ＣＤ２３分断阻害物質としてのヒドロキサム酸スルホンアミド
あるクラスのピペリジン、並びに、置換アリール又はヘテロアリール部分によるＣ−置換、及びヒドロキサム酸部分、また、ある範囲の代替の置換基により２位が置換されたエチルスルホニル基によるＮ−置換された、関連する複素環誘導体は、ＣＤ２３分断の強力な阻害物質であり、アレルギー性、炎症性、及び新生物形成性疾患の治療及び／又は予防に有用である。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、一連の新規なヒドロキサム酸スルホンアミド及びその誘導体、その調製方法、それを含む薬剤組成物、並びに医薬上のその使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
低親和性の免疫グロブリン（Ｉｇ）Ｅ受容体（ＦｃεＲＩＩ）としても知られているＣＤ２３は、様々な造血細胞及び構造細胞で発現されるＩＩ型内在性タンパク質である。ヒトでは、ＣＤ２３は４５ｋＤａのＣａ２＋依存性のＣ型レクチンであり、ＣＤ２３ａ及びＣＤ２３ｂの２つの形態で存在する（Ｃｌｉｎ．ａｎｄ Ｅｘｐ．Ａｌｌｅｒｇｙ、２０００年、３０巻、６０２〜６０５頁）。いずれの型もＢ細胞で認められ、ＣＤ２３ａは構成的に発現され、ＣＤ２３ｂは特にＩＬ−４により誘導される。ｂアイソフォームは、Ｔ細胞、ランゲルハンス細胞、単球、マクロファージ、血小板、好酸球などの非Ｂ細胞でも見られる。
【０００３】
ＣＤ２３は、ＩｇＥ受容体であるだけではなく、やはりＩｇＥに結合する可溶性分子（ｓＣＤ２３又はＩｇＥ結合因子）の膜結合型前駆体でもある（Ｓａｒｆａｔｉ，Ｍ．ら、Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｒｅｓ．、１９９２年、１１巻、２６０〜２７２頁）。分子量３７、３３、２９、２５、及び１７ｋＤａのｓＣＤ２３は、膜結合型ＣＤ２３のメタロプロテアーゼ開裂を含む自己触媒開裂プロセスにより生じる（Ｍａｒｏｌｅｗｓｋｉ，Ａ．ら、Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｊ．、１９９８年、３３３巻、５７３〜５７９頁）。
【０００４】
膜結合型ＣＤ２３は多機能性分子であり、それを発現する細胞のタイプに従って、細胞の接着、抗原の提示、Ｂ細胞及びＴ細胞の増殖及び分化、アポトーシスからの救済、細胞毒性メディエータの放出、並びにＩｇＥ合成の調節に及ぶ様々な機能を発揮することができる（Ｂｏｎｎｅｆｏｙ，Ｊ．ら、Ｉｎｔ．Ｒｅｖ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．、１９９７年、１６巻、１１３〜１２８頁）。ＣＤ２３は、アレルギー性疾患、自己免疫疾患、及び寄生虫疾患などのいくつかの病的状態、並びに慢性リンパ球性白血病などのＢ細胞リンパ球増殖性疾患で過剰発現すると仮定されている。
【０００５】
ｓＣＤ２３フラグメントは、単独で、又は他のサイトカインと共に、広範な種類の造血細胞に対していくつかの作用を発揮することができるという証拠が増えている。これらの作用には、ＩｇＥ合成の調節、Ｂ細胞及びＴ細胞の増殖促進、及び単球の遊走の阻害が含まれ、ｓＣＤ２３フラグメントはインターロイキン１（ＩＬ１）との相乗作用で初期胸腺細胞、骨髄性細胞前駆体、及びいくつかの胚中心Ｂ細胞の分化に関与することがある。
【０００６】
特に、分子量が大きい３つのｓＣＤ２３フラグメント（３７、３３、及び２９ｋＤａ）には、ＩｇＥ産生で主要な役割を果たすと思われる多機能性サイトカイン特性がある。ｓＣＤ２３の過剰形成は、外因性喘息、鼻炎、アレルギー性結膜炎、湿疹、アトピー性皮膚炎、アナフィラキシーなどのアレルギー性疾患の特徴であるＩｇＥの過剰産生と関連付けられている（Ｓｕｔｔｏｎ ａｎｄ Ｇｏｕｌｄ、Ｎａｔｕｒｅ、１９９３年、３６６巻、４２１〜４２８頁）。慢性関節リウマチ患者の滑液中で、ｓＣＤ２３のレベルの上昇も観察されている（Ｃｈｏｍａｒａｔ，Ｐ．ら、Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ ａｎｄ Ｒｈｅｕｍａｔｉｓｍ、１９９３年、３６巻、２３４〜２４２頁）。
【０００７】
細胞表面でＩｇＥがＣＤ２３を架橋することでＩｇＥ産生に対する負のフィードバックが送られ、ｓＣＤ２３の放出が阻害されることが示されている。しかし、柄領域の部分を保持する２５ｋＤａより大きいｓＣＤ２３フラグメントは、少なくとも次の２つの機序によりＩｇＥ産生を促進することができる。即ち、１）ｓＣＤ２３が、おそらくＣＤ２１トリガリングを介して直接ＩｇＥ産生を刺激すること、２）ｓＣＤ２３フラグメントが、ビヒクル中でＩｇＥを捕捉することができ、したがって膜結合型ＣＤ２３を介して負のフィードバックを防ぐことができることである。したがって、ｓＣＤ２３の形成を阻害する能力のある化合物は、１）分子量のより大きい可溶性フラグメントの免疫刺激作用を阻害する作用、２）Ｂ細胞表面上でＣＤ２３のレベルを維持することによりＩｇＥ合成の負のフィードバック阻害を増強する作用の２つの作用を有するはずである。その上、ＣＤ２３の開裂を阻害すると、ｓＣＤ２３が誘導する単球の活性化及びメディエータの形成が低下し、それにより炎症反応が軽減するはずである。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
最近まで、アレルギー性反応を調節する治療上の取組みは、ＩｇＥ産生の制御を直接扱うのではなく反応を引き起こすと考えられるメディエータに注目していた（Ｃｈｒｉｓｔｉｅ，Ｇ．ら、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．、１９９７年、２７巻、３２２８〜３２３５頁）。ＩｇＥ合成の調節において治療的に関連する制御ポイントに対する１つの提案された取組みは、ＣＤ２３のｓＣＤ２３へのプロセシングを調節することである。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
我々は、今回、ＣＤ２３分断の強力な阻害物質である、あるクラスのヒドロキサム酸スルホンアミドを見出した。したがって、この化合物はＩｇＥ産生に伴うアレルギー性疾患の治療及び／又は予防に特に適する。
【００１０】
即ち、我々が提供するのは、式（１）の化合物：
【化１】
［式中、
Ｃｙは、アリール基又はヘテロアリール基であり、
ｍは、０、又は整数１、２、若しくは３であり、
ｎは、０、又は整数１、２、若しくは３であり、ｍとｎとの和は０、又は整数１、２、若しくは３であり、
Ｒ１は、Ｃ１〜６アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、−Ｃ１〜６アルキルアリール、−Ｃ１〜６アルキルへテロアリール、−Ｃ１〜６アルキルへテロシクロアルキル、又は−Ｃ１〜６アルキルＣ３〜６シクロアルキルから選択される基であり、Ｒ１基として又はＲ１基の一部として存在するアリール基又はヘテロアリール基はそれぞれ、Ｒ７基から選択される１、２、又は３個の置換基で場合により置換されていてもよく、Ｒ７はそれぞれ同一又は異なっていてもよく、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｒ７ａ、−ＣＯＮ（Ｒ７ａ）２、又は−ＣＯＲ７ａから選択される原子又は基であり、Ｒ１基として又はＲ１基の一部として存在する、アルキル基、ヘテロシクロアルキル基、又はシクロアルキル基はそれぞれ、Ｒ８基から選択される１、２、又は３個の置換基で場合により置換されていてもよく、Ｒ８はそれぞれ、同一又は異なっていてもよく、Ｆ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、＝Ｏ、＝ＮＯＲ１０、−ＣＯ２Ｒ８ａ、−ＣＯＮ（Ｒ８ａ）２、又は−ＣＯＲ８ａから選択される原子又は基であり、
Ｒ７ａは、同一又は異なっていてもよく、それぞれ水素原子、又はＣ１〜６アルキル基、若しくはＣ１〜６ハロアルキル基であり、
Ｒ８ａは、同一又は異なっていてもよく、それぞれ水素原子、又はＣ１〜６アルキル基、若しくはＣ１〜６ハロアルキル基であり、
Ｒ１０は、水素原子又はＣ１〜３アルキル基であり、
Ｒ２は、水素原子又はＣ１〜３アルキル基であり、
或いは、Ｒ１及びＲ２は、それらが結合している炭素原子と共に、Ｒ９基から選択される１、２、又は３個の置換基で場合により置換されたＣ３〜６シクロアルキル基又はヘテロシクロアルキル基を形成し、Ｒ９はそれぞれ同一又は異なっていてもよく、Ｆ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、＝Ｏ、＝ＮＯＲ１０、−ＣＯ２Ｒ８ａ、−ＣＯＮ（Ｒ８ａ）２、又は−ＣＯＲ８ａから選択される原子又は基であり、
Ｒ３は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３ハロアルキル、Ｃ１〜３アルコキシ、Ｃ１〜３ハロアルコキシ、又は−ＣＮから選択される原子又は基であり、
Ｒ４は、水素、Ｆ、Ｃｌ、若しくはＢｒ原子、又はＣ１〜３アルキル、Ｃ１〜３ハロアルキル、Ｃ１〜３アルコキシ、Ｃ１〜３ハロアルコキシ、−ＣＮ、−ＳＯ２Ｒ５、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）２、−ＣＯＮ（Ｒ６）２、−Ｎ（Ｒ６）２、−ＮＨＳＯ２Ｒ５、若しくは−ＮＨＣＯＲ５の基であり、
Ｒ５は、Ｃ１〜３アルキル基であり、
Ｒ６は、同一又は異なっていてもよく、それぞれ水素原子、又はＣ１〜３アルキル基であり、
Ｒａ及びＲｂは、同一又は異なっていてもよく、それぞれ水素又はＣ１〜３アルキルから選択される原子又は基であり、或いはＲａ及びＲｂは結合してＲ１及びＲ２で定義したＣ３〜６シクロアルキル基又はヘテロシクロアルキル基を形成することができる］
及びその塩、溶媒和化合物、水和物、互変異性体、異性体、又はＮ−オキシドである。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１１】
式（１）のある種の化合物は、幾何異性体（Ｅ又はＺ異性体）として存在することができることを理解されたい。この化合物はまた、１つ又は複数のキラル中心を有することがあり、鏡像異性体又はジアステレオマーとして存在することがある。本発明は、全てのそのような幾何異性体、鏡像異性体、ジアステレオマー、及びラセミ化合物を含むそれらの混合物にまで拡張されることを理解されたい。式（１）及び下記の式は、他に記載又は説明がなければ、個々の異性体及びそれらの混合物全てを表すことが意図される。更に、式（１）の化合物は、互変異性体、例えばケト（ＣＨ２Ｃ＝Ｏ）−エノール（ＣＨ＝ＣＨＯＨ）互変異性体として存在することがある。
【００１２】
所望により本発明の化合物は薬剤上許容されるプロドラッグ型、例えば保護されたヒドロキサム酸誘導体（例えば、Ｏ−ベンゾイルなど、Ｎ−又はＯ−のどちらかが置換された誘導体として）として投与することができることも理解されたい。プロドラッグは、ｉｎ ｖｉｖｏで式（１）の活性化合物に変換されることがあり、本発明はそのようなプロドラッグにまで拡張されることが意図されることを、更に理解されたい。
【００１３】
式（１）で表される本発明の化合物、及び下記の更に特定の説明において、置換基に関して用いられる一般的な用語のいくつかは、他に明記されなければ、以下の原子又は基を含むと理解されたい。
【００１４】
即ち、本明細書で用いられる「Ｃ１〜６アルキル」という語は、基として又は基の一部分として存在しようと、直鎖又は分枝のＣ１〜６アルキル基、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、若しくはネオペンチルを意味する。「Ｃ１〜３アルキル」という語は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、若しくはイソプロピルから選択される、直鎖又は分枝のＣ１〜３アルキル基を意味する。
【００１５】
「Ｃ３〜６シクロアルキル基」という語は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、又はシクロヘキシルから選択される、非芳香族環状飽和Ｃ３〜６環系を意味する。
【００１６】
「ヘテロシクロアルキル基」という語は、１、２、又は３個のＬ２リンカー原子又は基を含む３から１０員の飽和単環式又は多環式炭化水素環系を意味する。適当なＬ２原子又は基の具体的な例には、−Ｏ−、−Ｓ−、及び−Ｎ（Ｒ１１）−が含まれ、Ｒ１１は、水素原子又はＣ１〜６アルキル基である。
【００１７】
ヘテロシクロアルキル基の具体的な例として、単環式の３から７員環系、例えばアゼチジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオフェニル、テトラヒドロチオピラニル、ピロリジニル、オキサゾリジニル、１，３−ジオキソラニルなどのジオキソラニル（ｄｉｏｘｏｌａｎｙｌ）、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、チアゾリジニル、ピペリジニル、１，４−ジオキサニル、モルホリニル、１，４−ジチアニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、Ｎ−Ｃ１〜６アルキルピペラジニル、Ｎ−Ｃ１〜６アルキルピロリジニル、Ｎ−Ｃ１〜６アルキルピペリジニル、Ｎ−Ｃ１〜６アルキルモルホリニル、ホモピペラジニル、或いは多環式の７から１０員環系、例えばキヌクリジニル、又は１，４−ジオキサスピロ［４，５］デカニルが含まれる。
【００１８】
共に結合してＲ１及びＲ２を、又は共に結合してＲａ及びＲｂを表すことのできる典型的なヘテロシクロアルキル基には、単環式の３から７員環系、例えば、アゼチジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピロリジニル、及びピペリジニルが含まれる。
【００１９】
ヘテロシクロアルキル基は任意の利用可能な炭素原子により、又はＣ１〜６アルキルヘテロシクロアルキル基の一部の場合は、適宜、任意の炭素原子、若しくは窒素原子などのヘテロ原子により式（１）の化合物の残りの部分と結合することができる。
【００２０】
「ハロゲン原子」という語は、フッ素、塩素、臭素、又はヨウ素原子を含むことが意図される。
【００２１】
「Ｃ１〜６ハロアルキル」という語は、１、２、又は３個の先に記載したハロゲン原子によって置換された本明細書で定義したＣ１〜６アルキル基を含むことが意図される。同様に、「Ｃ１〜３ハロアルキル」という語は、１、２、又は３個の先に記載したハロゲン原子によって置換された本明細書で定義したＣ１〜３アルキル基を含むことが意図される。このような基の具体的な例として、−ＣＦ３、−ＣＣｌ３、−ＣＨＦ２、−ＣＨＣｌ２、−ＣＨ２Ｆ、及び−ＣＨ２Ｃｌ基が含まれる。
【００２２】
本明細書で用いられる「Ｃ１〜６アルコキシ」という語は、直鎖又は分枝のＣ１〜６アルコキシ基、例えば、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、又はｔｅｒｔ−ブトキシを意味する。同様に、本明細書で用いられる「Ｃ１〜３アルコキシ」は、直鎖又は分枝のＣ１〜３アルコキシ基、例えば、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、又はイソプロポキシを意味する。
【００２３】
本明細書で用いられる「Ｃ１〜６ハロアルコキシ」という語は、１、２、又は３個の上記に記載したハロゲン原子によって置換された本明細書で定義されるあらゆるＣ１〜６アルコキシ基を含む。同様に、「Ｃ１〜３ハロアルコキシ」という語は、１、２、又は３個の上記に記載したハロゲン原子によって置換された本明細書で定義されるあらゆるＣ１〜３アルコキシ基を含む。具体的な例として、−ＯＣＦ３、−ＯＣＣｌ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＨＣｌ２、−ＯＣＨ２Ｆ、及び−ＯＣＨ２Ｃｌ基が含まれる。
【００２４】
「アリール」という語は、１個の環又は２個の縮合環を有する芳香族炭素環式の基を意味する。これには、例えば、フェニル及びナフチルが含まれる。
【００２５】
「ヘテロアリール」という語は、５から１０員の単環式又は多環式芳香族炭化水素環系を意味し、この環系の１、２、又は３個の原子は、窒素、酸素、又はイオウ（或いは、それらの酸化された型、例えばＮ−オキシド）の中から選択される炭素以外の元素である。単環式ヘテロアリール基には、例えば、酸素、イオウ、又は窒素原子から選択されるヘテロ原子を１、２、又は３個含む、５又は６員のヘテロアリール基が含まれる。
【００２６】
このタイプの単環式ヘテロアリール基の具体的な例には、ピロリル、フリル、チエニル、イミダゾリル、Ｎ−Ｃ１〜６アルキルイミダゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、テトラゾリル、トリアジニル、及びピリジル−Ｎ−オキシドが含まれる。
【００２７】
このタイプの二環式ヘテロアリール基の具体的な例には、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、インドリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズオキサゾリル、ベンズイソキサゾリル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、ピリド［３，４−ｂ］ピリジル、ピリド［３，２−ｂ］ピリジル、ピリド［４，３−ｂ］ピリジル、キノリニル、及びイソキノリニルが含まれる。
【００２８】
ヘテロアリール基は、式（１）の化合物の残りの部分に、あらゆる可能な炭素原子により結合することができる。
【００２９】
「−Ｃ１〜６アルキルアリール」、「−Ｃ１〜６アルキルヘテロアリール」、「−Ｃ１〜６アルキルヘテロシクロアルキル」、及び「−Ｃ１〜６アルキルＣ３〜６シクロアルキル」という語は、その末端の水素原子が本明細書に記載されたアリール基、ヘテロアリール基、ヘテロシクロアルキル基、又はＣ３〜６シクロアルキル基によって取り換えられた、本明細書で定義されるＣ１〜６アルキル基を意味する。
【００３０】
式（１）の化合物にある種の置換基が存在すると、この化合物の塩を形成することができることがある。適当な塩には、薬剤上許容される塩、例えば、無機酸又は有機酸に由来する酸付加塩、並びに無機塩基又は有機塩基に由来する塩が含まれる。
【００３１】
酸付加塩には、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、アルキルスルホン酸塩（例えばメタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、又はイソチオネート）、アリールスルホン酸塩（例えば、ｐ−トルエンスルホン酸塩、ベシル酸塩、又はナプシル酸塩）、リン酸塩、硫酸塩、硫酸水素塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、プロピオン酸塩、クエン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、乳酸塩、シュウ酸塩、酒石酸塩、及び安息香酸塩が含まれる。
【００３２】
無機塩基又は有機塩基に由来する塩には、ナトリウム塩又はカリウム塩などのアルカリ金属塩、マグネシウム塩又はカルシウム塩などのアルカリ土類金属塩、及びモルホリン塩、ピペリジン塩、ジメチルアミン塩、又はジエチルアミン塩などの有機アミン塩が含まれる。
【００３３】
本発明による化合物の特に有用な塩には、薬剤上許容される塩、特に酸付加の薬剤上許容される塩が含まれる。
【００３４】
式（１）の化合物の１つのグループは、式（２）：
【化２】
［式中、ｍ、ｎ、Ｃｙ、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒ１、Ｒ３、及びＲ４は、本明細書で式（１）の化合物に対して定義した通りである］
を有し、及びその塩、溶媒和化合物、水和物、互変異性体、異性体、又はＮ−オキシドである。
【００３５】
本発明の化合物の１つの特定のグループでは、Ｃｙはフェニル基、又は単環式ヘテロアリール基、特に、ピリジル、ピリミジニル、若しくはピラジニルである。
【００３６】
Ｃｙがフェニル基であるのが典型的である。
【００３７】
式（１）の化合物の別のグループは、式（３）：
【化３】
［式中、ｍ、ｎ、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４は、本明細書で式（１）の化合物に対して定義された通りである］
を有し、及びその塩、溶媒和化合物、水和物、互変異性体、異性体、又はＮ−オキシドである。
【００３８】
式（３）の化合物のある特定のグループは、式（４）：
【化４】
［式中、ｍ、ｎ、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒ１、Ｒ３、及びＲ４は、本明細書で定義された通りである］
を有し、及びその塩、溶媒和化合物、水和物、互変異性体、異性体、又はＮ−オキシドである。
【００３９】
本発明の別の特定の態様では、Ｒａ及びＲｂは、それぞれ水素原子である。
【００４０】
本発明の別の特定の態様では、ｍは整数１であり、ｎは０又は整数１である。
【００４１】
式（１）、（２）、（３）、又は（４）の化合物のあるグループでは、ｎは整数１であるのが好ましい。このタイプの化合物では、ｍは特に整数１である。
【００４２】
本発明の化合物の１つの特定のグループでは、Ｒ２は水素原子である。
【００４３】
式（１）、（２）、（３）、又は（４）の化合物のあるグループでは、Ｒ１は、Ｃ１〜６アルキル、フェニル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、−（ＣＨ２）１〜２フェニル、−（ＣＨ２）１〜２ヘテロアリール、−（ＣＨ２）１〜２ヘテロシクロアルキル、又は−（ＣＨ２）１〜２Ｃ３〜６シクロアルキルから選択される基であり、フェニル又はヘテロアリール基はそれぞれ、Ｒ１基として又はＲ１基の一部として存在し、本明細書で定義されるＲ７基から選択される１、２、又は３個の置換基で場合により置換されていてもよく、アルキル基、ヘテロシクロアルキル基、又はシクロアルキル基はそれぞれ、Ｒ１基として又はＲ１基の一部として存在し、本明細書で定義されるＲ８基から選択される１、２、又は３個の置換基で場合により置換されていてもよい。
【００４４】
式（１）、（２）、（３）、又は（４）の化合物の更なるグループでは、Ｒ１は、場合により置換されたＣ１〜６アルキル、フェニル、ヘテロシクロアルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、又は−（ＣＨ２）１〜２フェニルから選択される基である。
【００４５】
特定のＲ１の例には、Ｃ１〜６アルキル、例えば、イソプロピル、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリル、フリル、チエニル、イミダゾリル、Ｎ−Ｃ１〜６アルキルイミダゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル、ピロリジニル、１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカニル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、−ＣＨ２フェニル、又は−ＣＨ２ピリジルが含まれる。
【００４６】
式（１）、（２）、（３）、又は（４）の化合物の１つの特定のグループでは、Ｒ１は、イソプロピル基、フェニル基、３，４−ジフルオロフェニル基、テトラヒドロピラニル基、シクロペンチル基、−ＣＨ２フェニル基、又は−（ＣＨ２）−３，４−ジフルオロフェニル基、特にイソプロピル、フェニル、又は−ＣＨ２フェニルである。更なる典型的な例には、ピペリジン−４−イル、１−メチルピペリジン−４−イル、１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペリジン−４−イル、テトラヒドロピラン−４−イル、シクロペンチル、及び３，４−ジフルオロベンジルが含まれる。
【００４７】
本発明の化合物の１つのグループでは、Ｒ７は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、又は−ＣＮから選択される原子又は基である。
【００４８】
本発明の化合物において、Ｒ７は、例えば、Ｆ、Ｃｌ、メチル、−ＣＦ３、−ＣＦ２Ｈ、メトキシ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＦ２Ｈ、又は−ＣＮから選択される原子又は基であることができる。Ｒ７基の更なる例には、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２ＣＨ３、−ＣＯ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＯ２Ｃ（ＣＨ３）３、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮ（Ｈ）ＣＨ３、−ＣＯＮ（ＣＨ３）２、又は−ＣＯＣＨ３が含まれる。本発明の１つの特定の態様においては、Ｒ７はＦ原子である。
【００４９】
本発明の化合物の１つのグループでは、Ｒ８は、Ｆ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、＝Ｏ、又は＝ＮＯＲ１０から選択される原子又は基である。
【００５０】
本発明の化合物において、Ｒ８は、例えば、Ｆ、メチル、−ＣＦ３、−ＣＦ２Ｈ、メトキシ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＦ２Ｈ、＝Ｏ、＝ＮＯＨ、又は＝ＮＯＣＨ３から選択される原子又は基であることができる。Ｒ８基の更なる例には、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２ＣＨ３、−ＣＯ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＯ２Ｃ（ＣＨ３）３、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮ（Ｈ）ＣＨ３、−ＣＯＮ（ＣＨ３）２、又は−ＣＯＣＨ３基、特に−ＣＯ２Ｃ（ＣＨ３）３が含まれる。Ｒ８基の更に具体的な例として、メチル及び−ＣＯ２Ｃ（ＣＨ３）３が含まれる。
【００５１】
本発明の化合物の別のグループは、式（１）又は（３）を有し、式中、Ｒ１及びＲ２はそれらが結合している炭素原子と共にＣ３〜６シクロアルキル基、特に、場合により本明細書で定義されるＲ９で置換されたシクロブチルを形成する。
【００５２】
本発明の化合物の１つのグループでは、Ｒ９は、Ｆ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、＝Ｏ、又は＝ＮＯＲ１０から選択される原子又は基である。
【００５３】
本発明の化合物の１つのグループでは、Ｒ９は、Ｆ、メチル、−ＣＦ３、−ＣＦ２Ｈ、メトキシ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＦ２Ｈ、＝Ｏ、＝ＮＯＨ、又は＝ＮＯＣＨ３から選択される原子又は基である。
【００５４】
Ｒ３の具体的な例には、Ｆ、Ｃｌ、メチル、エチル、イソプロピル、−ＣＦ３、−ＣＦ２Ｈ、メトキシ、エトキシ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＦ２Ｈ、又は−ＣＮが含まれる。式（１）、（２）、（３）、又は（４）の化合物の１つのグループでは、Ｒ３は、Ｆ原子、或いはメチル基、−ＣＦ３基、メトキシ基、又は−ＯＣＦ２Ｈ基である。典型的にはＲ３は、Ｃｌ原子であることもできる。
【００５５】
Ｒ４の具体的な例として、水素、Ｆ、Ｃｌ、メチル、エチル、イソプロピル、−ＣＦ３、−ＣＦ２Ｈ、メトキシ、エトキシ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＦ２Ｈ、−ＣＮ、−ＳＯ２ＣＨ３、−ＳＯ２Ｎ（Ｈ）２、−ＳＯ２Ｎ（ＣＨ３）２、−ＳＯ２Ｎ（Ｈ）ＣＨ３、−ＣＯＮ（Ｈ）２、−ＣＯＮ（ＣＨ３）２、−ＣＯＮ（Ｈ）ＣＨ３、−Ｎ（Ｈ）２、−Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｎ（Ｈ）ＣＨ３、−ＮＨＳＯ２ＣＨ３、及び−ＮＨＣＯＣＨ３が含まれる。式（１）、（２）、（３）、又は（４）の化合物の１つのグループでは、Ｒ４は、水素、Ｆ、若しくはＣｌ原子、又はメチル基、−ＣＦ３基、メトキシ基、若しくは−ＯＣＦ２Ｈ基であり、特に水素、フッ素、又は塩素原子である。
【００５６】
本発明のある種の化合物は、マトリックスのメタロプロテイナーゼを阻害する能力を比較すると、驚くほどＣＤ２３の選択性が良好でもある。こういったマトリックスのメタロプロテイナーゼの例として、ＭＭＰ９及びＭＭＰ１３が含まれる。このような化合物は、アレルギー性疾患及び本明細書に記載された他の疾患など、ＣＤ２３が役割を果たす疾患の治療に特に有用である。この有用な特性を有する本発明の化合物には、Ｒ３がＦ、Ｃｌ、Ｃ１〜３アルキル、又はＣ１〜３アルコキシから選択される原子又は基である式（１）、（２）、（３）、又は（４）の化合物が含まれる。特に好ましい化合物のグループは、Ｒ３がＣ１〜３アルキル特にメチル、又はＣ１〜３アルコキシ特にメトキシ基である。
【００５７】
このタイプの特定の化合物には、
２−［４−（２−メトキシフェニル）ピペリジン−１−スルホニルメチル］−Ｎ−ヒドロキシ−３−メチルブチルアミド；
２−［４−（２−メチル−４−フルオロフェニル）ピペリジン−１−スルホニルメチル］−Ｎ−ヒドロキシ−３−メチルブチルアミド；
２−ベンジル−Ｎ−ヒドロキシ−３−［４−（２−メトキシフェニル）ピペリジン−１−スルホニル］プロピオンアミド；
２−ベンジル−Ｎ−ヒドロキシ−３−［４−（２−メチルフェニル）ピペリジン−１−スルホニル］プロピオンアミド；
Ｎ−ヒドロキシ−３−［４−（２−メトキシフェニル）ピペリジン−１−スルホニル］−２−フェニルプロピオンアミド；
２（Ｒ）−［４−（２−メトキシフェニル）ピペリジン−１−スルホニルメチル］−Ｎ−ヒドロキシ−３−メチルブチルアミド；
２（Ｒ）−［４−（２−メチルフェニル）ピペリジン−１−スルホニルメチル］−Ｎ−ヒドロキシ−３−メチルブチルアミド；
１−［４−（２−メトキシフェニル）ピペリジン−１−スルホニルメチル］シクロブタンカルボン酸ヒドロキシアミド；
１−［４−（２−メチルフェニル）ピペリジン−１−スルホニルメチル］シクロブタンカルボン酸ヒドロキシアミド；
及びその塩、溶媒和化合物、水和物、互変異性体、異性体、又はＮ−オキシドが含まれる。
【００５８】
式（１）、（２）、（３）、又は（４）の化合物は、ＣＤ２３分断の強力な阻害物質である。これらの化合物がこのように作用する能力は、下記の実施例に記載したような試験を用いて簡単に決定することができる。これらのマトリックスのメタロプロテイナーゼの阻害に関する、本発明のある種の化合物の選択性プロファイルは、国際特許出願（Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｐａｔｅｎｔ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ）ＷＯ−Ａ−９８／０５６３５の実施例Ｄに記載されているアッセイを用いて決定することができる。
【００５９】
したがって、本発明の化合物は、ｓＣＤ２３のレベルの上昇に伴う病状の治療に用いることができる。このような疾患及び障害を治療する薬物を製造するために、本発明は、そのような使用、及び一般には式（１）、（２）、（３）、又は（４）の化合物の使用に拡張される。
【００６０】
本発明の化合物を用いることができる特定の使用には、喘息などのアレルギー性疾患、アトピー性皮膚炎及び他のアトピー性疾患、アレルギー性鼻炎、食品アレルギーなどの胃腸アレルギー、好酸球増加症、結膜炎、糸球体腎炎、移植片対宿主疾患、全身性アナフィラキシー又は過敏性反応、じんましん、ショック、薬物アレルギー、虫刺されアレルギー又は寄生虫感染が含まれる。
【００６１】
特定の実施形態では、本発明の化合物は、病因とは関係なく前述の例示した障害の治療、例えば、喘息、アトピー性皮膚炎、又はアレルギー性鼻炎の治療に有用である。
【００６２】
本発明の化合物は、慢性関節リウマチ又は乾癬などの炎症性疾患、及びリンパ腫又は白血病などの新生物疾患を含む、ｓＣＤ２３が関与する他の疾患にも使用することができる。
【００６３】
式（１）、（２）、（３）、又は（４）の化合物は、単独で、又は喘息、及びアトピー性皮膚炎、並びに本明細書で論じられる病状を含むアレルギー性障害及び疾患を予防し、治療するのに関連する用途を有する他の化合物と組み合わせて使用することができる。
【００６４】
疾患を予防し、又は治療するために、本発明による化合物を薬剤組成物として投与することができ、本発明の更なる態様により、我々は、式（１）、（２）、（３）、又は（４）の化合物を１つ又は複数の薬剤上許容される担体、賦形剤、又は希釈剤と共に含む薬剤組成物を提供する。
【００６５】
本発明の代替の組成物は、式（１）、（２）、（３）、若しくは（４）の化合物、又はその塩、免疫抑制薬又は抗炎症薬から選択される更なる薬剤、及びあらゆる薬剤上許容される担体、アジュバント、又はビヒクルを含む。
【００６６】
本発明による薬剤組成物は、経口、バッカル、非経口、経鼻、局所、経膣、若しくは直腸投与に適当な形態、又は吸入若しくは通気法による投与に適当な形態を取ることができる。
【００６７】
経口投与には、薬剤組成物は、結合剤（例えば、アルファ化トウモロコシデンプン、ポリビニルピロリドン、若しくはヒドロキシプロピルメチルセルロース）、増量剤（例えば、乳糖、微晶質セルロース、若しくはリン酸水素カルシウム）、滑沢剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルク、若しくはシリカ）、崩壊剤（例えば、バレイショデンプン、若しくはグリコール酸ナトリウム）、又は湿潤剤（例えば、ラウリル硫酸ナトリウム）などの薬剤上許容される賦形剤と共に慣用的方法により調製された、錠剤、トローチ剤、又はカプセル剤などの形態をとることができる。錠剤は、当技術分野でよく知られた方法によりコーティングすることができる。経口投与用の液体製剤は、溶液剤、シロップ剤、若しくは懸濁剤などの形態をとることができ、又は使用前に水若しくは他の適当なビヒクルで構成する乾燥製品として提供することができる。こういった液体製剤は、懸濁化剤、乳化剤、非水性ビヒクル、保存剤などの薬剤上許容される添加剤と共に慣用的方法により調製することができる。製剤はまた、適宜、緩衝塩、及び香味料、着色料、又は甘味料を含むことができる。
【００６８】
経口投与用の製剤は、有効成分を制御放出するために適切に調合することができる。
【００６９】
バッカル投与には、組成物は慣用法で調合された錠剤又はトローチ剤の形態をとることができる。
【００７０】
式（１）、（２）、（３）、又は（４）の化合物は、例えば、ボーラス注射又は点滴などの注入による非経口投与用に調合することができる。注入用の製剤は、例えば、ガラスアンプルなどの単位投与形態、又はガラスバイアルなどの多回投与容器で提供することができる。注入用の組成物は、油性又は水性ビヒクル中の懸濁剤、溶液剤、又は乳化剤などの形態をとることができ、懸濁化剤、安定剤、保存剤、及び／又は分散剤などの調合用物質を含むことができる。或いは、有効成分は、使用前に発熱性物質を含まない滅菌水などの適当なビヒクルで構成するための粉末形態であることができる。粒子が媒介する投与として、式（１）、（２）、（３）、又は（４）の化合物を微細金粒子などの粒子上にコーティングすることができる。
【００７１】
上記に述べた製剤に加えて、式（１）、（２）、（３）、又は（４）の化合物を、デポ製剤として調合することもできる。このような長時間作用性製剤は、植込みにより、又は筋肉注射により投与することができる。
【００７２】
経鼻投与又は吸入による投与には、本発明による使用のための化合物は、適当な噴射剤（例えば、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素、若しくは他の適当なガス、又はガスの混合）の使用と共に、加圧包装又はネブライザー用のエアロゾルスプレー体裁の形態で好都合に送達される。
【００７３】
経膣又は直腸投与には、式（１）、（２）、（３）、又は（４）の化合物を坐剤として調合することができる。これらの製剤は、有効成分を、室温では固体であるが体温では液体である適当な非刺激性の賦形剤と混合して調製することができる。このような材料には、例えば、ココアバター、及びポリエチレングリコールが含まれる。
【００７４】
組成物を、所望により、有効成分を含む１つ又は複数の単位投与形態を含むことができる包装又はディスペンサー装置で提供することができる。包装又はディスペンサー装置には、投与するための指示書を添えることができる。
【００７５】
特定の病状の予防又は治療に必要とされる本発明の化合物の量は、選択された化合物及び治療する患者の病状に応じて変化する。しかし、一般的には１日投与量は、経口又はバッカル投与で約１００ｎｇ／ｋｇ体重から１００ｍｇ／ｋｇ体重まで、例えば約０．０１ｍｇ／ｋｇ体重から４０ｍｇ／ｋｇ体重まで、非経口投与で約１０ｎｇ／ｋｇ体重から５０ｍｇ／ｋｇ体重まで、経鼻投与又は吸入若しくは通気による投与では、約０．０５ｍｇから約１０００ｍｇまで、例えば約０．５ｍｇから約１０００ｍｇまでの範囲であることができる。
【００７６】
本発明による化合物は、新しい生物学的試験の開発における使用、及び新しい薬理学的物質の検索における使用のための薬理学的標準として使用することができる。本発明による化合物はまた、放射性標識することができる。
【００７７】
本発明の化合物は、概ね以下に記載したいくつかのプロセスにより、より具体的には下記の実施例で調製することができる。記載した反応の多くは、様々な化合物に適用することができ、したがって本発明の化合物を生成するためだけではなく、必要な場合にはその中間生成物もまた生成するために用いることができる、よく知られた標準的な合成方法である。
【００７８】
以下のプロセスの記載において、ｍ、ｎ、Ｃｙ、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４の記号を、図示の式で用いるときは、他に明記されない限り、式（１）、（２）、（３）、又は（４）に関して上記した基を表すと理解されたい。以下に記載する反応においては、反応性のある官能基、例えば、ヒドロキシ、アミノ、チオ、又はカルボキシ基が最終生成物に望まれる場合には、これらが望まれない反応に関与するのを避けるためにこれらを保護する必要があることがある。慣用の保護基は、標準的な方法に従って用いることができる（例えば、Ｇｒｅｅｎｅ，Ｔ．Ｗ．著「有機合成における保護基（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）」Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ発行（１９９９年）及び本明細書の実施例を参照されたい）。いくつかの例では、脱保護は、式（１）、（２）、（３）、又は（４）の化合物の合成の最終ステップであることがあり、以下に記載する本発明によるプロセスは保護基の除去にまで拡張されることを理解されたい。
【００７９】
したがって、本発明の更なる態様によると、式（１）の化合物又はその特定の異性体は、スキームＡに示される一般的な方法を用いて調製することができる。
【化５】
【００８０】
したがって、式（ｉｉｉ）の化合物で、Ｗが、例えば、メトキシ、エトキシ、若しくはｔｅｒｔ−ブトキシなどのアルコキシ基、又は４（Ｒ）−ベンジルオキサゾリジン−２−オンなどのキラル補助基である場合には、スルホニルクロリドを室温で（ｉ）アミンと（ｉｉ）トリエチルアミンなどのアミン塩基の存在下、ジクロロメタンなどのハロゲン化溶媒中で反応させるなどの、文献でよく知られた方法で調製することができる。
【００８１】
一般式（ｉ）の化合物は、当業者には知られており、又は当業者であれば、例えばＷＯ−Ａ−９９／２４３９９の文献で知られた条件、若しくは下記の実施例に記載した条件を用いて製造することができる。一般式（ｉｉ）の化合物は市販されており、又は文献で知られた方法を用いて、若しくは当業者に周知のあらゆる方法により製造される。
【００８２】
一般式（ｉｖ）のカルボン酸は、式（ｉｉｉ）の適切に保護されたカルボン酸の脱保護により調製することができる。例えば、Ｗがエトキシなどのアルコキシ基である場合には、水酸化リチウム水溶液などの塩基を用いることができる。或いは、Ｗがｔｅｒｔ−ブチル基である場合はトリフルオロ酢酸を用いることができ、Ｗが４（Ｒ）−ベンジルオキサゾリジン−２−オンなどのキラル補助基の場合には水酸化リチウム／過酸化水素を用いることができる。下記の実施例に記載したような、適切な溶媒及び温度条件を用いることができる。
【００８３】
一般式（１）のヒドロキサム酸は、文献でよく知られた条件を用いて調製することができる。例えば、式（ｉｖ）の酸を不活性溶媒（例えばジクロロメタン）中塩化オキサリルで処理すると中間生成物の酸塩化物が得られ、これは分離でき、又はできないこともあるが、室温などの適当な温度でヒドロキシルアミンと反応させ目的のヒドロキサム酸（１）が得られる。或いは、式（ｉｖ）の酸は、例えば塩酸１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドなどのジイミドを用いて、有利にはＮ−ヒドロキシベンゾトリアゾールのようなＮ−ヒドロキシ化合物などの触媒の存在下、例えば−１５℃のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中などの適当な条件を用いて、その後ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルヒドロキシルアミンなどの適当に保護されたヒドロキシルアミンを引き続き添加し、周囲温度に暖めることにより、その場所で活性化することができる。保護基は、例えば、０℃で水又はテトラブチルアンモニウムフッ化物、及び酢酸のテトラヒドロフラン溶液などの適当な条件を用いて取り除き、式（１）の目的のヒドロキサム酸を得ることができる。
【００８４】
式（ｉ）〜（ｉｖ）の中間生成物、及び式（１）、（２）、（３）、又は（４）の化合物を得るのに必要とされるあらゆる他の中間生成物が市販されていない場合には、当業者により周知の方法により、例えば、「炭素化合物に関するロッドの化学（Ｒｏｄｄ’ｓ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｃａｒｂｏｎ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ）」１〜１５巻及び補足（Ｅｌｓｅｖｉｅｒ Ｓｃｉｅｎｃｅ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ、１９８９年）、「有機合成のためのＦｉｅｓｅｒとＦｉｅｓｅｒの試薬（Ｆｉｅｓｅｒ ａｎｄ Ｆｉｅｓｅｒ’ｓ Ｒｅａｇｅｎｔｓ ｆｏｒ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）」１〜１９巻（Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ、１９９９年）、「総合複素環化学（Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）」Ｋａｔｒｉｔｚｋｙら編、１〜８巻、１９８４年、及び１〜１１巻、１９９４年、（Ｐｅｒｇａｍｏｎ）、「総合有機官能基変換（Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ Ｇｒｏｕｐ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ）」Ｋａｔｒｉｔｚｋｙら編、１〜７巻、１９９５年（Ｐｅｒｇａｍｏｎ）、「総合有機合成（Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）」Ｔｒｏｓｔ ａｎｄ Ｆｌｅｍｉｎｇ編、１〜９巻（Ｐｅｒｇａｍｏｎ、１９９１年）、「有機合成のための試薬事典（Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ ｏｆ Ｒｅａｇｅｎｔｓ ｆｏｒ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）」Ｐａｑｕｅｔｔｅ編、１〜８巻（Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ、１９９５年）、「Ｌａｒｏｃｋの総合有機変換（Ｌａｒｏｃｋ’ｓ Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ）」（ＶＣＨ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ社、１９８９年）、並びに「Ｍａｒｃｈの上級有機化学（Ｍａｒｃｈ’ｓ Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）」（Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ、１９９２年）などの参照文献に述べられた手順に従い調製することができる。
【００８５】
したがって、例えば、一般式（ｉｉ）のアミン、特にＣｙがフェニル基である場合は、スキームＢに示した一般的な方法を含む当業者に周知の方法を用いて調製することができる。
【化６】
【００８６】
したがって、適宜、一般式（ｖ）の化合物における芳香族ハロゲン置換基（例えばＸ＝Ｂｒ）などの脱離基Ｘをリチウム塩基（ｎ−ブチルリチウム又はｔｅｒｔ−ブチルリチウム等）などの塩基で、場合により低温、例えば約−７８℃で、テトラヒドロフランなどの溶媒中、処理することによりハロゲン−金属交換をさせ、次いで（Ｐがカルボベンジルオキシ基などの適当な保護基である場合は）一般式（ｖｉ）のケトンでクエンチして式（ｖｉｉ）のアルコールを得ることができる。このようにして形成したアルコールは、次いで酸触媒などの標準状態を用いて脱水し、式（ｖｉｉｉ）の化合物を産することができる。
【００８７】
或いは、式（ｖｉｉｉ）の化合物は、式（ｉｘ）のアリール亜鉛化学種などの亜鉛化学種を、当業者に周知の条件を用いてパラジウムを含む触媒などの触媒の存在下、式（ｘ）のトリフラートと反応させて調製することができる。
【００８８】
式（ｖｉｉｉ）の化合物は、次いで、パラジウム触媒の水素添加などの標準法を用いて還元され、保護基Ｐを含む式（ｘｉ）の化合物を産することができ、この化合物は、標準的な脱保護法を用いて式（ｉｉ）の化合物に変換することができる。反応条件を満足させるために合成の各段階で異なる保護基Ｐが必要とされることがあり、したがって標準法を用いて相互変換されることもあるということを、当業者なら理解されよう。
【００８９】
ｍ及びｎが両者とも整数１である式（ｉｉ）の化合物は、また、式（ｘｉｉ）：
【化７】
の化合物から、例えば、水素雰囲気下でパラジウム又はニッケル触媒を用いて、ピリジン環を選択的に水素化することにより調製することができる。一般式（ｘｉｉ）の化合物は、標準的なバイアリールカップリング法など、当業者に周知の方法を用いて調製することができる。
【００９０】
式（１）、（２）、（３）、若しくは（４）の化合物、又はあらゆる前述の中間生成物は、置換、酸化、還元、若しくは開裂反応を用いた１つ又は複数の標準的合成法により更に誘導することができることを理解されたい。特定の置換方法には、慣用的なアルキル化、アリール化、ヘテロアリール化、アシル化、チオアシル化、ハロゲン化、スルホニル化、ニトロ化、ホルミル化、及びカップリング技法が含まれる。これらの方法は、これらの化合物中に適当な官能基が存在する場合に、式（１）、（２）、（３）、若しくは（４）の他の化合物、又はあらゆる前述の中間生成物を得、或いは修飾するためにも用いることができることを理解されたい。
【００９１】
式（１）、（２）、（３）、又は（４）の化合物の塩は、式（１）、（２）、（３）、又は（４）の化合物を適当な溶媒又は溶媒の混合液中、例えば、エーテル（例えば、ジエチルエーテル）若しくはアルコール（例えば、エタノール）などの有機溶媒、又は水性溶媒中で、慣用の技法を用いて適当な塩基又は酸と反応させることにより調製することができる。式（１）、（２）、（３）、又は（４）の化合物の塩は、慣用のイオン交換クロマトグラフィー技法を用いて他の塩と交換することができる。
【００９２】
式（１）、（２）、（３）、又は（４）の化合物の特定の鏡像異性体を得たい場合には、鏡像異性体を分割するあらゆる適当な慣用の手順を用いて、対応する鏡像異性体の混合物から製造することができる。
【００９３】
したがって、例えば、塩などのジアステレオマー性の誘導体は、式（１）、（２）、（３）、又は（４）の鏡像異性体の混合物、例えばラセミ体と、キラル塩基などの適当なキラル化合物との反応により製造することができる。その後、ジアステレオマーは、結晶化などあらゆる慣用の手段により分離され、例えばジアステレオマーが塩の場合には酸で処理することにより、所望の鏡像異性体が回収される。
【００９４】
別の分割方法では、式（１）、（２）、（３）、又は（４）のラセミ体は、キラル高速液体クロマトグラフィーを用いて分離することができる。或いは、所望により、上記のプロセスの１つで適当なキラル中間生成物を用いることにより、特定の鏡像異性体を得ることができる。
【００９５】
クロマトグラフィー、再結晶化、及び他の慣用の分離手順を、また、所望により中間生成物又は最終生成物に用いて、本発明の特定の幾何異性体を得ることができる。
【００９６】
以下の実施例は本発明を例示するものである。温度は全て℃である。試薬の調製に対し実験上の詳細が記載されていない場合は、市販品であるか、又は文献で周知のものであり、それらに対してはＣＡＳ番号が引用してある。化合物は、ＭＤＬインフォメーションシステムＧｍｂＨ（Ｔｈｅｏｄｏｒ−Ｈａｕｓｓ−Ａｌｌｅｅ １０８，Ｄ−６０４８６ Ｆｒａｎｋｆｕｒｔ，Ｇｅｒｍａｎｙ）により提供された構造式名称変換（Ｂｅｉｌｓｔｅｉｎ Ａｕｔｏｎｏｍ）の助けにより命名してある。
【００９７】
１Ｈ ＮＭＲスペクトルは、他に示してなければ、３００ＭＨｚ又は４００ＭＨｚで得られたものである。
【００９８】
以下のＬＣＭＳ条件を用いて、本明細書に記載された保持時間（ＲＴ）が得られた。
ＬＣＭＳ条件
ＨＰ１１００（ダイオードアレイ）を、ＥＳＩモード、Ｐｏｓ／Ｎｅｇイオン化法のＦｉｎｎｉｇａｎ製ＬＣ−Ｑ質量分析計に接続する。
カラム：ＬｕｎａＣ１８（２） １００×４．６ｍｍ、粒子径５μｍのＡｎａｌｙｔｉｃａｌカラム
カラム温度：３５℃
移動相：Ａ：水＋０．０８％ギ酸
Ｂ：アセトニトリル＋０．１％ギ酸
流速：３ｍｌ／分
グラジエント：時間（分）：Ｂの配合％
０ ５
４．４ ９５
５．３０ ９５
５．３２ ５
６．５ ５
分析時間：６．５分
通常の注入容積：５μｌ
検出器波長：ＤＡＤ ２０５〜３３０ｎｍ
プレパラティブＬＣ条件
ギルソン（Ｇｉｌｓｏｎ）２１５リキッドハンドラー装置
カラム：ＬｕｎａＣ１８（２）２５０×２１．２ｍｍ、粒子径５μｍ ＰＲＥＰカラム
カラム温度：周囲温度
移動相：Ａ：水＋０．０８％ギ酸
Ｂ：アセトニトリル＋０．１％ギ酸
グラジエント：可変 ＬＣＭＳスクリーンにおける試料の保持に応じる
分析時間：２０分
流速：２０ｍｌ／分
通常の注入体積：２５ｍｇ／ｍｌ溶液を７５０μｌ
検出器波長：２１０及び２５４ｎｍ
使用した省略形
ＤＣＭ ジクロロメタン
ＴＨＦ テトラヒドロフラン
ＭｅＯＨ メタノール
ＤＭＦ Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＴＦＡ トリフルオロ酢酸
ＭＴＢＥ ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル
ｎＢｕＬｉ ｎ−ブチルリチウム
ヒューニッヒ（Ｈｕｎｉｇ’ｓ）塩基 Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン
ＣＤＣｌ３ 重水素化クロロホルム
ｄ６ＤＭＳＯ 重水素化ジメチルスルホキシド
メタノール−ｄ４ 重水素化メタノール
【００９９】
中間生成物１
３−メチル−２−メチレン酪酸
イソプロピルマロン酸（３０ｇ）を１，４−ジオキサン（２００ｍｌ）に溶解し、ピペリジン（３０ｍｌ）、次いでホルムアルデヒド水溶液（３０ｍｌ）を加えた。溶液を一夜撹拌し、得られた濃厚白色懸濁液を２時間、１００℃に加熱し、その後冷却して蒸発させた。混合液を水（４００ｍｌ）で希釈し、エーテル（２００ｍｌ）で洗浄し、クエン酸で酸性化してｐＨ４にし、ＤＣＭ（２００ｍｌ）で抽出した。溶媒を水（２００ｍｌ）及びブライン（２００ｍｌ）で洗浄し、乾燥し、蒸発して無色固体として表題化合物を得た（２５ｇ）。ＭＳ１１４（Ｍ）。
【０１００】
中間生成物２
２−ブロモメチル−３−メチル酪酸
３−メチル−２−メチレン酪酸（２５ｇ）を４８％臭化水素酸の酢酸溶液（１００ｍｌ）に溶解し、溶液を室温で一夜撹拌し、次いで水（３００ｍｌ）に加え、ジエチルエーテル（２×２００ｍｌ）で抽出した。溶媒を水（２００ｍｌ）及びブライン（２００ｍｌ）で洗浄し、乾燥し、蒸発して淡コハク色固体として表題化合物を得た（３３ｇ）。ＭＳ１９５（Ｍ）。
【０１０１】
中間生成物３
２−ブロモメチル−３−メチル酪酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
２−ブロモメチル−３−メチル酪酸（３３ｇ）をパール（Ｐａｒｒ）圧力反応容器中に入れ、−７８℃に冷却し、イソブチレン（２００ｍｌ）及びＤＣＭ（２００ｍｌ）を加え、次いで濃硫酸（１ｍｌ）を加えた。容器を密封し、混合液を室温で１８時間撹拌し、次いで注意して圧力を緩め、溶液を重炭酸ナトリウム飽和溶液（４００ｍｌ）に加えた。混合液をジエチルエーテル（２×２００ｍｌ）で抽出し、溶媒を水（２００ｍｌ）及びブライン（２００ｍｌ）で洗浄し、真空で蒸発させて無色液体として表題化合物を得た（３３ｇ）。ＭＳ２５１（Ｍ）。
【０１０２】
中間生成物４
２−アセチルスルファニルメチル−３−メチル酪酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
チオ酢酸カリウム（２０ｇ）を２−ブロモメチル−３−メチル酪酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３３ｇ）のＤＭＦ溶液（２００ｍｌ）に加え、褐色の混合液を１８時間撹拌し、次いで水（１リットル）に加え、混合液をジエチルエーテル（３００ｍｌ）で抽出した。溶媒を水、重炭酸ナトリウム飽和溶液、及びブラインで洗浄し、乾燥し、蒸発させてコハク色油として表題化合物を得た（２９ｇ）。ＭＳ２４６（Ｍ）。
【０１０３】
中間生成物５
２−クロロスルホニルメチル−３−メチル酪酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
０℃で１時間、２−アセチルスルファニルメチル−３−メチル酪酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２９ｇ）のＤＣＭ（１００ｍｌ）及び水（１００ｍｌ）溶液に塩素を通し、淡緑色溶液を得た。相を分離し、有機層を、水（２００ｍｌ）、重炭酸ナトリウム溶液（２００ｍｌ）、及びブライン（２００ｍｌ）で洗浄し、乾燥し、蒸発させて無色液体の生成物を得、これを冷却して結晶化した（２７ｇ）。ＭＳ２７１（Ｍ）。
【０１０４】
中間生成物６
２−ベンジルアクリル酸
３−メチル−２−メチレン酪酸で記載した方法を用い、ベンジルマロン酸（２５ｇ）から調製して、白色固体として表題化合物を得た（１８ｇ）。ＭＳ１６２（Ｍ＋１）。
【０１０５】
中間生成物７
２−ブロモメチル−３−フェニルプロピオン酸
２−ブロモメチル−３−メチル酪酸で記載した方法を用い、２−ベンジルアクリル酸（１８ｇ）から調製して、白色固体の表題化合物（２３ｇ）を得た。ＭＳ２４３（Ｍ）。
【０１０６】
中間生成物８
２−ブロモメチル−３−フェニルプロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
２−ブロモメチル−３−メチル酪酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルで記載した方法を用い、２−ブロモメチル−３−フェニルプロピオン酸（２３ｇ）から調製して、褐色油状の表題化合物（２８ｇ）を得た。ＭＳ２９９（Ｍ）。
【０１０７】
中間生成物９
２−アセチルスルファニルメチル−３−フェニルプロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
２−アセチルスルファニルメチル−３−メチル酪酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルで記載した方法を用い、２−ブロモメチル−３−フェニルプロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２８ｇ）から調製して、黄色油状の表題化合物（１８．５ｇ）を得た。ＭＳ２９４（Ｍ）。
【０１０８】
中間生成物１０
２−（クロロスルホニルメチル）−３−フェニルプロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
２−クロロスルホニルメチル−３−メチル酪酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルで記載した方法を用い、２−アセチルスルファニルメチル−３−フェニルプロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１８．５ｇ）から、無色固体を調製した（１９ｇ）。ＭＳ３１９（Ｍ＋Ｈ）。
【０１０９】
中間生成物１１
１−（クロロスルホニルメチル）シクロブタンカルボン酸エチルエステル
−７８℃で、ｎ−ブチルリチウム（１．６Ｍヘキサン溶液を４９．８ｍｌ）を、ジイソプロピルアミン（１１．２ｍｌ）のＴＨＦ溶液（９０ｍｌ）に加え、溶液を３０分間撹拌した。エチルシクロブタンカルボキシラートの溶液（１０ｍｌ）を、１滴ずつ加え、混合液を３０分間撹拌し、次いでジヨードメタン（６．４ｍｌ）で処理した。混合液を３時間撹拌し、放置して室温に暖め、水（５０ｍｌ）でクエンチし、蒸発させた。残存した混合液を、水と酢酸エチルで分割し、有機層を水及びブラインで洗浄し、乾燥し、蒸発させた。残留物をＤＭＦ（５０ｍｌ）に溶解し、チオ酢酸カリウム（８．３ｇ）を加えた。褐色の溶液を室温で一夜撹拌し、次いで水に加え、酢酸エチルで抽出した。溶媒を水（２００ｍｌ）及びブライン（２００ｍｌ）で洗浄し、乾燥し、蒸発させて褐色油状とした。残留物をＤＣＭ（１００ｍｌ）に溶解し、水（１００ｍｌ）を加え、０℃で塩素を泡状で混合液中を通した。有機層を水（２００ｍｌ）及びブライン（２００ｍｌ）で洗浄し、乾燥し、蒸発して褐色油として表題化合物を得た（９．８ｇ）。ＴＬＣ Ｒｆ０．４５（２：１ ヘプタン−酢酸エチル）
【０１１０】
中間生成物１２
４（Ｒ）−ベンジル−３−（３−メチルブチリル）オキサゾリジン−２−オン
−７８℃で、（Ｒ）−ベンジルオキサゾリジノン（２８．９ｇ）のＴＨＦ（２００ｍｌ）溶液に、ｎ−ブチルリチウム（２．５Ｍヘキサン溶液、６５ｍｌ）を加え、混合液を３０分間撹拌し、次いで３−メチルブタノイルクロライド（２２ｍｌ）を加え、溶液を２時間撹拌した。反応混合液を飽和塩化アンモニウムでクエンチし、真空で蒸発させ、残留物をＤＣＭ（２×２００ｍｌ）で抽出した。溶媒を水（２００ｍｌ）、重炭酸塩溶液（２００ｍｌ）、及びブライン（２００ｍｌ）で洗浄し、乾燥し、蒸発させて無色固体として表題化合物を得た（４１．５ｇ）。ＭＳ２６１（Ｍ）。
【０１１１】
中間生成物１３
４（Ｒ）−ベンジル−３−（２（Ｓ）−ヒドロキシメチル−３−メチルブチリル）オキサゾリジン−２−オン
０℃で、４（Ｒ）−ベンジル−３−（３−メチルブチリル）オキサゾリジン−２−オン（４１．５ｇ）のＤＣＭ溶液に、四塩化チタン（１８ｍｌ）を加えた。ヒューニッヒの塩基（２８ｍｌ）を加え、紫色溶液を３０分間撹拌し、次いでトリオキサン（１１．２ｇ）のＤＣＭ溶液を１滴ずつ加え、続けて四塩化チタンを加えた。混合液を０℃で２時間激しく撹拌するとコハク色溶液が得られるので、これを塩化アンモニウム飽和水溶液でクエンチした。相を分離し、有機層を水（１５０ｍｌ）、重炭酸塩溶液（１５０ｍｌ）、及びブライン（１５０ｍｌ）で洗浄し、乾燥し、蒸発させて白色固体とした（４５ｇ）。ＭＳ２９１（Ｍ）。
【０１１２】
中間生成物１４
４（Ｒ）−ベンジル−３−（２（Ｒ）−ヨードメチル−３−メチルブチリル）オキサゾリジン−２−オン
ヨウ素（４２ｇ）、トリフェニルホスフィン（４７ｇ）、及びイミダゾール（１２ｇ）を、４（Ｒ）−ベンジル−３−（２（Ｓ）−ヒドロキシメチル−３−メチルブチリル）オキサゾリジン−２−オン（４５ｇ）のトルエン溶液（５００ｍｌ）に加え、混合液を還流して１時間煮沸した。得られた懸濁液を冷却し、ろ過し、ろ過物を水（１５０ｍｌ）及びブライン（１５０ｍｌ）で洗浄した。固体の残留物をＤＣＭに溶解し、シリカ（２００ｇ）中をエーテル／ヘキサンで溶出してろ過し、淡黄色油として表題化合物を得た（５７ｇ）。ＭＳ４０１（Ｍ）。
【０１１３】
中間生成物１５
４（Ｒ）−ベンジル−３（２（Ｒ）−アセチルチオメチル−３−メチルブチリル）オキサゾリジン−２−オン
チオ酢酸カリウム（１９ｇ）を、４（Ｒ）−ベンジル−３−（２（Ｒ）−ヨードメチル−３−メチルブチリル）オキサゾリジン−２−オン（５６ｇ）のＤＭＦ溶液（３００ｍｌ）に加え、混合液を室温で３時間撹拌し、次いで水（２ｌ）に加え、エーテル（２×５００ｍｌ）で抽出した。溶媒を水（４００ｍｌ）、重炭酸塩溶液（２００ｍｌ）、及びブライン（２００ｍｌ）で洗浄し、乾燥し、蒸発させて、淡コハク色油として表題化合物を得た（４９ｇ）。ＭＳ３４９（Ｍ）。
【０１１４】
中間生成物１６
４（Ｒ）−ベンジル−３−（２（Ｒ）−クロロスルホニルメチル−３−メチルブチリル）オキサゾリジン−２−オン
４（Ｒ）−ベンジル−３−（２（Ｒ）−アセチルチオメチル−３−メチルブチリル）オキサゾリジン−２−オン（４９ｇ）のＤＣＭ（２００ｍｌ）及び水（２００ｍｌ）溶液に、溶液が黄色になるまで塩素を泡状にして通した。混合液を１時間激しく撹拌し、次いで窒素でパージし、相を分離し、有機相を水（１５０ｍｌ）及びブライン（１５０ｍｌ）で洗浄し、乾燥し、蒸発させて無色ゴム状として表題化合物を得た（４２ｇ）。
【０１１５】
中間生成物１７
３−ブロモ−２−フェニルプロピオン酸
２−ブロモメチル−３−メチル酪酸で記載した手順に従い、フェニルマロン酸［ＣＡＳ番号４９２−３８−６］（４ｇ）から調製して、コハク色油状物を得た（５．２ｇ）。ＭＳ２２９（Ｍ）。
【０１１６】
中間生成物１８
３−ブロモ−２−フェニルプロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
２−ブロモメチル−３−メチル酪酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルで記載した方法を用い、３−ブロモ−２−フェニルプロピオン酸（５ｇ）から、無色油状物を調製した（４．５ｇ）。ＭＳ２８５（Ｍ）。
【０１１７】
中間生成物１９
３−アセチルスルファニル−２−フェニルプロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
２−アセチルスルファニルメチル−３−メチル酪酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルで記載した方法を用い、３−ブロモ−２−フェニルプロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４ｇ）から、黄色液体を調製した（３．３ｇ）。ＭＳ２８０（Ｍ）。
【０１１８】
中間生成物２０
３−クロロスルホニル−２−フェニルプロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
２−クロロスルホニルメチル−３−メチル酪酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルで記載した方法を用い、３−アセチルスルファニル−２−フェニルプロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３ｇ）から、ベージュ色固体を調製した（２．１ｇ）。ＴＬＣ Ｒｆ０．４７（エーテル）。
【０１１９】
中間生成物２１
１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペリジン−４−イルマロン酸
０℃で、１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペリジン−４−オン（２０ｇ）及びマロン酸ジエチル（１６ｍｌ）のＴＨＦ溶液（２００ｍｌ）に、四塩化チタニウム（２２ｍｌ）を１滴ずつ加えた。ピリジン（５２ｍｌ）を１滴ずつ加え、混合液を一夜撹拌した。水（５００ｍｌ）及びＥｔＯＡｃ（５００ｍｌ）を加え、有機層をブライン（３００ｍｌ）及び１Ｍ ＨＣｌ（３００ｍｌ）で洗浄し、乾燥し、蒸発させた。残留物をＥｔＯＨ（２００ｍｌ）に溶解し、大気圧で１０％Ｐｄ／Ｃ（２ｇ）で、一夜水素化した。混合液をろ過し、ＮａＯＨ水溶液（２Ｍ、２００ｍｌ）を加えた。溶液を還流して６時間煮沸し、冷却し、蒸発させ、残留物を１Ｍ ＨＣｌ（４００ｍｌ）及びＥｔＯＡｃ（４００ｍｌ）で分割した。溶媒を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、蒸発させて、残留物をエーテルで粉砕し、白色固体結晶として表題化合物を得た（９ｇ）。ＴＬＣ Ｒｆ０．２７（ＥｔＯＡｃ／１％ＡｃＯＨ）。
【０１２０】
中間生成物２２
２−［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル］アクリル酸
中間生成物２１（９ｇ）を１，４−ジオキサン（６０ｍｌ）に溶解し、ホルムアルデヒド溶液（３７％水溶液、１０ｍｌ）及びピペリジン（１０ｍｌ）を加えた。混合液を一夜撹拌し、還流して１時間加熱した。溶液を真空で蒸発させ、１Ｍ ＨＣｌ（１００ｍｌ）及びＥｔ２Ｏ（１００ｍｌ）で分割した。溶媒を水（５０ｍｌ）及びブライン（５０ｍｌ）で洗浄し、乾燥し、蒸発させて、無色固体結晶として表題化合物を得た（５．６ｇ）。ＴＬＣ Ｒｆ０．４２（Ｅｔ２Ｏ）。
【０１２１】
中間生成物２３
４−［１−（４（Ｒ）−ベンジル−２−オキソオキサゾリジン−３−カルボニル）ビニル］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
中間生成物２２（４．０ｇ）をＤＣＭ（５０ｍｌ）及びピリジン（３ｍｌ）に溶解し、塩化オキサリル（３ｍｌ）及びＤＭＦ（１滴）で処理した。溶液を３時間撹拌し、真空で蒸発させ、ヘプタンと共沸し、乾燥させた。生成物をＴＨＦ（２０ｍｌ）に溶解し、−７８℃で（Ｒ）−ベンジルオキサゾリジン−２−オン（２．７ｇ）及びｎＢｕＬｉ（２．５Ｍヘキサン溶液、６．５ｍｌ）のＴＨＦ溶液（６０ｍｌ）中に１滴ずつ加えた。混合液を４時間撹拌し、塩化アンモニウム溶液（２００ｍｌ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２００ｍｌ）で抽出して、溶媒を水（５０ｍｌ）及びブライン（５０ｍｌ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、蒸発させた。残留物をシリカカラムに通し（３：１ エーテル−ヘキサン）、無色固体として表題化合物を得た（３．３ｇ）。
【０１２２】
中間生成物２４
４−［１（Ｒ）−アセチルスルファニルメチル−２−（４（Ｒ）−ベンジル−２−オキソオキサゾリジン−３−イル）−２−オキソエチル］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
中間生成物２３（３．３ｇ）を、チオ酢酸（１０ｍｌ）中、１８時間室温で撹拌した。混合液をＥｔ２Ｏ（１００ｍｌ）で希釈し、１Ｍ ＮａＯＨ（２×５０ｍｌ）、水、及びブライン（５０ｍｌ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、蒸発させた。分析から、粗生成物は、ジアステレオマーの９対１混合物であることが示された。残留物をカラムに通し（１：１ Ｅｔ２Ｏ／ヘキサン）、白色固体として表題化合物を得た（２．６ｇ）。
【０１２３】
中間生成物２５
４−［２−（４（Ｒ）−ベンジル−２−オキソオキサゾリジン−３−イル）−１（Ｒ）−クロロスルホニルメチル−２−オキソエチル］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
０℃で１０分間、中間生成物２４（１．６ｇ）及び酢酸ナトリウム（５ｇ）をＤＣＭ（５０ｍｌ）及び水（２０ｍｌ）に溶かした溶液中を、有機層に微かな黄色が持続するまで塩素を泡状で通した。混合液を更なる３０分間撹拌し、次いで相を分離し、有機層を水（５０ｍｌ）及びブライン（５０ｍｌ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、蒸発させて無色固体として表題化合物を得た（１．６ｇ）。
【０１２４】
中間生成物２６
（テトラヒドロピラン−４−イリデン）酢酸メチルエステル
テトラヒドロピラン−４−オン（１０ｇ）のＴＨＦ溶液（１００ｍｌ）に、臭化カルボメトキシトリフェニルホスホニウム（４５ｇ）を加えた。水素化ナトリウム（４．２ｇ）を少量ずつ注意深く加えた。この懸濁液を１８時間還流して撹拌し、次いで冷却し、ろ過し、蒸発させた。残留物をシリカを通しＥｔ２Ｏ／ヘキサン １：１で溶出してろ過し、無色油として表題化合物を得た（１３ｇ）。ＭＳ１５６（Ｍ）。
【０１２５】
中間生成物２７
（テトラヒドロピラン−４−イル）酢酸メチルエステル
中間生成物２６（１３ｇ）を、２４時間、ＭｅＯＨ（１００ｍｌ）中大気圧で水素化し、溶液をろ過し、蒸発させて、無色液体として表題化合物を得た（１３ｇ）。ＭＳ１５８（Ｍ）。
【０１２６】
中間生成物２８
（テトラヒドロピラン−４−イル）酢酸
水酸化ナトリウム（１６ｇ）水溶液（４００ｍｌ）を、中間生成物２７（１３ｇ）のＭｅＯＨ溶液（６０ｍｌ）に加えた。混合液を、室温で一夜撹拌し、次いで真空中で蒸発させた。溶液をＥｔ２Ｏ（５０ｍｌ）で洗浄し、濃塩酸で酸性化してｐＨ２とし、ＥｔＯＡｃ（１００ｍｌ）で抽出し、溶媒をブライン（５０ｍｌ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、蒸発させて無色固体の表題化合物（１０．２ｇ）を得た。ＭＳ１４４（Ｍ）。
【０１２７】
中間生成物２９
４（Ｒ）−ベンジル−３−［２−（テトラヒドロピラン−４−イル）アセチル］オキサゾリジン−２−オン
中間生成物２８（１０ｇ）のＤＣＭ溶液（１００ｍｌ）に、塩化オキサリル（５ｍｌ）及びＤＭＦ（１滴）を加えた。混合液を３時間撹拌し、次いで真空で蒸発させ、トルエンで完全に共沸させた。残留物をＴＨＦ（３０ｍｌ）に溶解し、−７８℃で、（Ｒ）−ベンジルオキサゾリジノン（１２．１ｇ）及びｎＢｕＬｉ（２．５Ｍヘキサン溶液、３０ｍｌ）のＴＨＦ溶液（２００ｍｌ）に１滴ずつ加えた。溶液を２時間撹拌し、次いで塩化アンモニウム飽和水溶液（１００ｍｌ）でクエンチし、真空で蒸発させた。混合液をＥｔＯＡｃ（１００ｍｌ）で抽出し、溶媒を水（１００ｍｌ）及びブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、蒸発させて無色固体として表題化合物を得た（１４ｇ）。ＭＳ３０４（Ｍ＋Ｈ）。
【０１２８】
中間生成物３０
４（Ｒ）−ベンジル−３−［３−ヒドロキシ−２（Ｓ）−（テトラヒドロピラン−４−イル）プロピオニル］オキサゾリジン−２−オン
０℃で、中間生成物２９（４ｇ）のＤＣＭ溶液（１００ｍｌ）に、四塩化チタン（１Ｍ ＤＣＭ溶液、１４ｍｌ）を加え、次いでヒューニッヒの塩基（２．５ｍｌ）を加えた。混合液を３０分間撹拌し、次いでトリオキサン（１．２ｇ）及び四塩化チタニウム（１４ｍｌ）を加えた。暗紫色の懸濁液を４時間撹拌し、次いで塩化アンモニウム飽和水溶液でクエンチし、有機層を水（５０ｍｌ）及びブライン（５０ｍｌ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、蒸発させた。残留物をシリカのカラムに通し（Ｅｔ２Ｏ）、白色固体として表題化合物を得た（１．６ｇ）。ＭＳ３３４（Ｍ＋１）。
【０１２９】
中間生成物３１
４（Ｒ）−ベンジル−３−［３−ヨード−２（Ｒ）−（テトラヒドロピラン−４−イル）プロピオニル］オキサゾリジン−２−オン
中間生成物３０（１．６ｇ）をトルエン（３０ｍｌ）に溶解し、トリフェニルホスフィン（１．４ｇ）、ヨウ素（１．３ｇ）、及びイミダゾール（３５０ｍｇ）を加えた。混合液を１時間還流して撹拌し、次いで冷却し、水（５０ｍｌ）で洗浄し、溶液を蒸発させた。残留物をシリカのカラムに通し（２：１ Ｅｔ２Ｏ：ヘキサン）、白色固体として表題化合物を得た（１．８ｇ）。ＭＳ４４４（Ｍ＋１）。
【０１３０】
中間生成物３２
４（Ｒ）−ベンジル−３−［３−アセチルスルファニル−２（Ｒ）−（テトラヒドロピラン−４−イル）プロピオニル］−オキサゾリジン−２−オン
中間生成物３１（１．８ｇ）を、ＤＭＦ（１０ｍｌ）に溶解し、チオ酢酸カリウム（６００ｍｇ）を加えた。懸濁液を４時間撹拌し、次いで水（１００ｍｌ）に加え、ＥｔＯＡｃ（５０ｍｌ）で抽出した。溶媒を水（２×３０ｍｌ）、重炭酸塩（５０ｍｌ）、及びブライン（５０ｍｌ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、蒸発させて淡橙色ゴム状として表題化合物を得た（１．５ｇ）。ＭＳ３９２（Ｍ＋Ｈ）。
【０１３１】
中間生成物３３
３−（４（Ｒ）−ベンジル−２−オキソオキサゾリジン−３−イル）−３−オキソ−２（Ｒ）−（テトラヒドロピラン−４−イル）プロパン−１−スルホニルクロリド
中間生成物３２（１．５ｇ）のＤＣＭ（１００ｍｌ）及び水（１００ｍｌ）溶液に、３０分間塩素を通した。溶液を３０分間撹拌し、窒素でパージして、相を分離した。有機層を水（５０ｍｌ）及びブライン（５０ｍｌ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、蒸発させて無色固体として表題化合物を得た（１．３ｇ）。ＭＳ４１６（Ｍ＋１）。
【０１３２】
中間生成物３４
トリフルオロ酢酸４−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）ピペリジン
２−クロロ−４−フルオロフェニルヨウ化亜鉛（２．９ｇ）のＴＨＦ溶液（３０ｍｌ）を、４−（トリフルオロメタンスルホニルオキシ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン（２ｇ）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（Ｏ）（０．３３ｇ）のＴＨＦ溶液（３０ｍｌ）に１滴ずつ加えた。溶液を５０℃で３時間撹拌し、次いで混合液を重炭酸ナトリウム溶液（１００ｍｌ）中に注ぎ、ＤＣＭ（１００ｍｌ）で抽出した。この溶媒を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、蒸発させた。生成物をＭｅＯＨ（１００ｍｌ）に溶解し、大気圧で酸化プラチナ触媒（０．１０ｇ）で水素化した。生成物をＤＣＭ（２０ｍｌ）に溶解し、ＴＦＡ（５ｍｌ）を加えた。溶液を２時間撹拌し、蒸発させ、ヘプタンで共沸した（２×５０ｍｌ）。粗生成物をＭｅＯＨ／Ｅｔ２Ｏから結晶化して精製し、無色固体として表題化合物を得た（０．９１ｇ）。ＭＳ２１４（Ｍ＋１）。
【０１３３】
中間生成物３５
トリフルオロ酢酸４−（２，４−ジクロロフェニル）ピペリジン
２，４−ジクロロフェニル亜鉛ヨウ素（０．５Ｍ ＴＨＦ溶液、２０ｍｌ）、及び４−（トリフルオロメタンスルホニルオキシ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン（３．３１ｇ）から中間生成物３４の方法と同様の手順で、白色固体として調製した（１．２ｇ）。ＭＳ２３１（Ｍ＋１）。
【０１３４】
中間生成物３６
１−ベンジル−４−（２−メトキシ−４−フルオロフェニル）テトラヒドロピリジン
−７８℃で、２−メトキシ−４−フルオロ−１−ブロモベンゼン（１．６１ｇ）をｎＢｕＬｉ（２．５Ｍヘキサン溶液、３．２ｍｌ）のＥｔ２Ｏ溶液（１００ｍｌ）で処理した。溶液を１０分間撹拌し、次いでＮ−ベンジルピペリジン−４−オン（１．５２ｇ）のＥｔ２Ｏ溶液（５０ｍｌ）を１滴ずつ加えた。混合液を２時間撹拌し、次いで塩化アンモニウム溶液で洗浄し、乾燥し、蒸発させた。粗生成物をトルエン（１００ｍｌ）に溶解し、Ｐ２Ｏ５（３．５ｇ）を加えた。混合液を還流して８時間加熱し、次いで１Ｍ ＮａＯＨ（１００ｍｌ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、蒸発させて、粗生成物をシリカのクロマトグラフィー（５％ ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）で精製して淡黄色油として表題化合物を得た（２．２１ｇ）。ＭＳ２９８（Ｍ＋１）。
【０１３５】
中間生成物３７
１−ベンジル−４−（２−メトキシ−４−フルオロフェニル）ピペリジン
中間生成物３６（２．２１ｇ）を、酸化白金（２０ｍｇ）のＭｅＯＨ溶液（３０ｍｌ）で１８時間水素化した。混合液をろ過し、真空で蒸発させ、無色油として表題化合物を得た（２．２ｇ）。ＭＳ３００（Ｍ＋１）。
【０１３６】
中間生成物３８
塩酸４−（２−メトキシ−４−フルオロフェニル）ピペリジン
中間生成物３７（１．９ｇ）をジクロロエタン（１０ｍｌ）に溶解し、１−クロロエチルクロロホルマート（１ｇ）を加えた。溶液を還流して１時間加熱し、次いで混合液を蒸発させた。ＭｅＯＨ（２０ｍｌ）を加え、溶液を還流して２時間加熱し、次いで冷却し、Ｅｔ２Ｏ（５０ｍｌ）で希釈した。生成物をろ過により回収し、無色固体として表題化合物を得た（１．２ｇ）。ＭＳ２１０（Ｍ＋１）。
【０１３７】
中間生成物３９
塩酸４−（２−メトキシ−４−クロロフェニル）ピペリジン
中間生成物３６〜３８で記載した方法を用い同様の手順で、２−メトキシ−４−クロロ−１−ブロモベンゼン（０．８６ｇ）及びＮ−ベンジルピペリジン−４−オン（０．７４ｇ）から無色固体（３００ｍｇ）を調製した。ＭＳ２２６（Ｍ＋１）。
【０１３８】
中間生成物４０
塩酸４−（２−メチル−４−フルオロフェニル）ピペリジン
中間生成物３６〜３８で記載した方法を用い同様の手順で、２−メチル−４−フルオロ−１−ブロモベンゼン（３．２５ｇ）及びＮ−ベンジルピペリジン−４−オン（３．２５ｇ）から、無色固体（１．２ｇ）を調製した。ＭＳ１９３（Ｍ＋１）。
【０１３９】
中間生成物４１
２−シクロペンチルアクリル酸
中間生成物１で記載した方法を用いて、シクロペンチルマロン酸（５ｇ）から調製し、黄色油として表題化合物を得た（４．１ｇ）。
【０１４０】
中間生成物４２
３−ブロモ−２−シクロペンチルプロピオン酸
中間生成物２で記載した方法を用いて、中間生成物４１（４．１ｇ）から調製し、白色固体として表題化合物を得た（４．３４ｇ）。
【０１４１】
中間生成物４３
３−アセチルスルファニル−２−シクロペンチルプロピオン酸
中間生成物４２（４．３４ｇ）のＤＭＦ溶液（２０ｍｌ）にチオ酢酸カリウム（２．２４ｇ）を加え、混合液を２４時間撹拌した。この褐色溶液を水（１００ｍｌ）に加え、Ｅｔ２Ｏ（１００ｍｌ）で抽出し、溶媒を水及びブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、真空で蒸発させて褐色固体として表題化合物を得た（３．８ｇ）。
【０１４２】
中間生成物４４
