説明

CCK−1受容体モジュレーター

本発明は、一般式:(I)
【化1】


[式中、Arは芳香族又はヘテロ芳香族基であり、Xは炭化水素リンカーであり、Yは結合又は炭化水素リンカーであり、R、R、R、R及びRはある種の有機置換基である]
を有するある種のピラゾールに基づくCCK−1受容体モジュレーター及びその製造方法を提供する。


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【特許請求の範囲】
【請求項1】
キラルアセチレン性付加生成物を形成するためのキラルエステルとアセチレン性酸ハライドの付加反応を含んでなる、式(I)の化合物、そのエナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、製薬学的に許容され得る塩、エステル及びアミドの製造方法であって、ここで該式(I)が
【化1】

[式中、
は水素、
a)場合によりRでモノ−、ジ−もしくはトリ−置換されていることができるか、あるいは隣接炭素上で−OC1−4アルキレンO−、−(CH2−3NH−、−(CH1−2NH(CH)−、−(CH2−3N(C1−4アルキル)−又は−(CH1−2N(C1−4アルキル)(CH)−でジ−置換されていることができるフェニル;
[Rは−OH、−C1−6アルキル、−OC1−6アルキル、フェニル、−Oフェニル、ベンジル、−Oベンジル、−C3−6シクロアルキル、−OC3−6シクロアルキル、−CN、−NO、−N(R)R(ここでR及びRはH、C1−6アルキル又はC1−6アルケニルから独立して選ばれるか、又はR及びRは結合している窒素と一緒になって、他の部分は脂肪族の炭化水素環を形成することができ、該環は4〜7個のメンバーを有し、場合により1個の炭素が>O、=N−、>NHもしくは>N(C1−4アルキル)で置き換えられていることができ、場合により1個の炭素が−OHで置換されていることができ、且つ場合により1もしくは2個の不飽和結合を環中に有していることができる)、−(C=O)N(R)R、−(N−R)COR、−(N−R)SO1−6アルキル(ここでRはH又はC1−6アルキルであるか、あるいは同じ置換基中の2個のRは結合しているアミドと一緒になって、他の部分は脂肪族の炭化水素環を形成することができ、該環は4〜6個のメンバーを有する)、−(C=O)C1−6アルキル、−(S=(O)n1)−C1−6アルキル(ここでn1は0、1又は2から選ばれる)、−SON(R)R、−SCF、ハロ、−CF、−OCF、−COOH及び−COOC1−6アルキルより成る群から選ばれる];
b)2個の隣接環メンバーにおいて3員炭化水素部分に縮合して縮合5員芳香環を形成するフェニル又はピリジルであって、その部分は1個の炭素原子が>O、>S、>NH又は>N(C1−4アルキル)により置き換えられており、且つその部分は場合により最高で1個の追加の炭素原子がNで置き換えられていることができ、縮合環は場合によりRでモノ−、ジ−もしくはトリ−置換されていることができるフェニル又はピリジル;
c)2個の隣接環メンバーにおいて4員炭化水素部分に縮合して縮合6員芳香環を形成するフェニルであって、その部分は1もしくは2個の炭素原子がNで置き換えられており、縮合環は場合によりRでモノ−、ジ−もしくはトリ−置換されていることができるフェニル;
d)場合によりRでモノ−、ジ−もしくはトリ−置換されていることができるナフチル;
e)5個の環原子を有し、結合点である1個の炭素原子を有し、1個の炭素原子が>O、>S、>NH又は>N(C1−4アルキル)により置き換えられており、最高で2個の追加の炭素原子が場合によりNで置き換えられていることができ、場合によりRでモノ−もしくはジ−置換されていることができ、且つ場合により、該炭素環原子の2個もしく
はそれ未満がヘテロ原子により置き換えられている条件でベンゾ縮合していることができ、ここでベンゾ縮合部分は場合によりRでモノ−、ジ−もしくはトリ−置換されていることができる単環式芳香族炭化水素基;
f)6個の環原子を有し、結合点である1個の炭素原子を有し、1もしくは2個の炭素原子がNにより置き換えられており、1個のNが場合によりN−オキシドに酸化されていることができ、場合によりRでモノ−もしくはジ−置換されていることができ、且つ場合によりベンゾ縮合していることができ、、ここでベンゾ縮合部分は場合によりRでモノ−もしくはジ−置換されていることができる単環式芳香族炭化水素基;
g)場合により1もしくは2個の炭素メンバーが>O、>NH又は>N(C1−4アルキル)により置き換えられていることができ、且つ場合により環中に1もしくは2個の不飽和結合を有することができ、且つ場合により環原子の1個が−OH、=O又は−CHで置換されていることができるアダマンチル又は単環式C5−7シクロアルキル;
h)C1−8アルキル;
i)a)〜g)のいずれか1つより成る群から選ばれる置換基でモノ−置換されたC1−4アルキル;
より成る群から選ばれる1−もしくは2−位置換基であり;
は:
i)場合によりRでモノ−、ジ−もしくはトリ−置換されていることができるか、あるいは隣接炭素上で−OC1−4アルキレンO−、−(CH2−3NH−、−(CH1−2NH(CH)−、−(CH2−3N(C1−4アルキル)−又は−(CH1−2N(C1−4アルキル)(CH)−でジ−置換されていることができるフェニル;
[Rは−OH、−C1−6アルキル、−OC1−6アルキル、フェニル、−Oフェニル、ベンジル、−Oベンジル、−C3−6シクロアルキル、−OC3−6シクロアルキル、−CN、−NO、−N(R)R(ここでR及びRはH、C1−6アルキル、C1−6アルケニルから独立して選ばれるか、又はR及びRは結合している窒素と一緒になって、他の部分は脂肪族の炭化水素環を形成することができ、該環は4〜7個のメンバーを有し、場合により1個の炭素が>O、=N−、>NHもしくは>N(C1−4アルキル)で置き換えられていることができ、場合により1個の炭素が−OHで置換されていることができ、且つ場合により1もしくは2個の不飽和結合を環中に有していることができる)、−(C=O)N(R)R、−(N−R)COR、−(N−R)SO1−6アルキル(ここでRはH又はC1−6アルキルであるか、あるいは同じ置換基中の2個のRは結合しているアミドと一緒になって、他の部分は脂肪族の炭化水素環を形成することができ、該環は4〜6個のメンバーを有する)、−(C=O)C1−6アルキル、−(S=(O)n1)−C1−6アルキル(ここでn1は0、1又は2から選ばれる)、−SON(R)R、−SCF、ハロ、−CF、−OCF、−COOH及び−COOC1−6アルキルより成る群から選ばれる];
ii)2個の隣接環メンバーにおいて3員炭化水素部分に縮合して縮合5員芳香環を形成するフェニル又はピリジルであって、その部分は1個の炭素原子が>O、>S、>NH又は>N(C1−4アルキル)により置き換えられており、且つその部分は場合により最高で1個の追加の炭素原子がNで置き換えられていることができ、縮合環は場合によりRでモノ−、ジ−もしくはトリ−置換されていることができるフェニル又はピリジル;
iii)2個の隣接環メンバーにおいて4員炭化水素部分に縮合して縮合6員芳香環を形成するフェニルであって、その部分は1もしくは2個の炭素原子がNで置き換えられており、縮合環は場合によりRでモノ−、ジ−もしくはトリ−置換されていることができるフェニル;
iv)場合によりRでモノ−、ジ−もしくはトリ−置換されていることができるナフチル;
v)5個の環原子を有し、結合点である1個の炭素原子を有し、1個の炭素原子が>O、>S、>NH又は>N(C1−4アルキル)により置き換えられており、最高で1個の
追加の炭素原子が場合によりNで置き換えられていることができ、場合によりRでモノ−もしくはジ−置換されていることができ、且つ場合により、該炭素環原子の2個もしくはそれ未満がヘテロ原子により置き換えられている条件でベンゾ縮合していることができ、ここでベンゾ縮合部分は場合によりRでモノ−、ジ−もしくはトリ−置換されていることができる単環式芳香族炭化水素基;ならびに
vi)6個の環原子を有し、結合点である1個の炭素原子を有し、1もしくは2個の炭素原子がNにより置き換えられており、1個のNが場合によりN−オキシドに酸化されていることができ、場合によりRでモノ−もしくはジ−置換されていることができ、且つ場合によりベンゾ縮合していることができ、、ここでベンゾ縮合部分は場合によりRでモノ−もしくはジ−置換されていることができる単環式芳香族炭化水素基
より成る群から選ばれ;
はH、ハロ及びC1−6アルキルより成る群から選ばれ;
nは0、1又は2から選ばれ、但し、Rが−S−を介して結合している場合、nは1又は2であり;
はH、ハロ又はC1−6アルキルより成る群から選ばれるか、あるいは上記の構造中に二重結合が存在する場合には不在であり;
Arは:
A)場合によりRでモノ−、ジ−もしくはトリ−置換されていることができるか、あるいは隣接炭素上で−OC1−4アルキレンO−、−(CH2−3NH−、−(CH1−2NH(CH)−、−(CH2−3N(C1−4アルキル)−又は−(CH1−2N(C1−4アルキル)(CH)−でジ−置換されていることができるフェニル;
[Rは−OH、−C1−6アルキル、−OC1−6アルキル、フェニル、−Oフェニル、ベンジル、−Oベンジル、−C3−6シクロアルキル、−OC3−6シクロアルキル、−CN、−NO、−N(R)R(ここでR及びRはH、C1−6アルキル又はC1−6アルケニルから独立して選ばれるか、又はR及びRは結合している窒素と一緒になって、他の部分は脂肪族の炭化水素環を形成することができ、該環は4〜7個のメンバーを有し、場合により1個の炭素が>O、=N−、>NHもしくは>N(C1−4アルキル)で置き換えられていることができ、場合により1個の炭素が−OHで置換されていることができ、且つ場合により1もしくは2個の不飽和結合を環中に有していることができる)、−(C=O)N(R)R、−(N−R)COR、−(N−R)SO1−6アルキル(ここでRはH又はC1−6アルキルであるか、あるいは同じ置換基中の2個のRは結合しているアミドと一緒になって、他の部分は脂肪族の炭化水素環を形成することができ、該環は4〜6個のメンバーを有する)、−(C=O)C1−6アルキル、−(S=(O)n1)−C1−6アルキル(ここでn1は0、1又は2から選ばれる)、−SON(R)R、−SCF、ハロ、−CF、−OCF、−COOH及び−COOC1−6アルキルより成る群から選ばれる];
B)2個の隣接環メンバーにおいて3員炭化水素部分に縮合して縮合5員芳香環を形成するフェニル又はピリジルであって、その部分は1個の炭素原子が>O、>S、>NH又は>N(C1−4アルキル)により置き換えられており、且つその部分は場合により最高で1個の追加の炭素原子がNで置き換えられていることができ、縮合環は場合によりRでモノ−、ジ−もしくはトリ−置換されていることができるフェニル又はピリジル;
C)2個の隣接環メンバーにおいて4員炭化水素部分に縮合して縮合6員芳香環を形成するフェニルであって、その部分は1もしくは2個の炭素原子がNで置き換えられており、縮合環は場合によりRでモノ−、ジ−もしくはトリ−置換されていることができるフェニル;
D)場合によりRでモノ−、ジ−もしくはトリ−置換されていることができるナフチル;
E)5個の環原子を有し、結合点である1個の炭素原子を有し、1個の炭素原子が>O、>S、>NH又は>N(C1−4アルキル)により置き換えられており、最高で1個の
追加の炭素原子が場合によりNで置き換えられていることができ、場合によりRでモノ−もしくはジ−置換されていることができ、且つ場合により、該炭素環原子の2個もしくはそれ未満がヘテロ原子により置き換えられている条件でベンゾ縮合していることができ、ここでベンゾ縮合部分は場合によりRでモノ−、ジ−もしくはトリ−置換されていることができる単環式芳香族炭化水素基;ならびに
F)6個の環原子を有し、結合点である1個の炭素原子を有し、1もしくは2個の炭素原子がNにより置き換えられており、1個のNが場合によりN−オキシドに酸化されていることができ、場合によりRでモノ−もしくはジ−置換されていることができ、且つ場合によりベンゾ縮合していることができ、、ここでベンゾ縮合部分は場合によりRでモノ−もしくはジ−置換されていることができる単環式芳香族炭化水素基
より成る群から選ばれ;
は:
I)RがH及び−C1−4アルキルより成る群から選ばれる−COOR
II)R及びRが水素、C1−6アルキル及び場合によりヒドロキシ置換されていることができるC3−6シクロアルキルより成る群から独立して選ばれるか、あるいはR及びRが結合している窒素と一緒になって他の部分は脂肪族の炭化水素環を形成することができ、該環は5〜7個のメンバーを有し、場合により1個の炭素は>O、=N−、>NH又は>N(C1−4アルキル)で置き換えられていることができ、且つ場合により環中に1もしくは2個の飽和結合を有することができる−CONR;ならびに
III)テトラゾリル、[1,2,4]トリアゾール−3−イルスルファニル、[1,2,4]トリアゾール−3−イルスルホニル、[1,2,4]トリアゾール−3−スルフィニル及び[1,2,3]トリアゾール−4−イルスルファニル、[1,2,3]トリアゾール−4−イルスルホニル、[1,2,3]トリアゾール−4−スルフィニル
より成る群から選ばれる]
ならびにそのエナンチオマー、ジアステレオマーならびに製薬学的に許容され得る塩及びエステルである製造方法。
【請求項2】
該キラルアセチレン性付加生成物が少なくとも約80%のエナンチオマー過剰率で製造される請求項1の方法。
【請求項3】
アセチレン性酸ハライド、有機塩基及び該キラルエステルを有機溶媒中で混合することにより該キラルアセチレン性付加生成物を製造する請求項1の方法。
【請求項4】
該酸ハライドが酸クロリドである請求項1の方法。
【請求項5】
該有機塩基が第3級アミンである請求項1の方法。
【請求項6】
該有機塩基がトリアルキルアミンである請求項1の方法。
【請求項7】
該有機塩基がジメチルエチルアミンである請求項1の方法。
【請求項8】
該有機塩基が第3級アミンであり、その分子容がほぼジメチルアミンの分子容である請求項1の方法。
【請求項9】
該有機溶媒が低極性有機溶媒である請求項1の方法。
【請求項10】
該有機溶媒が誘電定数を有する有機溶媒であり、該誘電定数が約6より大きくない請求項1の方法。
【請求項11】
該有機溶媒が誘電定数を有する有機溶媒であり、該誘電定数が約3より大きくない請求
項1の方法。
【請求項12】
該有機溶媒が誘電定数を有する有機溶媒であり、該誘電定数がトルエンの誘電定数より大きくない請求項1の方法。
【請求項13】
アセチレン性酸ハライド及び有機塩基を混合して有機混合物を生成させ、該有機混合物を約−70℃〜−85℃の範囲内の温度に冷却し、そして該キラルエステルを加えることにより該キラルアセチレン性付加生成物を製造する請求項1の方法。
【請求項14】
該キラルエステルがキラルヒドロキシエステルである請求項1の方法。
【請求項15】
該キラルエステルがα−ヒドロキシカルボン酸エステルである請求項1の方法。
【請求項16】
該キラルアセチレン性付加生成物がキラル2−アリールペンチン酸誘導体である請求項1の方法。
【請求項17】
該キラルアセチレン性付加生成物が2−m−トリル−ペント−4−イン酸1−エトキシカルボニル−エチルエステルである請求項1の方法。
【請求項18】
該キラルエステルが乳酸エチルである請求項1の方法。
【請求項19】
該アセチレン性酸ハライドが2−m−トリル−ペント−4−イン酸クロリドである請求項1の方法。
【請求項20】
Ar結合炭素が飽和しており、且つ立体配置
【化2】

