ＣＢ２受容体を変調する化合物
CB2受容体に結合し、CB2受容体のアゴニスト、アンタゴニスト又は逆アゴニストである化合物（これらの化合物は一般式(I)
【化１】
（式中、R1、R2、Ａ、Ｙ、Ｘ、Ar1及びAr2は明細書に示された意味を有する）
を有する）、並びにこれらの調製及び使用が提供される。これらの化合物は有益なCB2受容体モジュレーターである。
【化１】
（式中、R1、R2、Ａ、Ｙ、Ｘ、Ar1及びAr2は明細書に示された意味を有する）
を有する）、並びにこれらの調製及び使用が提供される。これらの化合物は有益なCB2受容体モジュレーターである。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式の化合物又はその医薬上許される塩。
【化１】
[式中、
R1は水素、C1-C6アルキル（必要によりアリール又はヘテロアリールで置換されていてもよい）、C3-C10シクロアルキル、必要により置換されていてもよいアリール、必要により置換されていてもよいヘテロアリールであり、又は
R1はZ-R6で置換されたC1-C3アルキル（式中、ＺはＯ、Ｓ、SO2、NH、NMe又はCH2であり、かつR6は必要により置換されていてもよいアリール又はヘテロアリールである）であり、但し、ＹがＯ又はNR3であり、かつｎが２又は３であることを条件とし、
R2は水素又はC1-C6アルキルであり、
Ａは式-(CH2)n-の基（式中、ｎは１、２又は３である）であり、これは必要により１個又は２個のC1-C6アルキル基で置換されていてもよく、
Ｙはメチレン基であり、但し、ｎが１、２又は３であることを条件とし、前記メチレン基は必要によりハロゲン原子又はC1-C6アルキル基（必要により１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい）で置換されていてもよく、又は
ＹはＯ及びNR3からなる群から選ばれ、但し、ｎが２又は３であることを条件とし、
R3は水素、C1-C6アルキル（必要により１〜３個のハロゲン原子により置換されていてもよい）、C3-C6シクロアルキル、フェニル、ベンジル、ピリジル、C(O)R4、SO2R4、C(O)NHR4、又はC(O)NMeR4であり、
R4は水素、C1-C6アルキル（必要により１〜３個のハロゲン原子により置換されていてもよい）、C3-C6シクロアルキル、フェニル、ベンジル又はピリジルであり、又は
ＹはＳ、SO及びSO2からなる群から選ばれ、但し、ｎが２であることを条件とし、
Ｘは必要によりメチルで一置換もしくは二置換されていてもよいメチレン基；又はカルボニル基であり、
Ar1はフェニレン又は６員ヘテロアリーレンである２価の部分であり、その２価の部分は必要によりC1-C6アルキル（必要により１〜３個のハロゲン原子により置換されていてもよい）、C3-C10シクロアルキル及びハロゲンからなる群から選ばれた部分で一置換又は二置換されていてもよく、かつ
Ar2はアリール部分又はヘテロアリール部分であり、これは必要によりC1-C6アルキル（必要により１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい）、C1-C6アルコキシ（必要により１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい）、C1-C6アルキルチオ、C1-C6アルコキシカルボニル、C1-C6アルキルアミノカルボニル、C1-C6ジアルキルアミノカルボニル、ヒドロキシル、ハロゲン、シアノ又はニトロで置換されていてもよい]
【請求項２】
R1が水素、C1-C6アルキル、C3-C10シクロアルキル、フェニル、ベンジル又はピリジルであり、
R2が水素又はC1-C6アルキルであり、
Ａが式-(CH2)n-の基（式中、ｎが１、２又は３である）であり、これは必要により１個又は２個のC1-C6アルキル基で置換されていてもよく、
Ｙがメチレン基であり、但し、ｎが１、２又は３であることを条件とし、前記メチレン基が必要によりハロゲン原子又はC1-C6アルキル基（必要により１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい）で置換されていてもよく、又は
ＹがＯ及びNR3からなる群から選ばれ、但し、ｎが２又は３であることを条件とし、
R3が水素、C1-C6アルキル（必要により１〜３個のハロゲン原子により置換されていてもよい）、C3-C6シクロアルキル、フェニル、ベンジル、ピリジル、C(O)R4、SO2R4、C(O)NHR4、又はC(O)NMeR4であり、
R4が水素、C1-C6アルキル（必要により１〜３個のハロゲン原子により置換されていてもよい）、C3-C6シクロアルキル、フェニル、ベンジル又はピリジルであり、又は
ＹがＳ、SO及びSO2からなる群から選ばれ、但し、ｎが２であることを条件とし、
Ｘが必要によりメチルで一置換もしくは二置換されていてもよいメチレン基；又はカルボニル基であり、
