説明

CCR2の4−アゼチジニル−1−ヘテロ原子結合シクロヘキサンアンタゴニスト

本発明は、式(I)の化合物を包含する::
【化1】


式中、X、R1、R2、R3、及びR4は明細書に定義される通りのものである。本発明はまた、症候群、障害又は疾患を、予防する、処置する又は寛解させる方法も含み、ここで上記症候群、障害又は疾患は2型糖尿病、肥満症及び喘息である。本発明はまた、治療上の有効量の少なくとも1種の式(I)の化合物を投与することによって、哺乳類においてCCR2活性を阻害する方法を含む。


Notice: Undefined index: DEJ in /mnt/www/gzt_disp.php on line 298

【特許請求の範囲】
【請求項1】
式(I)の化合物、並びにその溶媒和物、水和物、互変異性体、及び製薬上許容され得る塩:
【化1】

式中、XはH、F、OH又はNH2であり;
1
【化2】

−O−ベンゾイソチアゾール−3−イル、−O−ベンゾイソオキサゾリル、−O−ベンゾチアゾリル、
−O−ベンゾオキサゾリル、−O−ベンゾフリル、−O−インドリル、−O−ベンゾイミダゾリル、−O−インダゾリル、−O−フリル、−O−イミダゾリル、−O−オキサゾリル、−O−イソオキサゾリル、−O−チオフェニル、−O−ベンゾチオフェニル、
−O−チアゾリル、−O−イソチアゾリル、−O−ピリダジル、−O−ピラゾリル、−O−ピロリル、
−O−ベンゾ[1,3]ジオキソリル、−O−ピリミジル、インダゾール−1−イル、−O−ピリジル、イミダゾール−1−イル、
ピリドン−1−イル、ピリミドン−1−イル、ピラゾール−1−イル、インドール−1−イル、ピリダゾ−1−イル、又はピロール−1−イルであり;
あるいは、R1及びXは、これらのどちらもが結合している炭素原子と一緒になって、以下のものからなる群から選択される環を形成することができ:
【化3】

ここで、いずれかのR1基は最大で2個のメチル基、又は次のものからなる群から選択された1個の置換基で置換されていてよく:OC(1〜4)アルキル、OC(3〜6)シクロアルキル、OCH2CF3、OCH2Ph、F、I、CN、Cl、OCF3、CF3、CH2CN、C(1〜4)アルキル、CH2CF3、N(C(1〜4)アルキル)2、C(1〜4)アルキルOH、Si(CH33
【化4】

SCH3、S(O)CH3、SO2CH3、ピロリジニル、OH、NH2、NHCN、CO2H、CONH2、NHCO2(1〜4)アルキル、N(SO2CH32、NHSO2CH3、NHC(O)CF3、NHC(1〜4)アルキル、NHCO2H、NHCO2(1〜4)アルキル、NHCOC(1〜4)アルキル、NHCONH2、NHCONHC(1〜4)アルキル、及びBr;
2はC(1〜4)アルキル、NH2、NO2、NHCH2CH2OH、N(C(1〜4)アルキル)2、N(SO2CH32、CN、F、Cl、Br、CF3、シクロアルキル、ヘテロシクリル、OCF3、OCF2H、CF2H、又はOC(1〜4)アルキルであり;
3はH、F、Cl、CF3、又はOC(1〜4)アルキルであり;あるいは、R2及びR3はこれらが結合しているフェニルと一緒になって、ベンゾ[1,3]ジオキソリル基、2,3−ジヒドロ−ベンゾフラニル基、又は2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]ジオキシニル基を形成してもよく;
4はH、OC(1〜4)アルキル、又はFである。
【請求項2】
XがH、F又はOHであり;
1
【化5】