を有する請求項1の方法。
【請求項21】
場合によりRで置換されていることができる該Rが基GRから選ばれ、該基GRが水素、
a)フェニル、5−,6−,7−,8−ベンゾ−1,4−ジオキサニル、4−,5−,6−,7−ベンゾ−1,3−ジオキソリル、4−,5−,6−,7−インドリニル、4−,5−,6−,7−イソインドリニル、1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−4,5,6もしくは7−イル、1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン−4,5,6もしくは7−イル、
b)4−,5−,6−もしくは7−ベンズオキサゾリル、4−,5−,6−もしくは7−ベンゾチオフェニル、4−,5−,6−もしくは7−ベンゾフラニル、4−,5−,6−もしくは7−インドリル、4−,5−,6−もしくは7−ベンズチアゾリル、4−,5−,6−もしくは7−ベンズイミダゾリル、4−,5−,6−もしくは7−インダゾリル、イミダゾ[1,2−a]ピリジン−5,6,7もしくは8−イル、ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−4,5,6もしくは7−イル、1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4,5もしくは6−イル、1H−ピロロ[3,2−c]ピリジン−4,6もしくは7−イル、1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−4,5もしくは7−イル、1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン−5,6もしくは7−イル、
c)5−,6−,7−もしくは8−イソキノリニル、5−,6−,7−もしくは8−キノリニル、5−,6−,7−もしくは8−キノキサリニル、5−,6−,7−もしくは8
−キナゾリニル、
d)ナフチル、
e)フラニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、1,2,3−オキサジアゾリル、1,2,4−オキサジアゾリル、1,2,5−オキサジアゾリル、1,3,4−オキサジアゾリル、チオフェニル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、1,2,3−トリアゾリル、1,2,4−トリアゾリル、3−インドキサジニル、2−ベンズオキサゾリル、2−もしくは3−ベンゾチオフェニル、2−もしくは3−ベンゾフラニル、2−もしくは3−インドリル、2−ベンズチアゾリル、2−ベンズイミダゾリル、3−インダゾリル、
f)ピリジニル、ピリジニル−N−オキシド、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、1−,3−もしくは4−イソキノリニル、2−,3−もしくは4−キノリニル、2−もしくは3−キノキサリニル、2−もしくは4−キナゾリニル、1−オキシ−ピリジン−2,3,もしくは4−イル、
g)シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、ピペリジン−2,3もしくは4−イル、2−ピロリン−2,3,4もしくは5−イル、3−ピロリン−2もしくは3−イル、2−ピラゾリン−3,4もしくは5−イル、モルホリン−2,3,5もしくは6−イル、チオモルホリン−2,3,5もしくは6−イル、ピペラジン−2,3,5もしくは6−イル、ピロリジン−2もしくは3−イル、ホモピペリジニル、アダマンタニル、
h)メチル、エチル、n−プロピル、i−プロピル、n−ブチル、i−ブチル、t−ブチル、n−ペンチル、ペント−2−イル、ヘキシル、ヘキシ−2−イル、ならびに
i)a)〜g)の好ましい置換基のいずれか1つでモノ−置換された−C1−2アルキル
から成る請求項1の方法。
【請求項22】
場合によりRで置換されていることができるRが基PGRから選ばれ、該基PGRがH、メチル、フェニル、ベンジル、シクロヘキシル、シクロヘキシルメチル、ピリジニル、ピリジニルメチル及びピリジニル−N−オキシドから成る請求項1の方法。
【請求項23】
が基SGRから選ばれ、該基SGRがフェニル、2−メトキシ−フェニル、3−メトキシ−フェニル、4−メトキシ−フェニル、2,3−ジメトキシ−フェニル、3,4−ジメトキシ−フェニル、2−クロロ−フェニル、3−クロロ−フェニル、4−クロロ−フェニル、2,4−ジクロロ−フェニル、3,4−ジクロロフェニル、2,4−ジクロロフェニル、2,5−ジクロロフェニル、2−メチル−フェニル、3−メチル−フェニル、4−メチル−フェニル、2,5−ジメチル−フェニル、2−トリフルオロメチル−フェニル、3−トリフルオロメチル−フェニル、4−トリフルオロメチル−フェニル、3−トリフルオロメトキシ−フェニル、4−トリフルオロメトキシ−フェニル、4−t−ブチル−フェニル、ベンジル、シクロヘキシル、ピリジン−2−イル、ピリジン−3−イル、ピリジン−4−イル、4−トリフルオロメチル−2−ピリジル、2−ピリジル−N−オキシド、4−メタンスルホニル−フェニル、4−フェノキシ−フェニル、4−イソプロピル−フェニル、4−エトキシ−フェニル、4−ヒドロキシ−フェニル、4−ピリジニル−メチル、ベンゾ[1,3]ジオキシ−5−イル、2,3−ジヒドロベンゾ[1,4]ジオキシン−6−イル及びシクロヘキシルメチルから成る請求項1の方法。
【請求項24】
該Rが基GRから選ばれ、該基GRが−OH、−CH、−CHCH、i−プロピル、t−ブチル、−OCH、−OCHCH、−OCH(CH、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、−Oシクロペンチル、−Oシクロヘキシル、フェニル、−Oフェニル、ベンジル、−Oベンジル、−CN、−NO、−C(O)NH、−C(O)N(CH、−C(O)NH(CH)、−NH(CO)H、−NHCOCH、−NCH(CO)H、−NCHCOCH、−NHSOCH、−NCHSOCH、−C(O)CH、−SOCH、−SOCH
、−SONH、−SONHCH、−SON(CH、−SCF、−F、−Cl、−Br、−I、−CF、−OCF、−COOH、−COOCH、−COOCHCH、−NH、−NHCH、−NHCHCH、−NH(CHCHCH)、−NH(CH(CH)CHCH)、−NH(アリル)、−NH(CH(CH)、−N(CH、−N(CHCH、−NCH(CHCHCH)、−NCH(CHCH)、−NCH(CH(CH)、ピロリジン−2−オン−1−イル、アゼチジニル、ピペリジン−1−イル、2−もしくは3−ピロリン−1−イル、モルホリン−4−イル、チオモルホリン−4−イル、ピペラジン−1−イル、ピロリジン−1−イル及びホモピペリジン−1−イルから成る請求項1の方法。
【請求項25】
が基PGRから選ばれ、該基PGRが水素、メチル、メトキシ、エトキシ、クロロ、フルオロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、t−ブチル、メタンスルホニル、フェノキシ、イソプロピル及びヒドロキシから成る請求項1の方法。
【請求項26】
場合によりRで置換されていることができる該Rが基GRから選ばれ、該基GRが:
i)フェニル、5−,6−,7−,8−ベンゾ−1,4−ジオキサニル、4−,5−,6−,7−ベンゾ−1,3−ジオキソリル、4−,5−,6−,7−インドリニル、4−,5−,6−,7−イソインドリニル、1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−4,5,6もしくは7−イル、1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン−4,5,6もしくは7−イル、
ii)4−,5−,6−もしくは7−ベンズオキサゾリル、4−,5−,6−もしくは7−ベンゾチオフェニル、4−,5−,6−もしくは7−ベンゾフラニル、4−,5−,6−もしくは7−インドリル、4−,5−,6−もしくは7−ベンズチアゾリル、4−,5−,6−もしくは7−ベンズイミダゾリル、4−,5−,6−もしくは7−インダゾリル、イミダゾ[1,2−a]ピリジン−5,6,7もしくは8−イル、ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−4,5,6もしくは7−イル、1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4,5もしくは6−イル、1H−ピロロ[3,2−c]ピリジン−4,6もしくは7−イル、1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−4,5もしくは7−イル、1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン−5,6もしくは7−イル、
iii)5−,6−,7−もしくは8−イソキノリニル、5−,6−,7−もしくは8−キノリニル、5−,6−,7−もしくは8−キノキサリニル、5−,6−,7−もしくは8−キナゾリニル、
iv)ナフチル、
v)フラニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、1,2,3−オキサジアゾリル、1,2,4−オキサジアゾリル、1,2,5−オキサジアゾリル、1,3,4−オキサジアゾリル、チオフェニル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、1,2,3−トリアゾリル、1,2,4−トリアゾリル、3−インドキサジニル、2−ベンズオキサゾリル、2−もしくは3−ベンゾチオフェニル、2−もしくは3−ベンゾフラニル、2−もしくは3−インドリル、2−ベンズチアゾリル、2−ベンズイミダゾリル、3−インダゾリル、
vi)ピリジニル、ピリジニル−N−オキシド、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、1−,3−もしくは4−イソキノリニル、2−,3−もしくは4−キノリニル、2−もしくは3−キノキサリニル及び2−もしくは4−キナゾリニル
から成る請求項1の方法。
【請求項27】
場合によりRで置換されていることができるRが基PGRから選ばれ、該基PGRがフェニル、ナフタレニル、ピリジニル、チオフェニル、ベンゾチオフェニル、フラニル、ベンゾフラニル、インドリル、インドリニル、イソキノリニル及びキノリニルから成る請求項1の方法。
【請求項28】
が基SGRから選ばれ、該基SGRが4−メチル−フェニル、2−クロロ−フェニル、3−クロロ−フェニル、4−クロロ−フェニル、3,4−ジクロロ−フェニル、ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イル、2,3−ジヒドロベンゾ[1,4]ジオキシン−6−イル、4−メトキシ−フェニル、フェニル、4−フェノキシ−フェニル、ナフタレン−2−イル、ピリジン−3−イル、2−クロロ−ピリジン−3−イル、ピリジン−4−イルメチル、4−ベンジルオキシ−フェニル、4−ジメチルアミノ−フェニル、4−ブロモ−3−メチル−フェニル、3−メトキシ−4−メチル−フェニル、3−シクロペンチルオキシ−4−メトキシ−フェニル、4−ブロモ−2−クロロ−フェニル、4−ブロモ−フェニル、3−ジメチルアミノ−フェニル、4−モルホリン−1−イル−フェニル、4−ピロリジン−1−イル−フェニル、4−(N−プロピルアミノ)−フェニル、4−(N−イソブチルアミノ)−フェニル、4−ジエチルアミノ−フェニル、4−(N−アリルアミノ)−フェニル、4−(N−イソプロピルアミノ)−フェニル、4−(N−メチル−N−プロピルアミノ)−フェニル、4−(N−メチル−N−イソプロピルアミノ)−フェニル、4−(N−メチル−N−エチルアミノ)−フェニル、4−アミノ−フェニル、4−(N−メチル−N−プロピルアミノ)−2−クロロ−フェニル、4−(N−エチル−N−メチルアミノ)−2−クロロ−フェニル、4−(ピロリジン−1−イル)−2−クロロ−フェニル、4−アゼチジニル−フェニル、4−(ピロリジン−2−オン−1−イル)−フェニル、4−ブロモ−3−メチル−フェニル、4−クロロ−3−メチル−フェニル、1−メチル−5−インドリニル、5−インドリニル、5−イソキノリニル、6−キノリニル、ベンゾ[1,3]ジオキシ−5−イル及び7−メトキシ−ベンゾフラン−2−イルから成る請求項1の方法。
【請求項29】
該Rが基GRから選ばれ、該基GRが−OH、−CH、−CHCH、i−プロピル、t−ブチル、−OCH、−OCHCH、−OCH(CH、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、−Oシクロペンチル、−Oシクロヘキシル、フェニル、−Oフェニル、ベンジル、−Oベンジル、−CN、−NO、−C(O)NH、−C(O)N(CH、−C(O)NH(CH)、−NH(CO)H、−NHCOCH、−NCH(CO)H、−NCHCOCH、−NHSOCH、−NCHSOCH、−C(O)CH、−SOCH、−SOCH、−SONH、−SONHCH、−SON(CH、−SCF、−F、−Cl、−Br、−I、−CF、−OCF、−COOH、−COOCH、−COOCHCH、−NH、−NHCH、−NHCHCH、−NH(CHCHCH)、−NH(CH(CH)CHCH)、−NH(アリル)、−NH(CH(CH)、−N(CH、−N(CHCH、−NCH(CHCHCH)、−NCH(CHCH)、−NCH(CH(CH)、ピロリジン−2−オン−1−イル、アゼチジニル、ピペリジン−1−イル、2−もしくは3−ピロリン−1−イル、モルホリン−4−イル、チオモルホリン−4−イル、ピペラジン−1−イル、ピロリジン−1−イル及びホモピペリジン−1−イルから成る請求項1の方法。
【請求項30】
が基PGRから選ばれ、該基PGRがメチル、ブロモ、クロロ、メトキシ、シクロペンチルオキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、ピロリジニル、N−メチル−N−エチルアミノ及びジメチルアミノから成る請求項1の方法。
【請求項31】
0,1又は2個の該R置換基がある請求項1の方法。
【請求項32】
該Rが−H、−F、−Cl、−Br及び−CHより成る群から選ばれる請求項1の方法。
【請求項33】
がHである請求項1の方法。
【請求項34】
nが0又は1である請求項1の方法。
【請求項35】
が−H、−F及び−CHより成る群から選ばれる請求項1の方法。
【請求項36】
がHである請求項1の方法。
【請求項37】
場合によりRで置換されていることができるArが基GArから選ばれ、該基GArが:
A)フェニル、5−,6−,7−,8−ベンゾ−1,4−ジオキサニル、4−,5−,6−,7−ベンゾ−1,3−ジオキソリル、4−,5−,6−,7−インドリニル、4−,5−,6−,7−イソインドリニル、1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−4,5,6もしくは7−イル、1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン−4,5,6もしくは7−イル、
B)4−,5−,6−もしくは7−ベンズオキサゾリル、4−,5−,6−もしくは7−ベンゾチオフェニル、4−,5−,6−もしくは7−ベンゾフラニル、4−,5−,6−もしくは7−インドリル、4−,5−,6−もしくは7−ベンズチアゾリル、4−,5−,6−もしくは7−ベンズイミダゾリル、4−,5−,6−もしくは7−インダゾリル、イミダゾ[1,2−a]ピリジン−5,6,7もしくは8−イル、ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−4,5,6もしくは7−イル、1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4,5もしくは6−イル、1H−ピロロ[3,2−c]ピリジン−4,6もしくは7−イル、1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−4,5もしくは7−イル、1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン−5,6もしくは7−イル、
C)5−,6−,7−もしくは8−イソキノリニル、5−,6−,7−もしくは8−キノリニル、5−,6−,7−もしくは8−キノキサリニル、5−,6−,7−もしくは8−キナゾリニル、
D)ナフチル、
E)フラニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、1,2,3−オキサジアゾリル、1,2,4−オキサジアゾリル、1,2,5−オキサジアゾリル、1,3,4−オキサジアゾリル、チオフェニル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、1,2,3−トリアゾリル、1,2,4−トリアゾリル、3−インドキサジニル、2−ベンズオキサゾリル、2−もしくは3−ベンゾチオフェニル、2−もしくは3−ベンゾフラニル、2−もしくは3−インドリル、2−ベンズチアゾリル、2−ベンズイミダゾリル、3−インダゾリル、
F)ピリジニル、ピリジニル−N−オキシド、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、1−,3−もしくは4−イソキノリニル、2−,3−もしくは4−キノリニル、2−もしくは3−キノキサリニル及び2−もしくは4−キナゾリニル
から成る請求項1の方法。
【請求項38】
場合によりRで置換されていることができるArが基PGArから選ばれ、該基PGArがフェニル、ナフタレニル、ベンゾフラン−3−イル、4,5,6もしくは7−ベンゾチオフェニル、4,5,6もしくは7−ベンゾ[1,3]ジオキソリル、8−キノリニル、2−インドリル、3−インドリル及びピリジニルから成る請求項1の方法。
【請求項39】
Arが基SGArから選ばれ、該基SGArがフェニル、2−メチル−フェニル、3−メチル−フェニル、4−メチル−フェニル、2,5−ジメチル−フェニル、2−トリフルオロメチル−フェニル、3−トリフルオロメチル−フェニル、2−フルオロ−3−トリフルオロメチル−フェニル、2−フルオロ−フェニル、2,3−ジフルオロ−フェニル、2−クロロ−フェニル、3−クロロ−フェニル、4−クロロ−フェニル、2,3−ジクロロ−フェニル、3,4−ジクロロフェニル、2,6−ジクロロフェニル、3−ヨード−フェ
ニル、2−クロロ−4−フルオロ−フェニル、ベンゾフラン−3−イル、2−メトキシ−フェニル、3−メトキシ−フェニル、4−メトキシ−フェニル、2,3−ジメトキシ−フェニル、3−トリフルオロメトキシ−フェニル、4−トリフルオロメトキシ−フェニル、3−エトキシ−フェニル、3−トリフルオロメチルスルファニル−フェニル、ナフタレン−1−イル、ナフタレン−2−イル、ベンゾ[b]チオフェン−4−イル、3−ニトロ−フェニル、ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イル、ピリジン−3−イル及びピリジン−4−イル、3−インドリル、1−メチル−インドール−3−イル、4−ビフェニル、3,5−ジメチル−フェニル、3−イソプロポキシ−フェニル、3−ジメチルアミノ−フェニル、2−フルオロ−5−メチル−フェニル及び2−メチル−3−トリフルオロメチル−フェニルから成る請求項1の方法。
【請求項40】
0、1又は2個の該R置換基がある請求項1の方法。
【請求項41】
が基GRから選ばれ、該基GRが−OH、−CH、−CHCH、−プロピル、−t−ブチル、−OCH、−OCHCH、−OCH(CH、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、−Oシクロペンチル、−Oシクロヘキシル、フェニル、−Oフェニル、ベンジル、−Oベンジル、−CN、−NO、−C(O)NH、−C(O)N(CH、−C(O)NH(CH)、−NH(CO)H、−NHCOCH、−NCH(CO)H、−NCHCOCH、−NHSOCH、−NCHSOCH、−C(O)CH、−SOCH、−SOCH、−SONH、−SONHCH、−SON(CH、−SCF、−F、−Cl、−Br、−I、−CF、−OCF、−COOH、−COOCH、−COOCHCH、−NH、−NHCH、−NHCHCH、−NH(CHCHCH)、−NH(CH(CH)CHCH)、−NH(アリル)、−NH(CH(CH)、−N(CH、−N(CHCH、−NCH(CHCHCH)、−NCH(CHCH)、−NCH(CH(CH)、ピロリン−2−オン−1−イル、アゼチジニル、ピペリジン−1−イル、2−もしくは3−ピロリン−1−イル、モルホリン−4−イル、チオモルホリン−4−イル、ピペラジン−1−イル、ピロリジン−1−イル及びホモピペリジン−1−イルから成る請求項1の方法。
【請求項42】
が基PGRから選ばれ、該基PGRがメチル、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、ジメチルアミノ、フルオロ、クロロ、ヨード、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ニトロ、フェニル及びトリフルオロメチルスルファニルから成る請求項1の方法。
【請求項43】
該Rが基GRから選ばれ、該基GRが:
I)−COOH、−COOCH、−COOCHCH
II)−CONH(CH)、−CONH(CHCH)、−CONH(CHCHCH)、−CONH(CH(CH)、−CONH(CHCHCHCH)、−CONH(CH(CH)CHCH)、−CONH(C(CH)、−CONH(シクロヘキシル)、−CONH(2−ヒドロキシ−シクロヘキシル)、−CON(CH、−CONCH(CHCH)、−CONCH(CHCHCH)、−CONCH(CH(CH)、−CONCH(CHCHCHCH)、−CONCH(CH(CH)CHCH)、−CONCH(C(CH)、−CON(CHCH、−CO−ピペリジン−1−イル、−CO−モルホリン−4−イル、−CO−ピペラジン−1−イル、−CO−イミダゾリジン−1−イル、−CO−ピロリジン−1−イル、−CO−2−ピロリン−1−イル、−CO−3−ピロリン−1−イル、−CO−2−イミダゾリン−1−イル、−CO−ピペリジン−1−イル、
III)−テトラゾリル、1H−[1,2,4]トリアゾール−5−イルスルフィニル、1H−[1,2,4]トリアゾール−5−イルスルホニル及び1H−[1,2,4]ト
リアゾール−5−イルスルファニル
から成る請求項1の方法。
【請求項44】
が基PGRから選ばれ、該基PGRが−COOH及びテトラゾール−5−イルから成る請求項1の方法。
【請求項45】
式(I)の化合物が(S)−3−[5−(3,4−ジクロロ−フェニル)−1−(4−メトキシ−フェニル)−1H−ピラゾール−3−イル]−2−m−トリル−プロピオン酸である請求項1の方法。
【請求項46】
式(I)の化合物が(S)−ナトリウム 3−[5−(3,4−ジクロロ−フェニル)−1−(4−メトキシ−フェニル)−1H−ピラゾール−3−イル]−2−m−トリル−プロピオネートである請求項1の方法。
【請求項47】
該キラルアセチレン性付加生成物を反応媒体中で酸ハライドと反応させ、キラルアセチレン性ケトンを形成することをさらに含んでなる請求項1の方法。
【請求項48】
該キラルアセチレン性付加生成物と酸ハライドの反応をパラジウム−含有触媒及びCu(I)触媒の存在下で行なう請求項47の方法。
【請求項49】
該反応媒体に塩基を加える請求項47の方法。
【請求項50】
N−メチルモルホリン、トリエチルアミン、1,4−ジメチルピペラジン、ジイソプロピルエチルアミン及びそれらの混合物より成る群から選ばれる塩基を該反応媒体に加える請求項47の方法。
【請求項51】
N−メチルモルホリンを該反応媒体に加える請求項47の方法。
【請求項52】
N−メチルモルホリン、パラジウム−含有触媒及びCu(I)触媒を該反応媒体に加える請求項47の方法。
【請求項53】
該酸ハライドが3,4−ジクロロベンゾイルクロリドである請求項47の方法。
【請求項54】
該キラルアセチレン性付加生成物が2−m−トリル―ペント−4−イン酸1−エトキシカルボニル−エチルエステルである請求項47の方法。
【請求項55】
該キラルアセチレン性ケトンが6−(3,4−ジクロロ−フェニル)−6−オキソ−2−m−トリル−ヘキシ−4−イン酸1−エトキシカルボニル−エチルエステルである請求項47の方法。
【請求項56】
該式(I)の化合物が(S)−3−[5−(3,4−ジクロロ−フェニル)−1−(4−メトキシ−フェニル)−1H−ピラゾール−3−イル]−2−m−トリル−プロピオン酸である請求項47の方法。
【請求項57】
該式(I)の化合物が(S)−ナトリウム 3−[5−(3,4−ジクロロ−フェニル)−1−(4−メトキシ−フェニル)−1H−ピラゾール−3−イル]−2−m−トリル−プロピオネートである請求項47の方法。
【請求項58】
置換されたヒドラジン及びアセチレン性ケトンをある溶媒中で縮合させて、2種の位置異性体の1種における少なくとも65%の収率の位置選択性パターンに従ってピラゾール
骨格中の2個の窒素メンバーの1個が置換されたピラゾール骨格を有するピラゾール誘導体を生成させること及びプロトン性溶媒と非−プロトン性溶媒の1つとして該溶媒を選択することにより該位置選択性パターンを選ぶことを含んでなる、溶媒−制御位置選択的置換による式(I)の化合物、そのエナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、製薬学的に許容され得る塩、エステル及びアミドの製造方法であって、ここで該式(I)が
【化3】

[式中、
は水素、
a)場合によりRでモノ−、ジ−もしくはトリ−置換されていることができるか、あるいは隣接炭素上で−OC1−4アルキレンO−、−(CH2−3NH−、−(CH1−2NH(CH)−、−(CH2−3N(C1−4アルキル)−又は−(CH1−2N(C1−4アルキル)(CH)−でジ−置換されていることができるフェニル;
[Rは−OH、−C1−6アルキル、−OC1−6アルキル、フェニル、−Oフェニル、ベンジル、−Oベンジル、−C3−6シクロアルキル、−OC3−6シクロアルキル、−CN、−NO、−N(R)R(ここでR及びRはH、C1−6アルキル又はC1−6アルケニルから独立して選ばれるか、又はR及びRは結合している窒素と一緒になって、他の部分は脂肪族の炭化水素環を形成することができ、該環は4〜7個のメンバーを有し、場合により1個の炭素が>O、=N−、>NHもしくは>N(C1−4アルキル)で置き換えられていることができ、場合により1個の炭素が−OHで置換されていることができ、且つ場合により1もしくは2個の不飽和結合を環中に有していることができる)、−(C=O)N(R)R、−(N−R)COR、−(N−R)SO1−6アルキル(ここでRはH又はC1−6アルキルであるか、あるいは同じ置換基中の2個のRは結合しているアミドと一緒になって、他の部分は脂肪族の炭化水素環を形成することができ、該環は4〜6個のメンバーを有する)、−(C=O)C1−6アルキル、−(S=(O)n1)−C1−6アルキル(ここでn1は0、1又は2から選ばれる)、−SON(R)R、−SCF、ハロ、−CF、−OCF、−COOH及び−COOC1−6アルキルより成る群から選ばれる];
b)2個の隣接環メンバーにおいて3員炭化水素部分に縮合して縮合5員芳香環を形成するフェニル又はピリジルであって、その部分は1個の炭素原子が>O、>S、>NH又は>N(C1−4アルキル)により置き換えられており、且つその部分は場合により最高で1個の追加の炭素原子がNで置き換えられていることができ、縮合環は場合によりRでモノ−、ジ−もしくはトリ−置換されていることができるフェニル又はピリジル;
c)2個の隣接環メンバーにおいて4員炭化水素部分に縮合して縮合6員芳香環を形成するフェニルであって、その部分は1もしくは2個の炭素原子がNで置き換えられており、縮合環は場合によりRでモノ−、ジ−もしくはトリ−置換されていることができるフェニル;
d)場合によりRでモノ−、ジ−もしくはトリ−置換されていることができるナフチル;
e)5個の環原子を有し、結合点である1個の炭素原子を有し、1個の炭素原子が>O、>S、>NH又は>N(C1−4アルキル)により置き換えられており、最高で2個の追加の炭素原子が場合によりNで置き換えられていることができ、場合によりRでモノ−もしくはジ−置換されていることができ、且つ場合により、該炭素環原子の2個もしく
はそれ未満がヘテロ原子により置き換えられている条件でベンゾ縮合していることができ、ここでベンゾ縮合部分は場合によりRでモノ−、ジ−もしくはトリ−置換されていることができる単環式芳香族炭化水素基;
f)6個の環原子を有し、結合点である1個の炭素原子を有し、1もしくは2個の炭素原子がNにより置き換えられており、1個のNが場合によりN−オキシドに酸化されていることができ、場合によりRでモノ−もしくはジ−置換されていることができ、且つ場合によりベンゾ縮合していることができ、、ここでベンゾ縮合部分は場合によりRでモノ−もしくはジ−置換されていることができる単環式芳香族炭化水素基;
g)場合により1もしくは2個の炭素メンバーが>O、>NH又は>N(C1−4アルキル)により置き換えられていることができ、且つ場合により環中に1もしくは2個の不飽和結合を有することができ、且つ場合により環原子の1個が−OH、=O又は−CHで置換されていることができるアダマンチル又は単環式C5−7シクロアルキル;
h)C1−8アルキル;
i)a)〜g)のいずれか1つより成る群から選ばれる置換基でモノ−置換されたC1−4アルキル;
より成る群から選ばれる1−もしくは2−位置換基であり;
は:
i)場合によりRでモノ−、ジ−もしくはトリ−置換されていることができるか、あるいは隣接炭素上で−OC1−4アルキレンO−、−(CH2−3NH−、−(CH1−2NH(CH)−、−(CH2−3N(C1−4アルキル)−又は−(CH1−2N(C1−4アルキル)(CH)−でジ−置換されていることができるフェニル;
[Rは−OH、−C1−6アルキル、−OC1−6アルキル、フェニル、−Oフェニル、ベンジル、−Oベンジル、−C3−6シクロアルキル、−OC3−6シクロアルキル、−CN、−NO、−N(R)R(ここでR及びRはH、C1−6アルキル、C1−6アルケニルから独立して選ばれるか、又はR及びRは結合している窒素と一緒になって、他の部分は脂肪族の炭化水素環を形成することができ、該環は4〜7個のメンバーを有し、場合により1個の炭素が>O、=N−、>NHもしくは>N(C1−4アルキル)で置き換えられていることができ、場合により1個の炭素が−OHで置換されていることができ、且つ場合により1もしくは2個の不飽和結合を環中に有していることができる)、−(C=O)N(R)R、−(N−R)COR、−(N−R)SO1−6アルキル(ここでRはH又はC1−6アルキルであるか、あるいは同じ置換基中の2個のRは結合しているアミドと一緒になって、他の部分は脂肪族の炭化水素環を形成することができ、該環は4〜6個のメンバーを有する)、−(C=O)C1−6アルキル、−(S=(O)n1)−C1−6アルキル(ここでn1は0、1又は2から選ばれる)、−SON(R)R、−SCF、ハロ、−CF、−OCF、−COOH及び−COOC1−6アルキルより成る群から選ばれる];
ii)2個の隣接環メンバーにおいて3員炭化水素部分に縮合して縮合5員芳香環を形成するフェニル又はピリジルであって、その部分は1個の炭素原子が>O、>S、>NH又は>N(C1−4アルキル)により置き換えられており、且つその部分は場合により最高で1個の追加の炭素原子がNで置き換えられていることができ、縮合環は場合によりRでモノ−、ジ−もしくはトリ−置換されていることができるフェニル又はピリジル;
iii)2個の隣接環メンバーにおいて4員炭化水素部分に縮合して縮合6員芳香環を形成するフェニルであって、その部分は1もしくは2個の炭素原子がNで置き換えられており、縮合環は場合によりRでモノ−、ジ−もしくはトリ−置換されていることができるフェニル;
iv)場合によりRでモノ−、ジ−もしくはトリ−置換されていることができるナフチル;
v)5個の環原子を有し、結合点である1個の炭素原子を有し、1個の炭素原子が>O、>S、>NH又は>N(C1−4アルキル)により置き換えられており、最高で1個の
追加の炭素原子が場合によりNで置き換えられていることができ、場合によりRでモノ−もしくはジ−置換されていることができ、且つ場合により、該炭素環原子の2個もしくはそれ未満がヘテロ原子により置き換えられている条件でベンゾ縮合していることができ、ここでベンゾ縮合部分は場合によりRでモノ−、ジ−もしくはトリ−置換されていることができる単環式芳香族炭化水素基;ならびに
vi)6個の環原子を有し、結合点である1個の炭素原子を有し、1もしくは2個の炭素原子がNにより置き換えられており、1個のNが場合によりN−オキシドに酸化されていることができ、場合によりRでモノ−もしくはジ−置換されていることができ、且つ場合によりベンゾ縮合していることができ、、ここでベンゾ縮合部分は場合によりRでモノ−もしくはジ−置換されていることができる単環式芳香族炭化水素基
より成る群から選ばれ;
はH、ハロ及びC1−6アルキルより成る群から選ばれ;
nは0、1又は2から選ばれ、但し、Rが−S−を介して結合している場合、nは1又は2であり;
はH、ハロ又はC1−6アルキルより成る群から選ばれるか、あるいは上記の構造中に二重結合が存在する場合には不在であり;
Arは:
A)場合によりRでモノ−、ジ−もしくはトリ−置換されていることができるか、あるいは隣接炭素上で−OC1−4アルキレンO−、−(CH2−3NH−、−(CH1−2NH(CH)−、−(CH2−3N(C1−4アルキル)−又は−(CH1−2N(C1−4アルキル)(CH)−でジ−置換されていることができるフェニル;
[Rは−OH、−C1−6アルキル、−OC1−6アルキル、フェニル、−Oフェニル、ベンジル、−Oベンジル、−C3−6シクロアルキル、−OC3−6シクロアルキル、−CN、−NO、−N(R)R(ここでR及びRはH、C1−6アルキル又はC1−6アルケニルから独立して選ばれるか、又はR及びRは結合している窒素と一緒になって、他の部分は脂肪族の炭化水素環を形成することができ、該環は4〜7個のメンバーを有し、場合により1個の炭素が>O、=N−、>NHもしくは>N(C1−4アルキル)で置き換えられていることができ、場合により1個の炭素が−OHで置換されていることができ、且つ場合により1もしくは2個の不飽和結合を環中に有していることができる)、−(C=O)N(R)R、−(N−R)COR、−(N−R)SO1−6アルキル(ここでRはH又はC1−6アルキルであるか、あるいは同じ置換基中の2個のRは結合しているアミドと一緒になって、他の部分は脂肪族の炭化水素環を形成することができ、該環は4〜6個のメンバーを有する)、−(C=O)C1−6アルキル、−(S=(O)n1)−C1−6アルキル(ここでn1は0、1又は2から選ばれる)、−SON(R)R、−SCF、ハロ、−CF、−OCF、−COOH及び−COOC1−6アルキルより成る群から選ばれる];
B)2個の隣接環メンバーにおいて3員炭化水素部分に縮合して縮合5員芳香環を形成するフェニル又はピリジルであって、その部分は1個の炭素原子が>O、>S、>NH又は>N(C1−4アルキル)により置き換えられており、且つその部分は場合により最高で1個の追加の炭素原子がNで置き換えられていることができ、縮合環は場合によりRでモノ−、ジ−もしくはトリ−置換されていることができるフェニル又はピリジル;
C)2個の隣接環メンバーにおいて4員炭化水素部分に縮合して縮合6員芳香環を形成するフェニルであって、その部分は1もしくは2個の炭素原子がNで置き換えられており、縮合環は場合によりRでモノ−、ジ−もしくはトリ−置換されていることができるフェニル;
D)場合によりRでモノ−、ジ−もしくはトリ−置換されていることができるナフチル;
E)5個の環原子を有し、結合点である1個の炭素原子を有し、1個の炭素原子が>O、>S、>NH又は>N(C1−4アルキル)により置き換えられており、最高で1個の
追加の炭素原子が場合によりNで置き換えられていることができ、場合によりRでモノ−もしくはジ−置換されていることができ、且つ場合により、該炭素環原子の2個もしくはそれ未満がヘテロ原子により置き換えられている条件でベンゾ縮合していることができ、ここでベンゾ縮合部分は場合によりRでモノ−、ジ−もしくはトリ−置換されていることができる単環式芳香族炭化水素基;ならびに
F)6個の環原子を有し、結合点である1個の炭素原子を有し、1もしくは2個の炭素原子がNにより置き換えられており、1個のNが場合によりN−オキシドに酸化されていることができ、場合によりRでモノ−もしくはジ−置換されていることができ、且つ場合によりベンゾ縮合していることができ、、ここでベンゾ縮合部分は場合によりRでモノ−もしくはジ−置換されていることができる単環式芳香族炭化水素基
より成る群から選ばれ;
は:
I)RがH及び−C1−4アルキルより成る群から選ばれる−COOR
II)R及びRが水素、C1−6アルキル及び場合によりヒドロキシ置換されていることができるC3−6シクロアルキルより成る群から独立して選ばれるか、あるいはR及びRが結合している窒素と一緒になって他の部分は脂肪族の炭化水素環を形成することができ、該環は5〜7個のメンバーを有し、場合により1個の炭素は>O、=N−、>NH又は>N(C1−4アルキル)で置き換えられていることができ、且つ場合により環中に1もしくは2個の飽和結合を有することができる−CONR;ならびに
III)テトラゾリル、[1,2,4]トリアゾール−3−イルスルファニル、[1,2,4]トリアゾール−3−イルスルホニル、[1,2,4]トリアゾール−3−スルフィニル及び[1,2,3]トリアゾール−4−イルスルファニル、[1,2,3]トリアゾール−4−イルスルホニル、[1,2,3]トリアゾール−4−スルフィニル
より成る群から選ばれる]
ならびにそのエナンチオマー、ジアステレオマーならびに製薬学的に許容され得る塩及びエステルである製造方法。
【請求項59】
該溶媒が非−プロトン性溶媒であり、1−(R)−1H−ピラゾール置換の少なくとも65%の位置選択性が達成される請求項58の方法。
【請求項60】
該溶媒がプロトン性溶媒であり、1−(R)−1H−ピラゾール置換の少なくとも65%の位置選択性が達成される請求項58の方法。
【請求項61】
該ピラゾール誘導体が少なくとも約80%の位置異性体過剰率を以って生成する請求項58の方法。
【請求項62】
該アセチレン性ケトンがキラルアセチレン性ケトンであり、該ピラゾール誘導体がキラルピラゾール誘導体である請求項58の方法。
【請求項63】
該ピラゾール誘導体が式P7’
【化4】

の化合物であり、ここでP7’中の置換基DERは、P7’中の基C(=O)DERがエステル基であるようなものである請求項58の方法。
【請求項64】
Ar−結合炭素メンバーが2つのエナンチオマー形態を有するステレオジェン中心であり、該2つのエナンチオマー形態の1方が該エナンチオマー形態の他方に関して過剰に存在する請求項63の方法。
【請求項65】
過剰に存在する該エナンチオマーが(S)エナンチオマーである請求項64の方法。
【請求項66】
該縮合が、反応媒体中で無機塩基及び該置換されたヒドラジンをアセチレン性ケトンと混合することを含んでなる位置選択的縮合である請求項58の方法。
【請求項67】
酸性溶液を用いて該反応媒体をクエンチングし、該反応媒体のpHを酸性pHとすることをさらに含んでなる請求項66の方法。
【請求項68】
該縮合が、反応媒体中で無機塩基及び該置換されたヒドラジンをキラルアセチレン性ケトンであるアセチレン性ケトンと混合することを含んでなる位置選択的縮合である請求項58の方法。
【請求項69】
酸性溶液を用いて該反応媒体をクエンチングし、該反応媒体のpHを酸性pHとすることをさらに含んでなる請求項68の方法。
【請求項70】
該縮合が非−プロトン性溶媒中で行なわれる位置選択的縮合である請求項58の方法。
【請求項71】
該縮合がTHF、TMF、エーテル、トルエン、ジクロロメタン及びそれらの混合物より成る群から選ばれる非−プロトン性溶媒中で行なわれる位置選択的縮合である請求項58の方法。
【請求項72】
該縮合がTHF中で行なわれる位置選択的縮合である請求項58の方法。
【請求項73】
該縮合が、非−プロトン性溶媒を含んでなる反応媒体中で無機塩基及び該置換されたヒドラジンをアセチレン性ケトンと混合することを含んでなる位置選択的縮合である請求項58の方法。
【請求項74】
酸性溶液を用いて該反応媒体をクエンチングし、該反応媒体のpHを酸性pHとすることをさらに含んでなる請求項73の方法。
【請求項75】
該ピラゾール誘導体がエステルであり、且つ該エステルを加水分解してピラゾール酸誘導体を生成させることをさらに含んでなる請求項74の方法。
【請求項76】
該ピラゾール酸誘導体の塩を形成することをさらに含んでなる請求項75の方法。
【請求項77】
該ピラゾール酸誘導体の該塩を結晶化させることをさらに含んでなる請求項76の方法。
【請求項78】
該縮合が、非−プロトン性溶媒を含んでなる反応媒体中で無機塩基及び該置換されたヒドラジンをキラルアセチレン性ケトンであるアセチレン性ケトンと混合することを含んでなる位置選択的縮合である請求項58の方法。
【請求項79】
酸性溶液を用いて該反応媒体をクエンチングし、該反応媒体のpHを酸性pHとすることをさらに含んでなる請求項78の方法。
【請求項80】
該ピラゾール誘導体がキラルピラゾールエステル誘導体であり、且つ該エステルを加水
分解してキラルピラゾール酸誘導体を生成させることをさらに含んでなる請求項79の方法。
【請求項81】
該キラルピラゾール酸誘導体のキラル塩を形成することをさらに含んでなる請求項80の方法。
【請求項82】
該キラルピラゾール酸誘導体の該キラル塩を結晶化させることをさらに含んでなる請求項81の方法。
【請求項83】
該縮合がプロトン性溶媒中で行なわれる位置選択的縮合である請求項58の方法。
【請求項84】
該縮合が水、アルコール、アルコール混合物、カルボン酸及びそれらの混合物より成る群から選ばれるプロトン性溶媒中で行なわれる位置選択的縮合である請求項58の方法。
【請求項85】
該縮合がメタノール、エタノール及びそれらの混合物より成る群から選ばれるプロトン性溶媒中で行なわれる位置選択的縮合である請求項58の方法。
【請求項86】
該縮合が、プロトン性溶媒を含んでなる反応媒体中で無機塩基及び該置換されたヒドラジンをアセチレン性ケトンと混合することを含んでなる位置選択的縮合である請求項58の方法。
【請求項87】
酸性溶液を用いて該反応媒体をクエンチングし、該反応媒体のpHを酸性pHとすることをさらに含んでなる請求項86の方法。
【請求項88】
該ピラゾール誘導体がエステルであり、且つ該エステルを加水分解してピラゾール酸誘導体を生成させることをさらに含んでなる請求項87の方法。
【請求項89】
該ピラゾール酸誘導体の塩を形成することをさらに含んでなる請求項88の方法。
【請求項90】
該ピラゾール酸誘導体の該塩を結晶化させることをさらに含んでなる請求項89の方法。
【請求項91】
該縮合が、プロトン性溶媒を含んでなる反応媒体中で無機塩基及び該置換されたヒドラジンをキラルアセチレン性ケトンであるアセチレン性ケトンと混合することを含んでなる位置選択的縮合である請求項58の方法。
【請求項92】
酸性溶液を用いて該反応媒体をクエンチングし、該反応媒体のpHを酸性pHとすることをさらに含んでなる請求項91の方法。
【請求項93】
該ピラゾール誘導体がキラルピラゾールエステル誘導体であり、且つ該エステルを加水分解してキラルピラゾール酸誘導体を生成させることをさらに含んでなる請求項92の方法。
【請求項94】
該キラルピラゾール酸誘導体のキラル塩を形成することをさらに含んでなる請求項93の方法。
【請求項95】
該キラルピラゾール酸誘導体の該キラル塩を結晶化させることをさらに含んでなる請求項94の方法。
【請求項96】
該アセチレン性ケトンが6−(3,4−ジクロロ−フェニル)−6−オキソ2−m−ト
リル−ヘキシ−4−イン酸1−エトキシカルボニル−エチルエステルである請求項58の方法。
【請求項97】
該置換されたヒドラジンが非−遊離塩基ヒドラジンである請求項58の方法。
【請求項98】
該非−遊離塩基ヒドラジンが4−メトキシフェニルヒドラジン・HClである請求項97の方法。
【請求項99】
該置換されたヒドラジンが遊離塩基ヒドラジンである請求項98の方法。
【請求項100】
該遊離塩基ヒドラジンが4−メトキシフェニルヒドラジンである請求項99の方法。
【請求項101】
該ピラゾール誘導体が第1のピラゾール誘導体と第2のピラゾール誘導体の混合物であり、ここで該第1のピラゾール誘導体は1−(R)−1H−ピラゾールにより規定されるピラゾール骨格における窒素−メンバー置換パターンを有し、該第2のピラゾール誘導体は2−(R)−2H−ピラゾールにより規定されるピラゾール骨格における窒素−メンバー置換パターンを有し、且つ該第1のピラゾール誘導体は該第2のピラゾール誘導体の量より多い量で得られる請求項58の方法。
【請求項102】
該ピラゾール誘導体が第1のピラゾール誘導体と第2のピラゾール誘導体の混合物であり、ここで該第1のピラゾール誘導体は1−(R)−1H−ピラゾールにより規定されるピラゾール骨格における窒素−メンバー置換パターンを有し、該第2のピラゾール誘導体は2−(R)−2H−ピラゾールにより規定されるピラゾール骨格における窒素−メンバー置換パターンを有し、且つ該第2のピラゾール誘導体は該第1のピラゾール誘導体の量より多い量で得られる請求項58の方法。
【請求項103】
該ピラゾール誘導体が第1のピラゾール誘導体と第2のピラゾール誘導体の混合物であり、ここで該第1のピラゾール誘導体は3−[5−(3,4−ジクロロ−フェニル)−1−(4−メトキシ−フェニル)−1H−ピラゾール−3−イル]−2−m−トリル−プロピオン酸1−エトキシカルボニル−エチルエステルであり、該第2のピラゾール誘導体は3−[5−(3,4−ジクロロ−フェニル)−2−(4−メトキシ−フェニル)−2H−ピラゾール−3−イル]−2−m−トリル−プロピオン酸1−エトキシカルボニル−エチルエステルであり、且つ該第1のピラゾール誘導体は該第2のピラゾール誘導体の量より多い量で得られる請求項58の方法。
【請求項104】
該ピラゾール誘導体が第1のピラゾール誘導体と第2のピラゾール誘導体の混合物であり、ここで該第1のピラゾール誘導体は3−[5−(3,4−ジクロロ−フェニル)−1−(4−メトキシ−フェニル)−1H−ピラゾール−3−イル]−2−m−トリル−プロピオン酸1−エトキシカルボニル−エチルエステルであり、該第2のピラゾール誘導体は3−[5−(3,4−ジクロロ−フェニル)−2−(4−メトキシ−フェニル)−2H−ピラゾール−3−イル]−2−m−トリル−プロピオン酸1−エトキシカルボニル−エチルエステルであり、且つ該第2のピラゾール誘導体は該第1のピラゾール誘導体の量より多い量で得られる請求項58の方法。
【請求項105】
該ピラゾール誘導体が3−[5−(3,4−ジクロロ−フェニル)−1−(4−メトキシ−フェニル)−1H−ピラゾール−3−イル]−2−m−トリル−プロピオン酸1−エトキシカルボニル−エチルエステルである請求項58の方法。
【請求項106】
該エステルを加水分解してキラルピラゾール酸誘導体(S)−3−[5−(3,4−ジクロロ−フェニル)−1−(4−メトキシ−フェニル)−1H−ピラゾール−3−イル]
−2−m−トリル−プロピオン酸を生成させることをさらに含んでなる請求項105の方法。
【請求項107】
キラル塩(S)−CAT 3−[5−(3,4−ジクロロ−フェニル)−1−(4−メトキシ−フェニル)−1H−ピラゾール−3−イル]−2−m−トリル−プロピオネートを生成させることをさらに含んでなり、ここでCATはアルカリ金属及びアミンの1つである請求項106の方法。
【請求項108】
該キラル塩を結晶化させてキラル生成物を得ることをさらに含んでなる請求項107の方法。
【請求項109】
該キラルピラゾール酸誘導体が少なくとも約80%のS−エナンチオマー過剰率、ee(S)で生成する請求項108の方法。
【請求項110】
該キラル生成物が少なくとも約99%のS−エナンチオマー過剰率、ee(S)で生成する請求項109の方法。
【請求項111】
Ar結合炭素が飽和しており、且つ立体配置
【化5】

