ＣＤ２３分断阻害物質としてのヒドロキサム酸スルホンアミド
あるクラスのピペリジン、並びに、置換アリール又はヘテロアリール部分で４位が置換され、ヒドロキサム酸部分、また、ある範囲の代替の置換基により２位が置換されたエチルスルホニル基で１位が置換された、関連する複素環誘導体は、ＣＤ２３分断の強力な阻害物質であり、アレルギー性、炎症性、及び新生物形成性疾患の治療及び／又は予防に有用である。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、一連の新規なヒドロキサム酸スルホンアミド及びその誘導体、その調製方法、それを含む薬剤組成物、並びに医薬上のその使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
低親和性の免疫グロブリン（Ｉｇ）Ｅ受容体（ＦｃεＲＩＩ）としても知られているＣＤ２３は、様々な造血細胞及び構造細胞で発現されるＩＩ型内在性タンパク質である。ヒトでは、ＣＤ２３は４５ｋＤａのＣａ２＋依存性のＣ型レクチンであり、ＣＤ２３ａ及びＣＤ２３ｂの２つの形態で存在する（Ｃｌｉｎ．ａｎｄ Ｅｘｐ．Ａｌｌｅｒｇｙ、２０００年、３０巻、６０２〜６０５頁）。いずれの型もＢ細胞で認められ、ＣＤ２３ａは構成的に発現され、ＣＤ２３ｂは特にＩＬ−４により誘導される。ｂアイソフォームは、Ｔ細胞、ランゲルハンス細胞、単球、マクロファージ、血小板、好酸球などの非Ｂ細胞でも見られる。
【０００３】
ＣＤ２３は、ＩｇＥ受容体であるだけではなく、やはりＩｇＥに結合する可溶性分子（ｓＣＤ２３又はＩｇＥ結合因子）の膜結合型前駆体でもある（Ｓａｒｆａｔｉ，Ｍ．ら、Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｒｅｓ．、１９９２年、１１巻、２６０〜２７２頁）。分子量３７、３３、２９、２５、及び１７ｋＤａのｓＣＤ２３は、膜結合型ＣＤ２３のメタロプロテアーゼ開裂を含む自己触媒開裂プロセスにより生じる（Ｍａｒｏｌｅｗｓｋｉ，Ａ．ら、Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｊ．、１９９８年、３３３巻、５７３〜５７９頁）。
【０００４】
膜結合型ＣＤ２３は多機能性分子であり、それを発現する細胞のタイプに従って、細胞の接着、抗原の提示、Ｂ細胞及びＴ細胞の増殖及び分化、アポトーシスからの救済、細胞毒性メディエータの放出、並びにＩｇＥ合成の調節に及ぶ様々な機能を発揮することができる（Ｂｏｎｎｅｆｏｙ，Ｊ．ら、Ｉｎｔ．Ｒｅｖ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．、１９９７年、１６巻、１１３〜１２８頁）。ＣＤ２３は、アレルギー性疾患、自己免疫疾患、及び寄生虫疾患などのいくつかの病的状態、並びに慢性リンパ球性白血病などのＢ細胞リンパ球増殖性疾患で過剰発現すると仮定されている。
【０００５】
ｓＣＤ２３フラグメントは、単独で、又は他のサイトカインと共に、広範な種類の造血細胞に対していくつかの作用を発揮することができるという証拠が増えている。これらの作用には、ＩｇＥ合成の調節、Ｂ細胞及びＴ細胞の増殖促進、及び単球の遊走の阻害が含まれ、ｓＣＤ２３フラグメントはインターロイキン１（ＩＬ１）との相乗作用で初期胸腺細胞、骨髄性細胞前駆体、及びいくつかの胚中心Ｂ細胞の分化に関与することがある。
【０００６】
特に、分子量が大きい３つのｓＣＤ２３フラグメント（３７、３３、及び２９ｋＤａ）には、ＩｇＥ産生で主要な役割を果たすと思われる多機能性サイトカイン特性がある。ｓＣＤ２３の過剰形成は、外因性喘息、鼻炎、アレルギー性結膜炎、湿疹、アトピー性皮膚炎、アナフィラキシーなどのアレルギー性疾患の特徴であるＩｇＥの過剰産生と関連付けられている（Ｓｕｔｔｏｎ ａｎｄ Ｇｏｕｌｄ、Ｎａｔｕｒｅ、１９９３年、３６６巻、４２１〜４２８頁）。慢性関節リウマチ患者の滑液中で、ｓＣＤ２３のレベルの上昇も観察されている（Ｃｈｏｍａｒａｔ，Ｐ．ら、Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ ａｎｄ Ｒｈｅｕｍａｔｉｓｍ、１９９３年、３６巻、２３４〜２４２頁）。
【０００７】
細胞表面でＩｇＥがＣＤ２３を架橋することでＩｇＥ産生に対する負のフィードバックが送られ、ｓＣＤ２３の放出が阻害されることが示されている。しかし、柄領域の部分を保持する２５ｋＤａより大きいｓＣＤ２３フラグメントは、少なくとも次の２つの機序によりＩｇＥ産生を促進することができる。即ち、１）ｓＣＤ２３が、おそらくＣＤ２１トリガリングを介して直接ＩｇＥ産生を刺激すること、２）ｓＣＤ２３フラグメントが、ビヒクル中でＩｇＥを捕捉することができ、したがって膜結合型ＣＤ２３を介して負のフィードバックを防ぐことができることである。したがって、ｓＣＤ２３の形成を阻害する能力のある化合物は、１）分子量のより大きい可溶性フラグメントの免疫刺激作用を阻害する作用、２）Ｂ細胞表面上でＣＤ２３のレベルを維持することによりＩｇＥ合成の負のフィードバック阻害を増強する作用の２つの作用を有するはずである。その上、ＣＤ２３の開裂を阻害すると、ｓＣＤ２３が誘導する単球の活性化及びメディエータの形成が低下し、それにより炎症反応が軽減するはずである。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
最近まで、アレルギー性反応を調節する治療上の取組みは、ＩｇＥ産生の制御を直接扱うのではなく反応を引き起こすと考えられるメディエータに注目していた（Ｃｈｒｉｓｔｉｅ，Ｇ．ら、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．、１９９７年、２７巻、３２２８〜３２３５頁）。ＩｇＥ合成の調節において治療的に関連する制御ポイントに対する１つの提案された取組みは、ＣＤ２３のｓＣＤ２３へのプロセシングを調節することである。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
我々は、今回、ＣＤ２３分断の強力な阻害物質である、あるクラスのヒドロキサム酸スルホンアミドを見出した。したがって、この化合物はＩｇＥ産生に伴うアレルギー性疾患の治療及び／又は予防に特に適する。
【００１０】
即ち、我々が提供するのは、式（１）の化合物：
【化１】
［式中、
Ｃｙは、アリール基又はヘテロアリール基であり、
ｍは、０、又は整数１、２、若しくは３であり、
ｎは、０、又は整数１、２、若しくは３であり、ｍとｎとの和は整数１、２、又は３であり、
Ｒ１は、Ｃ１〜６アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、−Ｃ１〜６アルキルアリール、−Ｃ１〜６アルキルへテロアリール、−Ｃ１〜６アルキルへテロシクロアルキル、又は−Ｃ１〜６アルキルＣ３〜６シクロアルキルから選択される基であり、Ｒ１基として又はＲ１基の一部として存在するアリール基又はヘテロアリール基はそれぞれ、Ｒ７基から選択される１、２、又は３個の置換基で場合により置換されていてもよく、Ｒ７はそれぞれ同一又は異なっていてもよく、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｒ７ａ、−ＣＯＮ（Ｒ７ａ）２、又は−ＣＯＲ７ａから選択される原子又は基であり、Ｒ１基として又はＲ１基の一部として存在する、アルキル基、ヘテロシクロアルキル基、又はシクロアルキル基はそれぞれ、Ｒ８基から選択される１、２、又は３個の置換基で場合により置換されていてもよく、Ｒ８はそれぞれ、同一又は異なっていてもよく、Ｆ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、＝Ｏ、＝ＮＯＲ１０、−ＣＯ２Ｒ８ａ、−ＣＯＮ（Ｒ８ａ）２、又は−ＣＯＲ８ａから選択される原子又は基であり、
Ｒ７ａは、同一又は異なっていてもよく、それぞれ水素原子、又はＣ１〜６アルキル基、若しくはＣ１〜６ハロアルキル基であり、
Ｒ８ａは、同一又は異なっていてもよく、それぞれ水素原子、又はＣ１〜６アルキル基、若しくはＣ１〜６ハロアルキル基であり、
Ｒ１０は、水素原子又はＣ１〜３アルキル基であり、
Ｒ２は、水素原子又はＣ１〜３アルキル基であり、
或いは、Ｒ１及びＲ２は、それらが結合している炭素原子と共に、Ｒ９基から選択される１、２、又は３個の置換基で場合により置換されたＣ３〜６シクロアルキル基又はヘテロシクロアルキル基を形成し、Ｒ９はそれぞれ同一又は異なっていてもよく、Ｆ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、＝Ｏ、＝ＮＯＲ１０、−ＣＯ２Ｒ８ａ、−ＣＯＮ（Ｒ８ａ）２、又は−ＣＯＲ８ａから選択される原子又は基であり、
Ｒ３は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３ハロアルキル、Ｃ１〜３アルコキシ、又はＣ１〜３ハロアルコキシから選択される原子又は基であり、
Ｒ４は、水素、Ｆ、Ｃｌ、若しくはＢｒ原子、又はＣ１〜３アルキル、Ｃ１〜３ハロアルキル、Ｃ１〜３アルコキシ、Ｃ１〜３ハロアルコキシ、−ＣＮ、−ＳＯ２Ｒ５、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）２、−ＣＯＮ（Ｒ６）２、−Ｎ（Ｒ６）２、−ＮＨＳＯ２Ｒ５、若しくは−ＮＨＣＯＲ５の基であり、
Ｒ５は、Ｃ１〜３アルキル基であり、
Ｒ６は、同一又は異なっていてもよく、それぞれ水素原子、又はＣ１〜３アルキル基であり、
Ｒａ及びＲｂは、同一又は異なっていてもよく、それぞれ水素又はＣ１〜３アルキルから選択される原子又は基であり、或いはＲａ及びＲｂは結合してＲ１及びＲ２で定義したＣ３〜６シクロアルキル基又はヘテロシクロアルキル基を形成することができる］
及びその塩、溶媒和化合物、水和物、互変異性体、異性体、又はＮ−オキシドである。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１１】
式（１）のある種の化合物は、幾何異性体（Ｅ又はＺ異性体）として存在することができることを理解されたい。この化合物はまた、１つ又は複数のキラル中心を有することがあり、鏡像異性体又はジアステレオマーとして存在することがある。本発明は、全てのそのような幾何異性体、鏡像異性体、ジアステレオマー、及びラセミ化合物を含むそれらの混合物にまで拡張されることを理解されたい。式（１）及び下記の式は、他に記載又は説明がなければ、個々の異性体及びそれらの混合物全てを表すことが意図される。更に、式（１）の化合物は、互変異性体、例えばケト（ＣＨ２Ｃ＝Ｏ）−エノール（ＣＨ＝ＣＨＯＨ）互変異性体として存在することがある。
【００１２】
所望により本発明の化合物は薬剤上許容されるプロドラッグ型、例えば保護されたヒドロキサム酸誘導体（例えば、Ｏ−ベンゾイルなど、Ｎ−又はＯ−のどちらかが置換された誘導体として）として投与することができることも理解されたい。プロドラッグは、ｉｎ ｖｉｖｏで式（１）の活性化合物に変換されることがあり、本発明はそのようなプロドラッグにまで拡張されることが意図されることを、更に理解されたい。
【００１３】
式（１）で表される本発明の化合物、及び下記の更に特定の説明において、置換基に関して用いられる一般的な用語のいくつかは、他に明記されなければ、以下の原子又は基を含むと理解されたい。
【００１４】
即ち、本明細書で用いられる「Ｃ１〜６アルキル」という語は、基として又は基の一部分として存在しようと、直鎖又は分枝のＣ１〜６アルキル基、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、若しくはネオペンチルを意味する。「Ｃ１〜３アルキル」という語は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、若しくはイソプロピルから選択される、直鎖又は分枝のＣ１〜３アルキル基を意味する。
【００１５】
「Ｃ３〜６シクロアルキル基」という語は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、又はシクロヘキシルから選択される、非芳香族環状飽和Ｃ３〜６環系を意味する。
【００１６】
「ヘテロシクロアルキル基」という語は、１、２、又は３個のＬ２リンカー原子又は基を含む３から１０員の飽和単環式又は多環式炭化水素環系を意味する。適当なＬ２原子又は基の具体的な例には、−Ｏ−、−Ｓ−、及び−Ｎ（Ｒ１１）−が含まれ、Ｒ１１は、水素原子又はＣ１〜６アルキル基である。
【００１７】
ヘテロシクロアルキル基の具体的な例として、単環式の３から７員環系、例えばアゼチジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオフェニル、テトラヒドロチオピラニル、ピロリジニル、オキサゾリジニル、１，３−ジオキソラニルなどのジオキソラニル（ｄｉｏｘｏｌａｎｙｌ）、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、チアゾリジニル、ピペリジニル、１，４−ジオキサニル、モルホリニル、１，４−ジチアニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、Ｎ−Ｃ１〜６アルキルピペラジニル、Ｎ−Ｃ１〜６アルキルピロリジニル、Ｎ−Ｃ１〜６アルキルピペリジニル、Ｎ−Ｃ１〜６アルキルモルホリニル、ホモピペラジニル、或いは多環式の７から１０員環系、例えばキヌクリジニル、又は１，４−ジオキサスピロ［４，５］デカンが含まれる。
【００１８】
共に結合してＲ１及びＲ２を、又は共に結合してＲａ及びＲｂを表すことのできる典型的なヘテロシクロアルキル基には、単環式の３から７員環系、例えば、アゼチジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピロリジニル、及びピペリジニルが含まれる。
【００１９】
ヘテロシクロアルキル基は任意の利用可能な炭素原子により、又はＣ１〜６アルキルヘテロシクロアルキル基の一部の場合は、適宜、任意の炭素原子、若しくは窒素原子などのヘテロ原子により式（１）の化合物の残りの部分と結合することができる。
【００２０】
「ハロゲン原子」という語は、フッ素、塩素、臭素、又はヨウ素原子を含むことが意図される。
【００２１】
本明細書で用いられる「Ｃ１〜６アルコキシ」という語は、直鎖又は分枝のＣ１〜６アルコキシ基、例えば、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、又はｔｅｒｔ−ブトキシを意味する。同様に、本明細書で用いられる「Ｃ１〜３アルコキシ」は、直鎖又は分枝のＣ１〜３アルコキシ基、例えば、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、又はイソプロポキシを意味する。
【００２２】
本明細書で用いられる「Ｃ１〜６ハロアルコキシ」という語は、１、２、又は３個の上記に記載したハロゲン原子によって置換された本明細書で定義されるあらゆるＣ１〜６アルコキシ基を含む。同様に、「Ｃ１〜３ハロアルコキシ」という語は、１、２、又は３個の上記に記載したハロゲン原子によって置換された本明細書で定義されるあらゆるＣ１〜３アルコキシ基を含む。具体的な例として、−ＯＣＦ３、−ＯＣＣｌ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＨＣｌ２、−ＯＣＨ２Ｆ、又は−ＯＣＨ２Ｃｌ基が含まれる。
【００２３】
「アリール」という語は、１個の環又は２個の縮合環を有する芳香族炭素環式の基を意味する。これには、例えば、フェニル及びナフチルが含まれる。
【００２４】
「ヘテロアリール」という語は、５から１０員の単環式又は多環式芳香族炭化水素環系を意味し、この環系の１、２、又は３個の原子は、窒素、酸素、又はイオウ（或いは、それらの酸化された型、例えばＮ−オキシド）の中から選択される炭素以外の元素である。単環式ヘテロアリール基には、例えば、酸素、イオウ、又は窒素原子から選択されるヘテロ原子を１、２、又は３個含む、５又は６員のヘテロアリール基が含まれる。
【００２５】
このタイプの単環式ヘテロアリール基の具体的な例には、ピロリル、フリル、チエニル、イミダゾリル、Ｎ−Ｃ１〜６アルキルイミダゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、テトラゾリル、トリアジニル、及びピリジル−Ｎ−オキシドが含まれる。
【００２６】
このタイプの二環式ヘテロアリール基の具体的な例には、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、インドリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズオキサゾリル、ベンズイソキサゾリル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、ピリド［３，４−ｂ］ピリジル、ピリド［３，２−ｂ］ピリジル、ピリド［４，３−ｂ］ピリジル、キノリニル、及びイソキノリニルが含まれる。
【００２７】
ヘテロアリール基は、式（１）の化合物の残りの部分に、あらゆる可能な炭素原子により結合することができる。
【００２８】
「−Ｃ１〜６アルキルアリール」、「−Ｃ１〜６アルキルヘテロアリール」、「−Ｃ１〜６アルキルヘテロシクロアルキル」、及び「−Ｃ１〜６アルキルＣ３〜６シクロアルキル」という語は、その末端の水素原子が本明細書に記載されたアリール基、ヘテロアリール基、ヘテロシクロアルキル基、又はＣ３〜６シクロアルキル基によって取り換えられた、本明細書で定義されるＣ１〜６アルキル基を意味する。
【００２９】
式（１）の化合物にある種の置換基が存在すると、この化合物の塩を形成することができることがある。適当な塩には、薬剤上許容される塩、例えば、無機酸又は有機酸に由来する酸付加塩、並びに無機塩基又は有機塩基に由来する塩が含まれる。
【００３０】
酸付加塩には、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、アルキルスルホン酸塩（例えばメタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、又はイソチオネート）、アリールスルホン酸塩（例えば、ｐ−トルエンスルホン酸塩、ベシル酸塩、又はナプシル酸塩）、リン酸塩、硫酸塩、硫酸水素塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、プロピオン酸塩、クエン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、乳酸塩、シュウ酸塩、酒石酸塩、及び安息香酸塩が含まれる。
【００３１】
無機塩基又は有機塩基に由来する塩には、ナトリウム塩又はカリウム塩などのアルカリ金属塩、マグネシウム塩又はカルシウム塩などのアルカリ土類金属塩、及びモルホリン塩、ピペリジン塩、ジメチルアミン塩、又はジエチルアミン塩などの有機アミン塩が含まれる。
【００３２】
本発明による化合物の特に有用な塩には、薬剤上許容される塩、特に酸付加の薬剤上許容される塩が含まれる。
【００３３】
式（１）の化合物の１つのグループは、式（２）：
【化２】
［式中、ｍ、ｎ、Ｃｙ、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒ１、Ｒ３、及びＲ４は、本明細書で式（１）の化合物に対して定義した通りである］
を有し、及びその塩、溶媒和化合物、水和物、互変異性体、異性体、又はＮ−オキシドである。
【００３４】
本発明の化合物の１つの特定のグループでは、Ｃｙはフェニル基、又は単環式ヘテロアリール基、特に、ピリジル、ピリミジニル、若しくはピラジニルである。
【００３５】
Ｃｙがフェニル基であるのが典型的である。
【００３６】
式（１）の化合物の別のグループは、式（３）：
【化３】
［式中、ｍ、ｎ、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４は、本明細書で式（１）の化合物に対して定義された通りである］
を有し、及びその塩、溶媒和化合物、水和物、互変異性体、異性体、又はＮ−オキシドである。
【００３７】
式（３）の化合物のある特定のグループは、式（４）：
【化４】
［式中、ｍ、ｎ、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒ１、Ｒ３、及びＲ４は、本明細書で定義された通りである］
を有し、及びその塩、溶媒和化合物、水和物、互変異性体、異性体、又はＮ−オキシドである。
【００３８】
本発明の別の特定の態様では、Ｒａ及びＲｂは、それぞれ水素原子である。
【００３９】
本発明の別の特定の態様では、ｍは整数１であり、ｎは整数１である。
【００４０】
本発明の化合物の１つの特定のグループでは、Ｒ２は水素原子である。
【００４１】
式（１）、（２）、（３）、又は（４）の化合物のあるグループでは、Ｒ１は、Ｃ１〜６アルキル、フェニル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、−（ＣＨ２）１〜２フェニル、−（ＣＨ２）１〜２ヘテロアリール、−（ＣＨ２）１〜２ヘテロシクロアルキル、又は−（ＣＨ２）１〜２Ｃ３〜６シクロアルキルから選択される基であり、フェニル又はヘテロアリール基はそれぞれ、Ｒ１基として又はＲ１基の一部として存在し、本明細書で定義されるＲ７基から選択される１、２、又は３個の置換基で場合により置換されていてもよく、アルキル基、ヘテロシクロアルキル基、又はシクロアルキル基はそれぞれ、Ｒ１基として又はＲ１基の一部として存在し、本明細書で定義されるＲ８基から選択される１、２、又は３個の置換基で場合により置換されていてもよい。
【００４２】
式（１）、（２）、（３）、又は（４）の化合物の更なるグループでは、Ｒ１は、場合により置換されたＣ１〜６アルキル、フェニル、ヘテロシクロアルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、又は−（ＣＨ２）１〜２フェニルから選択される基である。
【００４３】
このタイプの特定のＲ１の例には、Ｃ１〜６アルキル、例えば、イソプロピル、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリル、フリル、チエニル、イミダゾリル、Ｎ−Ｃ１〜６アルキルイミダゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル、ピロリジニル、１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカニル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、−ＣＨ２フェニル、又は−ＣＨ２ピリジルが含まれる。
【００４４】
式（１）、（２）、（３）、又は（４）の化合物の１つの特定のグループでは、Ｒ１は、イソプロピル基、フェニル基、３，４−ジフルオロフェニル基、テトラヒドロピラニル基、シクロペンチル基、−ＣＨ２フェニル基、又は−（ＣＨ２）−３，４−ジフルオロフェニル基、特にイソプロピル、テトラヒドロピラニル、フェニル、又は−ＣＨ２フェニルである。Ｒ１基の典型的な例には、イソプロピル、−ＣＨ２フェニル、シクロペンチル、フェニル、及びテトラヒドロピラニルが含まれる。更なる典型的な例には、３，４−ジフルオロベンジル、ピペリジン−４−イル、１−メチルピペリジン−４−イル、１−エチルピペリジン−４−イル、及び１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペリジン−４−イルが含まれる。
【００４５】
本発明の化合物の１つのグループでは、Ｒ７は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、又は−ＣＮから選択される原子又は基である。
【００４６】
本発明の化合物において、Ｒ７は、例えば、Ｆ、Ｃｌ、メチル、−ＣＦ３、−ＣＦ２Ｈ、メトキシ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＦ２Ｈ、又は−ＣＮから選択される原子又は基であることができる。Ｒ７基の更なる例には、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２ＣＨ３、−ＣＯ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＯ２Ｃ（ＣＨ３）３、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮ（Ｈ）ＣＨ３、−ＣＯＮ（ＣＨ３）２、又は−ＣＯＣＨ３が含まれる。本発明の１つの特定の態様においては、Ｒ７はＦ原子である。
【００４７】
本発明の化合物の１つのグループでは、Ｒ８は、Ｆ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、＝Ｏ、又は＝ＮＯＲ１０から選択される原子又は基である。
【００４８】
本発明の化合物において、Ｒ８は、例えば、Ｆ、メチル、−ＣＦ３、−ＣＦ２Ｈ、メトキシ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＦ２Ｈ、＝Ｏ、＝ＮＯＨ、又は＝ＮＯＣＨ３から選択される原子又は基であることができる。Ｒ８基の更なる例には、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２ＣＨ３、−ＣＯ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＯ２Ｃ（ＣＨ３）３、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮ（Ｈ）ＣＨ３、−ＣＯＮ（ＣＨ３）２、又は−ＣＯＣＨ３基、特に−ＣＯ２Ｃ（ＣＨ３）３が含まれる。Ｒ８基の更に具体的な例として、メチル、エチル、及び−ＣＯ２Ｃ（ＣＨ３）３が含まれる。
【００４９】
本発明の化合物の別のグループは、式（１）又は（３）を有し、式中、Ｒ１及びＲ２はそれらが結合している炭素原子と共にＣ３〜６シクロアルキル基、特に、場合により本明細書で定義されるＲ９で置換されたシクロブチルを形成する。
【００５０】
本発明の化合物の１つのグループでは、Ｒ９は、Ｆ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、＝Ｏ、又は＝ＮＯＲ１０から選択される原子又は基である。
【００５１】
本発明の化合物の１つのグループでは、Ｒ９は、Ｆ、メチル、−ＣＦ３、−ＣＦ２Ｈ、メトキシ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＦ２Ｈ、＝Ｏ、＝ＮＯＨ、又は＝ＮＯＣＨ３から選択される原子又は基である。
【００５２】
Ｒ３の具体的な例には、Ｆ、Ｃｌ、メチル、エチル、イソプロピル、−ＣＦ３、−ＣＦ２Ｈ、メトキシ、エトキシ、−ＯＣＦ３、又は、−ＯＣＦ２Ｈが含まれる。式（１）、（２）、（３）、又は（４）の化合物の１つのグループでは、Ｒ３は、Ｆ又はＣｌ原子、或いはメチル基、エチル基、−ＣＦ３基、又はメトキシ基、特にＦ又はＣｌ原子、或いはメチル基、エチル基、又はメトキシ基である。
【００５３】
Ｒ４の具体的な例として、水素、Ｆ、Ｃｌ、メチル、エチル、イソプロピル、−ＣＦ３、−ＣＦ２Ｈ、メトキシ、エトキシ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＦ２Ｈ、−ＣＮ、−ＳＯ２ＣＨ３、−ＳＯ２Ｎ（Ｈ）２、−ＳＯ２Ｎ（ＣＨ３）２、−ＳＯ２Ｎ（Ｈ）ＣＨ３、−ＣＯＮ（Ｈ）２、−ＣＯＮ（ＣＨ３）２、−ＣＯＮ（Ｈ）ＣＨ３、−Ｎ（Ｈ）２、−Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｎ（Ｈ）ＣＨ３、−ＮＨＳＯ２ＣＨ３、又は−ＮＨＣＯＣＨ３が含まれる。式（１）、（２）、（３）、又は（４）の化合物の１つのグループでは、Ｒ４は、水素、Ｆ、若しくはＣｌ原子、又はメチル基、−ＣＦ３基、メトキシ基、エトキシ基、−ＯＣＦ３基、若しくは−ＯＣＦ２Ｈ基であり、特に水素、フッ素、又は塩素原子、或いはメチル基、エトキシ基、−ＣＦ３基、又は−ＯＣＦ３基である。