Ar1がフェニレン又は６員ヘテロアリーレンである２価の部分であり、その２価の部分が必要によりC1-C6アルキル（必要により１〜３個のハロゲン原子により置換されていてもよい）、C3-C10シクロアルキル及びハロゲンからなる群から選ばれた部分で一置換又は二置換されていてもよく、かつ
Ar2がアリール部分又はヘテロアリール部分であり、これは必要によりC1-C6アルキル（必要により１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい）、C1-C6アルコキシ（必要により１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい）、C1-C6アルキルチオ、C1-C6アルコキシカルボニル、C1-C6アルキルアミノカルボニル、C1-C6ジアルキルアミノカルボニル、ヒドロキシル、ハロゲン、シアノ又はニトロで置換されていてもよい、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
R1が水素、C1-C6アルキル、C3-C10シクロアルキル、フェニル、ベンジル又はピリジルであり、
R2が水素又はC1-C6アルキルであり、
Ａが式-(CH2)n-の基（式中、ｎが１、２又は３である）であり、これは必要により１個又は２個のC1-C6アルキル基で置換されていてもよく、
Ｙがメチレン基であり、但し、ｎが１、２又は３であることを条件とし、前記メチレン基が必要によりハロゲン原子又はC1-C6アルキル基（必要により１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい）で置換されていてもよく、又は
ＹがＯ及びNR3からなる群から選ばれ、但し、ｎが２又は３であることを条件とし、
R3が水素、C1-C6アルキル（必要により１〜３個のハロゲン原子により置換されていてもよい）、C3-C6シクロアルキル、フェニル、ベンジル、ピリジル、C(O)R4、SO2R4、C(O)NHR4、又はC(O)NMeR4であり、
R4が水素、C1-C6アルキル（必要により１〜３個のハロゲン原子により置換されていてもよい）、C3-C6シクロアルキル、フェニル、ベンジル又はピリジルであり、又は
ＹがＳ、SO及びSO2からなる群から選ばれ、但し、ｎが２であることを条件とし、
Ｘが必要によりメチルで一置換もしくは二置換されていてもよいメチレン基；又はカルボニル基であり、
Ar1がフェニレン又は６員ヘテロアリーレンである２価の部分であり、その２価の部分が必要によりC1-C6アルキル（必要により１〜３個のハロゲン原子により置換されていてもよい）、C3-C10シクロアルキル及びハロゲンからなる群から選ばれた部分で一置換又は二置換されていてもよく、かつ
Ar2がアリール部分又はヘテロアリール部分であり、これは必要によりC1-C6アルキル（必要により１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい）、C1-C6アルコキシ（必要により１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい）、C1-C6アルキルチオ、C1-C6アルコキシカルボニル、C1-C6アルキルアミノカルボニル、C1-C6ジアルキルアミノカルボニル、ヒドロキシル、ハロゲン、シアノ又はニトロで置換されていてもよい、請求項１記載の化合物。
【請求項４】
R1がフェニル又はベンジルであり、
R2が水素又はC1-C6アルキルであり、
Ａが-(CH2)2-であり、
Ｙがメチレン基、Ｏ又はNHであり、
Ｘがメチレン基であり、
Ar1が1,4-フェニレン又は1,4-ピリジレンであり、かつ
Ar2がフェニル又はチエニルであり、これらが必要によりクロロ、シアノ、トリフルオロメチル、メトキシもしくはエトキシで一置換されていてもよく、又はクロロで二置換されていてもよい、請求項１記載の化合物。
【請求項５】
下記式の化合物。
【化２】
[式中、
R1は水素、C1-C6アルキル、C3-C10シクロアルキル、フェニル、ベンジル又はピリジルであり、
R2は水素又はC1-C6アルキルであり、
Ａは式-(CH2)n-の基（式中、ｎは１、２又は３である）であり、これは必要により１個又は２個のC1-C6アルキル基で置換されていてもよく、
Ｙはメチレン基であり、但し、ｎが１又は２であることを条件とし、前記メチレン基は必要によりハロゲン原子又はC1-C6アルキル基（必要により１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい）で置換されていてもよく、又は
ＹはＯ、Ｓ、SO、SO2及びNR3からなる群から選ばれ、但し、ｎが２又は３であることを条件とし、
R3は水素、C1-C6アルキル（必要により１〜３個のハロゲン原子により置換されていてもよい）、C3-C6シクロアルキル、フェニル、ベンジル、ピリジル、C(O)R4、SO2R4、C(O)NHR4、又はC(O)NMeR4であり、
R4は水素、C1-C6アルキル（必要により１〜３個のハロゲン原子により置換されていてもよい）、C3-C6シクロアルキル、フェニル、ベンジル又はピリジルであり、