を有する請求項58の方法。
【請求項112】
Ar結合炭素が不飽和であり、且つ立体配置
【化6】

を有する請求項58の方法。
【請求項113】
場合によりRで置換されていることができるArが基GArから選ばれる請求項58の方法。
【請求項114】
場合によりRで置換されていることができるArが基PGArから選ばれる請求項58の方法。
【請求項115】
Arが基SGArから選ばれる請求項58の方法。
【請求項116】
0,1又は2個の該R置換基がある請求項58の方法。
【請求項117】
が基GRから選ばれる請求項58の方法。
【請求項118】
が基PGRから選ばれる請求項58の方法。
【請求項119】
が基GRから選ばれる請求項58の方法。
【請求項120】
が基PGRから選ばれる請求項58の方法。
【請求項121】
が−H、−F及び−CHより成る群から選ばれる請求項58の方法。
【請求項122】
がHである請求項58の方法。
【請求項123】
nが0又は1である請求項58の方法。
【請求項124】
場合によりRで置換されていることができるRが基GRから選ばれる請求項58の方法。
【請求項125】
場合によりRで置換されていることができるRが基PGRから選ばれる請求項58の方法。
【請求項126】
が基SGRから選ばれる請求項58の方法。
【請求項127】
が基GRから選ばれる請求項58の方法。
【請求項128】
が基PGRから選ばれる請求項58の方法。
【請求項129】
場合によりRで置換されていることができるRが基GRから選ばれる請求項58の方法。
【請求項130】
場合によりRで置換されていることができるRが基PGRから選ばれる請求項58の方法。
【請求項131】
が基SGRから選ばれる請求項58の方法。
【請求項132】
が基GRから選ばれる請求項58の方法。
【請求項133】
が基PGRから選ばれる請求項58の方法。
【請求項134】
0,1又は2個の該R置換基がある請求項58の方法。
【請求項135】
が−H、−F、−Cl、−Br及び−CHより成る群から選ばれる請求項58の方法。
【請求項136】
がHである請求項58の方法。
【請求項137】
式(I)の化合物が(S)−3−[5−(3,4−ジクロロ−フェニル)−1−(4−メトキシ−フェニル)−1H−ピラゾール−3−イル]−2−m−トリル−プロピオン酸である請求項58の方法。
【請求項138】
式(I)の化合物が(S)−ナトリウム 3−[5−(3,4−ジクロロ−フェニル)−1−(4−メトキシ−フェニル)−1H−ピラゾール−3−イル]−2−m−トリル−プロピオネートである請求項58の方法。
【請求項139】
式(I−A)
【化7】

のピラゾール誘導体酸誘導体の塩を媒体から結晶化させることを含んでなり、ここで該媒体はある量の該ピラゾール誘導体の該塩を含有し、該媒体はある水量を含有し、且つここで該水量は該塩の該量と等モルである水量の約20%以内である式(I)の化合物、そのエナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、製薬学的に許容され得る塩、エステル及びアミドの製造方法であって、ここで該式(I)が
【化8】

ならびにそのエナンチオマー、ジアステレオマーならびに製薬学的に許容され得る塩及びエステルであり、式(I−A)及び(I)中の置換基は、
が水素、
a)場合によりRでモノ−、ジ−もしくはトリ−置換されていることができるか、あるいは隣接炭素上で−OC1−4アルキレンO−、−(CH2−3NH−、−(CH1−2NH(CH)−、−(CH2−3N(C1−4アルキル)−又は−(CH1−2N(C1−4アルキル)(CH)−でジ−置換されていることができるフェニル;
[Rは−OH、−C1−6アルキル、−OC1−6アルキル、フェニル、−Oフェニル、ベンジル、−Oベンジル、−C3−6シクロアルキル、−OC3−6シクロアルキル、−CN、−NO、−N(R)R(ここでR及びRはH、C1−6アルキル又はC1−6アルケニルから独立して選ばれるか、又はR及びRは結合している窒素と一緒になって、他の部分は脂肪族の炭化水素環を形成することができ、該環は4〜7個のメンバーを有し、場合により1個の炭素が>O、=N−、>NHもしくは>N(C1−4アルキル)で置き換えられていることができ、場合により1個の炭素が−OHで置換されていることができ、且つ場合により1もしくは2個の不飽和結合を環中に有していることができる)、−(C=O)N(R)R、−(N−R)COR、−(N−R)SO1−6アルキル(ここでRはH又はC1−6アルキルであるか、あるいは同じ置換基中の2個のRは結合しているアミドと一緒になって、他の部分は脂肪族の炭化水素環を形成することができ、該環は4〜6個のメンバーを有する)、−(C=O)C1−6アルキル、−(S=(O)n1)−C1−6アルキル(ここでn1は0、1又は2から選ばれる)、−SON(R)R、−SCF、ハロ、−CF、−OCF、−COOH及び−COOC1−6アルキルより成る群から選ばれる];
b)2個の隣接環メンバーにおいて3員炭化水素部分に縮合して縮合5員芳香環を形成するフェニル又はピリジルであって、その部分は1個の炭素原子が>O、>S、>NH又は>N(C1−4アルキル)により置き換えられており、且つその部分は場合により最高で1個の追加の炭素原子がNで置き換えられていることができ、縮合環は場合によりRでモノ−、ジ−もしくはトリ−置換されていることができるフェニル又はピリジル;
c)2個の隣接環メンバーにおいて4員炭化水素部分に縮合して縮合6員芳香環を形成するフェニルであって、その部分は1もしくは2個の炭素原子がNで置き換えられており
、縮合環は場合によりRでモノ−、ジ−もしくはトリ−置換されていることができるフェニル;
d)場合によりRでモノ−、ジ−もしくはトリ−置換されていることができるナフチル;
e)5個の環原子を有し、結合点である1個の炭素原子を有し、1個の炭素原子が>O、>S、>NH又は>N(C1−4アルキル)により置き換えられており、最高で2個の追加の炭素原子が場合によりNで置き換えられていることができ、場合によりRでモノ−もしくはジ−置換されていることができ、且つ場合により、該炭素環原子の2個もしくはそれ未満がヘテロ原子により置き換えられている条件でベンゾ縮合していることができ、ここでベンゾ縮合部分は場合によりRでモノ−、ジ−もしくはトリ−置換されていることができる単環式芳香族炭化水素基;
f)6個の環原子を有し、結合点である1個の炭素原子を有し、1もしくは2個の炭素原子がNにより置き換えられており、1個のNが場合によりN−オキシドに酸化されていることができ、場合によりRでモノ−もしくはジ−置換されていることができ、且つ場合によりベンゾ縮合していることができ、、ここでベンゾ縮合部分は場合によりRでモノ−もしくはジ−置換されていることができる単環式芳香族炭化水素基;
g)場合により1もしくは2個の炭素メンバーが>O、>NH又は>N(C1−4アルキル)により置き換えられていることができ、且つ場合により環中に1もしくは2個の不飽和結合を有することができ、且つ場合により環原子の1個が−OH、=O又は−CHで置換されていることができるアダマンチル又は単環式C5−7シクロアルキル;
h)C1−8アルキル;
i)a)〜g)のいずれか1つより成る群から選ばれる置換基でモノ−置換されたC1−4アルキル;
より成る群から選ばれる1−もしくは2−位置換基であり;
が:
i)場合によりRでモノ−、ジ−もしくはトリ−置換されていることができるか、あるいは隣接炭素上で−OC1−4アルキレンO−、−(CH2−3NH−、−(CH1−2NH(CH)−、−(CH2−3N(C1−4アルキル)−又は−(CH1−2N(C1−4アルキル)(CH)−でジ−置換されていることができるフェニル;
[Rは−OH、−C1−6アルキル、−OC1−6アルキル、フェニル、−Oフェニル、ベンジル、−Oベンジル、−C3−6シクロアルキル、−OC3−6シクロアルキル、−CN、−NO、−N(R)R(ここでR及びRはH、C1−6アルキル、C1−6アルケニルから独立して選ばれるか、又はR及びRは結合している窒素と一緒になって、他の部分は脂肪族の炭化水素環を形成することができ、該環は4〜7個のメンバーを有し、場合により1個の炭素が>O、=N−、>NHもしくは>N(C1−4アルキル)で置き換えられていることができ、場合により1個の炭素が−OHで置換されていることができ、且つ場合により1もしくは2個の不飽和結合を環中に有していることができる)、−(C=O)N(R)R、−(N−R)COR、−(N−R)SO1−6アルキル(ここでRはH又はC1−6アルキルであるか、あるいは同じ置換基中の2個のRは結合しているアミドと一緒になって、他の部分は脂肪族の炭化水素環を形成することができ、該環は4〜6個のメンバーを有する)、−(C=O)C1−6アルキル、−(S=(O)n1)−C1−6アルキル(ここでn1は0、1又は2から選ばれる)、−SON(R)R、−SCF、ハロ、−CF、−OCF、−COOH及び−COOC1−6アルキルより成る群から選ばれる];
ii)2個の隣接環メンバーにおいて3員炭化水素部分に縮合して縮合5員芳香環を形成するフェニル又はピリジルであって、その部分は1個の炭素原子が>O、>S、>NH又は>N(C1−4アルキル)により置き換えられており、且つその部分は場合により最高で1個の追加の炭素原子がNで置き換えられていることができ、縮合環は場合によりRでモノ−、ジ−もしくはトリ−置換されていることができるフェニル又はピリジル;
iii)2個の隣接環メンバーにおいて4員炭化水素部分に縮合して縮合6員芳香環を形成するフェニルであって、その部分は1もしくは2個の炭素原子がNで置き換えられており、縮合環は場合によりRでモノ−、ジ−もしくはトリ−置換されていることができるフェニル;
iv)場合によりRでモノ−、ジ−もしくはトリ−置換されていることができるナフチル;
v)5個の環原子を有し、結合点である1個の炭素原子を有し、1個の炭素原子が>O、>S、>NH又は>N(C1−4アルキル)により置き換えられており、最高で1個の追加の炭素原子が場合によりNで置き換えられていることができ、場合によりRでモノ−もしくはジ−置換されていることができ、且つ場合により、該炭素環原子の2個もしくはそれ未満がヘテロ原子により置き換えられている条件でベンゾ縮合していることができ、ここでベンゾ縮合部分は場合によりRでモノ−、ジ−もしくはトリ−置換されていることができる単環式芳香族炭化水素基;ならびに
vi)6個の環原子を有し、結合点である1個の炭素原子を有し、1もしくは2個の炭素原子がNにより置き換えられており、1個のNが場合によりN−オキシドに酸化されていることができ、場合によりRでモノ−もしくはジ−置換されていることができ、且つ場合によりベンゾ縮合していることができ、、ここでベンゾ縮合部分は場合によりRでモノ−もしくはジ−置換されていることができる単環式芳香族炭化水素基
より成る群から選ばれ;
がH、ハロ及びC1−6アルキルより成る群から選ばれ;
nが0、1又は2から選ばれ、但し、Rが−S−を介して結合している場合、nは1又は2であり;
がH、ハロ又はC1−6アルキルより成る群から選ばれるか、あるいは上記の構造中に二重結合が存在する場合には不在であり;
Arが:
A)場合によりRでモノ−、ジ−もしくはトリ−置換されていることができるか、あるいは隣接炭素上で−OC1−4アルキレンO−、−(CH2−3NH−、−(CH1−2NH(CH)−、−(CH2−3N(C1−4アルキル)−又は−(CH1−2N(C1−4アルキル)(CH)−でジ−置換されていることができるフェニル;
[Rは−OH、−C1−6アルキル、−OC1−6アルキル、フェニル、−Oフェニル、ベンジル、−Oベンジル、−C3−6シクロアルキル、−OC3−6シクロアルキル、−CN、−NO、−N(R)R(ここでR及びRはH、C1−6アルキル又はC1−6アルケニルから独立して選ばれるか、又はR及びRは結合している窒素と一緒になって、他の部分は脂肪族の炭化水素環を形成することができ、該環は4〜7個のメンバーを有し、場合により1個の炭素が>O、=N−、>NHもしくは>N(C1−4アルキル)で置き換えられていることができ、場合により1個の炭素が−OHで置換されていることができ、且つ場合により1もしくは2個の不飽和結合を環中に有していることができる)、−(C=O)N(R)R、−(N−R)COR、−(N−R)SO1−6アルキル(ここでRはH又はC1−6アルキルであるか、あるいは同じ置換基中の2個のRは結合しているアミドと一緒になって、他の部分は脂肪族の炭化水素環を形成することができ、該環は4〜6個のメンバーを有する)、−(C=O)C1−6アルキル、−(S=(O)n1)−C1−6アルキル(ここでn1は0、1又は2から選ばれる)、−SON(R)R、−SCF、ハロ、−CF、−OCF、−COOH及び−COOC1−6アルキルより成る群から選ばれる];
B)2個の隣接環メンバーにおいて3員炭化水素部分に縮合して縮合5員芳香環を形成するフェニル又はピリジルであって、その部分は1個の炭素原子が>O、>S、>NH又は>N(C1−4アルキル)により置き換えられており、且つその部分は場合により最高で1個の追加の炭素原子がNで置き換えられていることができ、縮合環は場合によりRでモノ−、ジ−もしくはトリ−置換されていることができるフェニル又はピリジル;
C)2個の隣接環メンバーにおいて4員炭化水素部分に縮合して縮合6員芳香環を形成するフェニルであって、その部分は1もしくは2個の炭素原子がNで置き換えられており、縮合環は場合によりRでモノ−、ジ−もしくはトリ−置換されていることができるフェニル;
D)場合によりRでモノ−、ジ−もしくはトリ−置換されていることができるナフチル;
E)5個の環原子を有し、結合点である1個の炭素原子を有し、1個の炭素原子が>O、>S、>NH又は>N(C1−4アルキル)により置き換えられており、最高で1個の追加の炭素原子が場合によりNで置き換えられていることができ、場合によりRでモノ−もしくはジ−置換されていることができ、且つ場合により、該炭素環原子の2個もしくはそれ未満がヘテロ原子により置き換えられている条件でベンゾ縮合していることができ、ここでベンゾ縮合部分は場合によりRでモノ−、ジ−もしくはトリ−置換されていることができる単環式芳香族炭化水素基;ならびに
F)6個の環原子を有し、結合点である1個の炭素原子を有し、1もしくは2個の炭素原子がNにより置き換えられており、1個のNが場合によりN−オキシドに酸化されていることができ、場合によりRでモノ−もしくはジ−置換されていることができ、且つ場合によりベンゾ縮合していることができ、、ここでベンゾ縮合部分は場合によりRでモノ−もしくはジ−置換されていることができる単環式芳香族炭化水素基
より成る群から選ばれ;
が:
I)RがH及び−C1−4アルキルより成る群から選ばれる−COOR
II)R及びRが水素、C1−6アルキル及び場合によりヒドロキシ置換されていることができるC3−6シクロアルキルより成る群から独立して選ばれるか、あるいはR及びRが結合している窒素と一緒になって他の部分は脂肪族の炭化水素環を形成することができ、該環は5〜7個のメンバーを有し、場合により1個の炭素は>O、=N−、>NH又は>N(C1−4アルキル)で置き換えられていることができ、且つ場合により環中に1もしくは2個の飽和結合を有することができる−CONR;ならびに
III)テトラゾリル、[1,2,4]トリアゾール−3−イルスルファニル、[1,2,4]トリアゾール−3−イルスルホニル、[1,2,4]トリアゾール−3−スルフィニル及び[1,2,3]トリアゾール−4−イルスルファニル、[1,2,3]トリアゾール−4−イルスルホニル、[1,2,3]トリアゾール−4−スルフィニル
より成る群から選ばれる
製造方法。
【請求項140】
該ピラゾール酸誘導体(I−A)が式(P8’)
【化9】

の化合物である請求項139の方法。
【請求項141】
該塩が該結晶化の前に少なくとも80%のエナンチオマー過剰率を有し、該結晶化生成物が少なくとも90%のエナンチオマー過剰率を有する請求項139の方法。
【請求項142】
該結晶化生成物がエナンチオマー的に純粋である請求項141の方法。
【請求項143】
該塩が結晶化の前に少なくとも80%の位置異性体過剰率を有し、該結晶化生成物が少なくとも90%の位置異性体過剰率を有する請求項139の方法。
【請求項144】
該結晶化生成物が少なくとも90%の位置異性体過剰率を有する請求項143の方法。
【請求項145】
該塩が該結晶化の前に少なくとも80%のエナンチオマー過剰率及び少なくとも80%の位置異性体過剰率を有し、該結晶化生成物が少なくとも90%のエナンチオマー過剰率及び少なくとも90%の位置異性体過剰率を有する請求項139の方法。
【請求項146】
該結晶化生成物がエナンチオマー的に純粋であり、且つ少なくとも99%の位置異性体過剰率を有する請求項145の方法。
【請求項147】
Ar結合炭素が飽和しており、且つ立体配置
【化10】