【００５４】
本発明のある種の化合物は、マトリックスのメタロプロテイナーゼを阻害する能力を比較すると、驚くほどＣＤ２３の選択性が良好でもある。こういったマトリックスのメタロプロテイナーゼの例として、ＭＭＰ９又はＭＭＰ１３が含まれる。このような化合物は、アレルギー性疾患及び本明細書に記載された他の疾患など、ＣＤ２３が役割を果たす疾患の治療に特に有用である。この有用な特性を有する本発明の化合物には、Ｒ３がＦ、Ｃｌ、Ｃ１〜３アルキル、又はメチル、エチル、又はメトキシ、特にＦ、Ｃｌ、メチル、又はメトキシから選択される原子又は基である式（１）、（２）、（３）、又は（４）の化合物が含まれる。特に好ましい化合物のグループは、Ｒ３がメチル基である。
【００５５】
このタイプの化合物には、
Ｎ−ヒドロキシ−３−メチル−２−（４−ｏ−トリルピペラジン−１−スルホニルメチル）ブチルアミド；
Ｎ−ヒドロキシ−３−メチル−２−［４−（２−メチル−４−フルオロフェニル）ピペラジン−１−スルホニルメチル］ブチルアミド；
Ｎ−ヒドロキシ−３−メチル−２−［４−（２，４−ジメチルフェニル）ピペラジン−１−スルホニルメチル］−ブチルアミド；
Ｎ−ヒドロキシ−３−メチル−２−［４−（２−メチル−４−トリフルオロメトキシフェニル）ピペラジン−１−スルホニルメチル］ブチルアミド；
２−ベンジル−Ｎ−ヒドロキシ−３−（４−ｏ−トリルピペラジン−１−スルホニル）プロピオンアミド；
２−ベンジル−Ｎ−ヒドロキシ−３−［４−（２−メチル−４−トリフルオロメトキシフェニル）ピペラジン−１−スルホニル］プロピオンアミド；
Ｎ−ヒドロキシ−２−フェニル−３−（４−ｏ−トリルピペラジン−１−スルホニル）プロピオンアミド；
Ｎ−ヒドロキシ−２（Ｒ）−（テトラヒドロピラン−４−イル）−３−（４−ｏ−トリルピペラジン−１−スルホニル）−プロピオンアミド；
Ｎ−ヒドロキシ−３−メチル−２（Ｒ）−（４−ｏ−トリルピペラジン−１−スルホニルメチル）ブチルアミド；
１−（４−ｏ−トリルピペラジン−１−スルホニルメチル）シクロブタンカルボン酸ヒドロキシアミド；
及びその塩、溶媒和化合物、水和物、互変異性体、異性体、又はＮ−オキシドが含まれる。
【００５６】
このタイプのさらなる化合物には、
Ｎ−ヒドロキシ−３−メチル−２−［４−（２−メトキシフェニル）ピペラジン−１−スルホニルメチル］−ブチルアミド；
Ｎ−ヒドロキシ−３−メチル−２−［４−（２−クロロフェニル）ピペラジン−１−スルホニルメチル］−ブチルアミド；
及びその塩、溶媒和化合物、水和物、互変異性体、異性体、又はＮ−酸化物が含まれる。
【００５７】
式（１）、（２）、（３）、又は（４）の化合物は、ＣＤ２３分断の強力な阻害物質である。これらの化合物がこのように作用する能力は、下記の実施例に記載したような試験を用いて簡単に決定することができる。これらのマトリックスのメタロプロテイナーゼの阻害に関する、本発明のある種の化合物の選択性プロファイルは、国際特許出願（Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｐａｔｅｎｔ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ）ＷＯ−Ａ−９８／０５６３５の実施例Ｄに記載されているアッセイを用いて決定することができる。
【００５８】
したがって、本発明の化合物は、ｓＣＤ２３のレベルの上昇に伴う病状の治療に用いることができる。このような疾患及び障害を治療する薬物を製造するために、本発明は、そのような使用、及び一般には式（１）、（２）、（３）、又は（４）の化合物の使用に拡張される。
【００５９】
本発明の化合物を用いることができる特定の使用には、喘息などのアレルギー性疾患、アトピー性皮膚炎及び他のアトピー性疾患、アレルギー性鼻炎、食品アレルギーなどの胃腸アレルギー、好酸球増加症、結膜炎、糸球体腎炎、移植片対宿主疾患、全身性アナフィラキシー又は過敏性反応、じんましん、ショック、薬物アレルギー、虫刺されアレルギー又は寄生虫感染が含まれる。
【００６０】
特定の実施形態では、本発明の化合物は、病因とは関係なく前述の例示した障害の治療、例えば、喘息、アトピー性皮膚炎、又はアレルギー性鼻炎の治療に有用である。
【００６１】
本発明の化合物は、慢性関節リウマチ又は乾癬などの炎症性疾患、及びリンパ腫又は白血病などの新生物疾患を含む、ｓＣＤ２３が関与する他の疾患にも使用することができる。
【００６２】
式（１）、（２）、（３）、又は（４）の化合物は、単独で、又は喘息、及びアトピー性皮膚炎、並びに本明細書で論じられる病状を含むアレルギー性障害及び疾患を予防し、治療するのに関連する用途を有する他の化合物と組み合わせて使用することができる。
【００６３】
疾患を予防し、又は治療するために、本発明による化合物を薬剤組成物として投与することができ、本発明の更なる態様により、我々は、式（１）、（２）、（３）、又は（４）の化合物を１つ又は複数の薬剤上許容される担体、賦形剤、又は希釈剤と共に含む薬剤組成物を提供する。
【００６４】
本発明の代替の組成物は、式（１）、（２）、（３）、若しくは（４）の化合物、又はその塩、免疫抑制薬又は抗炎症薬から選択される更なる薬剤、及びあらゆる薬剤上許容される担体、アジュバント、又はビヒクルを含む。
【００６５】
本発明による薬剤組成物は、経口、バッカル、非経口、経鼻、局所、経膣、若しくは直腸投与に適当な形態、又は吸入若しくは通気法による投与に適当な形態を取ることができる。
【００６６】
経口投与には、薬剤組成物は、結合剤（例えば、アルファ化トウモロコシデンプン、ポリビニルピロリドン、若しくはヒドロキシプロピルメチルセルロース）、増量剤（例えば、乳糖、微晶質セルロース、若しくはリン酸水素カルシウム）、滑沢剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルク、若しくはシリカ）、崩壊剤（例えば、バレイショデンプン、若しくはグリコール酸ナトリウム）、又は湿潤剤（例えば、ラウリル硫酸ナトリウム）などの薬剤上許容される賦形剤と共に慣用的方法により調製された、錠剤、トローチ剤、又はカプセル剤などの形態をとることができる。錠剤は、当技術分野でよく知られた方法によりコーティングすることができる。経口投与用の液体製剤は、溶液剤、シロップ剤、若しくは懸濁剤などの形態をとることができ、又は使用前に水若しくは他の適当なビヒクルで構成する乾燥製品として提供することができる。こういった液体製剤は、懸濁化剤、乳化剤、非水性ビヒクル、保存剤などの薬剤上許容される添加剤と共に慣用的方法により調製することができる。製剤はまた、適宜、緩衝塩、及び香味料、着色料、又は甘味料を含むことができる。
【００６７】
経口投与用の製剤は、有効成分を制御放出するために適切に調合することができる。
【００６８】
バッカル投与には、組成物は慣用法で調合された錠剤又はトローチ剤の形態をとることができる。
【００６９】
式（１）、（２）、（３）、又は（４）の化合物は、例えば、ボーラス注射又は点滴などの注入による非経口投与用に調合することができる。注入用の製剤は、例えば、ガラスアンプルなどの単位投与形態、又はガラスバイアルなどの多回投与容器で提供することができる。注入用の組成物は、油性又は水性ビヒクル中の懸濁剤、溶液剤、又は乳化剤などの形態をとることができ、懸濁化剤、安定剤、保存剤、及び／又は分散剤などの調合用物質を含むことができる。或いは、有効成分は、使用前に発熱性物質を含まない滅菌水などの適当なビヒクルで構成するための粉末形態であることができる。粒子が媒介する投与として、式（１）、（２）、（３）、又は（４）の化合物を微細金粒子などの粒子上にコーティングすることができる。
【００７０】
上記に述べた製剤に加えて、式（１）、（２）、（３）、又は（４）の化合物を、デポ製剤として調合することもできる。このような長時間作用性製剤は、植込みにより、又は筋肉注射により投与することができる。
【００７１】
経鼻投与又は吸入による投与には、本発明による使用のための化合物は、適当な噴射剤（例えば、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素、若しくは他の適当なガス、又はガスの混合）の使用と共に、加圧包装又はネブライザー用のエアロゾルスプレー体裁の形態で好都合に送達される。
【００７２】
経膣又は直腸投与には、式（１）、（２）、（３）、又は（４）の化合物を坐剤として調合することができる。これらの製剤は、有効成分を、室温では固体であるが体温では液体である適当な非刺激性の賦形剤と混合して調製することができる。このような材料には、例えば、ココアバター、及びポリエチレングリコールが含まれる。
【００７３】
組成物を、所望により、有効成分を含む１つ又は複数の単位投与形態を含むことができる包装又はディスペンサー装置で提供することができる。包装又はディスペンサー装置には、投与するための指示書を添えることができる。
【００７４】
特定の病状の予防又は治療に必要とされる本発明の化合物の量は、選択された化合物及び治療する患者の病状に応じて変化する。しかし、一般的には１日投与量は、経口又はバッカル投与で約１００ｎｇ／ｋｇ体重から１００ｍｇ／ｋｇ体重まで、例えば約０．０１ｍｇ／ｋｇ体重から４０ｍｇ／ｋｇ体重まで、非経口投与で約１０ｎｇ／ｋｇ体重から５０ｍｇ／ｋｇ体重まで、経鼻投与又は吸入若しくは通気による投与では、約０．０５ｍｇから約１０００ｍｇまで、例えば約０．５ｍｇから約１０００ｍｇまでの範囲であることができる。
【００７５】
本発明による化合物は、新しい生物学的試験の開発における使用、及び新しい薬理学的物質の検索における使用のための薬理学的標準として使用することができる。本発明による化合物はまた、放射性標識することができる。
【００７６】
本発明の化合物は、概ね以下に記載したいくつかのプロセスにより、より具体的には下記の実施例で調製することができる。記載した反応の多くは、様々な化合物に適用することができ、したがって本発明の化合物を生成するためだけではなく、必要な場合にはその中間生成物もまた生成するために用いることができる、よく知られた標準的な合成方法である。
【００７７】
以下のプロセスの記載において、ｍ、ｎ、Ｃｙ、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４の記号を、図示の式で用いるときは、他に明記されない限り、式（１）、（２）、（３）、又は（４）に関して上記した基を表すと理解されたい。以下に記載する反応においては、反応性のある官能基、例えば、ヒドロキシ、アミノ、チオ、又はカルボキシ基が最終生成物に望まれる場合には、これらが望まれない反応に関与するのを避けるためにこれらを保護する必要があることがある。慣用の保護基は、標準的な方法に従って用いることができる（例えば、Ｇｒｅｅｎｅ，Ｔ．Ｗ．著「有機合成における保護基（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）」Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ発行（１９９９年）及び本明細書の実施例を参照されたい）。いくつかの例では、脱保護は、式（１）、（２）、（３）、又は（４）の化合物の合成の最終ステップであることがあり、以下に記載する本発明によるプロセスは保護基の除去にまで拡張されることを理解されたい。
【００７８】
したがって、本発明の更なる態様によると、式（１）の化合物又はその特定の異性体は、スキームＡに示される一般的な方法を用いて調製することができる。
【化５】
【００７９】
したがって、式（ｉｉｉ）の化合物で、Ｗが、例えば、メトキシ、エトキシ、若しくはｔｅｒｔ−ブトキシなどのアルコキシ基、又は４（Ｒ）−ベンジルオキサゾリジン−２−オンなどのキラル補助基である場合には、スルホニルクロリドを室温で（ｉ）アミンと（ｉｉ）トリエチルアミンなどのアミン塩基の存在下、ジクロロメタンなどのハロゲン化溶媒中で反応させるなどの、文献でよく知られた方法で調製することができる。
【００８０】
一般式（ｉ）の化合物は、当業者には知られており、又は当業者であれば、例えばＷＯ−Ａ−９９／２４３９９の文献で知られた条件、若しくは下記の実施例に記載した条件を用いて製造することができる。一般式（ｉｉ）の化合物は市販されており、又は文献で知られた方法を用いて、若しくは当業者に周知のあらゆる方法により製造される。
【００８１】
一般式（ｉｖ）のカルボン酸は、式（ｉｉｉ）の適切に保護されたカルボン酸の脱保護により調製することができる。例えば、Ｗがエトキシなどのアルコキシ基である場合には、水酸化リチウム水溶液などの塩基を用いることができる。或いは、Ｗがｔｅｒｔ−ブチル基である場合はトリフルオロ酢酸を用いることができ、Ｗが４（Ｒ）−ベンジルオキサゾリジン−２−オンなどのキラル補助基の場合には水酸化リチウム／過酸化水素を用いることができる。下記の実施例に記載したような、適切な溶媒及び温度条件を用いることができる。
【００８２】
一般式（１）のヒドロキサム酸は、文献でよく知られた条件を用いて調製することができる。例えば、式（ｉｖ）の酸を不活性溶媒（例えばジクロロメタン）中塩化オキサリルで処理すると中間生成物の酸塩化物が得られ、これは分離でき、又はできないこともあるが、室温などの適当な温度でヒドロキシルアミンと反応させ目的のヒドロキサム酸（１）が得られる。或いは、式（ｉｖ）の酸は、例えば塩酸１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドなどのジイミドを用いて、有利にはＮ−ヒドロキシベンゾトリアゾールのようなＮ−ヒドロキシ化合物などの触媒の存在下、例えば−１５℃のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中などの適当な条件を用いて、その後ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルヒドロキシルアミンなどの適当に保護されたヒドロキシルアミンを引き続き添加し、周囲温度に暖めることにより、その場所で活性化することができる。保護基は、例えば、０℃で水又はテトラブチルアンモニウムフッ化物、及び酢酸のテトラヒドロフラン溶液などの適当な条件を用いて取り除き、式（１）の目的のヒドロキサム酸を得ることができる。
【００８３】
式（ｉ）〜（ｉｖ）の中間生成物、及び式（１）、（２）、（３）、又は（４）の化合物を得るのに必要とされるあらゆる他の中間生成物が市販されていない場合には、当業者により周知の方法により、例えば、「炭素化合物に関するロッドの化学（Ｒｏｄｄ’ｓ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｃａｒｂｏｎ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ）」１〜１５巻及び補足（Ｅｌｓｅｖｉｅｒ Ｓｃｉｅｎｃｅ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ、１９８９年）、「有機合成のためのＦｉｅｓｅｒとＦｉｅｓｅｒの試薬（Ｆｉｅｓｅｒ ａｎｄ Ｆｉｅｓｅｒ’ｓ Ｒｅａｇｅｎｔｓ ｆｏｒ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）」１〜１９巻（Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ、１９９９年）、「総合複素環化学（Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）」Ｋａｔｒｉｔｚｋｙら編、１〜８巻、１９８４年、及び１〜１１巻、１９９４年、（Ｐｅｒｇａｍｏｎ）、「総合有機官能基変換（Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ Ｇｒｏｕｐ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ）」Ｋａｔｒｉｔｚｋｙら編、１〜７巻、１９９５年（Ｐｅｒｇａｍｏｎ）、「総合有機合成（Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）」Ｔｒｏｓｔ ａｎｄ Ｆｌｅｍｉｎｇ編、１〜９巻（Ｐｅｒｇａｍｏｎ、１９９１年）、「有機合成のための試薬事典（Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ ｏｆ Ｒｅａｇｅｎｔｓ ｆｏｒ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）」Ｐａｑｕｅｔｔｅ編、１〜８巻（Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ、１９９５年）、「Ｌａｒｏｃｋの総合有機変換（Ｌａｒｏｃｋ’ｓ Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ）」（ＶＣＨ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ社、１９８９年）、並びに「Ｍａｒｃｈの上級有機化学（Ｍａｒｃｈ’ｓ Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）」（Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ、１９９２年）などの参照文献に述べられた手順に従い調製することができる。
【００８４】
したがって、例えば、一般式（ｉｉ）のアミンは、スキームＢに示した一般的な方法を含む当業者に周知の方法を用いて調製することができる。
【化６】
【００８５】
例えば、Ｃｙがフェニル基の場合、一般式（ｖ）のアニリンを、高温でクロロベンゼンなどの適当な溶媒中、酸触媒などの周知の方法を用いて式（ｖｉ）のアミンと反応させ、式（ｉｉ）の化合物を得ることができる。
【００８６】
或いは、（Ｘが下記に定義される）式（ｖｉｉ）の適切に活性化された基は、標準法を用いて、（Ｐがｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルなどの保護基である）式（ｖｉｉｉ）のアミンと反応させ、式（ｉｘ）の化合物を得ることができる。例えば、Ｘが臭素若しくはヨウ素などのハロゲン原子、又はトリフルオロメチルスルホニルオキシ（ＯＴｆ）若しくはボロン酸誘導体などの適切な離脱基である場合には、適当な条件は、高温でテトラヒドロフランなどの適切な溶媒中パラジウム触媒を使用することを含むことができる。Ｘがフッ素原子である場合には、適当な条件は、トリエチルアミンなどの塩基の存在下、Ｎ−メチルピロリジンなどの非プロトン性極性溶媒中で加熱することを含むことができる。式（ｉｘ）の化合物は、標準の脱保護法を用いて、式（ｉｉ）の化合物に変換することができる。反応条件を満たすために合成の各段階で異なる保護基Ｐが必要とされることがあり、したがって標準方法を用いて相互変換されることがあることを、当業者なら理解されよう。
【００８７】
式（１）、（２）、（３）、若しくは（４）の化合物、又はあらゆる前述の中間生成物は、置換、酸化、還元、若しくは開裂反応を用いた１つ又は複数の標準的合成法により更に誘導することができることを理解されたい。特定の置換方法には、慣用的なアルキル化、アリール化、ヘテロアリール化、アシル化、チオアシル化、ハロゲン化、スルホニル化、ニトロ化、ホルミル化、及びカップリング技法が含まれる。これらの方法は、これらの化合物中に適当な官能基が存在する場合に、式（１）、（２）、（３）、若しくは（４）の他の化合物、又はあらゆる前述の中間生成物を得、或いは修飾するためにも用いることができることを理解されたい。
【００８８】
式（１）、（２）、（３）、又は（４）の化合物の塩は、式（１）、（２）、（３）、又は（４）の化合物を適当な溶媒又は溶媒の混合液中、例えば、エーテル（例えば、ジエチルエーテル）若しくはアルコール（例えば、エタノール）などの有機溶媒、又は水性溶媒中で、慣用の技法を用いて適当な塩基又は酸と反応させることにより調製することができる。式（１）、（２）、（３）、又は（４）の化合物の塩は、慣用のイオン交換クロマトグラフィー技法を用いて他の塩と交換することができる。
【００８９】
式（１）、（２）、（３）、又は（４）の化合物の特定の鏡像異性体を得たい場合には、鏡像異性体を分割するあらゆる適当な慣用の手順を用いて、対応する鏡像異性体の混合物から製造することができる。
【００９０】
したがって、例えば、塩などのジアステレオマー性の誘導体は、式（１）、（２）、（３）、又は（４）の鏡像異性体の混合物、例えばラセミ体と、キラル塩基などの適当なキラル化合物との反応により製造することができる。その後、ジアステレオマーは、結晶化などあらゆる慣用の手段により分離され、例えばジアステレオマーが塩の場合には酸で処理することにより、所望の鏡像異性体が回収される。
【００９１】
別の分割方法では、式（１）、（２）、（３）、又は（４）のラセミ体は、キラル高速液体クロマトグラフィーを用いて分離することができる。或いは、所望により、上記のプロセスの１つで適当なキラル中間生成物を用いることにより、特定の鏡像異性体を得ることができる。
【００９２】
クロマトグラフィー、再結晶化、及び他の慣用の分離手順を、また、所望により中間生成物又は最終生成物に用いて、本発明の特定の幾何異性体を得ることができる。
【００９３】
以下の実施例は本発明を例示するものである。温度は全て℃である。試薬の調製に対し実験上の詳細が記載されていない場合は、市販品であるか、又は文献で周知のものであり、それらに対してはＣＡＳ番号が引用してある。化合物は、ＭＤＬインフォメーションシステムＧｍｂＨ（Ｔｈｅｏｄｏｒ−Ｈａｕｓｓ−Ａｌｌｅｅ １０８，Ｄ−６０４８６ Ｆｒａｎｋｆｕｒｔ，Ｇｅｒｍａｎｙ）により提供された構造式名称変換（Ｂｅｉｌｓｔｅｉｎ Ａｕｔｏｎｏｍ）の助けにより命名してある。
【００９４】
１Ｈ ＮＭＲスペクトルは、他に示してなければ、３００ＭＨｚ又は４００ＭＨｚで得られたものである。
【００９５】
以下のＬＣＭＳ条件を用いて、本明細書に記載された保持時間（ＲＴ）が得られた。
ＬＣＭＳ条件
ＨＰ１１００（ダイオードアレイ）を、ＥＳＩモード、Ｐｏｓ／Ｎｅｇイオン化法のＦｉｎｎｉｇａｎ製ＬＣ−Ｑ質量分析計に接続する。
カラム：ＬｕｎａＣ１８（２） １００×４．６ｍｍ、粒子径５μｍのＡｎａｌｙｔｉｃａｌカラム
カラム温度：３５℃
移動相：Ａ：水＋０．０８％ギ酸
Ｂ：アセトニトリル＋０．１％ギ酸
流速：３ｍｌ／分
グラジエント：時間（分）：Ｂの配合％
０ ５
４．４ ９５
５．３０ ９５
５．３２ ５
６．５ ５
分析時間：６．５分
通常の注入容積：５μｌ
検出器波長：ＤＡＤ ２０５〜３３０ｎｍ
プレパラティブＬＣ条件
ギルソン（Ｇｉｌｓｏｎ）２１５リキッドハンドラー装置
カラム：ＬｕｎａＣ１８（２）２５０×２１．２ｍｍ、粒子径５μｍ ＰＲＥＰカラム
カラム温度：周囲温度
移動相：Ａ：水＋０．０８％ギ酸
Ｂ：アセトニトリル＋０．１％ギ酸
グラジエント：可変 ＬＣＭＳスクリーンにおける試料の保持に応じる
分析時間：２０分
流速：２０ｍｌ／分
通常の注入体積：２５ｍｇ／ｍｌ溶液を７５０μｌ
検出器波長：２１０及び２５４ｎｍ
使用した省略形
ＤＣＭ ジクロロメタン
ＴＨＦ テトラヒドロフラン
ＭｅＯＨ メタノール
ＤＭＦ Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＴＦＡ トリフルオロ酢酸
ＭＴＢＥ ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル
ｎＢｕＬｉ ｎ−ブチルリチウム
ｐＴＳＡ ｐ−トルエンスルホン酸
ヒューニッヒ（Ｈｕｎｉｇ’ｓ）塩基 Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン
ＣＤＣｌ３ 重水素化クロロホルム
ｄ６ＤＭＳＯ 重水素化ジメチルスルホキシド
メタノール−ｄ４ 重水素化メタノール
【００９６】
中間生成物１
３−メチル−２−メチレン酪酸
イソプロピルマロン酸（３０ｇ）を１，４−ジオキサン（２００ｍｌ）に溶解し、ピペリジン（３０ｍｌ）、次いでホルムアルデヒド水溶液（３０ｍｌ）を加えた。溶液を一夜撹拌し、得られた濃厚白色懸濁液を２時間、１００℃に加熱し、その後冷却して蒸発させた。混合液を水（３００ｍｌ）で希釈し、エーテル（２００ｍｌ）で洗浄し、クエン酸で酸性化してｐＨ４にし、ＤＣＭ（２×２００ｍｌ）で抽出した。溶媒を水（３００ｍｌ）及びブライン（３００ｍｌ）で洗浄し、乾燥し、蒸発して無色固体として表題化合物を得た（２５ｇ）。ＭＳ１１４（Ｍ）。
【００９７】
中間生成物２
２−ブロモメチル−３−メチル酪酸
３−メチル−２−メチレン酪酸（２５ｇ）を４８％臭化水素酸の酢酸溶液（１００ｍｌ）に溶解し、溶液を室温で一夜撹拌し、次いで水（３００ｍｌ）に加え、ジエチルエーテルで抽出した。混合液をジエチルエーテルで抽出し、溶媒を水及びブラインで洗浄し、乾燥し、蒸発して淡コハク色固体として表題化合物を得た（３３ｇ）。ＭＳ１９５（Ｍ）。
【００９８】
中間生成物３
２−ブロモメチル−３−メチル酪酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
２−ブロモメチル−３−メチル酪酸（３３ｇ）をパール（Ｐａｒｒ）圧力反応容器中に入れ、−７８℃に冷却し、イソブチレン（２００ｍｌ）及びＤＣＭ（２００ｍｌ）を加え、次いで濃硫酸（１ｍｌ）を加えた。容器を密封し、混合液を室温で１８時間撹拌し、次いで注意して圧力を緩め、溶液を重炭酸ナトリウム飽和溶液に加えた。混合液をジエチルエーテルで抽出し、溶媒を水及びブラインで洗浄し、真空で蒸発させて無色液体として表題化合物を得た（３３ｇ）。ＭＳ２５１（Ｍ）。
【００９９】
中間生成物４
２−アセチルスルファニルメチル−３−メチル酪酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
チオ酢酸カリウム（２０ｇ）を２−ブロモメチル−３−メチル酪酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３３ｇ）のＤＭＦ溶液（２００ｍｌ）に加え、褐色の混合液を１８時間撹拌し、次いで水（１リットル）に加え、混合液をジエチルエーテルで抽出した。溶媒を水、重炭酸ナトリウム飽和溶液、及びブラインで洗浄し、乾燥し、蒸発させてコハク色油として表題化合物を得た（２９ｇ）。ＭＳ２４６（Ｍ）。
【０１００】
中間生成物５
２−クロロスルホニルメチル−３−メチル酪酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
０℃で１時間、２−アセチルスルファニルメチル−３−メチル酪酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２９ｇ）のＤＣＭ（１００ｍｌ）及び水（１００ｍｌ）溶液に塩素を通し、淡緑色溶液を得た。相を分離し、有機層を、水、重炭酸ナトリウム溶液、及びブラインで洗浄し、乾燥し、蒸発させて無色液体の生成物を得、これを冷却して結晶化した（２７ｇ）。ＭＳ２７０（Ｍ）。
【０１０１】
中間生成物６
（テトラヒドロピラン−４−イリデン）酢酸メチルエステル
テトラヒドロピラン−４−オン（１０ｇ）のＴＨＦ溶液に、臭化カルボメトキシトリフェニルホスホニウム（４５ｇ）を加えた。水素化ナトリウム（４．２ｇ）を少量ずつ注意深く加えた。この懸濁液を１８時間還流して撹拌し、次いで冷却し、ろ過し、蒸発させた。残留物をシリカを通しジエチルエーテル／ヘキサン １：１で溶出してろ過し、無色油として表題化合物を得た（１３ｇ）。ＭＳ１５６（Ｍ）。
【０１０２】
中間生成物７
（テトラヒドロピラン−４−イル）酢酸メチルエステル
（テトラヒドロピラン−４−イリデン）酢酸メチルエステル（１３ｇ）を、２４時間、メタノール中大気圧で水素化し、溶液をろ過し、蒸発させて、無色液体として表題化合物を得た（１３ｇ）。ＭＳ１５８（Ｍ）。
【０１０３】
中間生成物８
（テトラヒドロピラン−４−イル）酢酸
水酸化ナトリウム（１６ｇ）水溶液（４００ｍｌ）を、（テトラヒドロピラン−４−イル）酢酸メチルエステル（１３ｇ）のメタノール溶液に加えた。混合液を、室温で一夜撹拌し、次いで真空中で蒸発させた。溶液をジエチルエーテルで洗浄し、濃塩酸で酸性化してｐＨ２とし、酢酸エチルで抽出し、溶媒をブラインで洗浄し、乾燥し、蒸発させて無色固体の表題化合物（１０．２ｇ）を得た。ＭＳ１４４（Ｍ）。
