｙｓ−Ａｌａ−Ｃｈａ−Ａｌａ−Ｌｅｕ−Ｎ−Ｍｅｔｈｙｌ（Ｄ）ａｌａ−Ａｒｇ−ＯＨ（例２９６）および（Ｎ−Ｅｔｈｙｌ）Ｐｈｅ−Ｌｙｓ−Ａｌａ−Ｃｈａ−Ａｌａ−Ｌｅｕ−Ｎ−Ｍｅｔｈｙｌ（Ｄ）ａｌａ−Ａｒｇ−ＯＨ（例４０２））。本出願で用いる機能的アッセイにおいて、チロシン含有化合物は１．３μMというＩＣ50値を示す。機能的アッセイは一般に、結合アッセイよりも生体内活性をより予測させ得る。それゆえ、Ｃ−末端アミノ酸としてのチロシンの使用が、薬学的に有用なＣ５ａＲ拮抗物質の開発のために用いられ得るペプチドへ導かないことが明らかである。これはまた、著者がそれ以上のチロシン含有ペプチドをそれらの活性値と共に記載していない理由でもあり得る。
【００１６】
WO92/12168には、さらに２０個のペプチドがそれらのＩＣ50値（Ｃ５ａＲに対する）と一緒に記載されている。これらのうちの１９個のペプチドは、Ｄ体でもＬ体でもあり得る末端アルギニンを有している。１個のペプチドは疎水性相互作用を介して作用し得るＣ−末端フェニルブタノイル残基を有している。このペプチド（例１７０）は（Ｎ−メチル）Ｐｈｅ−Ｌｙｓ−Ｐｒｏ−ｃｈａ−Ｐｈｅ−フェニルブタノイル配列を有しており、わずか２．６μMというＩＣ50値を有していると言われているが、この値は医薬としての使用には充分ではないと思われる。直接的に対比できる構造が記載されていないから、この出願からはＣ−末端アルギニルとフェニルブタノイルとを直ちに比較することは困難である。WO 92/12168 の例１０５（（Ｎ−メチル）Ｐｈｅ−Ｌｙｓ−Ｐｒｏ−ｃｈａ−Ψ｛ＣＨ2−Ｎ（ＣＨ2ＣＨ2Ｃ6Ｈ5）｝−Ａｒｇ−ＯＨ）が例１７０との対比に最も適した化合物である。この６量体のＩＣ50値は０．３６μMである。これは、この例でもＡｒｇの置換が活性の減少につながることを意味している。
【００１７】
WO94/07518のＩＣ50値が示されている２２個の例において、その全てがＣ−末端アルギニンを有している。
【００１８】
WO 90/09162、WO 92/12168およびWO 94/07518 で示されているＩＣ50値は、これらの実験がなされた時点ではＣ５ａ過剰発現細胞（C5a overexpressing cells）は発生されないので、多形核好中球性顆粒球から単離された膜（ＰＭＮ膜）の測定に由来するものである。これらの測定の結果は全体の細胞（whole cells）に対する化合物の親和性を反映していない。これらの化合物は全体の細胞に関しては受容体への減少した親和性を有している（Kawai et a1. 1991 Journal of Medicinal Chemistry 34: 2068-71; Rollins et al. 1988 Journal of Biological Chemistry 263: 520-526）。しかしながら受容体に対する拮抗物質の結合よりも生物的な活性を測定することは、もっと意味あることである。このような機能的アッセイはしばしば、Ｇタンパク質結合受容体に使用されている。
【００１９】
国際特許出願WO 95/25957とWO 96/06629で提示されたＩＣ50値が知られた例は、例外なく、Ｃ−末端アルギニンを含むペプチドである。このことは、ウオン（Wong）ら（Wong et al. 1998 Journal of Medicinal Chemistry 41: 3417-3425）およびフィンチ（Finch）ら（Finch et al. 1999 Journal of Medicinal Chemistry 42: 1965-1974）の論文についても当てはまる。これらの論文には、それぞれ６個および３１個の鎖状および環状の６または７−ｍｅｒペプチドが記載されている。
【００２０】
WO99/00406には多数の環状および鎖状のペプチド性阻害物質が記載されている。それらに共通する特徴はＣ−末端アルギニンである。WO99/00406において概説されているファルマコフォル（pharmacophore）のモデルは、アルギニンによって実現されている必要な正の荷電を直接的に指し示している（WO 99/00406 12頁, 13行以下）。
【００２１】
Ｃ−末端アルギニンは、自然に生ずるＣ５ａにおける活性に対しても決定的な重要性をもつ。このアルギニンがカルボキシペプチダーゼによって切り離された場合（Ｃ５ａ−ｄｅｓＡｒｇ）（ジェラード（Gerard）とジェラード（Gerard） 1994 Annual Reviews in Immunology 12: 775-808）、使用するアッセイ系にもよるが、作動的な効能はファクター１０〜１０００ほど減衰する。
【００２２】
WO 03/033528には、Ａｃ−Ｐｈｅ［Ｏｒｎ−Ｐｒｏ−ｃｈａ−Ｔｒｐ−Ａｒｇ］分子（化合物１）における種々のアミノ酸の単独置換が報告されている。Ｃ５ａＲに対する親和性の減少および拮抗効果の減少が、Ａｒｇのホモアルギニンによる置換（化合物４４）、シトルリンによる置換（化合物４５）、リジンによる置換（化合物４７）またはカナバニンによる置換（化合物４７）で記載されている。親和性の測定として報告されているＩＣ50値は、それぞれ１．３６μM（４４）、６μM（４５）および２４μM（４７）である。カナバニンについてはＩＣ50値は報告されていない。これは、これらのアルギニン置換によりＣ５ａ受容体への親和性における顕著な現象を指摘している（１のＩＣ50は０．４５μMである）。荷電されたアルギニン置換（ホモアルギニンおよびリジン）の効果から離れて、特に、荷電されたアルギニン（０．４５μM）の荷電されていないシトルリン（６μM）による交換の際の結合強度における強度低下は特記される。拮抗活性はもっと減衰する（Ａｒｇ：０．０２８μM，Ｃｉｔ：０．６９０μM）。正電荷の顕著性は、それゆえ、グアニジニウム基（Ａｒｇ）と尿素基（Ｃｉｔ）が生物学的に等電（bioisosteres）であるという事実、および対比できるスペースを必要とするという事実によって強調される。このことはまた、側鎖自体の大きさが活性の予測の基準として充分ではないことに反映する。前記のＷＯ０３／０３３５２８は、アルギニン（１）のシトルリン（４５）への置換が主張されている顕著に拮抗性をもつ化合物となると述べている（p.44, line 28ff）。しかし、何が顕著であるかに対するカットオフレートが任意に選ばれており、また活性における２４倍の顕著な低下についてはペプチド性Ｃ５ａＲ拮抗物質における先行技術においてよく知られているＣ−末端アルギニンの重要性を強調している。ところでＷＯ０３／０３３５２８において、シトルリン含有ペプチド４５は生理的条件下で正のネット電荷を有さず、結合値および拮抗活性が報告されている唯一のペプチドである。
【００２３】
モリキス（Morikis）とランブリス（Lambris）のレビュー（2002 Biochemical Society Transactions 30: 1026-1036）において、作動物質および拮抗物質のＣ５ａ受容体への親和性にためにアルギニンの重要性が強調されている。
【００２４】
先行技術が、顕著な抑制活性（（ＩＣ50＜２００nM））をもつペプチド性および偽ペプチド性（peptidomimetic）Ｃ５ａリガンドのためにＣ−末端に局在化した正電荷を要求していることは明らかである。この電荷は通常、アルギニンにより実現される。
【００２５】
本出願における課題はＣ５ａＲ拮抗物質の提供にある。本発明におけるもう１つの課題は、Ｃ５ａ受容体が原因となる間接的または兆候的な態様において含まれる疾患の処置のために用いることができる医薬を提供することにある。
【００２６】
本発明の第１の観点において、前記課題は、次の構造：
【００２７】
【化１】
【００２８】
〔構造中、Ｘ１は、質量約１〜３００のラジカルであり、Ｘ１は好ましくはＲ５−、Ｒ５−ＣＯ−、Ｒ５−Ｎ（Ｒ６）−ＣＯ−、Ｒ５−Ｏ−ＣＯ−、Ｒ５−ＳＯ2−、Ｒ５−Ｎ（Ｎ６）−ＳＯ2−、Ｒ５−Ｎ（Ｒ６）−、Ｒ５−Ｎ（Ｒ６）−ＣＳ−、Ｒ５−Ｎ（Ｒ６）−Ｃ（ＮＨ）−、Ｒ５−ＣＳ−、Ｒ５−Ｐ（Ｏ）ＯＨ−、Ｒ５−Ｂ（ＯＨ）−、Ｒ５−ＣＨ＝Ｎ−Ｏ−ＣＨ2−ＣＯ−を含む群から選択され、ここでＲ５およびＲ６は個別にかつ独立してＨ、Ｆ、ヒドロキシ、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、アリールアルキル、置換アリールアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、アシル、置換アシル、アルコキシ、アルコキシアルキル、置換アルコキシアルキル、アリールオキシアルキルおよび置換アリールオキシアルキルを含む群から選択され、
Ｘ２は、フェニルアラニン単位の生物学的な結合特性を模擬するラジカルであり、
Ｘ３およびＸ４は、個別にかつ独立してスペーサーであり、このスペーサーは好ましくはアミノ酸、アミノ酸類似体およびアミノ酸誘導体を含む群から選択され、
Ｘ５は、シクロヘキシルアラニンまたはホモロイシン単位の生物学的な結合特性を模擬するラジカルであり、
Ｘ６は、トリプトファン単位の生物学的な結合特性を模擬するラジカルであり、
Ｘ７は、ノルロイシンまたはフェニルアラニン単位の生物学的な結合特性を模擬するラジカルであり、
Ｘ３とＸ７の間に化学結合が形成されており、
式（Ｉ）中の線−は、化学結合を示し、この化学結合は個別にかつ独立して共有結合、イオン結合および配位結合を含む群から選択され、好ましくはこの結合は化学結合であり、更に好ましくはこの化学結合はアミド結合、ジスルフィド結合、エーテル結合、チオエーテル結合、オキシム結合およびアミノトリアジン結合を含む群から選択される結合である〕
を有する化合物、好ましくはＣ５ａ受容体拮抗物質により解決される。
【００２９】
１つの実施態様において、Ｘ３およびＸ７は個別にアミノ酸、アミノ酸類似体またはアミノ酸誘導体であり、Ｘ３とＸ７の間の化学結合の形成にＸ３およびＸ７の部分の少なくとも１つが参加し、そのＸ３およびＸ７の部分は個別にかつ独立してＣ末端、Ｎ末端およびアミノ酸の各側鎖のを含む群から選択される。
【００３０】
１つの実施態様において、Ｘ１は質量約１〜３００のラジカルであり、このラジカルは好ましくはＲ５−、Ｒ５−ＣＯ−、Ｒ５−Ｎ（Ｒ６）−ＣＯ−、Ｒ５−Ｏ−ＣＯ−、Ｒ５−ＳＯ２−、Ｒ５−Ｎ（Ｒ６）−Ｃ（ＮＨ）−を含む群から選択され、ここでＲ５およびＲ６は個別にかつ独立してＨ、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、アリールおよび置換アリールを含む群から選択され、
Ｘ２およびＸ６は、個別にかつ独立して芳香族アミノ酸、その誘導体または類似体であり、
Ｘ５およびＸ７は、個別にかつ独立して疎水性アミノ酸、その誘導体または類似体である。
【００３１】
１つの実施態様において、Ｘ２、Ｘ５、Ｘ６およびＸ７は個別にかつ独立して次の構造：
【００３２】
【化２】
【００３３】
〔構造中、ＸはＣ（Ｒ４）またはＮであり、
Ｒ１は場合により存在し、存在する場合にはＲ１はラジカルであって、＞Ｎ−Ｒ１Ｂ、＞Ｃ（Ｒ１Ｂ）（Ｒ１Ｄ）および＞Ｏを含む群から選択され、ここでＲ１ＢおよびＲ１Ｄは個別にかつ独立してＨ、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、シクロアルキルアルキルおよび置換シクロアルキルアルキルを含む群から選択され、
Ｒ２は場合により存在し、存在する場合にはＲ２はラジカルであって、＞Ｃ＝Ｏ、＞Ｃ＝Ｓ、＞ＳＯ2、＞Ｓ＝Ｏ、＞Ｃ＝ＮＨ、＞Ｃ＝Ｎ−ＣＮ、＞ＰＯ（ＯＨ）、＞Ｂ（ＯＨ）、＞ＣＨ2、＞ＣＨ2ＣＯ、＞ＣＨＦおよび＞ＣＦ2を含む群から選択され、
Ｒ４はラジカルであり、このラジカルはＨ、Ｆ、ＣＨ3、ＣＦ3、アルキルおよび置換アルキルを含む群から選択され、
構造（III）がＸ１とＸ３、Ｘ４とＸ６、Ｘ５とＸ７、およびＸ６とＸ３の部分構造に結合するのは、好ましくはＲ１およびＲ２を介して行われ、
Ｘ２に対しおよびＸ６に対し個別にかつ独立して、Ｒ３はラジカルであり、このラジカルは芳香族基を含み、かつアリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、置換ヘテロアリールアルキル、アルキルオキシアルキル、置換アルキルオキシアルキル、アルキルオキシシクロアルキル、置換アルキルオキシシクロアルキル、アルキルオキシヘテロシクリル、置換アルキルオキシヘテロシクリル、アルキルオキシアリール、置換アルキルオキシアリール、アルキルオキシヘテロアリール、置換アルキルオキシヘテロアリール、アルキルチオアルキル、置換アルキルチオアルキル、アルキルチオシクロアルキルおよび置換アルキルチオシクロアルキルを含む群から選択され、および
Ｘ５に対しおよびＸ７に対し個別にかつ独立して、Ｒ３はラジカルであり、このラジカルは脂肪族または芳香族基を含み、かつ好ましくはアルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、置換ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、置換シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、置換ヘテロシクリルアルキル、アルキルオキシアルキル、置換アルキルオキシアルキル、アルキルオキシシクロアルキル、置換アルキルオキシシクロアルキル、アルキルオキシヘテロシクリル、置換アルキルオキシヘテロシクリル、アルキルオキシアリール、置換アルキルオキシアリール、アルキルオキシヘテロアリール、置換アルキルオキシヘテロアリール、アルキルチオアルキル、置換アルキルチオアルキル、アルキルチオシクロアルキルおよび置換アルキルチオシクロアルキルを含む群から選択される〕
を有する。
【００３４】
好ましい実施態様では、環はＲ３およびＲ４の参加の下に形成される。
【００３５】
１つの実施態様において、Ｘ２に対しおよびＸ６に対し個別にかつ独立してＲ３は、フェニル、置換フェニル、ベンジル、置換ベンジル、１，１−ジフェニルメチル、置換１，１−ジフェニルメチル、ナフチルメチル、置換ナフチルメチル、チエニルメチル、置換チエニルメチル、ベンゾチエニルメチル、置換ベンゾチエニルメチル、イミダゾリルメチル、置換イミダゾリルメチル、インドリルメチルおよび置換インドリルメチルを含む群から選択される。
【００３６】
１つの実施態様において、Ｘ５に対しおよびＸ７に対し個別にかつ独立して、Ｒ３は、Ｃ３〜Ｃ５アルキル、置換Ｃ３〜Ｃ５アルキル、ＣＳ〜Ｃ７シクロアルキル、置換Ｃ５〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ５〜Ｃ７シクロアルキルメチル、置換Ｃ５〜Ｃ７シクロアルキルメチル、シクロアルキルエチル、置換シクロアルキルエチル、ベンジル、置換ベンジル、フェニルエチル、ナフチルメチル、チエニルメチル、プロペニル、プロピニル、メチルチオエチル、イミダゾリルメチル、置換イミダゾリルメチル、インドリルメチルおよび置換インダゾリルメチルを含む群から選ばれる。
【００３７】
１つの実施態様において、Ｘ１は、Ｈ、アセチル、プロパノイル、ブタノイル、ベンゾイル、フルオロメチルカルボニル、ジフルオロメチルカルボニル、フェニル、オキシカルボニル、メチル−オキシカルボニル、フェニル−アミノカルボニル、メチル−アミノカルボニル、フェニル−スルホニル、２，６−ジオキソ−ヘキサヒドロ−ピリミジン−４−カルボニルおよびメチル−スルホニルを含む群から選ばれる。
【００３８】
１つの実施態様において、Ｘ２は、フェニルアラニン、２−フルオロ−フェニルアラニン、３−フルオロ−フェニルアラニン、４−フルオロ−フェニルアラニン、２−クロロフェニルアラニン、３−クロロフェニルアラニン、４−クロロフェニルアラニン、１−ナフチルアラニン、２−チエニルアラニン、３−チエニルアラニン、３，３−ジフェニルアラニン、チロシン、トリプトファン、ヒスチジンおよび対応するそれらの各誘導体を含む群から選ばれるアミノ酸の誘導体であり；、
またはＸ２およびＸ１は一緒になってＰｈＣＨ2ＣＨ2ＣＯ−またはＰｈＣＨ2−であり；
Ｘ６は、トリプトファン、フェニルアラニン、チロシン、ヒスチジン、１−ナフチルアラニン、ベンゾチエニルアラニン、２−アミノインダン−２−カルボン酸、２−チエニルアラニン、３−チエニルアラニン、２−フルオロ−フェニルアラニン、３−フルオロ−フェニルアラニン、４−フルオロ−フェニルアラニン、２−クロロフェニルアラニン、３−クロロフェニルアラニン、４−クロロフェニルアラニンおよびそれらの対応する各誘導体を含む群から選ばれるアミノ酸の誘導体であり；
Ｘ５は、Ｄ−シクロヘキシルアラニン、Ｄ−シクロヘキシルグリシン、Ｄ−ホモ−シクロヘキシルアラニン、Ｄ−ホモロイシン、Ｄ−システイン（ｔＢｕ）、Ｄ−システイン（ｉＰｒ）、オクタヒドロインドール−２−カルボン酸、２−メチル−Ｄ−フェニルアラニンおよびそれらの対応する各誘導体を含む群から選ばれるアミノ酸の誘導体であり；
Ｘ７は、ノルバリン、ノルロイシン、ホモ−ロイシン、ロイシン、イソロイシン、バリン、システイン、システイン（Ｍｅ）、システイン（Ｅｔ）、システイン（Ｐｒ）、メチオニン、アリルグリシン、プロパルギルグリシン、シクロヘキシルグリシン、シクロヘキシルアラニン、フェニルアラニン、チロシン、トリプトファン、ヒスチジン、１−ナフチルアラニン、２−チエニルアラニン、３−チエニルアラニンおよびそれらの対応する各誘導体を含む群から選ばれるアミノ酸の誘導体である。
【００３９】
１つの実施態様において、Ｘ１および／またはＸ４が水溶性を向上する１またはそれ以上の基を含み、該水溶性向上基はヒドロキシ、ケト、カルボキサミド、エーテル、尿素、カーバメート、アミノ、置換アミノ、グアニジノ、ピリジルおよびカルボキシルを含む群から選ばれる。
【００４０】
本発明の第２の観点において、課題は次の構造：
【００４１】
【化３】
【００４２】
〔構造中、Ｘ１〜Ｘ３およびＸ５〜Ｘ７は第１の観点に従って定義されており、さらに構造中、
Ｘ４は環状または非環状アミノ酸であり、該環状アミノ酸はプロリン、ピペコリン酸、アゼチジン−２−カルボン酸、テトラヒドロイソチノリン−３−カルボン酸、テトラヒドロイソチノリン−１−カルボン酸、オクタヒドロインドール−２−カルボン酸、１−アザ−ビシクロ−［３．３．０］−オクタン−２−カルボン酸、４−フェニル−ピロリジン−２−カルボン酸、シス−Ｈｙｐおよびトランス−Ｈｙｐを含む群から選ばれ、また非環状アミノ酸はＳｅｒ、Ｇｌｎ、Ａｓｎ、Ｃｙｓ（Ｏ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＯＮＨ2）、Ａｒｇ、Ｈｙｐ（ＣＯＣＨ2ＯＣＨ2ＣＨ2ＯＣＨ2ＣＨ2ＯＣＨ3）、Ｈｙｐ（ＣＯＮＨ−ＣＨ2ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ2ＯＨ）およびそれらに対応する各誘導体およびそれらに対応する各類似体を含む群から選ばれ；かつ
式（Ｉ）中の線−は、化学結合を示し、この化学結合は個別にかつ独立して共有結合、イオン結合および配位結合を含む群から選択され、好ましくはこの結合は化学結合であり、さらに好ましくはこの化学結合はアミド結合、ジスルフィド結合、エーテル結合、チオエーテル結合、オキシム結合およびアミノトリアジン結合を含む群から選択される結合である〕
を有する化合物、好ましくはＣ５ａ受容体拮抗物質で解決される。
【００４３】
１つの実施態様において、Ｘ４で示されるアミノ酸は好ましくは、プロリン、ピペコリン酸、アゼチジン−２−カルボン酸、テトラヒドロイソチノリン−３−カルボン酸、テトラヒドロイソチノリン−１−カルボン酸、オクタヒドロインドール−２−カルボン酸、１−アザ−ビシクロ−［３．３．０］−オクタン−２−カルボン酸、４−フェニル−ピロリジン−２−カルボン酸、Ｈｙｐ、Ｓｅｒ、Ｇｌｎ、Ａｓｎ、Ｃｙｓ（Ｏ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＯＮＨ2）およびＡｒｇを含む群から選ばれる。
【００４４】
１つの実施態様において、Ｘ２は、フェニルアラニン、２−フルオロ−フェニルアラニン、３−フルオロ−フェニルアラニン、４−フルオロ−フェニルアラニン、２−クロロフェニルアラニン、３−クロロフェニルアラニン、４−クロロフェニルアラニン、１−ナフチルアラニン、２−チエニルアラニン、３−チエニルアラニン、３，３−ジフェニルアラニン、チロシン、トリプトファン、ヒスチジンおよび対応するそれらの各誘導体を含む群から選ばれるアミノ酸の誘導体であり；
またはＸ２およびＸ１は一緒になってＰｈＣＨ2ＣＨ2ＣＯ−またはＰｈＣＨ2−であり；
Ｘ６は、トリプトファン、フェニルアラニン、チロシン、ヒスチジン、１−ナフチルアラニン、ベンゾチエニルアラニン、２−アミノインダン−２−カルボン酸、２−チエニルアラニン、３−チエニルアラニン、２−フルオロ−フェニルアラニン、３−フルオロ−フェニルアラニン、４−フルオロ−フェニルアラニン、２−クロロフェニルアラニン、３−クロロフェニルアラニン、４−クロロフェニルアラニンおよびそれらの対応する各誘導体を含む群から選ばれるアミノ酸の誘導体であり；
Ｘ５は、Ｄ−シクロヘキシルアラニン、Ｄ−シクロヘキシルグリシン、Ｄ−ホモ−シクロヘキシルアラニン、Ｄ−ホモロイシン、Ｄ−システイン（ｔＢｕ）、Ｄ−システイン（ｉＰｒ）、オクタヒドロインドール−２−カルボン酸、２−メチル−Ｄ−フェニルアラニンおよびそれらの対応する各誘導体を含む群から選ばれるアミノ酸の誘導体であり；
Ｘ７は、ノルバリン、ノルロイシン、ホモ−ロイシン、ロイシン、イソロイシン、バリン、システイン、システイン（Ｍｅ）、システイン（Ｅｔ）、システイン（Ｐｒ）、メチオニン、アリルグリシン、プロパルギルグリシン、シクロヘキシルグリシン、シクロヘキシルアラニン、フェニルアラニン、チロシン、トリプトファン、ヒスチジン、１−ナフチルアラニン、２−チエニルアラニン、３−チエニルアラニンおよびそれらの対応する各誘導体を含む群から選ばれるアミノ酸の誘導体である。
【００４５】
本発明の第３の観点において、課題は次の構造：
【００４６】
【化４】
【００４７】
｛構造中、Ｘ１〜Ｘ２およびＸ４〜Ｘ７は本発明の第１のおよび／または第２の観点で定義されており、また構造中、
Ｘ３は次の構造
【００４８】
【化５】
【００４９】
〔構造中、
ＸはＣ（Ｒ４）またはＮであり、
Ｒ１は場合により存在し、存在する場合にはＲ１はラジカルであって、＞Ｎ−Ｒ１Ｂ、＞Ｃ（Ｒ１Ｂ）（Ｒ１Ｄ）および＞Ｏを含む群から選択され、ここでＲ１ＢおよびＲ１Ｄは個別にかつ独立してＨ、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、シクロアルキルアルキルおよび置換シクロアルキルアルキルを含む群から選択され、
Ｒ２は場合により存在し、存在する場合にはＲ２はラジカルであって、＞Ｃ＝Ｏ、＞Ｃ＝Ｓ、＞ＳＯ２、＞ＰＯ（ＯＨ）、＞Ｂ（ＯＨ）、＞ＣＨ２、＞ＣＨ２ＣＯ、＞ＣＨＦおよび＞ＣＦ２を含む群から選択され、
Ｒ４はラジカルであり、このラジカルはＨ、Ｆ、ＣＦ３、アルキルおよび置換アルキルを含む群から選択され、
構造（IV）のＸ２およびＸ４部分への結合が好ましくはＲ１およびＲ２を介して行われ、
Ｒ３はラジカルであり、このラジカルはＨ、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、シクロアルキルアルキル、置換シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、置換ヘテロシクリルアルキル、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロアリールアルキルおよび置換ヘテロアリールアルキルを含む群から選択される、
Ｙは場合により存在し、存在する場合にはＹはラジカルであって、−Ｎ（ＹＢ）、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ−Ｓ−、−ＣＯ−、−Ｃ＝Ｎ−Ｏ−、−ＣＯ−Ｎ（ＹＢ）−および
【００５０】
【化６】
【００５１】
（式中、ＹＢ、ＹＢ１およびＹＢ２は個別にかつ独立してＨ、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、シクロアルキルアルキルおよび置換シクロアルキルアルキルを含む群から選択される）〕｝
を有する化合物、好ましくはＣ５ａ受容体拮抗物質で解決される。
【００５２】
１つの実施態様において、Ｒ３はメチル、エチル、プロピル、ブチル、ベンジルおよび
【００５３】
【化７】
を含む群から選択されるラジカルであり、
【００５４】
Ｙは場合により存在し、存在する場合にはＹはラジカルであって、−Ｎ（ＹＢ）、−Ｏ−、−Ｓ−および−Ｓ−Ｓ−を含む群から選択され、またＹＢは好ましくは第３の観点で定義される。
【００５５】
１つの実施態様において、Ｘ２は、フェニルアラニン、２−フルオロ−フェニルアラニン、３−フルオロ−フェニルアラニン、４−フルオロ−フェニルアラニン、２−クロロフェニルアラニン、３−クロロフェニルアラニン、４−クロロフェニルアラニン、１−ナフチルアラニン、２−チエニルアラニン、３−チエニルアラニン、３，３−ジフェニルアラニン、チロシン、トリプトファン、ヒスチジンおよび対応するそれらの各誘導体を含む群から選ばれるアミノ酸の誘導体であり；
またはＸ２およびＸ１は一緒になってＰｈＣＨ2ＣＨ2ＣＯ−またはＰｈＣＨ2−であり；
Ｘ６は、トリプトファン、フェニルアラニン、チロシン、ヒスチジン、１−ナフチルアラニン、ベンゾチエニルアラニン、２−アミノインダン−２−カルボン酸、２−チエニルアラニン、３−チエニルアラニン、２−フルオロ−フェニルアラニン、３−フルオロ−フェニルアラニン、４−フルオロ−フェニルアラニン、２−クロロフェニルアラニン、３−クロロフェニルアラニン、４−クロロフェニルアラニンおよびそれらの対応する各誘導体を含む群から選ばれるアミノ酸の誘導体であり；
Ｘ５は、Ｄ−シクロヘキシルアラニン、Ｄ−シクロヘキシルグリシン、Ｄ−ホモ−シクロヘキシルアラニン、Ｄ−ホモロイシン、Ｄ−システイン（ｔＢｕ）、Ｄ−システイン（ｉＰｒ）、オクタヒドロインドール−２−カルボン酸、２−メチル−Ｄ−フェニルアラニンおよびそれらの対応する各誘導体を含む群から選ばれるアミノ酸の誘導体であり；
Ｘ７は、ノルバリン、ノルロイシン、ホモ−ロイシン、ロイシン、イソロイシン、バリン、システイン、システイン（Ｍｅ）、システイン（Ｅｔ）、システイン（Ｐｒ）、メチオニン、アリルグリシン、プロパルギルグリシン、シクロヘキシルグリシン、シクロヘキシルアラニン、フェニルアラニン、チロシン、トリプトファン、ヒスチジン、１−ナフチルアラニン、２−チエニルアラニン、３−チエニルアラニンおよびそれらの対応する各誘導体を含む群から選ばれるアミノ酸の誘導体である。
【００５６】
本発明の第１ないし第３の観点のいずれかの１つの実施態様において、Ｘ３はアルファ−アミノ−グリシン、アルファ−ベータ−ジアミノプロピオン酸（Ｄａｐ）、アルファ−ガンマ−ジアミノ酪酸（Ｄａｂ）、オルニチン、リジン、ホモリジン、Ｐｈｅ（４−ＮＨ２）、２−アミノ−３−（４−ピペリジニル）プロピオン酸および２−アミノ−３−（３−ピペリジニル）プロピオン酸を含む群から選ばれたアミノ酸の誘導体であり、また該アミノ酸は側鎖で誘導体化されている。
【００５７】
本発明の第４の観点において、課題は、好ましくは第１ないし第４の観点のいずれかに記載されており、次の構造：
【００５８】
【化８】
【００５９】
〔構造中、
ＡはＨ、ＮＨ２、ＮＨアルキル、Ｎアルキル２、ＮＨアシルおよびＯＨを含む群から選ばれ、
ＢはＣＨ２（アリール）、ＣＨ（アリール）２、ＣＨ２（ヘテロアリール）、置換ＣＨ２（アリール）、アリール、置換アリールおよびヘテロアリールを含む群から選ばれ、
Ｃ１およびＣ２は個別にかつ独立してアルキルおよび置換アルキルを含む群から選ばれ、該Ｃ１とＣ２の間に場合により結合を形成してもよく、
Ｄはアルキル、シクロアルキル、ＣＨ２（シクロアルキル）、ＣＨ２ＣＨ２（シクロアルキル）、ＣＨ２Ｐｈ（２−Ｍｅ）およびＣＨ２−Ｓ−アルキルを含む群から選ばれ、
ＥはＣＨ２（アリール）、置換ＣＨ２（アリール）およびＣＨ２（ヘテロアリール）を含む群から選ばれ、
Ｆはアルキル、ＣＨ２−Ｓ−アルキル、ＣＨ２ＣＨ２−Ｓ−Ｍｅ、ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２、ＣＨ−ＣＣＨ、シクロヘキシル、ＣＨ２シクロヘキシル、ＣＨ２Ｐｈ、ＣＨ２ナフチル、ＣＨ２チエニルを含む群から選ばれ、
Ｚ１はｎ＝１、２、３、４の（ＣＨ２）ｎＮＨ、（ＣＨ２）３Ｏ、（ＣＨ２）２Ｏ、（ＣＨ２）４、（ＣＨ２）３、ＣＨ２Ｐｈ（４−ＮＨ）およびＣＨ２（４−ピペリジニル）を含む群から選ばれ、かつ
Ｚ３は場合により存在し、存在する場合はＺ３はＣＯおよびＣＨ２を含む群から選ばれる〕
を有する化合物、好ましくはＣ５ａ受容体拮抗物質で解決される。。
【００６０】
式（Ｖ）に記載された本発明の化合物のこの実施態様の個別の部分は、式（Ｉ）の本発明の化合物の部分と次：
【００６１】
Ｘ１〜Ｘ２は、
【００６２】
【化９】
であり、
【００６３】
Ｘ３は、
【００６４】
【化１０】
であり、
【００６５】
Ｘ４は、
【化１１】
であり
Ｘ５は、
【００６６】
【化１２】
であり、
【００６７】
Ｘ６は、
【００６８】
【化１３】
であり、
【００６９】
およびＸ７は、
【００７０】
【化１４】
である
ように結合することができる。
【００７１】
第４の観点の実施態様において、ＡはＨ、ＮＨ２、ＮＨＥｔ、ＮＨＡｃ、ＯＨを含む群から選ばれ、
ＢはＣＨ２Ｐｈ、ＣＨ２Ｐｈ（４−Ｆ）、ＣＨ（Ｐｈ）２、ＣＨ２チエニル、ＣＨ２ナフチル、フェニル、Ｐｈ（４−Ｆ）およびチエニルを含む群から選ばれ、
Ｃ１はＨおよびメチルを含む群から選ばれ、Ｃ２はメチルおよびＣＨ２ＯＨを含む群から選ばれ、又は該Ｃ１とＣ２が結合により連結されている場合は、得られる構造は−（ＣＨ２）２−、−（ＣＨ２）３−、−（ＣＨ２）４−および−ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２−を含む群から選ばれ、
Ｄはアルキル、ＣＨ２ＣＨ２ｉＰｒ、ＣＨ２ｉＰｒ、シクロヘキシル、ＣＨ２シクロヘキシル、ＣＨ２ＣＨ２シクロヘキシル、ＣＨ２Ｐｈ（２−Ｍｅ）、ＣＨ２−Ｓ−ｔＢｕおよびＣＨ２−Ｓ−ｉＰｒを含む群から選ばれ、
ＥはＣＨ２Ｐｈ、ＣＨ２Ｐｈ（２−Ｃｌ）、ＣＨ２Ｐｈ（３−Ｃｌ）、ＣＨ２Ｐｈ（４−Ｃｌ）、ＣＨ２Ｐｈ（２−Ｆ）、ＣＨ２Ｐｈ（３−Ｆ）、ＣＨ２Ｐｈ（４−Ｆ）、ＣＨ２インドリル、ＣＨ２チエニル、ＣＨ２ベンゾチエニルおよびＣＨ２ナフチルを含む群から選ばれ、
Ｆは（ＣＨ２）３ＣＨ３、（ＣＨ２）２ＣＨ３、（ＣＨ２）２−ｉＰｒ、ＣＨ２−ｉＰｒ、ｉＰｒ、ＣＨ２−Ｓ−Ｅｔ、ＣＨ２ＣＨ２−Ｓ−Ｍｅ、ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２、ＣＨ２−ＣＣＨおよびシクロヘキシルを含む群から選ばれ、
Ｚ１はｎ＝１、２、３、４の（ＣＨ２）ｎＮＨ、（ＣＨ２）３Ｏ、ＣＨ２Ｐｈ（４−ＮＨ）およびＣＨ２（４−ピペリジニル）を含む群から選ばれ、かつ
Ｚ３は場合により存在し、存在する場合はＺ３はＣＯおよびＣＨ２を含む群から選ばれる。
【００７２】
本発明の第５の観点において、前記課題は、次の構造：
【００７３】
【化１５】
【００７４】
〔構造中、ｄ１、ｄ２、ｄ３およびｄ４は、該化合物のエネルギー的に到達可能な配座異性体の少なくとも１つにおけるＡ、Ｂ、ＣおよびＤの距離を表し、次の値：
【００７５】
【化１６】
を有し、
【００７６】
ＡおよびＣは個別にかつ独立して疎水性ラジカルであり、この疎水性ラジカルはアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールを含む群から選択され、
ＢおよびＤは個別にかつ独立して芳香族またはヘテロ芳香族ラジカルであり、ここで芳香族ラジカルは好ましくはアリールであり、ヘテロ芳香族ラジカルは好ましくはヘテロアリールである〕
を有する化合物、好ましくはＣ５ａ受容体拮抗物質により解決される。
【００７７】
１つの実施態様において、ＡおよびＣは個別にかつ独立してＣ３〜Ｃ６アルキル、Ｃ５〜Ｃ７シクロアルキル、メチルチオエチル、メチルチオ−ｔｅｒｔ−ブチル、インドリル、フェニル、ナフチル、チエニル、プロペニル、プロピニル、ヒドロキシフェニル、インドリルおよびイミダゾリルを含む群から選ばれ；
Ｂはフェニル、置換フェニル、ナフチル、チエニル、ベンゾチエニル、ヒドロキシフェニル、インドリルおよびイミダゾリルを含む群から選ばれ；かつ
Ｄはフェニル、ナフチル、チエニル、チアゾリル、フラニル、ヒドロキシフェニル、インドリルおよびイミダゾリルを含む群から選ばれる。
【００７８】
本発明の第６の観点において、課題は、次の構造：
【００７９】
【化１７】
【００８０】
〔構造中、
Ａ、Ｂ、ＣおよびＤはアミノ酸、アミノ酸類似体またはアミノ酸誘導体におけるＣ−アルファ原子を表し、
ｄ１、ｄ２、ｄ３およびｄ４は、該化合物のエネルギー的に到達可能な配座変異体の少なくとも１におけるＡ、Ｂ、ＣおよびＤの距離を表し、次の値：
【００８１】
【化１８】
を有し、
【００８２】
前記構造中、アルファ原子がＡおよびＣで表されるアミノ酸は個別にかつ独立して、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルまたはメチルチオ−ｔｅｒｔ−ブチル基を含む疎水性アミノ酸側鎖を有し、
前記構造中、アルファ原子がＢおよびＤで表されるアミノ酸は個別にかつ独立して、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキル基を含む芳香族またはヘテロ芳香族アミノ酸側鎖を有する〕
を有する化合物、好ましくはＣ５ａ受容体拮抗物質により解決される。
【００８３】
１つの実施態様において、アルファ原子がＡで表されるアミノ酸はＣ３〜Ｃ６アルキル、メチルチオエチル、プロペニル、プロピニル、Ｒ５、メチル−Ｒ５およびエチル−Ｒ５を含む群から選ばれ、ここでＲ５はＣ５〜Ｃ７シクロアルキル、フェニル、置換フェニル、ヒドロキシフェニル、インドリル、イミダゾリル、ナフチルおよびチエニルを含む群から選ばれたラジカルであり；
アルファ原子がＢで表されるアミノ酸はＲ５、メチル−Ｒ５およびエチル−Ｒ５を含む群から選ばれ、ここでＲ５はフェニル、置換フェニル、ナフチル、チエニル、ベンゾチエニル、ヒドロキシフェニル、インドリルおよびイミダゾリルを含む群から選ばれたラジカルであり；
アルファ原子がＣで表されるアミノ酸はＣ３〜Ｃ６アルキル、Ｒ５、メチル−Ｒ５およびエチル−Ｒ５を含む群から選ばれ、ここでＲ５はＣ５〜Ｃ７シクロアルキル、フェニル、１−メチル−フェニル、２−メチル−フェニル、３−メチル−フェニルおよびＳ−ｔＢｕを含む群から選ばれたラジカルであり；かつ
アルファ原子がＤで表されるアミノ酸はＲ５、メチル−Ｒ５およびエチル−Ｒ５を含む群から選ばれ、ここでＲ５はフェニル、ナフチル、チエニル、チアゾリル、フラニル、ヒドロキシフェニル、インドリルおよびイミダゾリルを含む群から選ばれたラジカルである。
【００８４】
本発明の第７の観点において、課題は、次の構造：
【００８５】
【化１９】
【００８６】
〔構造中、Ｘ１は、質量約１〜３００のラジカルであり、Ｘ１は好ましくはＲ５−、Ｒ５−ＣＯ−、Ｒ５−Ｎ（Ｒ６）−ＣＯ−、Ｒ５−Ｏ−ＣＯ−、Ｒ５−ＳＯ2−、Ｒ５−Ｎ（Ｎ６）−ＳＯ2−、Ｒ５−Ｎ（Ｒ６）−、Ｒ５−Ｎ（Ｒ６）−ＣＳ−、Ｒ５−Ｎ（Ｒ６）−Ｃ（ＮＨ）−、Ｒ５−ＣＳ−、Ｒ５−Ｐ（Ｏ）ＯＨ−、Ｒ５−Ｂ（ＯＨ）−、Ｒ５−ＣＨ＝Ｎ−Ｏ−ＣＨ2−ＣＯ−を含む群から選択され、ここで好ましくはＲ５およびＲ６は個別にかつ独立してＨ、Ｆ、ヒドロキシ、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、アリールアルキル、置換アリールアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、アシル、置換アシル、アルコキシ、アルコキシアルキル、置換アルコキシアルキル、アリールオキシアルキルおよび置換アリールオキシアルキルを含む群から選択され、
Ｘ２は、フェニルアラニン単位の生物学的な結合特性を模擬するラジカルであり、
Ｘ３およびＸ４は、個別にかつ独立してスペーサーであり、このスペーサーは好ましくはアミノ酸、アミノ酸類似体およびアミノ酸誘導体を含む群から選択され、
Ｘ５は、シクロヘキシルアラニンまたはホモロイシン単位の生物学的な結合特性を模擬するラジカルであり、
Ｘ６は、トリプトファン単位の生物学的な結合特性を模擬するラジカルであり、
Ｘ７は、ノルロイシンまたはフェニルアラニン単位の生物学的な結合特性を模擬するラジカルであり、
Ｘ８はラジカルであり、該ラジカルは場合により構造（II）中に存在し、存在する場合は、Ｈ、ＮＨ2、ＯＨ、ＮＨ−ＯＨ、ＮＨ−Ｏアルキル、アミノ、置換アミノ、アルコキシ、置換アルコキシ、ヒドラジノ、置換ヒドラジノ、アミノオキシ、置換アミノオキシ、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、アリール、置換アリール、アミノ酸、アミノ酸誘導体およびアミノ酸類似体を含む群から選ばれ；
式（II）中の連結線−は、化学結合を示し、この化学結合は個別にかつ独立して共有結合、イオン結合および配位結合を含む群から選択され、好ましくはこの結合は化学結合であり、更に好ましくはこの化学結合はアミド結合、ジスルフィド結合、エーテル結合、チオエーテル結合、オキシム結合およびアミノトリアジン結合を含む群から選択される結合である〕
を有する化合物、好ましくはＣ５ａ受容体拮抗物質により解決される。
【００８７】
１つの実施態様において、Ｘ１が、質量約１〜３００のラジカルであり、このラジカルは好ましくはＲ５−、Ｒ５−ＣＯ−、Ｒ５−Ｎ（Ｒ６）−ＣＯ−、Ｒ５−Ｏ−ＣＯ−、Ｒ５−ＳＯ２−、Ｒ５−Ｎ（Ｒ６）−Ｃ（ＮＨ）−を含む群から選択され、ここでＲ５およびＲ６は個別にかつ独立してＨ、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、アリールおよび置換アリールを含む群から選択され、
Ｘ２およびＸ６は、個別にかつ独立して芳香族アミノ酸、その誘導体または類似体であり、
Ｘ５およびＸ７は、個別にかつ独立して疎水性アミノ酸、その誘導体または類似体である。
【００８８】
１つの実施態様において、Ｘ２、Ｘ５、Ｘ６およびＸ７が、個別にかつ独立して次の構造：
【００８９】
【化２０】
【００９０】
〔構造中、ＸはＣ（Ｒ４）またはＮであり、
Ｒ１は場合により存在し、存在する場合にはＲ１はラジカルであって、＞Ｎ−Ｒ１Ｂ、＞Ｃ（Ｒ１Ｂ）（Ｒ１Ｄ）および＞Ｏを含む群から選択され、ここでＲ１ＢおよびＲ１Ｄは個別にかつ独立してＨ、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、シクロアルキルアルキルおよび置換シクロアルキルアルキルを含む群から選択され、
Ｒ２は場合により存在し、存在する場合にはＲ２はラジカルであって、＞Ｃ＝Ｏ、＞Ｃ＝Ｓ、＞ＳＯ2、＞Ｓ＝Ｏ、＞Ｃ＝ＮＨ、＞Ｃ＝Ｎ−ＣＮ、＞ＰＯ（ＯＨ）、＞Ｂ（ＯＨ）、＞ＣＨ2、＞ＣＨ2ＣＯ、＞ＣＨＦおよび＞ＣＦ2を含む群から選択され、
Ｒ４はラジカルであり、このラジカルはＨ、Ｆ、ＣＨ3、ＣＦ3、アルキルおよび置換アルキルを含む群から選択され、
構造（III）がＸ１とＸ３、Ｘ４とＸ６、Ｘ５とＸ７、およびＸ６とＸ８の部分構造に結合するのは、好ましくはＲ１およびＲ２を介して行われ、
Ｘ２に対しおよびＸ６に対し個別にかつ独立して、Ｒ３はラジカルであり、このラジカルは芳香族基を含み、かつアリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、置換ヘテロアリールアルキル、アルキルオキシアルキル、置換アルキルオキシアルキル、アルキルオキシシクロアルキル、置換アルキルオキシシクロアルキル、アルキルオキシヘテロシクリル、置換アルキルオキシヘテロシクリル、アルキルオキシアリール、置換アルキルオキシアリール、アルキルオキシヘテロアリール、置換アルキルオキシヘテロアリール、アルキルチオアルキル、置換アルキルチオアルキル、アルキルチオシクロアルキルおよび置換アルキルチオシクロアルキルを含む群から選択され、および
Ｘ５に対しおよびＸ７に対し個別にかつ独立して、Ｒ３はラジカルであり、このラジカルは脂肪族または芳香族基を含み、かつ好ましくはアルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、置換ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、置換シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、置換ヘテロシクリルアルキル、アルキルオキシアルキル、置換アルキルオキシアルキル、アルキルオキシシクロアルキル、置換アルキルオキシシクロアルキル、アルキルオキシヘテロシクリル、置換アルキルオキシヘテロシクリル、アルキルオキシアリール、置換アルキルオキシアリール、アルキルオキシヘテロアリール、置換アルキルオキシヘテロアリール、アルキルチオアルキル、置換アルキルチオアルキル、アルキルチオシクロアルキルおよび置換アルキルチオシクロアルキルを含む群から選択される〕
を有する。
【００９１】
１つの実施態様において、環はＲ３とＲ４を用いて形成される。
【００９２】
１つの実施態様において、Ｘ２に対しおよびＸ６に対し個別にかつ独立して、Ｒ３は、フェニル、置換フェニル、ベンジル、置換ベンジル、１，１−ジフェニルメチル、置換１，１−ジフェニルメチル、ナフチルメチル、置換ナフチルメチル、チエニルメチル、置換チエニルメチル、ベンゾチエニルメチル、置換ベンゾチエニルメチル、イミダゾリルメチル、置換イミダゾリルメチル、インドリルメチルおよび置換インドリルメチルを含む群から選ばれる。
【００９３】
１つの実施態様において、Ｘ５に対しおよびＸ７に対し個別にかつ独立して、Ｒ３は、Ｃ３〜Ｃ５アルキル、置換Ｃ３〜Ｃ５アルキル、Ｃ５〜Ｃ７シクロアルキル、置換Ｃ５〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ５〜Ｃ７シクロアルキルメチル、置換Ｃ５〜Ｃ７シクロアルキルメチル、シクロアルキルエチル、置換シクロアルキルエチル、ベンジル、置換ベンジル、フェニルエチル、ナフチルメチル、チエニルメチル、プロペニル、プロピニル、メチルチオエチル、イミダゾリルメチル、置換イミダゾリルメチル、インドリルメチルおよび置換インダゾリルメチルを含む群から選ばれる。
【００９４】
先行する観点のいずれか、特に第７の観点のいずれかの実施態様において、Ｘ８は、Ｈ、ＯＲ１およびＮＲ１Ｒ２を含む群から選ばれ、ここでＲ１およびＲ２は個別にかつ独立してＨ、アルキル、アリール、シクロアルキルおよびアリールアルキルを含む群から選ばれる。
【００９５】
第７の観点の実施態様において、Ｘ１は、Ｈ、アセチル、プロパノイル、ブタノイル、ベンゾイル、フルオロメチルカルボニル、ジフルオロメチルカルボニル、フェニル、オキシカルボニル、メチル−オキシカルボニル、フェニル−アミノカルボニル、メチル−アミノカルボニル、フェニル−スルホニル、２，６−ジオキソ−ヘキサヒドロ−ピリミジン−４−カルボニルおよびメチル−スルホニルを含む群から選ばれる。
【００９６】
第７の観点の実施態様において、Ｘ１および／またはＸ４が水溶性を向上する１以上の基を含み、該水溶性向上基はヒドロキシ、ケト、カルボキサミド、エーテル、尿素、カルバメート、アミノ、置換アミノ、グアニジノ、ピリジルおよびカルボキシルを含む群から選ばれる。
【００９７】
本発明の第８の観点において、課題は、次の構造：
【００９８】
【化２１】
【００９９】
〔構造中、Ｘ１〜Ｘ３およびＸ５〜Ｘ８は本発明の第７の観点に定義されており、さらに構造中、
Ｘ４は環状または非環状アミノ酸であり、該環状アミノ酸はプロリン、ピペコリン酸、アゼチジン−２−カルボン酸、テトラヒドロイソキノリン−３−カルボン酸、テトラヒドロイソキノリン−１−カルボン酸、オクタヒドロインドール−２−カルボン酸、１−アザ−ビシクロ−［３．３．０］−オクタン−２−カルボン酸、４−フェニル−ピロリジン−２−カルボン酸、シス−Ｈｙｐおよびトランス−Ｈｙｐを含む群から選ばれ、また非環状アミノ酸はＳｅｒ、Ｇｌｎ、Ａｓｎ、Ｃｙｓ（Ｏ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＯＮＨ2）、Ａｒｇ、Ｈｙｐ（ＣＯＣＨ2ＯＣＨ2ＣＨ2ＯＣＨ2ＣＨ2ＯＣＨ3）、Ｈｙｐ（ＣＯＮＨ−ＣＨ2ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ2ＯＨ）およびそれらに対応する各誘導体およびそれらに対応する各類似体を含む群から選ばれ；かつ
式（Ｉ）中の連結線−は、化学結合を示し、好ましくはこの化学結合は個別にかつ独立して共有結合、イオン結合および配位結合を含む群から選択され、好ましくはこの結合は化学結合であり、さらに好ましくはこの化学結合はアミド結合、ジスルフィド結合、エーテル結合、チオエーテル結合、オキシム結合およびアミノトリアジン結合を含む群から選択される結合である〕
を有する化合物、好ましくはＣ５ａ受容体拮抗物質により解決される。
【０１００】
本発明の第８の観点の実施態様において、Ｘ４で示されるアミノ酸は好ましくは、プロリン、ピペコリン酸、アゼチジン−２−カルボン酸、テトラヒドロイソキノリン−３−カルボン酸、テトラヒドロイソキノリン−１−カルボン酸、オクタヒドロインドール−２−カルボン酸、１−アザ−ビシクロ−［３．３．０］−オクタン−２−カルボン酸、４−フェニル−ピロリジン−２−カルボン酸、Ｈｙｐ、Ｓｅｒ、Ｇｌｎ、Ａｓｎ、Ｃｙｓ（Ｏ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＯＮＨ2）およびＡｒｇを含む群から選ばれる。
【０１０１】
本発明の第９の観点において、課題は、次の構造：
【０１０２】
【化２２】
【０１０３】
｛構造中、Ｘ１〜Ｘ２およびＸ４〜Ｘ８は本発明の第７および第８の観点で定義されており、また構造中、
Ｘ３は次の構造：
【０１０４】
【化２３】
【０１０５】
〔構造中、
ＸはＣ（Ｒ４）またはＮであり、
Ｒ１は場合により存在し、存在する場合にはＲ１はラジカルであって、＞Ｎ−Ｒ１Ｂ、＞Ｃ（Ｒ１Ｂ）（Ｒ１Ｄ）および＞Ｏを含む群から選択され、ここでＲ１ＢおよびＲ１Ｄは個別にかつ独立してＨ、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、シクロアルキルアルキルおよび置換シクロアルキルアルキルを含む群から選択され；
Ｒ２は場合により存在し、存在する場合にはＲ２はラジカルであって、＞Ｃ＝Ｏ、＞Ｃ＝Ｓ、＞ＳＯ2、＞ＰＯ（ＯＨ）、＞Ｂ（ＯＨ）、＞ＣＨ2、＞ＣＨ2ＣＯ、＞ＣＨＦおよび＞ＣＦ2を含む群から選択され、
Ｒ４はラジカルであり、このラジカルはＨ、Ｆ、ＣＦ3、アルキルおよび置換アルキルを含む群から選択され；
構造（IV）のＸ２およびＸ４部分への結合が好ましくはＲ１およびＲ２を介して行われ；
Ｒ３は、Ｈ、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、置換シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、置換ヘテロシクリルアルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、置換ヘテロアリールアルキル、アシル、置換アシル、アルコキシアルキル、置換アルコキシアルキル、アリールオキシアルキル、置換アリールオキシアルキル、スルフィヒドリルアルキル、置換スルフィヒドリルアルキル、ヒドロキシアルキル、置換ヒドロキシアルキル、カルボキシアルキル、置換カルボキシアルキル、カルボキシアミドアルキル、置換カルボキシアミドアルキル、カルボキシヒドラジノアルキル、ウレイドアルキル、アミノアルキル、置換アミノアルキル、グアニジノアルキルおよび置換グアニジノアルキルを含む群から選択されるラジカルであり；
Ｙは場合により存在し、存在する場合にはＹはラジカルであって、Ｈ、−Ｎ（ＹＢ１）−ＣＯ−ＹＢ２、−Ｎ（ＹＢ１）−ＣＯ−Ｎ（ＹＢ２）（ＹＢ３）、−Ｎ（ＹＢ１）−Ｃ（Ｎ−ＹＢ２）−Ｎ（ＹＢ３）（ＹＢ４）、−Ｎ（ＹＢ１）（ＹＢ２）、−Ｎ（ＹＢ１）−ＳＯ2−ＹＢ２、Ｏ−ＹＢ１、Ｓ−ＹＢ１、−ＣＯ−ＹＢ１、−ＣＯ−Ｎ（ＹＢ１）（ＹＢ２）および−Ｃ＝Ｎ−Ｏ−ＹＢ１を含む群から選ばれ、ここでＹＢ１、ＹＢ２、ＹＢ３およびＹＢ４は個別にかつ独立してＨ、ＣＮ、ＮＯ2、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、シクロアルキルアルキルおよび置換シクロアルキルアルキルを含む群から選択される〕｝
を有する化合物、好ましくはＣ５ａ受容体拮抗物質により解決される。
【０１０６】
第９の観点の実施態様において、Ｒ３は、構造
−（ＣＨ2）m−Ｙ （VII）
または
−（ＣＨ2）m−Ｃ6Ｈ4−Ｙ （VIII）
を有するラジカルであり、
構造中、
ｍは１、２、３または４であり；
Ｙは、Ｎ（Ｒ３ｂ）（Ｒ３ｃ）または−Ｎ（ＹＢ１）−Ｃ（Ｎ−ＹＢ２）−Ｎ（ＹＢ３）（ＹＢ４）であり、ここでＲ３ｂ、Ｒ３ｃ、ＹＢ１、ＹＢ２、ＹＢ３およびＹＢ４は個別にかつ独立してＨ、ＣＮおよびアルキルを含む群から選ばれる。
【０１０７】
第９の観点の実施態様において、前記化合物の２つの部分間で環が形成され、該化合物の部分は個別にかつ独立してＹＢ１、ＹＢ２、ＹＢ３およびＹＢ４を含む群から選ばれる。
【０１０８】
第９の観点の実施態様において、環がＹＢ２とＹＢ３を用いて形成される。
【０１０９】
第９の観点の実施態様において、Ｙが−ＮＨ2または
【０１１０】
【化２４】
【０１１１】
である。
【０１１２】
本発明の第７ないし第９の観点のいずれかの実施態様において、Ｘ２は、フェニルアラニン、２−フルオロ−フェニルアラニン、３−フルオロ−フェニルアラニン、４−フルオロ−フェニルアラニン、２−クロロフェニルアラニン、３−クロロフェニルアラニン、４−クロロフェニルアラニン、１−ナフチルアラニン、２−チエニルアラニン、３−チエニルアラニン、３，３−ジフェニルアラニン、チロシン、トリプトファン、ヒスチジンおよび対応するそれらの各誘導体を含む群から選ばれるアミノ酸の誘導体であり；
またはＸ２およびＸ１は一緒になってＰｈＣＨ2ＣＨ2ＣＯ−またはＰｈＣＨ2−であり；
Ｘ６は、トリプトファン、フェニルアラニン、チロシン、ヒスチジン、１−ナフチルアラニン、ベンゾチエニルアラニン、２−アミノインダン−２−カルボン酸、２−チエニルアラニン、３−チエニルアラニン、２−フルオロ−フェニルアラニン、３−フルオロ−フェニルアラニン、４−フルオロ−フェニルアラニン、２−クロロフェニルアラニン、３−クロロフェニルアラニン、４−クロロフェニルアラニンおよびそれらの対応する各誘導体を含む群から選ばれるアミノ酸の誘導体であり；
Ｘ５は、Ｄ−シクロヘキシルアラニン、Ｄ−シクロヘキシルグリシン、Ｄ−ホモ−シクロヘキシルアラニン、Ｄ−ホモロイシン、Ｄ−システイン（ｔＢｕ）、Ｄ−システイン（ｉＰｒ）、オクタヒドロインドール−２−カルボン酸、２−メチル−Ｄ−フェニルアラニンおよびそれらの対応する各誘導体を含む群から選ばれるアミノ酸の誘導体であり；
Ｘ７は、ノルバリン、ノルロイシン、ホモ−ロイシン、ロイシン、イソロイシン、バリン、システイン、システイン（Ｍｅ）、システイン（Ｅｔ）、システイン（Ｐｒ）、メチオニン、アリルグリシン、プロパルギルグリシン、シクロヘキシルグリシン、シクロヘキシルアラニン、フェニルアラニン、チロシン、トリプトファン、ヒスチジン、１−ナフチルアラニン、２−チエニルアラニン、３−チエニルアラニンおよびそれらの対応する各誘導体を含む群から選ばれるアミノ酸の誘導体である。
【０１１３】
本発明の第７ないし第９の観点のいずれかの実施態様において、Ｘ３はアミノ酸のアミノ酸誘導体であり、ここでアミノ酸はアルファ−アミノ−グリシン、アルファ−ベータ−ジアミノプロピオン酸（Ｄａｐ）、アルファ−ガンマ−ジアミノブタン酸（Ｄａｂ）、オルニチン、リジン、ホモリジン、Ｐｈｅ（４−ＮＨ２）、２−アミノ−３−（４−ピペリジニル）プロピオン酸および２−アミノ−３−（３−ピペリジニル）プロピオン酸を含む群から選ばれ、また該アミノ酸は側鎖で誘導体化されている。
【０１１４】
本発明の第１０の観点において、課題は、好ましくは第７ないし第９の観点のいずれかに記載されており、次の構造：
【０１１５】
【化２５】
【０１１６】
〔構造中、
ＡはＨ、ＮＨ2、ＮＨアルキル、Ｎアルキル2、ＮＨアシル、置換ＮＨアシルおよびＯＨを含む群から選ばれ、
ＢはＣＨ2（アリール）、ＣＨ（アリール）2、ＣＨ2（ヘテロアリール）および置換ＣＨ2（アリール）を含む群から選ばれ、
Ｃ１およびＣ２は個別にかつ独立してアルキルおよび置換アルキルを含む群から選ばれ、場合により該Ｃ１とＣ２の間に結合を形成してもよく、
Ｄはアルキル、シクロアルキル、ＣＨ2（シクロアルキル）、ＣＨ2ＣＨ2（シクロアルキル）、ＣＨ2Ｐｈ（２−Ｍｅ）およびＣＨ2−Ｓ−アルキルを含む群から選ばれ、
ＥはＣＨ2（アリール）、置換ＣＨ2（アリール）およびＣＨ2（ヘテロアリール）を含む群から選ばれ、
Ｆはアルキル、ＣＨ2−Ｓ−アルキル、ＣＨ2ＣＨ2−Ｓ−Ｍｅ、ＣＨ2ＣＨ＝ＣＨ2、ＣＨ−ＣＣＨ、シクロヘキシル、ＣＨ2シクロヘキシル、ＣＨ2Ｐｈ、ＣＨ2ナフチル、ＣＨ2チエニルを含む群から選ばれ、
Ｚ２は−Ｒ３−Ｙであり、Ｒ３はＨ、アルキル、アリールアルキルを含む群から選ばれ、Ｙは場合により存在し、存在する場合はＹはＨ、Ｎ（ＹＢ１）（ＹＢ２）、Ｎ（ＹＢ１）Ｃ（Ｎ−ＹＢ２）−Ｎ（ＹＢ３）（ＹＢ４）、
【０１１７】
【化２６】
【０１１８】
を含む群から選ばれ、ここでＹＢ１、ＹＢ２、ＹＢ３およびＹＢ４は個別にかつ独立してＨ、ＣＮおよびアルキルを含む群から選ばれ、任意にＹＢ１、ＹＢ２、ＹＢ３およびＹＢ４の少なくとも２つを用いて環が形成されていてもよい、かつ
Ｇは、Ｈ、ＯＲ１およびＮＲ１Ｒ２を含む群から選ばれ、Ｒ１およびＲ２は個別にかつ独立してＨ、アルキル、アリール、シクロアルキルおよびアリールアルキルを含む群から選ばれる〕
を有する化合物、好ましくはＣ５ａ受容体拮抗物質により解決される。
【０１１９】
第１０の観点の実施態様において、ＡはＨ、ＮＨ2、ＮＨＥｔ、ＮＨＡｃ、ＯＨを含む群から選ばれ、
ＢはＣＨ2（Ｐｈ）、ＣＨ2Ｐｈ（４−Ｆ）、ＣＨ（Ｐｈ）2、ＣＨ2チエニルおよびＣＨ2ナフチルを含む群から選ばれ、
Ｃ１はＨおよびメチルを含む群から選ばれ、Ｃ２はメチルおよびＣＨ2ＯＨを含む群から選ばれ、又は該Ｃ１とＣ２が結合により連結されている場合は、得られる構造は−（ＣＨ2）2−、−（ＣＨ2）3−、−（ＣＨ2）4−および−ＣＨ2ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ2−を含む群から選ばれ、
ＤはＣＨ2ＣＨ2ｉＰｒ、ＣＨ2ｉＰｒ、シクロヘキシル、ＣＨ2シクロヘキシル、ＣＨ2ＣＨ2シクロヘキシル、ＣＨ2Ｐｈ（２−Ｍｅ）、ＣＨ2−Ｓ−ｔＢｕおよびＣＨ2−Ｓ−ｉＰｒを含む群から選ばれ、
ＥはＣＨ2Ｐｈ、ＣＨ2Ｐｈ（２−Ｃｌ）、ＣＨ2Ｐｈ（３−Ｃｌ）、ＣＨ2Ｐｈ（４−Ｃｌ）、ＣＨ2Ｐｈ（２−Ｆ）、ＣＨ2Ｐｈ（３−Ｆ）、ＣＨ2Ｐｈ（４−Ｆ）、ＣＨ2インドリル、ＣＨ2チエニル、ＣＨ2ベンゾチエニルおよびＣＨ2ナフチルを含む群から選ばれ、
Ｆは（ＣＨ2）3ＣＨ3、（ＣＨ2）2ＣＨ3、（ＣＨ2）2−ｉＰｒ、ＣＨ2−ｉＰｒ、ｉＰｒ、ＣＨ2−Ｓ−Ｅｔ、ＣＨ2ＣＨ2−Ｓ−Ｍｅ、ＣＨ2ＣＨ＝ＣＨ2、ＣＨ2−ＣＣＨおよびシクロヘキシルを含む群から選ばれ、
Ｚ２は−Ｒ３−Ｙであり、Ｒ３はＣＨ2、（ＣＨ2）2、（ＣＨ2）3、（ＣＨ2）4およびＣＨ2−Ｃ6Ｈ4を含む群から選ばれ、ＹはＮＨ2、ＮＨＥｔ、Ｎ（Ｅｔ）2、ＮＨ−Ｃ（ＮＨ）−ＮＨ2および
【０１２０】
【化２７】
【０１２１】
を含む群から選ばれ、かつ
Ｇは、ＮＨ2、ＮＨＭｅ、ＯＨおよびＨを含む群から選ばれる。
【０１２２】
式（VI）に記載された本発明の化合物のこの実施態様の個別の部分は、式（II）の本発明の化合物の部分と次：
【０１２３】
Ｘ１〜Ｘ２は、
【０１２４】
【化２８】
であり、
【０１２５】
Ｘ３は、
【０１２６】
【化２９】
であり、
【０１２７】
Ｘ４は、
【０１２８】
【化３０】
であり、
【０１２９】
Ｘ５は、
【０１３０】
【化３１】
であり、
【０１３１】
Ｘ６は、
【０１３２】
【化３２】
であり、
【０１３３】
Ｘ７は、
【０１３４】
【化３３】
であり、
【０１３５】
およびＸ８はＧである
のように結合することができる。
【０１３６】
本発明の第１〜第１０の観点のいずれかの実施態様において、化合物は次の化合物の１つである：
【０１３７】
【表１】
【０１３８】
本発明の第１１の観点において、前記課題は、先行する請求項のいずれか１項に記載の少なくとも１つの化合物およびさらに薬学的に許容され得る担体を含む医薬組成物により解決される。
【０１３９】
本発明の第１２の観点において、前記課題は、本発明の第１〜第１０の観点のいずれか１項に記載の少なくとも１つの化合物の医薬の製造のための使用により解決される。
【０１４０】
第１２の観点の実施態様において、該医薬は、補体の活性化に伴う状況および／または補体系の抑制により症状が緩和する状況の予防および／または治療に使用される。
【０１４１】
第１２の観点の実施態様において、該医薬は、単独にまたは他の治療剤と組み合わせてＣ５ａ受容体の阻害により症状が緩和する状況の予防および／または治療に使用される。
【０１４２】
第１２の観点の実施態様において、該治療されるべき状況および／または症状が自己免疫疾患、急性炎症疾患、外傷、局所性炎症、ショックおよび火傷を含む群から選択される。
【０１４３】
第１２の観点の実施態様において、該状況は、関節リウマチ、強直性脊椎炎、類肉腫症、全身性紅斑性狼瘡、多発性硬化症、乾癬、敗血症性ショック、出血性ショック、全身炎症性応答症候群（ＳＩＲＳ）、多発性器官不全（ＭＯＦ）、喘息、血管炎、心筋炎、皮膚筋炎、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、天疱瘡、重症筋無力症、糸球体腎炎、急性呼吸不全、発作、心筋梗塞、再灌流傷害、神経知覚機能障害、抗リン脂質症候群、火傷、眼の炎症性疾患、全身性疾患の局所的発現、血管の炎症性疾患、および中枢神経系の急性障害を含む群から選択される。
【０１４４】
第１２の観点の実施態様において、該眼の炎症性疾患がブドウ膜炎、加齢性黄斑変性、糖尿病性網膜症、糖尿病性斑点浮腫、眼の天疱瘡、角結膜炎、スティーブンス−ジョンソン症候群、およびグレーブス眼症を含む群から選択される。
【０１４５】
第１２の観点の実施態様において、該状況は、全身性疾患の局所的発現であり、全身性疾患が関節リウマチ、ＳＬＥ、Ｉ型糖尿病、およびII型糖尿病を含む群から選択される。
【０１４６】
第１２の観点の実施態様において、該発現が眼、脳、血管、心臓、肺臓、腎臓、肝臓、胃腸管、脾臓、皮膚、骨格系、リンパ系、および血液における発現を含む群から選択される。
【０１４７】
第１２の観点の実施態様において、該血管の炎症性疾患が血管炎、血管漏出、および動脈硬化症を含む群から選択される。
【０１４８】
本発明の第１３の観点において、前記課題は、本発明の第１〜第１０の観点のいずれか１項に記載の少なくとも１つの化合物の予防および／または手術の支援のための、特にそれらの目的の医薬の製造のための使用により解決される。
【０１４９】
本発明の第１２および第１３の観点の実施態様においては、該医薬が予防および／または手術の支援のために使用される。
【０１５０】
本発明の第１２および第１３の観点の実施態様においては、該医薬が予防および／または手術の支援および／または術後治療のために使用される。ここで手術はＣＡＢＧ、ＰＡＣＴ、ＰＴＡ、ＭｉｄＣＡＢ、ＯＰＣＡＢ、血栓溶解、器官移植、および脈管クランピングを含む群から選択される。
【０１５１】
本発明の第１２および第１３の観点の実施態様においては、該医薬が血栓溶解治療に使用される。
【０１５２】
本発明の第１２および第１３の観点の実施態様においては、該医薬が透析療法の設定において、場合によりその療法の前、中、および／または後に使用される。
【０１５３】
本発明の第１２および第１３の観点の実施態様においては、該医薬が移植した器官または移植する器官の器官損傷を予防するために使用される。
【０１５４】
本発明の第１２および第１３の観点の実施態様においては、該医薬が移植拒絶反応の予防または治療に使用される。
【０１５５】
さらなる観点において、本発明は患者の処置方法に関する。ここでその方法は、本発明の１個または数個の化合物の投与を含んでいる。この処置は狭義における治療でありうるが、また予防処置と二次的治療も含む。該方法の実施態様において、治療は、本発明の阻害物質の予防的投与によって神経認知（neurocognitive）機能障害から保護されるべきＣＰＢ（心肺バイパス）患者の処置である。
【０１５６】
治療される患者は、好ましくは哺乳動物、さらに好ましくは家畜、競技用動物およびペット、および最も好ましくはヒトである。好ましい実施態様において、患者はそうした処置中の患者である。さらに好ましい実施態様において、患者は、前記の疾患の１つに侵され、その処置のために本発明の化合物を使用してもよい患者である。
【０１５７】
それゆえ本発明は第１に、正の電荷を含む先行技術の拮抗性ペプチドの固有的な薬学的欠点を克服したＣ５ａ受容体用の拮抗物質を提供する。
【０１５８】
本発明は、先行技術の技術的教示と対照的に、生理学的条件下、特にpH７．４において、正のネット電荷を有さず、および／または生理学的条件下でＣ−末端アミノ酸が正の電荷を保有しない、Ｃ５ａ受容体用の拮抗物質も得られるという驚くべき知見に基づく。
【０１５９】