を有する請求項139の方法。
【請求項148】
Ar結合炭素が不飽和であり、且つ立体配置
【化11】

を有する請求項139の方法。
【請求項149】
場合によりRで置換されていることができるArが基GArから選ばれる請求項139の方法。
【請求項150】
場合によりRで置換されていることができるArが基PGArから選ばれる請求項139の方法。
【請求項151】
Arが基SGArから選ばれる請求項139の方法。
【請求項152】
0,1又は2個の該R置換基がある請求項139の方法。
【請求項153】
が基GRから選ばれる請求項139の方法。
【請求項154】
が基PGRから選ばれる請求項139の方法。
【請求項155】
が−H、−F及び−CHより成る群から選ばれる請求項139の方法。
【請求項156】
がHである請求項139の方法。
【請求項157】
nが0又は1である請求項139の方法。
【請求項158】
場合によりRで置換されていることができるRが基GRから選ばれる請求項13
9の方法。
【請求項159】
場合によりRで置換されていることができるRが基PGRから選ばれる請求項139の方法。
【請求項160】
が基SGRから選ばれる請求項139の方法。
【請求項161】
が基GRから選ばれる請求項139の方法。
【請求項162】
が基PGRから選ばれる請求項139の方法。
【請求項163】
場合によりRで置換されていることができるRが基GRから選ばれる請求項139の方法。
【請求項164】
場合によりRで置換されていることができるRが基PGRから選ばれる請求項139の方法。
【請求項165】
が基SGRから選ばれる請求項139の方法。
【請求項166】
が基GRから選ばれる請求項139の方法。
【請求項167】
が基PGRから選ばれる請求項139の方法。
【請求項168】
0,1又は2個の該R置換基がある請求項139の方法。
【請求項169】
が−H、−F、−Cl、−Br及び−CHより成る群から選ばれる請求項139の方法。
【請求項170】
がHである請求項169の方法。
【請求項171】
式(I)の化合物が(S)−3−[5−(3,4−ジクロロ−フェニル)−1−(4−メトキシ−フェニル)−1H−ピラゾール−3−イル]−2−m−トリル−プロピオン酸である請求項139の方法。
【請求項172】
式(I)の化合物が(S)−ナトリウム 3−[5−(3,4−ジクロロ−フェニル)−1−(4−メトキシ−フェニル)−1H−ピラゾール−3−イル]−2−m−トリル−プロピオネートである請求項139の方法。
【請求項173】
該ピラゾール酸誘導体及び該塩がキラルである請求項139の方法。
【請求項174】
該ピラゾール酸誘導体が該ピラゾール酸誘導体のピラゾール骨格中の窒素メンバーの置換に関する位置異性体の混合物を含んでなる請求項139の方法。
【請求項175】
該位置異性体の混合物が2つの位置異性体を含んでなり、それらはキラルである請求項174の方法。
【請求項176】
該ピラゾール酸誘導体が(S)−3−[5−(3,4−ジクロロ−フェニル)−1−(4−メトキシ−フェニル)−1H−ピラゾール−3−イル]−2−m−トリル−プロピオン酸を含んでなる請求項139の方法。
【請求項177】
該水量が該塩と等モルの水量の約10%以内である請求項139の方法。
【請求項178】
該水量が該塩と等モルの水量の5%以内である請求項139の方法。
【請求項179】
該水量が該塩と大体等モルである請求項139の方法。
【請求項180】
該媒体が、該塩が可溶性である溶媒成分及び該塩が該溶媒成分中より可溶性でない他の成分を含んでなる請求項139の方法。
【請求項181】
該媒体が、THF、MeOH、CHCl及びそれらの混合物より成る群から選ばれる溶媒を含んでなる、該塩が可溶性である溶媒成分ならびにCHCN、トルエン、ヘキサン及びそれらの混合物より成る群から選ばれる、該塩が該溶媒成分中より可溶性でない他の成分を含んでなる請求項139の方法。
【請求項182】
該媒体が、THFを含んでなる、該塩が可溶性である溶媒成分ならびにCHCNを含んでなる、該塩が該溶媒成分中より可溶性でない他の成分を含んでなる請求項139の方法。
【請求項183】
該塩がキラルであり、該結晶化がキラル分離生成物を生じ、該分離生成物のエナンチオマー過剰率が少なくとも90%である請求項139の方法。
【請求項184】
該塩がキラルであり、該結晶化がキラル分離生成物を生じ、該キラル分離生成物がエナンチオマー的に純粋である請求項139の方法。
【請求項185】
該水量が該塩と等モルの水量の5%以内であり、該媒体がTHFを含んでなる、該塩が可溶性である溶媒成分及びCHCNを含んでなる他の成分を含む請求項139の方法。
【請求項186】
該塩がアルカリ金属塩である請求項139の方法。
【請求項187】
該塩がナトリウム塩及びカリウム塩の1つである請求項186の方法。
【請求項188】
該塩がアミン塩である請求項139の方法。
【請求項189】
該塩がメグルミン塩、トロメタミン塩、トリブチルアミン塩、S−アルファ−メチルベンジルアミン及びエチレンジアミン塩の1つである請求項139の方法。
【請求項190】
該水量が該塩と等モルの水量の5%以内であり、該媒体がTHFを含んでなる、該塩が可溶性である溶媒成分及びCHCNを含んでなる他の成分を含み、該塩が(S)−ナトリウム 3−[5−(3,4−ジクロロ−フェニル)−1−(4−メトキシ−フェニル)−1H−ピラゾール−3−イル]−2−m−トリル−プロピオネートである請求項139の方法。
【請求項191】
式(I−A)
【化12】

[式中、置換基R、R、R、Ar、R及び指数nは式(I)の化合物に関する通りに定義される]
のピラゾール酸誘導体の塩を、ある量の該ピラゾール酸誘導体の該塩を含有し、ある水量を含有し、且つ該水量は該塩の該量と等モルの水量の約20%以内である媒体から結晶化させることを含んでなる方法により得られる生成物、そのエナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、製薬学的に許容され得る塩、エステル及びアミド。
【請求項192】
該ピラゾール酸誘導体(I−A)が式(P8’)
【化13】

の化合物である請求項191の方法。
【請求項193】
該塩が該結晶化の前に少なくとも80%のエナンチオマー過剰率を有し、該結晶化生成物が少なくとも90%のエナンチオマー過剰率を有する請求項191の方法。
【請求項194】
該結晶化生成物がエナンチオマー的に純粋である請求項191の方法。
【請求項195】
該塩が結晶化の前に少なくとも80%の位置異性体過剰率を有し、該結晶化生成物が少なくとも90%の位置異性体過剰率を有する請求項191の方法。
【請求項196】
該結晶化生成物が少なくとも90%の位置異性体過剰率を有する請求項191の方法。
【請求項197】
該塩が該結晶化の前に少なくとも80%のエナンチオマー過剰率及び少なくとも80%の位置異性体過剰率を有し、該結晶化生成物が少なくとも90%のエナンチオマー過剰率及び少なくとも90%の位置異性体過剰率を有する請求項191の方法。
【請求項198】
該結晶化生成物がエナンチオマー的に純粋であり、且つ少なくとも99%の位置異性体過剰率を有する請求項191の方法。
【請求項199】
Ar結合炭素が飽和しており、且つ立体配置
【化14】

を有する請求項191の方法。
【請求項200】
Ar結合炭素が不飽和であり、且つ立体配置
【化15】

を有する請求項191の方法。
【請求項201】
場合によりRで置換されていることができるArが基GArから選ばれる請求項191の方法。
【請求項202】
場合によりRで置換されていることができるArが基PGArから選ばれる請求項191の方法。
【請求項203】
Arが基SGArから選ばれる請求項191の方法。
【請求項204】
0,1又は2個の該R置換基がある請求項191の方法。
【請求項205】
が基GRから選ばれる請求項191の方法。
【請求項206】
が基PGRから選ばれる請求項191の方法。
【請求項207】
が−H、−F及び−CHより成る群から選ばれる請求項191の方法。
【請求項208】
がHである請求項191の方法。
【請求項209】
nが0又は1である請求項191の方法。
【請求項210】
場合によりRで置換されていることができるRが基GRから選ばれる請求項191の方法。
【請求項211】
場合によりRで置換されていることができるRが基PGRから選ばれる請求項191の方法。
【請求項212】
が基SGRから選ばれる請求項191の方法。
【請求項213】
が基GRから選ばれる請求項191の方法。
【請求項214】
が基PGRから選ばれる請求項191の方法。
【請求項215】
場合によりRで置換されていることができるRが基GRから選ばれる請求項191の方法。
【請求項216】
場合によりRで置換されていることができるRが基PGRから選ばれる請求項191の方法。
【請求項217】
が基SGRから選ばれる請求項191の方法。
【請求項218】
が基GRから選ばれる請求項191の方法。
【請求項219】
が基PGRから選ばれる請求項191の方法。
【請求項220】
0,1又は2個の該R置換基がある請求項191の方法。
【請求項221】
が−H、−F、−Cl、−Br及び−CHより成る群から選ばれる請求項191の方法。
【請求項222】
がHである請求項191の方法。
【請求項223】
式(I)の化合物が(S)−3−[5−(3,4−ジクロロ−フェニル)−1−(4−メトキシ−フェニル)−1H−ピラゾール−3−イル]−2−m−トリル−プロピオン酸である請求項191の方法。
【請求項224】
式(I)の化合物が(S)−ナトリウム 3−[5−(3,4−ジクロロ−フェニル)−1−(4−メトキシ−フェニル)−1H−ピラゾール−3−イル]−2−m−トリル−プロピオネートである請求項191の方法。
【請求項225】
該ピラゾール酸誘導体及び該塩がキラルである請求項191の方法。
【請求項226】
該ピラゾール酸誘導体が該ピラゾール酸誘導体のピラゾール骨格中の窒素メンバーの置換に関する位置異性体の混合物を含んでなる請求項191の方法。
【請求項227】
該位置異性体の混合物が2つの位置異性体を含んでなり、それらはキラルである請求項226の方法。
【請求項228】
該ピラゾール酸誘導体が(S)−3−[5−(3,4−ジクロロ−フェニル)−1−(4−メトキシ−フェニル)−1H−ピラゾール−3−イル]−2−m−トリル−プロピオン酸を含んでなる請求項191の方法。
【請求項229】
該水量が該塩と等モルの水量の約10%以内である請求項191の方法。
【請求項230】
該水量が該塩と等モルの水量の5%以内である請求項191の方法。
【請求項231】
該水量が該塩とほぼ等モルである請求項191の方法。
【請求項232】
該媒体が、該塩が可溶性である溶媒成分及び該塩が該溶媒成分中より可溶性でない他の成分を含んでなる請求項191の方法。
【請求項233】
該媒体が、THF、MeOH、CHCl及びそれらの混合物より成る群から選ばれる溶媒を含んでなる、該塩が可溶性である溶媒成分ならびにCHCN、トルエン、ヘキサン及びそれらの混合物より成る群から選ばれる、該塩が該溶媒成分中より可溶性でない他の成分を含んでなる請求項191の方法。
【請求項234】
該媒体がTHFを含んでなる、該塩が可溶性である溶媒成分ならびにCHCNを含んでなる、該塩が該溶媒成分中より可溶性でない他の成分を含んでなる請求項191の方法。
【請求項235】
該塩がキラルであり、該結晶化がキラル分離生成物を生じ、該分離生成物のエナンチオマー過剰率が少なくとも90%である請求項191の方法。
【請求項236】
該塩がキラルであり、該結晶化がキラル分離生成物を生じ、該キラル分離生成物がエナンチオマー的に純粋である請求項191の方法。
【請求項237】
該水量が該塩と等モルの水量の5%以内であり、該媒体がTHFを含んでなる、該塩が可溶性である溶媒成分及びCHCNを含んでなる他の成分を含む請求項191の方法。
【請求項238】
該塩がアルカリ金属塩である請求項191の方法。
【請求項239】
該塩がナトリウム塩及びカリウム塩の1つである請求項238の方法。
【請求項240】
該塩がアミン塩である請求項191の方法。
【請求項241】
該塩がメグルミン塩、トロメタミン塩、トリブチルアミン塩、S−アルファ−メチルベンジルアミン及びエチレンジアミン塩の1つである請求項240の方法。
【請求項242】
該水量が該塩と等モルの水量の5%以内であり、該媒体がTHFを含んでなる、該塩が可溶性である溶媒成分及びCHCNを含んでなる他の成分を含み、該塩が(S)−ナトリウム 3−[5−(3,4−ジクロロ−フェニル)−1−(4−メトキシ−フェニル)−1H−ピラゾール−3−イル]−2−m−トリル−プロピオネートである請求項191の方法。
【請求項243】
式(Q3’)
【化16】

のエステル化されたピラゾール誘導体を、リパーゼを用いて酵素的に分割することを含んでなり、ここでQ3’中のEstはEstがカルボン酸エステル基であるようにRの定義から選ばれる置換基であり、R、R、R、R、R、Ar、R及び指数nは式(I)の化合物に関する通りに定義される式(I)の化合物、そのエナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、製薬学的に許容され得る塩、エステル及びアミドの製造方法。
【請求項244】
化合物(Q3’)のエナンチオマーの1つ中のAr結合炭素が立体配置
【化17】

を有する請求項243の方法。
【請求項245】
場合によりRで置換されていることができるArが基GArから選ばれる請求項24
3の方法。
【請求項246】
場合によりRで置換されていることができるArが基PGArから選ばれる請求項243の方法。
【請求項247】
Arが基SGArから選ばれる請求項243の方法。
【請求項248】
0,1又は2個の該R置換基がある請求項243の方法。
【請求項249】
が基GRから選ばれる請求項243の方法。
【請求項250】
が基PGRから選ばれる請求項243の方法。
【請求項251】
が−H、−F及び−CHより成る群から選ばれる請求項243の方法。
【請求項252】
がHである請求項243の方法。
【請求項253】
nが0又は1である請求項243の方法。
【請求項254】
場合によりRで置換されていることができるRが基GRから選ばれる請求項243の方法。
【請求項255】
場合によりRで置換されていることができるRが基PGRから選ばれる請求項243の方法。
【請求項256】
が上記の基SGRから選ばれる請求項243の方法。
【請求項257】
が基GRから選ばれる請求項243の方法。
【請求項258】
が基PGRから選ばれる請求項243の方法。
【請求項259】
場合によりRで置換されていることができるRが基GRから選ばれる請求項243の方法。
【請求項260】
場合によりRで置換されていることができるRが基PGRから選ばれる請求項243の方法。
【請求項261】
が基SGRから選ばれる請求項243の方法。
【請求項262】
が基GRから選ばれる請求項243の方法。
【請求項263】
が基PGRから選ばれる請求項243の方法。
【請求項264】
0,1又は2個の該R置換基がある請求項243の方法。
【請求項265】
が−H、−F、−Cl、−Br及び−CHより成る群から選ばれる請求項243の方法。
【請求項266】
がHである請求項243の方法。
【請求項267】
式(I)の化合物が(S)−3−[5−(3,4−ジクロロ−フェニル)−1−(4−メトキシ−フェニル)−1H−ピラゾール−3−イル]−2−m−トリル−プロピオン酸である請求項243の方法。
【請求項268】
式(I)の化合物が(S)−ナトリウム 3−[5−(3,4−ジクロロ−フェニル)−1−(4−メトキシ−フェニル)−1H−ピラゾール−3−イル]−2−m−トリル−プロピオネートである請求項243の方法。
【請求項269】
該化合物(Q3’)が該化合物(Q3’)のピラゾール骨格中の窒素メンバーの置換に関する位置異性体の混合物を含んでなる請求項243の方法。
【請求項270】
該酵素的分割がキラル分割生成物を生じ、該分割生成物のエナンチオマー過剰率が少なくとも90%である請求項243の方法。
【請求項271】
該式(Q3’)の化合物のエナンチオマーSを優先的に加水分解するリパーゼを含んでなる酵素を用いて該酵素的分割を行なう請求項243の方法。
【請求項272】
ムコル・ミエヘイ,リオ(Mucor miehei,lyo);リゾムコル・ミエヘイ(Rhizomucor miehei);カンジダ・シクリンドラセア(Candida cyclindracea);及びそれらの混合物より成る群から選ばれるリパーゼを含んでなる酵素を用いて該酵素的分割を行なう請求項243の方法。
【請求項273】
リパーゼ、ムコル・ミエヘイ,リオを用いて該酵素的分割を行なう請求項243の方法。
【請求項274】
Altus触媒#8を用いて該酵素的分割を行なう請求項243の方法。
【請求項275】
酵素的分割をクエンチングし、分割生成物を分離して少なくとも2つの画分を形成することをさらに含んでなり、第1の画分は第2のエナンチオマーに関して過剰な第1のエナンチオマーを有する該分割生成物を含んでなり、第2の画分は該第1のエナンチオマーに関して過剰な該第2のエナンチオマーを有する生成物を含んでなる請求項243の方法。
【請求項276】
該第1のエナンチオマーがSエナンチオマーであり、該第2のエナンチオマーがRエナンチオマーである請求項275の方法。
【請求項277】
酵素的分割をクエンチングし、分割生成物を分離して、第1の画分が第2のエナンチオマーに関して過剰な第1のエナンチオマーを有する該分割生成物を含んでなり、第2の画分が該第1のエナンチオマーに関して過剰な該第2のエナンチオマーを有する生成物を含んでなる少なくとも2つの画分を形成し、そして該第2の画分をラセミ化させて再循環画分を形成することをさらに含んでなる請求項243の方法。
【請求項278】
該再循環画分を酵素的に分割することをさらに含んでなり、ここで該ラセミ化及び該酵素的分割は再循環を定義づけする請求項277の方法。
【請求項279】
該再循環を少なくとも1回行なう請求項277の方法。
【請求項280】
該第2の画分を塩基と混合することにより該ラセミ化を行なう請求項277の方法。
【請求項281】
該塩基が23より大きいpKを有する塩基である請求項280の方法。
【請求項282】
該塩基がカリウムビス(トリメチルシリル)アミドを含んでなる請求項280の方法。
【請求項283】
酵素的分割をクエンチングし、分割生成物を分離して少なくとも2つの画分を形成することをさらに含んでなり、第1の画分は第2のエナンチオマーに関して過剰な第1のエナンチオマーを有する該分割生成物を含んでなり、該第1のエナンチオマーはピラゾール酸誘導体の形態にあり、該第2のエナンチオマーはピラゾールエステル誘導体の形態にある請求項243の方法。
【請求項284】
該ピラゾール酸誘導体エナンチオマーの塩を形成することをさらに含んでなる請求項283の方法。
【請求項285】
該塩を結晶化させることをさらに含んでなる請求項284の方法。
【請求項286】
酵素的分割をクエンチングし、分割生成物を分離して少なくとも2つの画分を形成することをさらに含んでなり、第1の画分は第2のエナンチオマーに関して過剰な第1のエナンチオマーを有する該分割生成物を含んでなり、該第1のエナンチオマーは(S)−3−[5−(3,4−ジクロロ−フェニル)−1−(4−メトキシ−フェニル)−1H−ピラゾール−3−イル]−2−m−トリル−プロピオン酸である請求項243の方法。
【請求項287】
酵素的分割をクエンチングし、分割生成物を分離して少なくとも2つの画分を形成することをさらに含んでなり、第1の画分は第2のエナンチオマーに関して過剰な第1のエナンチオマーを有する該分割生成物を含んでなり、該第1のエナンチオマーは(S)−3−[5−(3,4−ジクロロ−フェニル)−1−(4−メトキシ−フェニル)−1H−ピラゾール−3−イル]−2−m−トリル−プロピオン酸である請求項286の方法。
【請求項288】
塩、(S)−ナトリウム 3−[5−(3,4−ジクロロ−フェニル)−1−(4−メトキシ−フェニル)−1H−ピラゾール−3−イル]−2−m−トリル−プロピオネートを形成することをさらに含んでなる請求項287の方法。
【請求項289】
該塩を結晶化させることをさらに含んでなる請求項288の方法。
【請求項290】
置換されたヒドラジンならびにβ−ジケトン、β−エナミノケトン及びα,β−不飽和−β−アミノケトンの少なくとも1種を縮合させてピラゾール誘導体を生成させることを含んでなる式(I)の化合物、そのエナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、製薬学的に許容され得る塩、エステル又はアミドの製造方法であって、該ピラゾール誘導体はピラゾール骨格中の窒素メンバーの1つが置換されたピラゾール骨格を有し、且つ該式(I)は
【化18】