【０１０４】
中間生成物９
４（Ｒ）−ベンジル−３−［２−（テトラヒドロピラン−４−イル）アセチル］オキサゾリジン−２−オン
（テトラヒドロピラン−４−イル）酢酸（１０ｇ）のＤＣＭ溶液に、塩化オキサリル（５ｍｌ）及びＤＭＦ（１滴）を加えた。混合液を３時間撹拌し、次いで真空で蒸発させ、トルエンで完全に共沸させた。残留物をＴＨＦに溶解し、−７８℃で、（Ｒ）−ベンジルオキサゾリジノン（１２．１ｇ）及びｎＢｕＬｉ（２．５Ｍヘキサン溶液、３０ｍｌ）のＴＨＦ溶液（２００ｍｌ）に１滴ずつ加えた。溶液を２時間撹拌し、次いで塩化アンモニウム飽和水溶液でクエンチし、真空で蒸発させた。混合液を酢酸エチルで抽出し、溶媒を水及びブラインで洗浄し、乾燥し、蒸発させて無色固体として表題化合物を得た（１４ｇ）。ＭＳ３０４（Ｍ＋Ｈ）。
【０１０５】
中間生成物１０
４（Ｒ）−ベンジル−３−［３−ヒドロキシ−２（Ｓ）−（テトラヒドロピラン−４−イル）プロピオニル］−オキサゾリジン−２−オン
四塩化チタニウム（１Ｍ ＤＣＭ溶液、１４ｍｌ）を、０℃で４（Ｒ）−ベンジル−３−［２−（テトラヒドロピラン−４−イル）アセチル］オキサゾリジン−２−オン（４ｇ）のＤＣＭ溶液（１００ｍｌ）に加え、続いてヒューニッヒの塩基（２．５ｍｌ）を加えた。混合液を３０分間撹拌し、次いでトリオキサン（１．２ｇ）及び四塩化チタニウム（１４ｍｌ）を加えた。濃紫色の懸濁液を４時間撹拌し、続いて塩化アンモニウム飽和溶液でクエンチし、有機層を水及びブラインで洗浄し、乾燥し、蒸発させた。残留物をカラムに通して（エーテル）白色固体として表題化合物を得た（１．６ｇ）。ＭＳ３３４（Ｍ＋１）。
【０１０６】
中間生成物１１
４（Ｒ）−ベンジル−３−［３−ヨード−２（Ｒ）−（テトラヒドロピラン−４−イル）プロピオニル］オキサゾリジン−２−オン
４（Ｒ）−ベンジル−３−［３−ヒドロキシ−２（Ｓ）−（テトラヒドロピラン−４−イル）プロピオニル］オキサゾリジン−２−オン（１．６ｇ）をトルエンに溶解し、トリフェニルホスフィン（１．４ｇ）、ヨウ素（１．３ｇ）、及びイミダゾール（３５０ｍｇ）を加えた。混合液を還流して１時間撹拌し、次いで冷却し、水で洗浄して溶液を蒸発させた。残留物をカラムに通して（２：１ ジエチルエーテル：ヘキサン）白色固体として表題化合物を得た（１．８ｇ）。ＭＳ４４４（Ｍ＋１）。
【０１０７】
中間生成物１２
４（Ｒ）−ベンジル−３−［３−アセチルスルファニル−２（Ｒ）−（テトラヒドロピラン−４−イル）プロピオニル］−オキサゾリジン−２−オン
４（Ｒ）−ベンジル−３−［３−ヨード−２（Ｒ）−（テトラヒドロピラン−４−イル）プロピオニル］オキサゾリジン−２−オン（１．８ｇ）をＤＭＦ（２０ｍｌ）に溶解し、チオ酢酸カリウム（６００ｍｇ）を加えた。懸濁液を４時間撹拌し、次いで水に加え、酢酸エチルで抽出した。溶媒を水、重炭酸塩、及びブラインで洗浄し、乾燥し、蒸発させて淡橙色ゴムとして表題化合物を得た（１．５ｇ）。ＭＳ３９２（Ｍ＋１）。
【０１０８】
中間生成物１３
３−（４（Ｒ）−ベンジル−２−オキソオキサゾリジン−３−イル）−３−オキソ−２（Ｒ）−（テトラヒドロピラン−４−イル）プロパン−１−スルホニルクロライド
４（Ｒ）−ベンジル−３−［３−アセチルスルファニル−２（Ｒ）−（テトラヒドロピラン−４−イル）プロピオニル］オキサゾリジン−２−オン（１．５ｇ）のＤＣＭ（１００ｍｌ）及び水（１００ｍｌ）溶液に３０分間塩素を通した。溶液を３０分間撹拌し、窒素でパージし、相を分離した。有機層を水及びブラインで洗浄し、乾燥し、蒸発させて無色固体として表題化合物を得た（１．３ｇ）。ＭＳ４１６（Ｍ＋１）。
【０１０９】
中間生成物１４
２−ベンジルアクリル酸
３−メチル−２−メチレン酪酸で記載した方法を用い、ベンジルマロン酸（２５ｇ）から調製して、白色固体として表題化合物を得た（１８ｇ）。ＭＳ１６２（Ｍ＋１）。
【０１１０】
中間生成物１５
２−ブロモメチル−３−フェニルプロピオン酸
２−ブロモメチル−３−メチル酪酸で記載した方法を用い、２−ベンジルアクリル酸（１８ｇ）から調製して、白色固体の表題化合物（２３ｇ）を得た。ＭＳ２４３（Ｍ）。
【０１１１】
中間生成物１６
２−ブロモメチル−３−フェニルプロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
２−ブロモメチル−３−メチル酪酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルで記載した方法を用い、２−ブロモメチル−３−フェニルプロピオン酸（２３ｇ）から調製して、褐色油状の表題化合物（２８ｇ）を得た。ＭＳ２９９。
【０１１２】
中間生成物１７
２−アセチルスルファニルメチル−３−フェニルプロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
２−アセチルスルファニルメチル−３−メチル酪酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルで記載した方法を用い、２−ブロモメチル−３−フェニルプロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２８ｇ）から調製して、黄色油状の表題化合物（１８．５ｇ）を得た。ＭＳ２９４（Ｍ）。
【０１１３】
中間生成物１８
２−（クロロスルホニルメチル）−３−フェニルプロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
２−クロロスルホニルメチル−３−メチル酪酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルで記載した方法を用い、２−アセチルスルファニルメチル−３−フェニルプロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１８．５ｇ）から、無色固体を調製した（１９ｇ）。ＭＳ３１９（Ｍ＋Ｈ）。
【０１１４】
中間生成物１９
２−シクロペンチルアクリル酸
３−メチル−２−メチレン酪酸で記載した方法を用い、シクロペンチルマロン酸（５ｇ）から調製し、黄色油として表題化合物を得た（４．１ｇ）。
【０１１５】
中間生成物２０
３−ブロモ−２−シクロペンチルプロピオン酸
２−ブロモメチル−３−メチル酪酸で記載した方法を用い、２−シクロペンチルアクリル酸（４．１ｇ）から調製し、白色固体として表題化合物を得た（４．３４ｇ）。
【０１１６】
中間生成物２１
３−アセチルスルファニル−２−シクロペンチルプロピオン酸
チオ酢酸カリウム（２．２４ｇ）を、３−ブロモ−２−シクロペンチルプロピオン酸（４．３４ｇ）のＤＭＦ溶液（２０ｍｌ）に加え、混合液を２４時間撹拌した。褐色溶液を水に加え、ジエチルエーテルで抽出し、溶媒を水及びブラインで洗浄し、乾燥し、真空で蒸発させて褐色固体として表題化合物を得た（３．８ｇ）。
【０１１７】
中間生成物２２
３−アセチルスルファニル−２−シクロペンチルプロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
３−アセチルスルファニル−２−シクロペンチルプロピオン酸（３．８ｇ）を、イソブチレン（３０ｍｌ）及びＤＣＭ（３０ｍｌ）の混合液に溶解し、濃硫酸（１ｍｌ）を加え、混合液をパール（Ｐａｒｒ）圧力反応容器中で１８時間撹拌した。圧力を注意深く緩め、この溶液を重炭酸ナトリウム飽和溶液に加え、相を分離し、有機層を水及びブラインで洗浄し、乾燥し、蒸発させて褐色油として表題化合物を得た（４．１ｇ）。
【０１１８】
中間生成物２３
３−クロロスルホニル−２−シクロペンチルプロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
２−クロロスルホニルメチル−３−メチル酪酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルで記載した方法を用い、３−アセチルスルファニル−２−シクロペンチルプロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．７ｇ）から調製して、コハク色油として表題化合物を得た（１．６ｇ）。
【０１１９】
中間生成物２４
１−（クロロスルホニルメチル）シクロブタンカルボン酸エチルエステル
−７８℃で、ｎ−ブチルリチウム（１．６Ｍヘキサン溶液を４９．８ｍｌ）を、ジイソプロピルアミン（１１．２ｍｌ）のＴＨＦ溶液（９０ｍｌ）に加え、溶液を３０分間撹拌した。エチルシクロブタンカルボキシラートの溶液（１０ｍｌ）を、１滴ずつ加え、混合液を３０分間撹拌し、次いでジヨードメタン（６．４ｍｌ）で処理した。混合液を３時間撹拌し、放置して室温に暖め、水（５０ｍｌ）でクエンチし、蒸発させた。残存した混合液を、水と酢酸エチルで分割し、有機層を水及びブラインで洗浄し、乾燥し、蒸発させた。残留物をＤＭＦ（５０ｍｌ）に溶解し、チオ酢酸カリウム（８．３ｇ）を加えた。褐色の溶液を室温で一夜撹拌し、次いで水に加え、酢酸エチルで抽出した。溶媒を水及びブラインで洗浄し、乾燥し、蒸発させて褐色油状とした。残留物をＤＣＭ（１００ｍｌ）に溶解し、水（１００ｍｌ）を加え、０℃で塩素を泡状で混合液中を通した。有機層を水及びブラインで洗浄し、乾燥し、蒸発して褐色油として表題化合物を得た（９．８ｇ）。ＴＬＣ Ｒｆ０．４５（２：１ ヘプタン−酢酸エチル）
【０１２０】
中間生成物２５
４（Ｒ）−ベンジル−３−（３−メチルブチリル）オキサゾリジン−２−オン
−７８℃で、（Ｒ）−ベンジルオキサゾリジノン（２８．９ｇ）のＴＨＦ（２００ｍｌ）溶液に、ｎ−ブチルリチウム（２．５Ｍヘキサン溶液、６５ｍｌ）を加え、混合液を３０分間撹拌し、次いで３−メチルブタノイルクロライド（２２ｍｌ）を加え、溶液を２時間撹拌した。反応混合液を飽和塩化アンモニウムでクエンチし、真空で蒸発させ、残留物をＤＣＭ（２×２００ｍｌ）で抽出した。溶媒を水、重炭酸塩溶液、及びブラインで洗浄し、乾燥し、蒸発させて無色固体として表題化合物を得た（４１．５ｇ）。ＭＳ２６１（Ｍ）。
【０１２１】
中間生成物２６
４（Ｒ）−ベンジル−３−（２（Ｓ）−ヒドロキシメチル−３−メチルブチリル）オキサゾリジン−２−オン
０℃で、４（Ｒ）−ベンジル−３−（３−メチルブチリル）オキサゾリジン−２−オン（４１．５ｇ）のＤＣＭ溶液に、四塩化チタン（１８ｍｌ）を加えた。ヒューニッヒの塩基（２８ｍｌ）を加え、紫色溶液を３０分間撹拌し、次いでトリオキサン（１１．２ｇ）のＤＣＭ溶液を１滴ずつ加え、続けて四塩化チタンを加えた。混合液を０℃で２時間激しく撹拌するとコハク色溶液が得られるので、これを塩化アンモニウム飽和水溶液でクエンチした。相を分離し、有機層を水、重炭酸塩溶液、及びブラインで洗浄し、乾燥し、蒸発させて白色固体とした（４５ｇ）。ＭＳ２９１（Ｍ）。
【０１２２】
中間生成物２７
４（Ｒ）−ベンジル−３−（２（Ｒ）−ヨードメチル−３−メチルブチリル）オキサゾリジン−２−オン
ヨウ素（４２ｇ）、トリフェニルホスフィン（４７ｇ）、及びイミダゾール（１２ｇ）を、４（Ｒ）−ベンジル−３−（２（Ｓ）−ヒドロキシメチル−３−メチルブチリル）オキサゾリジン−２−オン（４５ｇ）のトルエン溶液（５００ｍｌ）に加え、混合液を還流して１時間煮沸した。得られた懸濁液を冷却し、ろ過し、ろ過物を水及びブラインで洗浄した。固体の残留物をＤＣＭに溶解し、シリカ（２００ｇ）中をエーテル／ヘキサンで溶出してろ過し、淡黄色油として表題化合物を得た（５７ｇ）。ＭＳ４０１（Ｍ）。
【０１２３】
中間生成物２８
４（Ｒ）−ベンジル−３（２（Ｒ）−アセチルチオメチル−３−メチルブチリル）オキサゾリジン−２−オン
チオ酢酸カリウム（１９ｇ）を、４（Ｒ）−ベンジル−３−（２（Ｒ）−ヨードメチル−３−メチルブチリル）オキサゾリジン−２−オン（５６ｇ）のＤＭＦ溶液（３００ｍｌ）に加え、混合液を室温で３時間撹拌し、次いで水（２ｌ）に加え、エーテル（２×５００ｍｌ）で抽出した。溶媒を水、重炭酸塩溶液、及びブラインで洗浄し、乾燥し、蒸発させて、淡コハク色油として表題化合物を得た（４９ｇ）。ＭＳ３４９（Ｍ）。
【０１２４】
中間生成物２９
４（Ｒ）−ベンジル−３−（２（Ｒ）−クロロスルホニルメチル−３−メチルブチリル）オキサゾリジン−２−オン
４（Ｒ）−ベンジル−３−（２（Ｒ）−アセチルチオメチル−３−メチルブチリル）オキサゾリジン−２−オン（４９ｇ）のＤＣＭ（２００ｍｌ）及び水（２００ｍｌ）溶液に、溶液が黄色になるまで塩素を泡状にして通した。混合液を１時間激しく撹拌し、次いで窒素でパージし、相を分離し、有機相を水及びブラインで洗浄し、乾燥し、蒸発させて無色ゴム状として表題化合物を得た（４２ｇ）。
【０１２５】
中間生成物３０
１−（２−メチル−４−エトキシフェニル）ピペラジン
２−メチル−４−エトキシアニリン（２．３ｇ）及び塩酸ビス−クロロエチルアミン（３ｇ）を、クロロベンゼン（２００ｍｌ）中、ｐＴＳＡ（２．６ｇ）と共に２４時間加熱した。混合液を冷却し、真空で蒸発させ、残留物をシリカのカラムに通し、１％水酸化アンモニウムを含む１２％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出してピンク色固体として表題化合物を得た（０．４５ｇ）。ＭＳ２２１（Ｍ＋Ｈ）。
【０１２６】
中間生成物３１
１−（２−メチル−４−トリフルオロメトキシフェニル）ピペラジン
１−（２−メチル−４−エトキシフェニル）ピペラジンに記載した方法を用い、２−メチル−４−トリフルオロメトキシアニリンから調製して白色固体として表題化合物を得た（０．５５ｇ）。ＭＳ２６１（Ｍ＋Ｈ）。
【０１２７】
中間生成物３２
１−（２−フルオロ−４−トリフルオロメチルフェニル）ピペラジン
１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペラジン（１．９ｇ）を、３，４−ジフルオロベンゾトリフルオリド（１．９ｇ）のＮＭＰ（２０ｍｌ）及びトリエチルアミン（１．５ｍｌ）溶液に加え、混合液を１２０℃で７２時間加熱し、次いで冷却し、水（８０ｍｌ）に加え、ＤＣＭ（１００ｍｌ）で抽出した。溶媒を水（１００ｍｌ）で洗浄し、乾燥し、蒸発させた。残留物をＤＣＭ（５０ｍｌ）に溶解し、ＴＦＡ（１０ｍｌ）で処理し、溶液を２時間撹拌し、次いで真空で蒸発させ、残留物を水（１００ｍｌ）に溶解した。この水溶液をエーテル（３０ｍｌ）で洗浄し、１Ｍ水酸化ナトリウムで塩基化し、ＤＣＭ（１００ｍｌ）で抽出し、溶媒を水（５０ｍｌ）で洗浄し、乾燥し、蒸発させて、無色固体として表題化合物を得た（３００ｍｇ）。ＭＳ２４９（Ｍ＋Ｈ）。
【０１２８】
中間生成物３３
３−ブロモ−２−フェニルプロピオン酸
２−ブロモメチル−３−メチル酪酸で記載した手順に従い、フェニルマロン酸［ＣＡＳ番号４９２−３８−６］（４ｇ）から調製して、コハク色油状物を得た（５．２ｇ）。ＭＳ２２９（Ｍ）。
【０１２９】
中間生成物３４
３−ブロモ−２−フェニルプロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
２−ブロモメチル−３−メチル酪酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルで記載した方法を用い、３−ブロモ−２−フェニルプロピオン酸（５ｇ）から、無色油状物を調製した（４．５ｇ）。ＭＳ２８５（Ｍ）。
【０１３０】
中間生成物３５
３−アセチルスルファニル−２−フェニルプロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
２−アセチルスルファニルメチル−３−メチル酪酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルで記載した方法を用い、３−ブロモ−２−フェニルプロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４ｇ）から、黄色液体を調製した（３．３ｇ）。ＭＳ２８０（Ｍ）。
【０１３１】
中間生成物３６
３−クロロスルホニル−２−フェニルプロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
２−クロロスルホニルメチル−３−メチル酪酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルで記載した方法を用い、３−アセチルスルファニル−２−フェニルプロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３ｇ）から、ベージュ色固体を調製した（２．１ｇ）。ＴＬＣ Ｒｆ０．４７（ジエチルエーテル）。
【０１３２】
中間生成物３７
４（Ｒ）−ベンジル−３−［３−（３，４−ジフルオロフェニル）プロピオニル］オキサゾリジン−２−オン
３，４−ジフルオロフェニルヒドロケイ皮酸（５３ｍｍｏｌ、１０ｇ）をＤＣＭ（１００ｍｌ）に溶解し、塩化オキサリル（１０ｍｌ）及びＤＭＦ（１滴）と共に室温で３時間撹拌した。溶液を真空で蒸発させ、ヘプタンと共沸した（２×２００ｍｌ）。残留物をＴＨＦ（２０ｍｌ）に溶解し、−７８℃で（Ｒ）−ベンジルオキサゾリジノン（９ｇ）及びｎＢｕＬｉ（１．６Ｍヘキサン溶液、３５ｍｌ）のＴＨＦ（１００ｍｌ）溶液に１滴ずつ加えた。混合液を２時間撹拌し、塩化アンモニウム飽和溶液（１００ｍｌ）でクエンチし、真空で蒸発させ、ろ過により固体生成物を回収し、無色固体として表題化合物を得た（１６ｇ）。ＭＳ３４６（Ｍ＋１）。ＴＬＣ Ｒｆ０．６５（Ｅｔ２Ｏ）。
【０１３３】
中間生成物３８
４（Ｒ）−ベンジル−３−［３−（３，４−ジフルオロフェニル）−２（Ｓ）−ヒドロキシメチルプロピオニル］オキサゾリジン−２−オン
中間生成物３７（６．９ｇ）を、０℃で乾燥ＤＣＭ（１５０ｍｌ）に溶解し、四塩化チタニウム（２．２ｍｌ）を加え、続けてヒューニッヒの塩基（３．５ｍｌ）を加えた。混合液を２時間撹拌し、次いで飽和塩化アンモニウム（１００ｍｌ）でクエンチした。相を分離し、有機層を重炭酸ナトリウム飽和溶液（２×１００ｍｌ）及びブラインで洗浄し、乾燥し、蒸発させ、残留物をシリカのカラムクロマトグラフィー（３：１Ｅｔ２Ｏ／ヘキサン）で精製して無色固体として表題化合物を得た（４．３ｇ）。ＭＳ３７６（Ｍ＋１）。ＴＬＣ Ｒｆ０．４５（Ｅｔ２Ｏ）。
【０１３４】
中間生成物３９
４（Ｒ）−ベンジル−３−［３−（３，４−ジフルオロフェニル）−２（Ｒ）−ヨードメチルプロピオニル］オキサゾリジン−２−オン
中間生成物３８（４．３ｇ）をトルエン（１００ｍｌ）中に懸濁し、トリフェニルホスフィン（３ｇ）、ヨウ素（２．９ｇ）、及びイミダゾール（１ｇ）を加えた。混合液を還流して１時間加熱し、冷却し、水（１００ｍｌ）、重炭酸ナトリウム飽和溶液（１００ｍｌ）、及びブラインで洗浄し、乾燥し、蒸発させた。残留物をシリカプラグを通し、エーテル−ヘキサン（１：１）で溶出してろ過し、無色ゴム状の表題化合物を得た（３．７ｇ）。ＴＬＣ Ｒｆ０．３５（１：１エーテル−ヘキサン）。
【０１３５】
中間生成物４０
チオ酢酸［３−（４（Ｒ）−ベンジル−２−オキソオキサゾリジン−３−イル）−２（Ｒ）−（３，４−ジフルオロベンジル）−３−オキソプロピル］エステル
中間生成物３９（３．７ｇ）をＤＭＦ（５０ｍｌ）に溶解し、チオ酢酸カリウム（０．９５ｇ）を加えた。混合液を室温で３時間撹拌し、水に加えてＥｔ２Ｏ（１００ｍｌ）で抽出した。この溶液を水（２×５０ｍｌ）で洗浄し、残留物をシリカのカラムクロマトグラフィーで２：１Ｅｔ２Ｏ−ヘキサンで溶出して精製し、淡黄色油として表題化合物を得た（３．０５ｇ）。ＴＬＣ Ｒｆ０．４５（２：１Ｅｔ２Ｏ−ヘキサン）。
【０１３６】
中間生成物４１
３−（４（Ｒ）−ベンジル−２−オキソオキサゾリジン−３−イル）−２（Ｒ）−（３，４−ジフルオロベンジル）−３−オキソプロパン−１−スルホニルクロリド
中間生成物４０（３．０５ｇ）をＤＣＭ（５０ｍｌ）及び水（４０ｍｌ）に溶解し、０℃で１０分間、塩素を泡状にして溶液に通した。淡黄色の混合液を３０分間撹拌し、次いで相を分離し、有機層を水及びブライン（５０ｍｌ）で洗浄し、乾燥し、蒸発させて無色固体として表題化合物を得た（３．１０ｇ）。
【０１３７】
中間生成物４２
１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペリジン−４−イルマロン酸
０℃で、１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペリジン−４−オン（２０ｇ）及びマロン酸ジエチル（１６ｍｌ）のＴＨＦ溶液（２００ｍｌ）に、四塩化チタニウム（２２ｍｌ）を１滴ずつ加えた。ピリジン（５２ｍｌ）を１滴ずつ加え、混合液を一夜撹拌した。水（５００ｍｌ）及びＥｔＯＡｃ（５００ｍｌ）を加え、有機層をブライン（３００ｍｌ）及び１Ｍ ＨＣｌ（３００ｍｌ）で洗浄し、乾燥し、蒸発させた。残留物をエタノール（２００ｍｌ）に溶解し、大気圧で１０％Ｐｄ／Ｃ（２ｇ）で、一夜水素化した。混合液をろ過し、水酸化ナトリウム水溶液（２Ｍ、２００ｍｌ）を加えた。溶液を還流して６時間煮沸し、冷却し、蒸発させ、残留物を１Ｍ ＨＣｌ（４００ｍｌ）及びＥｔＯＡｃ（４００ｍｌ）で分割した。溶媒を乾燥させ、蒸発させて、残留物をＥｔ２Ｏで粉砕し、白色固体結晶として表題化合物を得た（９ｇ）。ＴＬＣ Ｒｆ０．２７（ＥｔＯＡｃ／１％ＡｃＯＨ）。
【０１３８】
中間生成物４３
４−（１−カルボキシビニル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
中間生成物４２（９ｇ）を１，４−ジオキサン（６０ｍｌ）に溶解し、ホルムアルデヒド溶液（３７％水溶液、１０ｍｌ）及びピペリジン（１０ｍｌ）を加えた。混合液を一夜撹拌し、還流して１時間加熱した。溶液を真空で蒸発させ、１Ｍ ＨＣｌ（１００ｍｌ）及びＥｔ２Ｏ（１００ｍｌ）で分割した。溶媒を水及びブライン（５０ｍｌ）で洗浄し、乾燥し、蒸発させて、無色固体結晶として表題化合物を得た（５．６ｇ）。ＴＬＣ Ｒｆ０．４２（Ｅｔ２Ｏ）。
【０１３９】
中間生成物４４
４−［１−（４（Ｒ）−ベンジル−２−オキソオキサゾリジン−３−カルボニル）ビニル］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
中間生成物４３（４．０ｇ）をＤＣＭ（５０ｍｌ）及びピリジン（３ｍｌ）に溶解し、塩化オキサリル（３ｍｌ）及びＤＭＦ（１滴）で処理した。溶液を３時間撹拌し、真空で蒸発させ、ヘプタンと共沸し、乾燥させた。生成物をＴＨＦ（２０ｍｌ）に溶解し、−７８℃で４（Ｒ）−ベンジルオキサゾリジン−２−オン（２．７ｇ）及びｎＢｕＬｉ（２．５Ｍヘキサン溶液、６．５ｍｌ）のＴＨＦ溶液（６０ｍｌ）中に１滴ずつ加えた。混合液を４時間撹拌し、塩化アンモニウム溶液（２００ｍｌ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２００ｍｌ）で抽出して、溶媒を水及びブライン（５０ｍｌ）で洗浄し、乾燥し、蒸発させた。残留物を３：１ Ｅｔ２Ｏ−ヘキサンで溶離するシリカカラムクロマトグラフィーで精製して、無色固体として表題化合物を得た（３．３ｇ）。ＴＬＣ Ｒｆ０．３５（３：１ Ｅｔ２Ｏ−ヘキサン）。
【０１４０】
中間生成物４５
４−［１（Ｒ）−アセチルスルファニルメチル−２−（４（Ｒ）−ベンジル−２−オキソオキサゾリジン−３−イル）−２−オキソエチル］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
中間生成物４４（３．３ｇ）を、チオ酢酸（１０ｍｌ）中、１８時間室温で撹拌した。混合液をＥｔ２Ｏ（１００ｍｌ）で希釈し、１Ｍ ＮａＯＨ（２×５０ｍｌ）、水、及びブラインで洗浄し、乾燥し、蒸発させた。分析から、粗生成物は、ジアステレオマーの９対１混合物であることが示された。残留物を１：１ Ｅｔ２Ｏ／ヘキサンで溶離するシリカカラムクロマトグラフィーで精製して、白色固体として表題化合物を得た（２．６ｇ）。
【０１４１】
中間生成物４６
４−［２−（４（Ｒ）−ベンジル−２−オキソオキサゾリジン−３−イル）−１（Ｒ）−クロロスルホニルメチル−２−オキソエチル］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
０℃で１０分間、中間生成物４５（１．６ｇ）及び酢酸ナトリウム（５ｇ）をＤＣＭ（５０ｍｌ）及び水（２０ｍｌ）に溶かした溶液中を、有機層に微かな黄色が持続するまで塩素を泡状で通した。混合液を更なる３０分間撹拌し、次いで相を分離し、有機層を水及びブラインで洗浄し、乾燥し、蒸発させて無色固体として表題化合物を得た（１．６ｇ）。
方法Ａ
【実施例１】
【０１４２】
Ｎ−ヒドロキシ−３−メチル−２−（４−ｏ−トリルピペラジン−１−スルホニルメチル）ブチルアミド
１−ｏｒｔｈｏ−トリルピペラジン（１０６ｍｇ）を、２−クロロスルホニルメチル−３−メチル酪酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１３５ｍｇ）及びトリエチルアミン（０．２５ｍｌ）のＤＣＭ溶液（１０ｍｌ）に加え、溶液を室温で２時間撹拌した。ＴＦＡ（２ｍｌ）を加え、混合液を３時間撹拌し、次いで真空で蒸発させ、トルエンと共沸して乾燥させた。残留物をＤＣＭ（２０ｍｌ）に溶解し、塩化オキサリル（２ｍｌ）及びＤＭＦ（１滴）を加えた。この溶液を２時間撹拌し、次いで蒸発させ、乾燥し、トルエンと共沸して乾燥させた。残留物をＴＨＦ（１０ｍｌ）に溶解し、ヒドロキシルアミン水溶液（１ｍｌ）を加えた。１時間撹拌した後、混合液を水（１０ｍｌ）で希釈し、体積が半分になるまで真空で蒸発させた。生成物をろ過により回収し、水（５ｍｌ）で洗浄し、乾燥してベージュ色固体として表題化合物を得た（５５ｍｇ）。
【実施例２】
【０１４３】
Ｎ−ヒドロキシ−３−メチル−２−（４−ｏ−フルオロフェニルピペラジン−１−スルホニルメチル）ブチルアミド
方法Ａを用い、２−クロロスルホニルメチル−３−メチル酪酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１００ｍｇ）及び１−（２−フルオロフェニル）ピペラジン（１００ｍｇ）から、白色固体として調製した（３３．８ｍｇ）。
【実施例３】
【０１４４】
Ｎ−ヒドロキシ−３−メチル−２−［４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピペラジン−１−スルホニルメチル］ブチルアミド
方法Ａを用い、２−クロロスルホニルメチル−３−メチル酪酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１００ｍｇ）及び１−（２，４−ジフルオロフェニル）ピペラジン（１００ｍｇ）から、無色固体を調製した（２６．３ｍｇ）。
【実施例４】
【０１４５】
Ｎ−ヒドロキシ−３−メチル−２−［４−（２−メチル−４−フルオロフェニル）ピペラジン−１−スルホニルメチル］ブチルアミド
方法Ａを用い、２−クロロスルホニルメチル−３−メチル酪酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１００ｍｇ）及び１−（２−メチル−４−フルオロフェニル）ピペラジンから、白色固体として調製した（２５ｍｇ）。
【実施例５】
【０１４６】
Ｎ−ヒドロキシ−３−メチル−２−［４−（２，４−ジメチルフェニル）ピペラジン−１−スルホニルメチル］ブチルアミド
方法Ａを用い、２−クロロスルホニルメチル−３−メチル酪酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１３５ｍｇ）及び１−（２，４−ジメチルフェニル）ピペラジン（９５ｍｇ）から、ベージュ色固体を調製した。
【実施例６】
【０１４７】
Ｎ−ヒドロキシ−３−メチル−２−［４−（２，３−ジメチルフェニル）ピペラジン−１−スルホニルメチル］ブチルアミド
方法Ａを用い、２−クロロスルホニルメチル−３−メチル酪酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１３５ｍｇ）及び１−（２，３−ジメチルフェニル）ピペラジン（９５ｍｇ）から、ベージュ色固体を調製した（６０ｍｇ）。
【実施例７】
【０１４８】