−O−ベンゾイソチアゾール−3−イル、−O−ベンゾイソオキサゾリル、−O−ベンゾチアゾリル、
−O−ベンゾオキサゾリル、−O−ベンゾフリル、−O−インドリル、−O−ベンゾイミダゾリル、−O−インダゾリル、−O−フリル、−O−イミダゾリル、−O−オキサゾリル、−O−イソオキサゾリル、−O−チオフェニル、−O−ベンゾチオフェニル、
−O−チアゾリル、−O−イソチアゾリル、−O−ピリダジル、−O−ピラゾリル、−O−ピロリル、
−O−ベンゾ[1,3]ジオキソリル、−O−ピリミジル、インダゾール−1−イル、−O−ピリジル、イミダゾール−1−イル、
ピリドン−1−イル、ピリミドン−1−イル、ピラゾール−1−イル、インドール−1−イル、ピリダゾ−1−イル、又はピロール−1−イルであり;前記−O−ピリジルは場合によりBr、F、Cl、OH、CN、OCF3、CF3、OC(1〜4)アルキル、又はC(1〜4)アルキルで置換され;前記イミダゾール−1−イルは場合により最大で2個のCH3基で置換され;前記ピリドン−1−イル又は前記−O−ピリミジルは場合によりCl、OH、CN、OCF3、CF3、C(1〜4)アルキル、F、I又はOC(1〜4)アルキルで置換され;前記ピリミドン−1−イルは場合によりBr、F、I、Cl、OH、CN、OCF3、CF3、OC(1〜4)アルキル、又は
(1〜4)アルキルで置換され;前記ピラゾール−1−イルは場合によりF、I、
【化6】

又はC(1〜4)アルキルで置換され;
あるいは、R1及びXは、これらのどちらもが結合している炭素原子と一緒になって、以下のものからなる群から選択される環を形成することができ:
【化7】

2はC(1〜4)アルキル、NH2、NO2、NHCH2CH2OH、N(C(1〜4)アルキル)2、N(SO2CH32、CN、F、Cl、Br、CF3、ピロリジニル、OCF3、OCF2H、CF2H、又はOC(1〜4)アルキルであり;
3はH、F、Cl、CF3、又はOC(1〜4)アルキルであり;あるいは、R2及びR3が、これらが結合しているフェニルと一緒になってベンゾ[1,3]ジオキソリル基を形成してもよく;
4はH、OCH3又はFである、
請求項1に記載の化合物、並びにその溶媒和物、水和物、互変異性体、及び製薬上許容され得る塩。
【請求項3】
XはH又はFであり;
1
【化8】

−O−ベンゾイソチアゾール−3−イル、−O−ベンゾイソオキサゾリル、−O−ベンゾ[1,3]ジオキソリル、
−O−ピリミジル、インダゾール−1−イル、−O−ピリジル、イミダゾール−1−イル、ピリドン−1−イル、ピリミドン−1−イル、又はピラゾール−1−イルであり、前記−O−ピリジルは場合によりBr、F、I、Cl、OH、CN、OCF3、CF3、OC(1〜4)アルキル、又はC(1〜4)アルキルで置換され;前記イミダゾール−1−イルは場合により最大で2個のCH3基で置換され;前記ピリドン−1−イルは場合によりCl、OH、CN、OCF3、CF3、C(1〜4)アルキル、F、又はOC(1〜4)アルキルで置換され;前記ピリミドン−1−イル又は前記−O−ピリミジルは場合によりBr、F、Cl、OH、CN、OCF3、CF3、OC(1〜4)アルキル、又はC(1〜4)アルキルで置換され;前記ピラゾール−1−イルは場合によりF、
【化9】

又はC(1〜4)アルキルで置換され;
あるいは、R1及びXは、これらのどちらもが結合している炭素原子と一緒になって、以下のものからなる群から選択される環を形成することができ:
【化10】

2はNH2、NO2、NHCH2CH2OH、N(CH32、N(SO2CH32、CN、F、Cl、Br、CF3、ピリジニル、ピロリジニル、又はOCH3であり;
3はH、F、Cl、CF3、又はOCH3であり;あるいは、R2及びR3がこれらが結合しているフェニルと共にベンゾ[1,3]ジオキソリル基を形成し;
4はH又はFである、請求項2に記載の化合物、並びにその溶媒和物、水和物、互変異性体、及び製薬上許容され得る塩。
【請求項4】
XはHであり;
1
【化11】