本発明者らの理解によれば、薬理学的見地からペプチド中の正の電荷は非常に不利となり得る。正の電荷は、たとえばヒスタミン放出へと導き、膜の透過性の低下を引き起こし得る（例１５参照）。したがって正の電荷を保有しないペプチド性の拮抗物質（以下においては、化合物という）の開発が特に望まれる。
【０１６０】
加えて、Ｃ−末端正電荷の回避はさらに前向きの効果を持ち得る：たとえば、受容体特異性、または薬物動力学、血漿タンパク質結合もしくは変異原性などの重要な生体内パラメータが前向きの影響を受け得る。
【０１６１】
本発明で開示されている化合物は、機能的アッセイシステムにおけるそれらのＩＣ50値用の一次的アッセイにおいて試験された。好ましいことに、全ての化合物、ペプチドおよび偽ペプチド体が本発明でいう顕著な抑制活性、すなわち実施例１に記載した機能的アッセイシステムにおいて２００nM未満のＩＣ50値を有することが認められた。
【０１６２】
特に、本発明の化合物はＣ５ａ受容体拮抗物質である。さらにより好ましくは、それらはペプチドまたは偽ペプチド体である。さらにまた本発明は、本発明に従ってＣ５ａ受容体拮抗物質として使用される化合物は荷電されていないＣ−末端アミノ酸、アミノ酸誘導体またはアミノ酸類似体を保有しているという驚くべき知見に基づく。
【０１６３】
本発明の特に好ましい化合物及び拮抗物質は、つぎの環状化合物である。
【０１６４】
【表２】
【０１６５】
しかし本発明との関係において、鎖状、したがって構造的にフレキシブルであるペプチドが、構造的に固定された環状ペプチドと同様に有効な阻害物質になり得るという驚くべきことが見出された。この理由は、疎水性アミノ酸、アミノ酸誘導体またはアミノ酸類似体によるＣ−末端の荷電されたアルギニンの置換であり得る。本発明のそうした鎖状ペプチドの例は、特に以下の表に示される化合物である。
【０１６６】
【表３】
【０１６７】
フィンチ（Finch）ら1999 Journal of Medicinical Chemistry 42: 1965-1974; ウオン(Wong)ら1999 IDrugs 2: 686-693, US 4,692,511, US 5,663,148, WO 90/09162, WO 92/11858, WO 92/12168, WO 92/21361, WO 94/07518, WO 94/07815, WO 95/25957, WO 96/06629, WO 99/00406, and WO 99/13899などの先行技術で知られている鎖状のペプチドは、一般的に、WO 99/00406（たとえばＡｃ−Ｐｈｅ−［Ｌｙｓ−Ｐｒｏ−ｃｈａ−Ｔｒｐ−ａｒｇ］，Ａｃ−Ｐｈｅ−［Ｏｒｎ−Ｐｒｏ−ｃｈａ−Ｔｒｐ−ａｒｇ］，Ａｃ−Ｐｈｅ−［Ｏｒｎ−Ｐｒｏ−ｃｈａ−Ｔｒｐ−Ａｒｇ］，Ａｃ−Ｐｈｅ−［Ｌｙｓ−Ｐｒｏ−ｃｈａ−Ｔｒｐ−Ａｒｇ］）に記載されている環状のペプチドに比べて、Ｃ５ａの明確に悪い拮抗物質である。拮抗活性の点から、WO99/00406に記載された最も活性のある鎖状ペプチドは、Ｍｅ−Ｐｈｅ−Ｌｙｓ−Ｐｒｏ−ｃｈａ−Ｔｒｐ−ａｒｇという配列と、０．０８５μMというＩＣ50値（ヒトＰＭＮｓを用いた細胞性ミエロパーオキシダーゼ放出アッセイでの測定）を有している。対照的に、対比用の環状ペプチドであるＡｃ−Ｐｈｅ−［Ｌｙｓ−Ｐｒｏ−ｃｈａ−Ｔｒｐ−ａｒｇ］（これもまたWO 99/00406より）は０．０１２μMというＩＣ50値を有している。WO 99/00406には、環状ペプチドの構造的フレキシビリティの減少がＩＣ５０を減少、すなわち向上に導くと記述している。このことが、Ａｃ−Ｐｈｅ−［Ｌｙｓ−Ｐｒｏ−ｃｈａ−Ｔｒｐ−ａｒｇ］およびＡｃ−Ｐｈｅ−［Ｏｒｎ−Ｐｒｏ−ｃｈａ−Ｔｒｐ−Ａｒｇ］のような環状−フレキシビチティが少ないことを意味する−阻害物質の開発に反映されている。
【０１６８】
それゆえ、本発明者らは本発明の少なくとも１つの観点に関して従来技術の認識から意図的に離れ、そしてＣ５ａＲ拮抗物質として使用可能な化合物の新しい種類を提供する。
【０１６９】
まず本発明は、ＩＣ５０ｓ＜２００nMのペプチド性および偽ぺプチド体性のＣ５ａＲ拮抗物質を記載する。これらは生理学的pH値（pH７．４）の下で正のネット電荷を担持せず、および／またはそのＣ−末端アミノ酸が正の電荷を担持しない。ＩＣ50値は、機能的アッセイ（Koehl 1997 The Anaphylatoxins. In: Dodds, A.W., Sim, R.B.(Eds.), Complement: A Practical Approach. Oxford, pp. 135-163）により決定する。この発明による化合物はしたがって、特に生理学的条件下でＣ５ａＲ拮抗物質として用いることができる。
【０１７０】
この発明による化合物については、Ｃ５ａＲ結合ペプチドのＣ−末端アルギニンを脂肪族、芳香族またはヘテロ芳香族種の適切な疎水性置換基で置き換えることができるという知見が強調される。
【０１７１】
この発明による化合物、特にペプチドおよび偽ペプチド体のもう一つの特徴は、細胞アッセイにおいて少なくとも１４３０nMの濃度まで作動活性が存在しないことである。例示としての実施例１２は、本発明の選択されたペプチドでのＣ５ａＲ作動活性決定法を用いた測定結果を示している。明らかに本発明の化合物は最も高い濃度まで作動活性を示さない。本発明の範囲内において、本発明の以下の化合物：ＨＯＣＨ2（ＣＨＯＨ）4−Ｃ＝Ｎ−Ｏ−ＣＨ2−ＣＯ−Ｐｈｅ−［Ｏｒｎ−Ｐｒｏ−ｃｈａ−Ｔｒｐ−Ｎｌｅ］，Ｐｈ−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＯ−［Ｏｒｎ−Ｐｒｏ−ｃｈａ−Ｔｒｐ−Ｎｌｅ］，Ａｃ−Ｐｈｅ−［Ｏｒｎ−Ｈｙｐ−ｃｈａ−Ｔｒｐ−Ｐｈｅ］，Ｈ−Ｐｈｅ−［Ｏｒｎ−Ｐｒｏ−ｃｈａ−Ｔｒｐ−Ｐｈｅ］，Ａｃ−Ｐｈｅ−［Ｏｒｎ−Ｐｒｏ−ｃｈａ−Ｔｒｐ−Ｐｈｅ］，Ａｃ−Ｌｙｓ−Ｐｈｅ−
［Ｏｒｎ−Ｐｒｏ−ｃｈａ−Ｔｒｐ−Ｎｌｅ］，Ｈ−Ｐｈｅ−［Ｏｒｎ−Ｐｒｏ−ｃｈａ−Ｔｒｐ−Ｎｌｅ］，Ｈ−Ｐｈｅ−［Ｏｒｎ−Ｓｅｒ−ｃｈａ−Ｔｒｐ−Ｎｌｅ］，Ａｃ−Ｐｈｅ−［Ｏｒｎ−Ｐｒｏ−ｃｈａ−Ｔｒｐ−Ｅａｆ］，Ａｃ−Ｐｈｅ−Ｏｒｎ−Ｐｒｏ−ｃｈａ−Ｔｒｐ−Ｐｈｅ−ＮＨ2，Ａｃ−Ｐｈｅ−Ｏｒｎ−Ｐｒｏ−ｃｈａ−Ｂｔａ−Ｐｈｅ−ＮＨ2，Ａｃ−Ｅｂｗ−Ｏｒｎ−Ｐｒｏ−ｃｈａ−Ｔｒｐ−Ｐｈｅ−ＮＨ2，Ａｃ−Ｐｈｅ−Ｏｒｎ−ｃｈａ−ｃｈａ−Ｂｔａ−Ｐｈｅ−ＮＨ2，Ａｃ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−ｃｈａ−Ｔｒｐ−Ｐｈｅ−ＮＨ2，Ａｃ−Ｐｈｅ−Ｏｒｎ−Ｐｉｐ−ｃｈａ−Ｔｒｐ−Ｐｈｅ−ＮＨ2，Ａｃ−Ｐｈｅ−Ｏｒｎ−Ａｚｅ−ｃｈａ−Ｔｒｐ−Ｐｈｅ−ＮＨ2，Ａｃ−Ｐｈｅ−Ｔｒｐ−Ｐｒｏ−ｃｈａ−Ｔｒｐ−Ｐｈｅ−ＮＨ2，Ａｃ−Ｔｈｉ−Ｏｒｎ−Ｐｉｐ−ｃｈａ−Ｂｔａ−Ｐｈｅ−ＮＨ2，Ａｃ−Ｐｈｅ−Ｏｒｎ−Ｐｒｏ−ｈｌｅ−Ｂｔａ−Ｐｈｅ−ＮＨ2，Ａｃ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ（ＣＨ2−ＣＨ2）−Ｐｒｏ−ｃｈａ−Ｂｔａ−Ｐｈｅ−ＮＨ2
が純粋な拮抗物質である本発明のよるペプチドの例である。
【０１７２】
Ｃ５ａＲの拮抗作用の詳細な分析および化合物Ａｃ−Ｐｈｅ−［Ｏｒｎ−Ｐｒｏ−ｃｈａ−Ｔｒｐ−Ａｒｇ］のファルマコフォアモデルの開発のために、アミノ酸Ｐｈｅ、ＴｒｐおよびＡｒｇがＬ−アラニンで置き換えられ、ＰｒｏがＮＭｅ−アラニンで置き換えられ、さらにｃｈａがＤ−アラニンで置き換えられた（単一置換）。得られたペプチドは、それらのＣ５ａＲ拮抗活性に関して機能的アッセイにより分析された。このアプローチから、Ｔｒｐ、ｃｈａおよびＰｈｅのアミノ酸側鎖のメチル基での置換が活性の明確な損失（ＩＣ50値＞３０μM）に至ることが明らかである。対照的に、拮抗物質Ａｃ−Ｐｈｅ−［Ｏｒｎ−Ｐｒｏ−ｃｈａ−Ｔｒｐ−Ａｒｇ］の活性は、ＰｒｏがＮＭｅＡｌａで置き換えられた分子の活性に相当する（２５nMに対しＩＣ50＝２０nM）。ＡｒｇへのＡｌａの置換は、ＴｒｐおよびＰｈｅへの置換よりも目立たないが、活性の明確な損失に至る（ＩＣ50＝２０nM 対ＩＣ50＝５．６μM）。
【０１７３】
ペプチドＡｃ−Ｐｈｅ−［Ｏｒｎ−Ｐｒｏ−ｃｈａ−Ｔｒｐ−Ａｒｇ］および類似化合物における追加の置換はそれぞれ、驚くべきことに、特筆すべき活性を有する多数のペプチドおよび偽ペプチド体に至る（実施例１１）。特に以下のペプチド：
Ａｃ−Ｐｈｅ−［Ｏｒｎ−Ｐｒｏ−ｃｈａ−Ｔｒｐ−Ｐｈｅ］，Ａｃ−Ｐｈｅ−［Ｏｒｎ−Ｈｙｐ−ｃｈａ−Ｔｒｐ−Ｐｈｅ］，Ａｃ−Ｐｈｅ−［Ｏｒｎ−Ｐｒｏ−ｃｈａ−Ｔｒｐ−Ｐａｆ］，Ａｃ−Ｐｈｅ−［Ｏｒｎ−Ｐｒｏ−ｃｈａ−Ｔｒｐ−Ｅｃｒ］，Ａｃ−Ｐｈｅ−［Ｏｒｎ−Ｐｒｏ−ｃｈａ−Ｔｒｐ−Ｐｐａ］，Ａｃ−Ｐｈｅ−［Ｏｒｎ−Ｐｒｏ−ｃｈａ−Ｔｒｐ−Ｎｌｅ］，Ａｃ−Ｐｈｅ−［Ｏｒｎ−Ｐｒｏ−ｃｈａ−Ｔｒｐ−Ｍｅｔ］，Ａｃ−Ｐｈｅ−［Ｏｒｎ−Ｐｒｏ−ｃｈａ−Ｔｒｐ−Ｎｖａ］，Ａｃ−Ｐｈｅ−［Ｏｒｎ−Ｐｒｏ−ｃｈａ−Ｔｒｐ−Ｈｌｅ］，Ａｃ−Ｐｈｅ−［Ｏｒｎ−Ｐｒｏ−ｃｈａ−Ｔｒｐ−Ｅａｆ］，Ａｃ−Ｐｈｅ−［Ｏｒｎ−Ｐｒｏ−ｃｈａ−Ｔｒｐ−Ｅｂｄ］，Ａｃ−Ｐｈｅ−［Ｏｒｎ−Ｐｒｏ−ｃｈａ−Ｔｒｐ−Ｅａｇ］，Ａｃ−Ｐｈｅ−［Ｏｒｎ−Ｐｒｏ−ｃｈａ−Ｔｒｐ−Ｐｍｆ］，Ａｃ−Ｐｈｅ−［Ｏｒｎ−Ｐｒｏ−ｃｈａ−Ｔｒｐ−２Ｎｉ］，Ａｃ−Ｐｈｅ−［Ｏｒｎ−Ｐｒｏ−ｃｈａ−Ｔｒｐ−Ｔｈｉ］，Ｈ−Ｐｈｅ−［Ｏｒｎ−Ｐｒｏ−ｃｈａ−Ｔｒｐ−Ｎｌｅ］，Ａｃ−Ｐｈｅ−［Ｏｒｎ−Ｐｒｏ−ｃｈａ−Ｔｒｐ−Ｎｌｅ］，Ａｃ−Ｌｙｓ−Ｐｈｅ−［Ｏｒｎ−Ｐｒｏ−ｃｈａ−Ｔｒｐ−Ｎｌｅ］，Ａｃ−Ｐｈｅ−［Ｏｒｎ−Ｓｅｒ−ｃｈａ−Ｔｒｐ−Ｐｈｅ］，ＨＯＣＨ2（ＣＨＯＨ）4−Ｃ＝Ｎ−Ｏ−ＣＨ2−ＣＯ−Ｐｈｅ−［Ｏｒｎ−Ｐｒｏ−ｃｈａ−Ｔｒｐ−Ｎｌｅ］，Ａｃ−Ｐｈｅ−［Ｏｒｎ−Ｈｙｐ（ＣＯＣＨ2ＯＣＨ2ＣＨ2ＯＣＨ2ＣＨ2ＯＣＨ3）−ｃｈａ−Ｔｒｐ−Ｐｈｅ］，Ａｃ−Ｐｈｅ−［Ｏｒｎ−Ｈｙｐ（ＣＯＮＨＣＨ2ＣＯＨ（ＯＨ）ＣＨ2ＯＨ）−ｃｈａ−Ｔｒｐ−Ｐｈｅ］，フェニルプロピロニル−［Ｏｒｎ−Ｐｒｏ−ｃｈａ−Ｔｒｐ−Ｎｌｅ］，Ａｃ−Ｐｈｅ−Ｏｒｎ−Ｐｒｏ−ｈｌｅ−Ｂｔａ−Ｐｈｅ−ＮＨ2，Ａｃ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ（ＣＨ2−ＣＨ2）−Ｐｒｏ−ｃｈａ−Ｂｔａ−Ｐｈｅ−ＮＨ2
は特筆すべき阻害活性を示す。
【０１７４】
ペプチドの経口吸収は、大きさ、電荷および疎水性度のような種々のファクターに影響される。にもかかわらず、ペプチドの経口利用は演繹的に（priori）予測できない。一般に、ペプチドは経口利用性に馴染まないと看做されている（Burton et al. 1996 Journal of Pharmaceutical Sciences 85: 1337-1340）。経口吸収の評価のモデルは、腸の上皮細胞の単層を通してのＡＢ透過度の測定である（たとえばＣａＣＯ２またはＴＣ−７）（実施例１５、Lennernaes 1997 Journal of Pharmacy and Pharmacology 49: 627-38）。Ｃ５ａＲ拮抗物質として使用し得る本発明の化合物は、Ｃ−末端アルギニンの疎水性置換による顕著に増大したＡＢ透過度を示す。たとえば、拮抗物質Ａｃ−Ｐｈｅ−［Ｏｒｎ−Ｈｙｐ−ｃｈａ−Ｔｒｐ−Ｐｈｅ］は、荷電された拮抗物質Ａｃ−Ｐｈｅ−［Ｏｒｎ−Ｐｒｏ−ｃｈａ−Ｔｒｐ−Ａｒｇ］の０．５２×１０-6という悪い透過度に比べて、１４．３×１０-6cm/sという驚くべき高い透過度を有している。この高い透過度は、経口的に良好に利用できる化合物に近づいた範囲内の数値を意味している。経口的に良好に利用できる化合物の例は、Lennernasによるこの試験において３１．１×１０-6cm/sというＡＢ透過度を示すプロパノロール（Propanolol）である。
【０１７５】
１つの実施態様において、本発明の化合物がＸ１および／またはＸ４に水溶性を向上する導入基を有することも、本発明の範囲内である。水溶性の向上のために特に有用なことは、水と強い相互作用を持つことができ、かつ強く可溶化される基の導入である。よく使用される基は：ヒドロキシ、ケト、カルボキシアミド、エーテル、尿素、カルバメート、アミノ、置換アミノ、グアニジノ、ピリジル、カルボキシルである。これらの開示された基は明示的にＸ１および／またはＸ４位の全てに導入され、１または数個の水溶性増大基が両方に導入され得る。数個の基の導入の例は、カルボハイドレイト残基およびエチレングリコールの付加である。
【０１７６】
したがって本発明はさらにまた、特に本発明にしたがって追加の修飾によって溶解性が向上したペプチド性および偽ぺプチド性のＣ５ａＲ拮抗物質をも含む。そうした修飾は当業者に知られており、そして、たとえば前記の溶解性向上基の導入を含む。これが効率的な方法であること、そしてそれぞれ高度に活性な拮抗物質を導くことは、以下の実施例により示されるであろう。
【０１７７】
実施例１３によれば、化合物１は水性ＨＥＰＥＳ緩衝液（pH７．４）中で８％の溶解性を示す。これに対し化合物４０は、ＨＥＰＳ緩衝液中で９４％の溶解性を有している。化合物１に比較して追加のＯＨ基を有する化合物２は、１３％の溶解性を示す。化合物４に示すようにさらに複雑な親水性基を付加することにより、溶解性は２２％（化合物２８）から８４％（化合物４）に増大する。このことは、化合物４が荷電していなくとも真実である。それゆえ、疎水性の特徴にもかかわらず本発明のぺプチドおよび偽ペプチドが良好な水溶性の形態に変換され得ることが保証される。
【０１７８】
以下に、いくつかの用語について、本発明の実施態様で使用されるべき意味を、ここで特により詳細に記述する。これらの用語は定義として時折参照されるが、種々の用語の意味は必ずしもこれらに限定されるものではない。
【０１７９】
「含む（comprises）」という用語は、好ましい態様において、それぞれの構造的要素が含まれるが、構造はそれに限定されるものではないことを意味する。
【０１８０】
「置換された（substituted）」という用語は、好ましい態様において、ある基またはある化合物の１個または数個の水素原子が異なる原子、原子団、分子または分子団で置き換えられることを意味する。これに関連して、そうした原子、原子団、分子または分子団自身は置換基（substituents）または置換（substitutions）と称される。いずれの置換に必要な要件は、慣習的に通常の原子価を超えず、かつ置換により安定な化合物になることである。２個の水素原子の置換によって、カルボニル基（Ｃ＝Ｏ）が発生し得る。カルボニル基は好ましくは芳香族部分には存在しない。
【０１８１】
置換基または置換は個別的にまたは組み合わせて、好ましくは、ヒドロキシル、アルコキシル、メルカプト、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、アリールアルキル、アリールアルコキシ、ヘテロアリール、アリールオキシ、ハロゲン、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、シアノ、ニトロ、アジド、アミノ、アミノアルキル、カルボキシアミド、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、アシル、オキサゾリル、オキシアシル、カルボキシル、カルバメート、トリアルキルシリル、スルホニル、スルホンアミドおよびスルフリルよりなる群から選ばれる。各置換基自身は、さらに１または数個のさらなる置換基で置換され得る。これは特にアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリールおよびアリールオキシに適用される。さらにまた、ここで記述される如何なる定義もまた置換基に適用される。
【０１８２】
「アルキル」という用語は、本発明の好ましい態様において、炭素原子を１〜１０個含む飽和脂肪族ラジカルまたは２〜１２個の炭素原子と少なくとも１個の二重結合および３重結合を含むモノまたはポリ不飽和脂肪族炭化水素ラジカルをいう。「アルキル」という用語は、分枝を有するおよび分枝を有しないアルキル基の両方を含む。分枝を有しない１〜８個の炭素原子を有するアルキル基が好ましい。分枝を有しない１〜６個の炭素原子を有するアルキル基および分枝を有する３〜６個の炭素原子を有するアルキル基が特に好ましい。「アルキル」という用語は、「ａｌｋ」または「ａｌｋｙｌ」の前に付ける結合語から組み立てられた如何なる類似物をも含むことを理解されたい。
【０１８３】
たとえば、「アルコキシ」または「アルキルチオ」という用語は、酸素または硫黄原子で結合されているアルキル基をいう。「アルカノイル」はカルボニル基（Ｃ＝Ｏ）で結合しているアルキル基をいう。
【０１８４】
本発明の態様において、「シクロアルキル」という用語は、上記で定義したアルキル基の環状誘導体であり、場合により不飽和および／または置換されていてもよい。飽和シクロアルキル基、特に３〜８個の炭素原子を有しているものが好ましい。特に好ましいものは、３〜６個の炭素原子を有するシクロアルキル基である。
【０１８５】
本発明の態様において、「アリール」という用語は、炭素原子を６〜１４個有する芳香族基をいい、「置換されたアリール」とは１個以上の置換基をもつアリール基をいう。
【０１８６】
前記に定義した「アルキル」、「シクロアルキル」および「アリール」はいずれもハロゲン化された誘導体を含む。ここでハロゲン化された誘導体は１個または数個のハロゲン原子を含んでいる。ハロゲン化された誘導体は以下に定義する任意のハロゲンラジカルを含んでいる。
【０１８７】
「ハロ」という用語は、本発明の好ましい態様において、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードから選択されるハロゲンラジカルをいう。好ましいハロ基はフルオロ、クロロおよびブロモである。
【０１８８】
本発明の態様において、「ヘテロアリール」という用語は、安定な５〜８員環、好ましくは５員環もしくは６員環の単環型、または８〜１１員環の２環型の芳香族複素環ラジカルをいい、ここで各複素環は炭素原子ならびに窒素、酸素および硫黄よりなる群から選ばれる１〜４個のヘテロ原子より構成されていてもよい。複素環は環のいずれの原子と結合して安定な構造を形成してもよい。本発明の範囲内で好ましいヘテロアリールラジカルとしては、たとえばフラニル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チアジアゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、インドリジニル、インドリル、イソインドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、インダゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンズチアゾリル、ベンズオキサゾリル、プリニル、キノリジニル、キノリニル、イソキノリニル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノザリニル、ナフタリジニル、プテリジニル、カルバゾリル、アクリジニル、フェナジニル、フェノチアジニルおよびフェノキザジニルである。
【０１８９】
本発明の態様において、「ヘテロシクリル」という用語は、安定な５〜８員環、好ましくは５員環もしくは６員環の単環型、または８〜１１員環の２環型の複素環ラジカルをいい、飽和でも不飽和でもよいが、芳香族ではない。各複素環は炭素原子ならびに窒素、酸素および硫黄よりなる群から選ばれる１〜４個のヘテロ原子の両方より構成されていてもよい。複素環は環のいずれの原子と結合して安定な構造を形成してもよい。本発明の範囲の好ましい複素環ラジカルには、たとえばピロリニル、ピロリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピラニル、チオピラニル、ピペラジニル、インドリニル、アゼチジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、テトラヒドロフラニル、ヘキサヒドロピリミジニル、ヘキサヒドロピリダジニル、２，５−ジオキソ−ヘキサヒドロ−ピリミジン−４−イル、２，６−ジオキソ−ピペリジン−４−イル、２−オキソ−ヘキサヒドロ−ピリミジン−４−イル、２，６−ジオキソ−ヘキサヒドロ−ピリミジン−４−イル、３，６−ジオキソ−ピペラジン−２−イル、１，４，５，６−テトラヒドロピリミジン−２−イルアミン、ジヒドロ−オキサゾリル、１，２−チアジナニル−１、１−ジオキシド、１，２，６−チアジアジナニル−１、１−ジオキシド、イソチアゾリジニル−１、１−ジオキシドおよびイミダゾリジニル−２，４−ジオンが含まれる。
【０１９０】
「ヘテロシクリル」、「ヘテロアリール」および「アリール」という用語が他の表現または用語と共に使用されている場合、上記の定義がさらに適用され得る。たとえば、「アロイル」はカルボニル基（Ｃ＝Ｏ）に結合したフェニルまたはナフチルをいう。
【０１９１】
各アリールまたはヘテロアリール化合物はまた、その一部または全部がハロゲン化された誘導体をも含む。たとえば、キノリニルはデカヒドロキノリニルおよびテトラヒドロキノリニルをも含み得る。ナフチルはテトラヒドロナフチルなどの水素化誘導体をも含み得る。
【０１９２】
本発明の範囲内で、「窒素」または「Ｎ」および「硫黄」または「Ｓ」という用語には、ニトロン（nitrones）やＮ−オキシドなどの窒素の酸化物誘導体またはスルホキサイドやスルホンなどの硫黄の酸化物誘導体、ならびに任意の窒素およびＨＣｌ−またはＴＦＡ−塩の４級形態が含まれる。
【０１９３】
ラジカルはモノ−、ジ−、トリ−およびテトラガジカルのいずれでもよい。これにより、様々な用語の意味の若干の変化が可能となる。たとえば「プロピル」と記載されたジ−ラジカルは必然的に「プロピレン」（たとえば−（ＣＨ2）3−）を意味する。
【０１９４】
たとえば「１〜５」というような範囲の限界を特定する記述はいずれも、１から５の整数、すなわち１、２、３、４および５を意味する。換言すれば、２個の整数で定義された範囲はいずれも、その限界を定義する２つの整数とその範囲に含まれるいずれの整数との両方を含む。
【０１９５】
本発明はまた、記載された化合物のすべての同位体原子を含む。同位体は同じ原子番号を持つが質量数が異なる原子である。たとえば、トリリウムおよびデウテリウムは水素の同位体である。炭素の同位体の例は11Ｃ、13Ｃおよび14Ｃである。
【０１９６】
「エネルギー的に到達可能な配座異性体」という用語は、最も低いエネルギー立体構造を超え約２０kca/molウインドウ内に入る化合物の任意の配座異性体を意味する。これに関して、たとえばMacroModel(登録商標) v 7.0, Schroedinger Inc. Portland, Oregon, USA (http://www.schrodinger.com）などのような分子モデルソフトウェアに導入されたＭＭ２、ＭＭ３またはＭＭＦＦフォースフィールド（force fields）を用いるMonte Carloまたは系統的立体構造検索が使用できる。
【０１９７】
アミノ酸は当業者に周知であり、アミノとカルボン酸基の両方を含む分子であることで定義される。天然および非天然アミノ酸の両方を意味する。例はα−、β−およびω−アミノ酸であり、ここで好ましくはα−アミノ酸、より好ましくはα−Ｌ−アミノ酸を用いる。アミノ酸がより詳細には特定されていない場合（たとえば「トリプトファン」）、Ｌ−およびＤ−体の両方を意味する。
【０１９８】
天然アミノ酸は、グリシン、ロイシン、イソロイシン、バリン、アラニン、フェニルアラニン、チロシン、トリプトファン、アスパラギン酸、アスパラギン、グルタミン酸、グルタミン、システイン、メチオニン、アルギニン、リジン、プロリン、セリン、スレオニンおよびヒスチジンから選ばれたＬ−アミノ酸である。
【０１９９】
非天然アミノ酸は非蛋白新生（non protenogenic）アミノ酸であり、限定されないが、Ｄ−アミノ酸、Ｎ−アルキル−アミノ酸、ホモアミノ酸、α，α−２置換アミノ酸およびデヒドロアミノ酸を含む。
【０２００】
アミノ酸誘導体はアミノ酸をそのＣ−および／またはＮ−末端を修飾することで得られる化合物である。非限定的な例は、カルボキシル基の塩、エステル、アシルヒドラジド、ヒドロキサム酸またはアミドへの変換、アミノ基のアミド、尿素、チオウレア、チオアミド、スルホンアミド、燐酸アミド、ホウ酸アミドまたはアルキルアミンへの変換である。アミノ酸のＣおよび／またはＮ−末端での修飾で得られる化合物の部分もまた、アミノ酸ユニットという。さらにアミノ酸はその側鎖で誘導化されていてもよい。誘導化されたアミノ酸が側鎖が１回または数回誘導化されているアミノ酸であるなら、この種の誘導化は通常特段の記述をする。好ましい側鎖の誘導化は、特に側鎖が官能基をもつようにすることである。好ましい官能基は、たとえばアミノ基、カルボキシル基、チオ基またはアルコール基である。
【０２０１】
アミノ酸類似体は、アミノ酸のアミノ基および／またはカルボキシル基をそれらに類似させる他の基で置き換えることで得られる化合物である。非限定的な例は、チオアミド、尿素、チオウレア、アシルヒドラジド、エステル、アルキルアミン、スルホンアミド、燐酸アミド、ケトン、アルコール、ボロン酸アミド、ベンゾジアゼピンおよび他の芳香族または非芳香族複素環類である（概要書としてM. A. Estiarte, D. H. Rich in Burgers Medicinal Chemistry, 6th edition, volume 1, part 4, John Wiley & Sons, New York, 2002参照）。
【０２０２】
芳香族アミノ酸はアリールまたはヘテロアリール基を含むアミノ酸である。非限定的な例は、フェニルアラニン、２−フルオロ−フェニルアラニン、３−フルオロ−フェニルアラニン、４−フルオロ−フェニルアラニン、２−クロロ−フェニルアラニン、３−クロロ−フェニルアラニン、４−クロロ−フェニルアラニン、チロシン、ヒスチジン、トロプトファン、ホモ−フェニルアラニン、ホモ−チロシン、ホモ−ヒシチジン、ホモ−トリプトファン、１−ナフチルアラニン、２−ナフチルアラニン、２−チエニルアラニン、３−チエニルアラニン、ベンゾチエニルアラニン、フリルアラニン、チアゾリルアラニン、ピリジルアラニン、テトラヒドロイソチノリン−２−カルボン酸、２−アミノインダン−２−カルボン酸、ビフェニルアラニン、３，３−ジフェニルアラニンおよび相当するＤ−およびβ−アミノ酸である。
【０２０３】
疎水性アミノ酸は、疎水性アルキル−、シクロアルキル−、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリール基を含むアミノ酸である。非限定的な例は、ロイシン、イソロイシン、バリン、フェニルアラニン、チロシン、ヒスチジン、システイン、システイン（ｉＰｒ）、システイン（ｔＢｕ）、メチオニン、プロリン、トリプトファン、ノルロイシン、ノルバリン、ホモロイシン、シクロヘキシルアラニン、シクロペンチルアラニン、１−ナフチルアラニン、２−ナフチルアラニン、２−チエニルアラニン、３−チエニルアラニン、ベンゾチエニルアラニン、アリルグリシン、プロパギルグリシン、２−メチル−フェニルアラニン、３−メチル−フェニルアラニン、４−メチル−フェニルアラニン、ホモシクロヘキシルアラニン、シクロヘキシルグリシン、ｎ−シクロヘキシルグリシン、オクタヒドロインドール−２−カルボン酸およびおよび相当するＤ−およびβ−アミノ酸である。
【０２０４】
アミノ酸ユニットの生物学的結合特性は、生物学的分子との相互作用の間における各アミノ酸で示される結合特性である。生物学的分子は特に生物学的機能を発揮する分子である。そうした生物学的分子の非限定的な例は、タンパク質−またはペプチド−に基づく受容体である。
【０２０５】
アミノ酸の生物学的結合特性に模擬または模倣する基またはユニットは、受容体または相互作用パートナー（interacting partner）、好ましくは生物学的受容体または生物学的相互作用パートナー、アミノ酸自身と同一または類似する相互作用を達成する基として定義される。そうした基の選択のために、生物学的受容体と各アミノ酸の最も好ましい相互作用の観点から最も広範なものであることを考慮することが好ましい。たとえばアミノ酸のカルボキシル基の酸素原子は水素結合アクセプタとして機能することができ、一方、ＮＨプロトンは水素結合ドナーとして相互作用を確立し得る。アミノ酸はその側鎖を介して受容体と追加的に相互に作用し得る。フェニルアラニンおよびトリプトファンはメチレン側鎖または芳香族基を介する疎水性相互作用と芳香族基を介するπ−π相互作用の両方を確立し得る。加えて、トリプトファンのインドール基はそのＮＨ基を介して水素結合ドナーとして働き得る。シクロヘキシルアラニンおよびノルロイシンは原則的に、それらのアルキル側鎖および／またはシクロアルキル側鎖を介して生物学的受容体と疎水的な相互作用を確立し得る。アミノ酸の完全な側鎖だけではなく側鎖の部分もまた重要な相互作用を確立し得る。
【０２０６】
アミノ酸の生物学的結合特性に模擬もしくは模倣する、またはこの特性を発揮する基またはユニットが、各アミノ酸の前記相互作用の少なくとも１つを確立し得るなら、この基またはユニットはその生物学的結合特性を模擬することができる。
【０２０７】
基の定義に関連してここで使用されているように、「およびその各誘導体」という用語は、個々の化合物、化合物の基、分子の部分、各基におけるラジカルまたは化学基のすべての誘導体が誘導体としてそれぞれ存在し得ることをいう。
【０２０８】
ここで使用されているように、「個別にかつ独立して」という用語は、各パラグラフに記載されているように提示された２個以上の置換基がデザインされ得ることをいう。「個別にかつ独立して」という文言はただ不必要な繰り返しを避け、かつ提示された置換基のいずれかが記載された配置を示し得ることを開示しており、それによって各置換基の配置が個別的になり、または配置が個別的に存在し、また、他の置換基の１つもしくは数個の選択によって影響を受けない。
【０２０９】
本発明の範囲内において、本発明の個々の化合物のため、特に一般的構造のために記載されている置換基は、特に反対の断りがない限り、対応する置換基をもつ一般式の全てにも適用可能である。
【０２１０】
ここで使用されるスペーサは、好ましい態様において、分子量が約１〜３００の有機ラジカルであり、個々のケースで特に反対の断りがない限り、異なる化学基の間で共有結合を可能とする。例としては、
【０２１１】
【化３４】
【０２１２】
のような簡単な基、または
【０２１３】
【化３５】
【０２１４】