Ｘは必要によりメチルで一置換もしくは二置換されていてもよいメチレン基又はカルボニル基であり、
Ar1はフェニレン又は６員ヘテロアリーレンである２価の部分であり、その２価の部分は必要によりC1-C6アルキル（必要により１〜３個のハロゲン原子により置換されていてもよい）、C3-C10シクロアルキル及びハロゲンからなる群から選ばれた部分で一置換又は二置換されていてもよく、かつ
HalはAr1に結合されたハロゲン原子である]
【請求項６】
R1がフェニル又はベンジルであり、
R2が水素又はC1-C6アルキルであり、
Ａが-(CH2)2-であり、
ＹがＯ又はNHであり、
Ｘがメチレン基であり、
Ar1がフェニレン又はピリジレンであり、かつ
Halが臭素原子である、請求項５記載の化合物。
【請求項７】
前記化合物が
2-フェニル-4-(2'-トリフルオロメチル-ビフェニル-4-イルメチル)-モルホリン、
4-(2'-クロロ-ビフェニル-4-イルメチル)-2-フェニル-モルホリン、
4-(2'-クロロ-5'-メチル-ビフェニル-4-イルメチル)-2-フェニル-モルホリン、
4-(2'-トリフルオロメチル-ビフェニル-4-イルメチル)-モルホリン、
4-(2',3'-ジクロロ-ビフェニル-4-イルメチル)-2-フェニル-モルホリン、
4'-(2-フェニル-モルホリン-4-イルメチル)-ビフェニル-2-カルボニトリル、
4-(2'-エトキシ-ビフェニル-4-イルメチル)-2-フェニル-モルホリン、
4-[4-(2-クロロ-チオフェン-3-イル)-ベンジル]-2-フェニル-モルホリン、
2-フェニル-4-(4-ピリジン-2-イル-ベンジル)-モルホリン、
1-ベンゼンスルホニル-2-フェニル-4-(2'-トリフルオロメチル-ビフェニル-4-イルメチル)-ピペラジン、
3-ベンジル-1-(2'-トリフルオロメチル-ビフェニル-4-イルメチル)-ピペラジン、
フェニル-[2-ベンジル-4-(2'-トリフルオロメチル-ビフェニル-4-イルメチル)-ピペラジン-1-イル]-メタノン、
2-フェニル-4-(4-チオフェン-3-イル-ベンジル)-モルホリン、
3-フェニル-1-(2'-トリフルオロメチル-ビフェニル-4-イルメチル)-ピペリジン、
1-(2'-クロロ-ビフェニル-4-イルメチル)-3-フェニル-ピペリジン、
(S)-4-(2',3'-ジクロロ-ビフェニル-4-イルメチル)-2-フェニル-モルホリン、
(S)-2-フェニル-4-[6-(2-トリフルオロメチル-フェニル)-ピリジン-3-イルメチル]-モルホリン、
(S)-3-ベンジル-1-(6-フェニル-ピリジン-3-イルメチル)-ピペラジン、
(S)-2-フェニル-4-(6-フェニル-ピリジン-3-イルメチル)-モルホリン、
(S)-4-[6-(3-クロロ-フェニル)-ピリジン-3-イルメチル]-2-フェニル-モルホリン、
(S)-4-(2'-クロロ-5'-メチル-ビフェニル-4-イルメチル)-2-フェニル-モルホリン、
(S)-4-[4-(2-クロロ-チオフェン-3-イル)-ベンジル]-2-フェニル-モルホリン、
4'-((S)-2-フェニル-モルホリン-4-イルメチル)-ビフェニル-2-カルボニトリル、及び
(S)-4-(2'-クロロ-ビフェニル-4-イルメチル)-2-フェニル-モルホリンからなる群から選ばれる、請求項１記載の化合物又はその塩。
【請求項８】
前記化合物が
2-フェニル-4-(2'-トリフルオロメチル-ビフェニル-4-イルメチル)-モルホリン、
4-(2'-クロロ-ビフェニル-4-イルメチル)-2-フェニル-モルホリン、
4-(2'-クロロ-5'-メチル-ビフェニル-4-イルメチル)-2-フェニル-モルホリン、
3-フェニル-1-(2'-トリフルオロメチル-ビフェニル-4-イルメチル)-ピペリジン、
1-(2'-クロロ-ビフェニル-4-イルメチル)-3-フェニル-ピペリジン、
(S)-4-(2',3'-ジクロロ-ビフェニル-4-イルメチル)-2-フェニル-モルホリン、
(S)-2-フェニル-4-[6-(2-トリフルオロメチル-フェニル)-ピリジン-3-イルメチル]-モルホリン、
(S)-2-フェニル-4-(6-フェニル-ピリジン-3-イルメチル)-モルホリン、
(S)-4-(2'-クロロ-5'-メチル-ビフェニル-4-イルメチル)-2-フェニル-モルホリン、
(S)-4-[4-(2-クロロ-チオフェン-3-イル)-ベンジル]-2-フェニル-モルホリン、
4'-((S)-2-フェニル-モルホリン-4-イルメチル)-ビフェニル-2-カルボニトリル、及び
(S)-4-(2'-クロロ-ビフェニル-4-イルメチル)-2-フェニル-モルホリンからなる群から選ばれる、請求項１記載の化合物又はその塩。
【請求項９】
請求項１記載の式
【化３】
の化合物の調製方法であって、
式
【化４】
の出発物質を溶媒中で、還元剤の存在下で式Br-Ar1-CHOのアルデヒド又はケトンと反応させて式
【化５】
のアルキル化アミンを得、又は
その出発物質を溶媒中で、塩基の存在下で式Br-Ar1-CH2-Hal（式中、HalはCl、Br又はＩである）のハライドと反応させてアルキル化アミンを得、そして