−O−ベンゾイソチアゾール−3−イル、−O−ベンゾイソオキサゾリル、−O−ベンゾ[1,3]ジオキソリル、
−O−ピリミジル、インダゾール−1−イル、−O−ピリジル、イミダゾール−1−イル、ピリドン−1−イル、ピリミドン−1−イル、又はピラゾール−1−イルであり、前記−O−ピリジルは場合によりOC(1〜4)アルキル又は
(1〜4)アルキルで置換され;前記イミダゾール−1−イルは場合により最大で2個のCH3基で置換され;前記ピリドン−1−イルは場合によりCl、OH、CN、CF3
(1〜4)アルキル、F、又はOC(1〜4)アルキルで置換されており;前記ピリミドン−1−イル又は前記−O−ピリミジルは場合によりBrで置換されており;前記ピラゾール−1−イルは場合によりF、
【化12】

又はC(1〜4)アルキルで置換されており;
あるいは、R1及びXは、これらのどちらもが結合している炭素原子と一緒になって、以下のものからなる群から選択される環を形成することができ:
【化13】

2はF、Br、CF3、NO2、NH2、NHCH2CH2OH、N(CH32、N(SO2CH32、ピロリジニル、ピリジニル、OCH3であり;
3はHであり;
4はHである、
請求項3に記載の化合物、並びにその溶媒和物、水和物、互変異性体、及び製薬上許容され得る塩。
【請求項5】
1
【化14】

−O−ベンゾイソチアゾール−3−イル、−O−ベンゾイソオキサゾリル、−O−ベンゾ[1,3]ジオキソリル、−O−ピリミジル、インダゾール−1−イル、−O−ピリジル、イミダゾール−1−イル、ピリドン−1−イル、ピリミドン−1−イル、又はピラゾール−1−イルであり、前記−O−ピリジルは場合によりOCH3又はCH3で置換され;前記イミダゾール−1−イルは場合により最大で2個のCH3基で置換され;前記ピリドン−1−イルは場合によりCl、OH、CN、CF3、CH3、F又はOCH3で置換され;前記ピリミドン−1−イル又は前記−O−ピリミジルは場合によりBrで置換され;及び前記ピラゾール−1−イルは場合によりF、
【化15】

又はCH3で置換され;
あるいは、R1及びXは、これらのどちらもが結合している炭素原子と一緒になって、以下のものからなる群から選択される環を形成することができ:
【化16】

2はCF3である、
請求項4に記載の化合物、並びにその溶媒和物、水和物、互変異性体、及び製薬上許容され得る塩。
【請求項6】
以下のものからなる群から選択された化合物、並びにその溶媒和物、水和物、互変異性体、プロドラッグ、及び製薬上許容され得る塩:
【化17】

【化18】

【化19】

【化20】

【化21】

【化22】

【化23】

【化24】

【化25】

【化26】

【請求項7】
以下のものからなる群から選択された請求項6に記載の化合物、並びにその溶媒和物、水和物、互変異性体、プロドラッグ、及び製薬上許容され得る塩:
【化27】

【請求項8】
次の化学構造:
【化28】

を有する請求項7に記載の化合物、並びにその溶媒和物、水和物、互変異性体、プロドラッグ、及び製薬上許容され得る塩。
【請求項9】
請求項1に記載の化合物及び製薬上許容され得る担体を含む、製薬学的組成物。
【請求項10】
請求項1に記載の化合物と製薬上許容され得る担体とを混合することにより製造される、製薬学的組成物。
【請求項11】
請求項1に記載の化合物と製薬上許容され得る担体とを混合することを含む、製薬学的組成物の製造プロセス。
【請求項12】
請求項1に記載の式(I)の化合物を調製するためのプロセスであって、還元剤の存在下で、式(V)の化合物
【化29】

