ＣＣＲ２の４−アゼチジニル−１−フェニル−シクロヘキサンアンタゴニスト
本発明は、式（Ｉ）の化合物を含み、
【化１】
式中、Ｘ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、及びＲ4は明細書に定義される通りのものである。本発明はまた、症候群、障害又は疾患を、予防する、処置する又は寛解させる方法も含み、ここで上記症候群、障害又は疾患は２型糖尿病、肥満症及び喘息である。本発明はまた、治療上の有効量の少なくとも１種の式（Ｉ）の化合物を投与することによって、哺乳類においてＣＣＲ２活性を阻害する方法を含む。
【化１】
式中、Ｘ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、及びＲ4は明細書に定義される通りのものである。本発明はまた、症候群、障害又は疾患を、予防する、処置する又は寛解させる方法も含み、ここで上記症候群、障害又は疾患は２型糖尿病、肥満症及び喘息である。本発明はまた、治療上の有効量の少なくとも１種の式（Ｉ）の化合物を投与することによって、哺乳類においてＣＣＲ２活性を阻害する方法を含む。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物、並びにこれらの溶媒和物、水和物、互変異性体、プロドラッグ及び製薬上許容され得る塩
【化１】
（式中、
ＸはＮＨ2、Ｆ、Ｈ、ＳＨ、Ｓ（Ｏ）ＣＨ3、ＳＣＨ3、ＳＯ2ＣＨ3、又はＯＨであり；
Ｒ1は場合により１個又は２個の置換基で置換されたフェニルであり、前記置換基のうちの１つは：ＯＣ(1〜4)アルキル、ＳＣ(1〜4)アルキル、ＳＯＣ(1〜4)アルキル、ＳＯ2Ｃ(1〜4)アルキル、−ＯＳＯ2ＮＨ2、−ＳＯ2ＮＨＣ(1〜4)アルキル、−ＯＳＯ2ＮＨ2、−ＳＯ2ＮＨ2、Ｎ（Ｃ(1〜4)アルキル）2、ＮＨ2、ＮＨＣ(1〜4)アルキル、ＮＨＳＯ2Ｃ(1〜4)アルキル、Ｎ（ＳＯ2ＣＨ3）2、ＯＨ、ＯＣ(1〜4)アルキルＣＯ2Ｃ(1〜4)アルキル、ＯＣ(1〜4)アルキルＣＯ2Ｈ、ＯＣＨ2ＣＨ2Ｎ（Ｃ(1〜4)アルキル）2、Ｆ、Ｃｌ、ＣＨ2ＣＮ、ＣＮ、Ｃ(1〜4)アルキル、ＮＨＣＯ2Ｈ、ＮＨＣＯ2Ｃ(1〜4)アルキル、ＮＨＣＯＣ(1〜4)アルキル、−Ｃ≡ＣＨ、ＣＯＮＨ2、ＮＨＣＯＮＨ2、ＮＨＣＯＮＨＣ(1〜4)アルキル、ＣＯＮＨＣ(1〜4)アルキル、ＣＨ2ＣＯＮＨＣ(1〜4)アルキル、Ｃ(1〜4)アルキルＣＯＮＨ2、Ｃ(1〜4)アルキルＣＯ2Ｃ(1〜4)アルキル、Ｃ(1〜4)アルキルＣＯ2Ｈ、ＣＯ2Ｈ、ＣＨ2Ｃ（ＮＨ）ＮＨ2、ＣＯ2Ｃ(1〜4)アルキル、ＣＦ3、ＯＣＨＦ2、ＣＨＦ2、ＯＣＦ3、ＯＣＨ2ＣＦ3、シクロアルキル、ヘテロシクリル、フェノキシ、フェニル、ＣＨ2フェニル、ＣＨ2ヘテロアリール、及びヘテロアリールからなる群から選択され；存在する場合、第２置換基はＦ、Ｃ(2〜4)アルキル及びＯＣＨ3からなる群から選択され、又は前記フェニルは隣接する２個の炭素原子上で置換されて、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾフラニル、インドリル、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾ［ｂ］チオフェニル、３Ｈ−ベンゾチアゾール−２−オンイル、３Ｈ−ベンゾオキサゾール−２−オンイル、１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オンイル、１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾリル、ベンゾ［１，３］ジオキソリル、２，３−ジヒドロ−ベンゾフラニル、２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシニルからなる群から選択される縮合二環系を形成してよく、ここで、前記３Ｈ−ベンゾオキサゾール−２−オンイル、前記１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オンイル、及び前記１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾリルは場合によりいずれかの窒素原子上でＣ(1〜4)アルキルで置換され；
Ｒ2はＨ、Ｃ(1〜4)アルキル、ＮＨ2、ＮＯ2、ＮＨＣＨ2ＣＨ2ＯＨ、Ｎ（Ｃ(1〜4)アルキル）2、Ｎ（ＳＯ2ＣＨ3）2、ＮＨＣＯＮＨＣ(1〜4)アルキル、ＣＮ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ3、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ＯＣＦ3、ＯＣＦ2Ｈ、ＣＦ2Ｈ、又はＯＣ(1〜4)アルキルであり；