[式中、
は水素、
a)場合によりRでモノ−、ジ−もしくはトリ−置換されていることができるか、あるいは隣接炭素上で−OC1−4アルキレンO−、−(CH2−3NH−、−(CH1−2NH(CH)−、−(CH2−3N(C1−4アルキル)−又は−(CH1−2N(C1−4アルキル)(CH)−でジ−置換されていることができるフ
ェニル;
[Rは−OH、−C1−6アルキル、−OC1−6アルキル、フェニル、−Oフェニル、ベンジル、−Oベンジル、−C3−6シクロアルキル、−OC3−6シクロアルキル、−CN、−NO、−N(R)R(ここでR及びRはH、C1−6アルキル又はC1−6アルケニルから独立して選ばれるか、又はR及びRは結合している窒素と一緒になって、他の部分は脂肪族の炭化水素環を形成することができ、該環は4〜7個のメンバーを有し、場合により1個の炭素が>O、=N−、>NHもしくは>N(C1−4アルキル)で置き換えられていることができ、場合により1個の炭素が−OHで置換されていることができ、且つ場合により1もしくは2個の不飽和結合を環中に有していることができる)、−(C=O)N(R)R、−(N−R)COR、−(N−R)SO1−6アルキル(ここでRはH又はC1−6アルキルであるか、あるいは同じ置換基中の2個のRは結合しているアミドと一緒になって、他の部分は脂肪族の炭化水素環を形成することができ、該環は4〜6個のメンバーを有する)、−(C=O)C1−6アルキル、−(S=(O))−C1−6アルキル(ここでnは0、1又は2から選ばれる)、−SON(R)R、−SCF、ハロ、−CF、−OCF、−COOH及び−COOC1−6アルキルより成る群から選ばれる];
b)2個の隣接環メンバーにおいて3員炭化水素部分に縮合して縮合5員芳香環を形成するフェニル又はピリジルであって、その部分は1個の炭素原子が>O、>S、>NH又は>N(C1−4アルキル)により置き換えられており、且つその部分は場合により最高で1個の追加の炭素原子がNで置き換えられていることができ、縮合環は場合によりRでモノ−、ジ−もしくはトリ−置換されていることができるフェニル又はピリジル;
c)2個の隣接環メンバーにおいて4員炭化水素部分に縮合して縮合6員芳香環を形成するフェニルであって、その部分は1もしくは2個の炭素原子がNで置き換えられており、縮合環は場合によりRでモノ−、ジ−もしくはトリ−置換されていることができるフェニル;
d)場合によりRでモノ−、ジ−もしくはトリ−置換されていることができるナフチル;
e)5個の環原子を有し、結合点である1個の炭素原子を有し、1個の炭素原子が>O、>S、>NH又は>N(C1−4アルキル)により置き換えられており、最高で2個の追加の炭素原子が場合によりNで置き換えられていることができ、場合によりRでモノ−もしくはジ−置換されていることができ、且つ場合により、該炭素環原子の2個もしくはそれ未満がヘテロ原子により置き換えられている条件でベンゾ縮合していることができ、ここでベンゾ縮合部分は場合によりRでモノ−、ジ−もしくはトリ−置換されていることができる単環式芳香族炭化水素基;
f)6個の環原子を有し、結合点である1個の炭素原子を有し、1もしくは2個の炭素原子がNにより置き換えられており、1個のNが場合によりN−オキシドに酸化されていることができ、場合によりRでモノ−もしくはジ−置換されていることができ、且つ場合によりベンゾ縮合していることができ、、ここでベンゾ縮合部分は場合によりRでモノ−もしくはジ−置換されていることができる単環式芳香族炭化水素基;
g)場合により1もしくは2個の炭素メンバーが>O、>NH又は>N(C1−4アルキル)により置き換えられていることができ、且つ場合により環中に1もしくは2個の不飽和結合を有することができ、且つ場合により環原子の1個が−OH、=O又は−CHで置換されていることができるアダマンチル又は単環式C5−7シクロアルキル;
h)C1−8アルキル;
i)a)〜g)のいずれか1つより成る群から選ばれる置換基でモノ−置換されたC1−4アルキル;
より成る群から選ばれる1−もしくは2−位置換基であり;
は:
i)場合によりRでモノ−、ジ−もしくはトリ−置換されていることができるか、あるいは隣接炭素上で−OC1−4アルキレンO−、−(CH2−3NH−、−(CH
1−2NH(CH)−、−(CH2−3N(C1−4アルキル)−又は−(CH1−2N(C1−4アルキル)(CH)−でジ−置換されていることができるフェニル;
[Rは−OH、−C1−6アルキル、−OC1−6アルキル、フェニル、−Oフェニル、ベンジル、−Oベンジル、−C3−6シクロアルキル、−OC3−6シクロアルキル、−CN、−NO、−N(R)R(ここでR及びRはH、C1−6アルキル、C1−6アルケニルから独立して選ばれるか、又はR及びRは結合している窒素と一緒になって、他の部分は脂肪族の炭化水素環を形成することができ、該環は4〜7個のメンバーを有し、場合により1個の炭素が>O、=N−、>NHもしくは>N(C1−4アルキル)で置き換えられていることができ、場合により1個の炭素が−OHで置換されていることができ、且つ場合により1もしくは2個の不飽和結合を環中に有していることができる)、−(C=O)N(R)R、−(N−R)COR、−(N−R)SO1−6アルキル(ここでRはH又はC1−6アルキルであるか、あるいは同じ置換基中の2個のRは結合しているアミドと一緒になって、他の部分は脂肪族の炭化水素環を形成することができ、該環は4〜6個のメンバーを有する)、−(C=O)C1−6アルキル、−(S=(O))−C1−6アルキル(ここでnは0、1又は2から選ばれる)、−SON(R)R、−SCF、ハロ、−CF、−OCF、−COOH及び−COOC1−6アルキルより成る群から選ばれる];
ii)2個の隣接環メンバーにおいて3員炭化水素部分に縮合して縮合5員芳香環を形成するフェニル又はピリジルであって、その部分は1個の炭素原子が>O、>S、>NH又は>N(C1−4アルキル)により置き換えられており、且つその部分は場合により最高で1個の追加の炭素原子がNで置き換えられていることができ、縮合環は場合によりRでモノ−、ジ−もしくはトリ−置換されていることができるフェニル又はピリジル;
iii)2個の隣接環メンバーにおいて4員炭化水素部分に縮合して縮合6員芳香環を形成するフェニルであって、その部分は1もしくは2個の炭素原子がNで置き換えられており、縮合環は場合によりRでモノ−、ジ−もしくはトリ−置換されていることができるフェニル;
iv)場合によりRでモノ−、ジ−もしくはトリ−置換されていることができるナフチル;
v)5個の環原子を有し、結合点である1個の炭素原子を有し、1個の炭素原子が>O、>S、>NH又は>N(C1−4アルキル)により置き換えられており、最高で1個の追加の炭素原子が場合によりNで置き換えられていることができ、場合によりRでモノ−もしくはジ−置換されていることができ、且つ場合により、該炭素環原子の2個もしくはそれ未満がヘテロ原子により置き換えられている条件でベンゾ縮合していることができ、ここでベンゾ縮合部分は場合によりRでモノ−、ジ−もしくはトリ−置換されていることができる単環式芳香族炭化水素基;ならびに
vi)6個の環原子を有し、結合点である1個の炭素原子を有し、1もしくは2個の炭素原子がNにより置き換えられており、1個のNが場合によりN−オキシドに酸化されていることができ、場合によりRでモノ−もしくはジ−置換されていることができ、且つ場合によりベンゾ縮合していることができ、、ここでベンゾ縮合部分は場合によりRでモノ−もしくはジ−置換されていることができる単環式芳香族炭化水素基
より成る群から選ばれ;
はH、ハロ及びC1−6アルキルより成る群から選ばれ;
nは0、1又は2から選ばれ、但し、Rが−S−を介して結合している場合、nは1又は2であり;
はH、ハロ又はC1−6アルキルより成る群から選ばれるか、あるいは上記の構造中に二重結合が存在する場合には不在であり;
Arは:
A)場合によりRでモノ−、ジ−もしくはトリ−置換されていることができるか、あるいは隣接炭素上で−OC1−4アルキレンO−、−(CH2−3NH−、−(CH
1−2NH(CH)−、−(CH2−3N(C1−4アルキル)−又は−(CH1−2N(C1−4アルキル)(CH)−でジ−置換されていることができるフェニル;
[Rは−OH、−C1−6アルキル、−OC1−6アルキル、フェニル、−Oフェニル、ベンジル、−Oベンジル、−C3−6シクロアルキル、−OC3−6シクロアルキル、−CN、−NO、−N(R)R(ここでR及びRはH、C1−6アルキル又はC1−6アルケニルから独立して選ばれるか、又はR及びRは結合している窒素と一緒になって、他の部分は脂肪族の炭化水素環を形成することができ、該環は4〜7個のメンバーを有し、場合により1個の炭素が>O、=N−、>NHもしくは>N(C1−4アルキル)で置き換えられていることができ、場合により1個の炭素が−OHで置換されていることができ、且つ場合により1もしくは2個の不飽和結合を環中に有していることができる)、−(C=O)N(R)R、−(N−R)COR、−(N−R)SO1−6アルキル(ここでRはH又はC1−6アルキルであるか、あるいは同じ置換基中の2個のRは結合しているアミドと一緒になって、他の部分は脂肪族の炭化水素環を形成することができ、該環は4〜6個のメンバーを有する)、−(C=O)C1−6アルキル、−(S=(O))−C1−6アルキル(ここでnは0、1又は2から選ばれる)、−SON(R)R、−SCF、ハロ、−CF、−OCF、−COOH及び−COOC1−6アルキルより成る群から選ばれる];
B)2個の隣接環メンバーにおいて3員炭化水素部分に縮合して縮合5員芳香環を形成するフェニル又はピリジルであって、その部分は1個の炭素原子が>O、>S、>NH又は>N(C1−4アルキル)により置き換えられており、且つその部分は場合により最高で1個の追加の炭素原子がNで置き換えられていることができ、縮合環は場合によりRでモノ−、ジ−もしくはトリ−置換されていることができるフェニル又はピリジル;
C)2個の隣接環メンバーにおいて4員炭化水素部分に縮合して縮合6員芳香環を形成するフェニルであって、その部分は1もしくは2個の炭素原子がNで置き換えられており、縮合環は場合によりRでモノ−、ジ−もしくはトリ−置換されていることができるフェニル;
D)場合によりRでモノ−、ジ−もしくはトリ−置換されていることができるナフチル;
E)5個の環原子を有し、結合点である1個の炭素原子を有し、1個の炭素原子が>O、>S、>NH又は>N(C1−4アルキル)により置き換えられており、最高で1個の追加の炭素原子が場合によりNで置き換えられていることができ、場合によりRでモノ−もしくはジ−置換されていることができ、且つ場合により、該炭素環原子の2個もしくはそれ未満がヘテロ原子により置き換えられている条件でベンゾ縮合していることができ、ここでベンゾ縮合部分は場合によりRでモノ−、ジ−もしくはトリ−置換されていることができる単環式芳香族炭化水素基;ならびに
F)6個の環原子を有し、結合点である1個の炭素原子を有し、1もしくは2個の炭素原子がNにより置き換えられており、1個のNが場合によりN−オキシドに酸化されていることができ、場合によりRでモノ−もしくはジ−置換されていることができ、且つ場合によりベンゾ縮合していることができ、、ここでベンゾ縮合部分は場合によりRでモノ−もしくはジ−置換されていることができる単環式芳香族炭化水素基
より成る群から選ばれ;
は:
I)RがH及び−C1−4アルキルより成る群から選ばれる−COOR
II)R及びRが水素、C1−6アルキル及び場合によりヒドロキシ置換されていることができるC3−6シクロアルキルより成る群から独立して選ばれるか、あるいはR及びRが結合している窒素と一緒になって他の部分は脂肪族の炭化水素環を形成することができ、該環は5〜7個のメンバーを有し、場合により1個の炭素は>O、=N−、>NH又は>N(C1−4アルキル)で置き換えられていることができ、且つ場合により環中に1もしくは2個の飽和結合を有することができる−CONR;ならびに
III)テトラゾリル、[1,2,4]トリアゾール−3−イルスルファニル、[1,2,4]トリアゾール−3−イルスルホニル、[1,2,4]トリアゾール−3−スルフィニル及び[1,2,3]トリアゾール−4−イルスルファニル、[1,2,3]トリアゾール−4−イルスルホニル、[1,2,3]トリアゾール−4−スルフィニル
より成る群から選ばれる]
ならびにそのエナンチオマー、ジアステレオマーならびに製薬学的に許容され得る塩及びエステルである製造方法。
【請求項291】
該縮合が位置選択的縮合である請求項290の方法。
【請求項292】
該β−ジケトンが式R4:
【化19】

の化合物を含んでなり、ここでRは該式(I)の化合物における通りに定義され、P’は除去されてヒドロキシル基を形成することができる保護基である請求項290の方法。
【請求項293】
該P’が、OP’がエーテル基であるような基である請求項292の方法。
【請求項294】
該P’がTHPである請求項292の方法。
【請求項295】
該β−エナミノケトンが式R4.2:
【化20】

の化合物を含んでなり、ここでRは該式(I)の化合物における通りに定義され、P’は除去されてヒドロキシル基を形成することができる保護基であり、R’及びR”はC1−4アルキル基の群から独立して選ばれる請求項290の方法。
【請求項296】
該P’が、OP’がエーテル基であるような基である請求項295の方法。
【請求項297】
P’がTHP及びアシルの1つである請求項295の方法。
【請求項298】
該R’及びR”のそれぞれがメチルである請求項295の方法。
【請求項299】
該α,β−不飽和−β−アミノケトンが式R4.3:
【化21】

の化合物を含んでなり、ここでRは該式(I)の化合物における通りに定義され、P’は除去されてヒドロキシル基を形成することができる保護基である請求項290の方法。
【請求項300】
該P’が、OP’がエーテル基であるような基である請求項299の方法。
【請求項301】
該P’がTHPである請求項299の方法。
【請求項302】
該置換されたヒドラジンが非−遊離塩基ヒドラジンである請求項290の方法。
【請求項303】
該非−遊離塩基ヒドラジンが4−メトキシフェニルヒドラジン・HClである請求項290の方法。
【請求項304】
該置換されたヒドラジンが遊離塩基ヒドラジンである請求項290の方法。
【請求項305】
該遊離塩基ヒドラジンが4−メトキシフェニルヒドラジンである請求項290の方法。
【請求項306】
該ピラゾール誘導体が少なくとも約90%の位置異性体過剰率を以って製造される請求項290の方法。
【請求項307】
該ピラゾール誘導体が少なくとも約95%の位置異性体過剰率を以って製造される請求項290の方法。
【請求項308】
該ピラゾール誘導体が第1のピラゾール誘導体と第2のピラゾール誘導体の混合物であり、ここで該第1のピラゾール誘導体は1−(R)−1H−ピラゾールにより規定されるピラゾール骨格における窒素−メンバー置換パターンを有し、該第2のピラゾール誘導体は2−(R)−2H−ピラゾールにより規定されるピラゾール骨格における窒素−メンバー置換パターンを有し、且つ該第1のピラゾール誘導体は該第2のピラゾール誘導体の量より多い量で得られる請求項290の方法。
【請求項309】
該ピラゾール誘導体が第1のピラゾール誘導体と第2のピラゾール誘導体の混合物であり、ここで該第1のピラゾール誘導体は1−(R)−1H−ピラゾールにより規定されるピラゾール骨格における窒素−メンバー置換パターンを有し、該第2のピラゾール誘導体は2−(R)−2H−ピラゾールにより規定されるピラゾール骨格における窒素−メンバー置換パターンを有し、且つ該第2のピラゾール誘導体は該第1のピラゾール誘導体の量より多い量で得られる請求項290の方法。
【請求項310】
該ピラゾール誘導体が第1のピラゾール誘導体と第2のピラゾール誘導体の混合物であり、ここで該第1のピラゾール誘導体は[5−(3,4−ジクロロ−フェニル)−1−(4−メトキシ−フェニル)−1H−ピラゾール−3−イル]−メタノールであり、該第2のピラゾール誘導体は[5−(3,4−ジクロロ−フェニル)−2−(4−メトキシ−フェニル)−2H−ピラゾール−3−イル]−メタノールであり、且つ該第1のピラゾール誘導体は該第2のピラゾール誘導体の量より多い量で得られる請求項290の方法。
【請求項311】
該ピラゾール誘導体が第1のピラゾール誘導体と第2のピラゾール誘導体の混合物であ
り、ここで該第1のピラゾール誘導体は[5−(3,4−ジクロロ−フェニル)−1−(4−メトキシ−フェニル)−1H−ピラゾール−3−イル]−メタノールであり、該第2のピラゾール誘導体は3−[5−(3,4−ジクロロ−フェニル)−2−(4−メトキシ−フェニル)−2H−ピラゾール−3−イル]−メタノールであり、且つ該第2のピラゾール誘導体は該第1のピラゾール誘導体の量より多い量で得られる請求項290の方法。
【請求項312】
該ピラゾール誘導体が式(R5’)
【化22】

[式中、R、R、R及びnは該式(I)の化合物における通りに定義される]
のピラゾールアルコール誘導体である請求項290の方法。
【請求項313】
該ピラゾール誘導体が式(R5’)
【化23】

[式中、R、R、R及びnは該式(I)の化合物における通りに定義される]
のピラゾールアルコール誘導体であり、該ピラゾールアルコール誘導体をハロゲン化して該ピラゾールアルコール誘導体中のヒドロキシル基をハロ基で置き換え、式(R6’)
【化24】

[式中、置換基X’は該ハロ基である]
の化合物を生成させることをさらに含んでなる請求項290の方法。
【請求項314】
該ハロ基がブロモ及びヨードの群中の1つである請求項313の方法。
【請求項315】
該ピラゾール誘導体が式(R5’)
【化25】

[式中、R、R、R及びnは該式(I)の化合物における通りに定義される]
のピラゾールアルコール誘導体であり、該ピラゾールアルコール誘導体をハロゲン化して該ピラゾールアルコール誘導体中のヒドロキシル基をハロ基で置き換え、式(R6’)
【化26】

[式中、置換基X’は該ハロ基である]
の化合物を生成させることをさらに含んでなり、且つアルキル化剤として該式(R6’)の化合物を用いてキラル剤(chiral agent)をアルキル化することをさらに含んでなる請求項290の方法。
【請求項316】
該キラル剤がキラルテトラヒドロ−インデノ−オキサゾール誘導体である請求項315の方法。
【請求項317】
該キラルテトラヒドロ−インデノ−オキサゾール誘導体が酸
【化27】