（式中、Ｒは各置換基において、個別かつ独立して分子量約１〜３００の残基）のようなもっと複雑なユニットである。好ましくは、Ｒは、Ｈ、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、置換シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、置換ヘテロシクリルアルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、置換ヘテロアリールアルキル、アシル、置換アシル、アルコキシアルキル、置換アルコキシアルキル、アリールオキシアルキル、置換アリールオキシアルキル、スルフヒドリルアルキル、置換スルフヒドリルアルキル、ヒドロキシアルキル、置換ヒドロキシアルキル、カルボキシアルキル、置換カルボキシアルキル、カルボキサミドアルキル、置換カルボキサミドアルキル、カルボキシヒドラジノアルキル、ウレイドアルキル、アミノアルキル、置換アミノアルキル、グアニジノアルキルおよび置換グアニジノアルキルを含む群から選ばれたラジカルである。
【０２１５】
スペーサは好ましくは、
【０２１６】
【化３６】
【０２１７】
（式中、Ｒは、好ましくはＨ、アルキル、置換アルキル、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロアリールアルキルおよび置換ヘテロアリールアルキルを含む群から選ばれたラジカルである）を含む基から選ばれる。
【０２１８】
正のネット電荷をもつペプチドは、ヒスタミン放出を起こし得る（Jasani et al. 1979 Biochemical Journal 181: 623-632）。特に、皮下投与および／または皮下貯蔵の移植（implantation of subcutaneous depots）はそうした化合物ではできない。経口投与された医薬の場合、医薬の吸収は特に重要である。荷電された分子の吸収は、同一条件下でなければ、荷電されていない分子よりも通常は劣る（Veber et al. 2002 Journal of Medical Chemistry 45: 2615-2623）。本発明の化合物はネット電荷をもたないので、経口薬として好適に用いられ得る。
【０２１９】
本発明の化合物は医薬の製造のため、特に免疫炎症性疾患の予防および／または治療のために使用できる。特に以下の疾患：自己免疫疾患、急性炎症疾患、外傷、局所性炎症、敗決性ショックおよび出血性ショックが免疫炎症性疾患に属する。好ましい態様において、これらの疾患は、関節リウマチ、全身性紅斑性狼瘡、多発性硬化症、乾癬、敗血症性ショック、喘息、血管炎、皮膚筋炎、腸の炎症性疾患（ＩＢＤ：炎症性腸疾患）、天疱瘡、重症筋無力症、糸球体腎炎、急性呼吸不全、脳卒中、心筋梗塞、再灌流傷害、神経知覚機能障害、抗リン脂質症候群、火傷、たとえばブドウ膜炎、加齢性黄斑変性、糖尿病性網膜症などの眼の炎症性疾患、関節リウマチ、ＳＬＥ、眼、脳、血管、心臓、肺臓、腎臓、肝臓、胃腸管、脾臓、皮膚または他の臓器の糖尿病などの全身性疾患の局所的発現、たとえば血管炎、動脈硬化症といった血管の炎症性疾患、および中枢神経系の急性障害よりなる群から選ばれる。これらの疾患および／または臨床特性の全ては、それぞれ免疫炎症および炎症性疾患の群に主として由来し、そしてこれらの疾患の炎症応答は原因でもありまたは２次的反応でもある。
【０２２０】
本発明はまた、本発明の少なくとも１つの化合物を含む処方、特に医薬的処方に関する。輸送、品質保持期間、放出時間などの向上した効率を確実にするために、しばしば医薬的に活性な化合物は医薬的に許容し得る成分と組み合わされる。そうした適切な処方の種類は当業者によく知られている。そうした配合物の成分はなかでも、不活性希釈剤、カルシウムカーボネート、ナトリウムカーボネート、ラクトース、燐酸カルシウム、燐酸ナトリウム、デンプン、アルギネート、ゼラチン、ステアリン酸マグネシウムおよびタルクである。医薬活性化合物の遅れた放出を許すためにある種の成分を加えても良い。各例は、モノステアリン酸グリセロールおよびジステアリン酸グリセロールである。経口適用には特にハードゼラチンカプセルが使用され、そして医薬活性成分はカルシウムカーボネート、燐酸カルシウムまたはカオリンと混合される。ソフトゼラチンカプセル用には、医薬活性化合物はたとえばオイル（ピーナッツオイル、液状パラフィン、オリーブオイル）と混合される。水溶液での適用には、医薬活性成分は、特につぎの成分：カルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、レクチン、たとえばポリオキシエチレンステアレート、ヘプタデカエチレンオキシセタノール、ポリオキシエチレンソルビトールモノオレエートおよびポロオキシエチレンソルビタンモノオレエートのようなアルキレンオキシドと脂肪酸との重合生成物と混合され得る。予防の目的のためには、異なる添加物を用いても良い。各例は、エチルまたはｎ−プロピル−ｐ−ヒドロキシベンゾエートである。
【０２２１】
特別な投与ルートを許すために、ある種の処方が使用される。本発明の化合物の投与ルートの例は、経口、皮下、静脈、局所、筋肉内、直腸および吸入投与である。本発明の化合物は医薬的に許容し得る塩として存在し得る。
【０２２２】
本発明を、さらなる利点、特徴および態様を取り得るつぎの図および例を参照してさらに述べる。
【図面の簡単な説明】
【０２２３】
【図１】図１は、ビヒクルのみの投与と比べた化合物１４９の投与の際に、免疫複合体介在腹膜炎との関係で好中球の流入を多形核細胞の平均数／フィールドで示した棒グラフである。
【図２】図２は、ビヒクルのみの投与と化合物１４９の投与の際に、ラット内のＣ５ａ−誘発好中球減少を好中球の経時的な割合で示した棒グラフである。
【実施例】
【０２２４】
実施例１：材料および方法
つぎに記載される材料および方法、ならびに一般的手法は以下のさらなる実施例において使用された。
【０２２５】
溶媒：
すべての溶媒は、さらなる精製をせずに特定の品質において使用した。
【０２２６】
アセトニトリル（グラディエントグレード（gradient grade）， J.T. Baker）；ジクロロメタン（合成用，Merck Eurolab）；ジエチルエーテル（合成用，Merck Eurolab）；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルミアミド（ＬＡＢ，Merck Eurolab）；ジオキサン（合成用，Aldrich）；メタノール（合成用，Merck Eurolab）
【０２２７】
水は脱ミネラル化システム（Milli-Q Plus, Millipore）を用いて脱ミネラル化された。
【０２２８】
試薬：
使用した試薬はAdvanced ChemTech(Bamberg, Germany)、Sigma-Aldrich-Fluka(Deisenhofen, Germany)、Bachem(Heidelberg, Germany)、J.T. Baker(Phillipsburg, USA)、Lancaster(Muehlheim/Main, Germany)、Merck Eurolab(Darmstadt, Germany)、Neosystem(Strassburg, France)、Novabiochem(Bad Soden, Germany, from 2003 Merck Biosciences, Darmstadt, Germany)およびAcros(Geel, Belgium, distributor Fisher Scieritific GmbH, Schwerte, Germany)、Peptech(Cambridge, MA, USA)、Synthetech(Albany, OR, USA)、Pharmacore(High Point, NC, USA)、Anaspec(San Jose, CA, USA）から購入し、さらなる精製をせずに特別な品質において使用した。
【０２２９】
非天然アミノ酸またはＮ−末端改変用のカルボン酸は市販されておらず、標準的な手順で製造した。たとえば、Ｆｍｏｃ−ｃｉｓ−Ｈｙｐ−ＯＨはｈ−ｃｉｓ−Ｈｙｐ−ＯＨをＦｍｏｃ Ｏｓｕと反応させて製造した［Paquet et al. 1982 Canadian Journal of Chemistry 60: 976-980A］。Ｆｍｏｃ−Ｐｈｅ（４−ＳＴｒｔ−ａｍｉｄｉｎｏ）−ＯＨは公知の手順で製造した［Pearson et al. 1996 Journal of Medicinal Chemistry 39:1372-1382］。側鎖改変システイン誘導体は、アルキルハライドによるＦｍｏｃ ｃｙｓｔｅｉｎ−ＯＨのアルキル化により製造した。
【０２３０】
異なる記載がない限り、濃度は容量％で与えられている。
【０２３１】
ＲＰ−ＨＰＬＣ−ＭＳ分析：
クロマトグラフィ分析にはHewlett Packardシリーズ１１００システム（脱ガス器Ｇ１３２２Ａ，クオータナリポンプＧ１３１１Ａ，自動サンプル負荷器Ｇ１３１３Ａ，カラムヒータＧ１３１６Ａ，可変ＵＶ検出器Ｇ１３１４Ａ）をＥＳＩ−ＭＳ（Ｆｉｎｎｉｇａｎ ＬＣＱ イオントラップマススペクトロメータ）と共に用いた。このシステムは「ナビゲータＶｅｒ．１．１ｓｐｌ」ソフトウェア（Ｆｉｎｎｉｇａｎ）で制御した。ヘリウムをイオントラップにおけるインパクトガスとして用いた。分離のために、ＲＰ−１８−カラム（Vydac 218 TP5215, 2.1 x 150 mm, 5 μm, C18, 300 A プレ−カラム付き（Merck）） を、全クロマトグラム用に線形勾配（２５分間内の５〜９５％Ｂ、直線、ここでＡ：水中０．０５％ＴＦＡ及びＢ：ＣＨ3ＣＮ中０．０５％ＴＦＡ）を用い、３０℃で０．３ml/minの流量で用いた。ＵＶ検出はλ＝２２０nmで行った。保持時間（Ｒｔ）は１０進法で表記し（たとえば、１．９min＝１min ５４s）、マススペクトロメータにおける検出に参照する。注入とＵＶ検出（ＨＰＬＣ）の間のデッドタイムは１．６５分間であり、ＵＶ検出と質量検出との間では０．２１分間であった。マススペクトロメータの精度は約±０．２ａｍｕであった。
【０２３２】
ＨＰＬＣ／ＭＳによる分析は、９．５分間で９５：５から５：９５に直線勾配を用いて５μlの注入により行った（Ａ：水中０．０５％ＴＦＡおよびＢ：アセトニトリル中０．０５％ＴＦＡ）、ＲＰカラムはPhenomenex社のType Luna(C-18), 3μm, 50 x 2.00 mm, 流量0.3 ml, 室温でのＨＰＬＣ；マススペクトロメータ：ＰＤＡ検出器（２１０〜３５０nm）付きのThermoFinnigan Surveyor、ＭＳ；Advantage and/or LCQ Classic（いずれもイオントラップ）、ＥＳＩイオン化、ヘリウムをイオントラップ中のインパクトガスとして作用させた。Excalibur vers. 1.3 and 1.2をそれぞれソフトウェアとして用いた。保持時間（Ｒｔ）は１０進法で表記する（たとえば、１．９min＝１min５４s）。
【０２３３】
調製用ＨＰＬＣ
調製用ＨＰＬＣ分離は、Ｖｙｄａｃ Ｒ１８−ＲＰカラムを用い、つぎの溶媒：Ｈ2Ｏ中０．０５％ＴＦＡおよびＢ：ＣＨ3ＣＮ中０．０５％ＴＦＡの勾配で行った。
【０２３４】
表１：略号
Ｆｉｇ． 図
ＡＡＶ 一般的手法
Ａｃ アセチル
Ａｃｍ アセタミドメチル
Ａｃ アセチル
ｄ ダブレット
ＤＣＭ ジクロロメタン
ＤＩＣ ジイソプロピルカルボジイミド
ＤＩＰＥＡ Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＦ Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＥＭ Dulbecco's 改変イーグル培地
ＤＭＳＯ ジメチルスルホキシド
ｅｑ． 当量
Ｆｍｏｃ ９−フルオレニルメチルオキシカルボニル
ｈ 時間
ＨＡＴＵ Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウム−ヘキサフルオロホスフェート
ＨＢＴＵ Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウム−ヘキサフルオロホスフェート
ＨＥＰＥＳ Ｎ−２−２−ヒドロキシエチル−１−ピペラジン−Ｎ′−２−エタンスルホン酸
ＨＯＢｔ １−ヒドロキシベンゾトリアゾール
ＨＰＬＣ 高圧液体クロマトグラフィ
ｍ マルティプレット
Ｍｅ メチル
ｍｉｎ 分
ｍｌ ミリリッター
ＮＭＩ Ｎ−メチルイミダゾール
ＮＭＰ Ｎ−メチルピロリドン
ＮＭＲ 核磁気共鳴
Ｐｈ フェニル
ｓ シングレット
ｔＢｕ ｔｅｒｔ−ブチル
ＴＨＦ テトラヒドロフラン
ＴＦＡ テトラフルオロ酢酸
【０２３５】
【表４】
【０２３６】
表３：非タンパク新生アミノ酸用に３文字コードを使用し、最初の文字はＣ−アルファ原子の立体化学を示す。最初の大文字はＬ−体を表し、最初の小文字は相当するアミノ酸のＤ−体を表している。
【０２３７】
【表５】
【０２３８】
化合物の活性はつぎの仕様に基づいて簡略化された形式で記載された。
【０２３９】
ＩＣ50＜５nM： Ａ
５nM＜ＩＣ50≦１０nM： Ｂ
１０nM＜ＩＣ50≦２０nM： Ｃ
２０nM＜ＩＣ50≦５０nM： Ｄ
５０nM＜ＩＣ50≦２００nM： Ｅ
２００nM＜ＩＣ50≦２０００nM： Ｆ
２０００nM＜ＩＣ50： Ｇ
【０２４０】
一般的手順（ＡＡＶ）１：鎖状ペプチドの合成
鎖状ペプチドはバッチモードでＦｍｏｃ−ｔＢｕ−方法を用いて合成された。合成は、フリット（frit）を用いるポリプロピレンシリンジ中で手作業で、または自動合成装置（Syro from Multisyntech, Witten or Sophas from Zinsser, Frankfurt）を介して行った。
【０２４１】
Ｃ−末端カルボン酸をもつペプチドの製造のために、Ｃ−末端アミノ酸はトリチルクロリド樹脂（約２００mg樹脂；反応基の装填量約１．５mmol/g；ＣＨ2Ｃｌ2中で２時間０．８当量のＦｍｏｃ−アミノ酸および３．０当量のＤＩＰＥＡによりカップリングする；得られたアミノ酸装填量約０．２〜０．４mmol/g）、またはＷａｎｇ樹脂（２００〜５００mg樹脂；反応基の装填量０．６mmol/g；ＤＭＦ中で３時間４当量のＦｍｏｃ−アミノ酸、４当量のＤＩＣおよび３当量のＮＭＩとの反応によりカップリングする；アミノ酸の装填量約０．２〜０．６mmol/g）のいずれかに付けられた。
【０２４２】
Ｃ−末端カルボキシアミドをもつペプチドの製造のために、第１のアミノ酸はＦｍｏｃ−Ｒｉｎｋアミド樹脂からＦｍｏｃ脱保護（約２００mg樹脂；ＤＭＦ中で２０分間２０％ピペリジンでＦｍｏｃ脱保護）ついでＦｍｏｃアミノ酸のカップリング（５当量のＦｍｏｃアミノ酸；５当量のＨＢＴＵおよび１５当量のＤＩＰＥＡとのＤＭＦ中で３０〜６０分間の１回以上反応）を経由して樹脂に付けられた。
【０２４３】
第１のアミノ酸のカップリングの後、目的のペプチドの合成は、必要な時、要求されるＦｍｏｃアミノ酸またはカルボン酸それぞれのＦｍｏｃ脱保護およびカップリングよりなる一連の作業を繰り返すことで行われた。Ｆｍｏｃ脱保護のために、樹脂をＤＭＦ中で２０分間２０％ピペリジンと反応させた。カップリングは、３０〜６０分間ＤＭＦ中で５当量のＦｍｏｃアミノ酸、５当量のＨＢＴＵおよび１５当量のＤＩＰＥＡと単回または複数回反応を経由して行われた。Ｎ−末端アセチル基の導入のために、樹脂に結合したＮ−末端遊離のペプチドを１０％無水酢酸および２０％ＤＩＰＥＡ溶液と２０分間ＤＭＦ中で反応させた。
【０２４４】
樹脂からペプチドの切離しおよび側鎖保護基の除去のために、９５％ＴＦＡ、２．５％Ｈ2Ｏ、２．５％ＴＩＰＳの混合物または類似溶液を加えた。最後に、ＴＦＡをロータリエバポレータを用いて取り除くか、または得られたペプチドをメチルｔ−ブチルエーテルを０℃にて加えて沈殿させ、遠心分離または上澄み液を流出させることにより単離した。場合により得られたＴＦＡ−塩を対応するＨＣｌ塩に変換するために、ペプチドを２ＮのＨＣｌとＭｅＣＮの混合物に溶解し、凍結乾燥した。
【０２４５】
Ｃ−末端カルボン酸アミドをもつペプチドは直接ＨＰＬＣにより精製した。しかしＣ−末端カルボン酸をもつペプチドは、ＡＡＶ２に従って粗生成物として環化した。
【０２４６】
一般的手法（ＡＡＶ）２：Ｃ−末端カルボン酸を有するペプチドの環化
【０２４７】
環化のために、ＡＡＶ１で合成された鎖状ペプチドの約８０mgを５mlＤＭＦと５mlＣＨ2Ｃｌ2に溶解した。つづいて、Ｎ−エチルモルホリンを用いてpHを約８の値に設定し、１当量のＨＯＢｔを１０当量のＤＩＣと共に加えた。室温で２〜１６時間撹拌した後、ロータリエバポレータにより溶媒を除去し、粗生成物をＨＰＬＣにより精製した。
【０２４８】
一般的手法（ＡＡＶ）３：遊離のＮ−末端を有する樹脂結合ペプチドの還元的アルキル化
【０２４９】
ＡＡＶ１に従って合成された遊離のＮ−末端をもつ鎖状ペプチドを、樹脂から切り離す前に、５％酢酸中の１０当量の対応するアルデヒドおよびＴＨＦ中の５％トリメチルオルトホルミエートとインキュベートした。約４時間後、得られたイミンを５当量のナトリウムシアノボロヒドリドで１夜還元した。
【０２５０】
ＡＡＶ１に従って完全に合成されたペプチドの樹脂からの切り離しの後、得られた粗生成物をＡＡＶ２に従って環化することができた。通常、目的とする環化とは別に望まないＮ−末端第２級アミンへの環化が生じる。この副生成物はＨＰＬＣにより容易に除去できた。
【０２５１】
実施例２：Ａｃ−Ｐｈｅ−［Ｏｒｎ−Ｐｒｏ−ｃｈａ−Ｔｒｐ−Ｐｈｅ］（１）の合成
ＡＡＶ１に従った鎖状ペプチド合成、ＡＡＶ２に従った環化およびつづくＨＰＬＣによる精製の後、目的生成物Ａｃ−Ｐｈｅ−［Ｏｒｎ−Ｐｒｏ−ｃｈａ−Ｔｒｐ−Ｐｈｅ］を白色固体として５０．９mg得た。
【０２５２】
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝８８８．３［（Ｍ＋Ｈ）＋］
【０２５３】
実施例３：Ａｃ−Ｐｈｅ−［Ｏｒｎ−Ｈｙｐ−ｃｈａ−Ｔｒｐ−Ｐｈｅ］（２）の合成
鎖状ペプチドＡｃ−Ｐｈｅ−Ｏｒｎ−Ｈｙｐ−ｃｈａ−Ｔｒｐ−Ｐｈｅ−ＯＨをＡＡＶ１に従った鎖状ペプチド合成により得てＡＡＶ２に従って環化した。アミンはアルコールに比べて求核性が高いので、目的とする環化生成物が、遊離のＨｙｐ−ＯＨ基のＣ−末端カルボン酸とのカップリングを通して副生成物なしに得られた。得られた粗生成物のＨＰＬＣでの精製により、目的の白色固体Ａｃ−Ｐｈｅ−［Ｏｒｎ−Ｈｙｐ−ｃｈａ−Ｔｒｐ−Ｐｈｅ］（２）が２６．９mg得た。
【０２５４】
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝９０３．５［（Ｍ＋Ｈ）＋］
【０２５５】
実施例４：Ｐｈ−ＣＨ2−［Ｏｒｎ−Ｐｒｏ−ｃｈａ−Ｔｒｐ−Ｎｌｅ］（５６）の合成
ＡＡＶ１に従った鎖状ペプチド合成により樹脂結合ペプチドＨ−Ｏｒｎ−Ｐｒｏ−ｃｈａ−Ｔｒｐ−Ｎｌｅ−トリチル−樹脂を製造し、ついでベンズアルデヒドを用いて還元的アルキル化に供した。ＡＶＶ２に従った環化およびつづくＨＰＬＣでの精製により、白色固体として目的生成物５６を０．９mg得た。
【０２５６】
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝７５３．４［（Ｍ＋Ｈ）＋］
【０２５７】
実施例５：ＨＯＣＨ2（ＣＨＯＨ）4−Ｃ＝Ｎ−Ｏ−ＣＨ2−ＣＯ−Ｐｈｅ−［Ｏｒｎ−Ｐｒｏ−ｃｈａ−Ｔｒｐ−Ｎｌｅ］（３）の合成
鎖状ペプチドＨ−Ａｏａ−Ｐｈｅ−Ｏｒｎ−Ｐｒｏ−ｃｈａ−Ｔｒｐ−Ｎｌｅ−ＯＨをＡＡＶ１に従って製造し、１：１ＭｅＣＮ／酢酸ナトリウムバッファ（０．２Ｍ、ｐＨ＝４）２４ml中に溶解し、Ｄ−グルコース５８mg（１０当量）とインキュベートした。５日間撹拌した後、未反応のアミノオキシ酢酸−ペプチドを停止させるためにアセトン２．４mlを加え、５分後に真空下に溶媒を蒸発させた。得られた粗生成物をＨＰＬＣで精製し、ついでＡＡＶ２に従って環化した。粗生成物のＨＰＬＣでの精製により、目的とする白色固体３を１．９mg得た。
【０２５８】
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝１０４６．５［（Ｍ＋Ｈ）＋］
【０２５９】
実施例６：２−アセトアミノ−ｌ−メチル−グルクロニル−Ｐｈｅ−［Ｏｒｎ−Ｐｒｏ−ｃｈａ−Ｔｒｐ−Ｎｌｅ］（４）の合成
ＡＡＶ１に従った鎖状ペプチド合成により樹脂結合ペプチドＨ−Ｐｈｅ−Ｏｒｎ−Ｐｒｏ−ｃｈａ−Ｔｒｐ−Ｎｌｅ−トリチル−樹脂を製造し、２−アセトアミノ−１−メチル−グルクロン酸（Schaemann et al. 2003 European Journal of Organic Chemistry: 351-358）３９．８mg（２．０当量）、ＨＡＴＵ６０．８．mg（２．０当量）および２，４，６−コリジン１０５．７μl（１０当量）と１．６mlのＤＭＦ中で反応させた。１．５時間撹拌した後、樹脂をＤＭＦ（５回）、ＭｅＯＨ（５回）およびＣＨ2ＣＬ2（３回）で洗浄し、ペプチドを９５％ＴＦＡ、２．５％Ｈ2Ｏおよび２．５％ＴＩＰＳで樹脂から切り離した。ＡＡＶ２に従った環化およびＨＰＬＣ精製により、目的生成物４を白色固体として２９．０mg得た。
【０２６０】
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝１０４３．０［（Ｍ＋Ｈ）＋］
【０２６１】
実施例７：Ａｃ−Ｐｈｅ−［Ｏｒｎ−Ｈｙｐ（ＣＯＣＨ2ＯＣＨ2ＣＨ２ＯＣＨ2ＣＨ2ＯＣＨ3）−ｃｈａ−Ｔｒｐ−Ｎｌｅ］（５）の合成
ＡＡＶ１に従って鎖状ペプチドＡｃ−Ｐｈｅ−Ｏｒｎ−Ｈｙｐ−ｃｈａ−Ｔｒｐ−Ｎｌｅ−ＯＨを製造し、ＡＡＶ２に従って環化し、そして得られた環状ペプチドＡｃ−Ｐｈｅ−［Ｏｒｎ−Ｈｙｐ−ｃｈａ−Ｔｒｐ−Ｎｌｅ］をＨＰＬＣで精製した。２−（２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ）酢酸を３５．４μl（４０当量）をチオニルクロリド５０．３μl（１２０当量）と４０℃で１５分間反応させた。真空下で溶媒を除去した後、ＤＩＰＥＡ７８．８ml（８０当量）、ＣＨ2Ｃｌ2１mlおよび化合物Ａｃ−Ｐｈｅ−［Ｏｒｎ−Ｈｙｐ−ｃｈａ−Ｔｒｐ−Ｎｌｅ］５．０mgを加えた。室温で３日間撹拌を続け、ＨＰＬＣによる精製を行った。これにより目的とする白色固体５を１．６mg得た。
【０２６２】
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝１０２９．６［（Ｍ＋Ｈ）＋］
【０２６３】
実施例８：Ａｃ−Ｐｈｅ−［Ｏｒｎ−Ｈｙｐ（ＣＯＮＨ−ＣＨ2ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ2ＯＨ）−ｃｈａ−Ｔｒｐ−Ｎｌｅ］（６）の合成
ＡＡＶ１に従って鎖状ペプチドＡｃ−Ｐｈｅ−Ｏｒｎ−Ｈｙｐ−ｃｈａ−Ｔｒｐ−Ｎｌｅ−ＯＨを製造し、ＡＡＶ２に従って環化し、そして得られた環状ペプチドＡｃ−Ｐｈｅ−［Ｏｒｎ−Ｈｙｐ−ｃｈａ−Ｔｒｐ−Ｎｌｅ］をＨＰＬＣで精製した。ついで、ペプチド５．０mgを４−イソシアナトメチル−２，２−ジメチル−［１，３］ジオキソラン２６．１mgおよびＤＩＰＥＡ１．８８μl（２．０当量）と０．３mlのＭｅＣＮ中で反応させた。３日間４０℃で撹拌した後、溶媒をロータリエバポレータで除去し、得られた粗生成物をＨＰＬＣにより精製し、目的の白色固体６を０．２２mg得た。
【０２６４】
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝９８６．５［（Ｍ＋Ｈ）＋］
【０２６５】
実施例９：Ａｃ−Ｐｈｅ−［Ｏｒｎ−Ｐｒｏ−ｃｈａ−Ｔｒｐ−Ａｒｇ（ＣＨ2ＣＨ2）］（７）の合成
ＡＡＶ１に従って鎖状ペプチドＡｃ−Ｐｈｅ−Ｏｒｎ−Ｐｒｏ−ｃｈａ−Ｔｒｐ−Ｏｒｎ−ＯＨを製造し、ＡＡＶ２に従って環化し、そして得られた環状ペプチドＡｃ−Ｐｈｅ−［Ｏｒｎ−Ｐｒｏ−ｃｈａ−Ｔｒｐ−Ｏｒｎ］をＨＰＬＣで精製した。ついで、ペプチド２．６mgを２−（メチルメルカプト）−２−イミダゾリン−ヒドロヨウ化物２２．６mg（３０当量）およびＤＩＰＥＡ２９．７μl（６０当量）と２６０μlのＭｅＯＨ中で反応させた。２日間５０℃で撹拌した後、溶媒をロータリエバポレータで除去し、得られた粗生成物をＨＰＬＣにより精製し、目的の白色固体７を０．８６mg得た。
【０２６６】
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝９２２．８［（Ｍ＋Ｈ）＋］
【０２６７】
実施例１０：Ｐｈ−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＯ−［Ｏｒｎ−Ｐｒｏ−ｃｈａ−Ｔｒｐ−Ｎｌｅ］（４１）の合成
ＡＡＶ１に従った鎖状ペプチド合成によりペプチドＰｈ−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＯ−Ｏｒｎ−Ｐｒｏ−ｃｈａ−Ｔｒｐ−Ｎｌｅ−ＯＨを製造した。ここでＮ−末端カルボン酸として３−フェニルプロピオン酸を使用した。ＡＡＶ２に従って環化を実施し、粗生成物をＨＰＬＣにより精製して、目的の白色固体４１を３．１３mg得た。
【０２６８】
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝７９６．５［（Ｍ＋Ｈ）＋］
【０２６９】
実施例１１：酵素放出アッセイにおけるＩＣ50値の決定
アッセイの手法はキュール（Koehl）（Koehl 1997 The Anaphylatoxins. In: Dodds, A.W., Sim, R.B.(Eds.), Complement: A Practical Approach. Oxford, pp. 135-163）に記載されている。ヒトＣ５ａＲ（ＣＤ８８）を発現している、ラット（ＲＢＬ）からの好塩基球性白血病細胞を、１０％ウシ胎仔血清、１００Ｕ／mlペニシリン、１００μg/mlストレプトマイシンおよび２mMグルタミン（培地の全ての成分はBiochrome, Berlinから入手）と共にＤＭＥＭ中で、コンフルエンス（confluence）になるまで３７℃１０％ＣＯ2にて培養した。以下の仕様はすべて表面７５cm2の細胞培養フラスコに関する。消費した培地を細胞から流し取った。細胞を１０mlのＰＢＳ（Dulbecco's PBS, Biochrome）で洗浄し、ついで３mlのCell Dissociation Solution (CDS, Sigma）で覆った。細胞を室温で１分間インキュベートした。ついでＣＤＳを取り除き、細胞を分離のために３７℃で１０〜１５分間さらにインキュベートした。アッセイにおいて、供試化合物を含む溶液２０μlを用いた。このアッセイ溶液は２．８％ＤＭＳＯを超えて含んではならない。希釈プロセスのため、化合物を１／３または１／２希釈工程で希釈した。化合物溶液２０μlにＲＢＬ−細胞７５μlを加え、つぎのように処理した：分離後、細胞を強く叩いて取り出し、３７℃にて１０mlのＨＡＧ−ＣＭ（２０mM ＨＥＰＥＳ；１２５mM ＮａＣｌ，５mM ＫＣｌ，１mM ＣａＣｌ2，１mM ＭｇＣｌ2，０，５mM グルコース，０，２５％ ＢＳＡ． ＨＥＰＥＳ−調製物：２．３ｇ／ｌ ＨＥＰＥＳ−塩＋２．６６ｇ／ｌ ＨＥＰＥＳ酸）に取り上げた。細胞を数え遠心分離した（２００ｘｇ，１０分間）。細胞ペレットを予め加熱されたＨＡＧ−ＣＭ（すなわち、カルシウムとマグネシウムを含むＮａＣｌおよびグルコースのＨｅｐｅｓ−緩衝液）に再懸濁させ、細胞密度を２×１０6細胞／mlに調整した。この細胞を３７℃で５分間インキュベートした。サイトカラシンＢ−溶液２７μlを細胞懸濁液ml当り加えた（ＤＭＳＯ中１００μg/ml，Sigma）。細胞をさらに３分間３７℃でインキュベートした。細胞懸濁液７５μlを供試化合物を含む溶液２０μlに加え、ウエル当り９５μl容量とした。細胞を１０分間３７℃でインキュベートした後、ウエル当り１０μlのｈｒＣ５ａ（ＨＡＧ−ＣＭ中１０．５nM，Sigma）を加えた。ついで細胞を５分間３７℃でインキュベートした。その後、プレートを氷の上に置き、１２００ｘｇで４℃３分間遠心分離した。上澄液７５μlを１００μlの基質溶液（pH４．５のＮａアセテート４２．５mM中２．７mg/ml ｐ−ニトロフェニル−Ｎ−アセチル−β−Ｄ−グルコサミニド（Sigma））に加えた。プレートをさらに１時間３７℃でインキュベートした。ウエル当り、０．４ＭのグリシンpH１０．４を７５μlを加えた。ついでプレートを４０５nmにて記録計で測定することができる。ＩＣ50値は４パタメータ式ｙ＝（（Ａ−Ｄ）／（１＋（ｘ／Ｃ）Ｂ））＋Ｄを解くことで決定される。
【０２７０】
ＩＣ50値決定の結果を表４に示す。
【０２７１】
【表６】
【０２７２】
実施例１２：酵素放出アッセイにおけるＥＣ50値の決定
ＥＣ50値の決定は、供試化合物３０μlを実施例１１に記載した細胞懸濁液７５μlと混合したほかは実施例１１に記載した手法と同様な方法で行った。酵素放出の刺激のためのＣ５ａの添加または予備インキュベーションはしなかった。試験した化合物の結果を表５に示す。
【０２７３】
【表７】
【０２７４】
実施例１３：選択されたＣ５ａＲ−拮抗物質のための溶解性の決定
化合物の溶解性はつぎの手順で決定した：化合物の１０mMの原液（ＤＭＳＯ中）２０μlを供試溶媒の９８０μlに希釈した。サンプルを振とうさせながら２４時間室温でインキュベートした後、サンプルをＥｐｐｅｎｄｏｒｆ遠心分離機中で１１，０００rpmで遠心分離した。上澄液を光度測定で調べた。溶解性の測定としてサンプルおよび対照の６０％ＭｅＯＨの光学的密度を用いた。供試溶媒に対照と類似した良好な溶解性を示した化合物について、つぎのようにその最大溶解性を試験した。そのために化合物を選択された溶媒系に１０mg/mlで懸濁させた。溶解しなかった部分を２４時間後に遠心分離で取り除いた。上澄液のＵＶ吸収を測定し、対応する各参照値（６０％ＭｅＯＨ）と比べた。本発明のいくつかの化合物の溶解性を表６に示す。
【０２７５】
【表８】
【０２７６】
実施例１４：拮抗物質の基本をなすファルマコフォアモデルの開発
化合物４０中のアルギニンのアラニン（３９）による交換は、もしペプチドであるなら、阻害活性のこの位置における側鎖の重要性を説明している。正に荷電されたアミノ酸リジン（２２）によるアルギニンの置換は、驚くべきことに、ＩＣ50値を増大する結果（２０nMから８７００nMへ）となる。これは、正の電荷単独で拮抗活性を引き起こすものではないことを意味している。４−アミノフェニルアラニン（Ｐａｆ）１４のＣ−末端位置への導入はＩＣ50値を３０nMにする結果となる。Ｐａｆ中のアミノ基はリジン中のアミノ基と比べてＣα−原子と類似した距離をもっている。化合物４０中のアルギニンの荷電されていない非常に疎水性のフェニルアラニンによる交換は、化合物４０の１つに匹敵する驚くべきＩＣ50値（２３nM）を示す化合物１となる。これは明らかに、驚くべきことに、ＡｒｇおよびＰａｆのそれぞれの正に荷電された側鎖だけではなく、Ｐａｆ、Ｐｈｅおよびアルギニンの脂肪族側鎖のそれぞれの疎水性部分が、Ｃ５ａＲとの重要な相互作用の原因となっていることを示している。化合物４０に比べてＩＣ50値の顕著な増大なしに、アルギニンを他の疎水性置換基で置き換えることができる。置換基のこれらのタイプの例は、なかでも、化合物１、２８、２９、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８にみられる。