Ｒ3はＦ、Ｃｌ、ＣＦ3、又はＯＣ(1〜4)アルキルであり；あるいは、Ｒ2及びＲ3はこれらが結合しているフェニルと一緒になってベンゾ［１，３］ジオキソリル基、２，３−ジヒドロ−ベンゾフラニル基、又は２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシニル基を形成してもよく；
Ｒ4はＨ、ＯＣ(1〜4)アルキル、又はＦである）。
【請求項２】
ＸがＮＨ2、Ｆ、Ｈ、又はＯＨであり；
Ｒ1が場合により１個又は２個の置換基で置換されたフェニルであり、前記置換基のうちの１つが：ＯＣ(1〜4)アルキル、ＳＣ(1〜4)アルキル、ＳＯＣ(1〜4)アルキル、ＳＯ2Ｃ(1〜4)アルキル、−ＯＳＯ2ＮＨ2、−ＳＯ2ＮＨＣ(1〜4)アルキル、−ＯＳＯ2ＮＨ2、−ＳＯ2ＮＨ2、Ｎ（Ｃ(1〜4)アルキル）2、ＮＨ2、ＮＨＣ(1〜4)アルキル、ＮＨＳＯ2Ｃ(1〜4)アルキル、Ｎ（ＳＯ2ＣＨ3）2、ＯＨ、ＯＣＨ2ＣＯ2Ｃ(1〜4)アルキル、ＯＣＨ2ＣＯ2Ｈ、ＯＣＨ2ＣＨ2Ｎ（ＣＨ3）2、Ｆ、Ｃｌ、ＣＨ2ＣＮ、ＣＮ、Ｃ(1〜4)アルキル、ＮＨＣＯ2Ｈ、ＮＨＣＯ2Ｃ(1〜4)アルキル、ＮＨＣＯＣ(1〜4)アルキル、−Ｃ≡ＣＨ、ＣＯＮＨ2、ＮＨＣＯＮＨ2、ＮＨＣＯＮＨＣ(1〜4)アルキル、ＣＯＮＨＣ(1〜4)アルキル、ＣＨ2ＣＯＮＨＣ(1〜4)アルキル、ＣＨ2ＣＯＮＨ2、ＣＨ2ＣＯ2Ｃ(1〜4)アルキル、ＣＨ2ＣＯ2Ｈ、ＣＯ2Ｈ、ＣＨ2Ｃ（ＮＨ）ＮＨ2、ＣＯ2Ｃ(1〜4)アルキル、ＣＦ3、ＯＣＨＦ2、ＣＨＦ2、ＯＣＦ3、シクロペンチル、シクロヘキシル、モルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニル、フェノキシ、ＣＨ2フェニル、フェニル、ＣＨ2ピリジル、ピリジル、ピロリジニル、ＣＨ2テトラゾリル、及びテトラゾリルからなる群から選択され；存在する場合、第２置換基がＦ、ＣＨ2ＣＨ3及びＯＣＨ3からなる群から選択され、又は前記フェニルが隣接する２個の炭素原子上で置換されて、３Ｈ−ベンゾチアゾール−２−オンイル、３Ｈ−ベンゾオキサゾール−２−オンイル、１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オンイル、１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾリル、ベンゾ［１，３］ジオキソリル、２，３−ジヒドロ−ベンゾフラニル、２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシニルからなる群から選択される縮合二環系を形成してよく、ここで、前記３Ｈ−ベンゾオキサゾール−２−オンイル、前記１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オンイル、及び前記１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾリルが場合によりいずれかの窒素原子上でＣ(1〜4)アルキルで置換され；
Ｒ2がＨ、Ｃ(1〜4)アルキル、ＮＨ2、ＮＯ2、ＮＨＣＨ2ＣＨ2ＯＨ、Ｎ（Ｃ(1〜4)アルキル）2、Ｎ（ＳＯ2ＣＨ3）2、ＮＨＣＯＮＨＣ(1〜4)アルキル、ＣＮ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ3、ピリジニル、ピロリジニル、ＯＣＦ3、ＯＣＦ2Ｈ、ＣＦ2Ｈ、又はＯＣ(1〜4)アルキルであり；
Ｒ3がＦ、Ｃｌ、ＣＦ3、又はＯＣ(1〜4)アルキルであり；あるいは、Ｒ2及びＲ3がこれらが結合しているフェニルと一緒になってベンゾ［１，３］ジオキソリル基を形成してもよく；
Ｒ4がＨ、ＯＣＨ3、又はＦである、
請求項１に記載の化合物、並びにこれらの溶媒和物、水和物、互変異性体、プロドラッグ及び製薬上許容され得る塩。
【請求項３】
Ｒ1が場合により１個又は２個の置換基で置換されたフェニルであり、前記置換基のうちの１つが：ＯＣ(1〜4)アルキル、ＳＣ(1〜4)アルキル、ＳＯ2ＣＨ3、Ｎ（Ｃ(1〜4)アルキル）2、ＮＨ2、ＮＨＳＯ2Ｃ(1〜4)アルキル、Ｎ（ＳＯ2ＣＨ3）2、ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＨ2ＣＮ、ＣＮ、Ｃ(1〜4)アルキル、ＮＨＣＯ2Ｃ（ＣＨ3）3、ＯＣＨ2ＣＯ2Ｃ(1〜4)アルキル、ＯＣＨ2ＣＯ2Ｈ、ＯＣＨ2ＣＨ2Ｎ（ＣＨ3）2、−Ｃ≡ＣＨ、ＣＯＮＨ2、ＣＯ2Ｈ、ＣＯ2Ｃ(1〜4)アルキル、ＣＨ2ＣＯ2Ｈ、ＣＨ2ＣＯ2Ｃ(1〜4)アルキル、ＣＨ2Ｃ（ＮＨ）ＮＨ2、ＣＨ2ＣＯＮＨ2、ピロリジニル、ＣＨ2テトラゾリル、及びテトラゾリルからなる群から選択され；存在する場合、第２置換基がＦ、ＣＨ2ＣＨ3及びＯＣＨ3からなる群から選択され、又は前記フェニルが隣接する２個の炭素原子上で置換されて、３Ｈ−ベンゾオキサゾール−２−オンイル、１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オンイル、１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾリル、ベンゾ［１，３］ジオキソリル、２，３−ジヒドロ−ベンゾフラニル、２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシニルからなる群から選択される縮合二環系を形成してよく、ここで、前記３Ｈ−ベンゾチアゾール−２−オンイル、前記３Ｈ−ベンゾオキサゾール−２−オンイル、前記１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オンイル、及び前記１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾリルが場合によりいずれかの窒素原子上でＣ(1〜4)アルキルで置換され；
Ｒ2がＨ、ＮＨ2、ＮＯ2、ＮＨＣＨ2ＣＨ2ＯＨ、Ｎ（ＣＨ3）2、Ｎ（ＳＯ2ＣＨ3）2、ＮＨＣＯＮＨＣ(1〜4)アルキル、ＣＮ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ3、ピリジニル、ピロリジニル、又はＯＣＨ3であり；
Ｒ3がＦ、Ｃｌ、ＣＦ3、又はＯＣＨ3であり；あるいは、Ｒ2及びＲ3がこれらが結合しているフェニルと一緒になってベンゾ［１，３］ジオキソリル基を形成してもよく；
Ｒ4がＨ又はＦである、
請求項２に記載の化合物、並びにこれらの溶媒和物、水和物、互変異性体、プロドラッグ及び製薬上許容され得る塩。
【請求項４】
Ｒ1が場合により１個の置換基で置換されたフェニルであり、前記置換基が：ＯＣ(1〜4)アルキル、ＳＣ(1〜4)アルキル、ＳＯ2ＣＨ3、Ｎ（Ｃ(1〜4)アルキル）2、ＮＨ2、ＮＨＳＯ2Ｃ(1〜4)アルキル、Ｎ（ＳＯ2ＣＨ3）2、ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＨ2ＣＮ、ＣＮ、Ｃ(1〜4)アルキル、ＮＨＣＯ2Ｃ（ＣＨ3）3、ＯＣＨ2ＣＯ2Ｃ(1〜4)アルキル、ＯＣＨ2ＣＯ2Ｈ、ＯＣＨ2ＣＨ2Ｎ（ＣＨ3）2、−Ｃ≡ＣＨ、ＣＯＮＨ2、ＣＯ2Ｈ、ＣＯ2Ｃ(1〜4)アルキル、ＣＨ2ＣＯ2Ｈ、ＣＨ2ＣＯ2Ｃ(1〜4)アルキル、ＣＨ2Ｃ（ＮＨ）ＮＨ2、ＣＨ2ＣＯＮＨ2、ピロリジニル、ＣＨ2テトラゾリル、及びテトラゾリルからなる群から選択され；又は前記フェニルが１個のＯＣＨ3基及び１個のＦで置換されてよく、又は前記フェニルが隣接する２個の炭素原子上で置換されて、３Ｈ−ベンゾチアゾール−２−オンイル、３Ｈ−ベンゾオキサゾール−２−オンイル、１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オンイル、１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾリル、ベンゾ［１，３］ジオキソリル、２，３−ジヒドロ−ベンゾフラニル、２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシニルからなる群から選択される縮合二環系を形成してよく、ここで、前記３Ｈ−ベンゾオキサゾール−２−オンイル、前記１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オンイル、及び前記１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾリルは場合によりいずれかの窒素原子上でＣ(1〜4)アルキルで置換される、
請求項３に記載の化合物、並びにこれらの溶媒和物、水和物、互変異性体、プロドラッグ及び製薬上許容され得る塩。
【請求項５】
【化２】
前記フェニルが場合により：ＯＣＨ3、ＳＣＨ3、ＳＯ2ＣＨ3、Ｎ（ＣＨ3）2、ＮＨ2、ＮＨＳＯ2ＣＨ3、Ｎ（ＳＯ2ＣＨ3）2、ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＨ2ＣＮ、ＣＮ、ＣＨ3、ＮＨＣＯ2Ｃ（ＣＨ3）3、ＯＣＨ2ＣＯ2ＣＨ3、ＯＣＨ2ＣＯ2Ｈ、ＯＣＨ2ＣＨ2Ｎ（ＣＨ3）2、−Ｃ≡ＣＨ、ＣＨ2ＣＨ3、ＣＯＮＨ2、ＣＯ2Ｈ、ＣＯ2ＣＨ3、ＣＯ2ＣＨ2ＣＨ3、ＣＨ2ＣＯ2Ｈ、ＣＨ2ＣＯ2ＣＨ2ＣＨ3、ＣＨ2Ｃ（ＮＨ）ＮＨ2、ＣＨ2ＣＯＮＨ2、ピロリジニル、ＣＨ2テトラゾリル及びテトラゾリルからなる群から選択される１個の置換基で置換されており；又は前記フェニルが１個のＯＣＨ3基及び１個のＦで置換されてよく；
Ｒ2がＨ、Ｆ、Ｂｒ、ＣＦ3、ＮＯ2、ＮＨ2、ＮＨＣＨ2ＣＨ2ＯＨ、Ｎ（ＣＨ3）2、Ｎ（ＳＯ2ＣＨ3）2、ＮＨＣＯＮＨＣ(1〜4)アルキル、ピロリジニル、ピリジニル、ＯＣＨ3であり；
Ｒ3がＣＦ3であり、
Ｒ4がＨである、
請求項４に記載の化合物、並びにこれらの溶媒和物、水和物、互変異性体、プロドラッグ及び製薬上許容され得る塩。
【請求項６】
以下のもの：
【化３】
【化４】
【化５】
【化６】
【化７】
【化８】
【化９】
【化１０】
【化１１】
【化１２】
【化１３】
【化１４】
【化１５】
【化１６】
【化１７】
【化１８】
【化１９】
【化２０】
【化２１】
からなる群から選択される化合物、並びにこれらの溶媒和物、水和物、互変異性体、プロドラッグ及び製薬上許容され得る塩。
【請求項７】
以下のもの：
【化２２】
【化２３】
【化２４】
からなる群から選択される、請求項６に記載の化合物、並びにこれらの溶媒和物、水和物、互変異性体、プロドラッグ及び製薬上許容され得る塩。
【請求項８】
次の化学構造：
【化２５】
を有する、請求項７に記載の化合物、並びにこれらの溶媒和物、水和物、互変異性体、プロドラッグ及び製薬上許容され得る塩。
【請求項９】
請求項１に記載の化合物及び製薬上許容され得る担体を含む、製薬学的組成物。
【請求項１０】
請求項１に記載の化合物と製薬上許容され得る担体とを混合することにより製造される、製薬学的組成物。
【請求項１１】
請求項１に記載の化合物と製薬上許容され得る担体とを混合することを含む、製薬学的組成物の製造プロセス。
【請求項１２】
請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物を調製するためのプロセスであって、還元剤の存在下で、式（Ｖ）の化合物
【化２６】
を式（ＶＩ）の化合物
【化２７】
と反応させて、前記式（Ｉ）の化合物を得る、プロセス。
【請求項１３】
請求項１２に記載のプロセスにより製造される生成物。
【請求項１４】
請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物を調製するためのプロセスであって、ＨＯＢｔ／ＥＤＣＩ又はＥｔ3Ｎの存在下で、式（ＸＩＩＩ）の化合物
【化２８】
と反応させて式（Ｉ）の化合物を得る、式中、ＲaがＯＨ又はＣｌである、プロセス。
【請求項１５】
請求項１４のプロセスにより製造される生成物。
【請求項１６】
必要としている患者に治療上の有効量の請求項１に記載の化合物を投与することを含む、ＣＣＲ２介在性症候群、障害又は疾患を予防する、処置する又は寛解させるための方法。
【請求項１７】
必要としている患者に有効量の請求項１に記載の化合物を投与することを含む、ＣＣＲ２介在性炎症症候群、障害又は疾患を予防する、処置する又は寛解させるための方法であって、前記症候群、障害又は疾患が、ＭＣＰ−１発現の上昇若しくはＭＣＰ−１過剰発現に関連し、又はＭＣＰ−１発現の上昇若しくはＭＣＰ−１過剰発現に関連する症候群、障害又は疾患に伴う炎症状態である、方法。
【請求項１８】
必要としている患者に有効量の請求項１に記載の化合物を投与することを含む、症候群、障害又は疾患を予防する、処置する又は寛解させる方法であって、前記症候群、障害又は疾患が：慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、眼疾患、ブドウ膜炎、アテローム性動脈硬化症、関節リウマチ、乾癬、乾癬性関節炎、アトピー性皮膚炎、多発性硬化症、クローン病、潰瘍性大腸炎、腎炎、臓器移植拒絶反応、肺線維症、腎不全、１型糖尿病、２型糖尿病及び糖尿病合併症、糖尿病性腎症、糖尿病性網膜症、糖尿病性網膜炎、糖尿病性微小血管症、体重過多、肥満症、肥満症に関連するインスリン抵抗性、結核症、慢性閉塞性肺疾患、サルコイドーシス、侵襲性ブドウ球菌感染症、白内障手術後の炎症、アレルギー性鼻炎、アレルギー性結膜炎、慢性蕁麻疹、喘息、アレルギー性喘息、歯周病、歯周炎、歯肉炎、歯肉疾患、拡張型心筋症、心筋梗塞、心筋炎、慢性心不全、血管狭窄、再狭窄、再潅流障害、糸球体腎炎、固形腫瘍及び癌、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病、多発性骨髄腫、悪性骨髄腫、ホジキン病、及び膀胱癌、乳癌、子宮頚癌、大腸癌、肺癌、前立腺癌、及び胃癌からなる群から選択される、方法。
【請求項１９】
必要としている患者に有効量の請求項１に記載の化合物を投与することを含む、症候群、障害又は疾患を予防する、処置する又は寛解させる方法であって、前記症候群、障害又は疾患が：２型糖尿病及び糖尿病合併症、糖尿病性腎症、糖尿病性網膜症、糖尿病性網膜炎、糖尿病性微小血管症、肥満症、喘息、及びアレルギー性喘息からなる群から選択される、方法。
【請求項２０】
必要としている患者に治療上の有効量の請求項１に記載の化合物を投与することを含む、２型糖尿病、肥満症及び喘息からなる群から選択される障害を処置する方法。
【請求項２１】
実施例＃１〜８８のいずれかの、より極性の低い異性体である、請求項１に記載の化合物。
【請求項２２】
実施例＃３０の、より極性の低い異性体である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物、並びにこれらの溶媒和物、水和物、互変異性体、プロドラッグ及び製薬上許容され得る塩
【化１】
（式中、
ＸはＮＨ2、Ｆ、Ｈ、ＳＨ、Ｓ（Ｏ）ＣＨ3、ＳＣＨ3、ＳＯ2ＣＨ3、又はＯＨであり；