３−アセチルスルファニル−２−シクロペンチルプロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
中間生成物４３（３．８ｇ）をイソブチレン（３０ｍｌ）及びＤＣＭ（３０ｍｌ）の混合液に溶解し、濃硫酸（１ｍｌ）を加えて、混合液を１８時間パール圧力反応容器中で撹拌した。注意深く圧力を緩め、溶液を重炭酸ナトリウム飽和溶液に加え、相を分離して、有機層を水及びブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、蒸発させて褐色油として表題化合物を得た（４．１ｇ）。
【０１４３】
中間生成物４５
３−クロロスルホニル−２−シクロペンチルプロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
中間生成物５に記載した方法を用いて、中間生成物４４（１．７ｇ）から調製し、コハク色油として表題化合物を得た（１．６ｇ）。
【０１４４】
中間生成物４６
４−（Ｒ）−ベンジル−３−［３−（３，４−ジフルオロフェニル）プロピオニル］オキサゾリジン−２−オン
３，４−ジフルオロフェニルヒドロケイ皮酸（５３ｍｍｏｌ、１０ｇ）をＤＣＭ（１００ｍｌ）に溶解し、室温で３時間、塩化オキサリル（１０ｍｌ）及びＤＭＦ（１滴）と共に撹拌した。溶液を真空で蒸発させ、ヘプタンと共沸した（２×２００ｍｌ）。残留物をＴＨＦ（２０ｍｌ）に溶解し、−７８℃で（Ｒ）−ベンジルオキサゾリジノン（９ｇ）及びｎＢｕＬｉ（１．６Ｍヘキサン溶液、３５ｍｌ）のＴＨＦ溶液（１００ｍｌ）に１滴ずつ加えた。混合物を２時間撹拌し、塩化アンモニウムの飽和溶液（１００ｍｌ）でクエンチし、真空で蒸発させ、固体生成物をろ過により回収し、無色固体として表題化合物を得た（１６ｇ）。ＭＳ３４６（Ｍ＋１）。ＴＬＣ Ｒｆ０．６５（Ｅｔ２Ｏ）。
【０１４５】
中間生成物４７
４（Ｒ）−ベンジル−３−［２（Ｒ）−ヒドロキシメチル−３−（３，４−ジフルオロフェニル）プロピオニル］−オキサゾリジン−２−オン
中間生成物４６（６．９ｇ）を０℃で乾燥ＤＣＭ（１５０ｍｌ）に溶解し、四塩化チタニウム（２．２ｍｌ）、次いでヒューニッヒの塩基（３．５ｍｌ）を加えた。混合液を３０分間撹拌し、次いでトリオキサン（２．５ｇ）のＤＣＭ（１０ｍｌ）溶液を加え、次いで四塩化チタニウム（２．２ｍｌ）を加えた。溶液を２時間撹拌し、次いで飽和塩化アンモニウム（１００ｍｌ）でクエンチした。相を分離し、有機層を重炭酸塩溶液（２×１００ｍｌ）及びブラインで洗浄し、乾燥し、蒸発させて、残留物をカラムに通し（３：１ Ｅｔ２Ｏ／ヘキサン）無色固体として表題化合物を得た（４．３ｇ）。ＭＳ３７６（Ｍ＋１）。ＴＬＣ Ｒｆ０．４５（Ｅｔ２Ｏ）。
【０１４６】
中間生成物４８
４（Ｒ）−ベンジル−３−［２（Ｒ）−ヨードメチル−３−（３，４−ジフルオロフェニル）プロピオニル］オキサゾリジン−２−オン
中間生成物４７（４．３ｇ）をトルエン（１００ｍｌ）中に懸濁し、トリフェニルホスフィン（３ｇ）、ヨウ素（２．９ｇ）及びイミダゾール（１ｇ）を加えた。混合液を還流して１時間加熱し、冷却し、水（１００ｍｌ）、重炭酸塩溶液（１００ｍｌ）及びブラインで洗浄し、乾燥し、蒸発させた。残留物をシリカプラグに通し、Ｅｔ２Ｏ−ヘキサン（１：１）で溶出してろ過し、無色ゴムとして表題化合物を得た（３．７ｇ）。ＴＬＣ Ｒｆ０．３５（１：１ Ｅｔ２Ｏ−ヘキサン）。
【０１４７】
中間生成物４９
４（Ｒ）−ベンジル−３−［２（Ｒ）−アセチルスルファニルメチル−３−（３，４−ジフルオロフェニル）プロピオニル］−オキサゾリジン−２−オン
中間生成物４８（３．７ｇ）をＤＭＦ（５０ｍｌ）に溶解し、チオ酢酸カリウム（０．９５ｇ）を加えた。混合液を室温で３時間撹拌し、水に加えてＥｔ２Ｏで抽出した。溶液を水（２×５０ｍｌ）で洗浄し、残留物をカラムに通し（２：１ Ｅｔ２Ｏ−ヘキサン）、淡黄色油として表題化合物を得た（３．０５ｇ）。ＴＬＣ Ｒｆ０．４５（２：１ Ｅｔ２Ｏ−ヘキサン）。
【０１４８】
中間生成物５０
４（Ｒ）−ベンジル−３−［２（Ｒ）−クロロスルホニルメチル−３−（３，４−ジフルオロフェニル）−プロピオニル］オキサゾリジン−２−オン
中間生成物４９（３．０５ｇ）をＤＣＭ（５０ｍｌ）及び水（４０ｍｌ）に溶解し、０℃で１０分間塩素を泡状にして溶液に通した。淡黄色の混合液を３０分間撹拌し、次いで相を分離して有機層を水（５０ｍｌ）及びブライン（５０ｍｌ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、蒸発させて無色固体として表題化合物を得た（３．１０ｇ）。
方法Ａ
【実施例１】
【０１４９】
２−［４−（２−エトキシフェニル）ピペリジン−１−スルホニルメチル］−Ｎ−ヒドロキシ−３−メチルブチルアミド
４−（２−エトキシフェニル）ピペリジン［ＣＡＳ１００６１７−８０−９］（１００ｍｇ）を、２−クロロスルホニルメチル−３−メチル酪酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１２０ｍｇ）のＤＣＭ（１０ｍｌ）及びトリエチルアミン（５０ｍｇ）溶液に加えた。溶液を１８時間撹拌し、次いでクエン酸溶液、水、及びブラインで洗浄し、溶媒を乾燥し、蒸発させた。残留物をＤＣＭ（１０ｍｌ）中に再溶解し、ＴＦＡ（２ｍｌ）を加えた。溶液を３時間撹拌し、次いで蒸発させ、共沸して乾燥し、残留物をＤＣＭ（１０ｍｌ）に溶解し、水（２０ｍｌ）及びブライン（２０ｍｌ）で洗浄した。塩化オキサリル（２００ｍｇ）及びＤＭＦ（１滴）を加え、溶液を３時間撹拌し、次いで蒸発させて乾燥させた。残留物をＴＨＦ（１０ｍｌ）に溶解し、ヒドロキシルアミン水溶液（０．５ｍｌ）を加えた。混合液を２時間撹拌し、水（１０ｍｌ）で希釈し、蒸発させＴＨＦを除いた。混合水溶液をＤＣＭ（２０ｍｌ）で抽出し、溶媒を水（１０ｍｌ）及びブライン（７ｍｌ）で洗浄し、乾燥し、蒸発させて、残留物をエーテル−ヘキサンで再結晶して白色固体として表題化合物を得た。
【実施例２】
【０１５０】
２−［４−（２−クロロフェニル）ピペリジン−１−スルホニルメチル］−Ｎ−ヒドロキシ−３−メチルブチルアミド
方法Ａを用い、４−（２−クロロフェニル）ピペリジン［ＣＡＳ８２２１１−９２−５］（２３０ｍｇ）及び２−クロロスルホニルメチル−３−メチル酪酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２７０ｍｇ）から、白色固体として調製した（７０ｍｇ）。
【実施例３】
【０１５１】
２−［４−（２−メトキシ−４−クロロフェニル）ピペリジン−１−スルホニルメチル］−Ｎ−ヒドロキシ−３−メチルブチルアミド
方法Ａを用い、４−（２−メトキシ−４−クロロフェニル）ピペリジン（７０ｍｇ）及び２−クロロスルホニルメチル−３−メチル酪酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（８０ｍｇ）から、白色固体として調製した。
【実施例４】
【０１５２】
２−［４−（２−メチル−４−フルオロフェニル）ピペリジン−１−スルホニルメチル］−Ｎ−ヒドロキシ−３−メチルブチルアミド
方法Ａを用い、４−（２−メチル−４−フルオロフェニル）ピペリジン［ＣＡＳ２７７２９５−９６−２］（１４０ｍｇ）及び２−クロロスルホニルメチル−３−メチル酪酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１６０ｍｇ）から、白色固体として調製した（５．９ｍｇ）。
【実施例５】
【０１５３】
２−［４−（２−ジフルオロメトキシフェニル）ピペリジン−１−スルホニルメチル］−Ｎ−ヒドロキシ−３−メチルブチルアミド
方法Ａを用い、４−（２−ジフルオロメトキシフェニル）ピペリジン（２００ｍｇ）及び２−クロロスルホニルメチル−３−メチル酪酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２２０ｍｇ）から、白色固体として調製した（１２０ｍｇ）。
【実施例６】
【０１５４】
２−［４−（２−フルオロフェニル）ピペリジン−１−スルホニルメチル］−Ｎ−ヒドロキシ−３−メチルブチルアミド
方法Ａを用い、２−クロロスルホニルメチル−３−メチル酪酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２７０ｍｇ）及び４−（２−フルオロフェニル）ピペリジン（２２０ｍｇ）から、白色固体として調製した（１３０ｍｇ）。
【実施例７】
【０１５５】
２−［４−（２−トリフルオロメチルフェニル）ピペリジン−１−スルホニルメチル］−Ｎ−ヒドロキシ−３−メチルブチルアミド
方法Ａを用い、４−（２−トリフルオロメチルフェニル）ピペリジン（２７０ｍｇ）及び２−クロロスルホニルメチル−３−メチル酪酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２７０ｍｇ）から、白色固体として調製した（１６０ｍｇ）。
【実施例８】
【０１５６】
２−ベンジル−Ｎ−ヒドロキシ−３−［４−（２−トリフルオロメチルフェニル）ピペリジン−１−スルホニル］プロピオンアミド
方法Ａを用い、２−（クロロスルホニルメチル）−３−フェニルプロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１６０ｍｇ）及び４−（２−トリフルオロメチルフェニル）ピペリジン（１２０ｍｇ）から、プレパラティブＨＰＬＣで精製後、白色固体として調製した（８．４ｍｇ）。
【実施例９】
【０１５７】
２−ベンジル−Ｎ−ヒドロキシ−３−［４−（２−フルオロフェニル）ピペリジン−１−スルホニル］プロピオンアミド
方法Ａを用い、２−（クロロスルホニルメチル）−３−フェニルプロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１５０ｍｇ）及び４−（２−フルオロフェニル）ピペリジン（１００ｍｇ）から調製し、プレパラティブＨＰＬＣの後、白色固体とした（１４ｍｇ）。
【実施例１０】
【０１５８】
２−ベンジル−Ｎ−ヒドロキシ−３−［４−（２−メトキシフェニル）ピペリジン−１−スルホニル］プロピオンアミド
方法Ａを用い、２−（クロロスルホニルメチル）−３−フェニルプロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１５０ｍｇ）及び４−（２−メトキシフェニル）ピペリジン（１００ｍｇ）から調製し、プレパラティブＨＰＬＣの後、白色固体とした（１．２ｍｇ）。
【実施例１１】
【０１５９】
２−ベンジル−Ｎ−ヒドロキシ−３−［４−（２−メチルフェニル）ピペリジン−１−スルホニル］プロピオンアミド
方法Ａを用い、２−（クロロスルホニルメチル）−３−フェニルプロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３２０ｍｇ）及び４−（２−メチルフェニル）ピペリジン（２００ｍｇ）から白色固体として調製した（１５０ｍｇ）。
【実施例１２】
【０１６０】
Ｎ−ヒドロキシ−３−［４−（２−メトキシフェニル）ピペリジン−１−スルホニル］−２−フェニルプロピオンアミド
方法Ａを用い、３−クロロスルホニル−２−フェニルプロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２３０ｍｇ）及び４−（２−メトキシルフェニル）ピペリジン（１６０ｍｇ）からベージュ色固体を調製した（３５ｍｇ）。
方法Ｂ
【実施例１３】
【０１６１】
２（Ｒ）−［４−（２−メトキシフェニル）ピペリジン−１−スルホニルメチル］−Ｎ−ヒドロキシ−３−メチルブチルアミド
４−（２−メトキシフェニル）ピペリジン（２３０ｍｇ）を４（Ｒ）−ベンジル−３−（２（Ｒ）−クロロスルホニルメチル−３−メチルブチリル）オキサゾリジン−２−オン（３７３ｍｇ）のＤＣＭ（１０ｍｌ）及びトリエチルアミン（２００ｍｇ）の溶液に加え、この溶液を室温で２時間撹拌した。混合液をクエン酸溶液、重炭酸塩溶液、及びブラインで洗浄し、乾燥し、蒸発させた。残留物をシリカのクロマトグラフィーに通し（３０％エチル酢酸−ヘキサン）、生成物をＴＨＦに溶解した。過酸化水素（０．１５ｍｌ）を加え、混合液を氷冷し、水酸化リチウム（４０ｍｇ）の水溶液（５ｍｌ）を１滴ずつ加えた。混合液を２時間撹拌し、亜硫酸ナトリウム水溶液（１０ｗｔ／ｖ％、２０ｍｌ）でクエンチし、次いで体積が半分になるまで真空で蒸発させた。水層をＤＣＭ（２０ｍｌ）で洗浄し、次いで酸性化し、ＤＣＭ（５０ｍｌ）で抽出した。有機層を水（２０ｍｌ）及びブライン（２０ｍｌ）で洗浄し、乾燥し、蒸発させた。残留物を乾燥ＤＣＭ（１０ｍｌ）に溶解し、塩化オキサリル（１３０ｍｇ）を加え、次いでＤＭＦを１滴加えた。溶液を２時間撹拌し、真空で蒸発させ、共沸して乾燥させた。残留物をＴＨＦ（１０ｍｌ）に溶解し、ヒドロキシルアミン水溶液（０．５ｍｌ）を加え、溶液を２時間撹拌し、水（２０ｍｌ）で希釈し、蒸発させてＴＨＦを除いた。ろ過により固形生成物を回収し、ヘキサン−ＭＴＢＥ（１０ｍｌ）で洗浄して白色固体として表題化合物を得た（１５１ｍｇ）。
【実施例１４】
【０１６２】
２（Ｒ）−［４−（２−メチルフェニル）ピペリジン−１−スルホニルメチル］−Ｎ−ヒドロキシ−３−メチルブチルアミド
方法Ｂを用い、４−（２−メチルフェニル）ピペリジン（１７０ｍｇ）及び４（Ｒ）−ベンジル−３−（２（Ｒ）−クロロスルホニルメチル−３−メチルブチリル）オキサゾリジン−２−オン（３７０ｍｇ）から、白色固体として調製した（１６ｍｇ）。
【実施例１５】
【０１６３】
２（Ｒ）−［４−（２−フルオロフェニル）ピペリジン−１−スルホニルメチル］−Ｎ−ヒドロキシ−３−メチルブチルアミド
方法Ｂを用い、４（Ｒ）−ベンジル−３−（２（Ｒ）−クロロスルホニルメチル−３−メチルブチリル）オキサゾリジン−２−オン（１８０ｍｇ）及び４−（２−フルオロフェニル）ピペリジン（１００ｍｇ）から、ベージュ色固体として調製した（４５ｍｇ）。
方法Ｃ
【実施例１６】
【０１６４】
１−［４−（２−メトキシフェニル）ピペリジン−１−スルホニルメチル］シクロブタンカルボン酸ヒドロキシアミド
４−（２−メトキシフェニル）ピペリジン（２３０ｍｇ）を、１−（クロロスルホニルメチル）シクロブタンカルボン酸エチルエステル（２４０ｍｇ）及びトリエチルアミン（２００ｍｇ）のＤＣＭ溶液（２０ｍｌ）に加え、溶液を室温で３時間撹拌し、次いで水（２０ｍｌ）及びブライン（２０ｍｌ）で洗浄し、乾燥し、蒸発させた。残留物をメタノール（２０ｍｌ）に溶解し、水酸化リチウム（１００ｍｇ）水溶液（２０ｍｌ）を加えた。溶液を一夜撹拌し、次いで体積が半分になるまで蒸発させ、１Ｍ ＨＣｌで酸性化し、混合液をＤＣＭ（２０ｍｌ）で抽出した。溶媒を水（２０ｍｌ）及びブライン（２０ｍｌ）で洗浄し、乾燥し、蒸発させた。残留物をＤＣＭ（２０ｍｌ）に溶解し、塩化オキサリル（２００ｍｇ）を加え、次いでＤＭＦを１滴加えた。混合液を３時間撹拌し、蒸発させ、共沸して乾燥させた。残留物をＴＨＦ（２０ｍｌ）に溶解し、ヒドロキシルアミン水溶液（０．５ｍｌ）を加えた。溶液を３時間撹拌し、次いで真空で蒸発させた。残留物を水（１０ｍｌ）と共に粉砕して、固体生成物をろ過により回収して、白色固体として表題化合物を得た（６４ｍｇ）。
【実施例１７】
【０１６５】
１−［４−（２−メチルフェニル）ピペリジン−１−スルホニルメチル］シクロブタンカルボン酸ヒドロキシアミド
方法Ｃを用い、１−（クロロスルホニルメチル）シクロブタンカルボン酸エチルエステル（１００ｍｇ）及び４−（２−メチルフェニル）ピペリジン（１００ｍｇ）から調製し、白色固体として表題化合物を得た（７．３ｍｇ）。
【実施例１８】
【０１６６】
２（Ｒ）−［４−（２，４−ジクロロフェニル）ピペリジン−１−スルホニルメチル］−Ｎ−ヒドロキシ−３−メチルブチルアミド
方法Ａで記載した方法を用い、中間生成物３５（１１０ｍｇ）及び中間生成物５（１００ｍｇ）から白色固体として調製した（３５ｍｇ）。ＭＳ４２４（Ｍ＋１）。
【実施例１９】
【０１６７】
４−｛２−［４−（２，４−ジクロロフェニル）ピペリジン−１−スルホニル］−１（Ｒ）−ヒドロキシカルバモイルエチル｝ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
方法Ｂで記載した方法を用い、中間生成物３５（１６０ｍｇ）及び中間生成物２５（１３０ｍｇ）から調製し、白色固体として表題化合物を得た（１３ｍｇ）。
【実施例２０】
【０１６８】
４−｛２−［４−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）ピペリジン−１−スルホニル］−１（Ｒ）−ヒドロキシカルバモイルエチル｝ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
方法Ｂで記載した方法を用い、中間生成物３４（１７０ｍｇ）及び中間生成物２５（３５０ｍｇ）から白色固体として調製した（６０ｍｇ）。
【実施例２１】
【０１６９】
３−［４−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）ピペリジン−１−スルホニル］−Ｎ−ヒドロキシ−２（Ｒ）−（ピペリジン−４−イル）プロピオンアミド
実施例２３に記載した方法と同様の方法で、実施例２０（５０ｍｇ）、ＴＦＡ（１ｍｌ）及びＤＣＭ（５ｍｌ）から表題化合物を調製した。粗生成物をプレパラティブＨＰＬＣで精製し、無色固体として表題化合物を得た（６ｍｇ）。
【実施例２２】
【０１７０】
３−［４−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）ピペリジン−１−スルホニル］−Ｎ−ヒドロキシ−２（Ｒ）−（１−メチルピペリジン−４−イル）プロピオンアミド
実施例２１（６０ｍｇ）をＤＣＭ（１０ｍｌ）に溶解し、ホルムアルデヒド（３７％水溶液、０．２ｍｌ）及びトリアセトキシボロヒドリドナトリウム（ｓｏｄｉｕｍ ｔｒｉａｃｅｔｏｘｙｂｏｒｏｈｙｄｒｉｄｅ）（２００ｍｇ）のジクロロエタン溶液（２０ｍｌ）で処理した。混合液を２時間撹拌し、次いで重炭酸塩溶液（２０ｍｌ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、蒸発させ、残留物をＥｔＯＡｃ−ヘキサンから再結晶させて、無色固体として表題化合物を得た（３２ｍｇ）。
【実施例２３】
【０１７１】
３−［４−（２，４−ジクロロフェニル）ピペリジン−１−スルホニル］−Ｎ−ヒドロキシ−２（Ｒ）−（ピペリジン−４−イル）プロピオンアミド
実施例１９（８ｍｇ）をＤＣＭ（１０ｍｌ）に溶解し、ＴＦＡ（１ｍｌ）を加えた。溶液を２時間撹拌し、次いで真空で蒸発させ、ヘプタンで共沸して乾燥させた。粗生成物をＥｔＯＡｃ−ヘキサンから結晶化し、白色固体として表題化合物を得た（５ｍｇ）。
【実施例２４】
【０１７２】
３−［４−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）ピペリジン−１−スルホニル］−Ｎ−ヒドロキシ−２（Ｒ）−（テトラヒドロピラン−４−イル）プロピオンアミド
方法Ｂで記載した方法を用い、中間生成物３４（１００ｍｇ）及び中間生成物３３（１３０ｍｇ）から白色固体として調製した（９３ｍｇ）。
【実施例２５】
【０１７３】
３−［４−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）ピペリジン−１−スルホニル］−２（Ｒ）−（３，４−ジフルオロベンジル）−Ｎ−ヒドロキシプロピオンアミド
方法Ｂで記載した方法を用い、中間生成物５０（１００ｍｇ）及び中間生成物３４（８０ｍｇ）からベージュ色固体として調製した（２２．７ｍｇ）。
【実施例２６】
【０１７４】
２−シクロペンチル−Ｎ−ヒドロキシ−３−（４−ｏ−トリルピペリジン−１−スルフォニル）プロピオンアミド
方法Ａで記載した方法を用い、中間生成物４５（１００ｍｇ）及び４−（２−メチルフェニル）ピペリジン（８０ｍｇ）からベージュ色固体として調製した（８０ｍｇ）。
【０１７５】
本発明の化合物が、ＣＤ２３の分断を阻害する能力は、以下のアッセイを用いて測定することができる。
用いた略号
ＤＴＴ ジチオスレイトール
ＣＯ２ 二酸化炭素
ＦＣＳ ウシ胎児血清
ＩＬ−４ インターロイキン４
ＥＬＩＳＡ 酵素結合免疫吸着アッセイ
【０１７６】
原形質膜ＣＤ２３分断アッセイ
ＲＰＭＩ８８６６細胞を最初に２０ｍＭ Ｈｅｐｅｓ緩衝液（＋ＮａＣｌ １５０ｎＭ、ＭｇＣｌ２ １．５ｍＭ、ＤＴＴ１ｍＭを含み、ｐＨ７．５）に再懸濁し、ガラス製Ｄｏｕｎｃｅ型ホモジェナイザーでホモジェナイズし、次いで遠心分離し（４℃、５００ｇで５分間）、上清を除去して、細胞から原形質膜を分離した。膜の収量を最大にするために、残存した細胞ペレットに対しホモジェナイズのステップを２回引き続き繰り返した。次いで上清をプールし、更に遠心分離し（４℃、４８０００ｇで６０分間）、最終的に１ｍＭ重炭酸ナトリウムに再懸濁した。水性抽出法を用いて、原形質膜を更に濃厚にした（Ｍｏｒｒｅ，Ｄ．Ｊ．＆Ｍｏｒｒｅ，Ｄ．Ｍ．、１９８９年、Ｂｉｏ Ｔｅｃｈｎｉｑｕｅｓ７、９巻、９４６〜９５８頁）。
【０１７７】
阻害物質の存在下、及び存在なしに、原形質膜を３７℃で２時間インキュベートし（Ｍａｒｏｌｅｗｓｋｉら、１９９８年、Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｊ．３３３巻、５７３〜５７９頁）、その時間の後、マリマスタット（ｍａｒｉｍａｓｔａｔ）１００μＭを添加して反応を停止させた。原形質膜から分断された可溶性ＣＤ２３を０．２２μｍのミリポア（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ）フィルタープレートを通してろ過し、ＥＬＩＳＡにより定量した。阻害物質の濃度対％阻害をプロットして、ＩＣ５０値を計算した。
【０１７８】
本発明の化合物の作用上の効果は、以下のアッセイを用いて実証することができる。
【０１７９】
細胞性ＣＤ２３分断アッセイ
１０％ＦＣＳ含有ＲＰＭＩ１６４０培養液でＲＰＭＩ８８６６細胞系を増殖させたが、２回洗浄しアッセイの直前に無血清ＲＰＭＩ１６４０培養液に再懸濁した以外は慣例法で行った。次いで、阻害物質の存在下、及び存在なしで、細胞を平板に広げ、３７℃の［９５％空気］／［５％ＣＯ２］雰囲気中１時間インキュベートした（Ｃｈｒｉｓｔｉｅら、１９９７年、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．、２７巻、３２２８〜３２３５頁）。配分された時間の後、平板を遠心分離し、上清を除き、引き続き分断された可溶性ＣＤ２３をＥＬＩＳＡにより分析した。阻害物質の濃度対％阻害をプロットして、ＩＣ５０値を計算した。
【０１８０】
ヒトＩｇＥのｉｎ ｖｉｔｒｏ合成
ヒト扁桃組織からフィコール（ｆｉｃｏｌ）勾配で単核細胞を分離し、ＰＢＳ中で洗浄し、１０％ＦＣＳ含有ＲＰＭＩ１６４０培養液中に再懸濁した。次いで細胞を平板に広げ、［ＩＬ−４ ２０ｎｇ／ｍｌ］／［抗ＣＤ４０ ５μｇ／ｍｌ］で刺激し、阻害物質の存在下、及び存在なしで、３７℃の［９５％空気］／［５％ＣＯ２］雰囲気中で１４日間インキュベートした（Ｃｈｒｉｓｔｉｅら、１９９７年、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．、２７巻、３２２８〜３２３５頁）。配分された時間の後、平板を遠心分離し、上清を除き、引き続きヒトＩｇＥをＥＬＩＳＡにより分析した。阻害物質の濃度対％阻害をプロットして、ＩＣ５０値を計算した。
【０１８１】
結果
添付した実施例の化合物を、原形質膜ＣＤ２３分断アッセイで試験をしたところ、全て、１．０μＭより良好な（即ち、低い）ＩＣ５０値を有することが見出された。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、一連の新規なヒドロキサム酸スルホンアミド及びその誘導体、その調製方法、それを含む薬剤組成物、並びに医薬上のその使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
低親和性の免疫グロブリン（Ｉｇ）Ｅ受容体（ＦｃεＲＩＩ）としても知られているＣＤ２３は、様々な造血細胞及び構造細胞で発現されるＩＩ型内在性タンパク質である。ヒトでは、ＣＤ２３は４５ｋＤａのＣａ２＋依存性のＣ型レクチンであり、ＣＤ２３ａ及びＣＤ２３ｂの２つの形態で存在する（Ｃｌｉｎ．ａｎｄ Ｅｘｐ．Ａｌｌｅｒｇｙ、２０００年、３０巻、６０２〜６０５頁）。いずれの型もＢ細胞で認められ、ＣＤ２３ａは構成的に発現され、ＣＤ２３ｂは特にＩＬ−４により誘導される。ｂアイソフォームは、Ｔ細胞、ランゲルハンス細胞、単球、マクロファージ、血小板、好酸球などの非Ｂ細胞でも見られる。
【０００３】
ＣＤ２３は、ＩｇＥ受容体であるだけではなく、やはりＩｇＥに結合する可溶性分子（ｓＣＤ２３又はＩｇＥ結合因子）の膜結合型前駆体でもある（Ｓａｒｆａｔｉ，Ｍ．ら、Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｒｅｓ．、１９９２年、１１巻、２６０〜２７２頁）。分子量３７、３３、２９、２５、及び１７ｋＤａのｓＣＤ２３は、膜結合型ＣＤ２３のメタロプロテアーゼ開裂を含む自己触媒開裂プロセスにより生じる（Ｍａｒｏｌｅｗｓｋｉ，Ａ．ら、Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｊ．、１９９８年、３３３巻、５７３〜５７９頁）。
【０００４】
膜結合型ＣＤ２３は多機能性分子であり、それを発現する細胞のタイプに従って、細胞の接着、抗原の提示、Ｂ細胞及びＴ細胞の増殖及び分化、アポトーシスからの救済、細胞毒性メディエータの放出、並びにＩｇＥ合成の調節に及ぶ様々な機能を発揮することができる（Ｂｏｎｎｅｆｏｙ，Ｊ．ら、Ｉｎｔ．Ｒｅｖ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．、１９９７年、１６巻、１１３〜１２８頁）。ＣＤ２３は、アレルギー性疾患、自己免疫疾患、及び寄生虫疾患などのいくつかの病的状態、並びに慢性リンパ球性白血病などのＢ細胞リンパ球増殖性疾患で過剰発現すると仮定されている。
【０００５】
ｓＣＤ２３フラグメントは、単独で、又は他のサイトカインと共に、広範な種類の造血細胞に対していくつかの作用を発揮することができるという証拠が増えている。これらの作用には、ＩｇＥ合成の調節、Ｂ細胞及びＴ細胞の増殖促進、及び単球の遊走の阻害が含まれ、ｓＣＤ２３フラグメントはインターロイキン１（ＩＬ１）との相乗作用で初期胸腺細胞、骨髄性細胞前駆体、及びいくつかの胚中心Ｂ細胞の分化に関与することがある。
【０００６】