【０２７７】
４０中のさらなるアミノ酸のＡｌａ、Ｎ−Ｍｅ−Ａｌａまたはｄ−Ａｌａでの交換は、つぎのアミノ酸：Ｐｈｅ、ｃｈａ、Ｔｒｐの側鎖が拮抗活性に重要であることを明らかにした。
【０２７８】
ファルマコフォアモデルはこれらと追加のペプチドの構造的活性関係に基づいて開発された。活性に対する重要な残基（２つの疎水性基と２つ芳香族基）への距離はつぎの方法で予測される：
【０２７９】
ファルマコフォアモデルは、化合物２８の２ｎｓ耐久分子動的シュミレーション（2 ns lasting molecular dynamic simulation）（２ｆｓの増加分）に基づいて開発された。シュミレーションは周期的なフレームワーク（periodic frame work）の下、ＡＭＢＥＲ９４−フォースフィールド（ｆｏｒｃｅ ｆｉｅｌｄ）および明白なＷａｔｅｒ−モデル（ＴＩＰ３）を用いて行った。軌道の最後のナノ秒からのスナップショット（１０００構造）の静的な分析は質量中心化されたファルマコフォアグループ間の距離を与えた（下記参照）。
【０２８０】
分子動的シュミレーション用の開始構造は、７個の環状ペプチドを用いる総合動的計算（ensemble-dynamic calculations）に基づいた。ペプチドは、相互に対比したとき、活性が高く（低ナノモル範囲でのＩＣ50）、構造拘束性をもっていた。
【０２８１】
実施例１５：ＴＣ−７ベースのアッセイ系でのＡＢ−透過性の測定
供試化合物を１００％ＤＭＳＯ中の１０mM原液からＨＢＳＳ−ＭＥＳ（５mM、pH６．５）中の５０μM濃度に希釈する。14Ｃ−マンニトール（約４μM）をサンプルに加える。ついで、その溶液を遠心分離し、上澄液をＴＣ−７細胞カルチャー（１５代継代、２４ウエルトランスウエルプレート中）の先端側に加え、最終ＤＭＳＯ濃度を１％にする。ＨＢＳＳ−ＨＥＰＥＳ（５mM，pH７．４）をバソラティラル（basolatheral）側に置く。ついで細胞を１２０分間３７℃でインキュベートした。ＴＣ−７細胞層が無傷であることを加えたマンニトール（Ｐapp＜２．５ １０-6cm/s）により試験した。透過性Ｐapp［cm/s］は式（ＶRｘＣR120）／（ΔｔｘＡｘ（ＣD,mid−ＣR,mid））から得られる。ここで、ＶＲはレシーバー室の容量、ＣＲ120は１２０分後のレシーバー室中の供試化合物の濃度、Δｔはインキュベーション時間、ＡはＴＣ−７細胞層の面積、ＣD.midはドナー室中の供試化合物の中点濃度およびＣR.midはレシーバー室中の供試化合物の濃度である。
【０２８２】
【表９】
【０２８３】
実施例１６：Ａｃ−Ｐｈｅ−Ｏｒｎ−Ｐｒｏ−ｃｈａ−Ｔｒｐ−Ｐｈｅ−ＮＨ2（５１）の合成
ＡＡＶ１に従った鎖状ペプチド合成によりペプチドを製造した。ついでＨＰＬＣにより精製し、白色固体として目的の生成物５１を１０．０mg得た。
【０２８４】
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝９０４．５［（Ｍ＋Ｈ）＋］
【０２８５】
実施例１７：Ａｃ−Ｐｈｅ−Ｏｒｎ−Ａｚｅ−ｃｈａ−Ｂｔａ−Ｐｈｅ−ＮＨ2（５２）の合成
ＡＡＶ１に従った鎖状ペプチド合成によりペプチドを製造した。ついでＨＰＬＣにより精製し、白色固体として目的の生成物５２を１０．５mg得た。
【０２８６】
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝９０７．５［（Ｍ＋Ｈ）＋］
【０２８７】
実施例１８：Ａｃ−Ｐｈｅ−Ｏｒｎ−Ｐｒｏ−ｃｈａ−Ｔｒｐ−ＮＨ−ＣＨｚ−ＣＨｚ−Ｐｈ（７２）の合成
ブロモ−（４−メトキシフェニル）メチルポリスチレン樹脂２００mgをフェニルエチルアミンの５０％（ｖ／ｖ）ＴＨＦ溶液５mlを用いて室温で１８時間インキュベートする。ついで樹脂を洗浄し（ＤＭＦ；３ｘ５．０ml，ＭｅＯＨ；３ｘ５．０ml，ＤＣＭ；３ｘ５．０ml）、ペプチドをＡＡＶ１に従って合成する。ＨＰＬＣによる精製の後、化合物７２を白色固体として４．１mg得た。
【０２８８】
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝８６１．８［（Ｍ＋Ｈ）＋］
【０２８９】
実施例１９：Ａｃ−Ｐｈｅ−Ｏｒｎ−Ａｚｅ−ｃｈａ−Ｂｔａ−Ｐｈｅ−ＮＨ−Ｍｅ（９５）の合成
４−（４−ホルミル−３−メトキシ−フェノキシ）−ブチル−アシッド（acid）−ポリスチレン樹脂４．５ｇをＴＨＦ中で１５分間膨潤した。樹脂を濾取し、メチルアミン−ハイドロクロリド３．０４ｇ（１０当量）、酢酸２．７ml、トリメチルオルトホルミエート２．７mlおよびＴＨＦ９０mlの混合物と反応させた。１時間撹拌後、ナトリウムシアノボロヒドリド２．８３ｇ（１０当量）とＤＭＦ４５mlを加えた。混合物を１夜室温で撹拌し、樹脂を濾取し、ＤＭＦ（５回）、ＭｅＯＨ（５回）およびＣＨ2Ｃｌ2（５回）で洗浄した。ついで、アミノ酸カップリングをＦｍｏｃ−Ｐｈｅ−ＯＨ ９６８mg（５当量）、ＨＡＴＵ９５０mg（５当量）およびＤＩＰＥＡ３．７５mlを用いてＤＭＦ１０ml中で２時間行った。樹脂を濾取し、ＤＭＦ（５回）、ＭｅＯＨ（５回）およびＣＨ2Ｃｌ2（５回）で洗浄した。得られた樹脂の２００mgをさらにＡＡＶ１に従った鎖状ぺプチド合成に用いた。ＨＰＬＣによる続く精製によって、白色固体として目的の生成物９５を１０．０mg得た。
【０２９０】
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝９２１．６［（Ｍ＋Ｈ）＋］
【０２９１】
実施例２０：ＣＨ3−ＳＯ2−Ｐｈｅ−Ｏｒｎ−Ａｚｅ−ｃｈａ−Ｂｔａ−Ｐｈｅ−ＮＨ2（９６）の合成
Ｎ−末端アミノ酸に代えてＣＨ3−ＳＯ2−Ｃｌを用いて、ＡＡＶ１に従った鎖状ペプチド合成によりペプチドを製造した。ＨＰＬＣによる続く精製によって、白色固体として目的の生成物９６を５．５mg得た。
【０２９２】
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝９４３．９［（Ｍ＋Ｈ）＋］
【０２９３】
実施例２１：Ｈ2Ｎ−ＣＯ−Ｐｈｅ−Ｏｒｎ−Ｐｒｏ−ｃｈａ−Ｂｔａ−Ｐｈｅ−ＮＨ2（１２８）の合成
樹脂結合ペプチドＨ−Ｐｈｅ−Ｏｒｎ−Ｐｒｏ−ｃｈａ−Ｂｔａ−Ｐｈｅ−Ｒｉｎｋ−アミド樹脂をＡＡＶ１に従って製造した。ついで、ジフェニルメチルイソシナネート（５当量）およびＤＩＰＥＡ（１０当量）を加え、２時間撹拌した。９５％ＴＦＡ、２．５％水および２．５％ＴＩＰＳの混合物を用いた樹脂から切り離した後、ＨＰＬＣによる精製を行い、白色固体として化合物を０．９２mg得た。
【０２９４】
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝９２２．８［（Ｍ＋Ｈ）＋］
【０２９５】
実施例２２：（−ＣＯ−ＣＨ2−ＮＨ−ＣＯ−）−Ｐｈｅ−Ｏｒｎ−Ｐｒｏ−ｃｈａ−Ｂｔａ−Ｐｈｅ−ＮＨ2（１３０）の合成
樹脂結合ペプチドＨ−Ｇｌｙ−Ｐｈｅ−Ｏｒｎ−Ｐｒｏ−ｃｈａ−Ｂｔａ−Ｐｈｅ−Ｒｉｎｋ−アミド樹脂をＡＡＶ１に従って製造した。ついで、ペプチドをジスクシニミジルカーボネート（３当量）を用いて３時間インキュベートし、ＤＭＦ中のＤＩＰＥＡ（３当量）を加え、３時間撹拌した。ついで追加の３当量ＤＩＰＥＡを加え、室温でさらに５時間撹拌した。９５％ＴＦＡ、２．５％水および２．５％ＴＩＰＳの混合物を用いた樹脂から切り離した後、ＨＰＬＣによる精製を行い、白色固体として化合物を３．８mg得た。
【０２９６】
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝９６２．９［（Ｍ＋Ｈ）＋］
【０２９７】
実施例２３：（−ＣＯ−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＯ−）−Ｐｈｅ−Ｏｒｎ−Ｐｒｏ−ｃｈａ−Ｂｔａ−Ｐｈｅ−ＮＨ2（１３３）の合成
樹脂結合ペプチドＨ−Ｐｈｅ−Ｏｒｎ−Ｐｒｏ−ｃｈａ−Ｂｔａ−Ｐｈｅ−Ｒｉｎｋ −アミド樹脂をＡＡＶ１に従って製造した。ついで、コハク酸無水物（５当量）およびＤＭＦ中のＤＩＰＥＡ（１０当量）を加え、反応を撹拌下に２時間行った。樹脂を濾取し、ＤＭＦ（５回）、ＭｅＯＨ（５回）およびＣＨ2Ｃｌ2（５回）で洗浄した。ついで樹脂をＨＢＴＵ（５当量）およびＤＩＰＥＡ（１０当量）を用いてＤＭＦ中で１日インキュベートした。ペプチドを９５％ＴＦＡ、２．５％水および２．５％ＴＩＰＳの混合物を用いて樹脂から切り離し、ＨＰＬＣによって精製を行い、白色固体として化合物を０．４７mg得た。
【０２９８】
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝９６１．９［（Ｍ＋Ｈ）＋］
【０２９９】
実施例２４：ＦＨ2Ｃ−ＣＯ−Ｐｈｅ−Ｏｒｎ−Ｐｒｏ−ｃｈａ−Ｂｔａ−Ｐｈｅ−ＮＨ2（１４２）の合成
Ｎ−末端アミノ酸に代えてフルオロ酢酸を用いてＡＡＶ１に従った鎖状ペプチド合成を行い、続くＨＰＬＣによる精製によって、目的の生成物１４２を白色固体として０．９mg得た。
【０３００】
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝９３９．８［（Ｍ＋Ｈ）＋］
【０３０１】
実施例２５：Ａｃ−Ｐｈｅ−Ｏｒｎ（Ｅｔ2）−Ｐｒｏ−ｃｈａ−Ｔｒｐ−Ｐｈｅ−ＮＨ2（１４３）の合成
ＡＡＶ１に従った鎖状ペプチド合成を行い、続くＨＰＬＣによる精製によって、化合物５１を１０．０mg得た。この化合物５．０mgをＴＨＦに溶解し、アセトアルデヒド１mlを加えた。（ポリスチレンメチル）トリメチル−アンモニウムシアノボロヒドリド１００mg（３mmol/g）の添加の後、この懸濁液をゆっくり１２時間室温で撹拌した。ついで樹脂を濾取し、混合物を蒸発乾固した。ＨＰＬＣによる精製の後、目的化合物１４３を１．２mg得た。
【０３０２】
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝９６０．９［（Ｍ＋Ｈ）＋］
【０３０３】
実施例２６：Ａｃ−Ｐｈｅ−Ｎ（ｎＢｕ）−ＣＨ2−ＣＯ−Ｐｒｏ−ｃｈａ−Ｔｒｐ−Ｐｈｅ−ＮＨ2（１４４）の合成
ペプチドＨ−Ｐｒｏ−ｃｈａ−Ｔｒｐ−Ｐｈｅ−Ｒｉｎｋ−アミド樹脂の合成をＡＡＶ１に従って行った。無水ブロモ酢酸の０．４Ｍ溶液を４ml用いてＤＣＭ中で遊離のアミノ基をアシル化した（２×１５分間）。この樹脂を（ＤＭＦ；３ｘ５．０ml，ＭｅＯＨ；３ｘ５．０ml，ＤＣＭ；３ｘ５．０ml）で洗浄し、ついでｎ−ブチルアミンの５Ｍ溶液４ml中で２×３０分間インキュベートした。この樹脂を（ＤＭＦ；３ｘ５．０ml，ＭｅＯＨ；３ｘ５．０ml，ＤＣＭ；３ｘ５．０ml）で洗浄した後、ペプチドの残った合成をＡＡＶ１に従って行った。
【０３０４】
実施例２７：Ａｃ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ（ＣＨ2ＣＨ2）−Ｐｒｏ−ｃｈａ−Ｂｔａ−Ｐｈｅ−ＮＨ2（１５０）の合成
ＡＡＶ１に従った鎖状ペプチド合成の後、Ａｃ−Ｐｈｅ−Ｏｒｎ−Ｐｒｏ−ｃｈａ−Ｂｔａ−Ｐｈｅ−ＮＨ2（６２）を粗生成物として７００mg得た。この粗生成物１５mg（０．０１６mmol）に１mlのＭｅＣＮ中の２−メチルチオ−２−イミダゾリン−ヒドロヨード３９．７mg（１０当量）およびＤＩＰＥＡ５５．４μl（２０当量）を加え、４０℃で１日撹拌した。ロータリエバポレータを用いて溶媒を除去した後、ＨＰＬＣで精製し、０．１ＮのＨＣｌを１mlおよびＭｅＣＮを０．５ml加えた後、凍結乾燥して白色固体として化合物１５０を０．７mg得た。
【０３０５】
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝９６０．９［（Ｍ＋Ｈ）＋］
【０３０６】
実施例２８：免疫複合体仲介腹膜炎モデルにおける化合物１４９の効率
免疫複合体仲介腹膜炎は、血管炎、腎炎、関節炎および農夫疾患（farmer's disease）などの免疫複合体関連疾患の病理学的状況の一部である。相当する動物モデルはHellerら（1999 Journal of Immunology 163: 985-994）に記載されており、抗原の静脈内投与および抗体の腹腔内投与からの免疫複合体形成の炎症促進効果を活用する。
【０３０７】
逆転受身Ａｒｔｈｕｓ反応（reverse passive Arthus reaction）の開始前１５分に、ＢＡＬＢ／ｃマウス（６〜８週令）を本発明の一つである化合物１４９（ベヒクル２００μl中１mg／体重）で静脈内処理した。Ａｒｔｈｕｓ反応をＯＶＡ（２００μlＰＢＳ中２０mg/kg静脈内）およびポリクローナル抗体−ＯＶＡ Ａｂ（ラビット；８００μg／マウス腹腔内）の投与により引き起こした。６時間後、腹腔内洗浄を２mlＰＢＳ０．１％ＢＳＡを用いて行った。集めたＰＥ−細胞をＤＩＦＦ−Ｑｕｉｃｋで染色した。好中球の存在について、少なくとも２０視野（倍率１００倍）を分析した。
【０３０８】
図１は、化合物１４９の投与により炎症促進性細胞の腹腔への流入が低減していることを明確に示している。
【０３０９】
実施例２９：Ｃ５ａ惹起好中球減少症モデルにおける化合物１４９の効率
Ｃ５ａ惹起好中球減少症はショックが引き起こす疾患（たとえば敗血性ショック）用のモデルであり、ここでは好中球減少症、血圧低下などのＣ５ａの全身の役割は重要な役割を果たす。循環系における好中球の減少の理由は、それらのＣ５ａが惹起する血管壁への結合である。この好中球の動員のプロセスはまた、再潅流障害のような多くの他の疾患においても重要な役割を果たしている。このモデルはまたショート（Short）ら（1999 British Journal of Pharmacology 125: 551-554）にも記載されている。
【０３１０】
雌性Ｗｉｓｔｅｒラットをケタミン（８０mg/kg）およびキシラジン（１２mg/kg）の腹腔内投与により麻酔した。カテーテルを頚静脈に入れ、動物をつぎの手法に供した：
【０３１１】
１．ラットをベヒクルまたは本発明の化合物である化合物１４９で静脈内輸液により事前処理した。この１分前に血液サンプルを採取した。
【０３１２】
２．化合物を輸液した１０分後に、ラットを２μg／kgのｈｒＣ５ａで静脈内投与により処置した（１分間で２μg／kg）。
【０３１３】
血液サンプルを直前およびｈｒＣ５ａ投与後の種々の時間に採取した。
【０３１４】
３．頚静脈からのリチウム−ヘパリンバイエル瓶中の血液サンプル（約０．２ml）を分画血球数（differential blood count）に用いた。
【０３１５】
白血球数：
白血球数は血液学血球カウンターで測定した。
【０３１６】
分画血球数：
血液塗布標本はヘパリン化された血液サンプルから調製した。各サンプルは染色前にメタノールで脱水する。固定させた後、サンプルをMay Gruenwald染色により５分間染色する。ついで蒸留水（aqua dest.）により洗浄工程を行う。ついでGiemsa染色を２分間行い、サンプルを再度蒸留水で洗浄する。
【０３１７】
分画血球数は好中球、好酸球、好塩基球、リンパ球および単球の合計１００球として決定する。ついで全白血球に対する好中球の割合を算出する。
【０３１８】
結果は図２に示されており、化合物１４９の投与によりＣ５ａ惹起好中球減少が顕著に低減され、この炎症性モデルにおいて目的とする抗炎症効果を有していることを示している。
【０３１９】
実施例３０：異なるＣ−末端アミノ酸をもつぺプチドの活性の比較
実施例１１に記載されているアッセイシステムを用いて化合物１０と４０のつぎの活性を調べた。
【０３２０】
【表１０】
【０３２１】
荷電されたアルギニン（活性段階Ｃ；すなわち２０nM以下）を荷電されていないシトルリン（活性段階Ｆ；すなわち＞２００nM）で置き換えたとき、活性にハッキリした低下が認められる。
【０３２２】
グアニジングループ（Ａｒｇ）と尿素グループ（Ｃｉｔ）は生物的に等価であり類似した空間充填特性を有しているので、ＷＯ ０３／０３３５２８などの先行技術にも記載されているように、正の電荷の重要性は明らかである。加えて、この例は、置換基の大きさが活性の予測のためには充分な基準ではないことを示している。
【０３２３】
もう一つの重要な観点は、シトルリンは生理学的条件下では荷電されないが、荷電されたグアニジンほどの極性ではないが、非常に極性であるという事実である。これは、以下に示すように、異なるアミノ酸のｌｏｇＰ値を算出したときに明らかになる。
【０３２４】
【化３７】
【０３２５】
ｌｏｇＰ値は水相とｎ−オクタノール相の間の化合物の分布係数を示している。より極性の化合物は、より低いｌｏｇＰ値である。ｌｏｇＰ値はプログラムChemdraw (Cambridge Soft, Cambridge, UKより入手可能）により算出される。
【０３２６】
非常に極性であるグアニジングループが中間の極性の尿素グループで置き換えられたとき既に存在している活性の大幅な損失により、ずっと少ない活性が予想されるような状況下では、より一層非極性の、または一層疎水性の置換基を当業者はアルギニンに代えて使用しないであろう。
【０３２７】
上記の明細書、特許請求の範囲または図面に開示された本発明の特徴は、個別にまたは如何なる組合わせにおいても、種々の実施態様において本発明の実施の本質となり得る。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
次の構造：
【化３８】
〔構造中、Ｘ１は、質量約１〜３００のラジカルであり、Ｘ１は好ましくはＲ５−、Ｒ５−ＣＯ−、Ｒ５−Ｎ（Ｒ６）−ＣＯ−、Ｒ５−Ｏ−ＣＯ−、Ｒ５−ＳＯ2−、Ｒ５−Ｎ（Ｎ６）−ＳＯ2−、Ｒ５−Ｎ（Ｒ６）−、Ｒ５−Ｎ（Ｒ６）−ＣＳ−、Ｒ５−Ｎ（Ｒ６）−Ｃ（ＮＨ）−、Ｒ５−ＣＳ−、Ｒ５−Ｐ（Ｏ）ＯＨ−、Ｒ５−Ｂ（ＯＨ）−、Ｒ５−ＣＨ＝Ｎ−Ｏ−ＣＨ2−ＣＯ−を含む群から選択され、ここでＲ５およびＲ６は個別にかつ独立してＨ、Ｆ、ヒドロキシ、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、アリールアルキル、置換アリールアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、アシル、置換アシル、アルコキシ、アルコキシアルキル、置換アルコキシアルキル、アリールオキシアルキルおよび置換アリールオキシアルキルを含む群から選択され、
Ｘ２は、フェニルアラニン単位の生物学的な結合特性を模擬するラジカルであり、
Ｘ３およびＸ４は、個別にかつ独立してスペーサーであり、このスペーサーは好ましくはアミノ酸、アミノ酸類似体およびアミノ酸誘導体を含む群から選択され、
Ｘ５は、シクロヘキシルアラニンまたはホモロイシン単位の生物学的な結合特性を模擬するラジカルであり、
Ｘ６は、トリプトファン単位の生物学的な結合特性を模擬するラジカルであり、
Ｘ７は、ノルロイシンまたはフェニルアラニン単位の生物学的な結合特性を模擬するラジカルであり、
Ｘ３とＸ７の間に化学結合が形成されており、
式（Ｉ）中の線−は、化学結合を示し、この化学結合は個別にかつ独立して共有結合、イオン結合および配位結合を含む群から選択され、好ましくはこの結合は化学結合であり、更に好ましくはこの化学結合はアミド結合、ジスルフィド結合、エーテル結合、チオエーテル結合、オキシム結合およびアミノトリアジン結合を含む群から選択される結合である〕
を有する化合物、好ましくはＣ５ａ受容体拮抗物質。
【請求項２】
Ｘ３およびＸ７が個別にアミノ酸、アミノ酸類似体またはアミノ酸誘導体であり、Ｘ３とＸ７の間の化学結合の形成にＸ３およびＸ７の部分のすくなくとも１が参加し、そのＸ３およびＸ７の部分が個別にかつ独立してＣ末端、Ｎ末端およびアミノ酸の各側鎖を含む群から選択されることを特徴とする請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｘ１が、質量約１〜３００のラジカルであり、このラジカルは好ましくはＲ５−、Ｒ５−ＣＯ−、Ｒ５−Ｎ（Ｒ６）−ＣＯ−、Ｒ５−Ｏ−ＣＯ−、Ｒ５−ＳＯ2−、Ｒ５−Ｎ（Ｒ６）−Ｃ（ＮＨ）−を含む群から選択され、ここでＲ５およびＲ６は個別にかつ独立してＨ、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、アリールおよび置換アリールを含む群から選択され、
Ｘ２およびＸ６が、個別にかつ独立して芳香族アミノ酸、その誘導体または類似体であり、
Ｘ５およびＸ７が、個別にかつ独立して疎水性アミノ酸、その誘導体または類似体である請求項１または２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｘ２、Ｘ５、Ｘ６およびＸ７が、個別にかつ独立して次の構造：
【化３９】
〔構造中、ＸはＣ（Ｒ４）またはＮであり、
Ｒ１は場合により存在し、存在する場合にはＲ１はラジカルであって、＞Ｎ−Ｒ１Ｂ、＞Ｃ（Ｒ１Ｂ）（Ｒ１Ｄ）および＞Ｏを含む群から選択され、ここでＲ１ＢおよびＲ１Ｄは個別にかつ独立してＨ、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、シクロアルキルアルキルおよび置換シクロアルキルアルキルを含む群から選択され、
Ｒ２は場合により存在し、存在する場合にはＲ２はラジカルであって、＞Ｃ＝Ｏ、＞Ｃ＝Ｓ、＞ＳＯ2、＞Ｓ＝Ｏ、＞Ｃ＝ＮＨ、＞Ｃ＝Ｎ−ＣＮ、＞ＰＯ（ＯＨ）、＞Ｂ（ＯＨ）、＞ＣＨ2、＞ＣＨ2ＣＯ、＞ＣＨＦおよび＞ＣＦ2を含む群から選択され、
Ｒ４はラジカルであり、このラジカルはＨ、Ｆ、ＣＨ3、ＣＦ3、アルキルおよび置換アルキルを含む群から選択され、
構造（III）がＸ１とＸ３、Ｘ４とＸ６、Ｘ５とＸ７、およびＸ６とＸ３の部分に結合するのは、好ましくはＲ１およびＲ２を介して行われ、
Ｘ２に対しおよびＸ６に対し個別にかつ独立して、Ｒ３はラジカルであり、このラジカルは芳香族基を含み、かつアリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、置換ヘテロアリールアルキル、アルキルオキシアルキル、置換アルキルオキシアルキル、アルキルオキシシクロアルキル、置換アルキルオキシシクロアルキル、アルキルオキシヘテロシクリル、置換アルキルオキシヘテロシクリル、アルキルオキシアリール、置換アルキルオキシアリール、アルキルオキシヘテロアリール、置換アルキルオキシヘテロアリール、アルキルチオアルキル、置換アルキルチオアルキル、アルキルチオシクロアルキルおよび置換アルキルチオシクロアルキルを含む群から選択され、および
Ｘ５に対しおよびＸ７に対し個別にかつ独立して、Ｒ３はラジカルであり、このラジカルは脂肪族または芳香族基を含み、かつ好ましくはアルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、置換ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、置換シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、置換ヘテロシクリルアルキル、アルキルオキシアルキル、置換アルキルオキシアルキル、アルキルオキシシクロアルキル、置換アルキルオキシシクロアルキル、アルキルオキシヘテロシクリル、置換アルキルオキシヘテロシクリル、アルキルオキシアリール、置換アルキルオキシアリール、アルキルオキシヘテロアリール、置換アルキルオキシヘテロアリール、アルキルチオアルキル、置換アルキルチオアルキル、アルキルチオシクロアルキルおよび置換アルキルチオシクロアルキルを含む群から選択される〕
を有する請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項５】
環がＲ３とＲ４の参加で形成されることを特徴とする請求項４記載の化合物。
【請求項６】
Ｘ２に対しおよびＸ６に対し個別にかつ独立して、Ｒ３が、フェニル、置換フェニル、ベンジル、置換ベンジル、１，１−ジフェニルメチル、置換１，１−ジフェニルメチル、ナフチルメチル、置換ナフチルメチル、チエニルメチル、置換チエニルメチル、ベンゾチエニルメチル、置換ベンゾチエニルメチル、イミダゾリルメチル、置換イミダゾリルメチル、インドリルメチルおよび置換インドリルメチルを含む群から選ばれることを特徴とする請求項４または５記載の化合物。
【請求項７】
Ｘ５に対しおよびＸ７に対し個別にかつ独立して、Ｒ３が、Ｃ３〜Ｃ５アルキル、置換Ｃ３〜Ｃ５アルキル、Ｃ５〜Ｃ７シクロアルキル、置換Ｃ５〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ５〜Ｃ７シクロアルキルメチル、置換Ｃ５〜Ｃ７シクロアルキルメチル、シクロアルキルエチル、置換シクロアルキルエチル、ベンジル、置換ベンジル、フェニルエチル、ナフチルメチル、チエニルメチル、プロペニル、プロピニル、メチルチオエチル、イミダゾリルメチル、置換イミダゾリルメチル、インドリルメチルおよび置換インダゾリルメチルを含む群から選ばれることを特徴とする請求項４〜６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項８】
Ｘ１が、Ｈ、アセチル、プロパノイル、ブタノイル、ベンゾイル、フルオロメチルカルボニル、ジフルオロメチルカルボニル、フェニル、オキシカルボニル、メチル−オキシカルボニル、フェニル−アミノカルボニル、メチル−アミノカルボニル、フェニル−スルホニル、２，６−ジオキソ−ヘキサヒドロ−ピリミジン−４−カルボニルおよびメチル−スルホニルを含む群から選ばれることを特徴とする請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項９】
Ｘ２が、フェニルアラニン、２−フルオロ−フェニルアラニン、３−フルオロ−フェニルアラニン、４−フルオロ−フェニルアラニン、２−クロロフェニルアラニン、３−クロロフェニルアラニン、４−クロロフェニルアラニン、１−ナフチルアラニン、２−チエニルアラニン、３−チエニルアラニン、３，３−ジフェニルアラニン、チロシン、トリプトファン、ヒスチジンおよび対応するそれらの各誘導体を含む群から選ばれるアミノ酸の誘導体であり；、
またはＸ２およびＸ１が一緒になってＰｈＣＨ2ＣＨ2ＣＯ−またはＰｈＣＨ2−であり；
Ｘ６が、トリプトファン、フェニルアラニン、チロシン、ヒスチジン、１−ナフチルアラニン、ベンゾチエニルアラニン、２−アミノインダン−２−カルボン酸、２−チエニルアラニン、３−チエニルアラニン、２−フルオロ−フェニルアラニン、３−フルオロ−フェニルアラニン、４−フルオロ−フェニルアラニン、２−クロロフェニルアラニン、３−クロロフェニルアラニン、４−クロロフェニルアラニンおよびそれらの対応する各誘導体を含む群から選ばれるアミノ酸の誘導体であり；
Ｘ５が、Ｄ−シクロヘキシルアラニン、Ｄ−シクロヘキシルグリシン、Ｄ−ホモ−シクロヘキシルアラニン、Ｄ−ホモロイシン、Ｄ−システイン（ｔＢｕ）、Ｄ−システイン（ｉＰｒ）、オクタヒドロインドール−２−カルボン酸、２−メチル−Ｄ−フェニルアラニンおよびそれらの対応する各誘導体を含む群から選ばれるアミノ酸の誘導体であり；
Ｘ７が、ノルバリン、ノルロイシン、ホモ−ロイシン、ロイシン、イソロイシン、バリン、システイン、システイン（Ｍｅ）、システイン（Ｅｔ）、システイン（Ｐｒ）、メチオニン、アリルグリシン、プロパルギルグリシン、シクロヘキシルグリシン、シクロヘキシルアラニン、フェニルアラニン、チロシン、トリプトファン、ヒスチジン、１−ナフチルアラニン、２−チエニルアラニン、３−チエニルアラニンおよびそれらの対応する各誘導体を含む群から選ばれるアミノ酸の誘導体である
請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｘ１および／またはＸ４が水溶性を向上する１以上の基を含み、該水溶性向上基はヒドロキシ、ケト、カルボキサミド、エーテル、尿素、カルバメート、アミノ、置換アミノ、グアニジノ、ピリジルおよびカルボキシルを含む群から選ばれる請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１１】
次の構造：
【化４０】
〔構造中、Ｘ１〜Ｘ３およびＸ５〜Ｘ７は請求項１〜１０の１つに定義されており、さらに構造中、
Ｘ４は環状または非環状アミノ酸であり、該環状アミノ酸はプロリン、ピペコリン酸、アゼチジン−２−カルボン酸、テトラヒドロイソチノリン−３−カルボン酸、テトラヒドロイソチノリン−１−カルボン酸、オクタヒドロインドール−２−カルボン酸、１−アザ−ビシクロ−［３．３．０］−オクタン−２−カルボン酸、４−フェニル−ピロリジン−２−カルボン酸、シス−Ｈｙｐおよびトランス−Ｈｙｐを含む群から選ばれ、また非環状アミノ酸はＳｅｒ、Ｇｌｎ、Ａｓｎ、Ｃｙｓ（Ｏ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＯＮＨ2）、Ａｒｇ、Ｈｙｐ（ＣＯＣＨ2ＯＣＨ2ＣＨ2ＯＣＨ2ＣＨ2ＯＣＨ3）、Ｈｙｐ（ＣＯＮＨ−ＣＨ2ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ2ＯＨ）およびそれらに対応する各誘導体およびそれらに対応する各類似体を含む群から選ばれ；かつ
式（Ｉ）中の線−は、化学結合を示し、この化学結合は個別にかつ独立して共有結合、イオン結合および配位結合を含む群から選択され、好ましくはこの結合は化学結合であり、さらに好ましくはこの化学結合はアミド結合、ジスルフィド結合、エーテル結合、チオエーテル結合、オキシム結合およびアミノトリアジン結合を含む群から選択される結合である〕
を有する化合物、好ましくはＣ５ａ受容体拮抗物質。
【請求項１２】
Ｘ４で示されるアミノ酸が好ましくは、プロリン、ピペコリン酸、アゼチジン−２−カルボン酸、テトラヒドロイソチノリン−３−カルボン酸、テトラヒドロイソチノリン−１−カルボン酸、オクタヒドロインドール−２−カルボン酸、１−アザ−ビシクロ−［３．３．０］−オクタン−２−カルボン酸、４−フェニル−ピロリジン−２−カルボン酸、Ｈｙｐ、Ｓｅｒ、Ｇｌｎ、Ａｓｎ、Ｃｙｓ（Ｏ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＯＮＨ2）およびＡｒｇを含む群から選ばれることを特徴とする請求項１１記載の化合物。
【請求項１３】
Ｘ２が、フェニルアラニン、２−フルオロ−フェニルアラニン、３−フルオロ−フェニルアラニン、４−フルオロ−フェニルアラニン、２−クロロフェニルアラニン、３−クロロフェニルアラニン、４−クロロフェニルアラニン、１−ナフチルアラニン、２−チエニルアラニン、３−チエニルアラニン、３，３−ジフェニルアラニン、チロシン、トリプトファン、ヒスチジンおよび対応するそれらの各誘導体を含む群から選ばれるアミノ酸の誘導体であり；、
またはＸ２およびＸ１が一緒になってＰｈＣＨ2ＣＨ2ＣＯ−またはＰｈＣＨ2−であり；