そのアルキル化アミンを溶媒中で、触媒の存在下で式Ar2-B(OH)2のボロン酸とクロスカップリングし、又は
そのアルキル化アミンを溶媒中で、ビス（ピナコラート）ジボロン及び触媒の存在下で式Ar2-Brのアリールハライド又はヘテロアリールハライドと反応させることを特徴とする上記化合物の調製方法。
【請求項１０】
式
【化６】
の出発物質を式Br-Ar1-CHOのアルデヒド又はケトンと反応させる工程で、溶媒がTHFを含み、又は
式
【化７】
の出発物質を式Br-Ar1-CH2-Halのハライドと反応させる工程で、溶媒がアセトニトリルを含み、かつ塩基が炭酸カリウムを含み、
アルキル化アミンを溶媒中で式Ar2-B(OH)2のボロン酸とクロスカップリングする工程で、触媒がテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム(0)を含み、又は
アルキル化アミンを溶媒中で式Ar2-Brのアリールハライドもしくはヘテロアリールハライドと反応させる工程で、溶媒がDMFを含み、かつ触媒がテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム(0)を含む、請求項９記載の方法。
【請求項１１】
請求項１記載の式
【化８】
の化合物の調製方法であって、
式
【化９】
の出発物質を式Br-Ar1-COOHの酸と反応させて式
【化１０】
のカップリングされた化合物を得、そして必要により
そのカップリングされた化合物を溶媒中で、触媒の存在下で式Ar2-B(OH)2のボロン酸とクロスカップリングし、又はそのカップリングされた化合物を溶媒中で、ビス（ピナコラート）ジボロン及び触媒の存在下で式Ar2-Brのアリールハライドもしくはヘテロアリールハライドと反応させることを特徴とする上記化合物の調製方法。
【請求項１２】
クロスカップリング工程における溶媒がDMFであり、かつ
触媒がテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム(0)である、請求項１１記載の方法。
【請求項１３】
動物対象のCB2受容体媒介疾患又は症状の治療方法であって、このような治療を要する前記動物対象に治療有効用量の請求項１記載の化合物又はその医薬上許される塩を投与することを特徴とする上記治療方法。
【請求項１４】
前記CB2受容体媒介疾患又は症状が炎症性疾患及び自己免疫疾患からなる群から選ばれる、請求項１３記載の方法。
【請求項１５】
前記CB2受容体媒介疾患又は症状が痛みである、請求項１３記載の方法。
【請求項１６】
前記CB2受容体媒介疾患又は症状が肺疾患、リウマチ疾患、自己免疫疾患、筋骨格疾患、アレルギー性疾患、アレルギー反応、脈管疾患、皮膚疾患、腎臓疾患、肝臓疾患、胃腸疾患、神経変性眼疾患、耳、鼻、及び喉の疾患、神経疾患、血液疾患、腫瘍、内分泌疾患、臓器及び組織の移植及び移植片対宿主疾患、ショックの重度の状態、急性の痛み、内臓痛、胃腸道又は子宮の痙攣、仙痛、神経痛、炎症性かつ痛覚の痛み、癌の痛み、頭痛、再狭窄、アテローム硬化症、潅流障害、うっ血性心不全、心筋梗塞、熱損傷、トラウマに二次的な多発性臓器損傷、壊死性全腸炎並びに血液透析、ロイコフェレシス、及び顆粒球輸注と関連する症候群、サルコイドーシス、歯肉炎、並びに発熱である、請求項１３記載の方法。
【請求項１７】
請求項１記載の化合物又はその医薬上許される塩及び医薬上許される担体を含むことを特徴とする医薬組成物。
【請求項１８】
CB2受容体媒介疾患又は症状の治療のための薬物の製造における請求項１記載の化合物の使用。
【請求項１９】
前記CB2受容体媒介疾患又は症状が炎症性疾患及び自己免疫疾患からなる群から選ばれる、請求項１８記載の使用。
【請求項２０】
前記CB2受容体媒介疾患又は症状が痛みである、請求項１８記載の使用。
【請求項２１】
前記CB2受容体媒介疾患又は症状が肺疾患、リウマチ疾患、自己免疫疾患、筋骨格疾患、アレルギー性疾患、アレルギー反応、脈管疾患、皮膚疾患、腎臓疾患、肝臓疾患、胃腸疾患、神経変性眼疾患、耳、鼻、及び喉の疾患、神経疾患、血液疾患、腫瘍、内分泌疾患、臓器及び組織の移植及び移植片対宿主疾患、ショックの重度の状態、急性の痛み、内臓痛、胃腸道又は子宮の痙攣、仙痛、神経痛、炎症性かつ痛覚の痛み、癌の痛み、頭痛、再狭窄、アテローム硬化症、潅流障害、うっ血性心不全、心筋梗塞、熱損傷、トラウマに二次的な多発性臓器損傷、壊死性全腸炎並びに血液透析、ロイコフェレシス、及び顆粒球輸注と関連する症候群、サルコイドーシス、歯肉炎、並びに発熱である、請求項１８記載の使用。
【請求項１】
下記式の化合物又はその医薬上許される塩。
【化１】
[式中、
R1は水素、C1-C6アルキル（必要によりアリール又はヘテロアリールで置換されていてもよい）、C3-C10シクロアルキル、必要により置換されていてもよいアリール、必要により置換されていてもよいヘテロアリールであり、又は