Ｎ−ヒドロキシ−３−メチル−２−［４−（２−メトキシフェニル）ピペラジン−１−スルホニルメチル］ブチルアミド
方法Ａを用い、２−クロロスルホニルメチル−３−メチル酪酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１３５ｍｇ）及び１−（２−メトキシフェニル）ピペラジン（９６ｍｇ）から、ベージュ色固体を調製した（５５ｍｇ）。
【実施例８】
【０１４９】
Ｎ−ヒドロキシ−３−メチル−２−［４−（２−クロロフェニル）ピペラジン−１−スルホニルメチル］ブチルアミド
方法Ａを用い、２−クロロスルホニルメチル−３−メチル酪酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１３５ｍｇ）及び１−（２−クロロフェニル）ピペラジン（１１７ｍｇ）から、白色固体として調製した（４２ｍｇ）。
【実施例９】
【０１５０】
Ｎ−ヒドロキシ−３−メチル−２−［４−（２−エチルフェニル）ピペラジン−１−スルホニルメチル］ブチルアミド
方法Ａを用い、２−クロロスルホニルメチル−３−メチル酪酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１３５ｍｇ）及び１−（２−エチルフェニル）ピペラジン（９５ｍｇ）から、ベージュ色固体を調製した（４５ｍｇ）。
【実施例１０】
【０１５１】
Ｎ−ヒドロキシ−３−メチル−２−［４−（２−フルオロ−４−トリフルオロメチルフェニル）ピペラジン−１−スルホニルメチル］ブチルアミド
方法Ａを用い、２−クロロスルホニルメチル−３−メチル酪酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１６０ｍｇ）及び１−（２−フルオロ−４−トリフルオロメチルフェニル）ピペラジン（２００ｍｇ）から調製し、白色固体として表題化合物を得た（６５ｍｇ）。
【実施例１１】
【０１５２】
Ｎ−ヒドロキシ−３−メチル−２−［４−（２−メチル−４−エトキシフェニル）ピペラジン−１−スルホニルメチル］ブチルアミド
方法Ａを用い、１−（２−メチル−４−エトキシフェニル）ピペラジン（１５０ｍｇ）及び２−クロロスルホニルメチル−３−メチル酪酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１３０ｍｇ）からベージュ色固体を調製した（７ｍｇ）。
【実施例１２】
【０１５３】
Ｎ−ヒドロキシ−３−メチル−２−［４−（２−メチル−４−トリフルオロメトキシフェニル）ピペラジン−１−スルホニルメチル］ブチルアミド
方法Ａを用い、１−（２−メチル−４−トリフルオロメトキシフェニル）ピペラジン（１４０ｍｇ）及び２−クロロスルホニルメチル−３−メチル酪酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１３５ｍｇ）から白色固体として調製した（２５ｍｇ）。
【実施例１３】
【０１５４】
２−ベンジル−Ｎ−ヒドロキシ−３−［４−（２−メトキシフェニル）ピペラジン−１−スルホニル］プロピオンアミド
方法Ａを用い、２−（クロロスルホニルメチル）−３−フェニルプロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２００ｍｇ）及び１−（２−メトキシフェニル）ピペラジン（１４３ｍｇ）から無色固体を調製した（６１ｍｇ）。
【実施例１４】
【０１５５】
２−ベンジル−３−［４−（２−フルオロフェニル）ピペラジン−１−スルホニル］−Ｎ−ヒドロキシプロピオンアミド
方法Ａを用い、２−（クロロスルホニルメチル）−３−フェニルプロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２００ｍｇ）及び１−（２−フルオロフェニル）ピペラジン（１４０ｍｇ）から白色固体として調製した（８４ｍｇ）。
【実施例１５】
【０１５６】
２−ベンジル−３−［４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピペラジン−１−スルホニル］−Ｎ−ヒドロキシプロピオンアミド
方法Ａを用い、２−（クロロスルホニルメチル）−３−フェニルプロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２００ｍｇ）及び１−（２，４−ジフルオロフェニル）ピペラジンから白色固体として調製した（１０ｍｇ）。
【実施例１６】
【０１５７】
２−ベンジル−Ｎ−ヒドロキシ−３−（４−ｏ−トリルピペラジン−１−スルホニル）プロピオンアミド
方法Ａを用い、２−（クロロスルホニルメチル）−３−フェニルプロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３２０ｍｇ）及び１−（２−メチルフェニル）ピペラジン（２００ｍｇ）から白色固体として調製した（１３０ｍｇ）。
【実施例１７】
【０１５８】
２−ベンジル−Ｎ−ヒドロキシ−３−［４−（２−メチル−４−トリフルオロメトキシフェニル）ピペラジン−１−スルホニル］プロピオンアミド
方法Ａを用い、２−（クロロスルホニルメチル）−３−フェニルプロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１３０ｍｇ）及び中間生成物３０（１３０ｍｇ）からベージュ色固体を調製した（８５ｍｇ）。
【実施例１８】
【０１５９】
２−ベンジル−３−［４−（４−エトキシ−２−メチルフェニル）ピペラジン−１−スルホニル］−Ｎ−ヒドロキシプロピオンアミド
方法Ａを用い、２−（クロロスルホニルメチル）−３−フェニルプロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１５０ｍｇ）及び１−（２−メチル−４−エトキシフェニル）ピペラジン（１３０ｍｇ）からベージュ色固体を調製した（９０ｍｇ）。
【実施例１９】
【０１６０】
２−シクロペンチル−３−［４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピペラジン−１−スルホニル］−Ｎ−ヒドロキシプロピオンアミド
方法Ａを用い、３−クロロスルホニル−２−シクロペンチルプロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１６２ｍｇ）及び１−（２，４−ジフルオロフェニル）ピペラジン（１００ｍｇ）からベージュ色固体を調製した（２５ｍｇ）。
【実施例２０】
【０１６１】
Ｎ−ヒドロキシ−２−フェニル−３−（４−ｏ−トリルピペラジン−１−スルホニル）プロピオンアミド
方法Ａを用い、３−クロロスルホニル−２−フェニルプロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１６０ｍｇ）及び１−（２−メチルフェニル）ピペラジン（２３０ｍｇ）からベージュ色固体を調製した（２２ｍｇ）。
方法Ｂ
【実施例２１】
【０１６２】
Ｎ−ヒドロキシ−２（Ｒ）−（テトラヒドロピラン−４−イル）−３−（４−ｏ−トリルピペラジン−１−スルホニル）−プロピオンアミド
０℃で、３−（４（Ｒ）−ベンジル−２−オキソオキサゾリジン−３−イル）−３−オキソ−２（Ｒ）−（テトラヒドロピラン−４−イル）プロパン−１−スルホニルクロライド（２１０ｍｇ）及びトリエチルアミン（０．１６ｍｌ）のＤＣＭ溶液（１０ｍｌ）に、１−ｏｒｔｈｏ−トリルピペラジンを加え、溶液を３時間撹拌し、次いで水（１０ｍｌ）、クエン酸溶液（１０ｍｌ）、及びブライン（１０ｍｌ）で洗浄し、乾燥し、蒸発させた。残留物をＴＨＦ（１０ｍｌ）に溶解し、過酸化水素（８Ｍ水溶液、０．１４ｍｌ）を加えた。混合液を０℃に冷却し、水酸化リチウム（２２ｍｇ）の水溶液（５ｍｌ）を２０分かけて１滴ずつ加えた。混合液を３時間撹拌し、放置して室温に暖め、亜硫酸ナトリウム水溶液（５％水溶液、１０ｍｌ）でクエンチした。混合液を蒸発させ、エーテル（１０ｍｌ）で洗浄し、水層をクエン酸で酸性化し、ＤＣＭ（２０ｍｌ）で抽出した。溶媒を水及びブラインで洗浄し、乾燥し、蒸発し、残留物を乾燥ＤＣＭ（１０ｍｌ）に溶解した。この溶液に塩化オキサリル（０．３ｍｌ）及びＤＭＦ（１滴）を加え、混合液を２時間撹拌し、次いで蒸発させて乾燥させ、残留物をＴＨＦ（３ｍｌ）に溶解した。ヒドロキシルアミン水溶液（０．３ｍｌ）を加え、溶液を３０分間撹拌し、次いで蒸発させ、残留物を水（５ｍｌ）で粉砕し、白色固体として表題化合物を得た（１０５ｍｇ）。
【実施例２２】
【０１６３】
Ｎ−ヒドロキシ−３−メチル−２（Ｒ）−（４−ｏ−トリルピペラジン−１−スルホニルメチル）ブチルアミド
方法Ｂを用い、４（Ｒ）−ベンジル−３−（２（Ｒ）−クロロスルホニルメチル−３−メチルブチリル）オキサゾリジン−２−オン（６５０ｍｇ）及び１−（２−メチルフェニル）ピペラジン（３２０ｍｇ）から白色固体として調製した（２３０ｍｇ）。
方法Ｃ
【実施例２３】
【０１６４】
１−（４−ｏ−トリルピペラジン−１−スルホニルメチル）シクロブタンカルボン酸ヒドロキシアミド
１−（２−メチルフェニル）ピペラジン（１５０ｍｇ）を、１−（クロロスルホニルメチル）シクロブタンカルボン酸エチルエステル（１７０ｍｇ）のＤＣＭ溶液に加え、次いでトリエチルアミン（０．３ｍｌ）を加えた。混合液を３時間撹拌し、次いでクエン酸溶液、重炭酸塩溶液、及びブラインで洗浄し、乾燥し、蒸発させた。残留物をＴＨＦ（１０ｍｌ）に溶解し、水酸化リチウム水溶液（水５ｍｌ中に０．２ｇ）を加え、溶液を一夜撹拌し、水（１０ｍｌ）で希釈し、蒸発させた。混合液をエーテル（５ｍｌ）で洗浄し、次いで酸性化して、ＤＣＭ（２０ｍｌ）で抽出した。溶媒を水（２０ｍｌ）及びブライン（２０ｍｌ）で洗浄し、乾燥し、蒸発させ、残留物をＤＣＭ（１０ｍｌ）に溶解した。塩化オキサリル（０．３ｇ）を加え、続いてＤＭＦ（１滴）を加えた。混合液を１時間撹拌し、次いで蒸発させて、残留物をトルエンと共沸して乾燥させた。固形物をＴＨＦ（１０ｍｌ）に溶解し、ヒドロキシルアミン溶液を加え（１ｍｌ）、この溶液を一夜撹拌し、その後ＤＣＭ（３０ｍｌ）で希釈し、水（３０ｍｌ）で洗浄した。溶媒を乾燥し、蒸発させ、固形物をジエチルエーテル（１０ｍｌ）と共に粉砕し、白色固体として表題化合物を得た（７０ｍｇ）。
【実施例２４】
【０１６５】
１−［４−（２−フルオロフェニル）ピペラジン−１−スルホニルメチル］シクロブタンカルボン酸ヒドロキシアミド
方法Ｃを用いて、１−（２−フルオロフェニル）ピペラジン（１００ｍｇ）及び１−（クロロスルホニルメチル）シクロブタンカルボン酸エチルエステル（１００ｍｇ）から、プレパラティブＨＰＬＣで精製後、白色固体として調製した（１０ｍｇ）。
【実施例２５】
【０１６６】
１−［４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピペラジン−１−スルホニルメチル］シクロブタンカルボン酸ヒドロキシアミド
方法Ｃを用いて、１−（２，４−ジフルオロフェニル）ピペラジン（１２０ｍｇ）及び１−（クロロスルホニルメチル）シクロブタンカルボン酸エチルエステル（１００ｍｇ）から白色固体として調製した（１１．７ｍｇ）。
【実施例２６】
【０１６７】
３−（３，４−ジフルオロフェニル）−２（Ｒ）−［４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピペラジン−１−スルホニルメチル］−Ｎ−ヒドロキシプロピオンアミド
方法Ｂを用いて、中間生成物４１（２３０ｍｇ）及び４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピペラジン（１１５７６１−７９−０）（１００ｍｇ）から調製し、無色固体として表題化合物を得た（８５ｍｇ）。
【実施例２７】
【０１６８】
４−［１−ヒドロキシカルバモイル−２（Ｒ）−（４−ｏｒｔｈｏ−トリルピペラジン−１−スルホニル）エチル］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
方法Ｂにより、中間生成物４６（２６０ｍｇ）及び塩酸４−（ｏｒｔｈｏ−トリル）ピペラジン（５５９７４−３４−０）（１２０ｍｇ）から無色固体を調製した（６０ｍｇ）。ＭＳ５１１（Ｍ＋１）。ＨＰＬＣ保持時間３．５９分。ＴＬＣ Ｒｆ０．６０（７％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）。
【実施例２８】
【０１６９】
Ｎ−ヒドロキシ−２（Ｒ）−（ピペラジン−４−イル）−３−（４−ｏｒｔｈｏ−トリルピペラジン−１−スルホニル）−プロピオンアミドトリフルオロ酢酸塩
実施例２７（５０ｍｇ）をＤＣＭ（１０ｍｌ）に溶解し、ＴＦＡ（１ｍｌ）を加えた。溶液を２時間撹拌し、次いで真空で蒸発させ、ＤＣＭ／ヘプタンで共沸して乾燥させた。生成物をメタノール（０．５ｍｌ）及びＥｔ２Ｏ（５ｍｌ）から結晶化し、ベージュ色固体結晶として表題化合物を得た（３５ｍｇ）。
【実施例２９】
【０１７０】
２（Ｒ）−（１−エチルピペリジン−４−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−３−（４−ｏｒｔｈｏ−トリルピペラジン−１−スルホニル）プロピオンアミド
アセトアルデヒド（２００ｍｇ）を実施例２８（２０ｍｇ）の混合液に加え、ＤＣＭ（２ｍｌ）中の４Ａ分子ふるい（１００ｍｇ）を活性化し、この懸濁液を２時間撹拌し、次いでトリアセトキシボロヒドリドナトリウム（６０ｍｇ）を加えた。この混合液を一夜撹拌し、次いでろ過し、重炭酸ナトリウム（２ｍｌ）及びブライン（２ｍｌ）で洗浄し、溶媒を乾燥し、蒸発させて、生成物をプレパラティブＨＰＬＣで精製して、無色固体として表題化合物を得た（１．５ｍｇ）。ＭＳ４３９（Ｍ＋１）。ＨＰＬＣ保持時間１．８８分。
【実施例３０】
【０１７１】
Ｎ−ヒドロキシ−２（Ｒ）−（１−メチルピペリジン−４−イル）−３−（４−ｏｒｔｈｏ−トリルピペラジン−１−スルホニル）プロピオンアミド
実施例２８（４７ｍｇ）、ホルムアルデヒド（３７％水溶液、０．１２ｍｌ）、及びトリアセトキシボロヒドリドナトリウム（０．１２ｇ）から、ベージュ色固体を調製した（２８ｍｇ）。
【０１７２】
本発明の化合物が、ＣＤ２３の分断を阻害する能力は、以下のアッセイを用いて測定することができる。
用いた略号
ＤＴＴ ジチオスレイトール
ＣＯ２ 二酸化炭素
ＦＣＳ ウシ胎児血清
ＩＬ−４ インターロイキン４
ＥＬＩＳＡ 酵素結合免疫吸着アッセイ
【０１７３】
原形質膜ＣＤ２３分断アッセイ
ＲＰＭＩ８８６６細胞を最初に２０ｍＭ Ｈｅｐｅｓ緩衝液（＋ＮａＣｌ １５０ｎＭ、ＭｇＣｌ２ １．５ｍＭ、ＤＴＴ１ｍＭを含み、ｐＨ７．５）に再懸濁し、ガラス製Ｄｏｕｎｃｅ型ホモジェナイザーでホモジェナイズし、次いで遠心分離し（４℃、５００ｇで５分間）、上清を除去して、細胞から原形質膜を分離した。膜の収量を最大にするために、残存した細胞ペレットに対しホモジェナイズのステップを２回引き続き繰り返した。次いで上清をプールし、更に遠心分離し（４℃、４８０００ｇで６０分間）、最終的に１ｍＭ重炭酸ナトリウムに再懸濁した。水性抽出法を用いて、原形質膜を更に濃厚にした（Ｍｏｒｒｅ，Ｄ．Ｊ．＆Ｍｏｒｒｅ，Ｄ．Ｍ．、１９８９年、Ｂｉｏ Ｔｅｃｈｎｉｑｕｅｓ７、９巻、９４６〜９５８頁）。
【０１７４】
阻害物質の存在下、及び存在なしに、原形質膜を３７℃で２時間インキュベートし（Ｍａｒｏｌｅｗｓｋｉら、１９９８年、Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｊ．３３３巻、５７３〜５７９頁）、その時間の後、マリマスタット（ｍａｒｉｍａｓｔａｔ）１００μＭを添加して反応を停止させた。原形質膜から分断された可溶性ＣＤ２３を０．２２μｍのミリポア（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ）フィルタープレートを通してろ過し、ＥＬＩＳＡにより定量した。阻害物質の濃度対％阻害をプロットして、ＩＣ５０値を計算した。
【０１７５】
本発明の化合物の作用上の効果は、以下のアッセイを用いて実証することができる。
【０１７６】
細胞性ＣＤ２３分断アッセイ
１０％ＦＣＳ含有ＲＰＭＩ１６４０培養液でＲＰＭＩ８８６６細胞系を増殖させたが、２回洗浄しアッセイの直前に無血清ＲＰＭＩ１６４０培養液に再懸濁した以外は慣例法で行った。次いで、阻害物質の存在下、及び存在なしで、細胞を平板に広げ、３７℃の［９５％空気］／［５％ＣＯ２］雰囲気中１時間インキュベートした（Ｃｈｒｉｓｔｉｅら、１９９７年、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．、２７巻、３２２８〜３２３５頁）。配分された時間の後、平板を遠心分離し、上清を除き、引き続き分断された可溶性ＣＤ２３をＥＬＩＳＡにより分析した。阻害物質の濃度対％阻害をプロットして、ＩＣ５０値を計算した。
【０１７７】
ヒトＩｇＥのｉｎ ｖｉｔｒｏ合成
ヒト扁桃組織からフィコール（ｆｉｃｏｌ）勾配で単核細胞を分離し、ＰＢＳ中で洗浄し、１０％ＦＣＳ含有ＲＰＭＩ１６４０培養液中に再懸濁した。次いで細胞を平板に広げ、［ＩＬ−４ ２０ｎｇ／ｍｌ］／［抗ＣＤ４０ ５μｇ／ｍｌ］で刺激し、阻害物質の存在下、及び存在なしで、３７℃の［９５％空気］／［５％ＣＯ２］雰囲気中で１４日間インキュベートした（Ｃｈｒｉｓｔｉｅら、１９９７年、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．、２７巻、３２２８〜３２３５頁）。配分された時間の後、平板を遠心分離し、上清を除き、引き続きヒトＩｇＥをＥＬＩＳＡにより分析した。阻害物質の濃度対％阻害をプロットして、ＩＣ５０値を計算した。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、一連の新規なヒドロキサム酸スルホンアミド及びその誘導体、その調製方法、それを含む薬剤組成物、並びに医薬上のその使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
低親和性の免疫グロブリン（Ｉｇ）Ｅ受容体（ＦｃεＲＩＩ）としても知られているＣＤ２３は、様々な造血細胞及び構造細胞で発現されるＩＩ型内在性タンパク質である。ヒトでは、ＣＤ２３は４５ｋＤａのＣａ２＋依存性のＣ型レクチンであり、ＣＤ２３ａ及びＣＤ２３ｂの２つの形態で存在する（Ｃｌｉｎ．ａｎｄ Ｅｘｐ．Ａｌｌｅｒｇｙ、２０００年、３０巻、６０２〜６０５頁）。いずれの型もＢ細胞で認められ、ＣＤ２３ａは構成的に発現され、ＣＤ２３ｂは特にＩＬ−４により誘導される。ｂアイソフォームは、Ｔ細胞、ランゲルハンス細胞、単球、マクロファージ、血小板、好酸球などの非Ｂ細胞でも見られる。
【０００３】
ＣＤ２３は、ＩｇＥ受容体であるだけではなく、やはりＩｇＥに結合する可溶性分子（ｓＣＤ２３又はＩｇＥ結合因子）の膜結合型前駆体でもある（Ｓａｒｆａｔｉ，Ｍ．ら、Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｒｅｓ．、１９９２年、１１巻、２６０〜２７２頁）。分子量３７、３３、２９、２５、及び１７ｋＤａのｓＣＤ２３は、膜結合型ＣＤ２３のメタロプロテアーゼ開裂を含む自己触媒開裂プロセスにより生じる（Ｍａｒｏｌｅｗｓｋｉ，Ａ．ら、Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｊ．、１９９８年、３３３巻、５７３〜５７９頁）。
【０００４】
膜結合型ＣＤ２３は多機能性分子であり、それを発現する細胞のタイプに従って、細胞の接着、抗原の提示、Ｂ細胞及びＴ細胞の増殖及び分化、アポトーシスからの救済、細胞毒性メディエータの放出、並びにＩｇＥ合成の調節に及ぶ様々な機能を発揮することができる（Ｂｏｎｎｅｆｏｙ，Ｊ．ら、Ｉｎｔ．Ｒｅｖ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．、１９９７年、１６巻、１１３〜１２８頁）。ＣＤ２３は、アレルギー性疾患、自己免疫疾患、及び寄生虫疾患などのいくつかの病的状態、並びに慢性リンパ球性白血病などのＢ細胞リンパ球増殖性疾患で過剰発現すると仮定されている。
【０００５】
ｓＣＤ２３フラグメントは、単独で、又は他のサイトカインと共に、広範な種類の造血細胞に対していくつかの作用を発揮することができるという証拠が増えている。これらの作用には、ＩｇＥ合成の調節、Ｂ細胞及びＴ細胞の増殖促進、及び単球の遊走の阻害が含まれ、ｓＣＤ２３フラグメントはインターロイキン１（ＩＬ１）との相乗作用で初期胸腺細胞、骨髄性細胞前駆体、及びいくつかの胚中心Ｂ細胞の分化に関与することがある。
【０００６】
特に、分子量が大きい３つのｓＣＤ２３フラグメント（３７、３３、及び２９ｋＤａ）には、ＩｇＥ産生で主要な役割を果たすと思われる多機能性サイトカイン特性がある。ｓＣＤ２３の過剰形成は、外因性喘息、鼻炎、アレルギー性結膜炎、湿疹、アトピー性皮膚炎、アナフィラキシーなどのアレルギー性疾患の特徴であるＩｇＥの過剰産生と関連付けられている（Ｓｕｔｔｏｎ ａｎｄ Ｇｏｕｌｄ、Ｎａｔｕｒｅ、１９９３年、３６６巻、４２１〜４２８頁）。慢性関節リウマチ患者の滑液中で、ｓＣＤ２３のレベルの上昇も観察されている（Ｃｈｏｍａｒａｔ，Ｐ．ら、Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ ａｎｄ Ｒｈｅｕｍａｔｉｓｍ、１９９３年、３６巻、２３４〜２４２頁）。
【０００７】
細胞表面でＩｇＥがＣＤ２３を架橋することでＩｇＥ産生に対する負のフィードバックが送られ、ｓＣＤ２３の放出が阻害されることが示されている。しかし、柄領域の部分を保持する２５ｋＤａより大きいｓＣＤ２３フラグメントは、少なくとも次の２つの機序によりＩｇＥ産生を促進することができる。即ち、１）ｓＣＤ２３が、おそらくＣＤ２１トリガリングを介して直接ＩｇＥ産生を刺激すること、２）ｓＣＤ２３フラグメントが、ビヒクル中でＩｇＥを捕捉することができ、したがって膜結合型ＣＤ２３を介して負のフィードバックを防ぐことができることである。したがって、ｓＣＤ２３の形成を阻害する能力のある化合物は、１）分子量のより大きい可溶性フラグメントの免疫刺激作用を阻害する作用、２）Ｂ細胞表面上でＣＤ２３のレベルを維持することによりＩｇＥ合成の負のフィードバック阻害を増強する作用の２つの作用を有するはずである。その上、ＣＤ２３の開裂を阻害すると、ｓＣＤ２３が誘導する単球の活性化及びメディエータの形成が低下し、それにより炎症反応が軽減するはずである。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
最近まで、アレルギー性反応を調節する治療上の取組みは、ＩｇＥ産生の制御を直接扱うのではなく反応を引き起こすと考えられるメディエータに注目していた（Ｃｈｒｉｓｔｉｅ，Ｇ．ら、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．、１９９７年、２７巻、３２２８〜３２３５頁）。ＩｇＥ合成の調節において治療的に関連する制御ポイントに対する１つの提案された取組みは、ＣＤ２３のｓＣＤ２３へのプロセシングを調節することである。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
我々は、今回、ＣＤ２３分断の強力な阻害物質である、あるクラスのヒドロキサム酸スルホンアミドを見出した。したがって、この化合物はＩｇＥ産生に伴うアレルギー性疾患の治療及び／又は予防に特に適する。
【００１０】
即ち、我々が提供するのは、式（１）の化合物：
【化１】
［式中、
Ｃｙは、アリール基又はヘテロアリール基であり、
ｍは、０、又は整数１、２、若しくは３であり、
ｎは、０、又は整数１、２、若しくは３であり、ｍとｎとの和は整数１、２、又は３であり、
Ｒ１は、Ｃ１〜６アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、−Ｃ１〜６アルキルアリール、−Ｃ１〜６アルキルへテロアリール、−Ｃ１〜６アルキルへテロシクロアルキル、又は−Ｃ１〜６アルキルＣ３〜６シクロアルキルから選択される基であり、Ｒ１基として又はＲ１基の一部として存在するアリール基又はヘテロアリール基はそれぞれ、Ｒ７基から選択される１、２、又は３個の置換基で場合により置換されていてもよく、Ｒ７はそれぞれ同一又は異なっていてもよく、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｒ７ａ、−ＣＯＮ（Ｒ７ａ）２、又は−ＣＯＲ７ａから選択される原子又は基であり、Ｒ１基として又はＲ１基の一部として存在する、アルキル基、ヘテロシクロアルキル基、又はシクロアルキル基はそれぞれ、Ｒ８基から選択される１、２、又は３個の置換基で場合により置換されていてもよく、Ｒ８はそれぞれ、同一又は異なっていてもよく、Ｆ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、＝Ｏ、＝ＮＯＲ１０、−ＣＯ２Ｒ８ａ、−ＣＯＮ（Ｒ８ａ）２、又は−ＣＯＲ８ａから選択される原子又は基であり、
Ｒ７ａは、同一又は異なっていてもよく、それぞれ水素原子、又はＣ１〜６アルキル基、若しくはＣ１〜６ハロアルキル基であり、
Ｒ８ａは、同一又は異なっていてもよく、それぞれ水素原子、又はＣ１〜６アルキル基、若しくはＣ１〜６ハロアルキル基であり、
Ｒ１０は、水素原子又はＣ１〜３アルキル基であり、
Ｒ２は、水素原子又はＣ１〜３アルキル基であり、
或いは、Ｒ１及びＲ２は、それらが結合している炭素原子と共に、Ｒ９基から選択される１、２、又は３個の置換基で場合により置換されたＣ３〜６シクロアルキル基又はヘテロシクロアルキル基を形成し、Ｒ９はそれぞれ同一又は異なっていてもよく、Ｆ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、＝Ｏ、＝ＮＯＲ１０、−ＣＯ２Ｒ８ａ、−ＣＯＮ（Ｒ８ａ）２、又は−ＣＯＲ８ａから選択される原子又は基であり、
Ｒ３は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３ハロアルキル、Ｃ１〜３アルコキシ、又はＣ１〜３ハロアルコキシから選択される原子又は基であり、
Ｒ４は、水素、Ｆ、Ｃｌ、若しくはＢｒ原子、又はＣ１〜３アルキル、Ｃ１〜３ハロアルキル、Ｃ１〜３アルコキシ、Ｃ１〜３ハロアルコキシ、−ＣＮ、−ＳＯ２Ｒ５、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）２、−ＣＯＮ（Ｒ６）２、−Ｎ（Ｒ６）２、−ＮＨＳＯ２Ｒ５、若しくは−ＮＨＣＯＲ５の基であり、
Ｒ５は、Ｃ１〜３アルキル基であり、
Ｒ６は、同一又は異なっていてもよく、それぞれ水素原子、又はＣ１〜３アルキル基であり、
Ｒａ及びＲｂは、同一又は異なっていてもよく、それぞれ水素又はＣ１〜３アルキルから選択される原子又は基であり、或いはＲａ及びＲｂは結合してＲ１及びＲ２で定義したＣ３〜６シクロアルキル基又はヘテロシクロアルキル基を形成することができる］
及びその塩、溶媒和化合物、水和物、互変異性体、異性体、又はＮ−オキシドである。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１１】
式（１）のある種の化合物は、幾何異性体（Ｅ又はＺ異性体）として存在することができることを理解されたい。この化合物はまた、１つ又は複数のキラル中心を有することがあり、鏡像異性体又はジアステレオマーとして存在することがある。本発明は、全てのそのような幾何異性体、鏡像異性体、ジアステレオマー、及びラセミ化合物を含むそれらの混合物にまで拡張されることを理解されたい。式（１）及び下記の式は、他に記載又は説明がなければ、個々の異性体及びそれらの混合物全てを表すことが意図される。更に、式（１）の化合物は、互変異性体、例えばケト（ＣＨ２Ｃ＝Ｏ）−エノール（ＣＨ＝ＣＨＯＨ）互変異性体として存在することがある。
【００１２】
所望により本発明の化合物は薬剤上許容されるプロドラッグ型、例えば保護されたヒドロキサム酸誘導体（例えば、Ｏ−ベンゾイルなど、Ｎ−又はＯ−のどちらかが置換された誘導体として）として投与することができることも理解されたい。プロドラッグは、ｉｎ ｖｉｖｏで式（１）の活性化合物に変換されることがあり、本発明はそのようなプロドラッグにまで拡張されることが意図されることを、更に理解されたい。
【００１３】