Ｘ６が、トリプトファン、フェニルアラニン、チロシン、ヒスチジン、１−ナフチルアラニン、ベンゾチエニルアラニン、２−アミノインダン−２−カルボン酸、２−チエニルアラニン、３−チエニルアラニン、２−フルオロ−フェニルアラニン、３−フルオロ−フェニルアラニン、４−フルオロ−フェニルアラニン、２−クロロフェニルアラニン、３−クロロフェニルアラニン、４−クロロフェニルアラニンおよびそれらの対応する各誘導体を含む群から選ばれるアミノ酸の誘導体であり；
Ｘ５が、Ｄ−シクロヘキシルアラニン、Ｄ−シクロヘキシルグリシン、Ｄ−ホモ−シクロヘキシルアラニン、Ｄ−ホモロイシン、Ｄ−システイン（ｔＢｕ）、Ｄ−システイン（ｉＰｒ）、オクタヒドロインドール−２−カルボン酸、２−メチル−Ｄ−フェニルアラニンおよびそれらの対応する各誘導体を含む群から選ばれるアミノ酸の誘導体であり；
Ｘ７が、ノルバリン、ノルロイシン、ホモ−ロイシン、ロイシン、イソロイシン、バリン、システイン、システイン（Ｍｅ）、システイン（Ｅｔ）、システイン（Ｐｒ）、メチオニン、アリルグリシン、プロパルギルグリシン、シクロヘキシルグリシン、シクロヘキシルアラニン、フェニルアラニン、チロシン、トリプトファン、ヒスチジン、１−ナフチルアラニン、２−チエニルアラニン、３−チエニルアラニンおよびそれらの対応する各誘導体を含む群から選ばれるアミノ酸の誘導体である
請求項１１〜１２のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１４】
次の構造：
【化４１】
｛構造中、Ｘ１〜Ｘ２およびＸ４〜Ｘ７は請求項１〜１３のいずれか１項で定義されており、また構造中、
Ｘ３は次の構造
【化４２】
〔構造中、
ＸはＣ（Ｒ４）またはＮであり、
Ｒ１は場合により存在し、存在する場合にはＲ１はラジカルであって、＞Ｎ−Ｒ１Ｂ、＞Ｃ（Ｒ１Ｂ）（Ｒ１Ｄ）および＞Ｏを含む群から選択され、ここでＲ１ＢおよびＲ１Ｄは個別にかつ独立してＨ、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、シクロアルキルアルキルおよび置換シクロアルキルアルキルを含む群から選択され、
Ｒ２は場合により存在し、存在する場合にはＲ２はラジカルであって、＞Ｃ＝Ｏ、＞Ｃ＝Ｓ、＞ＳＯ2、＞ＰＯ（ＯＨ）、＞Ｂ（ＯＨ）、＞ＣＨ2、＞ＣＨ2ＣＯ、＞ＣＨＦおよび＞ＣＦ2を含む群から選択され、
Ｒ４はラジカルであり、このラジカルはＨ、Ｆ、ＣＦ3、アルキルおよび置換アルキルを含む群から選択され、
構造（IV）のＸ２およびＸ４部分への結合は好ましくはＲ１およびＲ２を介して行われ、
Ｒ３はラジカルであり、このラジカルはＨ、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、シクロアルキルアルキル、置換シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、置換ヘテロシクリルアルキル、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロアリールアルキルおよび置換ヘテロアリールアルキルを含む群から選択され、
Ｙは場合により存在し、存在する場合にはＹはラジカルであって、−Ｎ（ＹＢ）、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ−Ｓ−、−ＣＯ−、−Ｃ＝Ｎ−Ｏ−、−ＣＯ−Ｎ（ＹＢ）−および
【化４３】
（式中、ＹＢ、ＹＢ１およびＹＢ２は個別にかつ独立してＨ、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、シクロアルキルアルキルおよび置換シクロアルキルアルキルを含む群から選択される）〕｝
を有する化合物、好ましくはＣ５ａ受容体拮抗物質。
【請求項１５】
Ｒ３がメチル、エチル、プロピル、ブチル、ベンジルおよび
【化４４】
を含む群から選択されるラジカルであり、
Ｙが場合により存在し、存在する場合にはＹがラジカルであって、−Ｎ（ＹＢ）、−Ｏ−、−Ｓ−および−Ｓ−Ｓ−を含む群から選択され、またＹＢが好ましくは請求項１４で定義される
ことを特徴とする請求項１４記載の化合物。
【請求項１６】
Ｘ２が、フェニルアラニン、２−フルオロ−フェニルアラニン、３−フルオロ−フェニルアラニン、４−フルオロ−フェニルアラニン、２−クロロフェニルアラニン、３−クロロフェニルアラニン、４−クロロフェニルアラニン、１−ナフチルアラニン、２−チエニルアラニン、３−チエニルアラニン、３，３−ジフェニルアラニン、チロシン、トリプトファン、ヒスチジンおよび対応するそれらの各誘導体を含む群から選ばれるアミノ酸の誘導体であり；
またはＸ２およびＸ１が一緒になってＰｈＣＨ2ＣＨ2ＣＯ−またはＰｈＣＨ2−であり；
Ｘ６が、トリプトファン、フェニルアラニン、チロシン、ヒスチジン、１−ナフチルアラニン、ベンゾチエニルアラニン、２−アミノインダン−２−カルボン酸、２−チエニルアラニン、３−チエニルアラニン、２−フルオロ−フェニルアラニン、３−フルオロ−フェニルアラニン、４−フルオロ−フェニルアラニン、２−クロロフェニルアラニン、３−クロロフェニルアラニン、４−クロロフェニルアラニンおよびそれらの対応する各誘導体を含む群から選ばれるアミノ酸の誘導体であり；
Ｘ５が、Ｄ−シクロヘキシルアラニン、Ｄ−シクロヘキシルグリシン、Ｄ−ホモ−シクロヘキシルアラニン、Ｄ−ホモロイシン、Ｄ−システイン（ｔＢｕ）、Ｄ−システイン（ｉＰｒ）、オクタヒドロインドール−２−カルボン酸、２−メチル−Ｄ−フェニルアラニンおよびそれらの対応する各誘導体を含む群から選ばれるアミノ酸の誘導体であり；
Ｘ７が、ノルバリン、ノルロイシン、ホモ−ロイシン、ロイシン、イソロイシン、バリン、システイン、システイン（Ｍｅ）、システイン（Ｅｔ）、システイン（Ｐｒ）、メチオニン、アリルグリシン、プロパルギルグリシン、シクロヘキシルグリシン、シクロヘキシルアラニン、フェニルアラニン、チロシン、トリプトファン、ヒスチジン、１−ナフチルアラニン、２−チエニルアラニン、３−チエニルアラニンおよびそれらの対応する各誘導体を含む群から選ばれるアミノ酸の誘導体である
請求項１４〜１５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｘ３がアルファ−アミノ−グリシン、アルファ−ベータ−ジアミノプロピオン酸（Ｄａｐ）、アルファ−ガンマ−ジアミノ酪酸（Ｄａｂ）、オルニチン、リジン、ホモリジン、Ｐｈｅ（４−ＮＨ２）、２−アミノ−３−（４−ピペリジニル）プロピオン酸および２−アミノ−３−（３−ピペリジニル）プロピオン酸を含む群から選ばれたアミノ酸の誘導体であり、また該アミノ酸は側鎖で誘導体化されていることを特徴とする請求項１〜１６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１８】
好ましくは請求項１〜１７のいずれか１項に記載されており、次の構造：
【化４５】
〔構造中、
ＡはＨ、ＮＨ２、ＮＨアルキル、Ｎアルキル２、ＮＨアシルおよびＯＨを含む群から選ばれ、
ＢはＣＨ２（アリール）、ＣＨ（アリール）２、ＣＨ２（ヘテロアリール）、置換ＣＨ２（アリール）、アリール、置換アリールおよびヘテロアリールを含む群から選ばれ、
Ｃ１およびＣ２は個別にかつ独立してアルキルおよび置換アルキルを含む群から選ばれ、該Ｃ１とＣ２の間に場合により結合を形成してもよく、
Ｄはアルキル、シクロアルキル、ＣＨ２（シクロアルキル）、ＣＨ２ＣＨ２（シクロアルキル）、ＣＨ２Ｐｈ（２−Ｍｅ）およびＣＨ２−Ｓ−アルキルを含む群から選ばれ、
ＥはＣＨ２（アリール）、置換ＣＨ２（アリール）およびＣＨ２（ヘテロアリール）を含む群から選ばれ、
Ｆはアルキル、ＣＨ２−Ｓ−アルキル、ＣＨ２ＣＨ２−Ｓ−Ｍｅ、ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２、ＣＨ−ＣＣＨ、シクロヘキシル、ＣＨ２シクロヘキシル、ＣＨ２Ｐｈ、ＣＨ２ナフチル、ＣＨ２チエニルを含む群から選ばれ、
Ｚ１はｎ＝１、２、３、４の（ＣＨ２）ｎＮＨ、（ＣＨ２）３Ｏ、（ＣＨ２）２Ｏ、（ＣＨ２）４、（ＣＨ２）３、ＣＨ２Ｐｈ（４−ＮＨ）およびＣＨ２（４−ピペリジニル）を含む群から選ばれ、かつ
Ｚ３は場合により存在し、存在する場合はＺ３はＣＯおよびＣＨ２を含む群から選ばれる〕
を有する化合物、好ましくはＣ５ａ受容体拮抗物質。
【請求項１９】
ＡがＨ、ＮＨ２、ＮＨＥｔ、ＮＨＡｃ、ＯＨを含む群から選ばれ、
ＢがＣＨ２Ｐｈ、ＣＨ２Ｐｈ（４−Ｆ）、ＣＨ（Ｐｈ）２、ＣＨ２チエニル、ＣＨ２ナフチル、フェニル、Ｐｈ（４−Ｆ）およびチエニルを含む群から選ばれ、
Ｃ１がＨおよびメチルを含む群から選ばれ、Ｃ２がメチルおよびＣＨ２ＯＨを含む群から選ばれ、又は該Ｃ１とＣ２が結合により連結されている場合は、得られる構造は−（ＣＨ２）２−、−（ＣＨ２）３−、−（ＣＨ２）４−および−ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２−を含む群から選ばれ、
ＤがＣＨ２ＣＨ２ｉＰｒ、ＣＨ２ｉＰｒ、シクロヘキシル、ＣＨ２シクロヘキシル、ＣＨ２ＣＨ２シクロヘキシル、ＣＨ２Ｐｈ（２−Ｍｅ）、ＣＨ２−Ｓ−ｔＢｕおよびＣＨ２−Ｓ−ｉＰｒを含む群から選ばれ、
ＥがＣＨ２Ｐｈ、ＣＨ２Ｐｈ（２−Ｃｌ）、ＣＨ２Ｐｈ（３−Ｃｌ）、ＣＨ２Ｐｈ（４−Ｃｌ）、ＣＨ２Ｐｈ（２−Ｆ）、ＣＨ２Ｐｈ（３−Ｆ）、ＣＨ２Ｐｈ（４−Ｆ）、ＣＨ２インドリル、ＣＨ２チエニル、ＣＨ２ベンゾチエニルおよびＣＨ２ナフチルを含む群から選ばれ、
Ｆが（ＣＨ２）３ＣＨ３、（ＣＨ２）２ＣＨ３、（ＣＨ２）２−ｉＰｒ、ＣＨ２−ｉＰｒ、ｉＰｒ、ＣＨ２−Ｓ−Ｅｔ、ＣＨ２ＣＨ２−Ｓ−Ｍｅ、ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２、ＣＨ２−ＣＣＨおよびシクロヘキシルを含む群から選ばれ、
Ｚ１がｎ＝１、２、３、４の（ＣＨ２）ｎＮＨ、（ＣＨ２）３Ｏ、ＣＨ２Ｐｈ（４−ＮＨ）およびＣＨ２（４−ピペリジニル）を含む群から選ばれ、かつ
Ｚ３が場合により存在し、存在する場合はＺ３がＣＯおよびＣＨ２を含む群から選ばれる
ことを特徴とする請求項１８記載の化合物。
【請求項２０】
次の構造：
【化４６】
〔構造中、ｄ１、ｄ２、ｄ３およびｄ４は、該化合物のエネルギー的に到達可能な配座異性体の少なくとも１つにおけるＡ、Ｂ、ＣおよびＤの距離を表し、次の値：
【化４７】
を有し、
ＡおよびＣは個別にかつ独立して疎水性ラジカルであり、この疎水性ラジカルはアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールを含む群から選択され、
ＢおよびＤは個別にかつ独立して芳香族またはヘテロ芳香族ラジカルであり、ここで芳香族ラジカルは好ましくはアリールであり、ヘテロ芳香族ラジカルは好ましくはヘテロアリールである〕
を有する化合物、好ましくはＣ５ａ受容体拮抗物質。
【請求項２１】
ＡおよびＣが個別にかつ独立してＣ３〜Ｃ６アルキル、Ｃ５〜Ｃ７シクロアルキル、メチルチオエチル、メチルチオ−ｔｅｒｔ−ブチル、インドリル、フェニル、ナフチル、チエニル、プロペニル、プロピニル、ヒドロキシフェニル、インドリルおよびイミダゾリルを含む群から選ばれ；
Ｂがフェニル、置換フェニル、ナフチル、チエニル、ベンゾチエニル、ヒドロキシフェニル、インドリルおよびイミダゾリルを含む群から選ばれ；かつ
Ｄがフェニル、ナフチル、チエニル、チアゾリル、フラニル、ヒドロキシフェニル、インドリルおよびイミダゾリルを含む群から選ばれる
請求項２０記載の化合物。
【請求項２２】
次の構造：
【化４８】
〔構造中、
Ａ、Ｂ、ＣおよびＤはアミノ酸、アミノ酸類似体またはアミノ酸誘導体におけるＣ−アルファ原子を表し、
ｄ１、ｄ２、ｄ３およびｄ４は、該化合物のエネルギー的に到達可能な配座異性体の少なくとも１つにおけるＡ、Ｂ、ＣおよびＤの距離を表し、次の値：
【化４９】
を有し、
構造中、アルファ原子がＡおよびＣで表されるアミノ酸は個別にかつ独立して、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルまたはメチルチオ−ｔｅｒｔ−ブチル基を含む疎水性アミノ酸側鎖を有し、
構造中、アルファ原子がＢおよびＤで表されるアミノ酸は個別にかつ独立して、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキル基を含む芳香族またはヘテロ芳香族アミノ酸側鎖を有する〕
を有する化合物、好ましくはＣ５ａ受容体拮抗物質。
【請求項２３】
アルファ原子がＡで表されるアミノ酸はＣ３〜Ｃ６アルキル、メチルチオエチル、プロペニル、プロピニル、Ｒ５、メチル−Ｒ５およびエチル−Ｒ５を含む群から選ばれ、ここでＲ５はＣ５〜Ｃ７シクロアルキル、フェニル、置換フェニル、ヒドロキシフェニル、インドリル、イミダゾリル、ナフチルおよびチエニルを含む群から選ばれたラジカルであり；
アルファ原子がＢで表されるアミノ酸はＲ５、メチル−Ｒ５およびエチル−Ｒ５を含む群から選ばれ、ここでＲ５はフェニル、置換フェニル、ナフチル、チエニル、ベンゾチエニル、ヒドロキシフェニル、インドリルおよびイミダゾリルを含む群から選ばれたラジカルであり；
アルファ原子がＣで表されるアミノ酸はＣ３〜Ｃ６アルキル、Ｒ５、メチル−Ｒ５およびエチル−Ｒ５を含む群から選ばれ、ここでＲ５はＣ５〜Ｃ７シクロアルキル、フェニル、１−メチル−フェニル、２−メチル−フェニル、３−メチル−フェニルおよびＳ−ｔＢｕを含む群から選ばれたラジカルであり；かつ
アルファ原子がＤで表されるアミノ酸はＲ５、メチル−Ｒ５およびエチル−Ｒ５を含む群から選ばれ、ここでＲ５はフェニル、ナフチル、チエニル、チアゾリル、フラニル、ヒドロキシフェニル、インドリルおよびイミダゾリルを含む群から選ばれたラジカルである
請求項２２記載の化合物。
【請求項２４】
次の構造：
【化５０】
〔構造中、Ｘ１は、質量約１〜３００のラジカルであり、Ｘ１は好ましくはＲ５−、Ｒ５−ＣＯ−、Ｒ５−Ｎ（Ｒ６）−ＣＯ−、Ｒ５−Ｏ−ＣＯ−、Ｒ５−ＳＯ2−、Ｒ５−Ｎ（Ｎ６）−ＳＯ2−、Ｒ５−Ｎ（Ｒ６）−、Ｒ５−Ｎ（Ｒ６）−ＣＳ−、Ｒ５−Ｎ（Ｒ６）−Ｃ（ＮＨ）−、Ｒ５−ＣＳ−、Ｒ５−Ｐ（Ｏ）ＯＨ−、Ｒ５−Ｂ（ＯＨ）−、Ｒ５−ＣＨ＝Ｎ−Ｏ−ＣＨ2−ＣＯ−を含む群から選択され、ここでＲ５およびＲ６は個別にかつ独立してＨ、Ｆ、ヒドロキシ、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、アリールアルキル、置換アリールアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、アシル、置換アシル、アルコキシ、アルコキシアルキル、置換アルコキシアルキル、アリールオキシアルキルおよび置換アリールオキシアルキルを含む群から選択され、
Ｘ２は、フェニルアラニン単位の生物学的な結合特性を模擬するラジカルであり、
Ｘ３およびＸ４は、個別にかつ独立してスペーサーであり、このスペーサーは好ましくはアミノ酸、アミノ酸類似体およびアミノ酸誘導体を含む群から選択され、
Ｘ５は、シクロヘキシルアラニンまたはホモロイシン単位の生物学的な結合特性を模擬するラジカルであり、
Ｘ６は、トリプトファン単位の生物学的な結合特性を模擬するラジカルであり、
Ｘ７は、ノルロイシンまたはフェニルアラニン単位の生物学的な結合特性を模擬するラジカルであり、
Ｘ８はラジカルであり、該ラジカルは場合により構造（II）中に存在し、存在する場合は、Ｈ、ＮＨ2、ＯＨ、ＮＨ−ＯＨ、ＮＨ−Ｏアルキル、アミノ、置換アミノ、アルコキシ、置換アルコキシ、ヒドラジノ、置換ヒドラジノ、アミノオキシ、置換アミノオキシ、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、アリール、置換アリール、アミノ酸、アミノ酸誘導体およびアミノ酸類似体を含む群から選ばれ；
式（II）中の連結線−は、化学結合を示し、この化学結合は個別にかつ独立して共有結合、イオン結合および配位結合を含む群から選択され、好ましくはこの結合は化学結合であり、更に好ましくはこの化学結合はアミド結合、ジスルフィド結合、エーテル結合、チオエーテル結合、オキシム結合およびアミノトリアジン結合を含む群から選択される結合である〕
を有する化合物、好ましくはＣ５ａ受容体拮抗物質。
【請求項２５】
Ｘ１が、質量約１〜３００のラジカルであり、このラジカルは好ましくはＲ５−、Ｒ５−ＣＯ−、Ｒ５−Ｎ（Ｒ６）−ＣＯ−、Ｒ５−Ｏ−ＣＯ−、Ｒ５−ＳＯ２−、Ｒ５−Ｎ（Ｒ６）−Ｃ（ＮＨ）−を含む群から選択され、ここで好ましくはＲ５およびＲ６は個別にかつ独立してＨ、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、アリールおよび置換アリールを含む群から選択され、
Ｘ２およびＸ６が、個別にかつ独立して芳香族アミノ酸、その誘導体または類似体であり、
Ｘ５およびＸ７が、個別にかつ独立して疎水性アミノ酸、その誘導体または類似体である請求項２４記載の化合物。
【請求項２６】
Ｘ２、Ｘ５、Ｘ６およびＸ７が、個別にかつ独立して次の構造：
【化５１】
〔構造中、ＸはＣ（Ｒ４）またはＮであり、
Ｒ１は場合により存在し、存在する場合にはＲ１はラジカルであって、＞Ｎ−Ｒ１Ｂ、＞Ｃ（Ｒ１Ｂ）（Ｒ１Ｄ）および＞Ｏを含む群から選択され、ここでＲ１ＢおよびＲ１Ｄは個別にかつ独立してＨ、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、シクロアルキルアルキルおよび置換シクロアルキルアルキルを含む群から選択され、
Ｒ２は場合により存在し、存在する場合にはＲ２はラジカルであって、＞Ｃ＝Ｏ、＞Ｃ＝Ｓ、＞ＳＯ2、＞Ｓ＝Ｏ、＞Ｃ＝ＮＨ、＞Ｃ＝Ｎ−ＣＮ、＞ＰＯ（ＯＨ）、＞Ｂ（ＯＨ）、＞ＣＨ2、＞ＣＨ2ＣＯ、＞ＣＨＦおよび＞ＣＦ2を含む群から選択され、
Ｒ４はラジカルであり、このラジカルはＨ、Ｆ、ＣＨ3、ＣＦ3、アルキルおよび置換アルキルを含む群から選択され、
そして、構造（III）がＸ１とＸ３、Ｘ４とＸ６、Ｘ５とＸ７、およびＸ６とＸ８の部分構造に結合するのは、好ましくはＲ１およびＲ２を介して行われ、
Ｘ２に対しおよびＸ６に対し個別にかつ独立して、Ｒ３はラジカルであり、このラジカルは芳香族基を含み、かつアリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、置換ヘテロアリールアルキル、アルキルオキシアルキル、置換アルキルオキシアルキル、アルキルオキシシクロアルキル、置換アルキルオキシシクロアルキル、アルキルオキシヘテロシクリル、置換アルキルオキシヘテロシクリル、アルキルオキシアリール、置換アルキルオキシアリール、アルキルオキシヘテロアリール、置換アルキルオキシヘテロアリール、アルキルチオアルキル、置換アルキルチオアルキル、アルキルチオシクロアルキルおよび置換アルキルチオシクロアルキルを含む群から選択され、および
Ｘ５に対しおよびＸ７に対し個別にかつ独立して、Ｒ３はラジカルであり、このラジカルは脂肪族または芳香族基を含み、かつ好ましくはアルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、置換ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、置換シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、置換ヘテロシクリルアルキル、アルキルオキシアルキル、置換アルキルオキシアルキル、アルキルオキシシクロアルキル、置換アルキルオキシシクロアルキル、アルキルオキシヘテロシクリル、置換アルキルオキシヘテロシクリル、アルキルオキシアリール、置換アルキルオキシアリール、アルキルオキシヘテロアリール、置換アルキルオキシヘテロアリール、アルキルチオアルキル、置換アルキルチオアルキル、アルキルチオシクロアルキルおよび置換アルキルチオシクロアルキルを含む群から選択される〕
を有する請求項２４〜２５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２７】
環がＲ３とＲ４を用いて形成されることを特徴とする請求項２６記載の化合物。
【請求項２８】
Ｘ２に対しおよびＸ６に対し個別にかつ独立して、Ｒ３が、フェニル、置換フェニル、ベンジル、置換ベンジル、１，１−ジフェニルメチル、置換１，１−ジフェニルメチル、ナフチルメチル、置換ナフチルメチル、チエニルメチル、置換チエニルメチル、ベンゾチエニルメチル、置換ベンゾチエニルメチル、イミダゾリルメチル、置換イミダゾリルメチル、インドリルメチルおよび置換インドリルメチルを含む群から選ばれることを特徴とする請求項２６または２７記載の化合物。
【請求項２９】
Ｘ５に対しおよびＸ７に対し個別にかつ独立して、Ｒ３が、Ｃ３〜Ｃ５アルキル、置換Ｃ３〜Ｃ５アルキル、Ｃ５〜Ｃ７シクロアルキル、置換Ｃ５〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ５〜Ｃ７シクロアルキルメチル、置換Ｃ５〜Ｃ７シクロアルキルメチル、シクロアルキルエチル、置換シクロアルキルエチル、ベンジル、置換ベンジル、フェニルエチル、ナフチルメチル、チエニルメチル、プロペニル、プロピニル、メチルチオエチル、イミダゾリルメチル、置換イミダゾリルメチル、インドリルメチルおよび置換インドリルメチルを含む群から選ばれることを特徴とする請求項２４〜２８のいずれか１項、特に請求項２６〜２８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３０】
Ｘ８が、Ｈ、ＯＲ１およびＮＲ１Ｒ２を含む群から選ばれ、ここでＲ１およびＲ２は個別にかつ独立してＨ、アルキル、アリール、シクロアルキルおよびアリールアルキルを含む群から選ばれる請求項１〜２９のいずれか１項、特に請求項２４〜２９のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３１】
Ｘ１が、Ｈ、アセチル、プロパノイル、ブタノイル、ベンゾイル、フルオロメチルカルボニル、ジフルオロメチルカルボニル、フェニル、オキシカルボニル、メチル−オキシカルボニル、フェニル−アミノカルボニル、メチル−アミノカルボニル、フェニル−スルホニル、２，６−ジオキソ−ヘキサヒドロ−ピリミジン−４−カルボニルおよびメチル−スルホニルを含む群から選ばれることを特徴とする請求項２４〜３０のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３２】
Ｘ１および／またはＸ４が水溶性を向上する１以上の基を含み、該水溶性向上基はヒドロキシ、ケト、カルボキサミド、エーテル、尿素、カルバメート、アミノ、置換アミノ、グアニジノ、ピリジルおよびカルボキシルを含む群から選ばれる請求項２４〜３１のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３３】
次の構造：
【化５２】
〔構造中、Ｘ１〜Ｘ３およびＸ５〜Ｘ８は請求項２４〜３２のいずれか１項に定義されており、さらに構造中、
Ｘ４は環状または非環状アミノ酸であり、該環状アミノ酸はプロリン、ピペコリン酸、アゼチジン−２−カルボン酸、テトラヒドロイソキノリン−３−カルボン酸、テトラヒドロイソキノリン−１−カルボン酸、オクタヒドロインドール−２−カルボン酸、１−アザ−ビシクロ−［３．３．０］−オクタン−２−カルボン酸、４−フェニル−ピロリジン−２−カルボン酸、シス−Ｈｙｐおよびトランス−Ｈｙｐを含む群から選ばれ、また非環状アミノ酸はＳｅｒ、Ｇｌｎ、Ａｓｎ、Ｃｙｓ（Ｏ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＯＮＨ2）、Ａｒｇ、Ｈｙｐ（ＣＯＣＨ2ＯＣＨ2ＣＨ2ＯＣＨ2ＣＨ2ＯＣＨ3）、Ｈｙｐ（ＣＯＮＨ−ＣＨ2ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ2ＯＨ）およびそれらに対応する各誘導体およびそれらに対応する各類似体を含む群から選ばれ；かつ
式（Ｉ）中の連結線−は、化学結合を示し、好ましくはこの化学結合は個別にかつ独立して共有結合、イオン結合および配位結合を含む群から選択され、好ましくはこの結合は化学結合であり、さらに好ましくはこの化学結合はアミド結合、ジスルフィド結合、エーテル結合、チオエーテル結合、オキシム結合およびアミノトリアジン結合を含む群から選択される結合である〕
を有する化合物、好ましくはＣ５ａ受容体拮抗物質。
【請求項３４】
Ｘ４で示されるアミノ酸が好ましくは、プロリン、ピペコリン酸、アゼチジン−２−カルボン酸、テトラヒドロイソキノリン−３−カルボン酸、テトラヒドロイソキノリン−１−カルボン酸、オクタヒドロインドール−２−カルボン酸、１−アザ−ビシクロ−［３．３．０］−オクタン−２−カルボン酸、４−フェニル−ピロリジン−２−カルボン酸、Ｈｙｐ、Ｓｅｒ、Ｇｌｎ、Ａｓｎ、Ｃｙｓ（Ｏ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＯＮＨ2）およびＡｒｇを含む群から選ばれることを特徴とする請求項３３記載の化合物。
【請求項３５】
次の構造：
【化５３】
｛構造中、Ｘ１〜Ｘ２およびＸ４〜Ｘ８は請求項２４〜３４のいずれか１項で定義されており、また構造中、
Ｘ３は次の構造
【化５４】
〔構造中、
ＸはＣ（Ｒ４）またはＮであり、
Ｒ１は場合により存在し、存在する場合にはＲ１はラジカルであって、＞Ｎ−Ｒ１Ｂ、＞Ｃ（Ｒ１Ｂ）（Ｒ１Ｄ）および＞Ｏを含む群から選択され、ここでＲ１ＢおよびＲ１Ｄは個別にかつ独立してＨ、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、シクロアルキルアルキルおよび置換シクロアルキルアルキルを含む群から選択され；
Ｒ２は場合により存在し、存在する場合にはＲ２はラジカルであって、＞Ｃ＝Ｏ、＞Ｃ＝Ｓ、＞ＳＯ2、＞ＰＯ（ＯＨ）、＞Ｂ（ＯＨ）、＞ＣＨ2、＞ＣＨ2ＣＯ、＞ＣＨＦおよび＞ＣＦ2を含む群から選択され、
Ｒ４はラジカルであり、このラジカルはＨ、Ｆ、ＣＨ3、ＣＦ3、アルキルおよび置換アルキルを含む群から選択され；
構造（IV）のＸ２およびＸ４部分への結合が好ましくはＲ１およびＲ２を介して行われ；
Ｒ３は、Ｈ、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、置換シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、置換ヘテロシクリルアルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、置換ヘテロアリールアルキル、アシル、置換アシル、アルコキシアルキル、置換アルコキシアルキル、アリールオキシアルキル、置換アリールオキシアルキル、スルフィヒドリルアルキル、置換スルフィヒドリルアルキル、ヒドロキシアルキル、置換ヒドロキシアルキル、カルボキシアルキル、置換カルボキシアルキル、カルボキシアミドアルキル、置換カルボキシアミドアルキル、カルボキシヒドラジノアルキル、ウレイドアルキル、アミノアルキル、置換アミノアルキル、グアニジノアルキルおよび置換グアニジノアルキルを含む群から選択されるラジカルであり；
Ｙは場合により存在し、存在する場合にはＹはラジカルであって、Ｈ、−Ｎ（ＹＢ１）−ＣＯ−ＹＢ２、−Ｎ（ＹＢ１）−ＣＯ−Ｎ（ＹＢ２）（ＹＢ３）、−Ｎ（ＹＢ１）−Ｃ（Ｎ−ＹＢ２）−Ｎ（ＹＢ３）（ＹＢ４）、−Ｎ（ＹＢ１）（ＹＢ２）、−Ｎ（ＹＢ１）−ＳＯ2−ＹＢ２、Ｏ−ＹＢ１、Ｓ−ＹＢ１、−ＣＯ−ＹＢ１、−ＣＯ−Ｎ（ＹＢ１）（ＹＢ２）および−Ｃ＝Ｎ−Ｏ−ＹＢ１を含む群から選ばれ、ここでＹＢ１、ＹＢ２、ＹＢ３およびＹＢ４は個別にかつ独立してＨ、ＣＮ、ＮＯ2、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、シクロアルキルアルキルおよび置換シクロアルキルアルキルを含む群から選択される〕｝
を有する化合物、好ましくはＣ５ａ受容体拮抗物質。
【請求項３６】
Ｒ３が、構造
−（ＣＨ2）ｍ−Ｙ （VII）
または
−（ＣＨ2）ｍ−Ｃ6Ｈ4−Ｙ （VIII）
を有するラジカルであり、
構造中、
ｍは１、２、３または４であり；
Ｙは、Ｎ（Ｒ３ｂ）（Ｒ３ｃ）または−Ｎ（ＹＢ１）−Ｃ（Ｎ−ＹＢ２）−Ｎ（ＹＢ３）（ＹＢ４）であり、ここでＲ３ｂ、Ｒ３ｃ、ＹＢ１、ＹＢ２、ＹＢ３およびＹＢ４は個別にかつ独立してＨ、ＣＮおよびアルキルを含む群から選ばれる
ことを特徴とする請求項３５記載の化合物。
【請求項３７】
前記化合物の２つの部分間で環が形成され、該化合物の部分が個別にかつ独立してＹＢ１、ＹＢ２、ＹＢ３およびＹＢ４を含む群から選ばれることを特徴とする請求項３５または３６記載の化合物。
【請求項３８】
前記環がＹＢ２とＹＢ３を用いて形成されることを特徴とする請求項３７記載の化合物。
【請求項３９】
Ｙが−ＮＨ2または
【化５５】
である請求項３５〜３８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項４０】
Ｘ２が、フェニルアラニン、２−フルオロ−フェニルアラニン、３−フルオロ−フェニルアラニン、４−フルオロ−フェニルアラニン、２−クロロフェニルアラニン、３−クロロフェニルアラニン、４−クロロフェニルアラニン、１−ナフチルアラニン、２−チエニルアラニン、３−チエニルアラニン、３，３−ジフェニルアラニン、チロシン、トリプトファン、ヒスチジンおよび対応するそれらの各誘導体を含む群から選ばれるアミノ酸の誘導体であり；
またはＸ２およびＸ１が一緒になってＰｈＣＨ2ＣＨ2ＣＯ−またはＰｈＣＨ2−であり；
Ｘ６が、トリプトファン、フェニルアラニン、チロシン、ヒスチジン、１−ナフチルアラニン、ベンゾチエニルアラニン、２−アミノインダン−２−カルボン酸、２−チエニルアラニン、３−チエニルアラニン、２−フルオロ−フェニルアラニン、３−フルオロ−フェニルアラニン、４−フルオロ−フェニルアラニン、２−クロロフェニルアラニン、３−クロロフェニルアラニン、４−クロロフェニルアラニンおよびそれらの対応する各誘導体を含む群から選ばれるアミノ酸の誘導体であり；
Ｘ５が、Ｄ−シクロヘキシルアラニン、Ｄ−シクロヘキシルグリシン、Ｄ−ホモ−シクロヘキシルアラニン、Ｄ−ホモロイシン、Ｄ−システイン（ｔＢｕ）、Ｄ−システイン（ｉＰｒ）、オクタヒドロインドール−２−カルボン酸、２−メチル−Ｄ−フェニルアラニンおよびそれらの対応する各誘導体を含む群から選ばれるアミノ酸の誘導体であり；
Ｘ７が、ノルバリン、ノルロイシン、ホモ−ロイシン、ロイシン、イソロイシン、バリン、システイン、システイン（Ｍｅ）、システイン（Ｅｔ）、システイン（Ｐｒ）、メチオニン、アリルグリシン、プロパルギルグリシン、シクロヘキシルグリシン、シクロヘキシルアラニン、フェニルアラニン、チロシン、トリプトファン、ヒスチジン、１−ナフチルアラニン、２−チエニルアラニン、３−チエニルアラニンおよびそれらの対応する各誘導体を含む群から選ばれるアミノ酸の誘導体である
請求項２４〜３９のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項４１】