R1はZ-R6で置換されたC1-C3アルキル（式中、ＺはＯ、Ｓ、SO2、NH、NMe又はCH2であり、かつR6は必要により置換されていてもよいアリール又はヘテロアリールである）であり、但し、ＹがＯ又はNR3であり、かつｎが２又は３であることを条件とし、
R2は水素又はC1-C6アルキルであり、
Ａは式-(CH2)n-の基（式中、ｎは１、２又は３である）であり、これは必要により１個又は２個のC1-C6アルキル基で置換されていてもよく、
Ｙはメチレン基であり、但し、ｎが１、２又は３であることを条件とし、前記メチレン基は必要によりハロゲン原子又はC1-C6アルキル基（必要により１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい）で置換されていてもよく、又は
ＹはＯ及びNR3からなる群から選ばれ、但し、ｎが２又は３であることを条件とし、
R3は水素、C1-C6アルキル（必要により１〜３個のハロゲン原子により置換されていてもよい）、C3-C6シクロアルキル、フェニル、ベンジル、ピリジル、C(O)R4、SO2R4、C(O)NHR4、又はC(O)NMeR4であり、
R4は水素、C1-C6アルキル（必要により１〜３個のハロゲン原子により置換されていてもよい）、C3-C6シクロアルキル、フェニル、ベンジル又はピリジルであり、又は
ＹはＳ、SO及びSO2からなる群から選ばれ、但し、ｎが２であることを条件とし、
Ｘは必要によりメチルで一置換もしくは二置換されていてもよいメチレン基；又はカルボニル基であり、
Ar1はフェニレン又は６員ヘテロアリーレンである２価の部分であり、その２価の部分は必要によりC1-C6アルキル（必要により１〜３個のハロゲン原子により置換されていてもよい）、C3-C10シクロアルキル及びハロゲンからなる群から選ばれた部分で一置換又は二置換されていてもよく、かつ
Ar2はアリール部分又はヘテロアリール部分であり、これは必要によりC1-C6アルキル（必要により１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい）、C1-C6アルコキシ（必要により１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい）、C1-C6アルキルチオ、C1-C6アルコキシカルボニル、C1-C6アルキルアミノカルボニル、C1-C6ジアルキルアミノカルボニル、ヒドロキシル、ハロゲン、シアノ又はニトロで置換されていてもよい]
【請求項２】
R1が水素、C1-C6アルキル、C3-C10シクロアルキル、フェニル、ベンジル又はピリジルであり、
R2が水素又はC1-C6アルキルであり、
Ａが式-(CH2)n-の基（式中、ｎが１、２又は３である）であり、これは必要により１個又は２個のC1-C6アルキル基で置換されていてもよく、
Ｙがメチレン基であり、但し、ｎが１、２又は３であることを条件とし、前記メチレン基が必要によりハロゲン原子又はC1-C6アルキル基（必要により１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい）で置換されていてもよく、又は
ＹがＯ及びNR3からなる群から選ばれ、但し、ｎが２又は３であることを条件とし、
R3が水素、C1-C6アルキル（必要により１〜３個のハロゲン原子により置換されていてもよい）、C3-C6シクロアルキル、フェニル、ベンジル、ピリジル、C(O)R4、SO2R4、C(O)NHR4、又はC(O)NMeR4であり、
R4が水素、C1-C6アルキル（必要により１〜３個のハロゲン原子により置換されていてもよい）、C3-C6シクロアルキル、フェニル、ベンジル又はピリジルであり、又は
ＹがＳ、SO及びSO2からなる群から選ばれ、但し、ｎが２であることを条件とし、
Ｘが必要によりメチルで一置換もしくは二置換されていてもよいメチレン基；又はカルボニル基であり、
Ar1がフェニレン又は６員ヘテロアリーレンである２価の部分であり、その２価の部分が必要によりC1-C6アルキル（必要により１〜３個のハロゲン原子により置換されていてもよい）、C3-C10シクロアルキル及びハロゲンからなる群から選ばれた部分で一置換又は二置換されていてもよく、かつ
Ar2がアリール部分又はヘテロアリール部分であり、これは必要によりC1-C6アルキル（必要により１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい）、C1-C6アルコキシ（必要により１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい）、C1-C6アルキルチオ、C1-C6アルコキシカルボニル、C1-C6アルキルアミノカルボニル、C1-C6ジアルキルアミノカルボニル、ヒドロキシル、ハロゲン、シアノ又はニトロで置換されていてもよい、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
R1が水素、C1-C6アルキル、C3-C10シクロアルキル、フェニル、ベンジル又はピリジルであり、
R2が水素又はC1-C6アルキルであり、