及びキラルテトラヒドロ−インデノ−オキサゾールから、有機塩基及び活性化剤の存在下で生成し、ここでArは該式(I)の化合物における通りに定義される請求項316の方法。
【請求項318】
該活性化剤が塩化ピバロイルである請求項317の方法。
【請求項319】
該キラルテトラヒドロ−インデノ−オキサゾール誘導体が低極性溶媒を含んでなる媒体中で生成する請求項317の方法。
【請求項320】
該R5’が[5−(3,4−ジクロロフェニル)−1−(4−メトキシフェニル)−1H−ピラゾール−3−イル]−メタノールであり、該R6’が[5−(3,4−ジクロロフェニル)−1−(4−メトキシフェニル)−1H−ピラゾールであり、該酸がm−トリル酢酸であり、該キラルテトラヒドロ−インデノ−オキサゾール誘導体が3−(2−m−トリル−アセチル)−3,3a,8,8a−テトラヒドロ−インデノ[1,2−d]オキサゾール−2−オンであり、該キラルテトラヒドロ−インデノ−オキサゾールが(3aS−シス)−(−)−3,3a,8,8a−テトラヒドロ−2H−インデノ[1,2−d]
−オキサゾール−2−オンである請求項316の方法。
【請求項321】
該ピラゾール誘導体が式(R5’)
【化28】

[式中、R、R、R及びnは該式(I)の化合物における通りに定義される]
のピラゾールアルコール誘導体であり、該ピラゾールアルコール誘導体をハロゲン化して該ピラゾールアルコール誘導体中のヒドロキシル基をハロ基で置き換え、式(R6’)
【化29】

[式中、置換基X’は該ハロ基である]
の化合物を生成させることをさらに含んでなり、且つアルキル化剤として該式(R6’)の化合物を用いてキラル剤をアルキル化してキラルピラゾール誘導体を生成させることをさらに含んでなる請求項290の方法。
【請求項322】
該キラル剤がキラルテトラヒドロ−インデノ−オキサゾール誘導体である請求項321の方法。
【請求項323】
該キラルピラゾール誘導体を酸化的加水分解及び酸性化して式(R8’)
【化30】

[式中、R、R、R、R、Ar及びnは該式(I)の化合物における通りに定義される]
のキラルピラゾール酸誘導体を生成させることをさらに含んでなり、ここで(R8’)中のAr−結合炭素メンバーは飽和ステレオジェン中心である請求項321の方法。
【請求項324】
該ピラゾール酸誘導体(R8’)の塩を生成させることをさらに含んでなる請求項323の方法。
【請求項325】
該塩を結晶化させることをさらに含んでなる請求項324の方法。
【請求項326】
該R5’が[5−(3,4−ジクロロフェニル)−1−(4−メトキシフェニル)−1
H−ピラゾール−3−イル]−メタノールであり、該R6’が[5−(3,4−ジクロロフェニル)−3−ヨードメチル−1−(4−メトキシフェニル)−1H−ピラゾールであり、該酸がm−トリル酢酸であり、該キラルテトラヒドロ−インデノ−オキサゾール誘導体が3−(2−m−トリル−アセチル)−3,3a,8,8a−テトラヒドロ−インデノ[1,2−d]オキサゾール−2−オンであり、該キラルテトラヒドロ−インデノ−オキサゾールが(3aS−シス)−(−)−3,3a,8,8a−テトラヒドロ−2H−インデノ[1,2−d]−オキサゾール−2−オンであり、該R8’が(S)−3−[5−(3,4−ジクロロ−フェニル)−1−(4−メトキシ−フェニル)−1H−ピラゾール−3−イル]−2−m−トリル−プロピオン酸であり、該ピラゾール酸誘導体の該塩が(S)−ナトリウム 3−[5−(3,4−ジクロロ−フェニル)−1−(4−メトキシ−フェニル)−1H−ピラゾール−3−イル]−2−m−トリル−プロピオネートである請求項324の方法。
【請求項327】
該β−ジケトンがβ−エナミノケトンの酸性加水分解から得られる請求項290の方法。
【請求項328】
該β−ジケトンがβ−エナミノケトンの酸性加水分解から得られ、該β−エナミノケトンがアセチレン性ケトンへのアミンの付加から得られる請求項290の方法。
【請求項329】
該β−ジケトンがβ−エナミノケトンの酸性加水分解から得られ、該β−エナミノケトンがアセチレン性ケトンへのアミンの付加から得られ、該アセチレン性ケトンがアミドのプロパルギル化及び該プロパルギル化の酸性クエンチングから得られる請求項290の方法。
【請求項330】
該β−ジケトンが(Z)−1−(3,4−ジクロロフェニル)−3−ヒドロキシ−4−[(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)オキシ]−2−ブテン−1−オンであり、該β−エナミノケトンが(E)−1−(3,4−ジクロロフェニル)−3−メトキシメチルアミノ−4−[(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)オキシ]−2−ブテン−1−オンであり、該アミドが3,4−ジクロロ−N−メトキシ−N−メチル−ベンズアミドであり、該アミンがN−メトキシメチルアミンであり、該アセチレン性ケトンが1−(3,4−ジクロロフェニル)−4−[(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)オキシ]−2−ブチン−1−オンであり、該プロパルギル化がテトラヒドロ−2−(2−プロピニルオキシ)−2H−ピランを用いて行なわれる請求項329の方法。
【請求項331】
該α,β−不飽和−β−アミノケトンがアミドのプロパルギル化及び塩化アンモニウムの飽和水溶液を用いる該プロパルギル化のクエンチングから得られる請求項290の方法。
【請求項332】
該β−ジケトンがβ−エナミノケトンの酸性加水分解から得られ、該β−エナミノケトンがアミン及びアセチレン性ケトンの付加から得られ、該アセチレン性ケトンがアミドのプロパルギル化及び該プロパルギル化の酸性クエンチングから得られ、該アミドが第1の(first)アミンと酸クロリドのアミド形成反応において得られる請求項290の方法。
【請求項333】
該第1のアミンがN,O−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩であり、該酸クロリドが3,4−ジクロロベンゾイルクロリドである請求項332の方法。
【請求項334】
該α,β−不飽和−β−アミノケトンがアミドのプロパルギル化及び塩化アンモニウムの飽和水溶液を用いる該プロパルギル化のクエンチングから得られ、該アミドがアミンと酸クロリドのアミド形成反応において得られる請求項290の方法。
【請求項335】
Ar−結合炭素が飽和しており、且つ立体配置
【化31】

を有する請求項290の方法。
【請求項336】
Ar−結合炭素が不飽和であり、且つ立体配置
【化32】

を有する請求項290の方法。
【請求項337】
式(I)の化合物において定義された通り場合によりRで置換されていることができるArが基GArから選ばれる請求項290の方法。
【請求項338】
式(I)の化合物において定義された通り場合によりRで置換されていることができるArが基PGArから選ばれる請求項290の方法。
【請求項339】
Arが基SGArから選ばれる請求項290の方法。
【請求項340】
0,1又は2個の該R置換基がある請求項290の方法。
【請求項341】
が基GRから選ばれる請求項290の方法。
【請求項342】
が基PGRから選ばれる請求項290の方法。
【請求項343】
が基GRから選ばれる請求項290の方法。
【請求項344】
が基PGRから選ばれる請求項290の方法。
【請求項345】
が−H、−F及び−CHより成る群から選ばれる請求項290の方法。
【請求項346】
がHである請求項290の方法。
【請求項347】
nが0又は1である請求項290の方法。
【請求項348】
式(I)の化合物において定義された通り場合によりRで置換されていることができるRが基GRから選ばれる請求項290の方法。
【請求項349】
式(I)の化合物において定義された通り場合によりRで置換されていることができるRが基PGRから選ばれる請求項290の方法。
【請求項350】
が基SGRから選ばれる請求項290の方法。
【請求項351】
が基GRから選ばれる請求項290の方法。
【請求項352】
が基PGRから選ばれる請求項290の方法。
【請求項353】
式(I)の化合物において定義された通り場合によりRで置換されていることができるRが基GRから選ばれる請求項290の方法。
【請求項354】
式(I)の化合物において定義された通り場合によりRで置換されていることができるRが基PGRから選ばれる請求項290の方法。
【請求項355】
が基SGRから選ばれる請求項290の方法。
【請求項356】
が基GRから選ばれる請求項290の方法。
【請求項357】
が基PGRから選ばれる請求項290の方法。
【請求項358】
0,1又は2個の該R置換基がある請求項290の方法。
【請求項359】
が−H、−F、−Cl、−Br及び−CHより成る群から選ばれる請求項290の方法。
【請求項360】
がHである請求項290の方法。
【請求項361】
式(I)の化合物が(S)−3−[5−(3,4−ジクロロ−フェニル)−1−(4−メトキシ−フェニル)−1H−ピラゾール−3−イル]−2−m−トリル−プロピオン酸である請求項290の方法。
【請求項362】
式(I)の化合物が(S)−ナトリウム 3−[5−(3,4−ジクロロ−フェニル)−1−(4−メトキシ−フェニル)−1H−ピラゾール−3−イル]−2−m−トリル−プロピオネートである請求項290の方法。
【請求項363】
アセチレン性エステルをアミドに付加させて付加生成物を形成せしめ、該付加生成物を置換されたヒドラジンと縮合させて式Q3’
【化33】

のピラゾールエステル誘導体を形成せしめることを含んでなる式(I)の化合物、そのエナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、製薬学的に許容され得る塩、エステル及びアミドの製造方法であって、ここでQ3’中の基EstはEstがカルボン酸エステル基であるようにRの定義から選ばれる置換基であり、且つ該式(I)が
【化34】

[式中、
は水素、
a)場合によりRでモノ−、ジ−もしくはトリ−置換されていることができるか、あるいは隣接炭素上で−OC1−4アルキレンO−、−(CH2−3NH−、−(CH1−2NH(CH)−、−(CH2−3N(C1−4アルキル)−又は−(CH1−2N(C1−4アルキル)(CH)−でジ−置換されていることができるフェニル;
[Rは−OH、−C1−6アルキル、−OC1−6アルキル、フェニル、−Oフェニル、ベンジル、−Oベンジル、−C3−6シクロアルキル、−OC3−6シクロアルキル、−CN、−NO、−N(R)R(ここでR及びRはH、C1−6アルキル又はC1−6アルケニルから独立して選ばれるか、又はR及びRは結合している窒素と一緒になって、他の部分は脂肪族の炭化水素環を形成することができ、該環は4〜7個のメンバーを有し、場合により1個の炭素が>O、=N−、>NHもしくは>N(C1−4アルキル)で置き換えられていることができ、場合により1個の炭素が−OHで置換されていることができ、且つ場合により1もしくは2個の不飽和結合を環中に有していることができる)、−(C=O)N(R)R、−(N−R)COR、−(N−R)SO1−6アルキル(ここでRはH又はC1−6アルキルであるか、あるいは同じ置換基中の2個のRは結合しているアミドと一緒になって、他の部分は脂肪族の炭化水素環を形成することができ、該環は4〜6個のメンバーを有する)、−(C=O)C1−6アルキル、−(S=(O))−C1−6アルキル(ここでnは0、1又は2から選ばれる)、−SON(R)R、−SCF、ハロ、−CF、−OCF、−COOH及び−COOC1−6アルキルより成る群から選ばれる];
b)2個の隣接環メンバーにおいて3員炭化水素部分に縮合して縮合5員芳香環を形成するフェニル又はピリジルであって、その部分は1個の炭素原子が>O、>S、>NH又は>N(C1−4アルキル)により置き換えられており、且つその部分は場合により最高で1個の追加の炭素原子がNで置き換えられていることができ、縮合環は場合によりRでモノ−、ジ−もしくはトリ−置換されていることができるフェニル又はピリジル;
c)2個の隣接環メンバーにおいて4員炭化水素部分に縮合して縮合6員芳香環を形成するフェニルであって、その部分は1もしくは2個の炭素原子がNで置き換えられており、縮合環は場合によりRでモノ−、ジ−もしくはトリ−置換されていることができるフェニル;
d)場合によりRでモノ−、ジ−もしくはトリ−置換されていることができるナフチル;
e)5個の環原子を有し、結合点である1個の炭素原子を有し、1個の炭素原子が>O、>S、>NH又は>N(C1−4アルキル)により置き換えられており、最高で2個の追加の炭素原子が場合によりNで置き換えられていることができ、場合によりRでモノ−もしくはジ−置換されていることができ、且つ場合により、該炭素環原子の2個もしくはそれ未満がヘテロ原子により置き換えられている条件でベンゾ縮合していることができ、ここでベンゾ縮合部分は場合によりRでモノ−、ジ−もしくはトリ−置換されていることができる単環式芳香族炭化水素基;
f)6個の環原子を有し、結合点である1個の炭素原子を有し、1もしくは2個の炭素原子がNにより置き換えられており、1個のNが場合によりN−オキシドに酸化されてい
ることができ、場合によりRでモノ−もしくはジ−置換されていることができ、且つ場合によりベンゾ縮合していることができ、、ここでベンゾ縮合部分は場合によりRでモノ−もしくはジ−置換されていることができる単環式芳香族炭化水素基;
g)場合により1もしくは2個の炭素メンバーが>O、>NH又は>N(C1−4アルキル)により置き換えられていることができ、且つ場合により環中に1もしくは2個の不飽和結合を有することができ、且つ場合により環原子の1個が−OH、=O又は−CHで置換されていることができるアダマンチル又は単環式C5−7シクロアルキル;
h)C1−8アルキル;
i)a)〜g)のいずれか1つより成る群から選ばれる置換基でモノ−置換されたC1−4アルキル;
より成る群から選ばれる1−もしくは2−位置換基であり;
は:
i)場合によりRでモノ−、ジ−もしくはトリ−置換されていることができるか、あるいは隣接炭素上で−OC1−4アルキレンO−、−(CH2−3NH−、−(CH1−2NH(CH)−、−(CH2−3N(C1−4アルキル)−又は−(CH1−2N(C1−4アルキル)(CH)−でジ−置換されていることができるフェニル;
[Rは−OH、−C1−6アルキル、−OC1−6アルキル、フェニル、−Oフェニル、ベンジル、−Oベンジル、−C3−6シクロアルキル、−OC3−6シクロアルキル、−CN、−NO、−N(R)R(ここでR及びRはH、C1−6アルキル、C1−6アルケニルから独立して選ばれるか、又はR及びRは結合している窒素と一緒になって、他の部分は脂肪族の炭化水素環を形成することができ、該環は4〜7個のメンバーを有し、場合により1個の炭素が>O、=N−、>NHもしくは>N(C1−4アルキル)で置き換えられていることができ、場合により1個の炭素が−OHで置換されていることができ、且つ場合により1もしくは2個の不飽和結合を環中に有していることができる)、−(C=O)N(R)R、−(N−R)COR、−(N−R)SO1−6アルキル(ここでRはH又はC1−6アルキルであるか、あるいは同じ置換基中の2個のRは結合しているアミドと一緒になって、他の部分は脂肪族の炭化水素環を形成することができ、該環は4〜6個のメンバーを有する)、−(C=O)C1−6アルキル、−(S=(O))−C1−6アルキル(ここでnは0、1又は2から選ばれる)、−SON(R)R、−SCF、ハロ、−CF、−OCF、−COOH及び−COOC1−6アルキルより成る群から選ばれる];
ii)2個の隣接環メンバーにおいて3員炭化水素部分に縮合して縮合5員芳香環を形成するフェニル又はピリジルであって、その部分は1個の炭素原子が>O、>S、>NH又は>N(C1−4アルキル)により置き換えられており、且つその部分は場合により最高で1個の追加の炭素原子がNで置き換えられていることができ、縮合環は場合によりRでモノ−、ジ−もしくはトリ−置換されていることができるフェニル又はピリジル;
iii)2個の隣接環メンバーにおいて4員炭化水素部分に縮合して縮合6員芳香環を形成するフェニルであって、その部分は1もしくは2個の炭素原子がNで置き換えられており、縮合環は場合によりRでモノ−、ジ−もしくはトリ−置換されていることができるフェニル;
iv)場合によりRでモノ−、ジ−もしくはトリ−置換されていることができるナフチル;
v)5個の環原子を有し、結合点である1個の炭素原子を有し、1個の炭素原子が>O、>S、>NH又は>N(C1−4アルキル)により置き換えられており、最高で1個の追加の炭素原子が場合によりNで置き換えられていることができ、場合によりRでモノ−もしくはジ−置換されていることができ、且つ場合により、該炭素環原子の2個もしくはそれ未満がヘテロ原子により置き換えられている条件でベンゾ縮合していることができ、ここでベンゾ縮合部分は場合によりRでモノ−、ジ−もしくはトリ−置換されていることができる単環式芳香族炭化水素基;ならびに
vi)6個の環原子を有し、結合点である1個の炭素原子を有し、1もしくは2個の炭素原子がNにより置き換えられており、1個のNが場合によりN−オキシドに酸化されていることができ、場合によりRでモノ−もしくはジ−置換されていることができ、且つ場合によりベンゾ縮合していることができ、、ここでベンゾ縮合部分は場合によりRでモノ−もしくはジ−置換されていることができる単環式芳香族炭化水素基
より成る群から選ばれ;
はH、ハロ及びC1−6アルキルより成る群から選ばれ;
nは0、1又は2から選ばれ、但し、Rが−S−を介して結合している場合、nは1又は2であり;
はH、ハロ又はC1−6アルキルより成る群から選ばれるか、あるいは上記の構造中に二重結合が存在する場合には不在であり;
Arは:
A)場合によりRでモノ−、ジ−もしくはトリ−置換されていることができるか、あるいは隣接炭素上で−OC1−4アルキレンO−、−(CH2−3NH−、−(CH1−2NH(CH)−、−(CH2−3N(C1−4アルキル)−又は−(CH1−2N(C1−4アルキル)(CH)−でジ−置換されていることができるフェニル;
[Rは−OH、−C1−6アルキル、−OC1−6アルキル、フェニル、−Oフェニル、ベンジル、−Oベンジル、−C3−6シクロアルキル、−OC3−6シクロアルキル、−CN、−NO、−N(R)R(ここでR及びRはH、C1−6アルキル又はC1−6アルケニルから独立して選ばれるか、又はR及びRは結合している窒素と一緒になって、他の部分は脂肪族の炭化水素環を形成することができ、該環は4〜7個のメンバーを有し、場合により1個の炭素が>O、=N−、>NHもしくは>N(C1−4アルキル)で置き換えられていることができ、場合により1個の炭素が−OHで置換されていることができ、且つ場合により1もしくは2個の不飽和結合を環中に有していることができる)、−(C=O)N(R)R、−(N−R)COR、−(N−R)SO1−6アルキル(ここでRはH又はC1−6アルキルであるか、あるいは同じ置換基中の2個のRは結合しているアミドと一緒になって、他の部分は脂肪族の炭化水素環を形成することができ、該環は4〜6個のメンバーを有する)、−(C=O)C1−6アルキル、−(S=(O))−C1−6アルキル(ここでnは0、1又は2から選ばれる)、−SON(R)R、−SCF、ハロ、−CF、−OCF、−COOH及び−COOC1−6アルキルより成る群から選ばれる];
B)2個の隣接環メンバーにおいて3員炭化水素部分に縮合して縮合5員芳香環を形成するフェニル又はピリジルであって、その部分は1個の炭素原子が>O、>S、>NH又は>N(C1−4アルキル)により置き換えられており、且つその部分は場合により最高で1個の追加の炭素原子がNで置き換えられていることができ、縮合環は場合によりRでモノ−、ジ−もしくはトリ−置換されていることができるフェニル又はピリジル;
C)2個の隣接環メンバーにおいて4員炭化水素部分に縮合して縮合6員芳香環を形成するフェニルであって、その部分は1もしくは2個の炭素原子がNで置き換えられており、縮合環は場合によりRでモノ−、ジ−もしくはトリ−置換されていることができるフェニル;
D)場合によりRでモノ−、ジ−もしくはトリ−置換されていることができるナフチル;
E)5個の環原子を有し、結合点である1個の炭素原子を有し、1個の炭素原子が>O、>S、>NH又は>N(C1−4アルキル)により置き換えられており、最高で1個の追加の炭素原子が場合によりNで置き換えられていることができ、場合によりRでモノ−もしくはジ−置換されていることができ、且つ場合により、該炭素環原子の2個もしくはそれ未満がヘテロ原子により置き換えられている条件でベンゾ縮合していることができ、ここでベンゾ縮合部分は場合によりRでモノ−、ジ−もしくはトリ−置換されていることができる単環式芳香族炭化水素基;ならびに
F)6個の環原子を有し、結合点である1個の炭素原子を有し、1もしくは2個の炭素原子がNにより置き換えられており、1個のNが場合によりN−オキシドに酸化されていることができ、場合によりRでモノ−もしくはジ−置換されていることができ、且つ場合によりベンゾ縮合していることができ、、ここでベンゾ縮合部分は場合によりRでモノ−もしくはジ−置換されていることができる単環式芳香族炭化水素基
より成る群から選ばれ;
は:
I)RがH及び−C1−4アルキルより成る群から選ばれる−COOR
II)R及びRが水素、C1−6アルキル及び場合によりヒドロキシ置換されていることができるC3−6シクロアルキルより成る群から独立して選ばれるか、あるいはR及びRが結合している窒素と一緒になって他の部分は脂肪族の炭化水素環を形成することができ、該環は5〜7個のメンバーを有し、場合により1個の炭素は>O、=N−、>NH又は>N(C1−4アルキル)で置き換えられていることができ、且つ場合により環中に1もしくは2個の飽和結合を有することができる−CONR;ならびに
III)テトラゾリル、[1,2,4]トリアゾール−3−イルスルファニル、[1,2,4]トリアゾール−3−イルスルホニル、[1,2,4]トリアゾール−3−スルフィニル及び[1,2,3]トリアゾール−4−イルスルファニル、[1,2,3]トリアゾール−4−イルスルホニル、[1,2,3]トリアゾール−4−スルフィニル
より成る群から選ばれる]
ならびにそのエナンチオマー、ジアステレオマーならびに製薬学的に許容され得る塩及びエステルである製造方法。
【請求項364】
該縮合が位置選択的縮合である請求項363の方法。
【請求項365】
該ピラゾール誘導体が少なくとも約90%の位置異性体過剰率を以って生成する請求項363の方法。
【請求項366】
該ピラゾールエステル誘導体がラセミ体である請求項363の方法。
【請求項367】
塩化アンモニウムの飽和水溶液を用いて該付加をクエンチングすることをさらに含んでなる請求項363の方法。
【請求項368】
該ピラゾールエステル誘導体がラセミ体であり、該ラセミ体を酵素的に分割することをさらに含んでなる請求項363の方法。
【請求項369】
リパーゼを用いて該酵素的分割を行って式(P8’)
【化35】