特に、分子量が大きい３つのｓＣＤ２３フラグメント（３７、３３、及び２９ｋＤａ）には、ＩｇＥ産生で主要な役割を果たすと思われる多機能性サイトカイン特性がある。ｓＣＤ２３の過剰形成は、外因性喘息、鼻炎、アレルギー性結膜炎、湿疹、アトピー性皮膚炎、アナフィラキシーなどのアレルギー性疾患の特徴であるＩｇＥの過剰産生と関連付けられている（Ｓｕｔｔｏｎ ａｎｄ Ｇｏｕｌｄ、Ｎａｔｕｒｅ、１９９３年、３６６巻、４２１〜４２８頁）。慢性関節リウマチ患者の滑液中で、ｓＣＤ２３のレベルの上昇も観察されている（Ｃｈｏｍａｒａｔ，Ｐ．ら、Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ ａｎｄ Ｒｈｅｕｍａｔｉｓｍ、１９９３年、３６巻、２３４〜２４２頁）。
【０００７】
細胞表面でＩｇＥがＣＤ２３を架橋することでＩｇＥ産生に対する負のフィードバックが送られ、ｓＣＤ２３の放出が阻害されることが示されている。しかし、柄領域の部分を保持する２５ｋＤａより大きいｓＣＤ２３フラグメントは、少なくとも次の２つの機序によりＩｇＥ産生を促進することができる。即ち、１）ｓＣＤ２３が、おそらくＣＤ２１トリガリングを介して直接ＩｇＥ産生を刺激すること、２）ｓＣＤ２３フラグメントが、ビヒクル中でＩｇＥを捕捉することができ、したがって膜結合型ＣＤ２３を介して負のフィードバックを防ぐことができることである。したがって、ｓＣＤ２３の形成を阻害する能力のある化合物は、１）分子量のより大きい可溶性フラグメントの免疫刺激作用を阻害する作用、２）Ｂ細胞表面上でＣＤ２３のレベルを維持することによりＩｇＥ合成の負のフィードバック阻害を増強する作用の２つの作用を有するはずである。その上、ＣＤ２３の開裂を阻害すると、ｓＣＤ２３が誘導する単球の活性化及びメディエータの形成が低下し、それにより炎症反応が軽減するはずである。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
最近まで、アレルギー性反応を調節する治療上の取組みは、ＩｇＥ産生の制御を直接扱うのではなく反応を引き起こすと考えられるメディエータに注目していた（Ｃｈｒｉｓｔｉｅ，Ｇ．ら、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．、１９９７年、２７巻、３２２８〜３２３５頁）。ＩｇＥ合成の調節において治療的に関連する制御ポイントに対する１つの提案された取組みは、ＣＤ２３のｓＣＤ２３へのプロセシングを調節することである。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
我々は、今回、ＣＤ２３分断の強力な阻害物質である、あるクラスのヒドロキサム酸スルホンアミドを見出した。したがって、この化合物はＩｇＥ産生に伴うアレルギー性疾患の治療及び／又は予防に特に適する。
【００１０】
即ち、我々が提供するのは、式（１）の化合物：
【化１】
［式中、
Ｃｙは、アリール基又はヘテロアリール基であり、
ｍは、０、又は整数１、２、若しくは３であり、
ｎは、０、又は整数１、２、若しくは３であり、ｍとｎとの和は０、又は整数１、２、若しくは３であり、
Ｒ１は、Ｃ１〜６アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、−Ｃ１〜６アルキルアリール、−Ｃ１〜６アルキルへテロアリール、−Ｃ１〜６アルキルへテロシクロアルキル、又は−Ｃ１〜６アルキルＣ３〜６シクロアルキルから選択される基であり、Ｒ１基として又はＲ１基の一部として存在するアリール基又はヘテロアリール基はそれぞれ、Ｒ７基から選択される１、２、又は３個の置換基で場合により置換されていてもよく、Ｒ７はそれぞれ同一又は異なっていてもよく、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｒ７ａ、−ＣＯＮ（Ｒ７ａ）２、又は−ＣＯＲ７ａから選択される原子又は基であり、Ｒ１基として又はＲ１基の一部として存在する、アルキル基、ヘテロシクロアルキル基、又はシクロアルキル基はそれぞれ、Ｒ８基から選択される１、２、又は３個の置換基で場合により置換されていてもよく、Ｒ８はそれぞれ、同一又は異なっていてもよく、Ｆ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、＝Ｏ、＝ＮＯＲ１０、−ＣＯ２Ｒ８ａ、−ＣＯＮ（Ｒ８ａ）２、又は−ＣＯＲ８ａから選択される原子又は基であり、
Ｒ７ａは、同一又は異なっていてもよく、それぞれ水素原子、又はＣ１〜６アルキル基、若しくはＣ１〜６ハロアルキル基であり、
Ｒ８ａは、同一又は異なっていてもよく、それぞれ水素原子、又はＣ１〜６アルキル基、若しくはＣ１〜６ハロアルキル基であり、
Ｒ１０は、水素原子又はＣ１〜３アルキル基であり、
Ｒ２は、水素原子又はＣ１〜３アルキル基であり、
或いは、Ｒ１及びＲ２は、それらが結合している炭素原子と共に、Ｒ９基から選択される１、２、又は３個の置換基で場合により置換されたＣ３〜６シクロアルキル基又はヘテロシクロアルキル基を形成し、Ｒ９はそれぞれ同一又は異なっていてもよく、Ｆ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、＝Ｏ、＝ＮＯＲ１０、−ＣＯ２Ｒ８ａ、−ＣＯＮ（Ｒ８ａ）２、又は−ＣＯＲ８ａから選択される原子又は基であり、
Ｒ３は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３ハロアルキル、Ｃ１〜３アルコキシ、Ｃ１〜３ハロアルコキシ、又は−ＣＮから選択される原子又は基であり、
Ｒ４は、水素、Ｆ、Ｃｌ、若しくはＢｒ原子、又はＣ１〜３アルキル、Ｃ１〜３ハロアルキル、Ｃ１〜３アルコキシ、Ｃ１〜３ハロアルコキシ、−ＣＮ、−ＳＯ２Ｒ５、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）２、−ＣＯＮ（Ｒ６）２、−Ｎ（Ｒ６）２、−ＮＨＳＯ２Ｒ５、若しくは−ＮＨＣＯＲ５の基であり、
Ｒ５は、Ｃ１〜３アルキル基であり、
Ｒ６は、同一又は異なっていてもよく、それぞれ水素原子、又はＣ１〜３アルキル基であり、
Ｒａ及びＲｂは、同一又は異なっていてもよく、それぞれ水素又はＣ１〜３アルキルから選択される原子又は基であり、或いはＲａ及びＲｂは結合してＲ１及びＲ２で定義したＣ３〜６シクロアルキル基又はヘテロシクロアルキル基を形成することができる］
及びその塩、溶媒和化合物、水和物、互変異性体、異性体、又はＮ−オキシドである。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１１】
式（１）のある種の化合物は、幾何異性体（Ｅ又はＺ異性体）として存在することができることを理解されたい。この化合物はまた、１つ又は複数のキラル中心を有することがあり、鏡像異性体又はジアステレオマーとして存在することがある。本発明は、全てのそのような幾何異性体、鏡像異性体、ジアステレオマー、及びラセミ化合物を含むそれらの混合物にまで拡張されることを理解されたい。式（１）及び下記の式は、他に記載又は説明がなければ、個々の異性体及びそれらの混合物全てを表すことが意図される。更に、式（１）の化合物は、互変異性体、例えばケト（ＣＨ２Ｃ＝Ｏ）−エノール（ＣＨ＝ＣＨＯＨ）互変異性体として存在することがある。
【００１２】
所望により本発明の化合物は薬剤上許容されるプロドラッグ型、例えば保護されたヒドロキサム酸誘導体（例えば、Ｏ−ベンゾイルなど、Ｎ−又はＯ−のどちらかが置換された誘導体として）として投与することができることも理解されたい。プロドラッグは、ｉｎ ｖｉｖｏで式（１）の活性化合物に変換されることがあり、本発明はそのようなプロドラッグにまで拡張されることが意図されることを、更に理解されたい。
【００１３】
式（１）で表される本発明の化合物、及び下記の更に特定の説明において、置換基に関して用いられる一般的な用語のいくつかは、他に明記されなければ、以下の原子又は基を含むと理解されたい。
【００１４】
即ち、本明細書で用いられる「Ｃ１〜６アルキル」という語は、基として又は基の一部分として存在しようと、直鎖又は分枝のＣ１〜６アルキル基、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、若しくはネオペンチルを意味する。「Ｃ１〜３アルキル」という語は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、若しくはイソプロピルから選択される、直鎖又は分枝のＣ１〜３アルキル基を意味する。
【００１５】
「Ｃ３〜６シクロアルキル基」という語は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、又はシクロヘキシルから選択される、非芳香族環状飽和Ｃ３〜６環系を意味する。
【００１６】
「ヘテロシクロアルキル基」という語は、１、２、又は３個のＬ２リンカー原子又は基を含む３から１０員の飽和単環式又は多環式炭化水素環系を意味する。適当なＬ２原子又は基の具体的な例には、−Ｏ−、−Ｓ−、及び−Ｎ（Ｒ１１）−が含まれ、Ｒ１１は、水素原子又はＣ１〜６アルキル基である。
【００１７】
ヘテロシクロアルキル基の具体的な例として、単環式の３から７員環系、例えばアゼチジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオフェニル、テトラヒドロチオピラニル、ピロリジニル、オキサゾリジニル、１，３−ジオキソラニルなどのジオキソラニル（ｄｉｏｘｏｌａｎｙｌ）、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、チアゾリジニル、ピペリジニル、１，４−ジオキサニル、モルホリニル、１，４−ジチアニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、Ｎ−Ｃ１〜６アルキルピペラジニル、Ｎ−Ｃ１〜６アルキルピロリジニル、Ｎ−Ｃ１〜６アルキルピペリジニル、Ｎ−Ｃ１〜６アルキルモルホリニル、ホモピペラジニル、或いは多環式の７から１０員環系、例えばキヌクリジニル、又は１，４−ジオキサスピロ［４，５］デカニルが含まれる。
【００１８】
共に結合してＲ１及びＲ２を、又は共に結合してＲａ及びＲｂを表すことのできる典型的なヘテロシクロアルキル基には、単環式の３から７員環系、例えば、アゼチジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピロリジニル、及びピペリジニルが含まれる。
【００１９】
ヘテロシクロアルキル基は任意の利用可能な炭素原子により、又はＣ１〜６アルキルヘテロシクロアルキル基の一部の場合は、適宜、任意の炭素原子、若しくは窒素原子などのヘテロ原子により式（１）の化合物の残りの部分と結合することができる。
【００２０】
「ハロゲン原子」という語は、フッ素、塩素、臭素、又はヨウ素原子を含むことが意図される。
【００２１】
「Ｃ１〜６ハロアルキル」という語は、１、２、又は３個の先に記載したハロゲン原子によって置換された本明細書で定義したＣ１〜６アルキル基を含むことが意図される。同様に、「Ｃ１〜３ハロアルキル」という語は、１、２、又は３個の先に記載したハロゲン原子によって置換された本明細書で定義したＣ１〜３アルキル基を含むことが意図される。このような基の具体的な例として、−ＣＦ３、−ＣＣｌ３、−ＣＨＦ２、−ＣＨＣｌ２、−ＣＨ２Ｆ、及び−ＣＨ２Ｃｌ基が含まれる。
【００２２】
本明細書で用いられる「Ｃ１〜６アルコキシ」という語は、直鎖又は分枝のＣ１〜６アルコキシ基、例えば、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、又はｔｅｒｔ−ブトキシを意味する。同様に、本明細書で用いられる「Ｃ１〜３アルコキシ」は、直鎖又は分枝のＣ１〜３アルコキシ基、例えば、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、又はイソプロポキシを意味する。
【００２３】
本明細書で用いられる「Ｃ１〜６ハロアルコキシ」という語は、１、２、又は３個の上記に記載したハロゲン原子によって置換された本明細書で定義されるあらゆるＣ１〜６アルコキシ基を含む。同様に、「Ｃ１〜３ハロアルコキシ」という語は、１、２、又は３個の上記に記載したハロゲン原子によって置換された本明細書で定義されるあらゆるＣ１〜３アルコキシ基を含む。具体的な例として、−ＯＣＦ３、−ＯＣＣｌ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＨＣｌ２、−ＯＣＨ２Ｆ、及び−ＯＣＨ２Ｃｌ基が含まれる。
【００２４】
「アリール」という語は、１個の環又は２個の縮合環を有する芳香族炭素環式の基を意味する。これには、例えば、フェニル及びナフチルが含まれる。
【００２５】
「ヘテロアリール」という語は、５から１０員の単環式又は多環式芳香族炭化水素環系を意味し、この環系の１、２、又は３個の原子は、窒素、酸素、又はイオウ（或いは、それらの酸化された型、例えばＮ−オキシド）の中から選択される炭素以外の元素である。単環式ヘテロアリール基には、例えば、酸素、イオウ、又は窒素原子から選択されるヘテロ原子を１、２、又は３個含む、５又は６員のヘテロアリール基が含まれる。
【００２６】
このタイプの単環式ヘテロアリール基の具体的な例には、ピロリル、フリル、チエニル、イミダゾリル、Ｎ−Ｃ１〜６アルキルイミダゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、テトラゾリル、トリアジニル、及びピリジル−Ｎ−オキシドが含まれる。
【００２７】
このタイプの二環式ヘテロアリール基の具体的な例には、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、インドリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズオキサゾリル、ベンズイソキサゾリル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、ピリド［３，４−ｂ］ピリジル、ピリド［３，２−ｂ］ピリジル、ピリド［４，３−ｂ］ピリジル、キノリニル、及びイソキノリニルが含まれる。
【００２８】
ヘテロアリール基は、式（１）の化合物の残りの部分に、あらゆる可能な炭素原子により結合することができる。
【００２９】
「−Ｃ１〜６アルキルアリール」、「−Ｃ１〜６アルキルヘテロアリール」、「−Ｃ１〜６アルキルヘテロシクロアルキル」、及び「−Ｃ１〜６アルキルＣ３〜６シクロアルキル」という語は、その末端の水素原子が本明細書に記載されたアリール基、ヘテロアリール基、ヘテロシクロアルキル基、又はＣ３〜６シクロアルキル基によって取り換えられた、本明細書で定義されるＣ１〜６アルキル基を意味する。
【００３０】
式（１）の化合物にある種の置換基が存在すると、この化合物の塩を形成することができることがある。適当な塩には、薬剤上許容される塩、例えば、無機酸又は有機酸に由来する酸付加塩、並びに無機塩基又は有機塩基に由来する塩が含まれる。
【００３１】
酸付加塩には、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、アルキルスルホン酸塩（例えばメタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、又はイソチオネート）、アリールスルホン酸塩（例えば、ｐ−トルエンスルホン酸塩、ベシル酸塩、又はナプシル酸塩）、リン酸塩、硫酸塩、硫酸水素塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、プロピオン酸塩、クエン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、乳酸塩、シュウ酸塩、酒石酸塩、及び安息香酸塩が含まれる。
【００３２】
無機塩基又は有機塩基に由来する塩には、ナトリウム塩又はカリウム塩などのアルカリ金属塩、マグネシウム塩又はカルシウム塩などのアルカリ土類金属塩、及びモルホリン塩、ピペリジン塩、ジメチルアミン塩、又はジエチルアミン塩などの有機アミン塩が含まれる。
【００３３】
本発明による化合物の特に有用な塩には、薬剤上許容される塩、特に酸付加の薬剤上許容される塩が含まれる。
【００３４】
式（１）の化合物の１つのグループは、式（２）：
【化２】
［式中、ｍ、ｎ、Ｃｙ、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒ１、Ｒ３、及びＲ４は、本明細書で式（１）の化合物に対して定義した通りである］
を有し、及びその塩、溶媒和化合物、水和物、互変異性体、異性体、又はＮ−オキシドである。
【００３５】
本発明の化合物の１つの特定のグループでは、Ｃｙはフェニル基、又は単環式ヘテロアリール基、特に、ピリジル、ピリミジニル、若しくはピラジニルである。
【００３６】
Ｃｙがフェニル基であるのが典型的である。
【００３７】
式（１）の化合物の別のグループは、式（３）：
【化３】
［式中、ｍ、ｎ、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４は、本明細書で式（１）の化合物に対して定義された通りである］
を有し、及びその塩、溶媒和化合物、水和物、互変異性体、異性体、又はＮ−オキシドである。
【００３８】
式（３）の化合物のある特定のグループは、式（４）：
【化４】
［式中、ｍ、ｎ、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒ１、Ｒ３、及びＲ４は、本明細書で定義された通りである］
を有し、及びその塩、溶媒和化合物、水和物、互変異性体、異性体、又はＮ−オキシドである。
【００３９】
本発明の別の特定の態様では、Ｒａ及びＲｂは、それぞれ水素原子である。
【００４０】
本発明の別の特定の態様では、ｍは整数１であり、ｎは０又は整数１である。
【００４１】
式（１）、（２）、（３）、又は（４）の化合物のあるグループでは、ｎは整数１であるのが好ましい。このタイプの化合物では、ｍは特に整数１である。
【００４２】
本発明の化合物の１つの特定のグループでは、Ｒ２は水素原子である。
【００４３】
式（１）、（２）、（３）、又は（４）の化合物のあるグループでは、Ｒ１は、Ｃ１〜６アルキル、フェニル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、−（ＣＨ２）１〜２フェニル、−（ＣＨ２）１〜２ヘテロアリール、−（ＣＨ２）１〜２ヘテロシクロアルキル、又は−（ＣＨ２）１〜２Ｃ３〜６シクロアルキルから選択される基であり、フェニル又はヘテロアリール基はそれぞれ、Ｒ１基として又はＲ１基の一部として存在し、本明細書で定義されるＲ７基から選択される１、２、又は３個の置換基で場合により置換されていてもよく、アルキル基、ヘテロシクロアルキル基、又はシクロアルキル基はそれぞれ、Ｒ１基として又はＲ１基の一部として存在し、本明細書で定義されるＲ８基から選択される１、２、又は３個の置換基で場合により置換されていてもよい。
【００４４】
式（１）、（２）、（３）、又は（４）の化合物の更なるグループでは、Ｒ１は、場合により置換されたＣ１〜６アルキル、フェニル、ヘテロシクロアルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、又は−（ＣＨ２）１〜２フェニルから選択される基である。
【００４５】
特定のＲ１の例には、Ｃ１〜６アルキル、例えば、イソプロピル、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリル、フリル、チエニル、イミダゾリル、Ｎ−Ｃ１〜６アルキルイミダゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル、ピロリジニル、１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカニル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、−ＣＨ２フェニル、又は−ＣＨ２ピリジルが含まれる。
【００４６】
式（１）、（２）、（３）、又は（４）の化合物の１つの特定のグループでは、Ｒ１は、イソプロピル基、フェニル基、３，４−ジフルオロフェニル基、テトラヒドロピラニル基、シクロペンチル基、−ＣＨ２フェニル基、又は−（ＣＨ２）−３，４−ジフルオロフェニル基、特にイソプロピル、フェニル、又は−ＣＨ２フェニルである。更なる典型的な例には、ピペリジン−４−イル、１−メチルピペリジン−４−イル、１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペリジン−４−イル、テトラヒドロピラン−４−イル、シクロペンチル、及び３，４−ジフルオロベンジルが含まれる。
【００４７】
本発明の化合物の１つのグループでは、Ｒ７は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、又は−ＣＮから選択される原子又は基である。
【００４８】
本発明の化合物において、Ｒ７は、例えば、Ｆ、Ｃｌ、メチル、−ＣＦ３、−ＣＦ２Ｈ、メトキシ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＦ２Ｈ、又は−ＣＮから選択される原子又は基であることができる。Ｒ７基の更なる例には、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２ＣＨ３、−ＣＯ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＯ２Ｃ（ＣＨ３）３、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮ（Ｈ）ＣＨ３、−ＣＯＮ（ＣＨ３）２、又は−ＣＯＣＨ３が含まれる。本発明の１つの特定の態様においては、Ｒ７はＦ原子である。
【００４９】
本発明の化合物の１つのグループでは、Ｒ８は、Ｆ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、＝Ｏ、又は＝ＮＯＲ１０から選択される原子又は基である。
【００５０】
本発明の化合物において、Ｒ８は、例えば、Ｆ、メチル、−ＣＦ３、−ＣＦ２Ｈ、メトキシ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＦ２Ｈ、＝Ｏ、＝ＮＯＨ、又は＝ＮＯＣＨ３から選択される原子又は基であることができる。Ｒ８基の更なる例には、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２ＣＨ３、−ＣＯ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＯ２Ｃ（ＣＨ３）３、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮ（Ｈ）ＣＨ３、−ＣＯＮ（ＣＨ３）２、又は−ＣＯＣＨ３基、特に−ＣＯ２Ｃ（ＣＨ３）３が含まれる。Ｒ８基の更に具体的な例として、メチル及び−ＣＯ２Ｃ（ＣＨ３）３が含まれる。
【００５１】
本発明の化合物の別のグループは、式（１）又は（３）を有し、式中、Ｒ１及びＲ２はそれらが結合している炭素原子と共にＣ３〜６シクロアルキル基、特に、場合により本明細書で定義されるＲ９で置換されたシクロブチルを形成する。
【００５２】
本発明の化合物の１つのグループでは、Ｒ９は、Ｆ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、＝Ｏ、又は＝ＮＯＲ１０から選択される原子又は基である。
【００５３】
本発明の化合物の１つのグループでは、Ｒ９は、Ｆ、メチル、−ＣＦ３、−ＣＦ２Ｈ、メトキシ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＦ２Ｈ、＝Ｏ、＝ＮＯＨ、又は＝ＮＯＣＨ３から選択される原子又は基である。
【００５４】
Ｒ３の具体的な例には、Ｆ、Ｃｌ、メチル、エチル、イソプロピル、−ＣＦ３、−ＣＦ２Ｈ、メトキシ、エトキシ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＦ２Ｈ、又は−ＣＮが含まれる。式（１）、（２）、（３）、又は（４）の化合物の１つのグループでは、Ｒ３は、Ｆ原子、或いはメチル基、−ＣＦ３基、メトキシ基、又は−ＯＣＦ２Ｈ基である。典型的にはＲ３は、Ｃｌ原子であることもできる。
【００５５】
Ｒ４の具体的な例として、水素、Ｆ、Ｃｌ、メチル、エチル、イソプロピル、−ＣＦ３、−ＣＦ２Ｈ、メトキシ、エトキシ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＦ２Ｈ、−ＣＮ、−ＳＯ２ＣＨ３、−ＳＯ２Ｎ（Ｈ）２、−ＳＯ２Ｎ（ＣＨ３）２、−ＳＯ２Ｎ（Ｈ）ＣＨ３、−ＣＯＮ（Ｈ）２、−ＣＯＮ（ＣＨ３）２、−ＣＯＮ（Ｈ）ＣＨ３、−Ｎ（Ｈ）２、−Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｎ（Ｈ）ＣＨ３、−ＮＨＳＯ２ＣＨ３、及び−ＮＨＣＯＣＨ３が含まれる。式（１）、（２）、（３）、又は（４）の化合物の１つのグループでは、Ｒ４は、水素、Ｆ、若しくはＣｌ原子、又はメチル基、−ＣＦ３基、メトキシ基、若しくは−ＯＣＦ２Ｈ基であり、特に水素、フッ素、又は塩素原子である。
【００５６】
本発明のある種の化合物は、マトリックスのメタロプロテイナーゼを阻害する能力を比較すると、驚くほどＣＤ２３の選択性が良好でもある。こういったマトリックスのメタロプロテイナーゼの例として、ＭＭＰ９及びＭＭＰ１３が含まれる。このような化合物は、アレルギー性疾患及び本明細書に記載された他の疾患など、ＣＤ２３が役割を果たす疾患の治療に特に有用である。この有用な特性を有する本発明の化合物には、Ｒ３がＦ、Ｃｌ、Ｃ１〜３アルキル、又はＣ１〜３アルコキシから選択される原子又は基である式（１）、（２）、（３）、又は（４）の化合物が含まれる。特に好ましい化合物のグループは、Ｒ３がＣ１〜３アルキル特にメチル、又はＣ１〜３アルコキシ特にメトキシ基である。
【００５７】
このタイプの特定の化合物には、
２−［４−（２−メトキシフェニル）ピペリジン−１−スルホニルメチル］−Ｎ−ヒドロキシ−３−メチルブチルアミド；
２−［４−（２−メチル−４−フルオロフェニル）ピペリジン−１−スルホニルメチル］−Ｎ−ヒドロキシ−３−メチルブチルアミド；
２−ベンジル−Ｎ−ヒドロキシ−３−［４−（２−メトキシフェニル）ピペリジン−１−スルホニル］プロピオンアミド；
２−ベンジル−Ｎ−ヒドロキシ−３−［４−（２−メチルフェニル）ピペリジン−１−スルホニル］プロピオンアミド；
Ｎ−ヒドロキシ−３−［４−（２−メトキシフェニル）ピペリジン−１−スルホニル］−２−フェニルプロピオンアミド；
２（Ｒ）−［４−（２−メトキシフェニル）ピペリジン−１−スルホニルメチル］−Ｎ−ヒドロキシ−３−メチルブチルアミド；