式（１）で表される本発明の化合物、及び下記の更に特定の説明において、置換基に関して用いられる一般的な用語のいくつかは、他に明記されなければ、以下の原子又は基を含むと理解されたい。
【００１４】
即ち、本明細書で用いられる「Ｃ１〜６アルキル」という語は、基として又は基の一部分として存在しようと、直鎖又は分枝のＣ１〜６アルキル基、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、若しくはネオペンチルを意味する。「Ｃ１〜３アルキル」という語は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、若しくはイソプロピルから選択される、直鎖又は分枝のＣ１〜３アルキル基を意味する。
【００１５】
「Ｃ３〜６シクロアルキル基」という語は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、又はシクロヘキシルから選択される、非芳香族環状飽和Ｃ３〜６環系を意味する。
【００１６】
「ヘテロシクロアルキル基」という語は、１、２、又は３個のＬ２リンカー原子又は基を含む３から１０員の飽和単環式又は多環式炭化水素環系を意味する。適当なＬ２原子又は基の具体的な例には、−Ｏ−、−Ｓ−、及び−Ｎ（Ｒ１１）−が含まれ、Ｒ１１は、水素原子又はＣ１〜６アルキル基である。
【００１７】
ヘテロシクロアルキル基の具体的な例として、単環式の３から７員環系、例えばアゼチジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオフェニル、テトラヒドロチオピラニル、ピロリジニル、オキサゾリジニル、１，３−ジオキソラニルなどのジオキソラニル（ｄｉｏｘｏｌａｎｙｌ）、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、チアゾリジニル、ピペリジニル、１，４−ジオキサニル、モルホリニル、１，４−ジチアニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、Ｎ−Ｃ１〜６アルキルピペラジニル、Ｎ−Ｃ１〜６アルキルピロリジニル、Ｎ−Ｃ１〜６アルキルピペリジニル、Ｎ−Ｃ１〜６アルキルモルホリニル、ホモピペラジニル、或いは多環式の７から１０員環系、例えばキヌクリジニル、又は１，４−ジオキサスピロ［４，５］デカンが含まれる。
【００１８】
共に結合してＲ１及びＲ２を、又は共に結合してＲａ及びＲｂを表すことのできる典型的なヘテロシクロアルキル基には、単環式の３から７員環系、例えば、アゼチジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピロリジニル、及びピペリジニルが含まれる。
【００１９】
ヘテロシクロアルキル基は任意の利用可能な炭素原子により、又はＣ１〜６アルキルヘテロシクロアルキル基の一部の場合は、適宜、任意の炭素原子、若しくは窒素原子などのヘテロ原子により式（１）の化合物の残りの部分と結合することができる。
【００２０】
「ハロゲン原子」という語は、フッ素、塩素、臭素、又はヨウ素原子を含むことが意図される。
【００２１】
本明細書で用いられる「Ｃ１〜６アルコキシ」という語は、直鎖又は分枝のＣ１〜６アルコキシ基、例えば、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、又はｔｅｒｔ−ブトキシを意味する。同様に、本明細書で用いられる「Ｃ１〜３アルコキシ」は、直鎖又は分枝のＣ１〜３アルコキシ基、例えば、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、又はイソプロポキシを意味する。
【００２２】
本明細書で用いられる「Ｃ１〜６ハロアルコキシ」という語は、１、２、又は３個の上記に記載したハロゲン原子によって置換された本明細書で定義されるあらゆるＣ１〜６アルコキシ基を含む。同様に、「Ｃ１〜３ハロアルコキシ」という語は、１、２、又は３個の上記に記載したハロゲン原子によって置換された本明細書で定義されるあらゆるＣ１〜３アルコキシ基を含む。具体的な例として、−ＯＣＦ３、−ＯＣＣｌ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＨＣｌ２、−ＯＣＨ２Ｆ、又は−ＯＣＨ２Ｃｌ基が含まれる。
【００２３】
「アリール」という語は、１個の環又は２個の縮合環を有する芳香族炭素環式の基を意味する。これには、例えば、フェニル及びナフチルが含まれる。
【００２４】
「ヘテロアリール」という語は、５から１０員の単環式又は多環式芳香族炭化水素環系を意味し、この環系の１、２、又は３個の原子は、窒素、酸素、又はイオウ（或いは、それらの酸化された型、例えばＮ−オキシド）の中から選択される炭素以外の元素である。単環式ヘテロアリール基には、例えば、酸素、イオウ、又は窒素原子から選択されるヘテロ原子を１、２、又は３個含む、５又は６員のヘテロアリール基が含まれる。
【００２５】
このタイプの単環式ヘテロアリール基の具体的な例には、ピロリル、フリル、チエニル、イミダゾリル、Ｎ−Ｃ１〜６アルキルイミダゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、テトラゾリル、トリアジニル、及びピリジル−Ｎ−オキシドが含まれる。
【００２６】
このタイプの二環式ヘテロアリール基の具体的な例には、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、インドリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズオキサゾリル、ベンズイソキサゾリル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、ピリド［３，４−ｂ］ピリジル、ピリド［３，２−ｂ］ピリジル、ピリド［４，３−ｂ］ピリジル、キノリニル、及びイソキノリニルが含まれる。
【００２７】
ヘテロアリール基は、式（１）の化合物の残りの部分に、あらゆる可能な炭素原子により結合することができる。
【００２８】
「−Ｃ１〜６アルキルアリール」、「−Ｃ１〜６アルキルヘテロアリール」、「−Ｃ１〜６アルキルヘテロシクロアルキル」、及び「−Ｃ１〜６アルキルＣ３〜６シクロアルキル」という語は、その末端の水素原子が本明細書に記載されたアリール基、ヘテロアリール基、ヘテロシクロアルキル基、又はＣ３〜６シクロアルキル基によって取り換えられた、本明細書で定義されるＣ１〜６アルキル基を意味する。
【００２９】
式（１）の化合物にある種の置換基が存在すると、この化合物の塩を形成することができることがある。適当な塩には、薬剤上許容される塩、例えば、無機酸又は有機酸に由来する酸付加塩、並びに無機塩基又は有機塩基に由来する塩が含まれる。
【００３０】
酸付加塩には、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、アルキルスルホン酸塩（例えばメタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、又はイソチオネート）、アリールスルホン酸塩（例えば、ｐ−トルエンスルホン酸塩、ベシル酸塩、又はナプシル酸塩）、リン酸塩、硫酸塩、硫酸水素塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、プロピオン酸塩、クエン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、乳酸塩、シュウ酸塩、酒石酸塩、及び安息香酸塩が含まれる。
【００３１】
無機塩基又は有機塩基に由来する塩には、ナトリウム塩又はカリウム塩などのアルカリ金属塩、マグネシウム塩又はカルシウム塩などのアルカリ土類金属塩、及びモルホリン塩、ピペリジン塩、ジメチルアミン塩、又はジエチルアミン塩などの有機アミン塩が含まれる。
【００３２】
本発明による化合物の特に有用な塩には、薬剤上許容される塩、特に酸付加の薬剤上許容される塩が含まれる。
【００３３】
式（１）の化合物の１つのグループは、式（２）：
【化２】
［式中、ｍ、ｎ、Ｃｙ、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒ１、Ｒ３、及びＲ４は、本明細書で式（１）の化合物に対して定義した通りである］
を有し、及びその塩、溶媒和化合物、水和物、互変異性体、異性体、又はＮ−オキシドである。
【００３４】
本発明の化合物の１つの特定のグループでは、Ｃｙはフェニル基、又は単環式ヘテロアリール基、特に、ピリジル、ピリミジニル、若しくはピラジニルである。
【００３５】
Ｃｙがフェニル基であるのが典型的である。
【００３６】
式（１）の化合物の別のグループは、式（３）：
【化３】
［式中、ｍ、ｎ、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４は、本明細書で式（１）の化合物に対して定義された通りである］
を有し、及びその塩、溶媒和化合物、水和物、互変異性体、異性体、又はＮ−オキシドである。
【００３７】
式（３）の化合物のある特定のグループは、式（４）：
【化４】
［式中、ｍ、ｎ、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒ１、Ｒ３、及びＲ４は、本明細書で定義された通りである］
を有し、及びその塩、溶媒和化合物、水和物、互変異性体、異性体、又はＮ−オキシドである。
【００３８】
本発明の別の特定の態様では、Ｒａ及びＲｂは、それぞれ水素原子である。
【００３９】
本発明の別の特定の態様では、ｍは整数１であり、ｎは整数１である。
【００４０】
本発明の化合物の１つの特定のグループでは、Ｒ２は水素原子である。
【００４１】
式（１）、（２）、（３）、又は（４）の化合物のあるグループでは、Ｒ１は、Ｃ１〜６アルキル、フェニル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、−（ＣＨ２）１〜２フェニル、−（ＣＨ２）１〜２ヘテロアリール、−（ＣＨ２）１〜２ヘテロシクロアルキル、又は−（ＣＨ２）１〜２Ｃ３〜６シクロアルキルから選択される基であり、フェニル又はヘテロアリール基はそれぞれ、Ｒ１基として又はＲ１基の一部として存在し、本明細書で定義されるＲ７基から選択される１、２、又は３個の置換基で場合により置換されていてもよく、アルキル基、ヘテロシクロアルキル基、又はシクロアルキル基はそれぞれ、Ｒ１基として又はＲ１基の一部として存在し、本明細書で定義されるＲ８基から選択される１、２、又は３個の置換基で場合により置換されていてもよい。
【００４２】
式（１）、（２）、（３）、又は（４）の化合物の更なるグループでは、Ｒ１は、場合により置換されたＣ１〜６アルキル、フェニル、ヘテロシクロアルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、又は−（ＣＨ２）１〜２フェニルから選択される基である。
【００４３】
このタイプの特定のＲ１の例には、Ｃ１〜６アルキル、例えば、イソプロピル、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリル、フリル、チエニル、イミダゾリル、Ｎ−Ｃ１〜６アルキルイミダゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル、ピロリジニル、１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカニル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、−ＣＨ２フェニル、又は−ＣＨ２ピリジルが含まれる。
【００４４】
式（１）、（２）、（３）、又は（４）の化合物の１つの特定のグループでは、Ｒ１は、イソプロピル基、フェニル基、３，４−ジフルオロフェニル基、テトラヒドロピラニル基、シクロペンチル基、−ＣＨ２フェニル基、又は−（ＣＨ２）−３，４−ジフルオロフェニル基、特にイソプロピル、テトラヒドロピラニル、フェニル、又は−ＣＨ２フェニルである。Ｒ１基の典型的な例には、イソプロピル、−ＣＨ２フェニル、シクロペンチル、フェニル、及びテトラヒドロピラニルが含まれる。更なる典型的な例には、３，４−ジフルオロベンジル、ピペリジン−４−イル、１−メチルピペリジン−４−イル、１−エチルピペリジン−４−イル、及び１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペリジン−４−イルが含まれる。
【００４５】
本発明の化合物の１つのグループでは、Ｒ７は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、又は−ＣＮから選択される原子又は基である。
【００４６】
本発明の化合物において、Ｒ７は、例えば、Ｆ、Ｃｌ、メチル、−ＣＦ３、−ＣＦ２Ｈ、メトキシ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＦ２Ｈ、又は−ＣＮから選択される原子又は基であることができる。Ｒ７基の更なる例には、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２ＣＨ３、−ＣＯ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＯ２Ｃ（ＣＨ３）３、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮ（Ｈ）ＣＨ３、−ＣＯＮ（ＣＨ３）２、又は−ＣＯＣＨ３が含まれる。本発明の１つの特定の態様においては、Ｒ７はＦ原子である。
【００４７】
本発明の化合物の１つのグループでは、Ｒ８は、Ｆ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、＝Ｏ、又は＝ＮＯＲ１０から選択される原子又は基である。
【００４８】
本発明の化合物において、Ｒ８は、例えば、Ｆ、メチル、−ＣＦ３、−ＣＦ２Ｈ、メトキシ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＦ２Ｈ、＝Ｏ、＝ＮＯＨ、又は＝ＮＯＣＨ３から選択される原子又は基であることができる。Ｒ８基の更なる例には、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２ＣＨ３、−ＣＯ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＯ２Ｃ（ＣＨ３）３、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮ（Ｈ）ＣＨ３、−ＣＯＮ（ＣＨ３）２、又は−ＣＯＣＨ３基、特に−ＣＯ２Ｃ（ＣＨ３）３が含まれる。Ｒ８基の更に具体的な例として、メチル、エチル、及び−ＣＯ２Ｃ（ＣＨ３）３が含まれる。
【００４９】
本発明の化合物の別のグループは、式（１）又は（３）を有し、式中、Ｒ１及びＲ２はそれらが結合している炭素原子と共にＣ３〜６シクロアルキル基、特に、場合により本明細書で定義されるＲ９で置換されたシクロブチルを形成する。
【００５０】
本発明の化合物の１つのグループでは、Ｒ９は、Ｆ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、＝Ｏ、又は＝ＮＯＲ１０から選択される原子又は基である。
【００５１】
本発明の化合物の１つのグループでは、Ｒ９は、Ｆ、メチル、−ＣＦ３、−ＣＦ２Ｈ、メトキシ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＦ２Ｈ、＝Ｏ、＝ＮＯＨ、又は＝ＮＯＣＨ３から選択される原子又は基である。
【００５２】
Ｒ３の具体的な例には、Ｆ、Ｃｌ、メチル、エチル、イソプロピル、−ＣＦ３、−ＣＦ２Ｈ、メトキシ、エトキシ、−ＯＣＦ３、又は、−ＯＣＦ２Ｈが含まれる。式（１）、（２）、（３）、又は（４）の化合物の１つのグループでは、Ｒ３は、Ｆ又はＣｌ原子、或いはメチル基、エチル基、−ＣＦ３基、又はメトキシ基、特にＦ又はＣｌ原子、或いはメチル基、エチル基、又はメトキシ基である。
【００５３】
Ｒ４の具体的な例として、水素、Ｆ、Ｃｌ、メチル、エチル、イソプロピル、−ＣＦ３、−ＣＦ２Ｈ、メトキシ、エトキシ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＦ２Ｈ、−ＣＮ、−ＳＯ２ＣＨ３、−ＳＯ２Ｎ（Ｈ）２、−ＳＯ２Ｎ（ＣＨ３）２、−ＳＯ２Ｎ（Ｈ）ＣＨ３、−ＣＯＮ（Ｈ）２、−ＣＯＮ（ＣＨ３）２、−ＣＯＮ（Ｈ）ＣＨ３、−Ｎ（Ｈ）２、−Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｎ（Ｈ）ＣＨ３、−ＮＨＳＯ２ＣＨ３、又は−ＮＨＣＯＣＨ３が含まれる。式（１）、（２）、（３）、又は（４）の化合物の１つのグループでは、Ｒ４は、水素、Ｆ、若しくはＣｌ原子、又はメチル基、−ＣＦ３基、メトキシ基、エトキシ基、−ＯＣＦ３基、若しくは−ＯＣＦ２Ｈ基であり、特に水素、フッ素、又は塩素原子、或いはメチル基、エトキシ基、−ＣＦ３基、又は−ＯＣＦ３基である。
【００５４】
本発明のある種の化合物は、マトリックスのメタロプロテイナーゼを阻害する能力を比較すると、驚くほどＣＤ２３の選択性が良好でもある。こういったマトリックスのメタロプロテイナーゼの例として、ＭＭＰ９又はＭＭＰ１３が含まれる。このような化合物は、アレルギー性疾患及び本明細書に記載された他の疾患など、ＣＤ２３が役割を果たす疾患の治療に特に有用である。この有用な特性を有する本発明の化合物には、Ｒ３がＦ、Ｃｌ、Ｃ１〜３アルキル、又はメチル、エチル、又はメトキシ、特にＦ、Ｃｌ、メチル、又はメトキシから選択される原子又は基である式（１）、（２）、（３）、又は（４）の化合物が含まれる。特に好ましい化合物のグループは、Ｒ３がメチル基である。
【００５５】
このタイプの化合物には、
Ｎ−ヒドロキシ−３−メチル−２−（４−ｏ−トリルピペラジン−１−スルホニルメチル）ブチルアミド；
Ｎ−ヒドロキシ−３−メチル−２−［４−（２−メチル−４−フルオロフェニル）ピペラジン−１−スルホニルメチル］ブチルアミド；
Ｎ−ヒドロキシ−３−メチル−２−［４−（２，４−ジメチルフェニル）ピペラジン−１−スルホニルメチル］−ブチルアミド；
Ｎ−ヒドロキシ−３−メチル−２−［４−（２−メチル−４−トリフルオロメトキシフェニル）ピペラジン−１−スルホニルメチル］ブチルアミド；
２−ベンジル−Ｎ−ヒドロキシ−３−（４−ｏ−トリルピペラジン−１−スルホニル）プロピオンアミド；
２−ベンジル−Ｎ−ヒドロキシ−３−［４−（２−メチル−４−トリフルオロメトキシフェニル）ピペラジン−１−スルホニル］プロピオンアミド；
Ｎ−ヒドロキシ−２−フェニル−３−（４−ｏ−トリルピペラジン−１−スルホニル）プロピオンアミド；
Ｎ−ヒドロキシ−２（Ｒ）−（テトラヒドロピラン−４−イル）−３−（４−ｏ−トリルピペラジン−１−スルホニル）−プロピオンアミド；
Ｎ−ヒドロキシ−３−メチル−２（Ｒ）−（４−ｏ−トリルピペラジン−１−スルホニルメチル）ブチルアミド；
１−（４−ｏ−トリルピペラジン−１−スルホニルメチル）シクロブタンカルボン酸ヒドロキシアミド；
及びその塩、溶媒和化合物、水和物、互変異性体、異性体、又はＮ−オキシドが含まれる。
【００５６】
このタイプのさらなる化合物には、
Ｎ−ヒドロキシ−３−メチル−２−［４−（２−メトキシフェニル）ピペラジン−１−スルホニルメチル］−ブチルアミド；
Ｎ−ヒドロキシ−３−メチル−２−［４−（２−クロロフェニル）ピペラジン−１−スルホニルメチル］−ブチルアミド；
及びその塩、溶媒和化合物、水和物、互変異性体、異性体、又はＮ−酸化物が含まれる。
【００５７】
式（１）、（２）、（３）、又は（４）の化合物は、ＣＤ２３分断の強力な阻害物質である。これらの化合物がこのように作用する能力は、下記の実施例に記載したような試験を用いて簡単に決定することができる。これらのマトリックスのメタロプロテイナーゼの阻害に関する、本発明のある種の化合物の選択性プロファイルは、国際特許出願（Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｐａｔｅｎｔ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ）ＷＯ−Ａ−９８／０５６３５の実施例Ｄに記載されているアッセイを用いて決定することができる。
【００５８】
したがって、本発明の化合物は、ｓＣＤ２３のレベルの上昇に伴う病状の治療に用いることができる。このような疾患及び障害を治療する薬物を製造するために、本発明は、そのような使用、及び一般には式（１）、（２）、（３）、又は（４）の化合物の使用に拡張される。
【００５９】
本発明の化合物を用いることができる特定の使用には、喘息などのアレルギー性疾患、アトピー性皮膚炎及び他のアトピー性疾患、アレルギー性鼻炎、食品アレルギーなどの胃腸アレルギー、好酸球増加症、結膜炎、糸球体腎炎、移植片対宿主疾患、全身性アナフィラキシー又は過敏性反応、じんましん、ショック、薬物アレルギー、虫刺されアレルギー又は寄生虫感染が含まれる。
【００６０】
特定の実施形態では、本発明の化合物は、病因とは関係なく前述の例示した障害の治療、例えば、喘息、アトピー性皮膚炎、又はアレルギー性鼻炎の治療に有用である。
【００６１】
本発明の化合物は、慢性関節リウマチ又は乾癬などの炎症性疾患、及びリンパ腫又は白血病などの新生物疾患を含む、ｓＣＤ２３が関与する他の疾患にも使用することができる。
【００６２】
式（１）、（２）、（３）、又は（４）の化合物は、単独で、又は喘息、及びアトピー性皮膚炎、並びに本明細書で論じられる病状を含むアレルギー性障害及び疾患を予防し、治療するのに関連する用途を有する他の化合物と組み合わせて使用することができる。
【００６３】
疾患を予防し、又は治療するために、本発明による化合物を薬剤組成物として投与することができ、本発明の更なる態様により、我々は、式（１）、（２）、（３）、又は（４）の化合物を１つ又は複数の薬剤上許容される担体、賦形剤、又は希釈剤と共に含む薬剤組成物を提供する。
【００６４】
本発明の代替の組成物は、式（１）、（２）、（３）、若しくは（４）の化合物、又はその塩、免疫抑制薬又は抗炎症薬から選択される更なる薬剤、及びあらゆる薬剤上許容される担体、アジュバント、又はビヒクルを含む。
【００６５】
本発明による薬剤組成物は、経口、バッカル、非経口、経鼻、局所、経膣、若しくは直腸投与に適当な形態、又は吸入若しくは通気法による投与に適当な形態を取ることができる。
【００６６】
経口投与には、薬剤組成物は、結合剤（例えば、アルファ化トウモロコシデンプン、ポリビニルピロリドン、若しくはヒドロキシプロピルメチルセルロース）、増量剤（例えば、乳糖、微晶質セルロース、若しくはリン酸水素カルシウム）、滑沢剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルク、若しくはシリカ）、崩壊剤（例えば、バレイショデンプン、若しくはグリコール酸ナトリウム）、又は湿潤剤（例えば、ラウリル硫酸ナトリウム）などの薬剤上許容される賦形剤と共に慣用的方法により調製された、錠剤、トローチ剤、又はカプセル剤などの形態をとることができる。錠剤は、当技術分野でよく知られた方法によりコーティングすることができる。経口投与用の液体製剤は、溶液剤、シロップ剤、若しくは懸濁剤などの形態をとることができ、又は使用前に水若しくは他の適当なビヒクルで構成する乾燥製品として提供することができる。こういった液体製剤は、懸濁化剤、乳化剤、非水性ビヒクル、保存剤などの薬剤上許容される添加剤と共に慣用的方法により調製することができる。製剤はまた、適宜、緩衝塩、及び香味料、着色料、又は甘味料を含むことができる。
【００６７】
経口投与用の製剤は、有効成分を制御放出するために適切に調合することができる。
【００６８】
バッカル投与には、組成物は慣用法で調合された錠剤又はトローチ剤の形態をとることができる。
【００６９】
式（１）、（２）、（３）、又は（４）の化合物は、例えば、ボーラス注射又は点滴などの注入による非経口投与用に調合することができる。注入用の製剤は、例えば、ガラスアンプルなどの単位投与形態、又はガラスバイアルなどの多回投与容器で提供することができる。注入用の組成物は、油性又は水性ビヒクル中の懸濁剤、溶液剤、又は乳化剤などの形態をとることができ、懸濁化剤、安定剤、保存剤、及び／又は分散剤などの調合用物質を含むことができる。或いは、有効成分は、使用前に発熱性物質を含まない滅菌水などの適当なビヒクルで構成するための粉末形態であることができる。粒子が媒介する投与として、式（１）、（２）、（３）、又は（４）の化合物を微細金粒子などの粒子上にコーティングすることができる。
【００７０】
上記に述べた製剤に加えて、式（１）、（２）、（３）、又は（４）の化合物を、デポ製剤として調合することもできる。このような長時間作用性製剤は、植込みにより、又は筋肉注射により投与することができる。
【００７１】
経鼻投与又は吸入による投与には、本発明による使用のための化合物は、適当な噴射剤（例えば、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素、若しくは他の適当なガス、又はガスの混合）の使用と共に、加圧包装又はネブライザー用のエアロゾルスプレー体裁の形態で好都合に送達される。
【００７２】
経膣又は直腸投与には、式（１）、（２）、（３）、又は（４）の化合物を坐剤として調合することができる。これらの製剤は、有効成分を、室温では固体であるが体温では液体である適当な非刺激性の賦形剤と混合して調製することができる。このような材料には、例えば、ココアバター、及びポリエチレングリコールが含まれる。
【００７３】
組成物を、所望により、有効成分を含む１つ又は複数の単位投与形態を含むことができる包装又はディスペンサー装置で提供することができる。包装又はディスペンサー装置には、投与するための指示書を添えることができる。
【００７４】
特定の病状の予防又は治療に必要とされる本発明の化合物の量は、選択された化合物及び治療する患者の病状に応じて変化する。しかし、一般的には１日投与量は、経口又はバッカル投与で約１００ｎｇ／ｋｇ体重から１００ｍｇ／ｋｇ体重まで、例えば約０．０１ｍｇ／ｋｇ体重から４０ｍｇ／ｋｇ体重まで、非経口投与で約１０ｎｇ／ｋｇ体重から５０ｍｇ／ｋｇ体重まで、経鼻投与又は吸入若しくは通気による投与では、約０．０５ｍｇから約１０００ｍｇまで、例えば約０．５ｍｇから約１０００ｍｇまでの範囲であることができる。
【００７５】
本発明による化合物は、新しい生物学的試験の開発における使用、及び新しい薬理学的物質の検索における使用のための薬理学的標準として使用することができる。本発明による化合物はまた、放射性標識することができる。
【００７６】
本発明の化合物は、概ね以下に記載したいくつかのプロセスにより、より具体的には下記の実施例で調製することができる。記載した反応の多くは、様々な化合物に適用することができ、したがって本発明の化合物を生成するためだけではなく、必要な場合にはその中間生成物もまた生成するために用いることができる、よく知られた標準的な合成方法である。
【００７７】
以下のプロセスの記載において、ｍ、ｎ、Ｃｙ、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４の記号を、図示の式で用いるときは、他に明記されない限り、式（１）、（２）、（３）、又は（４）に関して上記した基を表すと理解されたい。以下に記載する反応においては、反応性のある官能基、例えば、ヒドロキシ、アミノ、チオ、又はカルボキシ基が最終生成物に望まれる場合には、これらが望まれない反応に関与するのを避けるためにこれらを保護する必要があることがある。慣用の保護基は、標準的な方法に従って用いることができる（例えば、Ｇｒｅｅｎｅ，Ｔ．Ｗ．著「有機合成における保護基（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）」Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ発行（１９９９年）及び本明細書の実施例を参照されたい）。いくつかの例では、脱保護は、式（１）、（２）、（３）、又は（４）の化合物の合成の最終ステップであることがあり、以下に記載する本発明によるプロセスは保護基の除去にまで拡張されることを理解されたい。