Ｒ1は場合により１個又は２個の置換基で置換されたフェニルであり、前記置換基のうちの１つは：ＯＣ(1〜4)アルキル、ＳＣ(1〜4)アルキル、ＳＯＣ(1〜4)アルキル、ＳＯ2Ｃ(1〜4)アルキル、−ＯＳＯ2ＮＨ2、−ＳＯ2ＮＨＣ(1〜4)アルキル、−ＯＳＯ2ＮＨ2、−ＳＯ2ＮＨ2、Ｎ（Ｃ(1〜4)アルキル）2、ＮＨ2、ＮＨＣ(1〜4)アルキル、ＮＨＳＯ2Ｃ(1〜4)アルキル、Ｎ（ＳＯ2ＣＨ3）2、ＯＨ、ＯＣ(1〜4)アルキルＣＯ2Ｃ(1〜4)アルキル、ＯＣ(1〜4)アルキルＣＯ2Ｈ、ＯＣＨ2ＣＨ2Ｎ（Ｃ(1〜4)アルキル）2、Ｆ、Ｃｌ、ＣＨ2ＣＮ、ＣＮ、Ｃ(1〜4)アルキル、ＮＨＣＯ2Ｈ、ＮＨＣＯ2Ｃ(1〜4)アルキル、ＮＨＣＯＣ(1〜4)アルキル、−Ｃ≡ＣＨ、ＣＯＮＨ2、ＮＨＣＯＮＨ2、ＮＨＣＯＮＨＣ(1〜4)アルキル、ＣＯＮＨＣ(1〜4)アルキル、ＣＨ2ＣＯＮＨＣ(1〜4)アルキル、Ｃ(1〜4)アルキルＣＯＮＨ2、Ｃ(1〜4)アルキルＣＯ2Ｃ(1〜4)アルキル、Ｃ(1〜4)アルキルＣＯ2Ｈ、ＣＯ2Ｈ、ＣＨ2Ｃ（ＮＨ）ＮＨ2、ＣＯ2Ｃ(1〜4)アルキル、ＣＦ3、ＯＣＨＦ2、ＣＨＦ2、ＯＣＦ3、ＯＣＨ2ＣＦ3、シクロアルキル、ヘテロシクリル、フェノキシ、フェニル、ＣＨ2フェニル、ＣＨ2ヘテロアリール、及びヘテロアリールからなる群から選択され；存在する場合、第２置換基はＦ、Ｃ(2〜4)アルキル及びＯＣＨ3からなる群から選択され、又は前記フェニルは隣接する２個の炭素原子上で置換されて、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾフラニル、インドリル、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾ［ｂ］チオフェニル、３Ｈ−ベンゾチアゾール−２−オンイル、３Ｈ−ベンゾオキサゾール−２−オンイル、１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オンイル、１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾリル、ベンゾ［１，３］ジオキソリル、２，３−ジヒドロ−ベンゾフラニル、２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシニルからなる群から選択される縮合二環系を形成してよく、ここで、前記３Ｈ−ベンゾオキサゾール−２−オンイル、前記１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オンイル、及び前記１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾリルは場合によりいずれかの窒素原子上でＣ(1〜4)アルキルで置換され；
Ｒ2はＨ、Ｃ(1〜4)アルキル、ＮＨ2、ＮＯ2、ＮＨＣＨ2ＣＨ2ＯＨ、Ｎ（Ｃ(1〜4)アルキル）2、Ｎ（ＳＯ2ＣＨ3）2、ＮＨＣＯＮＨＣ(1〜4)アルキル、ＣＮ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ3、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ＯＣＦ3、ＯＣＦ2Ｈ、ＣＦ2Ｈ、又はＯＣ(1〜4)アルキルであり；
Ｒ3はＦ、Ｃｌ、ＣＦ3、又はＯＣ(1〜4)アルキルであり；あるいは、Ｒ2及びＲ3はこれらが結合しているフェニルと一緒になってベンゾ［１，３］ジオキソリル基、２，３−ジヒドロ−ベンゾフラニル基、又は２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシニル基を形成してもよく；
Ｒ4はＨ、ＯＣ(1〜4)アルキル、又はＦである）。
【請求項２】
ＸがＮＨ2、Ｆ、Ｈ、又はＯＨであり；
Ｒ1が場合により１個又は２個の置換基で置換されたフェニルであり、前記置換基のうちの１つが：ＯＣ(1〜4)アルキル、ＳＣ(1〜4)アルキル、ＳＯＣ(1〜4)アルキル、ＳＯ2Ｃ(1〜4)アルキル、−ＯＳＯ2ＮＨ2、−ＳＯ2ＮＨＣ(1〜4)アルキル、−ＯＳＯ2ＮＨ2、−ＳＯ2ＮＨ2、Ｎ（Ｃ(1〜4)アルキル）2、ＮＨ2、ＮＨＣ(1〜4)アルキル、ＮＨＳＯ2Ｃ(1〜4)アルキル、Ｎ（ＳＯ2ＣＨ3）2、ＯＨ、ＯＣＨ2ＣＯ2Ｃ(1〜4)アルキル、ＯＣＨ2ＣＯ2Ｈ、ＯＣＨ2ＣＨ2Ｎ（ＣＨ3）2、Ｆ、Ｃｌ、ＣＨ2ＣＮ、ＣＮ、Ｃ(1〜4)アルキル、ＮＨＣＯ2Ｈ、ＮＨＣＯ2Ｃ(1〜4)アルキル、ＮＨＣＯＣ(1〜4)アルキル、−Ｃ≡ＣＨ、ＣＯＮＨ2、ＮＨＣＯＮＨ2、ＮＨＣＯＮＨＣ(1〜4)アルキル、ＣＯＮＨＣ(1〜4)アルキル、ＣＨ2ＣＯＮＨＣ(1〜4)アルキル、ＣＨ2ＣＯＮＨ2、ＣＨ2ＣＯ2Ｃ(1〜4)アルキル、ＣＨ2ＣＯ2Ｈ、ＣＯ2Ｈ、ＣＨ2Ｃ（ＮＨ）ＮＨ2、ＣＯ2Ｃ(1〜4)アルキル、ＣＦ3、ＯＣＨＦ2、ＣＨＦ2、ＯＣＦ3、シクロペンチル、シクロヘキシル、モルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニル、フェノキシ、ＣＨ2フェニル、フェニル、ＣＨ2ピリジル、ピリジル、ピロリジニル、ＣＨ2テトラゾリル、及びテトラゾリルからなる群から選択され；存在する場合、第２置換基がＦ、ＣＨ2ＣＨ3及びＯＣＨ3からなる群から選択され、又は前記フェニルが隣接する２個の炭素原子上で置換されて、３Ｈ−ベンゾチアゾール−２−オンイル、３Ｈ−ベンゾオキサゾール−２−オンイル、１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オンイル、１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾリル、ベンゾ［１，３］ジオキソリル、２，３−ジヒドロ−ベンゾフラニル、２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシニルからなる群から選択される縮合二環系を形成してよく、ここで、前記３Ｈ−ベンゾオキサゾール−２−オンイル、前記１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オンイル、及び前記１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾリルが場合によりいずれかの窒素原子上でＣ(1〜4)アルキルで置換され；
Ｒ2がＨ、Ｃ(1〜4)アルキル、ＮＨ2、ＮＯ2、ＮＨＣＨ2ＣＨ2ＯＨ、Ｎ（Ｃ(1〜4)アルキル）2、Ｎ（ＳＯ2ＣＨ3）2、ＮＨＣＯＮＨＣ(1〜4)アルキル、ＣＮ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ3、ピリジニル、ピロリジニル、ＯＣＦ3、ＯＣＦ2Ｈ、ＣＦ2Ｈ、又はＯＣ(1〜4)アルキルであり；
Ｒ3がＦ、Ｃｌ、ＣＦ3、又はＯＣ(1〜4)アルキルであり；あるいは、Ｒ2及びＲ3がこれらが結合しているフェニルと一緒になってベンゾ［１，３］ジオキソリル基を形成してもよく；
Ｒ4がＨ、ＯＣＨ3、又はＦである、
請求項１に記載の化合物、並びにこれらの溶媒和物、水和物、互変異性体、プロドラッグ及び製薬上許容され得る塩。
【請求項３】
Ｒ1が場合により１個又は２個の置換基で置換されたフェニルであり、前記置換基のうちの１つが：ＯＣ(1〜4)アルキル、ＳＣ(1〜4)アルキル、ＳＯ2ＣＨ3、Ｎ（Ｃ(1〜4)アルキル）2、ＮＨ2、ＮＨＳＯ2Ｃ(1〜4)アルキル、Ｎ（ＳＯ2ＣＨ3）2、ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＨ2ＣＮ、ＣＮ、Ｃ(1〜4)アルキル、ＮＨＣＯ2Ｃ（ＣＨ3）3、ＯＣＨ2ＣＯ2Ｃ(1〜4)アルキル、ＯＣＨ2ＣＯ2Ｈ、ＯＣＨ2ＣＨ2Ｎ（ＣＨ3）2、−Ｃ≡ＣＨ、ＣＯＮＨ2、ＣＯ2Ｈ、ＣＯ2Ｃ(1〜4)アルキル、ＣＨ2ＣＯ2Ｈ、ＣＨ2ＣＯ2Ｃ(1〜4)アルキル、ＣＨ2Ｃ（ＮＨ）ＮＨ2、ＣＨ2ＣＯＮＨ2、ピロリジニル、ＣＨ2テトラゾリル、及びテトラゾリルからなる群から選択され；存在する場合、第２置換基がＦ、ＣＨ2ＣＨ3及びＯＣＨ3からなる群から選択され、又は前記フェニルが隣接する２個の炭素原子上で置換されて、３Ｈ−ベンゾオキサゾール−２−オンイル、１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オンイル、１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾリル、ベンゾ［１，３］ジオキソリル、２，３−ジヒドロ−ベンゾフラニル、２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシニルからなる群から選択される縮合二環系を形成してよく、ここで、前記３Ｈ−ベンゾチアゾール−２−オンイル、前記３Ｈ−ベンゾオキサゾール−２−オンイル、前記１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オンイル、及び前記１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾリルが場合によりいずれかの窒素原子上でＣ(1〜4)アルキルで置換され；
Ｒ2がＨ、ＮＨ2、ＮＯ2、ＮＨＣＨ2ＣＨ2ＯＨ、Ｎ（ＣＨ3）2、Ｎ（ＳＯ2ＣＨ3）2、ＮＨＣＯＮＨＣ(1〜4)アルキル、ＣＮ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ3、ピリジニル、ピロリジニル、又はＯＣＨ3であり；
Ｒ3がＦ、Ｃｌ、ＣＦ3、又はＯＣＨ3であり；あるいは、Ｒ2及びＲ3がこれらが結合しているフェニルと一緒になってベンゾ［１，３］ジオキソリル基を形成してもよく；
Ｒ4がＨ又はＦである、
請求項２に記載の化合物、並びにこれらの溶媒和物、水和物、互変異性体、プロドラッグ及び製薬上許容され得る塩。
【請求項４】