２（Ｒ）−［４−（２−メチルフェニル）ピペリジン−１−スルホニルメチル］−Ｎ−ヒドロキシ−３−メチルブチルアミド；
１−［４−（２−メトキシフェニル）ピペリジン−１−スルホニルメチル］シクロブタンカルボン酸ヒドロキシアミド；
１−［４−（２−メチルフェニル）ピペリジン−１−スルホニルメチル］シクロブタンカルボン酸ヒドロキシアミド；
及びその塩、溶媒和化合物、水和物、互変異性体、異性体、又はＮ−オキシドが含まれる。
【００５８】
式（１）、（２）、（３）、又は（４）の化合物は、ＣＤ２３分断の強力な阻害物質である。これらの化合物がこのように作用する能力は、下記の実施例に記載したような試験を用いて簡単に決定することができる。これらのマトリックスのメタロプロテイナーゼの阻害に関する、本発明のある種の化合物の選択性プロファイルは、国際特許出願（Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｐａｔｅｎｔ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ）ＷＯ−Ａ−９８／０５６３５の実施例Ｄに記載されているアッセイを用いて決定することができる。
【００５９】
したがって、本発明の化合物は、ｓＣＤ２３のレベルの上昇に伴う病状の治療に用いることができる。このような疾患及び障害を治療する薬物を製造するために、本発明は、そのような使用、及び一般には式（１）、（２）、（３）、又は（４）の化合物の使用に拡張される。
【００６０】
本発明の化合物を用いることができる特定の使用には、喘息などのアレルギー性疾患、アトピー性皮膚炎及び他のアトピー性疾患、アレルギー性鼻炎、食品アレルギーなどの胃腸アレルギー、好酸球増加症、結膜炎、糸球体腎炎、移植片対宿主疾患、全身性アナフィラキシー又は過敏性反応、じんましん、ショック、薬物アレルギー、虫刺されアレルギー又は寄生虫感染が含まれる。
【００６１】
特定の実施形態では、本発明の化合物は、病因とは関係なく前述の例示した障害の治療、例えば、喘息、アトピー性皮膚炎、又はアレルギー性鼻炎の治療に有用である。
【００６２】
本発明の化合物は、慢性関節リウマチ又は乾癬などの炎症性疾患、及びリンパ腫又は白血病などの新生物疾患を含む、ｓＣＤ２３が関与する他の疾患にも使用することができる。
【００６３】
式（１）、（２）、（３）、又は（４）の化合物は、単独で、又は喘息、及びアトピー性皮膚炎、並びに本明細書で論じられる病状を含むアレルギー性障害及び疾患を予防し、治療するのに関連する用途を有する他の化合物と組み合わせて使用することができる。
【００６４】
疾患を予防し、又は治療するために、本発明による化合物を薬剤組成物として投与することができ、本発明の更なる態様により、我々は、式（１）、（２）、（３）、又は（４）の化合物を１つ又は複数の薬剤上許容される担体、賦形剤、又は希釈剤と共に含む薬剤組成物を提供する。
【００６５】
本発明の代替の組成物は、式（１）、（２）、（３）、若しくは（４）の化合物、又はその塩、免疫抑制薬又は抗炎症薬から選択される更なる薬剤、及びあらゆる薬剤上許容される担体、アジュバント、又はビヒクルを含む。
【００６６】
本発明による薬剤組成物は、経口、バッカル、非経口、経鼻、局所、経膣、若しくは直腸投与に適当な形態、又は吸入若しくは通気法による投与に適当な形態を取ることができる。
【００６７】
経口投与には、薬剤組成物は、結合剤（例えば、アルファ化トウモロコシデンプン、ポリビニルピロリドン、若しくはヒドロキシプロピルメチルセルロース）、増量剤（例えば、乳糖、微晶質セルロース、若しくはリン酸水素カルシウム）、滑沢剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルク、若しくはシリカ）、崩壊剤（例えば、バレイショデンプン、若しくはグリコール酸ナトリウム）、又は湿潤剤（例えば、ラウリル硫酸ナトリウム）などの薬剤上許容される賦形剤と共に慣用的方法により調製された、錠剤、トローチ剤、又はカプセル剤などの形態をとることができる。錠剤は、当技術分野でよく知られた方法によりコーティングすることができる。経口投与用の液体製剤は、溶液剤、シロップ剤、若しくは懸濁剤などの形態をとることができ、又は使用前に水若しくは他の適当なビヒクルで構成する乾燥製品として提供することができる。こういった液体製剤は、懸濁化剤、乳化剤、非水性ビヒクル、保存剤などの薬剤上許容される添加剤と共に慣用的方法により調製することができる。製剤はまた、適宜、緩衝塩、及び香味料、着色料、又は甘味料を含むことができる。
【００６８】
経口投与用の製剤は、有効成分を制御放出するために適切に調合することができる。
【００６９】
バッカル投与には、組成物は慣用法で調合された錠剤又はトローチ剤の形態をとることができる。
【００７０】
式（１）、（２）、（３）、又は（４）の化合物は、例えば、ボーラス注射又は点滴などの注入による非経口投与用に調合することができる。注入用の製剤は、例えば、ガラスアンプルなどの単位投与形態、又はガラスバイアルなどの多回投与容器で提供することができる。注入用の組成物は、油性又は水性ビヒクル中の懸濁剤、溶液剤、又は乳化剤などの形態をとることができ、懸濁化剤、安定剤、保存剤、及び／又は分散剤などの調合用物質を含むことができる。或いは、有効成分は、使用前に発熱性物質を含まない滅菌水などの適当なビヒクルで構成するための粉末形態であることができる。粒子が媒介する投与として、式（１）、（２）、（３）、又は（４）の化合物を微細金粒子などの粒子上にコーティングすることができる。
【００７１】
上記に述べた製剤に加えて、式（１）、（２）、（３）、又は（４）の化合物を、デポ製剤として調合することもできる。このような長時間作用性製剤は、植込みにより、又は筋肉注射により投与することができる。
【００７２】
経鼻投与又は吸入による投与には、本発明による使用のための化合物は、適当な噴射剤（例えば、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素、若しくは他の適当なガス、又はガスの混合）の使用と共に、加圧包装又はネブライザー用のエアロゾルスプレー体裁の形態で好都合に送達される。
【００７３】
経膣又は直腸投与には、式（１）、（２）、（３）、又は（４）の化合物を坐剤として調合することができる。これらの製剤は、有効成分を、室温では固体であるが体温では液体である適当な非刺激性の賦形剤と混合して調製することができる。このような材料には、例えば、ココアバター、及びポリエチレングリコールが含まれる。
【００７４】
組成物を、所望により、有効成分を含む１つ又は複数の単位投与形態を含むことができる包装又はディスペンサー装置で提供することができる。包装又はディスペンサー装置には、投与するための指示書を添えることができる。
【００７５】
特定の病状の予防又は治療に必要とされる本発明の化合物の量は、選択された化合物及び治療する患者の病状に応じて変化する。しかし、一般的には１日投与量は、経口又はバッカル投与で約１００ｎｇ／ｋｇ体重から１００ｍｇ／ｋｇ体重まで、例えば約０．０１ｍｇ／ｋｇ体重から４０ｍｇ／ｋｇ体重まで、非経口投与で約１０ｎｇ／ｋｇ体重から５０ｍｇ／ｋｇ体重まで、経鼻投与又は吸入若しくは通気による投与では、約０．０５ｍｇから約１０００ｍｇまで、例えば約０．５ｍｇから約１０００ｍｇまでの範囲であることができる。
【００７６】
本発明による化合物は、新しい生物学的試験の開発における使用、及び新しい薬理学的物質の検索における使用のための薬理学的標準として使用することができる。本発明による化合物はまた、放射性標識することができる。
【００７７】
本発明の化合物は、概ね以下に記載したいくつかのプロセスにより、より具体的には下記の実施例で調製することができる。記載した反応の多くは、様々な化合物に適用することができ、したがって本発明の化合物を生成するためだけではなく、必要な場合にはその中間生成物もまた生成するために用いることができる、よく知られた標準的な合成方法である。
【００７８】
以下のプロセスの記載において、ｍ、ｎ、Ｃｙ、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４の記号を、図示の式で用いるときは、他に明記されない限り、式（１）、（２）、（３）、又は（４）に関して上記した基を表すと理解されたい。以下に記載する反応においては、反応性のある官能基、例えば、ヒドロキシ、アミノ、チオ、又はカルボキシ基が最終生成物に望まれる場合には、これらが望まれない反応に関与するのを避けるためにこれらを保護する必要があることがある。慣用の保護基は、標準的な方法に従って用いることができる（例えば、Ｇｒｅｅｎｅ，Ｔ．Ｗ．著「有機合成における保護基（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）」Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ発行（１９９９年）及び本明細書の実施例を参照されたい）。いくつかの例では、脱保護は、式（１）、（２）、（３）、又は（４）の化合物の合成の最終ステップであることがあり、以下に記載する本発明によるプロセスは保護基の除去にまで拡張されることを理解されたい。
【００７９】
したがって、本発明の更なる態様によると、式（１）の化合物又はその特定の異性体は、スキームＡに示される一般的な方法を用いて調製することができる。
【化５】
【００８０】
したがって、式（ｉｉｉ）の化合物で、Ｗが、例えば、メトキシ、エトキシ、若しくはｔｅｒｔ−ブトキシなどのアルコキシ基、又は４（Ｒ）−ベンジルオキサゾリジン−２−オンなどのキラル補助基である場合には、スルホニルクロリドを室温で（ｉ）アミンと（ｉｉ）トリエチルアミンなどのアミン塩基の存在下、ジクロロメタンなどのハロゲン化溶媒中で反応させるなどの、文献でよく知られた方法で調製することができる。
【００８１】
一般式（ｉ）の化合物は、当業者には知られており、又は当業者であれば、例えばＷＯ−Ａ−９９／２４３９９の文献で知られた条件、若しくは下記の実施例に記載した条件を用いて製造することができる。一般式（ｉｉ）の化合物は市販されており、又は文献で知られた方法を用いて、若しくは当業者に周知のあらゆる方法により製造される。
【００８２】
一般式（ｉｖ）のカルボン酸は、式（ｉｉｉ）の適切に保護されたカルボン酸の脱保護により調製することができる。例えば、Ｗがエトキシなどのアルコキシ基である場合には、水酸化リチウム水溶液などの塩基を用いることができる。或いは、Ｗがｔｅｒｔ−ブチル基である場合はトリフルオロ酢酸を用いることができ、Ｗが４（Ｒ）−ベンジルオキサゾリジン−２−オンなどのキラル補助基の場合には水酸化リチウム／過酸化水素を用いることができる。下記の実施例に記載したような、適切な溶媒及び温度条件を用いることができる。
【００８３】
一般式（１）のヒドロキサム酸は、文献でよく知られた条件を用いて調製することができる。例えば、式（ｉｖ）の酸を不活性溶媒（例えばジクロロメタン）中塩化オキサリルで処理すると中間生成物の酸塩化物が得られ、これは分離でき、又はできないこともあるが、室温などの適当な温度でヒドロキシルアミンと反応させ目的のヒドロキサム酸（１）が得られる。或いは、式（ｉｖ）の酸は、例えば塩酸１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドなどのジイミドを用いて、有利にはＮ−ヒドロキシベンゾトリアゾールのようなＮ−ヒドロキシ化合物などの触媒の存在下、例えば−１５℃のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中などの適当な条件を用いて、その後ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルヒドロキシルアミンなどの適当に保護されたヒドロキシルアミンを引き続き添加し、周囲温度に暖めることにより、その場所で活性化することができる。保護基は、例えば、０℃で水又はテトラブチルアンモニウムフッ化物、及び酢酸のテトラヒドロフラン溶液などの適当な条件を用いて取り除き、式（１）の目的のヒドロキサム酸を得ることができる。
【００８４】
式（ｉ）〜（ｉｖ）の中間生成物、及び式（１）、（２）、（３）、又は（４）の化合物を得るのに必要とされるあらゆる他の中間生成物が市販されていない場合には、当業者により周知の方法により、例えば、「炭素化合物に関するロッドの化学（Ｒｏｄｄ’ｓ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｃａｒｂｏｎ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ）」１〜１５巻及び補足（Ｅｌｓｅｖｉｅｒ Ｓｃｉｅｎｃｅ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ、１９８９年）、「有機合成のためのＦｉｅｓｅｒとＦｉｅｓｅｒの試薬（Ｆｉｅｓｅｒ ａｎｄ Ｆｉｅｓｅｒ’ｓ Ｒｅａｇｅｎｔｓ ｆｏｒ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）」１〜１９巻（Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ、１９９９年）、「総合複素環化学（Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）」Ｋａｔｒｉｔｚｋｙら編、１〜８巻、１９８４年、及び１〜１１巻、１９９４年、（Ｐｅｒｇａｍｏｎ）、「総合有機官能基変換（Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ Ｇｒｏｕｐ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ）」Ｋａｔｒｉｔｚｋｙら編、１〜７巻、１９９５年（Ｐｅｒｇａｍｏｎ）、「総合有機合成（Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）」Ｔｒｏｓｔ ａｎｄ Ｆｌｅｍｉｎｇ編、１〜９巻（Ｐｅｒｇａｍｏｎ、１９９１年）、「有機合成のための試薬事典（Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ ｏｆ Ｒｅａｇｅｎｔｓ ｆｏｒ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）」Ｐａｑｕｅｔｔｅ編、１〜８巻（Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ、１９９５年）、「Ｌａｒｏｃｋの総合有機変換（Ｌａｒｏｃｋ’ｓ Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ）」（ＶＣＨ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ社、１９８９年）、並びに「Ｍａｒｃｈの上級有機化学（Ｍａｒｃｈ’ｓ Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）」（Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ、１９９２年）などの参照文献に述べられた手順に従い調製することができる。
【００８５】
したがって、例えば、一般式（ｉｉ）のアミン、特にＣｙがフェニル基である場合は、スキームＢに示した一般的な方法を含む当業者に周知の方法を用いて調製することができる。
【化６】
【００８６】
したがって、適宜、一般式（ｖ）の化合物における芳香族ハロゲン置換基（例えばＸ＝Ｂｒ）などの脱離基Ｘをリチウム塩基（ｎ−ブチルリチウム又はｔｅｒｔ−ブチルリチウム等）などの塩基で、場合により低温、例えば約−７８℃で、テトラヒドロフランなどの溶媒中、処理することによりハロゲン−金属交換をさせ、次いで（Ｐがカルボベンジルオキシ基などの適当な保護基である場合は）一般式（ｖｉ）のケトンでクエンチして式（ｖｉｉ）のアルコールを得ることができる。このようにして形成したアルコールは、次いで酸触媒などの標準状態を用いて脱水し、式（ｖｉｉｉ）の化合物を産することができる。
【００８７】
或いは、式（ｖｉｉｉ）の化合物は、式（ｉｘ）のアリール亜鉛化学種などの亜鉛化学種を、当業者に周知の条件を用いてパラジウムを含む触媒などの触媒の存在下、式（ｘ）のトリフラートと反応させて調製することができる。
【００８８】
式（ｖｉｉｉ）の化合物は、次いで、パラジウム触媒の水素添加などの標準法を用いて還元され、保護基Ｐを含む式（ｘｉ）の化合物を産することができ、この化合物は、標準的な脱保護法を用いて式（ｉｉ）の化合物に変換することができる。反応条件を満足させるために合成の各段階で異なる保護基Ｐが必要とされることがあり、したがって標準法を用いて相互変換されることもあるということを、当業者なら理解されよう。
【００８９】
ｍ及びｎが両者とも整数１である式（ｉｉ）の化合物は、また、式（ｘｉｉ）：
【化７】
の化合物から、例えば、水素雰囲気下でパラジウム又はニッケル触媒を用いて、ピリジン環を選択的に水素化することにより調製することができる。一般式（ｘｉｉ）の化合物は、標準的なバイアリールカップリング法など、当業者に周知の方法を用いて調製することができる。
【００９０】
式（１）、（２）、（３）、若しくは（４）の化合物、又はあらゆる前述の中間生成物は、置換、酸化、還元、若しくは開裂反応を用いた１つ又は複数の標準的合成法により更に誘導することができることを理解されたい。特定の置換方法には、慣用的なアルキル化、アリール化、ヘテロアリール化、アシル化、チオアシル化、ハロゲン化、スルホニル化、ニトロ化、ホルミル化、及びカップリング技法が含まれる。これらの方法は、これらの化合物中に適当な官能基が存在する場合に、式（１）、（２）、（３）、若しくは（４）の他の化合物、又はあらゆる前述の中間生成物を得、或いは修飾するためにも用いることができることを理解されたい。
【００９１】
式（１）、（２）、（３）、又は（４）の化合物の塩は、式（１）、（２）、（３）、又は（４）の化合物を適当な溶媒又は溶媒の混合液中、例えば、エーテル（例えば、ジエチルエーテル）若しくはアルコール（例えば、エタノール）などの有機溶媒、又は水性溶媒中で、慣用の技法を用いて適当な塩基又は酸と反応させることにより調製することができる。式（１）、（２）、（３）、又は（４）の化合物の塩は、慣用のイオン交換クロマトグラフィー技法を用いて他の塩と交換することができる。
【００９２】
式（１）、（２）、（３）、又は（４）の化合物の特定の鏡像異性体を得たい場合には、鏡像異性体を分割するあらゆる適当な慣用の手順を用いて、対応する鏡像異性体の混合物から製造することができる。
【００９３】
したがって、例えば、塩などのジアステレオマー性の誘導体は、式（１）、（２）、（３）、又は（４）の鏡像異性体の混合物、例えばラセミ体と、キラル塩基などの適当なキラル化合物との反応により製造することができる。その後、ジアステレオマーは、結晶化などあらゆる慣用の手段により分離され、例えばジアステレオマーが塩の場合には酸で処理することにより、所望の鏡像異性体が回収される。
【００９４】
別の分割方法では、式（１）、（２）、（３）、又は（４）のラセミ体は、キラル高速液体クロマトグラフィーを用いて分離することができる。或いは、所望により、上記のプロセスの１つで適当なキラル中間生成物を用いることにより、特定の鏡像異性体を得ることができる。
【００９５】
クロマトグラフィー、再結晶化、及び他の慣用の分離手順を、また、所望により中間生成物又は最終生成物に用いて、本発明の特定の幾何異性体を得ることができる。
【００９６】
以下の実施例は本発明を例示するものである。温度は全て℃である。試薬の調製に対し実験上の詳細が記載されていない場合は、市販品であるか、又は文献で周知のものであり、それらに対してはＣＡＳ番号が引用してある。化合物は、ＭＤＬインフォメーションシステムＧｍｂＨ（Ｔｈｅｏｄｏｒ−Ｈａｕｓｓ−Ａｌｌｅｅ １０８，Ｄ−６０４８６ Ｆｒａｎｋｆｕｒｔ，Ｇｅｒｍａｎｙ）により提供された構造式名称変換（Ｂｅｉｌｓｔｅｉｎ Ａｕｔｏｎｏｍ）の助けにより命名してある。
【００９７】
１Ｈ ＮＭＲスペクトルは、他に示してなければ、３００ＭＨｚ又は４００ＭＨｚで得られたものである。
【００９８】
以下のＬＣＭＳ条件を用いて、本明細書に記載された保持時間（ＲＴ）が得られた。
ＬＣＭＳ条件
ＨＰ１１００（ダイオードアレイ）を、ＥＳＩモード、Ｐｏｓ／Ｎｅｇイオン化法のＦｉｎｎｉｇａｎ製ＬＣ−Ｑ質量分析計に接続する。
カラム：ＬｕｎａＣ１８（２） １００×４．６ｍｍ、粒子径５μｍのＡｎａｌｙｔｉｃａｌカラム
カラム温度：３５℃
移動相：Ａ：水＋０．０８％ギ酸
Ｂ：アセトニトリル＋０．１％ギ酸
流速：３ｍｌ／分
グラジエント：時間（分）：Ｂの配合％
０ ５
４．４ ９５
５．３０ ９５
５．３２ ５
６．５ ５
分析時間：６．５分
通常の注入容積：５μｌ
検出器波長：ＤＡＤ ２０５〜３３０ｎｍ
プレパラティブＬＣ条件
ギルソン（Ｇｉｌｓｏｎ）２１５リキッドハンドラー装置
カラム：ＬｕｎａＣ１８（２）２５０×２１．２ｍｍ、粒子径５μｍ ＰＲＥＰカラム
カラム温度：周囲温度
移動相：Ａ：水＋０．０８％ギ酸
Ｂ：アセトニトリル＋０．１％ギ酸
グラジエント：可変 ＬＣＭＳスクリーンにおける試料の保持に応じる
分析時間：２０分
流速：２０ｍｌ／分
通常の注入体積：２５ｍｇ／ｍｌ溶液を７５０μｌ
検出器波長：２１０及び２５４ｎｍ
使用した省略形
ＤＣＭ ジクロロメタン
ＴＨＦ テトラヒドロフラン
ＭｅＯＨ メタノール
ＤＭＦ Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＴＦＡ トリフルオロ酢酸
ＭＴＢＥ ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル
ｎＢｕＬｉ ｎ−ブチルリチウム
ヒューニッヒ（Ｈｕｎｉｇ’ｓ）塩基 Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン
ＣＤＣｌ３ 重水素化クロロホルム
ｄ６ＤＭＳＯ 重水素化ジメチルスルホキシド
メタノール−ｄ４ 重水素化メタノール
【００９９】
中間生成物１
３−メチル−２−メチレン酪酸
イソプロピルマロン酸（３０ｇ）を１，４−ジオキサン（２００ｍｌ）に溶解し、ピペリジン（３０ｍｌ）、次いでホルムアルデヒド水溶液（３０ｍｌ）を加えた。溶液を一夜撹拌し、得られた濃厚白色懸濁液を２時間、１００℃に加熱し、その後冷却して蒸発させた。混合液を水（４００ｍｌ）で希釈し、エーテル（２００ｍｌ）で洗浄し、クエン酸で酸性化してｐＨ４にし、ＤＣＭ（２００ｍｌ）で抽出した。溶媒を水（２００ｍｌ）及びブライン（２００ｍｌ）で洗浄し、乾燥し、蒸発して無色固体として表題化合物を得た（２５ｇ）。ＭＳ１１４（Ｍ）。
【０１００】
中間生成物２
２−ブロモメチル−３−メチル酪酸
３−メチル−２−メチレン酪酸（２５ｇ）を４８％臭化水素酸の酢酸溶液（１００ｍｌ）に溶解し、溶液を室温で一夜撹拌し、次いで水（３００ｍｌ）に加え、ジエチルエーテル（２×２００ｍｌ）で抽出した。溶媒を水（２００ｍｌ）及びブライン（２００ｍｌ）で洗浄し、乾燥し、蒸発して淡コハク色固体として表題化合物を得た（３３ｇ）。ＭＳ１９５（Ｍ）。
【０１０１】
中間生成物３
２−ブロモメチル−３−メチル酪酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
２−ブロモメチル−３−メチル酪酸（３３ｇ）をパール（Ｐａｒｒ）圧力反応容器中に入れ、−７８℃に冷却し、イソブチレン（２００ｍｌ）及びＤＣＭ（２００ｍｌ）を加え、次いで濃硫酸（１ｍｌ）を加えた。容器を密封し、混合液を室温で１８時間撹拌し、次いで注意して圧力を緩め、溶液を重炭酸ナトリウム飽和溶液（４００ｍｌ）に加えた。混合液をジエチルエーテル（２×２００ｍｌ）で抽出し、溶媒を水（２００ｍｌ）及びブライン（２００ｍｌ）で洗浄し、真空で蒸発させて無色液体として表題化合物を得た（３３ｇ）。ＭＳ２５１（Ｍ）。
【０１０２】
中間生成物４
２−アセチルスルファニルメチル−３−メチル酪酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
チオ酢酸カリウム（２０ｇ）を２−ブロモメチル−３−メチル酪酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３３ｇ）のＤＭＦ溶液（２００ｍｌ）に加え、褐色の混合液を１８時間撹拌し、次いで水（１リットル）に加え、混合液をジエチルエーテル（３００ｍｌ）で抽出した。溶媒を水、重炭酸ナトリウム飽和溶液、及びブラインで洗浄し、乾燥し、蒸発させてコハク色油として表題化合物を得た（２９ｇ）。ＭＳ２４６（Ｍ）。
【０１０３】
中間生成物５
２−クロロスルホニルメチル−３−メチル酪酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
０℃で１時間、２−アセチルスルファニルメチル−３−メチル酪酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２９ｇ）のＤＣＭ（１００ｍｌ）及び水（１００ｍｌ）溶液に塩素を通し、淡緑色溶液を得た。相を分離し、有機層を、水（２００ｍｌ）、重炭酸ナトリウム溶液（２００ｍｌ）、及びブライン（２００ｍｌ）で洗浄し、乾燥し、蒸発させて無色液体の生成物を得、これを冷却して結晶化した（２７ｇ）。ＭＳ２７１（Ｍ）。
【０１０４】
中間生成物６
２−ベンジルアクリル酸
３−メチル−２−メチレン酪酸で記載した方法を用い、ベンジルマロン酸（２５ｇ）から調製して、白色固体として表題化合物を得た（１８ｇ）。ＭＳ１６２（Ｍ＋１）。
【０１０５】
中間生成物７
２−ブロモメチル−３−フェニルプロピオン酸
２−ブロモメチル−３−メチル酪酸で記載した方法を用い、２−ベンジルアクリル酸（１８ｇ）から調製して、白色固体の表題化合物（２３ｇ）を得た。ＭＳ２４３（Ｍ）。
【０１０６】
中間生成物８
２−ブロモメチル−３−フェニルプロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
２−ブロモメチル−３−メチル酪酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルで記載した方法を用い、２−ブロモメチル−３−フェニルプロピオン酸（２３ｇ）から調製して、褐色油状の表題化合物（２８ｇ）を得た。ＭＳ２９９（Ｍ）。
【０１０７】
中間生成物９
２−アセチルスルファニルメチル−３−フェニルプロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