【００７８】
したがって、本発明の更なる態様によると、式（１）の化合物又はその特定の異性体は、スキームＡに示される一般的な方法を用いて調製することができる。
【化５】
【００７９】
したがって、式（ｉｉｉ）の化合物で、Ｗが、例えば、メトキシ、エトキシ、若しくはｔｅｒｔ−ブトキシなどのアルコキシ基、又は４（Ｒ）−ベンジルオキサゾリジン−２−オンなどのキラル補助基である場合には、スルホニルクロリドを室温で（ｉ）アミンと（ｉｉ）トリエチルアミンなどのアミン塩基の存在下、ジクロロメタンなどのハロゲン化溶媒中で反応させるなどの、文献でよく知られた方法で調製することができる。
【００８０】
一般式（ｉ）の化合物は、当業者には知られており、又は当業者であれば、例えばＷＯ−Ａ−９９／２４３９９の文献で知られた条件、若しくは下記の実施例に記載した条件を用いて製造することができる。一般式（ｉｉ）の化合物は市販されており、又は文献で知られた方法を用いて、若しくは当業者に周知のあらゆる方法により製造される。
【００８１】
一般式（ｉｖ）のカルボン酸は、式（ｉｉｉ）の適切に保護されたカルボン酸の脱保護により調製することができる。例えば、Ｗがエトキシなどのアルコキシ基である場合には、水酸化リチウム水溶液などの塩基を用いることができる。或いは、Ｗがｔｅｒｔ−ブチル基である場合はトリフルオロ酢酸を用いることができ、Ｗが４（Ｒ）−ベンジルオキサゾリジン−２−オンなどのキラル補助基の場合には水酸化リチウム／過酸化水素を用いることができる。下記の実施例に記載したような、適切な溶媒及び温度条件を用いることができる。
【００８２】
一般式（１）のヒドロキサム酸は、文献でよく知られた条件を用いて調製することができる。例えば、式（ｉｖ）の酸を不活性溶媒（例えばジクロロメタン）中塩化オキサリルで処理すると中間生成物の酸塩化物が得られ、これは分離でき、又はできないこともあるが、室温などの適当な温度でヒドロキシルアミンと反応させ目的のヒドロキサム酸（１）が得られる。或いは、式（ｉｖ）の酸は、例えば塩酸１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドなどのジイミドを用いて、有利にはＮ−ヒドロキシベンゾトリアゾールのようなＮ−ヒドロキシ化合物などの触媒の存在下、例えば−１５℃のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中などの適当な条件を用いて、その後ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルヒドロキシルアミンなどの適当に保護されたヒドロキシルアミンを引き続き添加し、周囲温度に暖めることにより、その場所で活性化することができる。保護基は、例えば、０℃で水又はテトラブチルアンモニウムフッ化物、及び酢酸のテトラヒドロフラン溶液などの適当な条件を用いて取り除き、式（１）の目的のヒドロキサム酸を得ることができる。
【００８３】
式（ｉ）〜（ｉｖ）の中間生成物、及び式（１）、（２）、（３）、又は（４）の化合物を得るのに必要とされるあらゆる他の中間生成物が市販されていない場合には、当業者により周知の方法により、例えば、「炭素化合物に関するロッドの化学（Ｒｏｄｄ’ｓ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｃａｒｂｏｎ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ）」１〜１５巻及び補足（Ｅｌｓｅｖｉｅｒ Ｓｃｉｅｎｃｅ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ、１９８９年）、「有機合成のためのＦｉｅｓｅｒとＦｉｅｓｅｒの試薬（Ｆｉｅｓｅｒ ａｎｄ Ｆｉｅｓｅｒ’ｓ Ｒｅａｇｅｎｔｓ ｆｏｒ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）」１〜１９巻（Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ、１９９９年）、「総合複素環化学（Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）」Ｋａｔｒｉｔｚｋｙら編、１〜８巻、１９８４年、及び１〜１１巻、１９９４年、（Ｐｅｒｇａｍｏｎ）、「総合有機官能基変換（Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ Ｇｒｏｕｐ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ）」Ｋａｔｒｉｔｚｋｙら編、１〜７巻、１９９５年（Ｐｅｒｇａｍｏｎ）、「総合有機合成（Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）」Ｔｒｏｓｔ ａｎｄ Ｆｌｅｍｉｎｇ編、１〜９巻（Ｐｅｒｇａｍｏｎ、１９９１年）、「有機合成のための試薬事典（Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ ｏｆ Ｒｅａｇｅｎｔｓ ｆｏｒ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）」Ｐａｑｕｅｔｔｅ編、１〜８巻（Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ、１９９５年）、「Ｌａｒｏｃｋの総合有機変換（Ｌａｒｏｃｋ’ｓ Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ）」（ＶＣＨ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ社、１９８９年）、並びに「Ｍａｒｃｈの上級有機化学（Ｍａｒｃｈ’ｓ Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）」（Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ、１９９２年）などの参照文献に述べられた手順に従い調製することができる。
【００８４】
したがって、例えば、一般式（ｉｉ）のアミンは、スキームＢに示した一般的な方法を含む当業者に周知の方法を用いて調製することができる。
【化６】
【００８５】
例えば、Ｃｙがフェニル基の場合、一般式（ｖ）のアニリンを、高温でクロロベンゼンなどの適当な溶媒中、酸触媒などの周知の方法を用いて式（ｖｉ）のアミンと反応させ、式（ｉｉ）の化合物を得ることができる。
【００８６】
或いは、（Ｘが下記に定義される）式（ｖｉｉ）の適切に活性化された基は、標準法を用いて、（Ｐがｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルなどの保護基である）式（ｖｉｉｉ）のアミンと反応させ、式（ｉｘ）の化合物を得ることができる。例えば、Ｘが臭素若しくはヨウ素などのハロゲン原子、又はトリフルオロメチルスルホニルオキシ（ＯＴｆ）若しくはボロン酸誘導体などの適切な離脱基である場合には、適当な条件は、高温でテトラヒドロフランなどの適切な溶媒中パラジウム触媒を使用することを含むことができる。Ｘがフッ素原子である場合には、適当な条件は、トリエチルアミンなどの塩基の存在下、Ｎ−メチルピロリジンなどの非プロトン性極性溶媒中で加熱することを含むことができる。式（ｉｘ）の化合物は、標準の脱保護法を用いて、式（ｉｉ）の化合物に変換することができる。反応条件を満たすために合成の各段階で異なる保護基Ｐが必要とされることがあり、したがって標準方法を用いて相互変換されることがあることを、当業者なら理解されよう。
【００８７】
式（１）、（２）、（３）、若しくは（４）の化合物、又はあらゆる前述の中間生成物は、置換、酸化、還元、若しくは開裂反応を用いた１つ又は複数の標準的合成法により更に誘導することができることを理解されたい。特定の置換方法には、慣用的なアルキル化、アリール化、ヘテロアリール化、アシル化、チオアシル化、ハロゲン化、スルホニル化、ニトロ化、ホルミル化、及びカップリング技法が含まれる。これらの方法は、これらの化合物中に適当な官能基が存在する場合に、式（１）、（２）、（３）、若しくは（４）の他の化合物、又はあらゆる前述の中間生成物を得、或いは修飾するためにも用いることができることを理解されたい。
【００８８】
式（１）、（２）、（３）、又は（４）の化合物の塩は、式（１）、（２）、（３）、又は（４）の化合物を適当な溶媒又は溶媒の混合液中、例えば、エーテル（例えば、ジエチルエーテル）若しくはアルコール（例えば、エタノール）などの有機溶媒、又は水性溶媒中で、慣用の技法を用いて適当な塩基又は酸と反応させることにより調製することができる。式（１）、（２）、（３）、又は（４）の化合物の塩は、慣用のイオン交換クロマトグラフィー技法を用いて他の塩と交換することができる。
【００８９】
式（１）、（２）、（３）、又は（４）の化合物の特定の鏡像異性体を得たい場合には、鏡像異性体を分割するあらゆる適当な慣用の手順を用いて、対応する鏡像異性体の混合物から製造することができる。
【００９０】
したがって、例えば、塩などのジアステレオマー性の誘導体は、式（１）、（２）、（３）、又は（４）の鏡像異性体の混合物、例えばラセミ体と、キラル塩基などの適当なキラル化合物との反応により製造することができる。その後、ジアステレオマーは、結晶化などあらゆる慣用の手段により分離され、例えばジアステレオマーが塩の場合には酸で処理することにより、所望の鏡像異性体が回収される。
【００９１】
別の分割方法では、式（１）、（２）、（３）、又は（４）のラセミ体は、キラル高速液体クロマトグラフィーを用いて分離することができる。或いは、所望により、上記のプロセスの１つで適当なキラル中間生成物を用いることにより、特定の鏡像異性体を得ることができる。
【００９２】
クロマトグラフィー、再結晶化、及び他の慣用の分離手順を、また、所望により中間生成物又は最終生成物に用いて、本発明の特定の幾何異性体を得ることができる。
【００９３】
以下の実施例は本発明を例示するものである。温度は全て℃である。試薬の調製に対し実験上の詳細が記載されていない場合は、市販品であるか、又は文献で周知のものであり、それらに対してはＣＡＳ番号が引用してある。化合物は、ＭＤＬインフォメーションシステムＧｍｂＨ（Ｔｈｅｏｄｏｒ−Ｈａｕｓｓ−Ａｌｌｅｅ １０８，Ｄ−６０４８６ Ｆｒａｎｋｆｕｒｔ，Ｇｅｒｍａｎｙ）により提供された構造式名称変換（Ｂｅｉｌｓｔｅｉｎ Ａｕｔｏｎｏｍ）の助けにより命名してある。
【００９４】
１Ｈ ＮＭＲスペクトルは、他に示してなければ、３００ＭＨｚ又は４００ＭＨｚで得られたものである。
【００９５】
以下のＬＣＭＳ条件を用いて、本明細書に記載された保持時間（ＲＴ）が得られた。
ＬＣＭＳ条件
ＨＰ１１００（ダイオードアレイ）を、ＥＳＩモード、Ｐｏｓ／Ｎｅｇイオン化法のＦｉｎｎｉｇａｎ製ＬＣ−Ｑ質量分析計に接続する。
カラム：ＬｕｎａＣ１８（２） １００×４．６ｍｍ、粒子径５μｍのＡｎａｌｙｔｉｃａｌカラム
カラム温度：３５℃
移動相：Ａ：水＋０．０８％ギ酸
Ｂ：アセトニトリル＋０．１％ギ酸
流速：３ｍｌ／分
グラジエント：時間（分）：Ｂの配合％
０ ５
４．４ ９５
５．３０ ９５
５．３２ ５
６．５ ５
分析時間：６．５分
通常の注入容積：５μｌ
検出器波長：ＤＡＤ ２０５〜３３０ｎｍ
プレパラティブＬＣ条件
ギルソン（Ｇｉｌｓｏｎ）２１５リキッドハンドラー装置
カラム：ＬｕｎａＣ１８（２）２５０×２１．２ｍｍ、粒子径５μｍ ＰＲＥＰカラム
カラム温度：周囲温度
移動相：Ａ：水＋０．０８％ギ酸
Ｂ：アセトニトリル＋０．１％ギ酸
グラジエント：可変 ＬＣＭＳスクリーンにおける試料の保持に応じる
分析時間：２０分
流速：２０ｍｌ／分
通常の注入体積：２５ｍｇ／ｍｌ溶液を７５０μｌ
検出器波長：２１０及び２５４ｎｍ
使用した省略形
ＤＣＭ ジクロロメタン
ＴＨＦ テトラヒドロフラン
ＭｅＯＨ メタノール
ＤＭＦ Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＴＦＡ トリフルオロ酢酸
ＭＴＢＥ ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル
ｎＢｕＬｉ ｎ−ブチルリチウム
ｐＴＳＡ ｐ−トルエンスルホン酸
ヒューニッヒ（Ｈｕｎｉｇ’ｓ）塩基 Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン
ＣＤＣｌ３ 重水素化クロロホルム
ｄ６ＤＭＳＯ 重水素化ジメチルスルホキシド
メタノール−ｄ４ 重水素化メタノール
【００９６】
中間生成物１
３−メチル−２−メチレン酪酸
イソプロピルマロン酸（３０ｇ）を１，４−ジオキサン（２００ｍｌ）に溶解し、ピペリジン（３０ｍｌ）、次いでホルムアルデヒド水溶液（３０ｍｌ）を加えた。溶液を一夜撹拌し、得られた濃厚白色懸濁液を２時間、１００℃に加熱し、その後冷却して蒸発させた。混合液を水（３００ｍｌ）で希釈し、エーテル（２００ｍｌ）で洗浄し、クエン酸で酸性化してｐＨ４にし、ＤＣＭ（２×２００ｍｌ）で抽出した。溶媒を水（３００ｍｌ）及びブライン（３００ｍｌ）で洗浄し、乾燥し、蒸発して無色固体として表題化合物を得た（２５ｇ）。ＭＳ１１４（Ｍ）。
【００９７】
中間生成物２
２−ブロモメチル−３−メチル酪酸
３−メチル−２−メチレン酪酸（２５ｇ）を４８％臭化水素酸の酢酸溶液（１００ｍｌ）に溶解し、溶液を室温で一夜撹拌し、次いで水（３００ｍｌ）に加え、ジエチルエーテルで抽出した。混合液をジエチルエーテルで抽出し、溶媒を水及びブラインで洗浄し、乾燥し、蒸発して淡コハク色固体として表題化合物を得た（３３ｇ）。ＭＳ１９５（Ｍ）。
【００９８】
中間生成物３
２−ブロモメチル−３−メチル酪酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
２−ブロモメチル−３−メチル酪酸（３３ｇ）をパール（Ｐａｒｒ）圧力反応容器中に入れ、−７８℃に冷却し、イソブチレン（２００ｍｌ）及びＤＣＭ（２００ｍｌ）を加え、次いで濃硫酸（１ｍｌ）を加えた。容器を密封し、混合液を室温で１８時間撹拌し、次いで注意して圧力を緩め、溶液を重炭酸ナトリウム飽和溶液に加えた。混合液をジエチルエーテルで抽出し、溶媒を水及びブラインで洗浄し、真空で蒸発させて無色液体として表題化合物を得た（３３ｇ）。ＭＳ２５１（Ｍ）。
【００９９】
中間生成物４
２−アセチルスルファニルメチル−３−メチル酪酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
チオ酢酸カリウム（２０ｇ）を２−ブロモメチル−３−メチル酪酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３３ｇ）のＤＭＦ溶液（２００ｍｌ）に加え、褐色の混合液を１８時間撹拌し、次いで水（１リットル）に加え、混合液をジエチルエーテルで抽出した。溶媒を水、重炭酸ナトリウム飽和溶液、及びブラインで洗浄し、乾燥し、蒸発させてコハク色油として表題化合物を得た（２９ｇ）。ＭＳ２４６（Ｍ）。
【０１００】
中間生成物５
２−クロロスルホニルメチル−３−メチル酪酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
０℃で１時間、２−アセチルスルファニルメチル−３−メチル酪酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２９ｇ）のＤＣＭ（１００ｍｌ）及び水（１００ｍｌ）溶液に塩素を通し、淡緑色溶液を得た。相を分離し、有機層を、水、重炭酸ナトリウム溶液、及びブラインで洗浄し、乾燥し、蒸発させて無色液体の生成物を得、これを冷却して結晶化した（２７ｇ）。ＭＳ２７０（Ｍ）。
【０１０１】
中間生成物６
（テトラヒドロピラン−４−イリデン）酢酸メチルエステル
テトラヒドロピラン−４−オン（１０ｇ）のＴＨＦ溶液に、臭化カルボメトキシトリフェニルホスホニウム（４５ｇ）を加えた。水素化ナトリウム（４．２ｇ）を少量ずつ注意深く加えた。この懸濁液を１８時間還流して撹拌し、次いで冷却し、ろ過し、蒸発させた。残留物をシリカを通しジエチルエーテル／ヘキサン １：１で溶出してろ過し、無色油として表題化合物を得た（１３ｇ）。ＭＳ１５６（Ｍ）。
【０１０２】
中間生成物７
（テトラヒドロピラン−４−イル）酢酸メチルエステル
（テトラヒドロピラン−４−イリデン）酢酸メチルエステル（１３ｇ）を、２４時間、メタノール中大気圧で水素化し、溶液をろ過し、蒸発させて、無色液体として表題化合物を得た（１３ｇ）。ＭＳ１５８（Ｍ）。
【０１０３】
中間生成物８
（テトラヒドロピラン−４−イル）酢酸
水酸化ナトリウム（１６ｇ）水溶液（４００ｍｌ）を、（テトラヒドロピラン−４−イル）酢酸メチルエステル（１３ｇ）のメタノール溶液に加えた。混合液を、室温で一夜撹拌し、次いで真空中で蒸発させた。溶液をジエチルエーテルで洗浄し、濃塩酸で酸性化してｐＨ２とし、酢酸エチルで抽出し、溶媒をブラインで洗浄し、乾燥し、蒸発させて無色固体の表題化合物（１０．２ｇ）を得た。ＭＳ１４４（Ｍ）。
【０１０４】
中間生成物９
４（Ｒ）−ベンジル−３−［２−（テトラヒドロピラン−４−イル）アセチル］オキサゾリジン−２−オン
（テトラヒドロピラン−４−イル）酢酸（１０ｇ）のＤＣＭ溶液に、塩化オキサリル（５ｍｌ）及びＤＭＦ（１滴）を加えた。混合液を３時間撹拌し、次いで真空で蒸発させ、トルエンで完全に共沸させた。残留物をＴＨＦに溶解し、−７８℃で、（Ｒ）−ベンジルオキサゾリジノン（１２．１ｇ）及びｎＢｕＬｉ（２．５Ｍヘキサン溶液、３０ｍｌ）のＴＨＦ溶液（２００ｍｌ）に１滴ずつ加えた。溶液を２時間撹拌し、次いで塩化アンモニウム飽和水溶液でクエンチし、真空で蒸発させた。混合液を酢酸エチルで抽出し、溶媒を水及びブラインで洗浄し、乾燥し、蒸発させて無色固体として表題化合物を得た（１４ｇ）。ＭＳ３０４（Ｍ＋Ｈ）。
【０１０５】
中間生成物１０
４（Ｒ）−ベンジル−３−［３−ヒドロキシ−２（Ｓ）−（テトラヒドロピラン−４−イル）プロピオニル］−オキサゾリジン−２−オン
四塩化チタニウム（１Ｍ ＤＣＭ溶液、１４ｍｌ）を、０℃で４（Ｒ）−ベンジル−３−［２−（テトラヒドロピラン−４−イル）アセチル］オキサゾリジン−２−オン（４ｇ）のＤＣＭ溶液（１００ｍｌ）に加え、続いてヒューニッヒの塩基（２．５ｍｌ）を加えた。混合液を３０分間撹拌し、次いでトリオキサン（１．２ｇ）及び四塩化チタニウム（１４ｍｌ）を加えた。濃紫色の懸濁液を４時間撹拌し、続いて塩化アンモニウム飽和溶液でクエンチし、有機層を水及びブラインで洗浄し、乾燥し、蒸発させた。残留物をカラムに通して（エーテル）白色固体として表題化合物を得た（１．６ｇ）。ＭＳ３３４（Ｍ＋１）。
【０１０６】
中間生成物１１
４（Ｒ）−ベンジル−３−［３−ヨード−２（Ｒ）−（テトラヒドロピラン−４−イル）プロピオニル］オキサゾリジン−２−オン
４（Ｒ）−ベンジル−３−［３−ヒドロキシ−２（Ｓ）−（テトラヒドロピラン−４−イル）プロピオニル］オキサゾリジン−２−オン（１．６ｇ）をトルエンに溶解し、トリフェニルホスフィン（１．４ｇ）、ヨウ素（１．３ｇ）、及びイミダゾール（３５０ｍｇ）を加えた。混合液を還流して１時間撹拌し、次いで冷却し、水で洗浄して溶液を蒸発させた。残留物をカラムに通して（２：１ ジエチルエーテル：ヘキサン）白色固体として表題化合物を得た（１．８ｇ）。ＭＳ４４４（Ｍ＋１）。
【０１０７】
中間生成物１２
４（Ｒ）−ベンジル−３−［３−アセチルスルファニル−２（Ｒ）−（テトラヒドロピラン−４−イル）プロピオニル］−オキサゾリジン−２−オン
４（Ｒ）−ベンジル−３−［３−ヨード−２（Ｒ）−（テトラヒドロピラン−４−イル）プロピオニル］オキサゾリジン−２−オン（１．８ｇ）をＤＭＦ（２０ｍｌ）に溶解し、チオ酢酸カリウム（６００ｍｇ）を加えた。懸濁液を４時間撹拌し、次いで水に加え、酢酸エチルで抽出した。溶媒を水、重炭酸塩、及びブラインで洗浄し、乾燥し、蒸発させて淡橙色ゴムとして表題化合物を得た（１．５ｇ）。ＭＳ３９２（Ｍ＋１）。
【０１０８】
中間生成物１３
３−（４（Ｒ）−ベンジル−２−オキソオキサゾリジン−３−イル）−３−オキソ−２（Ｒ）−（テトラヒドロピラン−４−イル）プロパン−１−スルホニルクロライド
４（Ｒ）−ベンジル−３−［３−アセチルスルファニル−２（Ｒ）−（テトラヒドロピラン−４−イル）プロピオニル］オキサゾリジン−２−オン（１．５ｇ）のＤＣＭ（１００ｍｌ）及び水（１００ｍｌ）溶液に３０分間塩素を通した。溶液を３０分間撹拌し、窒素でパージし、相を分離した。有機層を水及びブラインで洗浄し、乾燥し、蒸発させて無色固体として表題化合物を得た（１．３ｇ）。ＭＳ４１６（Ｍ＋１）。
【０１０９】
中間生成物１４
２−ベンジルアクリル酸
３−メチル−２−メチレン酪酸で記載した方法を用い、ベンジルマロン酸（２５ｇ）から調製して、白色固体として表題化合物を得た（１８ｇ）。ＭＳ１６２（Ｍ＋１）。
【０１１０】
中間生成物１５
２−ブロモメチル−３−フェニルプロピオン酸
２−ブロモメチル−３−メチル酪酸で記載した方法を用い、２−ベンジルアクリル酸（１８ｇ）から調製して、白色固体の表題化合物（２３ｇ）を得た。ＭＳ２４３（Ｍ）。
【０１１１】
中間生成物１６
２−ブロモメチル−３−フェニルプロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
２−ブロモメチル−３−メチル酪酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルで記載した方法を用い、２−ブロモメチル−３−フェニルプロピオン酸（２３ｇ）から調製して、褐色油状の表題化合物（２８ｇ）を得た。ＭＳ２９９。
【０１１２】
中間生成物１７
２−アセチルスルファニルメチル−３−フェニルプロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
２−アセチルスルファニルメチル−３−メチル酪酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルで記載した方法を用い、２−ブロモメチル−３−フェニルプロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２８ｇ）から調製して、黄色油状の表題化合物（１８．５ｇ）を得た。ＭＳ２９４（Ｍ）。
【０１１３】
中間生成物１８
２−（クロロスルホニルメチル）−３−フェニルプロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
２−クロロスルホニルメチル−３−メチル酪酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルで記載した方法を用い、２−アセチルスルファニルメチル−３−フェニルプロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１８．５ｇ）から、無色固体を調製した（１９ｇ）。ＭＳ３１９（Ｍ＋Ｈ）。
【０１１４】
中間生成物１９
２−シクロペンチルアクリル酸
３−メチル−２−メチレン酪酸で記載した方法を用い、シクロペンチルマロン酸（５ｇ）から調製し、黄色油として表題化合物を得た（４．１ｇ）。
【０１１５】
中間生成物２０
３−ブロモ−２−シクロペンチルプロピオン酸
２−ブロモメチル−３−メチル酪酸で記載した方法を用い、２−シクロペンチルアクリル酸（４．１ｇ）から調製し、白色固体として表題化合物を得た（４．３４ｇ）。
【０１１６】
中間生成物２１
３−アセチルスルファニル−２−シクロペンチルプロピオン酸
チオ酢酸カリウム（２．２４ｇ）を、３−ブロモ−２−シクロペンチルプロピオン酸（４．３４ｇ）のＤＭＦ溶液（２０ｍｌ）に加え、混合液を２４時間撹拌した。褐色溶液を水に加え、ジエチルエーテルで抽出し、溶媒を水及びブラインで洗浄し、乾燥し、真空で蒸発させて褐色固体として表題化合物を得た（３．８ｇ）。
【０１１７】
中間生成物２２
３−アセチルスルファニル−２−シクロペンチルプロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
３−アセチルスルファニル−２−シクロペンチルプロピオン酸（３．８ｇ）を、イソブチレン（３０ｍｌ）及びＤＣＭ（３０ｍｌ）の混合液に溶解し、濃硫酸（１ｍｌ）を加え、混合液をパール（Ｐａｒｒ）圧力反応容器中で１８時間撹拌した。圧力を注意深く緩め、この溶液を重炭酸ナトリウム飽和溶液に加え、相を分離し、有機層を水及びブラインで洗浄し、乾燥し、蒸発させて褐色油として表題化合物を得た（４．１ｇ）。
【０１１８】
中間生成物２３
３−クロロスルホニル−２−シクロペンチルプロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
２−クロロスルホニルメチル−３−メチル酪酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルで記載した方法を用い、３−アセチルスルファニル−２−シクロペンチルプロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．７ｇ）から調製して、コハク色油として表題化合物を得た（１．６ｇ）。
【０１１９】
中間生成物２４
１−（クロロスルホニルメチル）シクロブタンカルボン酸エチルエステル
−７８℃で、ｎ−ブチルリチウム（１．６Ｍヘキサン溶液を４９．８ｍｌ）を、ジイソプロピルアミン（１１．２ｍｌ）のＴＨＦ溶液（９０ｍｌ）に加え、溶液を３０分間撹拌した。エチルシクロブタンカルボキシラートの溶液（１０ｍｌ）を、１滴ずつ加え、混合液を３０分間撹拌し、次いでジヨードメタン（６．４ｍｌ）で処理した。混合液を３時間撹拌し、放置して室温に暖め、水（５０ｍｌ）でクエンチし、蒸発させた。残存した混合液を、水と酢酸エチルで分割し、有機層を水及びブラインで洗浄し、乾燥し、蒸発させた。残留物をＤＭＦ（５０ｍｌ）に溶解し、チオ酢酸カリウム（８．３ｇ）を加えた。褐色の溶液を室温で一夜撹拌し、次いで水に加え、酢酸エチルで抽出した。溶媒を水及びブラインで洗浄し、乾燥し、蒸発させて褐色油状とした。残留物をＤＣＭ（１００ｍｌ）に溶解し、水（１００ｍｌ）を加え、０℃で塩素を泡状で混合液中を通した。有機層を水及びブラインで洗浄し、乾燥し、蒸発して褐色油として表題化合物を得た（９．８ｇ）。ＴＬＣ Ｒｆ０．４５（２：１ ヘプタン−酢酸エチル）
【０１２０】
中間生成物２５
４（Ｒ）−ベンジル−３−（３−メチルブチリル）オキサゾリジン−２−オン
−７８℃で、（Ｒ）−ベンジルオキサゾリジノン（２８．９ｇ）のＴＨＦ（２００ｍｌ）溶液に、ｎ−ブチルリチウム（２．５Ｍヘキサン溶液、６５ｍｌ）を加え、混合液を３０分間撹拌し、次いで３−メチルブタノイルクロライド（２２ｍｌ）を加え、溶液を２時間撹拌した。反応混合液を飽和塩化アンモニウムでクエンチし、真空で蒸発させ、残留物をＤＣＭ（２×２００ｍｌ）で抽出した。溶媒を水、重炭酸塩溶液、及びブラインで洗浄し、乾燥し、蒸発させて無色固体として表題化合物を得た（４１．５ｇ）。ＭＳ２６１（Ｍ）。
【０１２１】
中間生成物２６
４（Ｒ）−ベンジル−３−（２（Ｓ）−ヒドロキシメチル−３−メチルブチリル）オキサゾリジン−２−オン
０℃で、４（Ｒ）−ベンジル−３−（３−メチルブチリル）オキサゾリジン−２−オン（４１．５ｇ）のＤＣＭ溶液に、四塩化チタン（１８ｍｌ）を加えた。ヒューニッヒの塩基（２８ｍｌ）を加え、紫色溶液を３０分間撹拌し、次いでトリオキサン（１１．２ｇ）のＤＣＭ溶液を１滴ずつ加え、続けて四塩化チタンを加えた。混合液を０℃で２時間激しく撹拌するとコハク色溶液が得られるので、これを塩化アンモニウム飽和水溶液でクエンチした。相を分離し、有機層を水、重炭酸塩溶液、及びブラインで洗浄し、乾燥し、蒸発させて白色固体とした（４５ｇ）。ＭＳ２９１（Ｍ）。
【０１２２】
中間生成物２７
４（Ｒ）−ベンジル−３−（２（Ｒ）−ヨードメチル−３−メチルブチリル）オキサゾリジン−２−オン