Ｒ1が場合により１個の置換基で置換されたフェニルであり、前記置換基が：ＯＣ(1〜4)アルキル、ＳＣ(1〜4)アルキル、ＳＯ2ＣＨ3、Ｎ（Ｃ(1〜4)アルキル）2、ＮＨ2、ＮＨＳＯ2Ｃ(1〜4)アルキル、Ｎ（ＳＯ2ＣＨ3）2、ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＨ2ＣＮ、ＣＮ、Ｃ(1〜4)アルキル、ＮＨＣＯ2Ｃ（ＣＨ3）3、ＯＣＨ2ＣＯ2Ｃ(1〜4)アルキル、ＯＣＨ2ＣＯ2Ｈ、ＯＣＨ2ＣＨ2Ｎ（ＣＨ3）2、−Ｃ≡ＣＨ、ＣＯＮＨ2、ＣＯ2Ｈ、ＣＯ2Ｃ(1〜4)アルキル、ＣＨ2ＣＯ2Ｈ、ＣＨ2ＣＯ2Ｃ(1〜4)アルキル、ＣＨ2Ｃ（ＮＨ）ＮＨ2、ＣＨ2ＣＯＮＨ2、ピロリジニル、ＣＨ2テトラゾリル、及びテトラゾリルからなる群から選択され；又は前記フェニルが１個のＯＣＨ3基及び１個のＦで置換されてよく、又は前記フェニルが隣接する２個の炭素原子上で置換されて、３Ｈ−ベンゾチアゾール−２−オンイル、３Ｈ−ベンゾオキサゾール−２−オンイル、１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オンイル、１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾリル、ベンゾ［１，３］ジオキソリル、２，３−ジヒドロ−ベンゾフラニル、２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシニルからなる群から選択される縮合二環系を形成してよく、ここで、前記３Ｈ−ベンゾオキサゾール−２−オンイル、前記１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オンイル、及び前記１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾリルは場合によりいずれかの窒素原子上でＣ(1〜4)アルキルで置換される、
請求項３に記載の化合物、並びにこれらの溶媒和物、水和物、互変異性体、プロドラッグ及び製薬上許容され得る塩。
【請求項５】
【化２】
前記フェニルが場合により：ＯＣＨ3、ＳＣＨ3、ＳＯ2ＣＨ3、Ｎ（ＣＨ3）2、ＮＨ2、ＮＨＳＯ2ＣＨ3、Ｎ（ＳＯ2ＣＨ3）2、ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＨ2ＣＮ、ＣＮ、ＣＨ3、ＮＨＣＯ2Ｃ（ＣＨ3）3、ＯＣＨ2ＣＯ2ＣＨ3、ＯＣＨ2ＣＯ2Ｈ、ＯＣＨ2ＣＨ2Ｎ（ＣＨ3）2、−Ｃ≡ＣＨ、ＣＨ2ＣＨ3、ＣＯＮＨ2、ＣＯ2Ｈ、ＣＯ2ＣＨ3、ＣＯ2ＣＨ2ＣＨ3、ＣＨ2ＣＯ2Ｈ、ＣＨ2ＣＯ2ＣＨ2ＣＨ3、ＣＨ2Ｃ（ＮＨ）ＮＨ2、ＣＨ2ＣＯＮＨ2、ピロリジニル、ＣＨ2テトラゾリル及びテトラゾリルからなる群から選択される１個の置換基で置換されており；又は前記フェニルが１個のＯＣＨ3基及び１個のＦで置換されてよく；
Ｒ2がＨ、Ｆ、Ｂｒ、ＣＦ3、ＮＯ2、ＮＨ2、ＮＨＣＨ2ＣＨ2ＯＨ、Ｎ（ＣＨ3）2、Ｎ（ＳＯ2ＣＨ3）2、ＮＨＣＯＮＨＣ(1〜4)アルキル、ピロリジニル、ピリジニル、ＯＣＨ3であり；
Ｒ3がＣＦ3であり、
Ｒ4がＨである、
請求項４に記載の化合物、並びにこれらの溶媒和物、水和物、互変異性体、プロドラッグ及び製薬上許容され得る塩。
【請求項６】
以下のもの：
【化３】
【化４】
【化５】
【化６】
【化７】
【化８】
【化９】
【化１０】
【化１１】
【化１２】
【化１３】
【化１４】
【化１５】
【化１６】
【化１７】
【化１８】
【化１９】
【化２０】
【化２１】
からなる群から選択される化合物、並びにこれらの溶媒和物、水和物、互変異性体、プロドラッグ及び製薬上許容され得る塩。
【請求項７】
以下のもの：
【化２２】
【化２３】
【化２４】
からなる群から選択される、請求項６に記載の化合物、並びにこれらの溶媒和物、水和物、互変異性体、プロドラッグ及び製薬上許容され得る塩。
【請求項８】
次の化学構造：
【化２５】
を有する、請求項７に記載の化合物、並びにこれらの溶媒和物、水和物、互変異性体、プロドラッグ及び製薬上許容され得る塩。
【請求項９】
請求項１に記載の化合物及び製薬上許容され得る担体を含む、製薬学的組成物。
【請求項１０】
請求項１に記載の化合物と製薬上許容され得る担体とを混合することにより製造される、製薬学的組成物。
【請求項１１】
請求項１に記載の化合物と製薬上許容され得る担体とを混合することを含む、製薬学的組成物の製造プロセス。
【請求項１２】
請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物を調製するためのプロセスであって、還元剤の存在下で、式（Ｖ）の化合物
【化２６】
を式（ＶＩ）の化合物
【化２７】
と反応させて、前記式（Ｉ）の化合物を得る、プロセス。
【請求項１３】
請求項１２に記載のプロセスにより製造される生成物。
【請求項１４】
請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物を調製するためのプロセスであって、ＨＯＢｔ／ＥＤＣＩ又はＥｔ3Ｎの存在下で、式（ＸＩＩＩ）の化合物