２−アセチルスルファニルメチル−３−メチル酪酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルで記載した方法を用い、２−ブロモメチル−３−フェニルプロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２８ｇ）から調製して、黄色油状の表題化合物（１８．５ｇ）を得た。ＭＳ２９４（Ｍ）。
【０１０８】
中間生成物１０
２−（クロロスルホニルメチル）−３−フェニルプロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
２−クロロスルホニルメチル−３−メチル酪酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルで記載した方法を用い、２−アセチルスルファニルメチル−３−フェニルプロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１８．５ｇ）から、無色固体を調製した（１９ｇ）。ＭＳ３１９（Ｍ＋Ｈ）。
【０１０９】
中間生成物１１
１−（クロロスルホニルメチル）シクロブタンカルボン酸エチルエステル
−７８℃で、ｎ−ブチルリチウム（１．６Ｍヘキサン溶液を４９．８ｍｌ）を、ジイソプロピルアミン（１１．２ｍｌ）のＴＨＦ溶液（９０ｍｌ）に加え、溶液を３０分間撹拌した。エチルシクロブタンカルボキシラートの溶液（１０ｍｌ）を、１滴ずつ加え、混合液を３０分間撹拌し、次いでジヨードメタン（６．４ｍｌ）で処理した。混合液を３時間撹拌し、放置して室温に暖め、水（５０ｍｌ）でクエンチし、蒸発させた。残存した混合液を、水と酢酸エチルで分割し、有機層を水及びブラインで洗浄し、乾燥し、蒸発させた。残留物をＤＭＦ（５０ｍｌ）に溶解し、チオ酢酸カリウム（８．３ｇ）を加えた。褐色の溶液を室温で一夜撹拌し、次いで水に加え、酢酸エチルで抽出した。溶媒を水（２００ｍｌ）及びブライン（２００ｍｌ）で洗浄し、乾燥し、蒸発させて褐色油状とした。残留物をＤＣＭ（１００ｍｌ）に溶解し、水（１００ｍｌ）を加え、０℃で塩素を泡状で混合液中を通した。有機層を水（２００ｍｌ）及びブライン（２００ｍｌ）で洗浄し、乾燥し、蒸発して褐色油として表題化合物を得た（９．８ｇ）。ＴＬＣ Ｒｆ０．４５（２：１ ヘプタン−酢酸エチル）
【０１１０】
中間生成物１２
４（Ｒ）−ベンジル−３−（３−メチルブチリル）オキサゾリジン−２−オン
−７８℃で、（Ｒ）−ベンジルオキサゾリジノン（２８．９ｇ）のＴＨＦ（２００ｍｌ）溶液に、ｎ−ブチルリチウム（２．５Ｍヘキサン溶液、６５ｍｌ）を加え、混合液を３０分間撹拌し、次いで３−メチルブタノイルクロライド（２２ｍｌ）を加え、溶液を２時間撹拌した。反応混合液を飽和塩化アンモニウムでクエンチし、真空で蒸発させ、残留物をＤＣＭ（２×２００ｍｌ）で抽出した。溶媒を水（２００ｍｌ）、重炭酸塩溶液（２００ｍｌ）、及びブライン（２００ｍｌ）で洗浄し、乾燥し、蒸発させて無色固体として表題化合物を得た（４１．５ｇ）。ＭＳ２６１（Ｍ）。
【０１１１】
中間生成物１３
４（Ｒ）−ベンジル−３−（２（Ｓ）−ヒドロキシメチル−３−メチルブチリル）オキサゾリジン−２−オン
０℃で、４（Ｒ）−ベンジル−３−（３−メチルブチリル）オキサゾリジン−２−オン（４１．５ｇ）のＤＣＭ溶液に、四塩化チタン（１８ｍｌ）を加えた。ヒューニッヒの塩基（２８ｍｌ）を加え、紫色溶液を３０分間撹拌し、次いでトリオキサン（１１．２ｇ）のＤＣＭ溶液を１滴ずつ加え、続けて四塩化チタンを加えた。混合液を０℃で２時間激しく撹拌するとコハク色溶液が得られるので、これを塩化アンモニウム飽和水溶液でクエンチした。相を分離し、有機層を水（１５０ｍｌ）、重炭酸塩溶液（１５０ｍｌ）、及びブライン（１５０ｍｌ）で洗浄し、乾燥し、蒸発させて白色固体とした（４５ｇ）。ＭＳ２９１（Ｍ）。
【０１１２】
中間生成物１４
４（Ｒ）−ベンジル−３−（２（Ｒ）−ヨードメチル−３−メチルブチリル）オキサゾリジン−２−オン
ヨウ素（４２ｇ）、トリフェニルホスフィン（４７ｇ）、及びイミダゾール（１２ｇ）を、４（Ｒ）−ベンジル−３−（２（Ｓ）−ヒドロキシメチル−３−メチルブチリル）オキサゾリジン−２−オン（４５ｇ）のトルエン溶液（５００ｍｌ）に加え、混合液を還流して１時間煮沸した。得られた懸濁液を冷却し、ろ過し、ろ過物を水（１５０ｍｌ）及びブライン（１５０ｍｌ）で洗浄した。固体の残留物をＤＣＭに溶解し、シリカ（２００ｇ）中をエーテル／ヘキサンで溶出してろ過し、淡黄色油として表題化合物を得た（５７ｇ）。ＭＳ４０１（Ｍ）。
【０１１３】
中間生成物１５
４（Ｒ）−ベンジル−３（２（Ｒ）−アセチルチオメチル−３−メチルブチリル）オキサゾリジン−２−オン
チオ酢酸カリウム（１９ｇ）を、４（Ｒ）−ベンジル−３−（２（Ｒ）−ヨードメチル−３−メチルブチリル）オキサゾリジン−２−オン（５６ｇ）のＤＭＦ溶液（３００ｍｌ）に加え、混合液を室温で３時間撹拌し、次いで水（２ｌ）に加え、エーテル（２×５００ｍｌ）で抽出した。溶媒を水（４００ｍｌ）、重炭酸塩溶液（２００ｍｌ）、及びブライン（２００ｍｌ）で洗浄し、乾燥し、蒸発させて、淡コハク色油として表題化合物を得た（４９ｇ）。ＭＳ３４９（Ｍ）。
【０１１４】
中間生成物１６
４（Ｒ）−ベンジル−３−（２（Ｒ）−クロロスルホニルメチル−３−メチルブチリル）オキサゾリジン−２−オン
４（Ｒ）−ベンジル−３−（２（Ｒ）−アセチルチオメチル−３−メチルブチリル）オキサゾリジン−２−オン（４９ｇ）のＤＣＭ（２００ｍｌ）及び水（２００ｍｌ）溶液に、溶液が黄色になるまで塩素を泡状にして通した。混合液を１時間激しく撹拌し、次いで窒素でパージし、相を分離し、有機相を水（１５０ｍｌ）及びブライン（１５０ｍｌ）で洗浄し、乾燥し、蒸発させて無色ゴム状として表題化合物を得た（４２ｇ）。
【０１１５】
中間生成物１７
３−ブロモ−２−フェニルプロピオン酸
２−ブロモメチル−３−メチル酪酸で記載した手順に従い、フェニルマロン酸［ＣＡＳ番号４９２−３８−６］（４ｇ）から調製して、コハク色油状物を得た（５．２ｇ）。ＭＳ２２９（Ｍ）。
【０１１６】
中間生成物１８
３−ブロモ−２−フェニルプロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
２−ブロモメチル−３−メチル酪酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルで記載した方法を用い、３−ブロモ−２−フェニルプロピオン酸（５ｇ）から、無色油状物を調製した（４．５ｇ）。ＭＳ２８５（Ｍ）。
【０１１７】
中間生成物１９
３−アセチルスルファニル−２−フェニルプロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
２−アセチルスルファニルメチル−３−メチル酪酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルで記載した方法を用い、３−ブロモ−２−フェニルプロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４ｇ）から、黄色液体を調製した（３．３ｇ）。ＭＳ２８０（Ｍ）。
【０１１８】
中間生成物２０
３−クロロスルホニル−２−フェニルプロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
２−クロロスルホニルメチル−３−メチル酪酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルで記載した方法を用い、３−アセチルスルファニル−２−フェニルプロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３ｇ）から、ベージュ色固体を調製した（２．１ｇ）。ＴＬＣ Ｒｆ０．４７（エーテル）。
【０１１９】
中間生成物２１
１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペリジン−４−イルマロン酸
０℃で、１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペリジン−４−オン（２０ｇ）及びマロン酸ジエチル（１６ｍｌ）のＴＨＦ溶液（２００ｍｌ）に、四塩化チタニウム（２２ｍｌ）を１滴ずつ加えた。ピリジン（５２ｍｌ）を１滴ずつ加え、混合液を一夜撹拌した。水（５００ｍｌ）及びＥｔＯＡｃ（５００ｍｌ）を加え、有機層をブライン（３００ｍｌ）及び１Ｍ ＨＣｌ（３００ｍｌ）で洗浄し、乾燥し、蒸発させた。残留物をＥｔＯＨ（２００ｍｌ）に溶解し、大気圧で１０％Ｐｄ／Ｃ（２ｇ）で、一夜水素化した。混合液をろ過し、ＮａＯＨ水溶液（２Ｍ、２００ｍｌ）を加えた。溶液を還流して６時間煮沸し、冷却し、蒸発させ、残留物を１Ｍ ＨＣｌ（４００ｍｌ）及びＥｔＯＡｃ（４００ｍｌ）で分割した。溶媒を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、蒸発させて、残留物をエーテルで粉砕し、白色固体結晶として表題化合物を得た（９ｇ）。ＴＬＣ Ｒｆ０．２７（ＥｔＯＡｃ／１％ＡｃＯＨ）。
【０１２０】
中間生成物２２
２−［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル］アクリル酸
中間生成物２１（９ｇ）を１，４−ジオキサン（６０ｍｌ）に溶解し、ホルムアルデヒド溶液（３７％水溶液、１０ｍｌ）及びピペリジン（１０ｍｌ）を加えた。混合液を一夜撹拌し、還流して１時間加熱した。溶液を真空で蒸発させ、１Ｍ ＨＣｌ（１００ｍｌ）及びＥｔ２Ｏ（１００ｍｌ）で分割した。溶媒を水（５０ｍｌ）及びブライン（５０ｍｌ）で洗浄し、乾燥し、蒸発させて、無色固体結晶として表題化合物を得た（５．６ｇ）。ＴＬＣ Ｒｆ０．４２（Ｅｔ２Ｏ）。
【０１２１】
中間生成物２３
４−［１−（４（Ｒ）−ベンジル−２−オキソオキサゾリジン−３−カルボニル）ビニル］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
中間生成物２２（４．０ｇ）をＤＣＭ（５０ｍｌ）及びピリジン（３ｍｌ）に溶解し、塩化オキサリル（３ｍｌ）及びＤＭＦ（１滴）で処理した。溶液を３時間撹拌し、真空で蒸発させ、ヘプタンと共沸し、乾燥させた。生成物をＴＨＦ（２０ｍｌ）に溶解し、−７８℃で（Ｒ）−ベンジルオキサゾリジン−２−オン（２．７ｇ）及びｎＢｕＬｉ（２．５Ｍヘキサン溶液、６．５ｍｌ）のＴＨＦ溶液（６０ｍｌ）中に１滴ずつ加えた。混合液を４時間撹拌し、塩化アンモニウム溶液（２００ｍｌ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２００ｍｌ）で抽出して、溶媒を水（５０ｍｌ）及びブライン（５０ｍｌ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、蒸発させた。残留物をシリカカラムに通し（３：１ エーテル−ヘキサン）、無色固体として表題化合物を得た（３．３ｇ）。
【０１２２】
中間生成物２４
４−［１（Ｒ）−アセチルスルファニルメチル−２−（４（Ｒ）−ベンジル−２−オキソオキサゾリジン−３−イル）−２−オキソエチル］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
中間生成物２３（３．３ｇ）を、チオ酢酸（１０ｍｌ）中、１８時間室温で撹拌した。混合液をＥｔ２Ｏ（１００ｍｌ）で希釈し、１Ｍ ＮａＯＨ（２×５０ｍｌ）、水、及びブライン（５０ｍｌ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、蒸発させた。分析から、粗生成物は、ジアステレオマーの９対１混合物であることが示された。残留物をカラムに通し（１：１ Ｅｔ２Ｏ／ヘキサン）、白色固体として表題化合物を得た（２．６ｇ）。
【０１２３】
中間生成物２５
４−［２−（４（Ｒ）−ベンジル−２−オキソオキサゾリジン−３−イル）−１（Ｒ）−クロロスルホニルメチル−２−オキソエチル］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
０℃で１０分間、中間生成物２４（１．６ｇ）及び酢酸ナトリウム（５ｇ）をＤＣＭ（５０ｍｌ）及び水（２０ｍｌ）に溶かした溶液中を、有機層に微かな黄色が持続するまで塩素を泡状で通した。混合液を更なる３０分間撹拌し、次いで相を分離し、有機層を水（５０ｍｌ）及びブライン（５０ｍｌ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、蒸発させて無色固体として表題化合物を得た（１．６ｇ）。
【０１２４】
中間生成物２６
（テトラヒドロピラン−４−イリデン）酢酸メチルエステル
テトラヒドロピラン−４−オン（１０ｇ）のＴＨＦ溶液（１００ｍｌ）に、臭化カルボメトキシトリフェニルホスホニウム（４５ｇ）を加えた。水素化ナトリウム（４．２ｇ）を少量ずつ注意深く加えた。この懸濁液を１８時間還流して撹拌し、次いで冷却し、ろ過し、蒸発させた。残留物をシリカを通しＥｔ２Ｏ／ヘキサン １：１で溶出してろ過し、無色油として表題化合物を得た（１３ｇ）。ＭＳ１５６（Ｍ）。
【０１２５】
中間生成物２７
（テトラヒドロピラン−４−イル）酢酸メチルエステル
中間生成物２６（１３ｇ）を、２４時間、ＭｅＯＨ（１００ｍｌ）中大気圧で水素化し、溶液をろ過し、蒸発させて、無色液体として表題化合物を得た（１３ｇ）。ＭＳ１５８（Ｍ）。
【０１２６】
中間生成物２８
（テトラヒドロピラン−４−イル）酢酸
水酸化ナトリウム（１６ｇ）水溶液（４００ｍｌ）を、中間生成物２７（１３ｇ）のＭｅＯＨ溶液（６０ｍｌ）に加えた。混合液を、室温で一夜撹拌し、次いで真空中で蒸発させた。溶液をＥｔ２Ｏ（５０ｍｌ）で洗浄し、濃塩酸で酸性化してｐＨ２とし、ＥｔＯＡｃ（１００ｍｌ）で抽出し、溶媒をブライン（５０ｍｌ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、蒸発させて無色固体の表題化合物（１０．２ｇ）を得た。ＭＳ１４４（Ｍ）。
【０１２７】
中間生成物２９
４（Ｒ）−ベンジル−３−［２−（テトラヒドロピラン−４−イル）アセチル］オキサゾリジン−２−オン
中間生成物２８（１０ｇ）のＤＣＭ溶液（１００ｍｌ）に、塩化オキサリル（５ｍｌ）及びＤＭＦ（１滴）を加えた。混合液を３時間撹拌し、次いで真空で蒸発させ、トルエンで完全に共沸させた。残留物をＴＨＦ（３０ｍｌ）に溶解し、−７８℃で、（Ｒ）−ベンジルオキサゾリジノン（１２．１ｇ）及びｎＢｕＬｉ（２．５Ｍヘキサン溶液、３０ｍｌ）のＴＨＦ溶液（２００ｍｌ）に１滴ずつ加えた。溶液を２時間撹拌し、次いで塩化アンモニウム飽和水溶液（１００ｍｌ）でクエンチし、真空で蒸発させた。混合液をＥｔＯＡｃ（１００ｍｌ）で抽出し、溶媒を水（１００ｍｌ）及びブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、蒸発させて無色固体として表題化合物を得た（１４ｇ）。ＭＳ３０４（Ｍ＋Ｈ）。
【０１２８】
中間生成物３０
４（Ｒ）−ベンジル−３−［３−ヒドロキシ−２（Ｓ）−（テトラヒドロピラン−４−イル）プロピオニル］オキサゾリジン−２−オン
０℃で、中間生成物２９（４ｇ）のＤＣＭ溶液（１００ｍｌ）に、四塩化チタン（１Ｍ ＤＣＭ溶液、１４ｍｌ）を加え、次いでヒューニッヒの塩基（２．５ｍｌ）を加えた。混合液を３０分間撹拌し、次いでトリオキサン（１．２ｇ）及び四塩化チタニウム（１４ｍｌ）を加えた。暗紫色の懸濁液を４時間撹拌し、次いで塩化アンモニウム飽和水溶液でクエンチし、有機層を水（５０ｍｌ）及びブライン（５０ｍｌ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、蒸発させた。残留物をシリカのカラムに通し（Ｅｔ２Ｏ）、白色固体として表題化合物を得た（１．６ｇ）。ＭＳ３３４（Ｍ＋１）。
【０１２９】
中間生成物３１
４（Ｒ）−ベンジル−３−［３−ヨード−２（Ｒ）−（テトラヒドロピラン−４−イル）プロピオニル］オキサゾリジン−２−オン
中間生成物３０（１．６ｇ）をトルエン（３０ｍｌ）に溶解し、トリフェニルホスフィン（１．４ｇ）、ヨウ素（１．３ｇ）、及びイミダゾール（３５０ｍｇ）を加えた。混合液を１時間還流して撹拌し、次いで冷却し、水（５０ｍｌ）で洗浄し、溶液を蒸発させた。残留物をシリカのカラムに通し（２：１ Ｅｔ２Ｏ：ヘキサン）、白色固体として表題化合物を得た（１．８ｇ）。ＭＳ４４４（Ｍ＋１）。
【０１３０】
中間生成物３２
４（Ｒ）−ベンジル−３−［３−アセチルスルファニル−２（Ｒ）−（テトラヒドロピラン−４−イル）プロピオニル］−オキサゾリジン−２−オン
中間生成物３１（１．８ｇ）を、ＤＭＦ（１０ｍｌ）に溶解し、チオ酢酸カリウム（６００ｍｇ）を加えた。懸濁液を４時間撹拌し、次いで水（１００ｍｌ）に加え、ＥｔＯＡｃ（５０ｍｌ）で抽出した。溶媒を水（２×３０ｍｌ）、重炭酸塩（５０ｍｌ）、及びブライン（５０ｍｌ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、蒸発させて淡橙色ゴム状として表題化合物を得た（１．５ｇ）。ＭＳ３９２（Ｍ＋Ｈ）。
【０１３１】
中間生成物３３
３−（４（Ｒ）−ベンジル−２−オキソオキサゾリジン−３−イル）−３−オキソ−２（Ｒ）−（テトラヒドロピラン−４−イル）プロパン−１−スルホニルクロリド
中間生成物３２（１．５ｇ）のＤＣＭ（１００ｍｌ）及び水（１００ｍｌ）溶液に、３０分間塩素を通した。溶液を３０分間撹拌し、窒素でパージして、相を分離した。有機層を水（５０ｍｌ）及びブライン（５０ｍｌ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、蒸発させて無色固体として表題化合物を得た（１．３ｇ）。ＭＳ４１６（Ｍ＋１）。
【０１３２】
中間生成物３４
トリフルオロ酢酸４−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）ピペリジン
２−クロロ−４−フルオロフェニルヨウ化亜鉛（２．９ｇ）のＴＨＦ溶液（３０ｍｌ）を、４−（トリフルオロメタンスルホニルオキシ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン（２ｇ）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（Ｏ）（０．３３ｇ）のＴＨＦ溶液（３０ｍｌ）に１滴ずつ加えた。溶液を５０℃で３時間撹拌し、次いで混合液を重炭酸ナトリウム溶液（１００ｍｌ）中に注ぎ、ＤＣＭ（１００ｍｌ）で抽出した。この溶媒を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、蒸発させた。生成物をＭｅＯＨ（１００ｍｌ）に溶解し、大気圧で酸化プラチナ触媒（０．１０ｇ）で水素化した。生成物をＤＣＭ（２０ｍｌ）に溶解し、ＴＦＡ（５ｍｌ）を加えた。溶液を２時間撹拌し、蒸発させ、ヘプタンで共沸した（２×５０ｍｌ）。粗生成物をＭｅＯＨ／Ｅｔ２Ｏから結晶化して精製し、無色固体として表題化合物を得た（０．９１ｇ）。ＭＳ２１４（Ｍ＋１）。
【０１３３】
中間生成物３５
トリフルオロ酢酸４−（２，４−ジクロロフェニル）ピペリジン
２，４−ジクロロフェニル亜鉛ヨウ素（０．５Ｍ ＴＨＦ溶液、２０ｍｌ）、及び４−（トリフルオロメタンスルホニルオキシ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン（３．３１ｇ）から中間生成物３４の方法と同様の手順で、白色固体として調製した（１．２ｇ）。ＭＳ２３１（Ｍ＋１）。
【０１３４】
中間生成物３６
１−ベンジル−４−（２−メトキシ−４−フルオロフェニル）テトラヒドロピリジン
−７８℃で、２−メトキシ−４−フルオロ−１−ブロモベンゼン（１．６１ｇ）をｎＢｕＬｉ（２．５Ｍヘキサン溶液、３．２ｍｌ）のＥｔ２Ｏ溶液（１００ｍｌ）で処理した。溶液を１０分間撹拌し、次いでＮ−ベンジルピペリジン−４−オン（１．５２ｇ）のＥｔ２Ｏ溶液（５０ｍｌ）を１滴ずつ加えた。混合液を２時間撹拌し、次いで塩化アンモニウム溶液で洗浄し、乾燥し、蒸発させた。粗生成物をトルエン（１００ｍｌ）に溶解し、Ｐ２Ｏ５（３．５ｇ）を加えた。混合液を還流して８時間加熱し、次いで１Ｍ ＮａＯＨ（１００ｍｌ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、蒸発させて、粗生成物をシリカのクロマトグラフィー（５％ ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）で精製して淡黄色油として表題化合物を得た（２．２１ｇ）。ＭＳ２９８（Ｍ＋１）。
【０１３５】
中間生成物３７
１−ベンジル−４−（２−メトキシ−４−フルオロフェニル）ピペリジン
中間生成物３６（２．２１ｇ）を、酸化白金（２０ｍｇ）のＭｅＯＨ溶液（３０ｍｌ）で１８時間水素化した。混合液をろ過し、真空で蒸発させ、無色油として表題化合物を得た（２．２ｇ）。ＭＳ３００（Ｍ＋１）。
【０１３６】
中間生成物３８
塩酸４−（２−メトキシ−４−フルオロフェニル）ピペリジン
中間生成物３７（１．９ｇ）をジクロロエタン（１０ｍｌ）に溶解し、１−クロロエチルクロロホルマート（１ｇ）を加えた。溶液を還流して１時間加熱し、次いで混合液を蒸発させた。ＭｅＯＨ（２０ｍｌ）を加え、溶液を還流して２時間加熱し、次いで冷却し、Ｅｔ２Ｏ（５０ｍｌ）で希釈した。生成物をろ過により回収し、無色固体として表題化合物を得た（１．２ｇ）。ＭＳ２１０（Ｍ＋１）。
【０１３７】
中間生成物３９
塩酸４−（２−メトキシ−４−クロロフェニル）ピペリジン
中間生成物３６〜３８で記載した方法を用い同様の手順で、２−メトキシ−４−クロロ−１−ブロモベンゼン（０．８６ｇ）及びＮ−ベンジルピペリジン−４−オン（０．７４ｇ）から無色固体（３００ｍｇ）を調製した。ＭＳ２２６（Ｍ＋１）。
【０１３８】
中間生成物４０
塩酸４−（２−メチル−４−フルオロフェニル）ピペリジン
中間生成物３６〜３８で記載した方法を用い同様の手順で、２−メチル−４−フルオロ−１−ブロモベンゼン（３．２５ｇ）及びＮ−ベンジルピペリジン−４−オン（３．２５ｇ）から、無色固体（１．２ｇ）を調製した。ＭＳ１９３（Ｍ＋１）。
【０１３９】
中間生成物４１
２−シクロペンチルアクリル酸
中間生成物１で記載した方法を用いて、シクロペンチルマロン酸（５ｇ）から調製し、黄色油として表題化合物を得た（４．１ｇ）。
【０１４０】
中間生成物４２
３−ブロモ−２−シクロペンチルプロピオン酸
中間生成物２で記載した方法を用いて、中間生成物４１（４．１ｇ）から調製し、白色固体として表題化合物を得た（４．３４ｇ）。
【０１４１】
中間生成物４３
３−アセチルスルファニル−２−シクロペンチルプロピオン酸
中間生成物４２（４．３４ｇ）のＤＭＦ溶液（２０ｍｌ）にチオ酢酸カリウム（２．２４ｇ）を加え、混合液を２４時間撹拌した。この褐色溶液を水（１００ｍｌ）に加え、Ｅｔ２Ｏ（１００ｍｌ）で抽出し、溶媒を水及びブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、真空で蒸発させて褐色固体として表題化合物を得た（３．８ｇ）。
【０１４２】
中間生成物４４
３−アセチルスルファニル−２−シクロペンチルプロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
中間生成物４３（３．８ｇ）をイソブチレン（３０ｍｌ）及びＤＣＭ（３０ｍｌ）の混合液に溶解し、濃硫酸（１ｍｌ）を加えて、混合液を１８時間パール圧力反応容器中で撹拌した。注意深く圧力を緩め、溶液を重炭酸ナトリウム飽和溶液に加え、相を分離して、有機層を水及びブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、蒸発させて褐色油として表題化合物を得た（４．１ｇ）。
【０１４３】
中間生成物４５
３−クロロスルホニル−２−シクロペンチルプロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
中間生成物５に記載した方法を用いて、中間生成物４４（１．７ｇ）から調製し、コハク色油として表題化合物を得た（１．６ｇ）。
【０１４４】
中間生成物４６
４−（Ｒ）−ベンジル−３−［３−（３，４−ジフルオロフェニル）プロピオニル］オキサゾリジン−２−オン
３，４−ジフルオロフェニルヒドロケイ皮酸（５３ｍｍｏｌ、１０ｇ）をＤＣＭ（１００ｍｌ）に溶解し、室温で３時間、塩化オキサリル（１０ｍｌ）及びＤＭＦ（１滴）と共に撹拌した。溶液を真空で蒸発させ、ヘプタンと共沸した（２×２００ｍｌ）。残留物をＴＨＦ（２０ｍｌ）に溶解し、−７８℃で（Ｒ）−ベンジルオキサゾリジノン（９ｇ）及びｎＢｕＬｉ（１．６Ｍヘキサン溶液、３５ｍｌ）のＴＨＦ溶液（１００ｍｌ）に１滴ずつ加えた。混合物を２時間撹拌し、塩化アンモニウムの飽和溶液（１００ｍｌ）でクエンチし、真空で蒸発させ、固体生成物をろ過により回収し、無色固体として表題化合物を得た（１６ｇ）。ＭＳ３４６（Ｍ＋１）。ＴＬＣ Ｒｆ０．６５（Ｅｔ２Ｏ）。
【０１４５】
中間生成物４７
４（Ｒ）−ベンジル−３−［２（Ｒ）−ヒドロキシメチル−３−（３，４−ジフルオロフェニル）プロピオニル］−オキサゾリジン−２−オン
中間生成物４６（６．９ｇ）を０℃で乾燥ＤＣＭ（１５０ｍｌ）に溶解し、四塩化チタニウム（２．２ｍｌ）、次いでヒューニッヒの塩基（３．５ｍｌ）を加えた。混合液を３０分間撹拌し、次いでトリオキサン（２．５ｇ）のＤＣＭ（１０ｍｌ）溶液を加え、次いで四塩化チタニウム（２．２ｍｌ）を加えた。溶液を２時間撹拌し、次いで飽和塩化アンモニウム（１００ｍｌ）でクエンチした。相を分離し、有機層を重炭酸塩溶液（２×１００ｍｌ）及びブラインで洗浄し、乾燥し、蒸発させて、残留物をカラムに通し（３：１ Ｅｔ２Ｏ／ヘキサン）無色固体として表題化合物を得た（４．３ｇ）。ＭＳ３７６（Ｍ＋１）。ＴＬＣ Ｒｆ０．４５（Ｅｔ２Ｏ）。
【０１４６】
中間生成物４８
４（Ｒ）−ベンジル−３−［２（Ｒ）−ヨードメチル−３−（３，４−ジフルオロフェニル）プロピオニル］オキサゾリジン−２−オン
中間生成物４７（４．３ｇ）をトルエン（１００ｍｌ）中に懸濁し、トリフェニルホスフィン（３ｇ）、ヨウ素（２．９ｇ）及びイミダゾール（１ｇ）を加えた。混合液を還流して１時間加熱し、冷却し、水（１００ｍｌ）、重炭酸塩溶液（１００ｍｌ）及びブラインで洗浄し、乾燥し、蒸発させた。残留物をシリカプラグに通し、Ｅｔ２Ｏ−ヘキサン（１：１）で溶出してろ過し、無色ゴムとして表題化合物を得た（３．７ｇ）。ＴＬＣ Ｒｆ０．３５（１：１ Ｅｔ２Ｏ−ヘキサン）。
【０１４７】
中間生成物４９
４（Ｒ）−ベンジル−３−［２（Ｒ）−アセチルスルファニルメチル−３−（３，４−ジフルオロフェニル）プロピオニル］−オキサゾリジン−２−オン