Ｘ３がアミノ酸のアミノ酸誘導体であり、ここでアミノ酸はアルファ−アミノ−グリシン、アルファ−ベータ−ジアミノプロピオン酸（Ｄａｐ）、アルファ−ガンマ−ジアミノブタン酸（Ｄａｂ）、オルニチン、リジン、ホモリジン、Ｐｈｅ（４−ＮＨ２）、２−アミノ−３−（４−ピペリジニル）プロピオン酸および２−アミノ−３−（３−ピペリジニル）プロピオン酸を含む群から選ばれ、また該アミノ酸は側鎖で誘導体化されていることを特徴とする請求項１〜４０のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項４２】
好ましくは請求項１〜４１のいずれか１項に記載されており、次の構造：
【化５６】
〔構造中、
ＡはＨ、ＮＨ2、ＮＨアルキル、Ｎアルキル2、ＮＨアシル、置換ＮＨアシルおよびＯＨを含む群から選ばれ、
ＢはＣＨ2（アリール）、ＣＨ（アリール）2、ＣＨ2（ヘテロアリール）および置換ＣＨ2（アリール）を含む群から選ばれ、
Ｃ１およびＣ２は個別にかつ独立してアルキルおよび置換アルキルを含む群から選ばれ、場合により、該Ｃ１とＣ２の間に結合を形成してもよく、
Ｄはアルキル、シクロアルキル、ＣＨ2（シクロアルキル）、ＣＨ2ＣＨ2（シクロアルキル）、ＣＨ2Ｐｈ（２−Ｍｅ）およびＣＨ2−Ｓ−アルキルを含む群から選ばれ、
ＥはＣＨ2（アリール）、置換ＣＨ2（アリール）およびＣＨ2（ヘテロアリール）を含む群から選ばれ、
Ｆはアルキル、ＣＨ2−Ｓ−アルキル、ＣＨ2ＣＨ2−Ｓ−Ｍｅ、ＣＨ2ＣＨ＝ＣＨ2、ＣＨ−ＣＣＨ、シクロヘキシル、ＣＨ2シクロヘキシル、ＣＨ2Ｐｈ、ＣＨ2ナフチル、ＣＨ2チエニルを含む群から選ばれ、
Ｚ２は−Ｒ３−Ｙであり、Ｒ３はＨ、アルキル、アリールアルキルを含む群から選ばれ、Ｙは場合により存在し、存在する場合、ＹはＨ、Ｎ（ＹＢ１）（ＹＢ２）、Ｎ（ＹＢ１）Ｃ（Ｎ−ＹＢ２）−Ｎ（ＹＢ３）（ＹＢ４）、
【化５７】
を含む群から選ばれ、ここでＹＢ１、ＹＢ２、ＹＢ３およびＹＢ４は個別にかつ独立してＨ、ＣＮおよびアルキルを含む群から選ばれ、場合によりＹＢ１、ＹＢ２、ＹＢ３およびＹＢ４の少なくとも２つを用いて環が形成されていてもよい、かつ
Ｇは、Ｈ、ＯＲ１およびＮＲ１Ｒ２を含む群から選ばれ、Ｒ１およびＲ２は個別にかつ独立してＨ、アルキル、アリール、シクロアルキルおよびアリールアルキルを含む群から選ばれる〕
を有する化合物、好ましくはＣ５ａ受容体拮抗物質。
【請求項４３】
ＡがＨ、ＮＨ2、ＮＨＥｔ、ＮＨＡｃ、ＯＨを含む群から選ばれ、
ＢがＣＨ2（Ｐｈ）、ＣＨ2Ｐｈ（４−Ｆ）、ＣＨ（Ｐｈ）2、ＣＨ2チエニルおよびＣＨ2ナフチルを含む群から選ばれ、
Ｃ１がＨおよびメチルを含む群から選ばれ、Ｃ２がメチルおよびＣＨ2ＯＨを含む群から選ばれ、又は該Ｃ１とＣ２が結合により連結されている場合は、得られる構造は−（ＣＨ2）2−、−（ＣＨ2）3−、−（ＣＨ2）4−および−ＣＨ2ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ2−を含む群から選ばれ、
ＤがＣＨ2ＣＨ2ｉＰｒ、ＣＨ2ｉＰｒ、シクロヘキシル、ＣＨ2シクロヘキシル、ＣＨ2ＣＨ2シクロヘキシル、ＣＨ2Ｐｈ（２−Ｍｅ）、ＣＨ2−Ｓ−ｔＢｕおよびＣＨ2−Ｓ−ｉＰｒを含む群から選ばれ、
ＥがＣＨ2Ｐｈ、ＣＨ2Ｐｈ（２−Ｃｌ）、ＣＨ2Ｐｈ（３−Ｃｌ）、ＣＨ2Ｐｈ（４−Ｃｌ）、ＣＨ2Ｐｈ（２−Ｆ）、ＣＨ2Ｐｈ（３−Ｆ）、ＣＨ2Ｐｈ（４−Ｆ）、ＣＨ2インドリル、ＣＨ2チエニル、ＣＨ2ベンゾチエニルおよびＣＨ2ナフチルを含む群から選ばれ、
Ｆが（ＣＨ2）3ＣＨ3、（ＣＨ2）2ＣＨ3、（ＣＨ2）2−ｉＰｒ、ＣＨ2−ｉＰｒ、ｉＰｒ、ＣＨ2−Ｓ−Ｅｔ、ＣＨ2ＣＨ2−Ｓ−Ｍｅ、ＣＨ2ＣＨ＝ＣＨ2、ＣＨ2−ＣＣＨおよびシクロヘキシルを含む群から選ばれ、
Ｚ２が−Ｒ３−Ｙであり、Ｒ３がＣＨ2、（ＣＨ2）2、（ＣＨ2）3、（ＣＨ2）4およびＣＨ2−Ｃ6Ｈ4を含む群から選ばれ、ＹがＮＨ2、ＮＨＥｔ、Ｎ（Ｅｔ）2、ＮＨ−Ｃ（ＮＨ）−ＮＨ2および
【化５８】
を含む群から選ばれ、かつ
Ｇが、ＮＨ2、ＮＨＭｅ、ＯＨおよびＨを含む群から選ばれる
ことを特徴とする請求項４２記載の化合物。
【請求項４４】
化合物が次の化合物群：
【表１１】
の１つである、請求項１〜４３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項４５】
請求項１〜４４のいずれか１項に記載の少なくとも１の化合物およびさらに薬学的に許容され得る担体を含む医薬組成物。
【請求項４６】
医薬の製造のための、請求項１〜４５のいずれか１項に記載の少なくとも１の化合物の使用。
【請求項４７】
請求項４６記載の使用であって、該医薬を補体の活性化に伴う状況および／または補体系の阻害により症状が緩和する状況の予防および／または治療に使用することを特徴とする使用。
【請求項４８】
請求項４６記載の使用であって、該医薬を単独にまたは他の治療剤と組み合わせてＣ５ａ受容体の阻害により症状が緩和する状況の予防および／または治療に使用することを特徴とする使用。
【請求項４９】
治療されるべき状況および／または症状が自己免疫疾患、急性炎症疾患、外傷、局所性炎症、ショックおよび火傷を含む群から選択されることを特徴とする請求項４６、４７または４８のいずれか１項に記載の使用。
【請求項５０】
状況が関節リウマチ、強直性脊椎炎、類肉腫症、全身性紅斑性狼瘡、多発性硬化症、乾癬、敗血症性ショック、出血性ショック、全身炎症性応答症候群（ＳＩＲＳ）、多発性器官不全（ＭＯＦ）、喘息、血管炎、心筋炎、皮膚筋炎、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、天疱瘡、重症筋無力症、糸球体腎炎、急性呼吸不全、脳梗塞、心筋梗塞、再灌流傷害、神経知覚機能障害、抗リン脂質症候群、火傷、眼の炎症性疾患、全身性疾患の局所的発現、血管の炎症性疾患、および中枢神経系の急性障害を含む群から選択されることを特徴とする請求項４９に記載の使用。
【請求項５１】
眼の炎症性疾患がブドウ膜炎、加齢性黄斑変性、糖尿病性網膜症、糖尿病性斑点浮腫、眼の天疱瘡、角結膜炎、スティーブンス−ジョンソン症候群、およびグレーブス眼症を含む群から選択されることを特徴とする請求項５０記載の使用。
【請求項５２】
状況が全身性疾患の局所的発現であり、全身性疾患が関節リウマチ、ＳＬＥ、Ｉ型糖尿病、およびII型糖尿病を含む群から選択されることを特徴とする請求項５０記載の使用。
【請求項５３】
発現が眼、脳、血管、心臓、肺臓、腎臓、肝臓、胃腸管、脾臓、皮膚、骨格系、リンパ系、および血液における発現を含む群から選択されることを特徴とする請求項５２記載の使用。
【請求項５４】
血管の炎症性疾患が血管炎、血管漏出、および動脈硬化症を含む群から選択されることを特徴とする請求項５０記載の使用。
【請求項５５】
予防および／または手術の支援のための、特にそれらの目的の医薬の製造のための、請求項１〜５４のいずれか１項に記載の少なくとも１つの化合物の使用。
【請求項５６】
医薬が予防および／または手術の支援のために使用されることを特徴とする請求項４６〜５５のいずれか１項に記載の使用。
【請求項５７】
医薬を予防および／または手術の支援および／または術後処理のための使用であって、手術がＣＡＢＧ、ＰＡＣＴ、ＰＴＡ、ＭｉｄＣＡＢ、ＯＰＣＡＢ、血栓溶解、器官移植、および脈管クランピングを含む群から選択されることを特徴とする請求項４６〜５５のいずれか１項に記載の使用。
【請求項５８】
医薬を血栓溶解治療に使用する請求項４６〜５５のいずれか１項に記載の使用。
【請求項５９】
医薬を透析療法の設定において、場合によりその療法の前、中、およびまたは後に使用することを特徴とする請求項４６〜５５のいずれか１項に記載の使用。
【請求項６０】
医薬を移植した器官または移植する器官の器官損傷を予防するために使用することを特徴とする請求項４６〜５５のいずれか１項に記載の使用。
【請求項６１】
医薬を移植拒否の予防または治療に使用することを特徴とする請求項４６〜５５のいずれか１項に記載の使用。
【請求項１】
次の構造：
【化３８】
〔構造中、Ｘ１は、質量約１〜３００のラジカルであり、Ｘ１は好ましくはＲ５−、Ｒ５−ＣＯ−、Ｒ５−Ｎ（Ｒ６）−ＣＯ−、Ｒ５−Ｏ−ＣＯ−、Ｒ５−ＳＯ2−、Ｒ５−Ｎ（Ｎ６）−ＳＯ2−、Ｒ５−Ｎ（Ｒ６）−、Ｒ５−Ｎ（Ｒ６）−ＣＳ−、Ｒ５−Ｎ（Ｒ６）−Ｃ（ＮＨ）−、Ｒ５−ＣＳ−、Ｒ５−Ｐ（Ｏ）ＯＨ−、Ｒ５−Ｂ（ＯＨ）−、Ｒ５−ＣＨ＝Ｎ−Ｏ−ＣＨ2−ＣＯ−を含む群から選択され、ここでＲ５およびＲ６は個別にかつ独立してＨ、Ｆ、ヒドロキシ、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、アリールアルキル、置換アリールアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、アシル、置換アシル、アルコキシ、アルコキシアルキル、置換アルコキシアルキル、アリールオキシアルキルおよび置換アリールオキシアルキルを含む群から選択され、
Ｘ２は、フェニルアラニン単位の生物学的な結合特性を模擬するラジカルであり、
Ｘ３およびＸ４は、個別にかつ独立してスペーサーであり、このスペーサーは好ましくはアミノ酸、アミノ酸類似体およびアミノ酸誘導体を含む群から選択され、
Ｘ５は、シクロヘキシルアラニンまたはホモロイシン単位の生物学的な結合特性を模擬するラジカルであり、
Ｘ６は、トリプトファン単位の生物学的な結合特性を模擬するラジカルであり、
Ｘ７は、ノルロイシンまたはフェニルアラニン単位の生物学的な結合特性を模擬するラジカルであり、
Ｘ３とＸ７の間に化学結合が形成されており、
式（Ｉ）中の線−は、化学結合を示し、この化学結合は個別にかつ独立して共有結合、イオン結合および配位結合を含む群から選択され、好ましくはこの結合は化学結合であり、更に好ましくはこの化学結合はアミド結合、ジスルフィド結合、エーテル結合、チオエーテル結合、オキシム結合およびアミノトリアジン結合を含む群から選択される結合である〕
を有する化合物、好ましくはＣ５ａ受容体拮抗物質。
【請求項２】
Ｘ３およびＸ７が個別にアミノ酸、アミノ酸類似体またはアミノ酸誘導体であり、Ｘ３とＸ７の間の化学結合の形成にＸ３およびＸ７の部分のすくなくとも１が参加し、そのＸ３およびＸ７の部分が個別にかつ独立してＣ末端、Ｎ末端およびアミノ酸の各側鎖を含む群から選択されることを特徴とする請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｘ１が、質量約１〜３００のラジカルであり、このラジカルは好ましくはＲ５−、Ｒ５−ＣＯ−、Ｒ５−Ｎ（Ｒ６）−ＣＯ−、Ｒ５−Ｏ−ＣＯ−、Ｒ５−ＳＯ2−、Ｒ５−Ｎ（Ｒ６）−Ｃ（ＮＨ）−を含む群から選択され、ここでＲ５およびＲ６は個別にかつ独立してＨ、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、アリールおよび置換アリールを含む群から選択され、
Ｘ２およびＸ６が、個別にかつ独立して芳香族アミノ酸、その誘導体または類似体であり、
Ｘ５およびＸ７が、個別にかつ独立して疎水性アミノ酸、その誘導体または類似体である請求項１または２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｘ２、Ｘ５、Ｘ６およびＸ７が、個別にかつ独立して次の構造：
【化３９】
〔構造中、ＸはＣ（Ｒ４）またはＮであり、
Ｒ１は場合により存在し、存在する場合にはＲ１はラジカルであって、＞Ｎ−Ｒ１Ｂ、＞Ｃ（Ｒ１Ｂ）（Ｒ１Ｄ）および＞Ｏを含む群から選択され、ここでＲ１ＢおよびＲ１Ｄは個別にかつ独立してＨ、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、シクロアルキルアルキルおよび置換シクロアルキルアルキルを含む群から選択され、
Ｒ２は場合により存在し、存在する場合にはＲ２はラジカルであって、＞Ｃ＝Ｏ、＞Ｃ＝Ｓ、＞ＳＯ2、＞Ｓ＝Ｏ、＞Ｃ＝ＮＨ、＞Ｃ＝Ｎ−ＣＮ、＞ＰＯ（ＯＨ）、＞Ｂ（ＯＨ）、＞ＣＨ2、＞ＣＨ2ＣＯ、＞ＣＨＦおよび＞ＣＦ2を含む群から選択され、
Ｒ４はラジカルであり、このラジカルはＨ、Ｆ、ＣＨ3、ＣＦ3、アルキルおよび置換アルキルを含む群から選択され、
構造（III）がＸ１とＸ３、Ｘ４とＸ６、Ｘ５とＸ７、およびＸ６とＸ３の部分に結合するのは、好ましくはＲ１およびＲ２を介して行われ、
Ｘ２に対しおよびＸ６に対し個別にかつ独立して、Ｒ３はラジカルであり、このラジカルは芳香族基を含み、かつアリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、置換ヘテロアリールアルキル、アルキルオキシアルキル、置換アルキルオキシアルキル、アルキルオキシシクロアルキル、置換アルキルオキシシクロアルキル、アルキルオキシヘテロシクリル、置換アルキルオキシヘテロシクリル、アルキルオキシアリール、置換アルキルオキシアリール、アルキルオキシヘテロアリール、置換アルキルオキシヘテロアリール、アルキルチオアルキル、置換アルキルチオアルキル、アルキルチオシクロアルキルおよび置換アルキルチオシクロアルキルを含む群から選択され、および
Ｘ５に対しおよびＸ７に対し個別にかつ独立して、Ｒ３はラジカルであり、このラジカルは脂肪族または芳香族基を含み、かつ好ましくはアルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、置換ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、置換シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、置換ヘテロシクリルアルキル、アルキルオキシアルキル、置換アルキルオキシアルキル、アルキルオキシシクロアルキル、置換アルキルオキシシクロアルキル、アルキルオキシヘテロシクリル、置換アルキルオキシヘテロシクリル、アルキルオキシアリール、置換アルキルオキシアリール、アルキルオキシヘテロアリール、置換アルキルオキシヘテロアリール、アルキルチオアルキル、置換アルキルチオアルキル、アルキルチオシクロアルキルおよび置換アルキルチオシクロアルキルを含む群から選択される〕
を有する請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項５】
環がＲ３とＲ４の参加で形成されることを特徴とする請求項４記載の化合物。
【請求項６】
Ｘ２に対しおよびＸ６に対し個別にかつ独立して、Ｒ３が、フェニル、置換フェニル、ベンジル、置換ベンジル、１，１−ジフェニルメチル、置換１，１−ジフェニルメチル、ナフチルメチル、置換ナフチルメチル、チエニルメチル、置換チエニルメチル、ベンゾチエニルメチル、置換ベンゾチエニルメチル、イミダゾリルメチル、置換イミダゾリルメチル、インドリルメチルおよび置換インドリルメチルを含む群から選ばれることを特徴とする請求項４または５記載の化合物。
【請求項７】
Ｘ５に対しおよびＸ７に対し個別にかつ独立して、Ｒ３が、Ｃ３〜Ｃ５アルキル、置換Ｃ３〜Ｃ５アルキル、Ｃ５〜Ｃ７シクロアルキル、置換Ｃ５〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ５〜Ｃ７シクロアルキルメチル、置換Ｃ５〜Ｃ７シクロアルキルメチル、シクロアルキルエチル、置換シクロアルキルエチル、ベンジル、置換ベンジル、フェニルエチル、ナフチルメチル、チエニルメチル、プロペニル、プロピニル、メチルチオエチル、イミダゾリルメチル、置換イミダゾリルメチル、インドリルメチルおよび置換インダゾリルメチルを含む群から選ばれることを特徴とする請求項４〜６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項８】
Ｘ１が、Ｈ、アセチル、プロパノイル、ブタノイル、ベンゾイル、フルオロメチルカルボニル、ジフルオロメチルカルボニル、フェニル、オキシカルボニル、メチル−オキシカルボニル、フェニル−アミノカルボニル、メチル−アミノカルボニル、フェニル−スルホニル、２，６−ジオキソ−ヘキサヒドロ−ピリミジン−４−カルボニルおよびメチル−スルホニルを含む群から選ばれることを特徴とする請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項９】
Ｘ２が、フェニルアラニン、２−フルオロ−フェニルアラニン、３−フルオロ−フェニルアラニン、４−フルオロ−フェニルアラニン、２−クロロフェニルアラニン、３−クロロフェニルアラニン、４−クロロフェニルアラニン、１−ナフチルアラニン、２−チエニルアラニン、３−チエニルアラニン、３，３−ジフェニルアラニン、チロシン、トリプトファン、ヒスチジンおよび対応するそれらの各誘導体を含む群から選ばれるアミノ酸の誘導体であり；、
またはＸ２およびＸ１が一緒になってＰｈＣＨ2ＣＨ2ＣＯ−またはＰｈＣＨ2−であり；
Ｘ６が、トリプトファン、フェニルアラニン、チロシン、ヒスチジン、１−ナフチルアラニン、ベンゾチエニルアラニン、２−アミノインダン−２−カルボン酸、２−チエニルアラニン、３−チエニルアラニン、２−フルオロ−フェニルアラニン、３−フルオロ−フェニルアラニン、４−フルオロ−フェニルアラニン、２−クロロフェニルアラニン、３−クロロフェニルアラニン、４−クロロフェニルアラニンおよびそれらの対応する各誘導体を含む群から選ばれるアミノ酸の誘導体であり；
Ｘ５が、Ｄ−シクロヘキシルアラニン、Ｄ−シクロヘキシルグリシン、Ｄ−ホモ−シクロヘキシルアラニン、Ｄ−ホモロイシン、Ｄ−システイン（ｔＢｕ）、Ｄ−システイン（ｉＰｒ）、オクタヒドロインドール−２−カルボン酸、２−メチル−Ｄ−フェニルアラニンおよびそれらの対応する各誘導体を含む群から選ばれるアミノ酸の誘導体であり；
Ｘ７が、ノルバリン、ノルロイシン、ホモ−ロイシン、ロイシン、イソロイシン、バリン、システイン、システイン（Ｍｅ）、システイン（Ｅｔ）、システイン（Ｐｒ）、メチオニン、アリルグリシン、プロパルギルグリシン、シクロヘキシルグリシン、シクロヘキシルアラニン、フェニルアラニン、チロシン、トリプトファン、ヒスチジン、１−ナフチルアラニン、２−チエニルアラニン、３−チエニルアラニンおよびそれらの対応する各誘導体を含む群から選ばれるアミノ酸の誘導体である
請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｘ１および／またはＸ４が水溶性を向上する１以上の基を含み、該水溶性向上基はヒドロキシ、ケト、カルボキサミド、エーテル、尿素、カルバメート、アミノ、置換アミノ、グアニジノ、ピリジルおよびカルボキシルを含む群から選ばれる請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１１】
次の構造：
【化４０】
〔構造中、Ｘ１〜Ｘ３およびＸ５〜Ｘ７は請求項１〜１０の１つに定義されており、さらに構造中、
Ｘ４は環状または非環状アミノ酸であり、該環状アミノ酸はプロリン、ピペコリン酸、アゼチジン−２−カルボン酸、テトラヒドロイソチノリン−３−カルボン酸、テトラヒドロイソチノリン−１−カルボン酸、オクタヒドロインドール−２−カルボン酸、１−アザ−ビシクロ−［３．３．０］−オクタン−２−カルボン酸、４−フェニル−ピロリジン−２−カルボン酸、シス−Ｈｙｐおよびトランス−Ｈｙｐを含む群から選ばれ、また非環状アミノ酸はＳｅｒ、Ｇｌｎ、Ａｓｎ、Ｃｙｓ（Ｏ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＯＮＨ2）、Ａｒｇ、Ｈｙｐ（ＣＯＣＨ2ＯＣＨ2ＣＨ2ＯＣＨ2ＣＨ2ＯＣＨ3）、Ｈｙｐ（ＣＯＮＨ−ＣＨ2ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ2ＯＨ）およびそれらに対応する各誘導体およびそれらに対応する各類似体を含む群から選ばれ；かつ
式（Ｉ）中の線−は、化学結合を示し、この化学結合は個別にかつ独立して共有結合、イオン結合および配位結合を含む群から選択され、好ましくはこの結合は化学結合であり、さらに好ましくはこの化学結合はアミド結合、ジスルフィド結合、エーテル結合、チオエーテル結合、オキシム結合およびアミノトリアジン結合を含む群から選択される結合である〕
を有する化合物、好ましくはＣ５ａ受容体拮抗物質。
【請求項１２】
Ｘ４で示されるアミノ酸が好ましくは、プロリン、ピペコリン酸、アゼチジン−２−カルボン酸、テトラヒドロイソチノリン−３−カルボン酸、テトラヒドロイソチノリン−１−カルボン酸、オクタヒドロインドール−２−カルボン酸、１−アザ−ビシクロ−［３．３．０］−オクタン−２−カルボン酸、４−フェニル−ピロリジン−２−カルボン酸、Ｈｙｐ、Ｓｅｒ、Ｇｌｎ、Ａｓｎ、Ｃｙｓ（Ｏ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＯＮＨ2）およびＡｒｇを含む群から選ばれることを特徴とする請求項１１記載の化合物。
【請求項１３】
Ｘ２が、フェニルアラニン、２−フルオロ−フェニルアラニン、３−フルオロ−フェニルアラニン、４−フルオロ−フェニルアラニン、２−クロロフェニルアラニン、３−クロロフェニルアラニン、４−クロロフェニルアラニン、１−ナフチルアラニン、２−チエニルアラニン、３−チエニルアラニン、３，３−ジフェニルアラニン、チロシン、トリプトファン、ヒスチジンおよび対応するそれらの各誘導体を含む群から選ばれるアミノ酸の誘導体であり；、
またはＸ２およびＸ１が一緒になってＰｈＣＨ2ＣＨ2ＣＯ−またはＰｈＣＨ2−であり；
Ｘ６が、トリプトファン、フェニルアラニン、チロシン、ヒスチジン、１−ナフチルアラニン、ベンゾチエニルアラニン、２−アミノインダン−２−カルボン酸、２−チエニルアラニン、３−チエニルアラニン、２−フルオロ−フェニルアラニン、３−フルオロ−フェニルアラニン、４−フルオロ−フェニルアラニン、２−クロロフェニルアラニン、３−クロロフェニルアラニン、４−クロロフェニルアラニンおよびそれらの対応する各誘導体を含む群から選ばれるアミノ酸の誘導体であり；
Ｘ５が、Ｄ−シクロヘキシルアラニン、Ｄ−シクロヘキシルグリシン、Ｄ−ホモ−シクロヘキシルアラニン、Ｄ−ホモロイシン、Ｄ−システイン（ｔＢｕ）、Ｄ−システイン（ｉＰｒ）、オクタヒドロインドール−２−カルボン酸、２−メチル−Ｄ−フェニルアラニンおよびそれらの対応する各誘導体を含む群から選ばれるアミノ酸の誘導体であり；
Ｘ７が、ノルバリン、ノルロイシン、ホモ−ロイシン、ロイシン、イソロイシン、バリン、システイン、システイン（Ｍｅ）、システイン（Ｅｔ）、システイン（Ｐｒ）、メチオニン、アリルグリシン、プロパルギルグリシン、シクロヘキシルグリシン、シクロヘキシルアラニン、フェニルアラニン、チロシン、トリプトファン、ヒスチジン、１−ナフチルアラニン、２−チエニルアラニン、３−チエニルアラニンおよびそれらの対応する各誘導体を含む群から選ばれるアミノ酸の誘導体である
請求項１１〜１２のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１４】
次の構造：
【化４１】
｛構造中、Ｘ１〜Ｘ２およびＸ４〜Ｘ７は請求項１〜１３のいずれか１項で定義されており、また構造中、
Ｘ３は次の構造
【化４２】
〔構造中、
ＸはＣ（Ｒ４）またはＮであり、
Ｒ１は場合により存在し、存在する場合にはＲ１はラジカルであって、＞Ｎ−Ｒ１Ｂ、＞Ｃ（Ｒ１Ｂ）（Ｒ１Ｄ）および＞Ｏを含む群から選択され、ここでＲ１ＢおよびＲ１Ｄは個別にかつ独立してＨ、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、シクロアルキルアルキルおよび置換シクロアルキルアルキルを含む群から選択され、
Ｒ２は場合により存在し、存在する場合にはＲ２はラジカルであって、＞Ｃ＝Ｏ、＞Ｃ＝Ｓ、＞ＳＯ2、＞ＰＯ（ＯＨ）、＞Ｂ（ＯＨ）、＞ＣＨ2、＞ＣＨ2ＣＯ、＞ＣＨＦおよび＞ＣＦ2を含む群から選択され、
Ｒ４はラジカルであり、このラジカルはＨ、Ｆ、ＣＦ3、アルキルおよび置換アルキルを含む群から選択され、
構造（IV）のＸ２およびＸ４部分への結合は好ましくはＲ１およびＲ２を介して行われ、
Ｒ３はラジカルであり、このラジカルはＨ、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、シクロアルキルアルキル、置換シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、置換ヘテロシクリルアルキル、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロアリールアルキルおよび置換ヘテロアリールアルキルを含む群から選択され、
Ｙは場合により存在し、存在する場合にはＹはラジカルであって、−Ｎ（ＹＢ）、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ−Ｓ−、−ＣＯ−、−Ｃ＝Ｎ−Ｏ−、−ＣＯ−Ｎ（ＹＢ）−および
【化４３】
（式中、ＹＢ、ＹＢ１およびＹＢ２は個別にかつ独立してＨ、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、シクロアルキルアルキルおよび置換シクロアルキルアルキルを含む群から選択される）〕｝
を有する化合物、好ましくはＣ５ａ受容体拮抗物質。
【請求項１５】
Ｒ３がメチル、エチル、プロピル、ブチル、ベンジルおよび
【化４４】
を含む群から選択されるラジカルであり、
Ｙが場合により存在し、存在する場合にはＹがラジカルであって、−Ｎ（ＹＢ）、−Ｏ−、−Ｓ−および−Ｓ−Ｓ−を含む群から選択され、またＹＢが好ましくは請求項１４で定義される
ことを特徴とする請求項１４記載の化合物。
【請求項１６】
Ｘ２が、フェニルアラニン、２−フルオロ−フェニルアラニン、３−フルオロ−フェニルアラニン、４−フルオロ−フェニルアラニン、２−クロロフェニルアラニン、３−クロロフェニルアラニン、４−クロロフェニルアラニン、１−ナフチルアラニン、２−チエニルアラニン、３−チエニルアラニン、３，３−ジフェニルアラニン、チロシン、トリプトファン、ヒスチジンおよび対応するそれらの各誘導体を含む群から選ばれるアミノ酸の誘導体であり；
またはＸ２およびＸ１が一緒になってＰｈＣＨ2ＣＨ2ＣＯ−またはＰｈＣＨ2−であり；
Ｘ６が、トリプトファン、フェニルアラニン、チロシン、ヒスチジン、１−ナフチルアラニン、ベンゾチエニルアラニン、２−アミノインダン−２−カルボン酸、２−チエニルアラニン、３−チエニルアラニン、２−フルオロ−フェニルアラニン、３−フルオロ−フェニルアラニン、４−フルオロ−フェニルアラニン、２−クロロフェニルアラニン、３−クロロフェニルアラニン、４−クロロフェニルアラニンおよびそれらの対応する各誘導体を含む群から選ばれるアミノ酸の誘導体であり；
Ｘ５が、Ｄ−シクロヘキシルアラニン、Ｄ−シクロヘキシルグリシン、Ｄ−ホモ−シクロヘキシルアラニン、Ｄ−ホモロイシン、Ｄ−システイン（ｔＢｕ）、Ｄ−システイン（ｉＰｒ）、オクタヒドロインドール−２−カルボン酸、２−メチル−Ｄ−フェニルアラニンおよびそれらの対応する各誘導体を含む群から選ばれるアミノ酸の誘導体であり；
Ｘ７が、ノルバリン、ノルロイシン、ホモ−ロイシン、ロイシン、イソロイシン、バリン、システイン、システイン（Ｍｅ）、システイン（Ｅｔ）、システイン（Ｐｒ）、メチオニン、アリルグリシン、プロパルギルグリシン、シクロヘキシルグリシン、シクロヘキシルアラニン、フェニルアラニン、チロシン、トリプトファン、ヒスチジン、１−ナフチルアラニン、２−チエニルアラニン、３−チエニルアラニンおよびそれらの対応する各誘導体を含む群から選ばれるアミノ酸の誘導体である
請求項１４〜１５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｘ３がアルファ−アミノ−グリシン、アルファ−ベータ−ジアミノプロピオン酸（Ｄａｐ）、アルファ−ガンマ−ジアミノ酪酸（Ｄａｂ）、オルニチン、リジン、ホモリジン、Ｐｈｅ（４−ＮＨ２）、２−アミノ−３−（４−ピペリジニル）プロピオン酸および２−アミノ−３−（３−ピペリジニル）プロピオン酸を含む群から選ばれたアミノ酸の誘導体であり、また該アミノ酸は側鎖で誘導体化されていることを特徴とする請求項１〜１６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１８】
好ましくは請求項１〜１７のいずれか１項に記載されており、次の構造：
【化４５】
〔構造中、
ＡはＨ、ＮＨ２、ＮＨアルキル、Ｎアルキル２、ＮＨアシルおよびＯＨを含む群から選ばれ、
ＢはＣＨ２（アリール）、ＣＨ（アリール）２、ＣＨ２（ヘテロアリール）、置換ＣＨ２（アリール）、アリール、置換アリールおよびヘテロアリールを含む群から選ばれ、
Ｃ１およびＣ２は個別にかつ独立してアルキルおよび置換アルキルを含む群から選ばれ、該Ｃ１とＣ２の間に場合により結合を形成してもよく、
Ｄはアルキル、シクロアルキル、ＣＨ２（シクロアルキル）、ＣＨ２ＣＨ２（シクロアルキル）、ＣＨ２Ｐｈ（２−Ｍｅ）およびＣＨ２−Ｓ−アルキルを含む群から選ばれ、
ＥはＣＨ２（アリール）、置換ＣＨ２（アリール）およびＣＨ２（ヘテロアリール）を含む群から選ばれ、
Ｆはアルキル、ＣＨ２−Ｓ−アルキル、ＣＨ２ＣＨ２−Ｓ−Ｍｅ、ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２、ＣＨ−ＣＣＨ、シクロヘキシル、ＣＨ２シクロヘキシル、ＣＨ２Ｐｈ、ＣＨ２ナフチル、ＣＨ２チエニルを含む群から選ばれ、
Ｚ１はｎ＝１、２、３、４の（ＣＨ２）ｎＮＨ、（ＣＨ２）３Ｏ、（ＣＨ２）２Ｏ、（ＣＨ２）４、（ＣＨ２）３、ＣＨ２Ｐｈ（４−ＮＨ）およびＣＨ２（４−ピペリジニル）を含む群から選ばれ、かつ
Ｚ３は場合により存在し、存在する場合はＺ３はＣＯおよびＣＨ２を含む群から選ばれる〕
を有する化合物、好ましくはＣ５ａ受容体拮抗物質。
【請求項１９】
ＡがＨ、ＮＨ２、ＮＨＥｔ、ＮＨＡｃ、ＯＨを含む群から選ばれ、
ＢがＣＨ２Ｐｈ、ＣＨ２Ｐｈ（４−Ｆ）、ＣＨ（Ｐｈ）２、ＣＨ２チエニル、ＣＨ２ナフチル、フェニル、Ｐｈ（４−Ｆ）およびチエニルを含む群から選ばれ、
Ｃ１がＨおよびメチルを含む群から選ばれ、Ｃ２がメチルおよびＣＨ２ＯＨを含む群から選ばれ、又は該Ｃ１とＣ２が結合により連結されている場合は、得られる構造は−（ＣＨ２）２−、−（ＣＨ２）３−、−（ＣＨ２）４−および−ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２−を含む群から選ばれ、
ＤがＣＨ２ＣＨ２ｉＰｒ、ＣＨ２ｉＰｒ、シクロヘキシル、ＣＨ２シクロヘキシル、ＣＨ２ＣＨ２シクロヘキシル、ＣＨ２Ｐｈ（２−Ｍｅ）、ＣＨ２−Ｓ−ｔＢｕおよびＣＨ２−Ｓ−ｉＰｒを含む群から選ばれ、
ＥがＣＨ２Ｐｈ、ＣＨ２Ｐｈ（２−Ｃｌ）、ＣＨ２Ｐｈ（３−Ｃｌ）、ＣＨ２Ｐｈ（４−Ｃｌ）、ＣＨ２Ｐｈ（２−Ｆ）、ＣＨ２Ｐｈ（３−Ｆ）、ＣＨ２Ｐｈ（４−Ｆ）、ＣＨ２インドリル、ＣＨ２チエニル、ＣＨ２ベンゾチエニルおよびＣＨ２ナフチルを含む群から選ばれ、
Ｆが（ＣＨ２）３ＣＨ３、（ＣＨ２）２ＣＨ３、（ＣＨ２）２−ｉＰｒ、ＣＨ２−ｉＰｒ、ｉＰｒ、ＣＨ２−Ｓ−Ｅｔ、ＣＨ２ＣＨ２−Ｓ−Ｍｅ、ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２、ＣＨ２−ＣＣＨおよびシクロヘキシルを含む群から選ばれ、
Ｚ１がｎ＝１、２、３、４の（ＣＨ２）ｎＮＨ、（ＣＨ２）３Ｏ、ＣＨ２Ｐｈ（４−ＮＨ）およびＣＨ２（４−ピペリジニル）を含む群から選ばれ、かつ
Ｚ３が場合により存在し、存在する場合はＺ３がＣＯおよびＣＨ２を含む群から選ばれる
ことを特徴とする請求項１８記載の化合物。
【請求項２０】
次の構造：
【化４６】
〔構造中、ｄ１、ｄ２、ｄ３およびｄ４は、該化合物のエネルギー的に到達可能な配座異性体の少なくとも１つにおけるＡ、Ｂ、ＣおよびＤの距離を表し、次の値：
【化４７】
を有し、
ＡおよびＣは個別にかつ独立して疎水性ラジカルであり、この疎水性ラジカルはアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールを含む群から選択され、
ＢおよびＤは個別にかつ独立して芳香族またはヘテロ芳香族ラジカルであり、ここで芳香族ラジカルは好ましくはアリールであり、ヘテロ芳香族ラジカルは好ましくはヘテロアリールである〕
を有する化合物、好ましくはＣ５ａ受容体拮抗物質。
【請求項２１】
ＡおよびＣが個別にかつ独立してＣ３〜Ｃ６アルキル、Ｃ５〜Ｃ７シクロアルキル、メチルチオエチル、メチルチオ−ｔｅｒｔ−ブチル、インドリル、フェニル、ナフチル、チエニル、プロペニル、プロピニル、ヒドロキシフェニル、インドリルおよびイミダゾリルを含む群から選ばれ；
Ｂがフェニル、置換フェニル、ナフチル、チエニル、ベンゾチエニル、ヒドロキシフェニル、インドリルおよびイミダゾリルを含む群から選ばれ；かつ
Ｄがフェニル、ナフチル、チエニル、チアゾリル、フラニル、ヒドロキシフェニル、インドリルおよびイミダゾリルを含む群から選ばれる
請求項２０記載の化合物。
【請求項２２】
次の構造：
【化４８】
〔構造中、
Ａ、Ｂ、ＣおよびＤはアミノ酸、アミノ酸類似体またはアミノ酸誘導体におけるＣ−アルファ原子を表し、
ｄ１、ｄ２、ｄ３およびｄ４は、該化合物のエネルギー的に到達可能な配座異性体の少なくとも１つにおけるＡ、Ｂ、ＣおよびＤの距離を表し、次の値：
【化４９】
を有し、
構造中、アルファ原子がＡおよびＣで表されるアミノ酸は個別にかつ独立して、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルまたはメチルチオ−ｔｅｒｔ−ブチル基を含む疎水性アミノ酸側鎖を有し、
構造中、アルファ原子がＢおよびＤで表されるアミノ酸は個別にかつ独立して、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキル基を含む芳香族またはヘテロ芳香族アミノ酸側鎖を有する〕
を有する化合物、好ましくはＣ５ａ受容体拮抗物質。
【請求項２３】
アルファ原子がＡで表されるアミノ酸はＣ３〜Ｃ６アルキル、メチルチオエチル、プロペニル、プロピニル、Ｒ５、メチル−Ｒ５およびエチル−Ｒ５を含む群から選ばれ、ここでＲ５はＣ５〜Ｃ７シクロアルキル、フェニル、置換フェニル、ヒドロキシフェニル、インドリル、イミダゾリル、ナフチルおよびチエニルを含む群から選ばれたラジカルであり；
アルファ原子がＢで表されるアミノ酸はＲ５、メチル−Ｒ５およびエチル−Ｒ５を含む群から選ばれ、ここでＲ５はフェニル、置換フェニル、ナフチル、チエニル、ベンゾチエニル、ヒドロキシフェニル、インドリルおよびイミダゾリルを含む群から選ばれたラジカルであり；
アルファ原子がＣで表されるアミノ酸はＣ３〜Ｃ６アルキル、Ｒ５、メチル−Ｒ５およびエチル−Ｒ５を含む群から選ばれ、ここでＲ５はＣ５〜Ｃ７シクロアルキル、フェニル、１−メチル−フェニル、２−メチル−フェニル、３−メチル−フェニルおよびＳ−ｔＢｕを含む群から選ばれたラジカルであり；かつ
アルファ原子がＤで表されるアミノ酸はＲ５、メチル−Ｒ５およびエチル−Ｒ５を含む群から選ばれ、ここでＲ５はフェニル、ナフチル、チエニル、チアゾリル、フラニル、ヒドロキシフェニル、インドリルおよびイミダゾリルを含む群から選ばれたラジカルである
請求項２２記載の化合物。
【請求項２４】
次の構造：
【化５０】
〔構造中、Ｘ１は、質量約１〜３００のラジカルであり、Ｘ１は好ましくはＲ５−、Ｒ５−ＣＯ−、Ｒ５−Ｎ（Ｒ６）−ＣＯ−、Ｒ５−Ｏ−ＣＯ−、Ｒ５−ＳＯ2−、Ｒ５−Ｎ（Ｎ６）−ＳＯ2−、Ｒ５−Ｎ（Ｒ６）−、Ｒ５−Ｎ（Ｒ６）−ＣＳ−、Ｒ５−Ｎ（Ｒ６）−Ｃ（ＮＨ）−、Ｒ５−ＣＳ−、Ｒ５−Ｐ（Ｏ）ＯＨ−、Ｒ５−Ｂ（ＯＨ）−、Ｒ５−ＣＨ＝Ｎ−Ｏ−ＣＨ2−ＣＯ−を含む群から選択され、ここでＲ５およびＲ６は個別にかつ独立してＨ、Ｆ、ヒドロキシ、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、アリールアルキル、置換アリールアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、アシル、置換アシル、アルコキシ、アルコキシアルキル、置換アルコキシアルキル、アリールオキシアルキルおよび置換アリールオキシアルキルを含む群から選択され、
Ｘ２は、フェニルアラニン単位の生物学的な結合特性を模擬するラジカルであり、
Ｘ３およびＸ４は、個別にかつ独立してスペーサーであり、このスペーサーは好ましくはアミノ酸、アミノ酸類似体およびアミノ酸誘導体を含む群から選択され、
Ｘ５は、シクロヘキシルアラニンまたはホモロイシン単位の生物学的な結合特性を模擬するラジカルであり、
Ｘ６は、トリプトファン単位の生物学的な結合特性を模擬するラジカルであり、
Ｘ７は、ノルロイシンまたはフェニルアラニン単位の生物学的な結合特性を模擬するラジカルであり、
Ｘ８はラジカルであり、該ラジカルは場合により構造（II）中に存在し、存在する場合は、Ｈ、ＮＨ2、ＯＨ、ＮＨ−ＯＨ、ＮＨ−Ｏアルキル、アミノ、置換アミノ、アルコキシ、置換アルコキシ、ヒドラジノ、置換ヒドラジノ、アミノオキシ、置換アミノオキシ、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、アリール、置換アリール、アミノ酸、アミノ酸誘導体およびアミノ酸類似体を含む群から選ばれ；
式（II）中の連結線−は、化学結合を示し、この化学結合は個別にかつ独立して共有結合、イオン結合および配位結合を含む群から選択され、好ましくはこの結合は化学結合であり、更に好ましくはこの化学結合はアミド結合、ジスルフィド結合、エーテル結合、チオエーテル結合、オキシム結合およびアミノトリアジン結合を含む群から選択される結合である〕
を有する化合物、好ましくはＣ５ａ受容体拮抗物質。
【請求項２５】
Ｘ１が、質量約１〜３００のラジカルであり、このラジカルは好ましくはＲ５−、Ｒ５−ＣＯ−、Ｒ５−Ｎ（Ｒ６）−ＣＯ−、Ｒ５−Ｏ−ＣＯ−、Ｒ５−ＳＯ２−、Ｒ５−Ｎ（Ｒ６）−Ｃ（ＮＨ）−を含む群から選択され、ここで好ましくはＲ５およびＲ６は個別にかつ独立してＨ、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、アリールおよび置換アリールを含む群から選択され、
Ｘ２およびＸ６が、個別にかつ独立して芳香族アミノ酸、その誘導体または類似体であり、
Ｘ５およびＸ７が、個別にかつ独立して疎水性アミノ酸、その誘導体または類似体である請求項２４記載の化合物。
【請求項２６】
Ｘ２、Ｘ５、Ｘ６およびＸ７が、個別にかつ独立して次の構造：
【化５１】
〔構造中、ＸはＣ（Ｒ４）またはＮであり、
Ｒ１は場合により存在し、存在する場合にはＲ１はラジカルであって、＞Ｎ−Ｒ１Ｂ、＞Ｃ（Ｒ１Ｂ）（Ｒ１Ｄ）および＞Ｏを含む群から選択され、ここでＲ１ＢおよびＲ１Ｄは個別にかつ独立してＨ、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、シクロアルキルアルキルおよび置換シクロアルキルアルキルを含む群から選択され、
Ｒ２は場合により存在し、存在する場合にはＲ２はラジカルであって、＞Ｃ＝Ｏ、＞Ｃ＝Ｓ、＞ＳＯ2、＞Ｓ＝Ｏ、＞Ｃ＝ＮＨ、＞Ｃ＝Ｎ−ＣＮ、＞ＰＯ（ＯＨ）、＞Ｂ（ＯＨ）、＞ＣＨ2、＞ＣＨ2ＣＯ、＞ＣＨＦおよび＞ＣＦ2を含む群から選択され、
Ｒ４はラジカルであり、このラジカルはＨ、Ｆ、ＣＨ3、ＣＦ3、アルキルおよび置換アルキルを含む群から選択され、
そして、構造（III）がＸ１とＸ３、Ｘ４とＸ６、Ｘ５とＸ７、およびＸ６とＸ８の部分構造に結合するのは、好ましくはＲ１およびＲ２を介して行われ、
Ｘ２に対しおよびＸ６に対し個別にかつ独立して、Ｒ３はラジカルであり、このラジカルは芳香族基を含み、かつアリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、置換ヘテロアリールアルキル、アルキルオキシアルキル、置換アルキルオキシアルキル、アルキルオキシシクロアルキル、置換アルキルオキシシクロアルキル、アルキルオキシヘテロシクリル、置換アルキルオキシヘテロシクリル、アルキルオキシアリール、置換アルキルオキシアリール、アルキルオキシヘテロアリール、置換アルキルオキシヘテロアリール、アルキルチオアルキル、置換アルキルチオアルキル、アルキルチオシクロアルキルおよび置換アルキルチオシクロアルキルを含む群から選択され、および
Ｘ５に対しおよびＸ７に対し個別にかつ独立して、Ｒ３はラジカルであり、このラジカルは脂肪族または芳香族基を含み、かつ好ましくはアルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、置換ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、置換シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、置換ヘテロシクリルアルキル、アルキルオキシアルキル、置換アルキルオキシアルキル、アルキルオキシシクロアルキル、置換アルキルオキシシクロアルキル、アルキルオキシヘテロシクリル、置換アルキルオキシヘテロシクリル、アルキルオキシアリール、置換アルキルオキシアリール、アルキルオキシヘテロアリール、置換アルキルオキシヘテロアリール、アルキルチオアルキル、置換アルキルチオアルキル、アルキルチオシクロアルキルおよび置換アルキルチオシクロアルキルを含む群から選択される〕
を有する請求項２４〜２５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２７】
環がＲ３とＲ４を用いて形成されることを特徴とする請求項２６記載の化合物。
【請求項２８】
Ｘ２に対しおよびＸ６に対し個別にかつ独立して、Ｒ３が、フェニル、置換フェニル、ベンジル、置換ベンジル、１，１−ジフェニルメチル、置換１，１−ジフェニルメチル、ナフチルメチル、置換ナフチルメチル、チエニルメチル、置換チエニルメチル、ベンゾチエニルメチル、置換ベンゾチエニルメチル、イミダゾリルメチル、置換イミダゾリルメチル、インドリルメチルおよび置換インドリルメチルを含む群から選ばれることを特徴とする請求項２６または２７記載の化合物。
【請求項２９】
Ｘ５に対しおよびＸ７に対し個別にかつ独立して、Ｒ３が、Ｃ３〜Ｃ５アルキル、置換Ｃ３〜Ｃ５アルキル、Ｃ５〜Ｃ７シクロアルキル、置換Ｃ５〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ５〜Ｃ７シクロアルキルメチル、置換Ｃ５〜Ｃ７シクロアルキルメチル、シクロアルキルエチル、置換シクロアルキルエチル、ベンジル、置換ベンジル、フェニルエチル、ナフチルメチル、チエニルメチル、プロペニル、プロピニル、メチルチオエチル、イミダゾリルメチル、置換イミダゾリルメチル、インドリルメチルおよび置換インドリルメチルを含む群から選ばれることを特徴とする請求項２４〜２８のいずれか１項、特に請求項２６〜２８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３０】
Ｘ８が、Ｈ、ＯＲ１およびＮＲ１Ｒ２を含む群から選ばれ、ここでＲ１およびＲ２は個別にかつ独立してＨ、アルキル、アリール、シクロアルキルおよびアリールアルキルを含む群から選ばれる請求項１〜２９のいずれか１項、特に請求項２４〜２９のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３１】
Ｘ１が、Ｈ、アセチル、プロパノイル、ブタノイル、ベンゾイル、フルオロメチルカルボニル、ジフルオロメチルカルボニル、フェニル、オキシカルボニル、メチル−オキシカルボニル、フェニル−アミノカルボニル、メチル−アミノカルボニル、フェニル−スルホニル、２，６−ジオキソ−ヘキサヒドロ−ピリミジン−４−カルボニルおよびメチル−スルホニルを含む群から選ばれることを特徴とする請求項２４〜３０のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３２】
Ｘ１および／またはＸ４が水溶性を向上する１以上の基を含み、該水溶性向上基はヒドロキシ、ケト、カルボキサミド、エーテル、尿素、カルバメート、アミノ、置換アミノ、グアニジノ、ピリジルおよびカルボキシルを含む群から選ばれる請求項２４〜３１のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３３】
次の構造：
【化５２】
〔構造中、Ｘ１〜Ｘ３およびＸ５〜Ｘ８は請求項２４〜３２のいずれか１項に定義されており、さらに構造中、
Ｘ４は環状または非環状アミノ酸であり、該環状アミノ酸はプロリン、ピペコリン酸、アゼチジン−２−カルボン酸、テトラヒドロイソキノリン−３−カルボン酸、テトラヒドロイソキノリン−１−カルボン酸、オクタヒドロインドール−２−カルボン酸、１−アザ−ビシクロ−［３．３．０］−オクタン−２−カルボン酸、４−フェニル−ピロリジン−２−カルボン酸、シス−Ｈｙｐおよびトランス−Ｈｙｐを含む群から選ばれ、また非環状アミノ酸はＳｅｒ、Ｇｌｎ、Ａｓｎ、Ｃｙｓ（Ｏ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＯＮＨ2）、Ａｒｇ、Ｈｙｐ（ＣＯＣＨ2ＯＣＨ2ＣＨ2ＯＣＨ2ＣＨ2ＯＣＨ3）、Ｈｙｐ（ＣＯＮＨ−ＣＨ2ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ2ＯＨ）およびそれらに対応する各誘導体およびそれらに対応する各類似体を含む群から選ばれ；かつ
式（Ｉ）中の連結線−は、化学結合を示し、好ましくはこの化学結合は個別にかつ独立して共有結合、イオン結合および配位結合を含む群から選択され、好ましくはこの結合は化学結合であり、さらに好ましくはこの化学結合はアミド結合、ジスルフィド結合、エーテル結合、チオエーテル結合、オキシム結合およびアミノトリアジン結合を含む群から選択される結合である〕
を有する化合物、好ましくはＣ５ａ受容体拮抗物質。
【請求項３４】
Ｘ４で示されるアミノ酸が好ましくは、プロリン、ピペコリン酸、アゼチジン−２−カルボン酸、テトラヒドロイソキノリン−３−カルボン酸、テトラヒドロイソキノリン−１−カルボン酸、オクタヒドロインドール−２−カルボン酸、１−アザ−ビシクロ−［３．３．０］−オクタン−２−カルボン酸、４−フェニル−ピロリジン−２−カルボン酸、Ｈｙｐ、Ｓｅｒ、Ｇｌｎ、Ａｓｎ、Ｃｙｓ（Ｏ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＯＮＨ2）およびＡｒｇを含む群から選ばれることを特徴とする請求項３３記載の化合物。
【請求項３５】
次の構造：
【化５３】
｛構造中、Ｘ１〜Ｘ２およびＸ４〜Ｘ８は請求項２４〜３４のいずれか１項で定義されており、また構造中、
Ｘ３は次の構造
【化５４】
〔構造中、
ＸはＣ（Ｒ４）またはＮであり、
Ｒ１は場合により存在し、存在する場合にはＲ１はラジカルであって、＞Ｎ−Ｒ１Ｂ、＞Ｃ（Ｒ１Ｂ）（Ｒ１Ｄ）および＞Ｏを含む群から選択され、ここでＲ１ＢおよびＲ１Ｄは個別にかつ独立してＨ、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、シクロアルキルアルキルおよび置換シクロアルキルアルキルを含む群から選択され；
Ｒ２は場合により存在し、存在する場合にはＲ２はラジカルであって、＞Ｃ＝Ｏ、＞Ｃ＝Ｓ、＞ＳＯ2、＞ＰＯ（ＯＨ）、＞Ｂ（ＯＨ）、＞ＣＨ2、＞ＣＨ2ＣＯ、＞ＣＨＦおよび＞ＣＦ2を含む群から選択され、
Ｒ４はラジカルであり、このラジカルはＨ、Ｆ、ＣＨ3、ＣＦ3、アルキルおよび置換アルキルを含む群から選択され；
構造（IV）のＸ２およびＸ４部分への結合が好ましくはＲ１およびＲ２を介して行われ；
Ｒ３は、Ｈ、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、置換シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、置換ヘテロシクリルアルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、置換ヘテロアリールアルキル、アシル、置換アシル、アルコキシアルキル、置換アルコキシアルキル、アリールオキシアルキル、置換アリールオキシアルキル、スルフィヒドリルアルキル、置換スルフィヒドリルアルキル、ヒドロキシアルキル、置換ヒドロキシアルキル、カルボキシアルキル、置換カルボキシアルキル、カルボキシアミドアルキル、置換カルボキシアミドアルキル、カルボキシヒドラジノアルキル、ウレイドアルキル、アミノアルキル、置換アミノアルキル、グアニジノアルキルおよび置換グアニジノアルキルを含む群から選択されるラジカルであり；
Ｙは場合により存在し、存在する場合にはＹはラジカルであって、Ｈ、−Ｎ（ＹＢ１）−ＣＯ−ＹＢ２、−Ｎ（ＹＢ１）−ＣＯ−Ｎ（ＹＢ２）（ＹＢ３）、−Ｎ（ＹＢ１）−Ｃ（Ｎ−ＹＢ２）−Ｎ（ＹＢ３）（ＹＢ４）、−Ｎ（ＹＢ１）（ＹＢ２）、−Ｎ（ＹＢ１）−ＳＯ2−ＹＢ２、Ｏ−ＹＢ１、Ｓ−ＹＢ１、−ＣＯ−ＹＢ１、−ＣＯ−Ｎ（ＹＢ１）（ＹＢ２）および−Ｃ＝Ｎ−Ｏ−ＹＢ１を含む群から選ばれ、ここでＹＢ１、ＹＢ２、ＹＢ３およびＹＢ４は個別にかつ独立してＨ、ＣＮ、ＮＯ2、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、シクロアルキルアルキルおよび置換シクロアルキルアルキルを含む群から選択される〕｝
を有する化合物、好ましくはＣ５ａ受容体拮抗物質。
【請求項３６】
Ｒ３が、構造
−（ＣＨ2）ｍ−Ｙ （VII）
または
−（ＣＨ2）ｍ−Ｃ6Ｈ4−Ｙ （VIII）
を有するラジカルであり、
構造中、
ｍは１、２、３または４であり；
Ｙは、Ｎ（Ｒ３ｂ）（Ｒ３ｃ）または−Ｎ（ＹＢ１）−Ｃ（Ｎ−ＹＢ２）−Ｎ（ＹＢ３）（ＹＢ４）であり、ここでＲ３ｂ、Ｒ３ｃ、ＹＢ１、ＹＢ２、ＹＢ３およびＹＢ４は個別にかつ独立してＨ、ＣＮおよびアルキルを含む群から選ばれる
ことを特徴とする請求項３５記載の化合物。
【請求項３７】
前記化合物の２つの部分間で環が形成され、該化合物の部分が個別にかつ独立してＹＢ１、ＹＢ２、ＹＢ３およびＹＢ４を含む群から選ばれることを特徴とする請求項３５または３６記載の化合物。
【請求項３８】
前記環がＹＢ２とＹＢ３を用いて形成されることを特徴とする請求項３７記載の化合物。
【請求項３９】
Ｙが−ＮＨ2または
【化５５】
である請求項３５〜３８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項４０】
Ｘ２が、フェニルアラニン、２−フルオロ−フェニルアラニン、３−フルオロ−フェニルアラニン、４−フルオロ−フェニルアラニン、２−クロロフェニルアラニン、３−クロロフェニルアラニン、４−クロロフェニルアラニン、１−ナフチルアラニン、２−チエニルアラニン、３−チエニルアラニン、３，３−ジフェニルアラニン、チロシン、トリプトファン、ヒスチジンおよび対応するそれらの各誘導体を含む群から選ばれるアミノ酸の誘導体であり；
またはＸ２およびＸ１が一緒になってＰｈＣＨ2ＣＨ2ＣＯ−またはＰｈＣＨ2−であり；
Ｘ６が、トリプトファン、フェニルアラニン、チロシン、ヒスチジン、１−ナフチルアラニン、ベンゾチエニルアラニン、２−アミノインダン−２−カルボン酸、２−チエニルアラニン、３−チエニルアラニン、２−フルオロ−フェニルアラニン、３−フルオロ−フェニルアラニン、４−フルオロ−フェニルアラニン、２−クロロフェニルアラニン、３−クロロフェニルアラニン、４−クロロフェニルアラニンおよびそれらの対応する各誘導体を含む群から選ばれるアミノ酸の誘導体であり；
Ｘ５が、Ｄ−シクロヘキシルアラニン、Ｄ−シクロヘキシルグリシン、Ｄ−ホモ−シクロヘキシルアラニン、Ｄ−ホモロイシン、Ｄ−システイン（ｔＢｕ）、Ｄ−システイン（ｉＰｒ）、オクタヒドロインドール−２−カルボン酸、２−メチル−Ｄ−フェニルアラニンおよびそれらの対応する各誘導体を含む群から選ばれるアミノ酸の誘導体であり；
Ｘ７が、ノルバリン、ノルロイシン、ホモ−ロイシン、ロイシン、イソロイシン、バリン、システイン、システイン（Ｍｅ）、システイン（Ｅｔ）、システイン（Ｐｒ）、メチオニン、アリルグリシン、プロパルギルグリシン、シクロヘキシルグリシン、シクロヘキシルアラニン、フェニルアラニン、チロシン、トリプトファン、ヒスチジン、１−ナフチルアラニン、２−チエニルアラニン、３−チエニルアラニンおよびそれらの対応する各誘導体を含む群から選ばれるアミノ酸の誘導体である
請求項２４〜３９のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項４１】
Ｘ３がアミノ酸のアミノ酸誘導体であり、ここでアミノ酸はアルファ−アミノ−グリシン、アルファ−ベータ−ジアミノプロピオン酸（Ｄａｐ）、アルファ−ガンマ−ジアミノブタン酸（Ｄａｂ）、オルニチン、リジン、ホモリジン、Ｐｈｅ（４−ＮＨ２）、２−アミノ−３−（４−ピペリジニル）プロピオン酸および２−アミノ−３−（３−ピペリジニル）プロピオン酸を含む群から選ばれ、また該アミノ酸は側鎖で誘導体化されていることを特徴とする請求項１〜４０のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項４２】
好ましくは請求項１〜４１のいずれか１項に記載されており、次の構造：
【化５６】
〔構造中、
ＡはＨ、ＮＨ2、ＮＨアルキル、Ｎアルキル2、ＮＨアシル、置換ＮＨアシルおよびＯＨを含む群から選ばれ、
ＢはＣＨ2（アリール）、ＣＨ（アリール）2、ＣＨ2（ヘテロアリール）および置換ＣＨ2（アリール）を含む群から選ばれ、
Ｃ１およびＣ２は個別にかつ独立してアルキルおよび置換アルキルを含む群から選ばれ、場合により、該Ｃ１とＣ２の間に結合を形成してもよく、
Ｄはアルキル、シクロアルキル、ＣＨ2（シクロアルキル）、ＣＨ2ＣＨ2（シクロアルキル）、ＣＨ2Ｐｈ（２−Ｍｅ）およびＣＨ2−Ｓ−アルキルを含む群から選ばれ、
ＥはＣＨ2（アリール）、置換ＣＨ2（アリール）およびＣＨ2（ヘテロアリール）を含む群から選ばれ、
Ｆはアルキル、ＣＨ2−Ｓ−アルキル、ＣＨ2ＣＨ2−Ｓ−Ｍｅ、ＣＨ2ＣＨ＝ＣＨ2、ＣＨ−ＣＣＨ、シクロヘキシル、ＣＨ2シクロヘキシル、ＣＨ2Ｐｈ、ＣＨ2ナフチル、ＣＨ2チエニルを含む群から選ばれ、
Ｚ２は−Ｒ３−Ｙであり、Ｒ３はＨ、アルキル、アリールアルキルを含む群から選ばれ、Ｙは場合により存在し、存在する場合、ＹはＨ、Ｎ（ＹＢ１）（ＹＢ２）、Ｎ（ＹＢ１）Ｃ（Ｎ−ＹＢ２）−Ｎ（ＹＢ３）（ＹＢ４）、
【化５７】
を含む群から選ばれ、ここでＹＢ１、ＹＢ２、ＹＢ３およびＹＢ４は個別にかつ独立してＨ、ＣＮおよびアルキルを含む群から選ばれ、場合によりＹＢ１、ＹＢ２、ＹＢ３およびＹＢ４の少なくとも２つを用いて環が形成されていてもよい、かつ
Ｇは、Ｈ、ＯＲ１およびＮＲ１Ｒ２を含む群から選ばれ、Ｒ１およびＲ２は個別にかつ独立してＨ、アルキル、アリール、シクロアルキルおよびアリールアルキルを含む群から選ばれる〕
を有する化合物、好ましくはＣ５ａ受容体拮抗物質。
【請求項４３】
ＡがＨ、ＮＨ2、ＮＨＥｔ、ＮＨＡｃ、ＯＨを含む群から選ばれ、
ＢがＣＨ2（Ｐｈ）、ＣＨ2Ｐｈ（４−Ｆ）、ＣＨ（Ｐｈ）2、ＣＨ2チエニルおよびＣＨ2ナフチルを含む群から選ばれ、
Ｃ１がＨおよびメチルを含む群から選ばれ、Ｃ２がメチルおよびＣＨ2ＯＨを含む群から選ばれ、又は該Ｃ１とＣ２が結合により連結されている場合は、得られる構造は−（ＣＨ2）2−、−（ＣＨ2）3−、−（ＣＨ2）4−および−ＣＨ2ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ2−を含む群から選ばれ、
ＤがＣＨ2ＣＨ2ｉＰｒ、ＣＨ2ｉＰｒ、シクロヘキシル、ＣＨ2シクロヘキシル、ＣＨ2ＣＨ2シクロヘキシル、ＣＨ2Ｐｈ（２−Ｍｅ）、ＣＨ2−Ｓ−ｔＢｕおよびＣＨ2−Ｓ−ｉＰｒを含む群から選ばれ、
ＥがＣＨ2Ｐｈ、ＣＨ2Ｐｈ（２−Ｃｌ）、ＣＨ2Ｐｈ（３−Ｃｌ）、ＣＨ2Ｐｈ（４−Ｃｌ）、ＣＨ2Ｐｈ（２−Ｆ）、ＣＨ2Ｐｈ（３−Ｆ）、ＣＨ2Ｐｈ（４−Ｆ）、ＣＨ2インドリル、ＣＨ2チエニル、ＣＨ2ベンゾチエニルおよびＣＨ2ナフチルを含む群から選ばれ、
Ｆが（ＣＨ2）3ＣＨ3、（ＣＨ2）2ＣＨ3、（ＣＨ2）2−ｉＰｒ、ＣＨ2−ｉＰｒ、ｉＰｒ、ＣＨ2−Ｓ−Ｅｔ、ＣＨ2ＣＨ2−Ｓ−Ｍｅ、ＣＨ2ＣＨ＝ＣＨ2、ＣＨ2−ＣＣＨおよびシクロヘキシルを含む群から選ばれ、
Ｚ２が−Ｒ３−Ｙであり、Ｒ３がＣＨ2、（ＣＨ2）2、（ＣＨ2）3、（ＣＨ2）4およびＣＨ2−Ｃ6Ｈ4を含む群から選ばれ、ＹがＮＨ2、ＮＨＥｔ、Ｎ（Ｅｔ）2、ＮＨ−Ｃ（ＮＨ）−ＮＨ2および
【化５８】
を含む群から選ばれ、かつ
Ｇが、ＮＨ2、ＮＨＭｅ、ＯＨおよびＨを含む群から選ばれる
ことを特徴とする請求項４２記載の化合物。
【請求項４４】
化合物が次の化合物群：
【表１１】
の１つである、請求項１〜４３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項４５】
請求項１〜４４のいずれか１項に記載の少なくとも１の化合物およびさらに薬学的に許容され得る担体を含む医薬組成物。
【請求項４６】
医薬の製造のための、請求項１〜４５のいずれか１項に記載の少なくとも１の化合物の使用。
【請求項４７】
請求項４６記載の使用であって、該医薬を補体の活性化に伴う状況および／または補体系の阻害により症状が緩和する状況の予防および／または治療に使用することを特徴とする使用。
【請求項４８】
請求項４６記載の使用であって、該医薬を単独にまたは他の治療剤と組み合わせてＣ５ａ受容体の阻害により症状が緩和する状況の予防および／または治療に使用することを特徴とする使用。
【請求項４９】
治療されるべき状況および／または症状が自己免疫疾患、急性炎症疾患、外傷、局所性炎症、ショックおよび火傷を含む群から選択されることを特徴とする請求項４６、４７または４８のいずれか１項に記載の使用。
【請求項５０】
状況が関節リウマチ、強直性脊椎炎、類肉腫症、全身性紅斑性狼瘡、多発性硬化症、乾癬、敗血症性ショック、出血性ショック、全身炎症性応答症候群（ＳＩＲＳ）、多発性器官不全（ＭＯＦ）、喘息、血管炎、心筋炎、皮膚筋炎、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、天疱瘡、重症筋無力症、糸球体腎炎、急性呼吸不全、脳梗塞、心筋梗塞、再灌流傷害、神経知覚機能障害、抗リン脂質症候群、火傷、眼の炎症性疾患、全身性疾患の局所的発現、血管の炎症性疾患、および中枢神経系の急性障害を含む群から選択されることを特徴とする請求項４９に記載の使用。
【請求項５１】
眼の炎症性疾患がブドウ膜炎、加齢性黄斑変性、糖尿病性網膜症、糖尿病性斑点浮腫、眼の天疱瘡、角結膜炎、スティーブンス−ジョンソン症候群、およびグレーブス眼症を含む群から選択されることを特徴とする請求項５０記載の使用。
【請求項５２】
状況が全身性疾患の局所的発現であり、全身性疾患が関節リウマチ、ＳＬＥ、Ｉ型糖尿病、およびII型糖尿病を含む群から選択されることを特徴とする請求項５０記載の使用。
【請求項５３】
発現が眼、脳、血管、心臓、肺臓、腎臓、肝臓、胃腸管、脾臓、皮膚、骨格系、リンパ系、および血液における発現を含む群から選択されることを特徴とする請求項５２記載の使用。
【請求項５４】
血管の炎症性疾患が血管炎、血管漏出、および動脈硬化症を含む群から選択されることを特徴とする請求項５０記載の使用。
【請求項５５】
予防および／または手術の支援のための、特にそれらの目的の医薬の製造のための、請求項１〜５４のいずれか１項に記載の少なくとも１つの化合物の使用。
【請求項５６】
医薬が予防および／または手術の支援のために使用されることを特徴とする請求項４６〜５５のいずれか１項に記載の使用。
【請求項５７】
医薬を予防および／または手術の支援および／または術後処理のための使用であって、手術がＣＡＢＧ、ＰＡＣＴ、ＰＴＡ、ＭｉｄＣＡＢ、ＯＰＣＡＢ、血栓溶解、器官移植、および脈管クランピングを含む群から選択されることを特徴とする請求項４６〜５５のいずれか１項に記載の使用。
【請求項５８】
医薬を血栓溶解治療に使用する請求項４６〜５５のいずれか１項に記載の使用。
【請求項５９】
医薬を透析療法の設定において、場合によりその療法の前、中、およびまたは後に使用することを特徴とする請求項４６〜５５のいずれか１項に記載の使用。
【請求項６０】
医薬を移植した器官または移植する器官の器官損傷を予防するために使用することを特徴とする請求項４６〜５５のいずれか１項に記載の使用。
【請求項６１】
医薬を移植拒否の予防または治療に使用することを特徴とする請求項４６〜５５のいずれか１項に記載の使用。
【図１】
【図２】
【図２】
【公開番号】特開２０１１−５７６８１（Ｐ２０１１−５７６８１Ａ）
【公開日】平成２３年３月２４日（２０１１．３．２４）
【国際特許分類】
【外国語出願】
【出願番号】特願２０１０−２３０８７３（Ｐ２０１０−２３０８７３）
【出願日】平成２２年１０月１３日（２０１０．１０．１３）
【分割の表示】特願２００６−５１９８９７（Ｐ２００６−５１９８９７）の分割
【原出願日】平成１６年７月１９日（２００４．７．１９）
【出願人】（５０５１００９４２）イエリニ・アクチェンゲゼルシャフト (10)
【氏名又は名称原語表記】ＪＥＲＩＮＩ ＡＧ
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成２３年３月２４日（２０１１．３．２４）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１０−２３０８７３（Ｐ２０１０−２３０８７３）
【出願日】平成２２年１０月１３日（２０１０．１０．１３）
【分割の表示】特願２００６−５１９８９７（Ｐ２００６−５１９８９７）の分割
【原出願日】平成１６年７月１９日（２００４．７．１９）
【出願人】（５０５１００９４２）イエリニ・アクチェンゲゼルシャフト (10)
【氏名又は名称原語表記】ＪＥＲＩＮＩ ＡＧ
【Ｆターム（参考）】
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