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CBXカンナビノイド受容体モジュレータ及びカリウムチャンネルモジュレータを含む医薬組成物
説明

CBXカンナビノイド受容体モジュレータ及びカリウムチャンネルモジュレータを含む医薬組成物

本発明は、a)第一の活性剤として少なくとも1種のKATPチャンネルモジュレータ、及びb)第二の活性剤として少なくとも1種のCBXモジュレータのそれぞれ薬理学的有効量を含む医薬組成物に関する。本発明は、更に、そのような組成物の使用及び、このような組成物を治療が必要な患者に投与することにより、哺乳動物及びヒトにおいて肥満症、糖尿病、メタボリック・シンドローム、X症候群、インスリノーマ、家族性高インスリン性低血糖症、男性型脱毛症、排尿筋過敏症、喘息、神経保護、てんかん、無痛覚症、心臓保護、狭心症、心臓麻痺、不整脈、冠動脈攣縮、末梢血管疾患、脳血管攣縮、食欲調節、神経変性、神経障害性痛及び慢性痛を含む痛み、インポテンスを含む種々の疾患を治療、予防、進行を遅延、発現を遅延及び/又は抑制する方法に関する。本発明は、また、このような組成物の製造方法にも関する。


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【特許請求の範囲】
【請求項1】
a)第一の活性剤として少なくとも1種のKATPチャンネルモジュレータ;及び
b)第二の活性剤として少なくとも1種のCBXモジュレータ
のそれぞれ薬理学的有効量を含む医薬組成物であって、
前記CBXモジュレータが、CB1アゴニスト;CB2アゴニスト;CB2部分アゴニスト;CB2アンタゴニスト;CB2逆作用薬;及びCB1アゴニスト及びCB2アゴニストの両方である二重作用化合物;及びそれらの混合物から選択される医薬組成物。
【請求項2】
通常の薬学的に許容される賦形剤を更に含む、請求項1に記載の医薬組成物。
【請求項3】
経口投与に適している、請求項1又は2に記載の医薬組成物。
【請求項4】
前記活性剤が、錠剤、コーティング錠、カプセル、シロップ、エリキシル剤又は懸濁液からなる群から選択される、経口投与に適した1種以上の剤形で存在する、請求項3に記載の医薬組成物。
【請求項5】
前記KATPチャンネルモジュレータが、KATPチャンネル開口剤、部分KATPチャンネル開口剤、KATPチャンネル閉鎖剤、KATPチャンネル遮断薬、及びそれらの混合物からなる群から選択される、請求項1から4までのいずれか1項に記載の医薬組成物。
【請求項6】
前記KATPチャンネルモジュレータが、Kir6.2/SUR1 KATPチャンネル、Kir6.2/SUR2B KATPチャンネル、Kir6.1/SUR2B KATPチャンネル、及びKir6.2/SUR2A KATPチャンネルからなる群から選択される少なくとも1種のチャンネルである、請求項1から5までのいずれか1項に記載の医薬組成物。
【請求項7】
前記KATPチャンネルモジュレータが、3−(1,1−ジメチル−ブチル)−6,6,9−トリメチル−6a,7,10,10a−テトラヒドロ−6H−ベンゾ[c]クロメン;N−アダマンチル−4−ペンチル−5−フェニル−チアゾール−2−カルボキサミド;N−{1,3,3−トリメチル−エンド−(1S)−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−2−イル}−1−[1−(4−メチル)−ベンジル−5−(4−クロロ−3−メチル−フェニル)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド;(2−ヨード−5−ニトロ−フェニル)−[1−(1−メチル−ピペリジン−2−イルメチル)−1H−インドール−3−イル]−メタノン;{4−[4−(1,1−ジメチル−ヘプチル)−2,6−ジメトキシ−フェニル]−6,6−ジメチル−ビシクロ[3.1.1]ヘプタ−2−エン−2−イル}−メタノール;3−(1,1−ジメチル−ヘプチル)−9−ヒドロキシメチル−6,6−ジメチル−6a,7,10,10a−テトラヒドロ−6H−エンゾ[c]クロメン−1−オール;イコサ−5,8,11,14−テトラエン酸2−ヒドロキシ−1−ヒドロキシメチル−エチルエステル;1−アジリジン−1−イル−ヘンイコサ−6,9,12,15−テトラエン−2−オン;ノラジンエーテル;4,4,4−トリフルオロ−ブタン−1−スルフィン酸3−(2−ヒドロキシメチル−インダン−4−イルオキシ)−フェニルエステル、ホルムアルデヒドを有する化合物;7−メトキシ−2−オキソ−8−ペンチルオキシ−1,2−ジヒドロ−キノリン−3−カルボン酸(ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イルメチル)−アミド;N−(1−{4−[4−クロロ−2−(2−フルオロ−ベンゼンスルホニル)−ベンゼンスルホニル]−フェニル}−エチル)−メタンスルホンアミド;[6−ヨード−2−メチル−1−(2−モルホリン−4−イル−エチル)−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−3−イル]−(4−メトキシ−フェニル)−メタノン;1−(4−クロロ−フェニル)−2−(2−クロロ−フェニル)−5−エチル−1H−イミダゾール−4−カルボン酸ピペリジン−1−イルアミド;(2−メチル−1−プロピル−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−3−イル)−ナフタレン−1−イル−メタノン;5−(1,1−