【化２８】
と反応させて式（Ｉ）の化合物を得る、式中、ＲaがＯＨ又はＣｌである、プロセス。
【請求項１５】
請求項１４のプロセスにより製造される生成物。
【請求項１６】
必要としている患者に治療上の有効量の請求項１に記載の化合物を投与することを含む、ＣＣＲ２介在性症候群、障害又は疾患を予防する、処置する又は寛解させるための方法。
【請求項１７】
必要としている患者に有効量の請求項１に記載の化合物を投与することを含む、ＣＣＲ２介在性炎症症候群、障害又は疾患を予防する、処置する又は寛解させるための方法であって、前記症候群、障害又は疾患が、ＭＣＰ−１発現の上昇若しくはＭＣＰ−１過剰発現に関連し、又はＭＣＰ−１発現の上昇若しくはＭＣＰ−１過剰発現に関連する症候群、障害又は疾患に伴う炎症状態である、方法。
【請求項１８】
必要としている患者に有効量の請求項１に記載の化合物を投与することを含む、症候群、障害又は疾患を予防する、処置する又は寛解させる方法であって、前記症候群、障害又は疾患が：慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、眼疾患、ブドウ膜炎、アテローム性動脈硬化症、関節リウマチ、乾癬、乾癬性関節炎、アトピー性皮膚炎、多発性硬化症、クローン病、潰瘍性大腸炎、腎炎、臓器移植拒絶反応、肺線維症、腎不全、１型糖尿病、２型糖尿病及び糖尿病合併症、糖尿病性腎症、糖尿病性網膜症、糖尿病性網膜炎、糖尿病性微小血管症、体重過多、肥満症、肥満症に関連するインスリン抵抗性、結核症、慢性閉塞性肺疾患、サルコイドーシス、侵襲性ブドウ球菌感染症、白内障手術後の炎症、アレルギー性鼻炎、アレルギー性結膜炎、慢性蕁麻疹、喘息、アレルギー性喘息、歯周病、歯周炎、歯肉炎、歯肉疾患、拡張型心筋症、心筋梗塞、心筋炎、慢性心不全、血管狭窄、再狭窄、再潅流障害、糸球体腎炎、固形腫瘍及び癌、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病、多発性骨髄腫、悪性骨髄腫、ホジキン病、及び膀胱癌、乳癌、子宮頚癌、大腸癌、肺癌、前立腺癌、及び胃癌からなる群から選択される、方法。
【請求項１９】
必要としている患者に有効量の請求項１に記載の化合物を投与することを含む、症候群、障害又は疾患を予防する、処置する又は寛解させる方法であって、前記症候群、障害又は疾患が：２型糖尿病及び糖尿病合併症、糖尿病性腎症、糖尿病性網膜症、糖尿病性網膜炎、糖尿病性微小血管症、肥満症、喘息、及びアレルギー性喘息からなる群から選択される、方法。
【請求項２０】
必要としている患者に治療上の有効量の請求項１に記載の化合物を投与することを含む、２型糖尿病、肥満症及び喘息からなる群から選択される障害を処置する方法。
【請求項２１】
実施例＃１〜８８のいずれかの、より極性の低い異性体である、請求項１に記載の化合物。
【請求項２２】
実施例＃３０の、より極性の低い異性体である、請求項１に記載の化合物。
【公表番号】特表２０１２−５２４１１１（Ｐ２０１２−５２４１１１Ａ）
【公表日】平成２４年１０月１１日（２０１２．１０．１１）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１２−５０６２３２（Ｐ２０１２−５０６２３２）
【出願日】平成２２年４月１５日（２０１０．４．１５）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２０１０／０３１２６５
【国際公開番号】ＷＯ２０１０／１２１０４６
【国際公開日】平成２２年１０月２１日（２０１０．１０．２１）
【出願人】（３９００３３００８）ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ (616)
【氏名又は名称原語表記】ＪＡＮＳＳＥＮ ＰＨＡＲＭＡＣＥＵＴＩＣＡ ＮＡＡＭＬＯＺＥ ＶＥＮＮＯＯＴＳＣＨＡＰ
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２４年１０月１１日（２０１２．１０．１１）
【国際特許分類】
【出願日】平成２２年４月１５日（２０１０．４．１５）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２０１０／０３１２６５
【国際公開番号】ＷＯ２０１０／１２１０４６
【国際公開日】平成２２年１０月２１日（２０１０．１０．２１）
【出願人】（３９００３３００８）ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ (616)
【氏名又は名称原語表記】ＪＡＮＳＳＥＮ ＰＨＡＲＭＡＣＥＵＴＩＣＡ ＮＡＡＭＬＯＺＥ ＶＥＮＮＯＯＴＳＣＨＡＰ
【Ｆターム（参考）】
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