のキラルピラゾール酸誘導体を生成させ、ここでP8’中のAr−結合炭素メンバーはステレオジェン中心であり、該ステレオジェンのエナンチオマーの1つは他のエナンチオマーに関して過剰に存在する請求項368の方法。
【請求項370】
該ピラゾール酸誘導体の塩の形成をさらに含んでなる請求項369の方法。
【請求項371】
該ピラゾール酸誘導体の該塩の結晶化をさらに含んでなる請求項370の方法。
【請求項372】
該酵素的分割がキラル分割生成物を生じ、該分割生成物のエナンチオマー過剰率が少なくとも90%である請求項369の方法。
【請求項373】
該式(P8’)の化合物のエナンチオマーSを優先的に加水分解するリパーゼを含んでなる酵素を用いて該酵素的分割を行なう請求項369の方法。
【請求項374】
ムコル・ミエヘイ,リオ;リゾムコル・ミエヘイ;カンジダ・シクリンドラセア;及びそれらの混合物より成る群から選ばれるリパーゼを含んでなる酵素を用いて該酵素的分割を行なう請求項369の方法。
【請求項375】
リパーゼ、ムコル・ミエヘイ,リオを用いて該酵素的分割を行なう請求項369の方法。
【請求項376】
Altus触媒#8を用いて該酵素的分割を行なう請求項369の方法。
【請求項377】
酵素的分割をクエンチングし、分割生成物を分離して少なくとも2つの画分を形成することをさらに含んでなり、第1の画分は第2のエナンチオマーに関して過剰な第1のエナンチオマーを有する該分割生成物を含んでなり、第2の画分は該第1のエナンチオマーに関して過剰な該第2のエナンチオマーを有する生成物を含んでなる請求項369の方法。
【請求項378】
該第1のエナンチオマーがSエナンチオマーであり、該第2のエナンチオマーがRエナンチオマーである請求項377の方法。
【請求項379】
酵素的分割をクエンチングし、分割生成物を分離して、第1の画分が第2のエナンチオマーに関して過剰な第1のエナンチオマーを有する該分割生成物を含んでなり、第2の画分が該第1のエナンチオマーに関して過剰な該第2のエナンチオマーを有する生成物を含んでなる少なくとも2つの画分を形成し、そして該第2の画分をラセミ化させて再循環画分を形成することをさらに含んでなる請求項369の方法。
【請求項380】
該再循環画分を酵素的に分割することをさらに含んでなり、ここで該ラセミ化及び該酵素的分割は再循環を定義づけする請求項369の方法。
【請求項381】
該再循環を少なくとも1回行なう請求項380の方法。
【請求項382】
該第2の画分を塩基と混合することにより該ラセミ化を行なう請求項379の方法。
【請求項383】
該塩基が23より大きいpKを有する塩基である請求項382の方法。
【請求項384】
該塩基がカリウムビス(トリメチルシリル)アミドを含んでなる請求項382の方法。
【請求項385】
酵素的分割をクエンチングし、分割生成物を分離して少なくとも2つの画分を形成することをさらに含んでなり、第1の画分は第2のエナンチオマーに関して過剰な第1のエナンチオマーを有する該分割生成物を含んでなり、該第1のエナンチオマーはピラゾール酸誘導体の形態にあり、該第2のエナンチオマーはピラゾールエステル誘導体の形態にある請求項369の方法。
【請求項386】
該ピラゾール酸誘導体エナンチオマーの塩を形成することをさらに含んでなる請求項3
85の方法。
【請求項387】
該塩を結晶化させることをさらに含んでなる請求項386の方法。
【請求項388】
酵素的分割をクエンチングし、分割生成物を分離して少なくとも2つの画分を形成することをさらに含んでなり、第1の画分は第2のエナンチオマーに関して過剰な第1のエナンチオマーを有する該分割生成物を含んでなり、該第1のエナンチオマーは(S)−3−[5−(3,4−ジクロロ−フェニル)−1−(4−メトキシ−フェニル)−1H−ピラゾール−3−イル]−2−m−トリル−プロピオン酸である請求項369の方法。
【請求項389】
塩、(S)−ナトリウム 3−[5−(3,4−ジクロロ−フェニル)−1−(4−メトキシ−フェニル)−1H−ピラゾール−3−イル]−2−m−トリル−プロピオネートを形成することをさらに含んでなる請求項388の方法。
【請求項390】
該塩を結晶化させることをさらに含んでなる請求項389の方法。
【請求項391】
該塩を媒体から結晶化させることをさらに含んでなり、ここで該媒体はある量の該塩を含有し、該媒体はある水量を含有し、且つ該水量は該塩の該量と等モルである水量の約20%以内である請求項386の方法。
【請求項392】
該塩が該結晶化の前に少なくとも80%のエナンチオマー過剰率を有し、該結晶化生成物が少なくとも90%のエナンチオマー過剰率を有する請求項391の方法。
【請求項393】
該結晶化生成物がエナンチオマー的に純粋である請求項391の方法。
【請求項394】
該塩が結晶化の前に少なくとも80%の位置異性体過剰率を有し、該結晶化生成物が少なくとも90%の位置異性体過剰率を有する請求項391の方法。
【請求項395】
該結晶化生成物が少なくとも90%の位置異性体過剰率を有する請求項391の方法。
【請求項396】
該塩が該結晶化の前に少なくとも80%のエナンチオマー過剰率及び少なくとも80%の位置異性体過剰率を有し、該結晶化生成物が少なくとも90%のエナンチオマー過剰率及び少なくとも90%の位置異性体過剰率を有する請求項391の方法。
【請求項397】
該結晶化生成物がエナンチオマー的に純粋であり、且つ少なくとも99%の位置異性体過剰率を有する請求項391の方法。
【請求項398】
Ar結合炭素が飽和しており、且つ立体配置
【化36】

を有する請求項386の方法。
【請求項399】
Ar結合炭素が不飽和であり、且つ立体配置
【化37】

を有する請求項386の方法。
【請求項400】
場合によりRで置換されていることができるArが基GArから選ばれる請求項386の方法。
【請求項401】
場合によりRで置換されていることができるArが基PGArから選ばれる請求項386の方法。
【請求項402】
Arが基SGArから選ばれる請求項386の方法。
【請求項403】
該ピラゾール酸誘導体及び該塩がキラルである請求項386の方法。
【請求項404】
該ピラゾール酸誘導体が該ピラゾール酸誘導体のピラゾール骨格中の窒素メンバーの置換に関する位置異性体の混合物を含んでなる請求項386の方法。
【請求項405】
該位置異性体の混合物が2つの位置異性体を含んでなり、それらはキラルである請求項404の方法。
【請求項406】
該ピラゾール酸誘導体が(S)−3−[5−(3,4−ジクロロ−フェニル)−1−(4−メトキシ−フェニル)−1H−ピラゾール−3−イル]−2−m−トリル−プロピオン酸を含んでなる請求項386の方法。
【請求項407】
該水量が該塩と等モルの水量の約10%以内である請求項391の方法。
【請求項408】
該水量が該塩と等モルの水量の5%以内である請求項391の方法。
【請求項409】
該水量が該塩と大体等モルである請求項391の方法。
【請求項410】
該媒体が、該塩が可溶性である溶媒成分及び該塩が該溶媒成分中より可溶性でない他の成分を含んでなる請求項391の方法。
【請求項411】
該媒体が、THF、MeOH、CHCl及びそれらの混合物より成る群から選ばれる溶媒を含んでなる、該塩が可溶性である溶媒成分ならびにCHCN、トルエン、ヘキサン及びそれらの混合物より成る群から選ばれる、該塩が該溶媒成分中より可溶性でない他の成分を含んでなる請求項391の方法。
【請求項412】
該媒体がTHFを含んでなる、該塩が可溶性である溶媒成分ならびにCHCNを含んでなる、該塩が該溶媒成分中より可溶性でない他の成分を含んでなる請求項391の方法。
【請求項413】
該塩がキラルであり、該結晶化がキラル分離生成物を生じ、該分離生成物のエナンチオマー過剰率が少なくとも90%である請求項391の方法。
【請求項414】
該塩がキラルであり、該結晶化がキラル分離生成物を生じ、該キラル分離生成物がエナンチオマー的に純粋である請求項391の方法。
【請求項415】
該水量が該塩と等モルの水量の5%以内であり、該媒体がTHFを含んでなる、該塩が可溶性である溶媒成分及びCHCNを含んでなる他の成分を含む請求項391の方法。
【請求項416】
該塩がアルカリ金属塩である請求項391の方法。
【請求項417】
該塩がナトリウム塩及びカリウム塩の1つである請求項416の方法。
【請求項418】
該塩がアミン塩である請求項391の方法。
【請求項419】
該塩がメグルミン塩、トロメタミン塩、トリブチルアミン塩、S−アルファ−メチルベンジルアミン及びエチレンジアミン塩の1つである請求項418の方法。
【請求項420】
該水量が該塩と等モルの水量の5%以内であり、該媒体がTHFを含んでなる、該塩が可溶性である溶媒成分及びCHCNを含んでなる他の成分を含み、該塩が(S)−ナトリウム 3−[5−(3,4−ジクロロ−フェニル)−1−(4−メトキシ−フェニル)−1H−ピラゾール−3−イル]−2−m−トリル−プロピオネートである請求項391の方法。
【請求項421】
該アセチレン性エステルをエステル
【化38】

のプロパルギル化により得ることをさらに含んでなる請求項363の方法。
【請求項422】
該アミドが3,4−ジクロロ−N−メトキシ−N−メチル−ベンズアミドである請求項363の方法。
【請求項423】
該置換されたヒドラジンが非−遊離塩基ヒドラジンである請求項363の方法。
【請求項424】
該非−遊離塩基ヒドラジンが4−メトキシフェニルヒドラジン・HClである請求項423の方法。
【請求項425】
該置換されたヒドラジンが遊離塩基ヒドラジンである請求項363の方法。
【請求項426】
該遊離塩基ヒドラジンが4−メトキシフェニルヒドラジンである請求項363の方法。
【請求項427】
該ピラゾール誘導体が第1のピラゾール誘導体と第2のピラゾール誘導体の混合物であり、ここで該第1のピラゾール誘導体は1−(R)−1H−ピラゾールにより規定されるピラゾール骨格における窒素−メンバー置換パターンを有し、該第2のピラゾール誘導体は2−(R)−2H−ピラゾールにより規定されるピラゾール骨格における窒素−メンバー置換パターンを有し、且つ該第1のピラゾール誘導体は該第2のピラゾール誘導体の量より多い量で得られる請求項363の方法。
【請求項428】
該ピラゾール誘導体が第1のピラゾール誘導体と第2のピラゾール誘導体の混合物であり、ここで該第1のピラゾール誘導体は1−(R)−1H−ピラゾールにより規定されるピラゾール骨格における窒素−メンバー置換パターンを有し、該第2のピラゾール誘導
体は2−(R)−2H−ピラゾールにより規定されるピラゾール骨格における窒素−メンバー置換パターンを有し、且つ該第2のピラゾール誘導体は該第1のピラゾール誘導体の量より多い量で得られる請求項363の方法。
【請求項429】
該ピラゾール誘導体が第1のピラゾール誘導体と第2のピラゾール誘導体の混合物であり、ここで該第1のピラゾール誘導体は3−[5−(3,4−ジクロロ−フェニル)−1−(4−メトキシ−フェニル)−1H−ピラゾール−3−イル]−2−m−トリル−プロピオン酸であり、該第2のピラゾール誘導体は3−[5−(3,4−ジクロロ−フェニル)−2−(4−メトキシ−フェニル)−2H−ピラゾール−3−イル]−2−m−トリル−プロピオン酸であり、且つ該第1のピラゾール誘導体は該第2のピラゾール誘導体の量より多い量で得られる請求項363の方法。
【請求項430】
該ピラゾール誘導体が第1のピラゾール誘導体と第2のピラゾール誘導体の混合物であり、ここで該第1のピラゾール誘導体は3−[5−(3,4−ジクロロ−フェニル)−1−(4−メトキシ−フェニル)−1H−ピラゾール−3−イル]−2−m−トリル−プロピオン酸であり、該第2のピラゾール誘導体は3−[5−(3,4−ジクロロ−フェニル)−2−(4−メトキシ−フェニル)−2H−ピラゾール−3−イル]−2−m−トリル−プロピオン酸であり、且つ該第2のピラゾール誘導体は該第1のピラゾール誘導体の量より多い量で得られる請求項363の方法。
【請求項431】
Ar−結合炭素が飽和しており、且つ立体配置
【化39】

を有する請求項363の方法。
【請求項432】
Ar−結合炭素が不飽和であり、且つ立体配置
【化40】

を有する請求項363の方法。
【請求項433】
式(I)の化合物において定義された通り場合によりRで置換されていることができるArが基GArから選ばれる請求項363の方法。
【請求項434】
式(I)の化合物において定義された通り場合によりRで置換されていることができるArが基PGArから選ばれる請求項363の方法。
【請求項435】
Arが基SGArから選ばれる請求項363の方法。
【請求項436】
0,1又は2個の該R置換基がある請求項363の方法。
【請求項437】
が基GRから選ばれる請求項363の方法。
【請求項438】
が基PGRから選ばれる請求項363の方法。
【請求項439】
が基GRから選ばれる請求項363の方法。
【請求項440】
が基PGRから選ばれる請求項363の方法。
【請求項441】
が−H、−F及び−CHより成る群から選ばれる請求項363の方法。
【請求項442】
がHである請求項363の方法。
【請求項443】
nが0又は1である請求項363の方法。
【請求項444】
式(I)の化合物において定義された通り場合によりRで置換されていることができるRが基GRから選ばれる請求項363の方法。
【請求項445】
式(I)の化合物において定義された通り場合によりRで置換されていることができるRが基PGRから選ばれる請求項363の方法。
【請求項446】
が基SGRから選ばれる請求項363の方法。
【請求項447】
が基GRから選ばれる請求項363の方法。
【請求項448】
が基PGRから選ばれる請求項363の方法。
【請求項449】
式(I)の化合物において定義された通り場合によりRで置換されていることができるRが基GRから選ばれる請求項363の方法。
【請求項450】
式(I)の化合物において定義された通り場合によりRで置換されていることができるRが基PGRから選ばれる請求項363の方法。
【請求項451】
が基SGRから選ばれる請求項450の方法。
【請求項452】
が基GRから選ばれる請求項363の方法。
【請求項453】
が基PGRから選ばれる請求項363の方法。
【請求項454】
0,1又は2個の該R置換基がある請求項363の方法。
【請求項455】
が−H、−F、−Cl、−Br及び−CHより成る群から選ばれる請求項363の方法。
【請求項456】
がHである請求項363の方法。
【請求項457】
式(I)の化合物が(S)−3−[5−(3,4−ジクロロ−フェニル)−1−(4−メトキシ−フェニル)−1H−ピラゾール−3−イル]−2−m−トリル−プロピオン酸である請求項363の方法。
【請求項458】
式(I)の化合物が(S)−ナトリウム 3−[5−(3,4−ジクロロ−フェニル)−1−(4−メトキシ−フェニル)−1H−ピラゾール−3−イル]−2−m−トリル−プロピオネートである請求項363の方法。
【請求項459】
式(I)の化合物が固体(S)−3−[5−(3,4−ジクロロ−フェニル)−1−(4−メトキシ−フェニル)−1H−ピラゾール−3−イル]−2−m−トリル−プロピオン酸である請求項45の方法。
【請求項460】
式(I)の化合物が固体(S)−3−[5−(3,4−ジクロロ−フェニル)−1−(4−メトキシ−フェニル)−1H−ピラゾール−3−イル]−2−m−トリル−プロピオン酸である請求項47の方法。
【請求項461】
式(I)の化合物が固体(S)−3−[5−(3,4−ジクロロ−フェニル)−1−(4−メトキシ−フェニル)−1H−ピラゾール−3−イル]−2−m−トリル−プロピオン酸である請求項58の方法。
【請求項462】
式(I)の化合物が固体(S)−3−[5−(3,4−ジクロロ−フェニル)−1−(4−メトキシ−フェニル)−1H−ピラゾール−3−イル]−2−m−トリル−プロピオン酸である請求項290の方法。
【請求項463】
該ピラゾール酸誘導体(R8’)を固体として単離することをさらに含んでなる請求項323の方法。
【請求項464】
式(I)の化合物が固体(S)−3−[5−(3,4−ジクロロ−フェニル)−1−(4−メトキシ−フェニル)−1H−ピラゾール−3−イル]−2−m−トリル−プロピオン酸である請求項363の方法。

【公表番号】特表2007−521301(P2007−521301A)
【公表日】平成19年8月2日(2007.8.2)
【国際特許分類】
【出願番号】特願2006−518735(P2006−518735)
【出願日】平成16年6月30日(2004.6.30)
【国際出願番号】PCT/US2004/021020
【国際公開番号】WO2005/005393
【国際公開日】平成17年1月20日(2005.1.20)
【出願人】(390033008)ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ (616)
【氏名又は名称原語表記】JANSSEN PHARMACEUTICA NAAMLOZE VENNOOTSCHAP
【Fターム(参考)】