ジメチル−ヘプチル)−2−[5−ヒドロキシ−2−(3−ヒドロキシ−プロピル)−シクロヘキシル]−フェノール;(2−メチル−3−モルホリン−4−イルメチル−3,4−ジヒドロ−5−オキサ−2a−アザセナフチレン−1−イル)−ナフタレン−1−イル−メタノン;5−(4−クロロ−フェニル)−1−(2,4−ジクロロ−フェニル)−4−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボン酸ピペリジン−1−イルアミド;5−(4−ブロモ−フェニル)−1−(2,4−ジクロロ−フェニル)−4−エチル−1H−ピラゾール−3−カルボン酸ピペリジン−1−イルアミド;1−[ビス−(4−クロロ−フェニル)−メチル]−3−[(3,5−ジフルオロ−フェニル)−メタンスルホニル−メチレン]−アゼチジン;4−クロロ−N−{[3−(4−クロロ−フェニル)−4−フェニル−4,5−ジヒドロ−ピラゾール−1−イル]−メチルアミノ−メチレン}−ベンゼンスルホンアミド;N−{アミノ−[3−(4−クロロ−フェニル)−4−フェニル−4,5−ジヒドロ−ピラゾール−1−イル]メチレン}−4−クロロ−ベンゼンスルホンアミド;N−{[3−(4−クロロ−フェニル)−4−ピリジン−3−イル−4,5−ジヒドロ−ピラゾール−1−イル]−メチルアミノ−メチレン}−4−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド;4−クロロ−N−{[3−(4−クロロ−フェニル)−4−ピリジン−3−イル−4,5−ジヒドロ−ピラゾール−1−イル]−メチルアミノ−メチレン}−ベンゼンスルホンアミド;4−クロロ−N−{[3−(4−クロロ−フェニル)−4−(3−フルオロ−フェニル)−4,5−ジヒドロ−ピラゾール−1−イル]−メトキシアミノ−メチレン}−ベンゼンスルホンアミド;モルホリン−4−スルホン酸[3−(4−クロロ−フェニル)−4−フェニル−4,5−ジヒドロ−ピラゾール−1−イル]−メチルアミノ−メチレンアミド;N−{[3−(4−クロロ−フェニル)−4−(3−フルオロ−フェニル)−4,5−ジヒドロ−ピラゾール−1−イル]−メチルアミノ−メチレン}−N,N−ジメチル−スルホンアミド;アゼパン−1−スルホン酸[3−(4−クロロ−フェニル)−4−フェニル−4,5−ジヒドロ−ピラゾール−1−イル]−メチルアミノ−メチレンアミド;4−クロロ−N−{[3−(4−クロロ−フェニル)−4−フェニル−4,5−ジヒドロ−ピラゾール−1−イル]−[(1−メチル−ピロリジン−3−イルメチル)−アミノ]−メチレン}−ベンゼンスルホンアミド;1−(4−クロロ−フェニル)−5−フェニル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−3−カルボキサミジン;N−{[3−(4−クロロ−フェニル)−4−フェニル−4,5−ジヒドロ−ピラゾール−1−イル]−メチルアミノ−メチレン}−4−トリフルオロメチル−ベンゼン−スルホンアミド;ピペリジン−1−スルホン酸[3−(4−クロロ−フェニル)−4−フェニル−4,5−ジヒドロ−ピラゾール−1−イル]−メチルアミノ−メチレンアミド;ピペリジン−1−スルホン酸[3−(4−クロロ−フェニル)−4−フェニル−4,5−ジヒドロ−ピラゾール−1−イル]−(2−ジメチルアミノ−エチルアミノ)−メチレンアミド;N,N−ジエチルアミノ−1−スルホン酸[3−(4−クロロ−フェニル)−4−フェニル−4,5−ジヒドロ−ピラゾール−1−イル]−メチルスルファニル−メチレンアミド;2−アミノ−1−[3−(4−クロロ−フェニル)−4−フェニル−4,5−ジヒドロ−ピラゾール−1−イル]−3−(3,4−ジクロロ−フェニル)−プロパン−1−オン;モルホリン−4−スルホン酸[3−(4−クロロ−フェニル)−4−フェニル−4,5−ジヒドロ−ピラゾール−1−イル]−メチルアミノ−メチレンアミド;N,N−ジメチルアミノ−1−スルホン酸[3−(4−クロロ−フェニル)−4−フェニル−4,5−ジヒドロ−ピラゾール−1−イル]−(2−フルオロ−エチルアミノ)−メチレンアミド;ピペリジン−1−スルホン酸[3−(4−クロロ−フェニル)−4−(3−フルオロ−フェニル)−4,5−ジヒドロ−ピラゾール−1−イル]−メチルアミノ−メチレンアミド;5−(4−クロロ−フェニル)−1−(2,4−ジクロロ−フェニル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−3−カルボン酸ピペリジン−1−イルアミド;1−(4−クロロ−フェニル)−5−フェニル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−3−カルボン酸ピペリジン−1−イルアミド;ピペリジン−1−スルホン酸[1−(4−クロロ−フェニル)−5−フェニル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−3−イル]−メチルアミノ−メチレンアミド;モルホリン−4−スルホン酸[1−(2,4−ジクロロ−フェニル)−5−フェニル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−3−イル]−メチルアミノ−メチレンアミド;4−クロロ−N−[[3−(4−クロロ−フェニル)−4−フェニル−4,5−ジヒドロ−ピラゾール−1−イル]−(2−フルオロ−エチルアミノ)−メチレン]−ベンゼンスルホンアミド;4−クロロ−N−[[3−(4−クロロ−フェニル)−4−フェニル−4,5−ジヒドロ−ピラゾール−1−イル]−(2−フルオロ−エチルアミノ)−メチレン]−ベンゼンスルホンアミド;N−{アミノ−[3−(4−クロロ−フェニル)−4−フェニル−4,5−ジヒドロ−ピラゾール−1−イル]−メチレン}−4−クロロ−ベンゼンスルホンアミド;4−クロロ−N−[3−(4−クロロ−フェニル)−4−フェニル−4,5−ジヒドロ−ピラゾール−1−カルボニル]−ベンゼンスルホンアミド;4−クロロ−N−[[3−(4−クロロ−フェニル)−4−フェニル−4,5−ジヒドロ−ピラゾール−1−イル]−(2−エチルアミノ−エチルアミノ)−メチレン]−ベンゼンスルホンアミド;4−クロロ−N−{[3−(4−クロロ−フェニル)−4−フェニル−4,5−ジヒドロ−ピラゾール−1−イル]−[(1−メチル−ピロリジン−2−イルメチル)−アミノ]−メチレン}−ベンゼンスルホンアミド;4−クロロ−N−[[3−(4−クロロ−フェニル)−4−フェニル−4,5−ジヒドロ−ピラゾール−1−イル]−(4−ピロリジン−1−イル−ブチルアミノ)−メチレン]−ベンゼンスルホンアミド;4−クロロ−N−{[3−(4−クロロ−フェニル)−4−フェニル−4,5−ジヒドロ−ピラゾール−1−イル]−[(ピリジン−3−イルメチル)−アミノ]−メチレン}−ベンゼンスルホンアミド;1−[3−(4−クロロ−フェニル)−4−フェニル−4,5−ジヒドロ−ピラゾール−1−イル]−3−(1H−インドール−2−イル)−2−メチルアミノ−プロパン−1−オン;2−[3−(4−クロロ−フェニル)−4−フェニル−4,5−ジヒドロ−ピラゾール−1−イル]−5−エチル−4,5−ジヒドロ−オキサゾール;4−クロロ−N−[[3−(4−クロロ−フェニル)−4−フェニル−4,5−ジヒドロ−ピラゾール−1−イル]−(3−ヒドロキシ−2,2−ジメチル−プロピルアミノ)−メチレン]−ベンゼンスルホンアミド;N,N−ジエチルアミノ−1−スルホン酸[3−(4−クロロ−フェニル)−4−ヒドロキシ−4−フェニル−4,5−ジヒドロ−ピラゾール−1−イル]−メチルアミノ−メチレンアミド;5−(4−ブロモ−フェニル)−1−(2,4−ジクロロ−フェニル)−1H−ピラゾール−3−カルボニトリル;8−クロロ−1−(2,4−ジクロロ−フェニル)−1,3a,4,5,6,10b−ヘキサヒドロ−1,2−ジアザ−ベンゾ[e]アズレン−3−カルボン酸ピペリジン−1−イルアミド;5−(4−ブロモ−フェニル)−1−(2,4−ジクロロ−フェニル)−3−[2−(3,5−ジフルオロ−フェニル)−2−メタンスルホニル−ビニル]−4−メチル−1H−ピラゾール;ピペリジン−1−カルボン酸[5−(4−クロロ−フェニル)−1−(2,4−ジクロロ−フェニル)−4−メチル−1H−ピラゾール−3−イル]−アミド;1−(4−クロロ−フェニル)−2−(2,4−ジクロロ−フェニル)−5−エチルスルファニル−1H−イミダゾール−4−カルボン酸ピペリジン−1−イルアミド;2−(2,4−ジクロロ−フェニル)−1−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−イミダゾール−4−カルボン酸ピペリジン−1−イルアミド;1−(4−クロロ−フェニル)−2−(2,4−ジクロロ−フェニル)−5−メチルスルファニル−1H−イミダゾール−4−カルボン酸ピペリジン−1−イルアミド;1−(4−クロロ−フェニル)−2−(2,4−ジクロロ−フェニル)−1H−イミダゾール−4−カルボン酸ピペリジン−1−イルアミド;1−(4−クロロ−フェニル)−2−(2,4−ジクロロ−フェニル)−5−エチル−1H−イミダゾール−4−カルボン酸ピペリジン−1−イルアミド;1−(4−ブロモ−フェニル)−2−(2,4−ジクロロ−フェニル)−5−エチル−1H−イミダゾール−4−カルボン酸ピペリジン−1−イルアミド;1−(4−ブロモ−フェニル)−5−クロロ−2−(2,4−ジクロロ−フェニル)−1H−イミダゾール−4−カルボン酸ピペリジン−1−イルアミド;1−(4−ブロモ−フェニル)−2−(2,4−ジクロロ−フェニル)−5−エチル−1H−イミダゾール−4−カルボン酸シクロヘキシルアミド;1−(4−ブロモ−フェニル)−2−(2,4−ジクロロ−フェニル)−5−エチル−1H−イミダゾール−4−カルボン酸ペンチルアミド;
4−(4−クロロ−フェニル)−5−(2,4−ジクロロ−フェニル)−1−メチル−1H−イミダゾール−2−カルボン酸シクロヘキシルアミド;4−(4−クロロ−フェニル)−5−(2,4−ジクロロ−フェニル)−3−メチル−1H−イミダゾール−2−カルボン酸シクロヘキシルアミド;1−(5−クロロ−ピリジン−2−イル)−2−(2,4−ジクロロ−フェニル)−5−エチル−1H−イミダゾール−4−カルボン酸ピペリジン−1−イルアミド;1−(4−クロロ−フェニル)−2−(2,4−ジクロロ−フェニル)−5−メチル−1H−イミダゾール−4−カルボン酸(4−ヒドロキシ−シクロヘキシル)−アミド;1−(4−クロロ−フェニル)−2−(2,4−ジクロロ−フェニル)−5−メチル−1H−イミダゾール−4−カルボン酸アゼパン−1−イルアミド;2−(2,4−ジクロロ−フェニル)−5−エチル−1−フェニル−1H−イミダゾール−4−カルボン酸ピペリジン−1−イルアミド;2−(1,5−ジメチル−1H−ピロール−2−イル)−5−エチル−1−フェニル−1H−イミダゾール−4−カルボン酸シクロヘキシルアミド;1−(4−クロロ−フェニル)−5−エチル−2−(3−メチル−ピリジン−2−イル)−1H−イミダゾール−4−カルボン酸ピペリジン−1−イルアミド;1−(4−クロロ−フェニル)−2−(2,4−ジクロロ−フェニル)−5−エチル−1H−イミダゾール−4−カルボン酸ピペリジン−1−イルアミド;1−(4−ブロモ−フェニル)−2−(2,4−ジクロロ−フェニル)−5−エチル−1H−イミダゾール−4−カルボン酸ピペリジン−1−イルアミド;1−(4−ブロモ−フェニル)−5−クロロ−2−(2,4−ジクロロ−フェニル)−1H−イミダゾール−4−カルボン酸ピペリジン−1−イルアミド;1−(4−ブロモ−フェニル)−2−(2,4−ジクロロ−フェニル)−5−エチル−1H−イミダゾール−4−カルボン酸シクロヘキシルアミド;1−(4−ブロモ−フェニル)−2−(2,4−ジクロロ−フェニル)−5−エチル−1H−イミダゾール−4−カルボン酸ペンチルアミド;4−(4−クロロ−フェニル)−5−(2,4−ジクロロ−フェニル)−1−メチル−1H−イミダゾール−2−カルボン酸シクロヘキシルアミド;4−(4−クロロ−フェニル)−5−(2,4−ジクロロ−フェニル)−3−メチル−1H−イミダゾール−2−カルボン酸シクロヘキシルアミド;1−(5−クロロ−ピリジン−2−イル)−2−(2,4−ジクロロ−フェニル)−5−エチル−1H−イミダゾール−4−カルボン酸ピペリジン−1−イルアミド;1−(4−クロロ−フェニル)−2−(2,4−ジクロロ−フェニル)−5−メチル−1H−イミダゾール−4−カルボン酸(4−ヒドロキシ−シクロ−ヘキシル)−アミド;1−(4−クロロ−フェニル)−2−(2,4−ジクロロ−フェニル)−5−メチル−1H−イミダゾール−4−カルボン酸アゼパン−1−イルアミド;2−(2,4−ジクロロ−フェニル)−5−エチル−1−フェニル−1H−イミダゾール−4−カルボン酸ピペリジン−1−イルアミド;2−(1,5−ジメチル−1H−ピロール−2−イル)−5−エチル−1−フェニル−1H−イミダゾール−4−カルボン酸シクロヘキシルアミド;1−(4−クロロ−フェニル)−5−エチル−2−(3−メチル−ピリジン−2−イル)−1H−イミダゾール−4−カルボン酸ピペリジン−1−イルアミド;1−(4−クロロ−フェニル)−5−エチル−2−(3−メチル−ピリジン−2−イル)−1H−イミダゾール−4−カルボン酸シクロヘキシルアミド;1−(4−クロロ−フェニル)−2−(2,4−ジクロロ−フェニル)−5−メチル−1H−イミダゾール−4−カルボン酸(4−トリフルオロメチル−フェニル)−アミド;2−(2,4−ジクロロ−フェニル)−5−メチル−1−ピリジン−2−イル−1H−イミダゾール−4−カルボン酸ピペリジン−1−イルアミド;1−(4−クロロ−フェニル)−2−(2,4−ジクロロ−フェニル)−5−フルオロメチル−1Hイミダゾール−4−カルボン酸ピペリジン−1−イルアミド;1−(4−クロロ−フェニル)−2−(2,4−ジクロロ−フェニル)−5−ヒドロキシメチル−1H−イミダゾール−4−カルボン酸ピペリジン−1−イルアミド;1−(4−クロロ−フェニル)−2−(2,4−ジクロロ−フェニル)−5−メチルスルファニル−1H−イミダゾール−4−カルボン酸シクロヘキシルアミド;1−(4−クロロ−フェニル)−2−(2,4−ジクロロ−フェニル)−5−メタンスルホニル−1H−イミダゾール−4−カルボン酸ピペリジン−1−イルアミド;1−(4−クロロ−フェニル)−2−(2,4−ジクロロ−フェニル)−5−メタンスルフィニル−1H−イミダゾール−4−カルボン酸ピペリジン−1−イルアミド;5−(4−クロロ−フェニル)−4−(2,5−ジクロロ−フェニル)−1−メチル−1H−イミダゾール−2−カルボン酸ピペリジン−1−イルアミド;2−(2−クロロ−フェニル)−1−(5−クロロ−ピリジン−2−イル)−5−エチル−1H−イミダゾール−4−カルボン酸ピペリジン−1−イルアミド;1−(4−クロロ−フェニル)−2−(2,4−ジクロロ−フェニル)−5−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−1H−イミダゾール−4−カルボン酸ピペリジン−1−イルアミド;N−[1−(4−クロロ−フェニル)−2−(2,4−ジクロロ−フェニル)−5−メチル−1H−イミダゾール−4−イル]−ベンズアミド;1−(4−クロロ−フェニル)−2−(2,4−ジクロロ−フェニル)−5−ピロリジン−1−イルメチル−1H−イミダゾール−4−カルボン酸ピペリジン−1−イルアミド;2−[1−(4−クロロ−フェニル)−2−(2,4−ジクロロ−フェニル)−5−メチル−1H−イミダゾール−4−イル]−ヘキサン−2−オール;1−(4−クロロ−フェニル)−2−(2,4−ジクロロ−フェニル)−5−メチル−4−ペンチル−1H−イミダゾール;2,5−ジメチル−1−フェニル−1H−イミダゾール−4−カルボン酸アダマンタン−2−イルアミド;1−(4−クロロ−フェニル)−2−(2−クロロ−フェニル)−5−メチルスルファニル−1H−イミダゾール−4−カルボン酸ピペリジン−1−イルアミド;2−(2−クロロ−フェニル)−1−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−イミダゾール−4−カルボン酸ピペリジン−1−イルアミド;5−(4−クロロ−フェニル)−4−(2,4−ジクロロ−フェニル)−チアゾール−2−カルボン酸ピペリジン−1−イルアミド;5−(4−クロロ−フェニル)−1−(2,4−ジクロロ−フェニル)−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−カルボン酸ピロリジン−1−イルアミド;1−(4−クロロ−フェニル)−5−(2,4−ジクロロ−フェニル)−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−カルボン酸ピペリジン−1−イル−アミド;5−ペンチル−4−フェニル−チアゾール−2−カルボン酸(ヘキサヒドロ−2,5−メタノ−ペンタレン−3a−イル)−アミド;4−ペンチル−5−フェニル−チアゾール−2−カルボン酸(ヘキサヒドロ−2,5−メタノ−ペンタレン−3a−イル)−アミド;1−{(4−クロロ−ベンゼン−スルホニルイミノ)−[3−(4−クロロ−フェニル)−4−フェニル−4,5−ジヒドロ−ピラゾール−1−イル]−メチル}−ピペリジン−4−カルボン酸アミド;4−クロロ−N−{[3−(4−クロロ−フェニル)−4−フェニル−4,5−ジヒドロ−ピラゾール−1−イル]−[2−(2−オキソ−ピロリジン−1−イル)−エチルアミノ]−メチレン}−ベンゼンスルホンアミド;4−クロロ−N−[[3−(4−クロロ−フェニル)−4−フェニル−4,5−ジヒドロ−ピラゾール−1−イル]−(2−シアノ−エチルアミノ)−メチレン]−ベンゼン−スルホンアミド;4−クロロ−N−[[3−(4−クロロ−フェニル)−4−フェニル−4,5−ジヒドロ−ピラゾール−1−イル]−(メトキシ−メチル−アミノ)−メチレン]−ベンゼンスルホンアミド;4−クロロ−N−{[3−(4−クロロ−フェニル)−4−フェニル−4,5−ジヒドロ−ピラゾール−1−イル]−[(ピペリジン−4−イルメチル)−アミノ]−メチレン}−ベンゼンスルホンアミド;4−クロロ−N−[[3−(4−クロロ−フェニル)−4−フェニル−4,5−ジヒドロ−ピラゾール−1−イル]−(ピペリジン−4−イルアミノ)−メチレン]−ベンゼンスルホンアミド;及びモルホリン−4−スルホン酸[3−(4−クロロ−フェニル)−4−フェニル−4,5−ジヒドロ−ピラゾール−1−イル]−(シクロプロピルメチル−アミノ)−メチレンアミドからなる群から選択される、請求項1から6までのいずれか1項に記載の医薬組成物。
【請求項8】
前記KATPチャンネルモジュレータが、3−(1,1−ジメチル−ブチル)−6,6,9−トリメチル−6a,7,10,10a−テトラヒドロ−6H−ベンゾ[c]クロメン;N−アダマンチル−4−ペンチル−5−フェニル−チアゾール−2−カルボキサミド;N−{1,3,3−トリメチル−エンド−(1S)−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−2−イル}−1−[1−(4−メチル)−ベンジル−5−(4−クロロ−3−メチル−フェニル)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド;(2−ヨード−5−ニトロ−フェニル)−[1−(1−メチル−ピペリジン−2−イルメチル)−1H−インドール−3−イル]−メタノン;{4−[4−(1,1−ジメチル−ヘプチル)−2,6−ジメトキシ−フェニル]−6,6−ジメチル−ビシクロ[3.1.1]ヘプタ−2−エン−2−イル}−メタノール;3−(1,1−ジメチル−ヘプチル)−9−ヒドロキシメチル−6,6−ジメチル−6a,7,10,10a−テトラヒドロ−6H−エンゾ[c]クロメン−1−オール;イコサ−5,8,11,14−テトラエン酸2−ヒドロキシ−1−ヒドロキシメチル−エチルエステル;1−アジリジン−1−イル−ヘンイコサ−6,9,12,15−テトラエン−2−オン;ノラジンエーテル;4,4,4−トリフルオロ−ブタン−1−スルフィン酸3−(2−ヒドロキシメチル−インダン−4−イルオキシ)−フェニルエステル、ホルムアルデヒドを有する化合物;7−メトキシ−2−オキソ−8−ペンチルオキシ−1,2−ジヒドロ−キノリン−3−カルボン酸(ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イルメチル)−アミド;N−(1−{4−[4−クロロ−2−(2−フルオロ−ベンゼンスルホニル)−ベンゼンスルホニル]−フェニル}−エチル)−メタンスルホンアミド;[6−ヨード−2−メチル−1−(2−モルホリン−4−イル−エチル)−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−3−イル]−(4−メトキシ−フェニル)−メタノン;1−(4−クロロ−フェニル)−2−(2−クロロ−フェニル)−5−エチル−1H−イミダゾール−4−カルボン酸ピペリジン−1−イルアミド;(2−メチル−1−プロピル−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−3−イル)−ナフタレン−1−イル−メタノン;5−(1,1−ジメチル−ヘプチル)−2−[5−ヒドロキシ−2−(3−ヒドロキシ−プロピル)−シクロヘキシル]−フェノール;(2−メチル−3−モルホリン−4−イルメチル−3,4−ジヒドロ−5−オキサ−2a−アザセナフチレン−1−イル)−ナフタレン−1−イル−メタノン;5−(4−クロロ−フェニル)−1−(2,4−ジクロロ−フェニル)−4−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボン酸ピペリジン−1−イルアミド;5−(4−ブロモ−フェニル)−1−(2,4−ジクロロ−フェニル)−4−エチル−1H−ピラゾール−3−カルボン酸ピペリジン−1−イルアミド;1−[ビス−(4−クロロ−フェニル)−メチル]−3−[(3,5−ジフルオロ−フェニル)−メタンスルホニル−メチレン]−アゼチジンからなる群から選択される、請求項1から7までのいずれか1項に記載の医薬組成物。
【請求項9】