Ａが式-(CH2)n-の基（式中、ｎが１、２又は３である）であり、これは必要により１個又は２個のC1-C6アルキル基で置換されていてもよく、
Ｙがメチレン基であり、但し、ｎが１、２又は３であることを条件とし、前記メチレン基が必要によりハロゲン原子又はC1-C6アルキル基（必要により１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい）で置換されていてもよく、又は
ＹがＯ及びNR3からなる群から選ばれ、但し、ｎが２又は３であることを条件とし、
R3が水素、C1-C6アルキル（必要により１〜３個のハロゲン原子により置換されていてもよい）、C3-C6シクロアルキル、フェニル、ベンジル、ピリジル、C(O)R4、SO2R4、C(O)NHR4、又はC(O)NMeR4であり、
R4が水素、C1-C6アルキル（必要により１〜３個のハロゲン原子により置換されていてもよい）、C3-C6シクロアルキル、フェニル、ベンジル又はピリジルであり、又は
ＹがＳ、SO及びSO2からなる群から選ばれ、但し、ｎが２であることを条件とし、
Ｘが必要によりメチルで一置換もしくは二置換されていてもよいメチレン基；又はカルボニル基であり、
Ar1がフェニレン又は６員ヘテロアリーレンである２価の部分であり、その２価の部分が必要によりC1-C6アルキル（必要により１〜３個のハロゲン原子により置換されていてもよい）、C3-C10シクロアルキル及びハロゲンからなる群から選ばれた部分で一置換又は二置換されていてもよく、かつ
Ar2がアリール部分又はヘテロアリール部分であり、これは必要によりC1-C6アルキル（必要により１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい）、C1-C6アルコキシ（必要により１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい）、C1-C6アルキルチオ、C1-C6アルコキシカルボニル、C1-C6アルキルアミノカルボニル、C1-C6ジアルキルアミノカルボニル、ヒドロキシル、ハロゲン、シアノ又はニトロで置換されていてもよい、請求項１記載の化合物。
【請求項４】
R1がフェニル又はベンジルであり、
R2が水素又はC1-C6アルキルであり、
Ａが-(CH2)2-であり、
Ｙがメチレン基、Ｏ又はNHであり、
Ｘがメチレン基であり、
Ar1が1,4-フェニレン又は1,4-ピリジレンであり、かつ
Ar2がフェニル又はチエニルであり、これらが必要によりクロロ、シアノ、トリフルオロメチル、メトキシもしくはエトキシで一置換されていてもよく、又はクロロで二置換されていてもよい、請求項１記載の化合物。
【請求項５】
下記式の化合物。
【化２】
[式中、
R1は水素、C1-C6アルキル、C3-C10シクロアルキル、フェニル、ベンジル又はピリジルであり、
R2は水素又はC1-C6アルキルであり、
Ａは式-(CH2)n-の基（式中、ｎは１、２又は３である）であり、これは必要により１個又は２個のC1-C6アルキル基で置換されていてもよく、
Ｙはメチレン基であり、但し、ｎが１又は２であることを条件とし、前記メチレン基は必要によりハロゲン原子又はC1-C6アルキル基（必要により１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい）で置換されていてもよく、又は
ＹはＯ、Ｓ、SO、SO2及びNR3からなる群から選ばれ、但し、ｎが２又は３であることを条件とし、
R3は水素、C1-C6アルキル（必要により１〜３個のハロゲン原子により置換されていてもよい）、C3-C6シクロアルキル、フェニル、ベンジル、ピリジル、C(O)R4、SO2R4、C(O)NHR4、又はC(O)NMeR4であり、
R4は水素、C1-C6アルキル（必要により１〜３個のハロゲン原子により置換されていてもよい）、C3-C6シクロアルキル、フェニル、ベンジル又はピリジルであり、
Ｘは必要によりメチルで一置換もしくは二置換されていてもよいメチレン基又はカルボニル基であり、
Ar1はフェニレン又は６員ヘテロアリーレンである２価の部分であり、その２価の部分は必要によりC1-C6アルキル（必要により１〜３個のハロゲン原子により置換されていてもよい）、C3-C10シクロアルキル及びハロゲンからなる群から選ばれた部分で一置換又は二置換されていてもよく、かつ
HalはAr1に結合されたハロゲン原子である]
【請求項６】
R1がフェニル又はベンジルであり、
R2が水素又はC1-C6アルキルであり、
Ａが-(CH2)2-であり、
ＹがＯ又はNHであり、
Ｘがメチレン基であり、
Ar1がフェニレン又はピリジレンであり、かつ
Halが臭素原子である、請求項５記載の化合物。
【請求項７】
前記化合物が
2-フェニル-4-(2'-トリフルオロメチル-ビフェニル-4-イルメチル)-モルホリン、
4-(2'-クロロ-ビフェニル-4-イルメチル)-2-フェニル-モルホリン、
4-(2'-クロロ-5'-メチル-ビフェニル-4-イルメチル)-2-フェニル-モルホリン、
4-(2'-トリフルオロメチル-ビフェニル-4-イルメチル)-モルホリン、