ヨウ素（４２ｇ）、トリフェニルホスフィン（４７ｇ）、及びイミダゾール（１２ｇ）を、４（Ｒ）−ベンジル−３−（２（Ｓ）−ヒドロキシメチル−３−メチルブチリル）オキサゾリジン−２−オン（４５ｇ）のトルエン溶液（５００ｍｌ）に加え、混合液を還流して１時間煮沸した。得られた懸濁液を冷却し、ろ過し、ろ過物を水及びブラインで洗浄した。固体の残留物をＤＣＭに溶解し、シリカ（２００ｇ）中をエーテル／ヘキサンで溶出してろ過し、淡黄色油として表題化合物を得た（５７ｇ）。ＭＳ４０１（Ｍ）。
【０１２３】
中間生成物２８
４（Ｒ）−ベンジル−３（２（Ｒ）−アセチルチオメチル−３−メチルブチリル）オキサゾリジン−２−オン
チオ酢酸カリウム（１９ｇ）を、４（Ｒ）−ベンジル−３−（２（Ｒ）−ヨードメチル−３−メチルブチリル）オキサゾリジン−２−オン（５６ｇ）のＤＭＦ溶液（３００ｍｌ）に加え、混合液を室温で３時間撹拌し、次いで水（２ｌ）に加え、エーテル（２×５００ｍｌ）で抽出した。溶媒を水、重炭酸塩溶液、及びブラインで洗浄し、乾燥し、蒸発させて、淡コハク色油として表題化合物を得た（４９ｇ）。ＭＳ３４９（Ｍ）。
【０１２４】
中間生成物２９
４（Ｒ）−ベンジル−３−（２（Ｒ）−クロロスルホニルメチル−３−メチルブチリル）オキサゾリジン−２−オン
４（Ｒ）−ベンジル−３−（２（Ｒ）−アセチルチオメチル−３−メチルブチリル）オキサゾリジン−２−オン（４９ｇ）のＤＣＭ（２００ｍｌ）及び水（２００ｍｌ）溶液に、溶液が黄色になるまで塩素を泡状にして通した。混合液を１時間激しく撹拌し、次いで窒素でパージし、相を分離し、有機相を水及びブラインで洗浄し、乾燥し、蒸発させて無色ゴム状として表題化合物を得た（４２ｇ）。
【０１２５】
中間生成物３０
１−（２−メチル−４−エトキシフェニル）ピペラジン
２−メチル−４−エトキシアニリン（２．３ｇ）及び塩酸ビス−クロロエチルアミン（３ｇ）を、クロロベンゼン（２００ｍｌ）中、ｐＴＳＡ（２．６ｇ）と共に２４時間加熱した。混合液を冷却し、真空で蒸発させ、残留物をシリカのカラムに通し、１％水酸化アンモニウムを含む１２％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出してピンク色固体として表題化合物を得た（０．４５ｇ）。ＭＳ２２１（Ｍ＋Ｈ）。
【０１２６】
中間生成物３１
１−（２−メチル−４−トリフルオロメトキシフェニル）ピペラジン
１−（２−メチル−４−エトキシフェニル）ピペラジンに記載した方法を用い、２−メチル−４−トリフルオロメトキシアニリンから調製して白色固体として表題化合物を得た（０．５５ｇ）。ＭＳ２６１（Ｍ＋Ｈ）。
【０１２７】
中間生成物３２
１−（２−フルオロ−４−トリフルオロメチルフェニル）ピペラジン
１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペラジン（１．９ｇ）を、３，４−ジフルオロベンゾトリフルオリド（１．９ｇ）のＮＭＰ（２０ｍｌ）及びトリエチルアミン（１．５ｍｌ）溶液に加え、混合液を１２０℃で７２時間加熱し、次いで冷却し、水（８０ｍｌ）に加え、ＤＣＭ（１００ｍｌ）で抽出した。溶媒を水（１００ｍｌ）で洗浄し、乾燥し、蒸発させた。残留物をＤＣＭ（５０ｍｌ）に溶解し、ＴＦＡ（１０ｍｌ）で処理し、溶液を２時間撹拌し、次いで真空で蒸発させ、残留物を水（１００ｍｌ）に溶解した。この水溶液をエーテル（３０ｍｌ）で洗浄し、１Ｍ水酸化ナトリウムで塩基化し、ＤＣＭ（１００ｍｌ）で抽出し、溶媒を水（５０ｍｌ）で洗浄し、乾燥し、蒸発させて、無色固体として表題化合物を得た（３００ｍｇ）。ＭＳ２４９（Ｍ＋Ｈ）。
【０１２８】
中間生成物３３
３−ブロモ−２−フェニルプロピオン酸
２−ブロモメチル−３−メチル酪酸で記載した手順に従い、フェニルマロン酸［ＣＡＳ番号４９２−３８−６］（４ｇ）から調製して、コハク色油状物を得た（５．２ｇ）。ＭＳ２２９（Ｍ）。
【０１２９】
中間生成物３４
３−ブロモ−２−フェニルプロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
２−ブロモメチル−３−メチル酪酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルで記載した方法を用い、３−ブロモ−２−フェニルプロピオン酸（５ｇ）から、無色油状物を調製した（４．５ｇ）。ＭＳ２８５（Ｍ）。
【０１３０】
中間生成物３５
３−アセチルスルファニル−２−フェニルプロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
２−アセチルスルファニルメチル−３−メチル酪酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルで記載した方法を用い、３−ブロモ−２−フェニルプロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４ｇ）から、黄色液体を調製した（３．３ｇ）。ＭＳ２８０（Ｍ）。
【０１３１】
中間生成物３６
３−クロロスルホニル−２−フェニルプロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
２−クロロスルホニルメチル−３−メチル酪酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルで記載した方法を用い、３−アセチルスルファニル−２−フェニルプロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３ｇ）から、ベージュ色固体を調製した（２．１ｇ）。ＴＬＣ Ｒｆ０．４７（ジエチルエーテル）。
【０１３２】
中間生成物３７
４（Ｒ）−ベンジル−３−［３−（３，４−ジフルオロフェニル）プロピオニル］オキサゾリジン−２−オン
３，４−ジフルオロフェニルヒドロケイ皮酸（５３ｍｍｏｌ、１０ｇ）をＤＣＭ（１００ｍｌ）に溶解し、塩化オキサリル（１０ｍｌ）及びＤＭＦ（１滴）と共に室温で３時間撹拌した。溶液を真空で蒸発させ、ヘプタンと共沸した（２×２００ｍｌ）。残留物をＴＨＦ（２０ｍｌ）に溶解し、−７８℃で（Ｒ）−ベンジルオキサゾリジノン（９ｇ）及びｎＢｕＬｉ（１．６Ｍヘキサン溶液、３５ｍｌ）のＴＨＦ（１００ｍｌ）溶液に１滴ずつ加えた。混合液を２時間撹拌し、塩化アンモニウム飽和溶液（１００ｍｌ）でクエンチし、真空で蒸発させ、ろ過により固体生成物を回収し、無色固体として表題化合物を得た（１６ｇ）。ＭＳ３４６（Ｍ＋１）。ＴＬＣ Ｒｆ０．６５（Ｅｔ２Ｏ）。
【０１３３】
中間生成物３８
４（Ｒ）−ベンジル−３−［３−（３，４−ジフルオロフェニル）−２（Ｓ）−ヒドロキシメチルプロピオニル］オキサゾリジン−２−オン
中間生成物３７（６．９ｇ）を、０℃で乾燥ＤＣＭ（１５０ｍｌ）に溶解し、四塩化チタニウム（２．２ｍｌ）を加え、続けてヒューニッヒの塩基（３．５ｍｌ）を加えた。混合液を２時間撹拌し、次いで飽和塩化アンモニウム（１００ｍｌ）でクエンチした。相を分離し、有機層を重炭酸ナトリウム飽和溶液（２×１００ｍｌ）及びブラインで洗浄し、乾燥し、蒸発させ、残留物をシリカのカラムクロマトグラフィー（３：１Ｅｔ２Ｏ／ヘキサン）で精製して無色固体として表題化合物を得た（４．３ｇ）。ＭＳ３７６（Ｍ＋１）。ＴＬＣ Ｒｆ０．４５（Ｅｔ２Ｏ）。
【０１３４】
中間生成物３９
４（Ｒ）−ベンジル−３−［３−（３，４−ジフルオロフェニル）−２（Ｒ）−ヨードメチルプロピオニル］オキサゾリジン−２−オン
中間生成物３８（４．３ｇ）をトルエン（１００ｍｌ）中に懸濁し、トリフェニルホスフィン（３ｇ）、ヨウ素（２．９ｇ）、及びイミダゾール（１ｇ）を加えた。混合液を還流して１時間加熱し、冷却し、水（１００ｍｌ）、重炭酸ナトリウム飽和溶液（１００ｍｌ）、及びブラインで洗浄し、乾燥し、蒸発させた。残留物をシリカプラグを通し、エーテル−ヘキサン（１：１）で溶出してろ過し、無色ゴム状の表題化合物を得た（３．７ｇ）。ＴＬＣ Ｒｆ０．３５（１：１エーテル−ヘキサン）。
【０１３５】
中間生成物４０
チオ酢酸［３−（４（Ｒ）−ベンジル−２−オキソオキサゾリジン−３−イル）−２（Ｒ）−（３，４−ジフルオロベンジル）−３−オキソプロピル］エステル
中間生成物３９（３．７ｇ）をＤＭＦ（５０ｍｌ）に溶解し、チオ酢酸カリウム（０．９５ｇ）を加えた。混合液を室温で３時間撹拌し、水に加えてＥｔ２Ｏ（１００ｍｌ）で抽出した。この溶液を水（２×５０ｍｌ）で洗浄し、残留物をシリカのカラムクロマトグラフィーで２：１Ｅｔ２Ｏ−ヘキサンで溶出して精製し、淡黄色油として表題化合物を得た（３．０５ｇ）。ＴＬＣ Ｒｆ０．４５（２：１Ｅｔ２Ｏ−ヘキサン）。
【０１３６】
中間生成物４１
３−（４（Ｒ）−ベンジル−２−オキソオキサゾリジン−３−イル）−２（Ｒ）−（３，４−ジフルオロベンジル）−３−オキソプロパン−１−スルホニルクロリド
中間生成物４０（３．０５ｇ）をＤＣＭ（５０ｍｌ）及び水（４０ｍｌ）に溶解し、０℃で１０分間、塩素を泡状にして溶液に通した。淡黄色の混合液を３０分間撹拌し、次いで相を分離し、有機層を水及びブライン（５０ｍｌ）で洗浄し、乾燥し、蒸発させて無色固体として表題化合物を得た（３．１０ｇ）。
【０１３７】
中間生成物４２
１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペリジン−４−イルマロン酸
０℃で、１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペリジン−４−オン（２０ｇ）及びマロン酸ジエチル（１６ｍｌ）のＴＨＦ溶液（２００ｍｌ）に、四塩化チタニウム（２２ｍｌ）を１滴ずつ加えた。ピリジン（５２ｍｌ）を１滴ずつ加え、混合液を一夜撹拌した。水（５００ｍｌ）及びＥｔＯＡｃ（５００ｍｌ）を加え、有機層をブライン（３００ｍｌ）及び１Ｍ ＨＣｌ（３００ｍｌ）で洗浄し、乾燥し、蒸発させた。残留物をエタノール（２００ｍｌ）に溶解し、大気圧で１０％Ｐｄ／Ｃ（２ｇ）で、一夜水素化した。混合液をろ過し、水酸化ナトリウム水溶液（２Ｍ、２００ｍｌ）を加えた。溶液を還流して６時間煮沸し、冷却し、蒸発させ、残留物を１Ｍ ＨＣｌ（４００ｍｌ）及びＥｔＯＡｃ（４００ｍｌ）で分割した。溶媒を乾燥させ、蒸発させて、残留物をＥｔ２Ｏで粉砕し、白色固体結晶として表題化合物を得た（９ｇ）。ＴＬＣ Ｒｆ０．２７（ＥｔＯＡｃ／１％ＡｃＯＨ）。
【０１３８】
中間生成物４３
４−（１−カルボキシビニル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
中間生成物４２（９ｇ）を１，４−ジオキサン（６０ｍｌ）に溶解し、ホルムアルデヒド溶液（３７％水溶液、１０ｍｌ）及びピペリジン（１０ｍｌ）を加えた。混合液を一夜撹拌し、還流して１時間加熱した。溶液を真空で蒸発させ、１Ｍ ＨＣｌ（１００ｍｌ）及びＥｔ２Ｏ（１００ｍｌ）で分割した。溶媒を水及びブライン（５０ｍｌ）で洗浄し、乾燥し、蒸発させて、無色固体結晶として表題化合物を得た（５．６ｇ）。ＴＬＣ Ｒｆ０．４２（Ｅｔ２Ｏ）。
【０１３９】
中間生成物４４
４−［１−（４（Ｒ）−ベンジル−２−オキソオキサゾリジン−３−カルボニル）ビニル］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
中間生成物４３（４．０ｇ）をＤＣＭ（５０ｍｌ）及びピリジン（３ｍｌ）に溶解し、塩化オキサリル（３ｍｌ）及びＤＭＦ（１滴）で処理した。溶液を３時間撹拌し、真空で蒸発させ、ヘプタンと共沸し、乾燥させた。生成物をＴＨＦ（２０ｍｌ）に溶解し、−７８℃で４（Ｒ）−ベンジルオキサゾリジン−２−オン（２．７ｇ）及びｎＢｕＬｉ（２．５Ｍヘキサン溶液、６．５ｍｌ）のＴＨＦ溶液（６０ｍｌ）中に１滴ずつ加えた。混合液を４時間撹拌し、塩化アンモニウム溶液（２００ｍｌ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２００ｍｌ）で抽出して、溶媒を水及びブライン（５０ｍｌ）で洗浄し、乾燥し、蒸発させた。残留物を３：１ Ｅｔ２Ｏ−ヘキサンで溶離するシリカカラムクロマトグラフィーで精製して、無色固体として表題化合物を得た（３．３ｇ）。ＴＬＣ Ｒｆ０．３５（３：１ Ｅｔ２Ｏ−ヘキサン）。
【０１４０】
中間生成物４５
４−［１（Ｒ）−アセチルスルファニルメチル−２−（４（Ｒ）−ベンジル−２−オキソオキサゾリジン−３−イル）−２−オキソエチル］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
中間生成物４４（３．３ｇ）を、チオ酢酸（１０ｍｌ）中、１８時間室温で撹拌した。混合液をＥｔ２Ｏ（１００ｍｌ）で希釈し、１Ｍ ＮａＯＨ（２×５０ｍｌ）、水、及びブラインで洗浄し、乾燥し、蒸発させた。分析から、粗生成物は、ジアステレオマーの９対１混合物であることが示された。残留物を１：１ Ｅｔ２Ｏ／ヘキサンで溶離するシリカカラムクロマトグラフィーで精製して、白色固体として表題化合物を得た（２．６ｇ）。
【０１４１】
中間生成物４６
４−［２−（４（Ｒ）−ベンジル−２−オキソオキサゾリジン−３−イル）−１（Ｒ）−クロロスルホニルメチル−２−オキソエチル］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
０℃で１０分間、中間生成物４５（１．６ｇ）及び酢酸ナトリウム（５ｇ）をＤＣＭ（５０ｍｌ）及び水（２０ｍｌ）に溶かした溶液中を、有機層に微かな黄色が持続するまで塩素を泡状で通した。混合液を更なる３０分間撹拌し、次いで相を分離し、有機層を水及びブラインで洗浄し、乾燥し、蒸発させて無色固体として表題化合物を得た（１．６ｇ）。
方法Ａ
【実施例１】
【０１４２】
Ｎ−ヒドロキシ−３−メチル−２−（４−ｏ−トリルピペラジン−１−スルホニルメチル）ブチルアミド
１−ｏｒｔｈｏ−トリルピペラジン（１０６ｍｇ）を、２−クロロスルホニルメチル−３−メチル酪酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１３５ｍｇ）及びトリエチルアミン（０．２５ｍｌ）のＤＣＭ溶液（１０ｍｌ）に加え、溶液を室温で２時間撹拌した。ＴＦＡ（２ｍｌ）を加え、混合液を３時間撹拌し、次いで真空で蒸発させ、トルエンと共沸して乾燥させた。残留物をＤＣＭ（２０ｍｌ）に溶解し、塩化オキサリル（２ｍｌ）及びＤＭＦ（１滴）を加えた。この溶液を２時間撹拌し、次いで蒸発させ、乾燥し、トルエンと共沸して乾燥させた。残留物をＴＨＦ（１０ｍｌ）に溶解し、ヒドロキシルアミン水溶液（１ｍｌ）を加えた。１時間撹拌した後、混合液を水（１０ｍｌ）で希釈し、体積が半分になるまで真空で蒸発させた。生成物をろ過により回収し、水（５ｍｌ）で洗浄し、乾燥してベージュ色固体として表題化合物を得た（５５ｍｇ）。
【実施例２】
【０１４３】
Ｎ−ヒドロキシ−３−メチル−２−（４−ｏ−フルオロフェニルピペラジン−１−スルホニルメチル）ブチルアミド
方法Ａを用い、２−クロロスルホニルメチル−３−メチル酪酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１００ｍｇ）及び１−（２−フルオロフェニル）ピペラジン（１００ｍｇ）から、白色固体として調製した（３３．８ｍｇ）。
【実施例３】
【０１４４】
Ｎ−ヒドロキシ−３−メチル−２−［４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピペラジン−１−スルホニルメチル］ブチルアミド
方法Ａを用い、２−クロロスルホニルメチル−３−メチル酪酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１００ｍｇ）及び１−（２，４−ジフルオロフェニル）ピペラジン（１００ｍｇ）から、無色固体を調製した（２６．３ｍｇ）。
【実施例４】
【０１４５】
Ｎ−ヒドロキシ−３−メチル−２−［４−（２−メチル−４−フルオロフェニル）ピペラジン−１−スルホニルメチル］ブチルアミド
方法Ａを用い、２−クロロスルホニルメチル−３−メチル酪酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１００ｍｇ）及び１−（２−メチル−４−フルオロフェニル）ピペラジンから、白色固体として調製した（２５ｍｇ）。
【実施例５】
【０１４６】
Ｎ−ヒドロキシ−３−メチル−２−［４−（２，４−ジメチルフェニル）ピペラジン−１−スルホニルメチル］ブチルアミド
方法Ａを用い、２−クロロスルホニルメチル−３−メチル酪酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１３５ｍｇ）及び１−（２，４−ジメチルフェニル）ピペラジン（９５ｍｇ）から、ベージュ色固体を調製した。
【実施例６】
【０１４７】
Ｎ−ヒドロキシ−３−メチル−２−［４−（２，３−ジメチルフェニル）ピペラジン−１−スルホニルメチル］ブチルアミド
方法Ａを用い、２−クロロスルホニルメチル−３−メチル酪酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１３５ｍｇ）及び１−（２，３−ジメチルフェニル）ピペラジン（９５ｍｇ）から、ベージュ色固体を調製した（６０ｍｇ）。
【実施例７】
【０１４８】
Ｎ−ヒドロキシ−３−メチル−２−［４−（２−メトキシフェニル）ピペラジン−１−スルホニルメチル］ブチルアミド
方法Ａを用い、２−クロロスルホニルメチル−３−メチル酪酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１３５ｍｇ）及び１−（２−メトキシフェニル）ピペラジン（９６ｍｇ）から、ベージュ色固体を調製した（５５ｍｇ）。
【実施例８】
【０１４９】
Ｎ−ヒドロキシ−３−メチル−２−［４−（２−クロロフェニル）ピペラジン−１−スルホニルメチル］ブチルアミド
方法Ａを用い、２−クロロスルホニルメチル−３−メチル酪酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１３５ｍｇ）及び１−（２−クロロフェニル）ピペラジン（１１７ｍｇ）から、白色固体として調製した（４２ｍｇ）。
【実施例９】
【０１５０】
Ｎ−ヒドロキシ−３−メチル−２−［４−（２−エチルフェニル）ピペラジン−１−スルホニルメチル］ブチルアミド
方法Ａを用い、２−クロロスルホニルメチル−３−メチル酪酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１３５ｍｇ）及び１−（２−エチルフェニル）ピペラジン（９５ｍｇ）から、ベージュ色固体を調製した（４５ｍｇ）。
【実施例１０】
【０１５１】
Ｎ−ヒドロキシ−３−メチル−２−［４−（２−フルオロ−４−トリフルオロメチルフェニル）ピペラジン−１−スルホニルメチル］ブチルアミド
方法Ａを用い、２−クロロスルホニルメチル−３−メチル酪酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１６０ｍｇ）及び１−（２−フルオロ−４−トリフルオロメチルフェニル）ピペラジン（２００ｍｇ）から調製し、白色固体として表題化合物を得た（６５ｍｇ）。
【実施例１１】
【０１５２】
Ｎ−ヒドロキシ−３−メチル−２−［４−（２−メチル−４−エトキシフェニル）ピペラジン−１−スルホニルメチル］ブチルアミド
方法Ａを用い、１−（２−メチル−４−エトキシフェニル）ピペラジン（１５０ｍｇ）及び２−クロロスルホニルメチル−３−メチル酪酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１３０ｍｇ）からベージュ色固体を調製した（７ｍｇ）。
【実施例１２】
【０１５３】
Ｎ−ヒドロキシ−３−メチル−２−［４−（２−メチル−４−トリフルオロメトキシフェニル）ピペラジン−１−スルホニルメチル］ブチルアミド
方法Ａを用い、１−（２−メチル−４−トリフルオロメトキシフェニル）ピペラジン（１４０ｍｇ）及び２−クロロスルホニルメチル−３−メチル酪酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１３５ｍｇ）から白色固体として調製した（２５ｍｇ）。
【実施例１３】
【０１５４】
２−ベンジル−Ｎ−ヒドロキシ−３−［４−（２−メトキシフェニル）ピペラジン−１−スルホニル］プロピオンアミド
方法Ａを用い、２−（クロロスルホニルメチル）−３−フェニルプロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２００ｍｇ）及び１−（２−メトキシフェニル）ピペラジン（１４３ｍｇ）から無色固体を調製した（６１ｍｇ）。
【実施例１４】
【０１５５】
２−ベンジル−３−［４−（２−フルオロフェニル）ピペラジン−１−スルホニル］−Ｎ−ヒドロキシプロピオンアミド
方法Ａを用い、２−（クロロスルホニルメチル）−３−フェニルプロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２００ｍｇ）及び１−（２−フルオロフェニル）ピペラジン（１４０ｍｇ）から白色固体として調製した（８４ｍｇ）。
【実施例１５】
【０１５６】
２−ベンジル−３−［４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピペラジン−１−スルホニル］−Ｎ−ヒドロキシプロピオンアミド
方法Ａを用い、２−（クロロスルホニルメチル）−３−フェニルプロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２００ｍｇ）及び１−（２，４−ジフルオロフェニル）ピペラジンから白色固体として調製した（１０ｍｇ）。
【実施例１６】
【０１５７】
２−ベンジル−Ｎ−ヒドロキシ−３−（４−ｏ−トリルピペラジン−１−スルホニル）プロピオンアミド
方法Ａを用い、２−（クロロスルホニルメチル）−３−フェニルプロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３２０ｍｇ）及び１−（２−メチルフェニル）ピペラジン（２００ｍｇ）から白色固体として調製した（１３０ｍｇ）。
【実施例１７】
【０１５８】
２−ベンジル−Ｎ−ヒドロキシ−３−［４−（２−メチル−４−トリフルオロメトキシフェニル）ピペラジン−１−スルホニル］プロピオンアミド
方法Ａを用い、２−（クロロスルホニルメチル）−３−フェニルプロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１３０ｍｇ）及び中間生成物３０（１３０ｍｇ）からベージュ色固体を調製した（８５ｍｇ）。
【実施例１８】
【０１５９】
２−ベンジル−３−［４−（４−エトキシ−２−メチルフェニル）ピペラジン−１−スルホニル］−Ｎ−ヒドロキシプロピオンアミド
方法Ａを用い、２−（クロロスルホニルメチル）−３−フェニルプロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１５０ｍｇ）及び１−（２−メチル−４−エトキシフェニル）ピペラジン（１３０ｍｇ）からベージュ色固体を調製した（９０ｍｇ）。
【実施例１９】
【０１６０】
２−シクロペンチル−３−［４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピペラジン−１−スルホニル］−Ｎ−ヒドロキシプロピオンアミド
方法Ａを用い、３−クロロスルホニル−２−シクロペンチルプロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１６２ｍｇ）及び１−（２，４−ジフルオロフェニル）ピペラジン（１００ｍｇ）からベージュ色固体を調製した（２５ｍｇ）。
【実施例２０】
【０１６１】
Ｎ−ヒドロキシ−２−フェニル−３−（４−ｏ−トリルピペラジン−１−スルホニル）プロピオンアミド
方法Ａを用い、３−クロロスルホニル−２−フェニルプロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１６０ｍｇ）及び１−（２−メチルフェニル）ピペラジン（２３０ｍｇ）からベージュ色固体を調製した（２２ｍｇ）。
方法Ｂ
【実施例２１】
【０１６２】
Ｎ−ヒドロキシ−２（Ｒ）−（テトラヒドロピラン−４−イル）−３−（４−ｏ−トリルピペラジン−１−スルホニル）−プロピオンアミド
０℃で、３−（４（Ｒ）−ベンジル−２−オキソオキサゾリジン−３−イル）−３−オキソ−２（Ｒ）−（テトラヒドロピラン−４−イル）プロパン−１−スルホニルクロライド（２１０ｍｇ）及びトリエチルアミン（０．１６ｍｌ）のＤＣＭ溶液（１０ｍｌ）に、１−ｏｒｔｈｏ−トリルピペラジンを加え、溶液を３時間撹拌し、次いで水（１０ｍｌ）、クエン酸溶液（１０ｍｌ）、及びブライン（１０ｍｌ）で洗浄し、乾燥し、蒸発させた。残留物をＴＨＦ（１０ｍｌ）に溶解し、過酸化水素（８Ｍ水溶液、０．１４ｍｌ）を加えた。混合液を０℃に冷却し、水酸化リチウム（２２ｍｇ）の水溶液（５ｍｌ）を２０分かけて１滴ずつ加えた。混合液を３時間撹拌し、放置して室温に暖め、亜硫酸ナトリウム水溶液（５％水溶液、１０ｍｌ）でクエンチした。混合液を蒸発させ、エーテル（１０ｍｌ）で洗浄し、水層をクエン酸で酸性化し、ＤＣＭ（２０ｍｌ）で抽出した。溶媒を水及びブラインで洗浄し、乾燥し、蒸発し、残留物を乾燥ＤＣＭ（１０ｍｌ）に溶解した。この溶液に塩化オキサリル（０．３ｍｌ）及びＤＭＦ（１滴）を加え、混合液を２時間撹拌し、次いで蒸発させて乾燥させ、残留物をＴＨＦ（３ｍｌ）に溶解した。ヒドロキシルアミン水溶液（０．３ｍｌ）を加え、溶液を３０分間撹拌し、次いで蒸発させ、残留物を水（５ｍｌ）で粉砕し、白色固体として表題化合物を得た（１０５ｍｇ）。
【実施例２２】
【０１６３】
Ｎ−ヒドロキシ−３−メチル−２（Ｒ）−（４−ｏ−トリルピペラジン−１−スルホニルメチル）ブチルアミド
方法Ｂを用い、４（Ｒ）−ベンジル−３−（２（Ｒ）−クロロスルホニルメチル−３−メチルブチリル）オキサゾリジン−２−オン（６５０ｍｇ）及び１−（２−メチルフェニル）ピペラジン（３２０ｍｇ）から白色固体として調製した（２３０ｍｇ）。
方法Ｃ
【実施例２３】
【０１６４】
１−（４−ｏ−トリルピペラジン−１−スルホニルメチル）シクロブタンカルボン酸ヒドロキシアミド
１−（２−メチルフェニル）ピペラジン（１５０ｍｇ）を、１−（クロロスルホニルメチル）シクロブタンカルボン酸エチルエステル（１７０ｍｇ）のＤＣＭ溶液に加え、次いでトリエチルアミン（０．３ｍｌ）を加えた。混合液を３時間撹拌し、次いでクエン酸溶液、重炭酸塩溶液、及びブラインで洗浄し、乾燥し、蒸発させた。残留物をＴＨＦ（１０ｍｌ）に溶解し、水酸化リチウム水溶液（水５ｍｌ中に０．２ｇ）を加え、溶液を一夜撹拌し、水（１０ｍｌ）で希釈し、蒸発させた。混合液をエーテル（５ｍｌ）で洗浄し、次いで酸性化して、ＤＣＭ（２０ｍｌ）で抽出した。溶媒を水（２０ｍｌ）及びブライン（２０ｍｌ）で洗浄し、乾燥し、蒸発させ、残留物をＤＣＭ（１０ｍｌ）に溶解した。塩化オキサリル（０．３ｇ）を加え、続いてＤＭＦ（１滴）を加えた。混合液を１時間撹拌し、次いで蒸発させて、残留物をトルエンと共沸して乾燥させた。固形物をＴＨＦ（１０ｍｌ）に溶解し、ヒドロキシルアミン溶液を加え（１ｍｌ）、この溶液を一夜撹拌し、その後ＤＣＭ（３０ｍｌ）で希釈し、水（３０ｍｌ）で洗浄した。溶媒を乾燥し、蒸発させ、固形物をジエチルエーテル（１０ｍｌ）と共に粉砕し、白色固体として表題化合物を得た（７０ｍｇ）。
【実施例２４】
【０１６５】
１−［４−（２−フルオロフェニル）ピペラジン−１−スルホニルメチル］シクロブタンカルボン酸ヒドロキシアミド
方法Ｃを用いて、１−（２−フルオロフェニル）ピペラジン（１００ｍｇ）及び１−（クロロスルホニルメチル）シクロブタンカルボン酸エチルエステル（１００ｍｇ）から、プレパラティブＨＰＬＣで精製後、白色固体として調製した（１０ｍｇ）。
【実施例２５】
【０１６６】
１−［４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピペラジン−１−スルホニルメチル］シクロブタンカルボン酸ヒドロキシアミド
方法Ｃを用いて、１−（２，４−ジフルオロフェニル）ピペラジン（１２０ｍｇ）及び１−（クロロスルホニルメチル）シクロブタンカルボン酸エチルエステル（１００ｍｇ）から白色固体として調製した（１１．７ｍｇ）。
【実施例２６】
【０１６７】
３−（３，４−ジフルオロフェニル）−２（Ｒ）−［４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピペラジン−１−スルホニルメチル］−Ｎ−ヒドロキシプロピオンアミド