前記KATPチャンネルモジュレータが、4−クロロ−N−{[3−(4−クロロ−フェニル)−4−フェニル−4,5−ジヒドロ−ピラゾール−1−イル]−メチルアミノ−メチレン}−ベンゼンスルホンアミド;N−{アミノ−[3−(4−クロロ−フェニル)−4−フェニル−4,5−ジヒドロ−ピラゾール−1−イル]−メチレン}−4−クロロ−ベンゼンスルホンアミド;4−クロロ−N−{[3−(4−クロロ−フェニル)−4−ピリジン−3−イル−4,5−ジヒドロ−ピラゾール−1−イル]−メチルアミノ−メチレン}−ベンゼンスルホンアミド;4−クロロ−N−{[3−(4−クロロ−フェニル)−4−(3−フルオロ−フェニル)−4,5−ジヒドロ−ピラゾール−1−イル]−メトキシアミノ−メチレン}−ベンゼンスルホンアミド;N−{[3−(4−クロロ−フェニル)−4−(3−フルオロ−フェニル)−4,5−ジヒドロ−ピラゾール−1−イル]−メチルアミノ−メチレン}−N,N−ジメチル−スルホンアミド;5−(4−クロロ−フェニル)−1−(2,4−ジクロロ−フェニル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−3−カルボン酸ピペリジン−1−イルアミド;モルホリン−4−スルホン酸[1−(2,4−ジクロロ−フェニル)−5−フェニル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−3−イル]−メチルアミノ−メチレンアミド;N−{アミノ−[3−(4−クロロ−フェニル)−4−フェニル−4,5−ジヒドロ−ピラゾール−1−イル]−メチレン}−4−クロロ−ベンゼンスルホンアミド;4−クロロ−N−[[3−(4−クロロ−フェニル)−4−フェニル−4,5−ジヒドロ−ピラゾール−1−イル]−(2−エチルアミノ−エチルアミノ)−メチレン]−ベンゼンスルホンアミド;4−クロロ−N−{[3−(4−クロロ−フェニル)−4−フェニル−4,5−ジヒドロ−ピラゾール−1−イル]−[(1−メチル−ピロリジン−2−イルメチル)−アミノ]−メチレン}−ベンゼンスルホンアミド;4−クロロ−N−{[3−(4−クロロ−フェニル)−4−フェニル−4,5−ジヒドロ−ピラゾール−1−イル]−[(ピリジン−3−イルメチル)−アミノ]−メチレン}−ベンゼンスルホンアミド;1−(4−クロロ−フェニル)−2−(2,4−ジクロロ−フェニル)−5−エチルスルファニル−1H−イミダゾール−4−カルボン酸ピペリジン−1−イルアミド;2−(2,4−ジクロロ−フェニル)−1−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−イミダゾール−4−カルボン酸ピペリジン−1−イルアミド;1−(4−クロロ−フェニル)−2−(2,4−ジクロロ−フェニル)−5−メチルスルファニル−1H−イミダゾール−4−カルボン酸ピペリジン−1−イルアミド;1−(4−クロロ−フェニル)−2−(2,4−ジクロロ−フェニル)−5−エチル−1H−イミダゾール−4−カルボン酸ピペリジン−1−イルアミド;1−(4−ブロモ−フェニル)−2−(2,4−ジクロロ−フェニル)−5−エチル−1H−イミダゾール−4−カルボン酸ピペラジン−1−イルアミド;1−(4−ブロモ−フェニル)−5−クロロ−2−(2,4−ジクロロ−フェニル)−1H−イミダゾール−4−カルボン酸ピペラジン−1−イルアミド;1−(4−ブロモ−フェニル)−2−(2,4−ジクロロ−フェニル)−5−エチル−1H−イミダゾール−4−カルボン酸ペンチルアミド;1−(4−クロロ−フェニル)−2−(2,4−ジクロロ−フェニル)−5−メチル−1H−イミダゾール−4−カルボン酸アゼパン−1−イルアミド;1−(4−クロロ−フェニル)−2−(2,4−ジクロロ−フェニル)−5−フルオロメチル−1H−イミダゾール−4−カルボン酸ピペリジン−1−イルアミド;1−(4−クロロ−フェニル)−2−(2,4−ジクロロ−フェニル)−5−メチルスルファニル−1H−イミダゾール−4−カルボン酸シクロヘキシルアミド;N−[1−(4−クロロ−フェニル)−2−(2,4−ジクロロ−フェニル)−5−メチル−1H−イミダゾール−4−イル]−ベンズアミド;2−[1−(4−クロロ−フェニル)−2−(2,4−ジクロロ−フェニル)−5−メチル−1H−イミダゾール−4−イル]−ヘキサン−2−オール;1−(4−クロロ−フェニル)−2−(2,4−ジクロロ−フェニル)−5−メチル−4−ペンチル−1H−イミダゾール;1−(4−クロロ−フェニル)−2−(2−クロロ−フェニル)−5−メチルスルファニル−1H−イミダゾール−4−カルボン酸ピペリジン−1−イルアミド;2−(2−クロロ−フェニル)−1−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−イミダゾール−4−カルボン酸ピペリジン−1−イルアミド;5−(4−クロロ−フェニル)−4−(2,4−ジクロロ−フェニル)−チアゾール−2−カルボン酸ピペリジン−1−イルアミド;1−(4−クロロ−フェニル)−5−(2,4−ジクロロ−フェニル)−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−カルボン酸ピペリジン−1−イル−アミド;1−{(4−クロロ−ベンゼン−スルホニルイミノ)−[3−(4−クロロ−フェニル)−4−フェニル−4,5−ジヒドロ−ピラゾール−1−イル]−メチル}−ピペリジン−4−カルボン酸アミド;4−クロロ−N−{[3−(4−クロロ−フェニル)−4−フェニル−4,5−ジヒドロ−ピラゾール−1−イル]−[2−(2−オキソ−ピロリジン−1−イル)−エチルアミノ]−メチレン}−ベンゼンスルホンアミド;4−クロロ−N−[[3−(4−クロロ−フェニル)−4−フェニル−4,5−ジヒドロ−ピラゾール−1−イル]−(2−シアノ−エチルアミノ)−メチレン]−ベンゼン−スルホンアミド;4−クロロ−N−[[3−(4−クロロ−フェニル)−4−フェニル−4,5−ジヒドロ−ピラゾール−1−イル]−(メトキシ−メチル−アミノ)−メチレン]−ベンゼンスルホンアミド;モルホリン−4−スルホン酸[3−(4−クロロ−フェニル)−4−フェニル−4,5−ジヒドロ−ピラゾール−1−イル]−(シクロプロピルメチル−アミノ)−メチレンアミドからなる群から選択される、請求項1から8までのいずれか1項に記載の医薬組成物。