を式(VI)の化合物
【化30】

と反応させて、前記式(I)の化合物を得る、プロセス。
【請求項13】
請求項12に記載のプロセスにより製造される生成物。
【請求項14】
請求項1に記載の式(I)の化合物を調製するためのプロセスであって、HOBt/EDCI又はEt3Nの存在下で、式(XIII)の化合物
【化31】

と反応させて、式(I)の化合物を得る、式中、RaがOH又はClである、プロセス。
【請求項15】
請求項14のプロセスにより製造される生成物。
【請求項16】
必要としている患者に治療上の有効量の請求項1に記載の化合物を投与することを含む、CCR2介在性症候群、障害又は疾患を予防する、処置する又は寛解させるための方法。
【請求項17】
必要としている患者に有効量の請求項1に記載の化合物を投与することを含む、CCR2介在性炎症症候群、障害又は疾患を、予防する、処置する又は寛解させるための方法であって、前記症候群、障害又は疾患が、MCP−1発現の上昇若しくはMCP−1過剰発現に関連し、又はMCP−1発現の上昇若しくはMCP−1過剰発現に関連する症候群、障害又は疾患に伴う炎症状態である、方法。
【請求項18】
必要としている患者に有効量の請求項1に記載の化合物を投与することを含む、症候群、障害又は疾患を予防する、処置する又は寛解させる方法であって、前記症候群、障害又は疾患が:慢性閉塞性肺疾患(COPD)、眼疾患、ブドウ膜炎、アテローム性動脈硬化症、関節リウマチ、乾癬、乾癬性関節炎、アトピー性皮膚炎、多発性硬化症、クローン病、潰瘍性大腸炎、腎炎、臓器移植拒絶反応、肺線維症、腎不全、1型糖尿病、2型糖尿病及び糖尿病合併症、糖尿病性腎症、糖尿病性網膜症、糖尿病性網膜炎、糖尿病性微小血管症、体重過多、肥満症、肥満症に関連するインスリン抵抗性、結核症、慢性閉塞性肺疾患、サルコイドーシス、侵襲性ブドウ球菌感染症、白内障手術後の炎症、アレルギー性鼻炎、アレルギー性結膜炎、慢性蕁麻疹、喘息、アレルギー性喘息、歯周病、歯周炎、歯肉炎、歯肉疾患、拡張型心筋症、心筋梗塞、心筋炎、慢性心不全、血管狭窄、再狭窄、再潅流障害、糸球体腎炎、固形腫瘍及び癌、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病、多発性骨髄腫、悪性骨髄腫、ホジキン病、及び膀胱癌、乳癌、子宮頚癌、大腸癌、肺癌、前立腺癌、及び胃癌からなる群から選択される、方法。
【請求項19】
必要としている患者に有効量の請求項1に記載の化合物を投与することを含む、症候群、障害又は疾患を予防する、処置する又は寛解させる方法であって、前記症候群、障害又は疾患が:2型糖尿病及び糖尿病合併症、糖尿病性腎症、糖尿病性網膜症、糖尿病性網膜炎、糖尿病性微小血管症、肥満症、喘息、並びにアレルギー性喘息からなる群から選択される、方法。
【請求項20】
必要としている患者に治療上の有効量の請求項1に記載の化合物を投与することを含む、2型糖尿病、肥満及び喘息からなる群から選択される障害を処置する方法。
【請求項21】
実施例#1〜41のいずれかの、より極性の低い異性体である、請求項1に記載の化合物。
【請求項22】
実施例#29の、より極性の低い異性体である、請求項1に記載の化合物。

【公表番号】特表2012−524110(P2012−524110A)
【公表日】平成24年10月11日(2012.10.11)
【国際特許分類】
【出願番号】特願2012−506227(P2012−506227)
【出願日】平成22年4月15日(2010.4.15)
【国際出願番号】PCT/US2010/031255
【国際公開番号】WO2010/121036
【国際公開日】平成22年10月21日(2010.10.21)
【出願人】(390033008)ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ (616)
【氏名又は名称原語表記】JANSSEN PHARMACEUTICA NAAMLOZE VENNOOTSCHAP
【Fターム(参考)】