4-(2',3'-ジクロロ-ビフェニル-4-イルメチル)-2-フェニル-モルホリン、
4'-(2-フェニル-モルホリン-4-イルメチル)-ビフェニル-2-カルボニトリル、
4-(2'-エトキシ-ビフェニル-4-イルメチル)-2-フェニル-モルホリン、
4-[4-(2-クロロ-チオフェン-3-イル)-ベンジル]-2-フェニル-モルホリン、
2-フェニル-4-(4-ピリジン-2-イル-ベンジル)-モルホリン、
1-ベンゼンスルホニル-2-フェニル-4-(2'-トリフルオロメチル-ビフェニル-4-イルメチル)-ピペラジン、
3-ベンジル-1-(2'-トリフルオロメチル-ビフェニル-4-イルメチル)-ピペラジン、
フェニル-[2-ベンジル-4-(2'-トリフルオロメチル-ビフェニル-4-イルメチル)-ピペラジン-1-イル]-メタノン、
2-フェニル-4-(4-チオフェン-3-イル-ベンジル)-モルホリン、
3-フェニル-1-(2'-トリフルオロメチル-ビフェニル-4-イルメチル)-ピペリジン、
1-(2'-クロロ-ビフェニル-4-イルメチル)-3-フェニル-ピペリジン、
(S)-4-(2',3'-ジクロロ-ビフェニル-4-イルメチル)-2-フェニル-モルホリン、
(S)-2-フェニル-4-[6-(2-トリフルオロメチル-フェニル)-ピリジン-3-イルメチル]-モルホリン、
(S)-3-ベンジル-1-(6-フェニル-ピリジン-3-イルメチル)-ピペラジン、
(S)-2-フェニル-4-(6-フェニル-ピリジン-3-イルメチル)-モルホリン、
(S)-4-[6-(3-クロロ-フェニル)-ピリジン-3-イルメチル]-2-フェニル-モルホリン、
(S)-4-(2'-クロロ-5'-メチル-ビフェニル-4-イルメチル)-2-フェニル-モルホリン、
(S)-4-[4-(2-クロロ-チオフェン-3-イル)-ベンジル]-2-フェニル-モルホリン、
4'-((S)-2-フェニル-モルホリン-4-イルメチル)-ビフェニル-2-カルボニトリル、及び
(S)-4-(2'-クロロ-ビフェニル-4-イルメチル)-2-フェニル-モルホリンからなる群から選ばれる、請求項１記載の化合物又はその塩。
【請求項８】
前記化合物が
2-フェニル-4-(2'-トリフルオロメチル-ビフェニル-4-イルメチル)-モルホリン、
4-(2'-クロロ-ビフェニル-4-イルメチル)-2-フェニル-モルホリン、
4-(2'-クロロ-5'-メチル-ビフェニル-4-イルメチル)-2-フェニル-モルホリン、
3-フェニル-1-(2'-トリフルオロメチル-ビフェニル-4-イルメチル)-ピペリジン、
1-(2'-クロロ-ビフェニル-4-イルメチル)-3-フェニル-ピペリジン、
(S)-4-(2',3'-ジクロロ-ビフェニル-4-イルメチル)-2-フェニル-モルホリン、
(S)-2-フェニル-4-[6-(2-トリフルオロメチル-フェニル)-ピリジン-3-イルメチル]-モルホリン、
(S)-2-フェニル-4-(6-フェニル-ピリジン-3-イルメチル)-モルホリン、
(S)-4-(2'-クロロ-5'-メチル-ビフェニル-4-イルメチル)-2-フェニル-モルホリン、
(S)-4-[4-(2-クロロ-チオフェン-3-イル)-ベンジル]-2-フェニル-モルホリン、
4'-((S)-2-フェニル-モルホリン-4-イルメチル)-ビフェニル-2-カルボニトリル、及び
(S)-4-(2'-クロロ-ビフェニル-4-イルメチル)-2-フェニル-モルホリンからなる群から選ばれる、請求項１記載の化合物又はその塩。
【請求項９】
請求項１記載の式
【化３】
の化合物の調製方法であって、
式
【化４】
の出発物質を溶媒中で、還元剤の存在下で式Br-Ar1-CHOのアルデヒド又はケトンと反応させて式
【化５】
のアルキル化アミンを得、又は
その出発物質を溶媒中で、塩基の存在下で式Br-Ar1-CH2-Hal（式中、HalはCl、Br又はＩである）のハライドと反応させてアルキル化アミンを得、そして
そのアルキル化アミンを溶媒中で、触媒の存在下で式Ar2-B(OH)2のボロン酸とクロスカップリングし、又は
そのアルキル化アミンを溶媒中で、ビス（ピナコラート）ジボロン及び触媒の存在下で式Ar2-Brのアリールハライド又はヘテロアリールハライドと反応させることを特徴とする上記化合物の調製方法。
【請求項１０】
式
【化６】
の出発物質を式Br-Ar1-CHOのアルデヒド又はケトンと反応させる工程で、溶媒がTHFを含み、又は
式
【化７】
の出発物質を式Br-Ar1-CH2-Halのハライドと反応させる工程で、溶媒がアセトニトリルを含み、かつ塩基が炭酸カリウムを含み、
アルキル化アミンを溶媒中で式Ar2-B(OH)2のボロン酸とクロスカップリングする工程で、触媒がテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム(0)を含み、又は
アルキル化アミンを溶媒中で式Ar2-Brのアリールハライドもしくはヘテロアリールハライドと反応させる工程で、溶媒がDMFを含み、かつ触媒がテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム(0)を含む、請求項９記載の方法。