【請求項10】
ATPチャンネルモジュレータがKATPチャンネル開口剤であり、ピナシジル;クロマカリム;ジアゾキシド;BPDZ 44:PBDZ 49;BPDZ 62;BPDZ 73;BPDZ 79;BPDZ 83;BPDZ 109;BPDZ 154;BPDZ 216(=NNC 55−9216);NN414;NNC 55−0118;NNC 55−0462;MCC−134;ロシメンダン:SR 47063;WAY 135201;及びそれらの混合物からなる群から選択される、請求項1から9までのいずれか1項に記載の医薬組成物。
【請求項11】
前記CB1アゴニスト又はCB2アゴニストが、L759633;L759656;{4−[4−(1,1−ジメチル−ヘプチル)−2,6−ジメトキシ−フェニル]−6,6−ジメチル−ビシクロ−[3.1.1]ヘプタ−2−エン−2−イル}−メタノール(=HU308);JWH015;(2−ヨード−5−ニトロ−フェニル)−[1−(1−メチル−ピペリジン−2−イルメチル)−1H−インドール−3−イル]−メタノン(=AM−1241);3−(1,1−ジメチル−ブチル)−6,6,9−トリメチル−6a,7,10,10a−テトラヒドロ−6H−ベンゾ[c]−クロメン(JWH133);N−アダマンタンチル−4−ペンチル−5−フェニル−チアゾール2−カルボキサミド;6,6,9−トリメチル−3−ペンチル−6a,7,8,10a−テトラヒドロ−6H−ベンゾ[c]クロメン−1−オール;(ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−2−イルアミノ)−(5−ペンチル−4−フェニル−チアゾール−2−イル)−メタン;ドロナビノール;5−(1,1−ジメチル−ヘプチル)−2−[5−ヒドロキシ−2−(3−ヒドロキシ−プロピル)−シクロヘキシル]−フェノール(=CP−55,940);(2−メチル−3−モルホリン−4−イルメチル−3,4−ジヒドロ−5−オキサ−2a−アザ−アセナフチレン−1−イル)−ナフタレン−1−イル−メタノン(=WIN−55,212−2);HU210;ACEA;ACPA;N−アダマンチル−4−ペンチル−5−フェニル−チアゾール−2−カルボキサミド;メタン−アンダミド;アナンダミド;2−アラキドノイルグリセロール;2−イコサ−5,8,11,14−テトラエニルオキシ−プロパン−1,3−ジオール(=ノラジンエーテル);BAY 38−7271;SAB−378;BAY 59−3074;O−1057;GW−1000;PRS−211375;PRS−211359;PRS−211355;PRS−211096;PXS−2076;AM−577;GW−842166X;及びそれらの混合物からなる群から選択される、請求項1から10までのいずれか1項に記載の医薬組成物。
【請求項12】
前記CB2アゴニストが選択的CB2アゴニストであり、3−(1,1−ジメチル−ブチル)−6,6,9−トリメチル−6a,7,10,10a−テトラヒドロ−6H−ベンゾ[c]クロメン(=JWH133);L759633;L759656;{4−[4−(1,1−ジメチル−ヘプチル)−2,6−ジメトキシ−フェニル]−6,6−ジメチル−ビシクロ[3.1.1]ヘプタ−2−エン−2−イル}−メタノール(=HU308);JWH015;(2−ヨード−5−ニトロ−フェニル)−[1−(1−メチル−ピペリジン−2−イルメチル)−1H−インドール−3−イル]−メタノン(=AM−1241);及びそれらの混合物からなる群から選択される、請求項8に記載の医薬組成物。
【請求項13】
前記CB2アンタゴニスト及び/又はCB2逆作用薬が、N−{1,3,3−トリメチル−エンド−(1S)−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−2−イル}−1−[1−(4−メチル)−ベンジル−5−(4−クロロ−3−メチル−フェニル)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド(=SR−144528)、JTE−907、AM630、及びそれらの混合物からなる群から選択される、請求項1から12までのいずれか1項に記載の医薬組成物。
【請求項14】
CB1アゴニスト及びCB2アゴニストの両方である前記二重作用化合物が、ドロナビノール;HU210;2−イコサ−5,8,11,14−テトラエニルオキシ−プロパン−1,3−ジオール(ノラジンエーテル);N−アダマンタンチル−4−ペンチル−5−フェニル−チアゾール−2−カルボキサミド;及びそれらの混合物からなる群から選択される、請求項1から13までのいずれか1項に記載の医薬組成物。
【請求項15】
第一の活性剤として少なくとも1種のKATPチャンネルモジュレータ、及び第二の活性剤として少なくとも1種のCBXモジュレータが分離されており、前記組成物の同一成分でない場合に、第一の活性剤として前記KATPチャンネルモジュレータが、同時にCBXモジュレータとして作用し、及び/又は第二の活性剤として前記CBXモジュレータが、同時にKATPチャンネルモジュレータとして作用する、請求項1から14までのいずれか1項に記載の医薬組成物。