方法Ｂを用いて、中間生成物４１（２３０ｍｇ）及び４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピペラジン（１１５７６１−７９−０）（１００ｍｇ）から調製し、無色固体として表題化合物を得た（８５ｍｇ）。
【実施例２７】
【０１６８】
４−［１−ヒドロキシカルバモイル−２（Ｒ）−（４−ｏｒｔｈｏ−トリルピペラジン−１−スルホニル）エチル］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
方法Ｂにより、中間生成物４６（２６０ｍｇ）及び塩酸４−（ｏｒｔｈｏ−トリル）ピペラジン（５５９７４−３４−０）（１２０ｍｇ）から無色固体を調製した（６０ｍｇ）。ＭＳ５１１（Ｍ＋１）。ＨＰＬＣ保持時間３．５９分。ＴＬＣ Ｒｆ０．６０（７％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）。
【実施例２８】
【０１６９】
Ｎ−ヒドロキシ−２（Ｒ）−（ピペラジン−４−イル）−３−（４−ｏｒｔｈｏ−トリルピペラジン−１−スルホニル）−プロピオンアミドトリフルオロ酢酸塩
実施例２７（５０ｍｇ）をＤＣＭ（１０ｍｌ）に溶解し、ＴＦＡ（１ｍｌ）を加えた。溶液を２時間撹拌し、次いで真空で蒸発させ、ＤＣＭ／ヘプタンで共沸して乾燥させた。生成物をメタノール（０．５ｍｌ）及びＥｔ２Ｏ（５ｍｌ）から結晶化し、ベージュ色固体結晶として表題化合物を得た（３５ｍｇ）。
【実施例２９】
【０１７０】
２（Ｒ）−（１−エチルピペリジン−４−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−３−（４−ｏｒｔｈｏ−トリルピペラジン−１−スルホニル）プロピオンアミド
アセトアルデヒド（２００ｍｇ）を実施例２８（２０ｍｇ）の混合液に加え、ＤＣＭ（２ｍｌ）中の４Ａ分子ふるい（１００ｍｇ）を活性化し、この懸濁液を２時間撹拌し、次いでトリアセトキシボロヒドリドナトリウム（６０ｍｇ）を加えた。この混合液を一夜撹拌し、次いでろ過し、重炭酸ナトリウム（２ｍｌ）及びブライン（２ｍｌ）で洗浄し、溶媒を乾燥し、蒸発させて、生成物をプレパラティブＨＰＬＣで精製して、無色固体として表題化合物を得た（１．５ｍｇ）。ＭＳ４３９（Ｍ＋１）。ＨＰＬＣ保持時間１．８８分。
【実施例３０】
【０１７１】
Ｎ−ヒドロキシ−２（Ｒ）−（１−メチルピペリジン−４−イル）−３−（４−ｏｒｔｈｏ−トリルピペラジン−１−スルホニル）プロピオンアミド
実施例２８（４７ｍｇ）、ホルムアルデヒド（３７％水溶液、０．１２ｍｌ）、及びトリアセトキシボロヒドリドナトリウム（０．１２ｇ）から、ベージュ色固体を調製した（２８ｍｇ）。
【０１７２】
本発明の化合物が、ＣＤ２３の分断を阻害する能力は、以下のアッセイを用いて測定することができる。
用いた略号
ＤＴＴ ジチオスレイトール
ＣＯ２ 二酸化炭素
ＦＣＳ ウシ胎児血清
ＩＬ−４ インターロイキン４
ＥＬＩＳＡ 酵素結合免疫吸着アッセイ
【０１７３】
原形質膜ＣＤ２３分断アッセイ
ＲＰＭＩ８８６６細胞を最初に２０ｍＭ Ｈｅｐｅｓ緩衝液（＋ＮａＣｌ １５０ｎＭ、ＭｇＣｌ２ １．５ｍＭ、ＤＴＴ１ｍＭを含み、ｐＨ７．５）に再懸濁し、ガラス製Ｄｏｕｎｃｅ型ホモジェナイザーでホモジェナイズし、次いで遠心分離し（４℃、５００ｇで５分間）、上清を除去して、細胞から原形質膜を分離した。膜の収量を最大にするために、残存した細胞ペレットに対しホモジェナイズのステップを２回引き続き繰り返した。次いで上清をプールし、更に遠心分離し（４℃、４８０００ｇで６０分間）、最終的に１ｍＭ重炭酸ナトリウムに再懸濁した。水性抽出法を用いて、原形質膜を更に濃厚にした（Ｍｏｒｒｅ，Ｄ．Ｊ．＆Ｍｏｒｒｅ，Ｄ．Ｍ．、１９８９年、Ｂｉｏ Ｔｅｃｈｎｉｑｕｅｓ７、９巻、９４６〜９５８頁）。
【０１７４】
阻害物質の存在下、及び存在なしに、原形質膜を３７℃で２時間インキュベートし（Ｍａｒｏｌｅｗｓｋｉら、１９９８年、Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｊ．３３３巻、５７３〜５７９頁）、その時間の後、マリマスタット（ｍａｒｉｍａｓｔａｔ）１００μＭを添加して反応を停止させた。原形質膜から分断された可溶性ＣＤ２３を０．２２μｍのミリポア（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ）フィルタープレートを通してろ過し、ＥＬＩＳＡにより定量した。阻害物質の濃度対％阻害をプロットして、ＩＣ５０値を計算した。
【０１７５】
本発明の化合物の作用上の効果は、以下のアッセイを用いて実証することができる。
【０１７６】
細胞性ＣＤ２３分断アッセイ
１０％ＦＣＳ含有ＲＰＭＩ１６４０培養液でＲＰＭＩ８８６６細胞系を増殖させたが、２回洗浄しアッセイの直前に無血清ＲＰＭＩ１６４０培養液に再懸濁した以外は慣例法で行った。次いで、阻害物質の存在下、及び存在なしで、細胞を平板に広げ、３７℃の［９５％空気］／［５％ＣＯ２］雰囲気中１時間インキュベートした（Ｃｈｒｉｓｔｉｅら、１９９７年、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．、２７巻、３２２８〜３２３５頁）。配分された時間の後、平板を遠心分離し、上清を除き、引き続き分断された可溶性ＣＤ２３をＥＬＩＳＡにより分析した。阻害物質の濃度対％阻害をプロットして、ＩＣ５０値を計算した。
【０１７７】
ヒトＩｇＥのｉｎ ｖｉｔｒｏ合成
ヒト扁桃組織からフィコール（ｆｉｃｏｌ）勾配で単核細胞を分離し、ＰＢＳ中で洗浄し、１０％ＦＣＳ含有ＲＰＭＩ１６４０培養液中に再懸濁した。次いで細胞を平板に広げ、［ＩＬ−４ ２０ｎｇ／ｍｌ］／［抗ＣＤ４０ ５μｇ／ｍｌ］で刺激し、阻害物質の存在下、及び存在なしで、３７℃の［９５％空気］／［５％ＣＯ２］雰囲気中で１４日間インキュベートした（Ｃｈｒｉｓｔｉｅら、１９９７年、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．、２７巻、３２２８〜３２３５頁）。配分された時間の後、平板を遠心分離し、上清を除き、引き続きヒトＩｇＥをＥＬＩＳＡにより分析した。阻害物質の濃度対％阻害をプロットして、ＩＣ５０値を計算した。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（１）の化合物：
【化１】
［式中、
Ｃｙは、アリール基又はヘテロアリール基であり、
ｍは、０、又は整数１、２、若しくは３であり、
ｎは、０、又は整数１、２、若しくは３であり、ｍとｎとの和は、整数１、２、又は３であり、
Ｒ１は、Ｃ１〜６アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、−Ｃ１〜６アルキルアリール、−Ｃ１〜６アルキルへテロアリール、−Ｃ１〜６アルキルへテロシクロアルキル、又は−Ｃ１〜６アルキルＣ３〜６シクロアルキルから選択される基であり、Ｒ１基として又はＲ１基の一部として存在するアリール基又はヘテロアリール基はそれぞれ、Ｒ７基から選択される１、２、又は３個の置換基で場合により置換されていてもよく、Ｒ７はそれぞれ同一又は異なっていてもよく、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｒ７ａ、−ＣＯＮ（Ｒ７ａ）２、又は−ＣＯＲ７ａから選択される原子又は基であり、Ｒ１基として又はＲ１基の一部として存在する、アルキル基、ヘテロシクロアルキル基、又はシクロアルキル基はそれぞれ、Ｒ８基から選択される１、２、又は３個の置換基で場合により置換されていてもよく、Ｒ８はそれぞれ、同一又は異なっていてもよく、Ｆ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、＝Ｏ、＝ＮＯＲ１０、−ＣＯ２Ｒ８ａ、−ＣＯＮ（Ｒ８ａ）２、又は−ＣＯＲ８ａから選択される原子又は基であり、
Ｒ７ａは、同一又は異なっていてもよく、それぞれ水素原子、又はＣ１〜６アルキル基、若しくはＣ１〜６ハロアルキル基であり、
Ｒ８ａは、同一又は異なっていてもよく、それぞれ水素原子、又はＣ１〜６アルキル基、若しくはＣ１〜６ハロアルキル基であり、
Ｒ１０は、水素原子又はＣ１〜３アルキル基であり、
Ｒ２は、水素原子又はＣ１〜３アルキル基であり、
或いは、Ｒ１及びＲ２は、それらが結合している炭素原子と共に、Ｒ９基から選択される１、２、又は３個の置換基で場合により置換されたＣ３〜６シクロアルキル基又はヘテロシクロアルキル基を形成し、Ｒ９はそれぞれ同一又は異なっていてもよく、Ｆ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、＝Ｏ、＝ＮＯＲ１０、−ＣＯ２Ｒ８ａ、−ＣＯＮ（Ｒ８ａ）２、又は−ＣＯＲ８ａから選択される原子又は基であり、
Ｒ３は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３ハロアルキル、Ｃ１〜３アルコキシ、又はＣ１〜３ハロアルコキシから選択される原子又は基であり、
Ｒ４は、水素、Ｆ、Ｃｌ、若しくはＢｒ原子、又はＣ１〜３アルキル、Ｃ１〜３ハロアルキル、Ｃ１〜３アルコキシ、Ｃ１〜３ハロアルコキシ、−ＣＮ、−ＳＯ２Ｒ５、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）２、−ＣＯＮ（Ｒ６）２、−Ｎ（Ｒ６）２、−ＮＨＳＯ２Ｒ５、若しくは−ＮＨＣＯＲ５の基であり、
Ｒ５は、Ｃ１〜３アルキル基であり、
Ｒ６は、同一又は異なっていてもよく、それぞれ水素原子又はＣ１〜３アルキル基であり、
Ｒａ及びＲｂは、同一又は異なっていてもよく、それぞれ水素又はＣ１〜３アルキルから選択される原子又は基であり、或いはＲａ及びＲｂは結合してＲ１及びＲ２で定義したＣ３〜６シクロアルキル基又はヘテロシクロアルキル基を形成することができる］
及びその塩、溶媒和化合物、水和物、互変異性体、異性体、又はＮ−オキシド。
【請求項２】
式（２）：
【化２】
［式中、
ｍ、ｎ、Ｃｙ、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒ１、Ｒ３、及びＲ４は、請求項１で定義した通りである］
を有する、請求項１に記載の化合物、及びその塩、溶媒和化合物、水和物、互変異性体、異性体、又はＮ−オキシド。
【請求項３】
式（３）：
【化３】
［式中、
ｍ、ｎ、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４は、請求項１で定義した通りである］
を有する、請求項１に記載の化合物、及びその塩、溶媒和化合物、水和物、互変異性体、異性体、又はＮ−オキシド。
【請求項４】
式（４）：
【化４】
［式中、
ｍ、ｎ、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒ１、Ｒ３、及びＲ４は、請求項１で定義した通りである］
を有する、請求項３に記載の化合物、及びその塩、溶媒和化合物、水和物、互変異性体、異性体、又はＮ−オキシド。
【請求項５】
Ｃｙがフェニル基である、請求項１又は請求項２に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒａ及びＲｂがそれぞれ水素原子である、前記請求項のいずれかに記載の化合物。
【請求項７】
ｍが整数１であり、ｎが整数１である、前記請求項のいずれかに記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ１が、Ｃ１〜６アルキル、フェニル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、−（ＣＨ２）１〜２フェニル、−（ＣＨ２）１〜２ヘテロアリール、−（ＣＨ２）１〜２ヘテロシクロアルキル、又は−（ＣＨ２）１〜２Ｃ３〜６シクロアルキルから選択される基であり、Ｒ１基として又はＲ１基の一部として存在するフェニル基又はヘテロアリール基はそれぞれ、請求項１で定義したＲ７基から選択される１、２、又は３個の置換基で場合により置換されていてもよく、Ｒ１基として又はＲ１基の一部として存在するアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、又はシクロアルキル基はそれぞれ、請求項１で定義したＲ８基から選択される１、２、又は３個の置換基で場合により置換されていてもよい、前記請求項のいずれかに記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ１が、場合により置換されたＣ１〜６アルキル、フェニル、ヘテロシクロアルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、又は−（ＣＨ２）１〜２フェニルから選択される基である、前記請求項のいずれかに記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ１及びＲ２が、それらが結合している炭素原子と共に、請求項１で定義したＲ９基から選択される１、２、又は３個の置換基で場合により置換されたＣ３〜６シクロアルキル基を形成する、請求項１、３、又は５から７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ１及びＲ２が、それらが結合している炭素原子と共にシクロブチル基を形成する、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ３が、Ｆ、Ｃｌ、メチル、エチル、イソプロピル、−ＣＦ３、−ＣＦ２Ｈ、メトキシ、エトキシ、−ＯＣＦ３、又は−ＯＣＦ２Ｈから選択される原子又は基である、前記請求項のいずれかに記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ４が、水素、Ｆ、Ｃｌ、メチル、−ＣＦ３、メトキシ、エトキシ、−ＯＣＦ３、又は−ＯＣＦ２Ｈから選択される原子又は基である、前記請求項のいずれかに記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ３が、Ｆ、Ｃｌ、メチル、エチル、又はメトキシから選択される原子又は基である、前記請求項のいずれかの化合物。
【請求項１５】
Ｒ３が、Ｆ、Ｃｌ、メチル、又はメトキシから選択される原子又は基である、請求項１４に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ３が、メチル基である、請求項１４に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｎ−ヒドロキシ−３−メチル−２−（４−ｏ−トリルピペラジン−１−スルホニルメチル）ブチルアミド；
Ｎ−ヒドロキシ−３−メチル−２−［４−（２−メチル−４−フルオロフェニル）ピペラジン−１−スルホニルメチル］ブチルアミド；
Ｎ−ヒドロキシ−３−メチル−２−［４−（２，４−ジメチルフェニル）ピペラジン−１−スルホニルメチル］−ブチルアミド；
Ｎ−ヒドロキシ−３−メチル−２−［４−（２−メチル−４−トリフルオロメトキシフェニル）ピペラジン−１−スルホニルメチル］ブチルアミド；
２−ベンジル−Ｎ−ヒドロキシ−３−（４−ｏ−トリルピペラジン−１−スルホニル）プロピオンアミド；
２−ベンジル−Ｎ−ヒドロキシ−３−［４−（２−メチル−４−トリフルオロメトキシフェニル）ピペラジン−１−スルホニル］プロピオンアミド；
Ｎ−ヒドロキシ−２−フェニル−３−（４−ｏ−トリルピペラジン−１−スルホニル）プロピオンアミド；
Ｎ−ヒドロキシ−２（Ｒ）−（テトラヒドロピラン−４−イル）−３−（４−ｏ−トリルピペラジン−１−スルホニル）−プロピオンアミド；
Ｎ−ヒドロキシ−３−メチル−２（Ｒ）−（４−ｏ−トリルピペラジン−１−スルホニルメチル）ブチルアミド；
１−（４−ｏ−トリルピペラジン−１−スルホニルメチル）シクロブタンカルボン酸ヒドロキシアミド
である化合物、及びその塩、溶媒和化合物、水和物、互変異性体、異性体、又はＮ−酸化物。
【請求項１８】
Ｎ−ヒドロキシ−３−メチル−２−［４−（２−メトキシフェニル）ピペラジン−１−スルホニルメチル］−ブチルアミド；
Ｎ−ヒドロキシ−３−メチル−２−［４−（２−クロロフェニル）ピペラジン−１−スルホニルメチル］−ブチルアミド
である化合物、及びその塩、溶媒和化合物、水和物、互変異性体、異性体、又はＮ−オキシド。
【請求項１９】
請求項１から１８のいずれか一項に記載の化合物を、１つ又は複数の薬剤上許容される担体、賦形剤、又は希釈剤と共に含む薬剤組成物。
【請求項１】
式（１）の化合物：
【化１】
［式中、
Ｃｙは、アリール基又はヘテロアリール基であり、
ｍは、０、又は整数１、２、若しくは３であり、
ｎは、０、又は整数１、２、若しくは３であり、ｍとｎとの和は、整数１、２、又は３であり、
Ｒ１は、Ｃ１〜６アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、−Ｃ１〜６アルキルアリール、−Ｃ１〜６アルキルへテロアリール、−Ｃ１〜６アルキルへテロシクロアルキル、又は−Ｃ１〜６アルキルＣ３〜６シクロアルキルから選択される基であり、Ｒ１基として又はＲ１基の一部として存在するアリール基又はヘテロアリール基はそれぞれ、Ｒ７基から選択される１、２、又は３個の置換基で場合により置換されていてもよく、Ｒ７はそれぞれ同一又は異なっていてもよく、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｒ７ａ、−ＣＯＮ（Ｒ７ａ）２、又は−ＣＯＲ７ａから選択される原子又は基であり、Ｒ１基として又はＲ１基の一部として存在する、アルキル基、ヘテロシクロアルキル基、又はシクロアルキル基はそれぞれ、Ｒ８基から選択される１、２、又は３個の置換基で場合により置換されていてもよく、Ｒ８はそれぞれ、同一又は異なっていてもよく、Ｆ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、＝Ｏ、＝ＮＯＲ１０、−ＣＯ２Ｒ８ａ、−ＣＯＮ（Ｒ８ａ）２、又は−ＣＯＲ８ａから選択される原子又は基であり、
Ｒ７ａは、同一又は異なっていてもよく、それぞれ水素原子、又はＣ１〜６アルキル基、若しくはＣ１〜６ハロアルキル基であり、
Ｒ８ａは、同一又は異なっていてもよく、それぞれ水素原子、又はＣ１〜６アルキル基、若しくはＣ１〜６ハロアルキル基であり、
Ｒ１０は、水素原子又はＣ１〜３アルキル基であり、
Ｒ２は、水素原子又はＣ１〜３アルキル基であり、
或いは、Ｒ１及びＲ２は、それらが結合している炭素原子と共に、Ｒ９基から選択される１、２、又は３個の置換基で場合により置換されたＣ３〜６シクロアルキル基又はヘテロシクロアルキル基を形成し、Ｒ９はそれぞれ同一又は異なっていてもよく、Ｆ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、＝Ｏ、＝ＮＯＲ１０、−ＣＯ２Ｒ８ａ、−ＣＯＮ（Ｒ８ａ）２、又は−ＣＯＲ８ａから選択される原子又は基であり、
Ｒ３は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３ハロアルキル、Ｃ１〜３アルコキシ、又はＣ１〜３ハロアルコキシから選択される原子又は基であり、
Ｒ４は、水素、Ｆ、Ｃｌ、若しくはＢｒ原子、又はＣ１〜３アルキル、Ｃ１〜３ハロアルキル、Ｃ１〜３アルコキシ、Ｃ１〜３ハロアルコキシ、−ＣＮ、−ＳＯ２Ｒ５、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）２、−ＣＯＮ（Ｒ６）２、−Ｎ（Ｒ６）２、−ＮＨＳＯ２Ｒ５、若しくは−ＮＨＣＯＲ５の基であり、
Ｒ５は、Ｃ１〜３アルキル基であり、
Ｒ６は、同一又は異なっていてもよく、それぞれ水素原子又はＣ１〜３アルキル基であり、
Ｒａ及びＲｂは、同一又は異なっていてもよく、それぞれ水素又はＣ１〜３アルキルから選択される原子又は基であり、或いはＲａ及びＲｂは結合してＲ１及びＲ２で定義したＣ３〜６シクロアルキル基又はヘテロシクロアルキル基を形成することができる］
及びその塩、溶媒和化合物、水和物、互変異性体、異性体、又はＮ−オキシド。
【請求項２】
式（２）：
【化２】
［式中、
ｍ、ｎ、Ｃｙ、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒ１、Ｒ３、及びＲ４は、請求項１で定義した通りである］
を有する、請求項１に記載の化合物、及びその塩、溶媒和化合物、水和物、互変異性体、異性体、又はＮ−オキシド。
【請求項３】
式（３）：
【化３】
［式中、
ｍ、ｎ、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４は、請求項１で定義した通りである］
を有する、請求項１に記載の化合物、及びその塩、溶媒和化合物、水和物、互変異性体、異性体、又はＮ−オキシド。
【請求項４】
式（４）：
【化４】
［式中、
ｍ、ｎ、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒ１、Ｒ３、及びＲ４は、請求項１で定義した通りである］
を有する、請求項３に記載の化合物、及びその塩、溶媒和化合物、水和物、互変異性体、異性体、又はＮ−オキシド。
【請求項５】
Ｃｙがフェニル基である、請求項１又は請求項２に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒａ及びＲｂがそれぞれ水素原子である、前記請求項のいずれかに記載の化合物。
【請求項７】
ｍが整数１であり、ｎが整数１である、前記請求項のいずれかに記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ１が、Ｃ１〜６アルキル、フェニル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、−（ＣＨ２）１〜２フェニル、−（ＣＨ２）１〜２ヘテロアリール、−（ＣＨ２）１〜２ヘテロシクロアルキル、又は−（ＣＨ２）１〜２Ｃ３〜６シクロアルキルから選択される基であり、Ｒ１基として又はＲ１基の一部として存在するフェニル基又はヘテロアリール基はそれぞれ、請求項１で定義したＲ７基から選択される１、２、又は３個の置換基で場合により置換されていてもよく、Ｒ１基として又はＲ１基の一部として存在するアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、又はシクロアルキル基はそれぞれ、請求項１で定義したＲ８基から選択される１、２、又は３個の置換基で場合により置換されていてもよい、前記請求項のいずれかに記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ１が、場合により置換されたＣ１〜６アルキル、フェニル、ヘテロシクロアルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、又は−（ＣＨ２）１〜２フェニルから選択される基である、前記請求項のいずれかに記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ１及びＲ２が、それらが結合している炭素原子と共に、請求項１で定義したＲ９基から選択される１、２、又は３個の置換基で場合により置換されたＣ３〜６シクロアルキル基を形成する、請求項１、３、又は５から７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ１及びＲ２が、それらが結合している炭素原子と共にシクロブチル基を形成する、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ３が、Ｆ、Ｃｌ、メチル、エチル、イソプロピル、−ＣＦ３、−ＣＦ２Ｈ、メトキシ、エトキシ、−ＯＣＦ３、又は−ＯＣＦ２Ｈから選択される原子又は基である、前記請求項のいずれかに記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ４が、水素、Ｆ、Ｃｌ、メチル、−ＣＦ３、メトキシ、エトキシ、−ＯＣＦ３、又は−ＯＣＦ２Ｈから選択される原子又は基である、前記請求項のいずれかに記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ３が、Ｆ、Ｃｌ、メチル、エチル、又はメトキシから選択される原子又は基である、前記請求項のいずれかの化合物。
【請求項１５】
Ｒ３が、Ｆ、Ｃｌ、メチル、又はメトキシから選択される原子又は基である、請求項１４に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ３が、メチル基である、請求項１４に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｎ−ヒドロキシ−３−メチル−２−（４−ｏ−トリルピペラジン−１−スルホニルメチル）ブチルアミド；
Ｎ−ヒドロキシ−３−メチル−２−［４−（２−メチル−４−フルオロフェニル）ピペラジン−１−スルホニルメチル］ブチルアミド；
Ｎ−ヒドロキシ−３−メチル−２−［４−（２，４−ジメチルフェニル）ピペラジン−１−スルホニルメチル］−ブチルアミド；
Ｎ−ヒドロキシ−３−メチル−２−［４−（２−メチル−４−トリフルオロメトキシフェニル）ピペラジン−１−スルホニルメチル］ブチルアミド；
２−ベンジル−Ｎ−ヒドロキシ−３−（４−ｏ−トリルピペラジン−１−スルホニル）プロピオンアミド；
２−ベンジル−Ｎ−ヒドロキシ−３−［４−（２−メチル−４−トリフルオロメトキシフェニル）ピペラジン−１−スルホニル］プロピオンアミド；
Ｎ−ヒドロキシ−２−フェニル−３−（４−ｏ−トリルピペラジン−１−スルホニル）プロピオンアミド；
Ｎ−ヒドロキシ−２（Ｒ）−（テトラヒドロピラン−４−イル）−３−（４−ｏ−トリルピペラジン−１−スルホニル）−プロピオンアミド；
Ｎ−ヒドロキシ−３−メチル−２（Ｒ）−（４−ｏ−トリルピペラジン−１−スルホニルメチル）ブチルアミド；
１−（４−ｏ−トリルピペラジン−１−スルホニルメチル）シクロブタンカルボン酸ヒドロキシアミド
である化合物、及びその塩、溶媒和化合物、水和物、互変異性体、異性体、又はＮ−酸化物。
【請求項１８】
Ｎ−ヒドロキシ−３−メチル−２−［４−（２−メトキシフェニル）ピペラジン−１−スルホニルメチル］−ブチルアミド；
Ｎ−ヒドロキシ−３−メチル−２−［４−（２−クロロフェニル）ピペラジン−１−スルホニルメチル］−ブチルアミド
である化合物、及びその塩、溶媒和化合物、水和物、互変異性体、異性体、又はＮ−オキシド。
【請求項１９】
請求項１から１８のいずれか一項に記載の化合物を、１つ又は複数の薬剤上許容される担体、賦形剤、又は希釈剤と共に含む薬剤組成物。
【公表番号】特表２００６−５２７７５４（Ｐ２００６−５２７７５４Ａ）
【公表日】平成１８年１２月７日（２００６．１２．７）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００６−５１６４４９（Ｐ２００６−５１６４４９）
【出願日】平成１６年６月１８日（２００４．６．１８）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＧＢ２００４／００２６３８
【国際公開番号】ＷＯ２００４／１１３３１２
【国際公開日】平成１６年１２月２９日（２００４．１２．２９）
【出願人】（５０１４６０６９３）セルテック アール アンド ディ リミテッド (29)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成１８年１２月７日（２００６．１２．７）
【国際特許分類】
【出願日】平成１６年６月１８日（２００４．６．１８）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＧＢ２００４／００２６３８
【国際公開番号】ＷＯ２００４／１１３３１２
【国際公開日】平成１６年１２月２９日（２００４．１２．２９）
【出願人】（５０１４６０６９３）セルテック アール アンド ディ リミテッド (29)
【Ｆターム（参考）】
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