【請求項１１】
請求項１記載の式
【化８】
の化合物の調製方法であって、
式
【化９】
の出発物質を式Br-Ar1-COOHの酸と反応させて式
【化１０】
のカップリングされた化合物を得、そして必要により
そのカップリングされた化合物を溶媒中で、触媒の存在下で式Ar2-B(OH)2のボロン酸とクロスカップリングし、又はそのカップリングされた化合物を溶媒中で、ビス（ピナコラート）ジボロン及び触媒の存在下で式Ar2-Brのアリールハライドもしくはヘテロアリールハライドと反応させることを特徴とする上記化合物の調製方法。
【請求項１２】
クロスカップリング工程における溶媒がDMFであり、かつ
触媒がテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム(0)である、請求項１１記載の方法。
【請求項１３】
動物対象のCB2受容体媒介疾患又は症状の治療方法であって、このような治療を要する前記動物対象に治療有効用量の請求項１記載の化合物又はその医薬上許される塩を投与することを特徴とする上記治療方法。
【請求項１４】
前記CB2受容体媒介疾患又は症状が炎症性疾患及び自己免疫疾患からなる群から選ばれる、請求項１３記載の方法。
【請求項１５】
前記CB2受容体媒介疾患又は症状が痛みである、請求項１３記載の方法。
【請求項１６】
前記CB2受容体媒介疾患又は症状が肺疾患、リウマチ疾患、自己免疫疾患、筋骨格疾患、アレルギー性疾患、アレルギー反応、脈管疾患、皮膚疾患、腎臓疾患、肝臓疾患、胃腸疾患、神経変性眼疾患、耳、鼻、及び喉の疾患、神経疾患、血液疾患、腫瘍、内分泌疾患、臓器及び組織の移植及び移植片対宿主疾患、ショックの重度の状態、急性の痛み、内臓痛、胃腸道又は子宮の痙攣、仙痛、神経痛、炎症性かつ痛覚の痛み、癌の痛み、頭痛、再狭窄、アテローム硬化症、潅流障害、うっ血性心不全、心筋梗塞、熱損傷、トラウマに二次的な多発性臓器損傷、壊死性全腸炎並びに血液透析、ロイコフェレシス、及び顆粒球輸注と関連する症候群、サルコイドーシス、歯肉炎、並びに発熱である、請求項１３記載の方法。
【請求項１７】
請求項１記載の化合物又はその医薬上許される塩及び医薬上許される担体を含むことを特徴とする医薬組成物。
【請求項１８】
CB2受容体媒介疾患又は症状の治療のための薬物の製造における請求項１記載の化合物の使用。
【請求項１９】
前記CB2受容体媒介疾患又は症状が炎症性疾患及び自己免疫疾患からなる群から選ばれる、請求項１８記載の使用。
【請求項２０】
前記CB2受容体媒介疾患又は症状が痛みである、請求項１８記載の使用。
【請求項２１】
前記CB2受容体媒介疾患又は症状が肺疾患、リウマチ疾患、自己免疫疾患、筋骨格疾患、アレルギー性疾患、アレルギー反応、脈管疾患、皮膚疾患、腎臓疾患、肝臓疾患、胃腸疾患、神経変性眼疾患、耳、鼻、及び喉の疾患、神経疾患、血液疾患、腫瘍、内分泌疾患、臓器及び組織の移植及び移植片対宿主疾患、ショックの重度の状態、急性の痛み、内臓痛、胃腸道又は子宮の痙攣、仙痛、神経痛、炎症性かつ痛覚の痛み、癌の痛み、頭痛、再狭窄、アテローム硬化症、潅流障害、うっ血性心不全、心筋梗塞、熱損傷、トラウマに二次的な多発性臓器損傷、壊死性全腸炎並びに血液透析、ロイコフェレシス、及び顆粒球輸注と関連する症候群、サルコイドーシス、歯肉炎、並びに発熱である、請求項１８記載の使用。
【公表番号】特表２００９−５１９３４９（Ｐ２００９−５１９３４９Ａ）
【公表日】平成２１年５月１４日（２００９．５．１４）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００８−５４５９１８（Ｐ２００８−５４５９１８）
【出願日】平成１８年１２月７日（２００６．１２．７）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００６／０６１７２６
【国際公開番号】ＷＯ２００７／０７０７６０
【国際公開日】平成１９年６月２１日（２００７．６．２１）
【出願人】（５０３３８５９２３）ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング (976)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２１年５月１４日（２００９．５．１４）
【国際特許分類】
【出願日】平成１８年１２月７日（２００６．１２．７）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００６／０６１７２６
【国際公開番号】ＷＯ２００７／０７０７６０
【国際公開日】平成１９年６月２１日（２００７．６．２１）
【出願人】（５０３３８５９２３）ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング (976)
【Ｆターム（参考）】
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