【請求項16】
哺乳動物及びヒトにおける肥満症、糖尿病、メタボリック・シンドローム、X症候群、インスリノーマ、家族性高インスリン性低血糖症、男性型脱毛症、排尿筋過敏症、喘息、神経保護、てんかん、無痛覚症、心臓保護、狭心症、心臓麻痺、不整脈、冠動脈攣縮、末梢血管疾患、脳血管攣縮、食欲調節、神経変性、神経障害性痛及び慢性痛を含む痛み、インポテンスの予防、治療、進行の遅延、発現の遅延及び/又は抑制のための薬剤の製造のための、第二の活性剤として少なくとも1種のCBXモジュレータ(CBXモジュレータは、CB1アゴニスト;CB2アゴニスト;CB2部分アゴニスト;CB2アンタゴニスト;CB2逆作用薬;及びCB1アゴニスト及びCB2アゴニストの両方である二重作用化合物;及びそれらの混合物から選択される)と併用する、少なくとも1種のKATPチャンネルモジュレータの使用。
【請求項17】
前記メタボリック・シンドローム及び/又はX症候群が、高血圧、特に動脈性高血圧;インスリン抵抗性、特に2型糖尿病;耐糖能異常;異常リポタンパク血症、特に低HDL−コレステロールにより起こる異常リポタンパク血症を伴う高トリグリセリド血症及び高尿酸症からなる群から選択される障害又は疾患を含む、請求項16に記載の使用。
【請求項18】
第一の活性剤として少なくとも1種の前記KATPチャンネルモジュレータ、及び第二の活性剤として少なくとも1種のCBXモジュレータが分離されており、前記組成物の同一成分でない場合に、第一の活性剤として前記KATPチャンネルモジュレータが、同時にCBXモジュレータとして作用し、及び/又は第二の活性剤として前記CBXモジュレータが、同時にKATPチャンネルモジュレータとして作用する、請求項16又は17に記載の使用。
【請求項19】
第二の活性剤として少なくとも1種のCBXモジュレータ(CBXモジュレータは、CB1アゴニスト;CB2アゴニスト;CB2部分アゴニスト;CB2アンタゴニスト;CB2逆作用薬;及びCB1アゴニスト及びCB2アゴニストの両方である二重作用化合物;及びそれらの混合物から選択される)と併用して、有効量の少なくとも1種のKATPチャンネルモジュレータを、治療の必要な患者に投与することを含む、哺乳動物及びヒトにおける肥満症、糖尿病、メタボリック・シンドローム、X症候群、インスリノーマ、家族性高インスリン性低血糖症、男性型脱毛症、排尿筋過敏症、喘息、神経保護、てんかん、無痛覚症、心臓保護、狭心症、心臓麻痺、不整脈、冠動脈攣縮、末梢血管疾患、脳血管攣縮、食欲調節、神経変性、神経障害性痛及び慢性痛を含む痛み、インポテンスの治療、予防、進行の遅延、発現の遅延及び/又は抑制方法。
【請求項20】
前記KATPチャンネルモジュレータ及び第二の活性剤としてCBXモジュレータが、同時に、逐次的に、又は一緒の投与形態において投与される、請求項19に記載の方法。
【請求項21】
前記KATPチャンネルモジュレータ及びCBXモジュレータが、固定された組み合わせで同時に投与される、請求項19及び20に記載の方法。
【請求項22】
第一の活性剤として少なくとも1種のKATPチャンネルモジュレータ、及び第二の活性剤として少なくとも1種のCBXモジュレータが分離されており、前記組成物の同一成分でない場合に、第一の活性剤として前記KATPチャンネルモジュレータが、同時にCBXモジュレータとして作用し、及び/又は第二の活性剤として前記CBXモジュレータが、同時にKATPチャンネルモジュレータとして作用する、請求項19から21までのいずれか1項に記載の方法。
【請求項23】
少なくとも1種のKATPチャンネルモジュレータを、少なくとも1種のCBXモジュレータ(CBXモジュレータは、CB1アゴニスト;CB2アゴニスト;CB2部分アゴニスト;CB2アンタゴニスト;CB2逆作用薬;及びCB1アゴニスト及びCB2アゴニストの両方である二重作用化合物;及びそれらの混合物から選択される)と混合する工程を含み、少なくとも1種のKATPチャンネルモジュレータ及び少なくとも1種のCBXモジュレータが、哺乳動物及びヒトにおける肥満症、糖尿病、メタボリック・シンドローム、X症候群、インスリノーマ、家族性高インスリン性低血糖症、男性型脱毛症、排尿筋過敏症、喘息、神経保護、てんかん、無痛覚症、心臓保護、狭心症、心臓麻痺、不整脈、冠動脈攣縮、末梢血管疾患、脳血管攣縮、食欲調節、神経変性、神経障害性痛及び慢性痛を含む痛み、インポテンスの予防、治療、進行の遅延、発現の遅延及び/又は抑制に有効な総量で存在する、薬剤の製造方法。

【公表番号】特表2009−534439(P2009−534439A)
【公表日】平成21年9月24日(2009.9.24)
【国際特許分類】
【出願番号】特願2009−507042(P2009−507042)
【出願日】平成19年4月20日(2007.4.20)
【国際出願番号】PCT/EP2007/053914
【国際公開番号】WO2007/125048
【国際公開日】平成19年11月8日(2007.11.8)
【出願人】(391027619)ゾルファイ ファーマスーティカルズ ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング (46)
【氏名又は名称原語表記】Solvay Pharmaceuticals GmbH
【住所又は居所原語表記】Hans−Boeckler−Allee 20, D−30173 Hannover,Germany
【Fターム(参考)】