中間生成物４８（３．７ｇ）をＤＭＦ（５０ｍｌ）に溶解し、チオ酢酸カリウム（０．９５ｇ）を加えた。混合液を室温で３時間撹拌し、水に加えてＥｔ２Ｏで抽出した。溶液を水（２×５０ｍｌ）で洗浄し、残留物をカラムに通し（２：１ Ｅｔ２Ｏ−ヘキサン）、淡黄色油として表題化合物を得た（３．０５ｇ）。ＴＬＣ Ｒｆ０．４５（２：１ Ｅｔ２Ｏ−ヘキサン）。
【０１４８】
中間生成物５０
４（Ｒ）−ベンジル−３−［２（Ｒ）−クロロスルホニルメチル−３−（３，４−ジフルオロフェニル）−プロピオニル］オキサゾリジン−２−オン
中間生成物４９（３．０５ｇ）をＤＣＭ（５０ｍｌ）及び水（４０ｍｌ）に溶解し、０℃で１０分間塩素を泡状にして溶液に通した。淡黄色の混合液を３０分間撹拌し、次いで相を分離して有機層を水（５０ｍｌ）及びブライン（５０ｍｌ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、蒸発させて無色固体として表題化合物を得た（３．１０ｇ）。
方法Ａ
【実施例１】
【０１４９】
２−［４−（２−エトキシフェニル）ピペリジン−１−スルホニルメチル］−Ｎ−ヒドロキシ−３−メチルブチルアミド
４−（２−エトキシフェニル）ピペリジン［ＣＡＳ１００６１７−８０−９］（１００ｍｇ）を、２−クロロスルホニルメチル−３−メチル酪酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１２０ｍｇ）のＤＣＭ（１０ｍｌ）及びトリエチルアミン（５０ｍｇ）溶液に加えた。溶液を１８時間撹拌し、次いでクエン酸溶液、水、及びブラインで洗浄し、溶媒を乾燥し、蒸発させた。残留物をＤＣＭ（１０ｍｌ）中に再溶解し、ＴＦＡ（２ｍｌ）を加えた。溶液を３時間撹拌し、次いで蒸発させ、共沸して乾燥し、残留物をＤＣＭ（１０ｍｌ）に溶解し、水（２０ｍｌ）及びブライン（２０ｍｌ）で洗浄した。塩化オキサリル（２００ｍｇ）及びＤＭＦ（１滴）を加え、溶液を３時間撹拌し、次いで蒸発させて乾燥させた。残留物をＴＨＦ（１０ｍｌ）に溶解し、ヒドロキシルアミン水溶液（０．５ｍｌ）を加えた。混合液を２時間撹拌し、水（１０ｍｌ）で希釈し、蒸発させＴＨＦを除いた。混合水溶液をＤＣＭ（２０ｍｌ）で抽出し、溶媒を水（１０ｍｌ）及びブライン（７ｍｌ）で洗浄し、乾燥し、蒸発させて、残留物をエーテル−ヘキサンで再結晶して白色固体として表題化合物を得た。
【実施例２】
【０１５０】
２−［４−（２−クロロフェニル）ピペリジン−１−スルホニルメチル］−Ｎ−ヒドロキシ−３−メチルブチルアミド
方法Ａを用い、４−（２−クロロフェニル）ピペリジン［ＣＡＳ８２２１１−９２−５］（２３０ｍｇ）及び２−クロロスルホニルメチル−３−メチル酪酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２７０ｍｇ）から、白色固体として調製した（７０ｍｇ）。
【実施例３】
【０１５１】
２−［４−（２−メトキシ−４−クロロフェニル）ピペリジン−１−スルホニルメチル］−Ｎ−ヒドロキシ−３−メチルブチルアミド
方法Ａを用い、４−（２−メトキシ−４−クロロフェニル）ピペリジン（７０ｍｇ）及び２−クロロスルホニルメチル−３−メチル酪酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（８０ｍｇ）から、白色固体として調製した。
【実施例４】
【０１５２】
２−［４−（２−メチル−４−フルオロフェニル）ピペリジン−１−スルホニルメチル］−Ｎ−ヒドロキシ−３−メチルブチルアミド
方法Ａを用い、４−（２−メチル−４−フルオロフェニル）ピペリジン［ＣＡＳ２７７２９５−９６−２］（１４０ｍｇ）及び２−クロロスルホニルメチル−３−メチル酪酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１６０ｍｇ）から、白色固体として調製した（５．９ｍｇ）。
【実施例５】
【０１５３】
２−［４−（２−ジフルオロメトキシフェニル）ピペリジン−１−スルホニルメチル］−Ｎ−ヒドロキシ−３−メチルブチルアミド
方法Ａを用い、４−（２−ジフルオロメトキシフェニル）ピペリジン（２００ｍｇ）及び２−クロロスルホニルメチル−３−メチル酪酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２２０ｍｇ）から、白色固体として調製した（１２０ｍｇ）。
【実施例６】
【０１５４】
２−［４−（２−フルオロフェニル）ピペリジン−１−スルホニルメチル］−Ｎ−ヒドロキシ−３−メチルブチルアミド
方法Ａを用い、２−クロロスルホニルメチル−３−メチル酪酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２７０ｍｇ）及び４−（２−フルオロフェニル）ピペリジン（２２０ｍｇ）から、白色固体として調製した（１３０ｍｇ）。
【実施例７】
【０１５５】
２−［４−（２−トリフルオロメチルフェニル）ピペリジン−１−スルホニルメチル］−Ｎ−ヒドロキシ−３−メチルブチルアミド
方法Ａを用い、４−（２−トリフルオロメチルフェニル）ピペリジン（２７０ｍｇ）及び２−クロロスルホニルメチル−３−メチル酪酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２７０ｍｇ）から、白色固体として調製した（１６０ｍｇ）。
【実施例８】
【０１５６】
２−ベンジル−Ｎ−ヒドロキシ−３−［４−（２−トリフルオロメチルフェニル）ピペリジン−１−スルホニル］プロピオンアミド
方法Ａを用い、２−（クロロスルホニルメチル）−３−フェニルプロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１６０ｍｇ）及び４−（２−トリフルオロメチルフェニル）ピペリジン（１２０ｍｇ）から、プレパラティブＨＰＬＣで精製後、白色固体として調製した（８．４ｍｇ）。
【実施例９】
【０１５７】
２−ベンジル−Ｎ−ヒドロキシ−３−［４−（２−フルオロフェニル）ピペリジン−１−スルホニル］プロピオンアミド
方法Ａを用い、２−（クロロスルホニルメチル）−３−フェニルプロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１５０ｍｇ）及び４−（２−フルオロフェニル）ピペリジン（１００ｍｇ）から調製し、プレパラティブＨＰＬＣの後、白色固体とした（１４ｍｇ）。
【実施例１０】
【０１５８】
２−ベンジル−Ｎ−ヒドロキシ−３−［４−（２−メトキシフェニル）ピペリジン−１−スルホニル］プロピオンアミド
方法Ａを用い、２−（クロロスルホニルメチル）−３−フェニルプロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１５０ｍｇ）及び４−（２−メトキシフェニル）ピペリジン（１００ｍｇ）から調製し、プレパラティブＨＰＬＣの後、白色固体とした（１．２ｍｇ）。
【実施例１１】
【０１５９】
２−ベンジル−Ｎ−ヒドロキシ−３−［４−（２−メチルフェニル）ピペリジン−１−スルホニル］プロピオンアミド
方法Ａを用い、２−（クロロスルホニルメチル）−３−フェニルプロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３２０ｍｇ）及び４−（２−メチルフェニル）ピペリジン（２００ｍｇ）から白色固体として調製した（１５０ｍｇ）。
【実施例１２】
【０１６０】
Ｎ−ヒドロキシ−３−［４−（２−メトキシフェニル）ピペリジン−１−スルホニル］−２−フェニルプロピオンアミド
方法Ａを用い、３−クロロスルホニル−２−フェニルプロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２３０ｍｇ）及び４−（２−メトキシルフェニル）ピペリジン（１６０ｍｇ）からベージュ色固体を調製した（３５ｍｇ）。
方法Ｂ
【実施例１３】
【０１６１】
２（Ｒ）−［４−（２−メトキシフェニル）ピペリジン−１−スルホニルメチル］−Ｎ−ヒドロキシ−３−メチルブチルアミド
４−（２−メトキシフェニル）ピペリジン（２３０ｍｇ）を４（Ｒ）−ベンジル−３−（２（Ｒ）−クロロスルホニルメチル−３−メチルブチリル）オキサゾリジン−２−オン（３７３ｍｇ）のＤＣＭ（１０ｍｌ）及びトリエチルアミン（２００ｍｇ）の溶液に加え、この溶液を室温で２時間撹拌した。混合液をクエン酸溶液、重炭酸塩溶液、及びブラインで洗浄し、乾燥し、蒸発させた。残留物をシリカのクロマトグラフィーに通し（３０％エチル酢酸−ヘキサン）、生成物をＴＨＦに溶解した。過酸化水素（０．１５ｍｌ）を加え、混合液を氷冷し、水酸化リチウム（４０ｍｇ）の水溶液（５ｍｌ）を１滴ずつ加えた。混合液を２時間撹拌し、亜硫酸ナトリウム水溶液（１０ｗｔ／ｖ％、２０ｍｌ）でクエンチし、次いで体積が半分になるまで真空で蒸発させた。水層をＤＣＭ（２０ｍｌ）で洗浄し、次いで酸性化し、ＤＣＭ（５０ｍｌ）で抽出した。有機層を水（２０ｍｌ）及びブライン（２０ｍｌ）で洗浄し、乾燥し、蒸発させた。残留物を乾燥ＤＣＭ（１０ｍｌ）に溶解し、塩化オキサリル（１３０ｍｇ）を加え、次いでＤＭＦを１滴加えた。溶液を２時間撹拌し、真空で蒸発させ、共沸して乾燥させた。残留物をＴＨＦ（１０ｍｌ）に溶解し、ヒドロキシルアミン水溶液（０．５ｍｌ）を加え、溶液を２時間撹拌し、水（２０ｍｌ）で希釈し、蒸発させてＴＨＦを除いた。ろ過により固形生成物を回収し、ヘキサン−ＭＴＢＥ（１０ｍｌ）で洗浄して白色固体として表題化合物を得た（１５１ｍｇ）。
【実施例１４】
【０１６２】
２（Ｒ）−［４−（２−メチルフェニル）ピペリジン−１−スルホニルメチル］−Ｎ−ヒドロキシ−３−メチルブチルアミド
方法Ｂを用い、４−（２−メチルフェニル）ピペリジン（１７０ｍｇ）及び４（Ｒ）−ベンジル−３−（２（Ｒ）−クロロスルホニルメチル−３−メチルブチリル）オキサゾリジン−２−オン（３７０ｍｇ）から、白色固体として調製した（１６ｍｇ）。
【実施例１５】
【０１６３】
２（Ｒ）−［４−（２−フルオロフェニル）ピペリジン−１−スルホニルメチル］−Ｎ−ヒドロキシ−３−メチルブチルアミド
方法Ｂを用い、４（Ｒ）−ベンジル−３−（２（Ｒ）−クロロスルホニルメチル−３−メチルブチリル）オキサゾリジン−２−オン（１８０ｍｇ）及び４−（２−フルオロフェニル）ピペリジン（１００ｍｇ）から、ベージュ色固体として調製した（４５ｍｇ）。
方法Ｃ
【実施例１６】
【０１６４】
１−［４−（２−メトキシフェニル）ピペリジン−１−スルホニルメチル］シクロブタンカルボン酸ヒドロキシアミド
４−（２−メトキシフェニル）ピペリジン（２３０ｍｇ）を、１−（クロロスルホニルメチル）シクロブタンカルボン酸エチルエステル（２４０ｍｇ）及びトリエチルアミン（２００ｍｇ）のＤＣＭ溶液（２０ｍｌ）に加え、溶液を室温で３時間撹拌し、次いで水（２０ｍｌ）及びブライン（２０ｍｌ）で洗浄し、乾燥し、蒸発させた。残留物をメタノール（２０ｍｌ）に溶解し、水酸化リチウム（１００ｍｇ）水溶液（２０ｍｌ）を加えた。溶液を一夜撹拌し、次いで体積が半分になるまで蒸発させ、１Ｍ ＨＣｌで酸性化し、混合液をＤＣＭ（２０ｍｌ）で抽出した。溶媒を水（２０ｍｌ）及びブライン（２０ｍｌ）で洗浄し、乾燥し、蒸発させた。残留物をＤＣＭ（２０ｍｌ）に溶解し、塩化オキサリル（２００ｍｇ）を加え、次いでＤＭＦを１滴加えた。混合液を３時間撹拌し、蒸発させ、共沸して乾燥させた。残留物をＴＨＦ（２０ｍｌ）に溶解し、ヒドロキシルアミン水溶液（０．５ｍｌ）を加えた。溶液を３時間撹拌し、次いで真空で蒸発させた。残留物を水（１０ｍｌ）と共に粉砕して、固体生成物をろ過により回収して、白色固体として表題化合物を得た（６４ｍｇ）。
【実施例１７】
【０１６５】
１−［４−（２−メチルフェニル）ピペリジン−１−スルホニルメチル］シクロブタンカルボン酸ヒドロキシアミド
方法Ｃを用い、１−（クロロスルホニルメチル）シクロブタンカルボン酸エチルエステル（１００ｍｇ）及び４−（２−メチルフェニル）ピペリジン（１００ｍｇ）から調製し、白色固体として表題化合物を得た（７．３ｍｇ）。
【実施例１８】
【０１６６】
２（Ｒ）−［４−（２，４−ジクロロフェニル）ピペリジン−１−スルホニルメチル］−Ｎ−ヒドロキシ−３−メチルブチルアミド
方法Ａで記載した方法を用い、中間生成物３５（１１０ｍｇ）及び中間生成物５（１００ｍｇ）から白色固体として調製した（３５ｍｇ）。ＭＳ４２４（Ｍ＋１）。
【実施例１９】
【０１６７】
４−｛２−［４−（２，４−ジクロロフェニル）ピペリジン−１−スルホニル］−１（Ｒ）−ヒドロキシカルバモイルエチル｝ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
方法Ｂで記載した方法を用い、中間生成物３５（１６０ｍｇ）及び中間生成物２５（１３０ｍｇ）から調製し、白色固体として表題化合物を得た（１３ｍｇ）。
【実施例２０】
【０１６８】
４−｛２−［４−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）ピペリジン−１−スルホニル］−１（Ｒ）−ヒドロキシカルバモイルエチル｝ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
方法Ｂで記載した方法を用い、中間生成物３４（１７０ｍｇ）及び中間生成物２５（３５０ｍｇ）から白色固体として調製した（６０ｍｇ）。
【実施例２１】
【０１６９】
３−［４−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）ピペリジン−１−スルホニル］−Ｎ−ヒドロキシ−２（Ｒ）−（ピペリジン−４−イル）プロピオンアミド
実施例２３に記載した方法と同様の方法で、実施例２０（５０ｍｇ）、ＴＦＡ（１ｍｌ）及びＤＣＭ（５ｍｌ）から表題化合物を調製した。粗生成物をプレパラティブＨＰＬＣで精製し、無色固体として表題化合物を得た（６ｍｇ）。
【実施例２２】
【０１７０】
３−［４−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）ピペリジン−１−スルホニル］−Ｎ−ヒドロキシ−２（Ｒ）−（１−メチルピペリジン−４−イル）プロピオンアミド
実施例２１（６０ｍｇ）をＤＣＭ（１０ｍｌ）に溶解し、ホルムアルデヒド（３７％水溶液、０．２ｍｌ）及びトリアセトキシボロヒドリドナトリウム（ｓｏｄｉｕｍ ｔｒｉａｃｅｔｏｘｙｂｏｒｏｈｙｄｒｉｄｅ）（２００ｍｇ）のジクロロエタン溶液（２０ｍｌ）で処理した。混合液を２時間撹拌し、次いで重炭酸塩溶液（２０ｍｌ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、蒸発させ、残留物をＥｔＯＡｃ−ヘキサンから再結晶させて、無色固体として表題化合物を得た（３２ｍｇ）。
【実施例２３】
【０１７１】
３−［４−（２，４−ジクロロフェニル）ピペリジン−１−スルホニル］−Ｎ−ヒドロキシ−２（Ｒ）−（ピペリジン−４−イル）プロピオンアミド
実施例１９（８ｍｇ）をＤＣＭ（１０ｍｌ）に溶解し、ＴＦＡ（１ｍｌ）を加えた。溶液を２時間撹拌し、次いで真空で蒸発させ、ヘプタンで共沸して乾燥させた。粗生成物をＥｔＯＡｃ−ヘキサンから結晶化し、白色固体として表題化合物を得た（５ｍｇ）。
【実施例２４】
【０１７２】
３−［４−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）ピペリジン−１−スルホニル］−Ｎ−ヒドロキシ−２（Ｒ）−（テトラヒドロピラン−４−イル）プロピオンアミド
方法Ｂで記載した方法を用い、中間生成物３４（１００ｍｇ）及び中間生成物３３（１３０ｍｇ）から白色固体として調製した（９３ｍｇ）。
【実施例２５】
【０１７３】
３−［４−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）ピペリジン−１−スルホニル］−２（Ｒ）−（３，４−ジフルオロベンジル）−Ｎ−ヒドロキシプロピオンアミド
方法Ｂで記載した方法を用い、中間生成物５０（１００ｍｇ）及び中間生成物３４（８０ｍｇ）からベージュ色固体として調製した（２２．７ｍｇ）。
【実施例２６】
【０１７４】
２−シクロペンチル−Ｎ−ヒドロキシ−３−（４−ｏ−トリルピペリジン−１−スルフォニル）プロピオンアミド
方法Ａで記載した方法を用い、中間生成物４５（１００ｍｇ）及び４−（２−メチルフェニル）ピペリジン（８０ｍｇ）からベージュ色固体として調製した（８０ｍｇ）。
【０１７５】
本発明の化合物が、ＣＤ２３の分断を阻害する能力は、以下のアッセイを用いて測定することができる。
用いた略号
ＤＴＴ ジチオスレイトール
ＣＯ２ 二酸化炭素
ＦＣＳ ウシ胎児血清
ＩＬ−４ インターロイキン４
ＥＬＩＳＡ 酵素結合免疫吸着アッセイ
【０１７６】
原形質膜ＣＤ２３分断アッセイ
ＲＰＭＩ８８６６細胞を最初に２０ｍＭ Ｈｅｐｅｓ緩衝液（＋ＮａＣｌ １５０ｎＭ、ＭｇＣｌ２ １．５ｍＭ、ＤＴＴ１ｍＭを含み、ｐＨ７．５）に再懸濁し、ガラス製Ｄｏｕｎｃｅ型ホモジェナイザーでホモジェナイズし、次いで遠心分離し（４℃、５００ｇで５分間）、上清を除去して、細胞から原形質膜を分離した。膜の収量を最大にするために、残存した細胞ペレットに対しホモジェナイズのステップを２回引き続き繰り返した。次いで上清をプールし、更に遠心分離し（４℃、４８０００ｇで６０分間）、最終的に１ｍＭ重炭酸ナトリウムに再懸濁した。水性抽出法を用いて、原形質膜を更に濃厚にした（Ｍｏｒｒｅ，Ｄ．Ｊ．＆Ｍｏｒｒｅ，Ｄ．Ｍ．、１９８９年、Ｂｉｏ Ｔｅｃｈｎｉｑｕｅｓ７、９巻、９４６〜９５８頁）。
【０１７７】
阻害物質の存在下、及び存在なしに、原形質膜を３７℃で２時間インキュベートし（Ｍａｒｏｌｅｗｓｋｉら、１９９８年、Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｊ．３３３巻、５７３〜５７９頁）、その時間の後、マリマスタット（ｍａｒｉｍａｓｔａｔ）１００μＭを添加して反応を停止させた。原形質膜から分断された可溶性ＣＤ２３を０．２２μｍのミリポア（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ）フィルタープレートを通してろ過し、ＥＬＩＳＡにより定量した。阻害物質の濃度対％阻害をプロットして、ＩＣ５０値を計算した。
【０１７８】
本発明の化合物の作用上の効果は、以下のアッセイを用いて実証することができる。
【０１７９】
細胞性ＣＤ２３分断アッセイ
１０％ＦＣＳ含有ＲＰＭＩ１６４０培養液でＲＰＭＩ８８６６細胞系を増殖させたが、２回洗浄しアッセイの直前に無血清ＲＰＭＩ１６４０培養液に再懸濁した以外は慣例法で行った。次いで、阻害物質の存在下、及び存在なしで、細胞を平板に広げ、３７℃の［９５％空気］／［５％ＣＯ２］雰囲気中１時間インキュベートした（Ｃｈｒｉｓｔｉｅら、１９９７年、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．、２７巻、３２２８〜３２３５頁）。配分された時間の後、平板を遠心分離し、上清を除き、引き続き分断された可溶性ＣＤ２３をＥＬＩＳＡにより分析した。阻害物質の濃度対％阻害をプロットして、ＩＣ５０値を計算した。
【０１８０】
ヒトＩｇＥのｉｎ ｖｉｔｒｏ合成
ヒト扁桃組織からフィコール（ｆｉｃｏｌ）勾配で単核細胞を分離し、ＰＢＳ中で洗浄し、１０％ＦＣＳ含有ＲＰＭＩ１６４０培養液中に再懸濁した。次いで細胞を平板に広げ、［ＩＬ−４ ２０ｎｇ／ｍｌ］／［抗ＣＤ４０ ５μｇ／ｍｌ］で刺激し、阻害物質の存在下、及び存在なしで、３７℃の［９５％空気］／［５％ＣＯ２］雰囲気中で１４日間インキュベートした（Ｃｈｒｉｓｔｉｅら、１９９７年、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．、２７巻、３２２８〜３２３５頁）。配分された時間の後、平板を遠心分離し、上清を除き、引き続きヒトＩｇＥをＥＬＩＳＡにより分析した。阻害物質の濃度対％阻害をプロットして、ＩＣ５０値を計算した。
【０１８１】
結果
添付した実施例の化合物を、原形質膜ＣＤ２３分断アッセイで試験をしたところ、全て、１．０μＭより良好な（即ち、低い）ＩＣ５０値を有することが見出された。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（１）の化合物：
【化１】
［式中、
Ｃｙは、アリール基又はヘテロアリール基であり、
ｍは、０、又は整数１、２、若しくは３であり、
ｎは、０、又は整数１、２、若しくは３であり、ｍとｎとの和は０、又は整数１、２、若しくは３であり、
Ｒ１は、Ｃ１〜６アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、−Ｃ１〜６アルキルアリール、−Ｃ１〜６アルキルへテロアリール、−Ｃ１〜６アルキルへテロシクロアルキル、又は−Ｃ１〜６アルキルＣ３〜６シクロアルキルから選択される基であり、Ｒ１基として又はＲ１基の一部として存在するアリール基又はヘテロアリール基はそれぞれ、Ｒ７基から選択される１、２、又は３個の置換基で場合により置換されていてもよく、Ｒ７はそれぞれ同一又は異なっていてもよく、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｒ７ａ、−ＣＯＮ（Ｒ７ａ）２、又は−ＣＯＲ７ａから選択される原子又は基であり、Ｒ１基として又はＲ１基の一部として存在する、アルキル基、ヘテロシクロアルキル基、又はシクロアルキル基はそれぞれ、Ｒ８基から選択される１、２、又は３個の置換基で場合により置換されていてもよく、Ｒ８はそれぞれ、同一又は異なっていてもよく、Ｆ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、＝Ｏ、＝ＮＯＲ１０、−ＣＯ２Ｒ８ａ、−ＣＯＮ（Ｒ８ａ）２、又は−ＣＯＲ８ａから選択される原子又は基であり、
Ｒ７ａは、同一又は異なっていてもよく、それぞれ水素原子、又はＣ１〜６アルキル基、若しくはＣ１〜６ハロアルキル基であり、
Ｒ８ａは、同一又は異なっていてもよく、それぞれ水素原子、又はＣ１〜６アルキル基、若しくはＣ１〜６ハロアルキル基であり、
Ｒ１０は、水素原子又はＣ１〜３アルキル基であり、
Ｒ２は、水素原子又はＣ１〜３アルキル基であり、
或いは、Ｒ１及びＲ２は、それらが結合している炭素原子と共に、Ｒ９基から選択される１、２、又は３個の置換基で場合により置換されたＣ３〜６シクロアルキル基又はヘテロシクロアルキル基を形成し、Ｒ９はそれぞれ同一又は異なっていてもよく、Ｆ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、＝Ｏ、＝ＮＯＲ１０、−ＣＯ２Ｒ８ａ、−ＣＯＮ（Ｒ８ａ）２、又は−ＣＯＲ８ａから選択される原子又は基であり、
Ｒ３は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３ハロアルキル、Ｃ１〜３アルコキシ、Ｃ１〜３ハロアルコキシ、又は−ＣＮから選択される原子又は基であり、
Ｒ４は、水素、Ｆ、Ｃｌ、若しくはＢｒ原子、又はＣ１〜３アルキル、Ｃ１〜３ハロアルキル、Ｃ１〜３アルコキシ、Ｃ１〜３ハロアルコキシ、−ＣＮ、−ＳＯ２Ｒ５、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）２、−ＣＯＮ（Ｒ６）２、−Ｎ（Ｒ６）２、−ＮＨＳＯ２Ｒ５、若しくは−ＮＨＣＯＲ５の基であり、
Ｒ５は、Ｃ１〜３アルキル基であり、
Ｒ６は、同一又は異なっていてもよく、それぞれ水素原子又はＣ１〜３アルキル基であり、
Ｒａ及びＲｂは、同一又は異なっていてもよく、それぞれ水素又はＣ１〜３アルキルから選択される原子又は基であり、或いはＲａ及びＲｂは結合してＲ１及びＲ２で定義したＣ３〜６シクロアルキル基又はヘテロシクロアルキル基を形成することができる］
及びその塩、溶媒和化合物、水和物、互変異性体、異性体、又はＮ−オキシド。
【請求項２】
式（２）：
【化２】
［式中、
ｍ、ｎ、Ｃｙ、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒ１、Ｒ３、及びＲ４は、請求項１で定義した通りである］
を有する、請求項１に記載の化合物、及びその塩、溶媒和化合物、水和物、互変異性体、異性体、又はＮ−オキシド。
【請求項３】
式（３）：
【化３】
［式中、
ｍ、ｎ、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４は、請求項１で定義した通りである］
を有する、請求項１に記載の化合物、及びその塩、溶媒和化合物、水和物、互変異性体、異性体、又はＮ−オキシド。
【請求項４】
式（４）：
【化４】
［式中、
ｍ、ｎ、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒ１、Ｒ３、及びＲ４は、請求項１で定義した通りである］
を有する、請求項３に記載の化合物、及びその塩、溶媒和化合物、水和物、互変異性体、異性体、又はＮ−オキシド。
【請求項５】
Ｃｙがフェニル基である、請求項１又は請求項２に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒａ及びＲｂがそれぞれ水素原子である、前記請求項のいずれかに記載の化合物。
【請求項７】
ｍが整数１であり、ｎが０又は整数１である、前記請求項のいずれかに記載の化合物。
【請求項８】
ｎが整数１である、前記請求項のいずれかに記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ１が、Ｃ１〜６アルキル、フェニル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、−（ＣＨ２）１〜２フェニル、−（ＣＨ２）１〜２ヘテロアリール、−（ＣＨ２）１〜２ヘテロシクロアルキル、又は−（ＣＨ２）１〜２Ｃ３〜６シクロアルキルから選択される基であり、Ｒ１基として又はＲ１基の一部として存在するフェニル基又はヘテロアリール基はそれぞれ、請求項１で定義したＲ７基から選択される１、２、又は３個の置換基で場合により置換されていてもよく、Ｒ１基として又はＲ１基の一部として存在するアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、又はシクロアルキル基はそれぞれ、請求項１で定義したＲ８基から選択される１、２、又は３個の置換基で場合により置換されていてもよい、前記請求項のいずれかに記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ１が、場合により置換されたＣ１〜６アルキル、フェニル、ヘテロシクロアルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、又は−（ＣＨ２）１〜２フェニルから選択される基である、前記請求項のいずれかに記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ１及びＲ２が、それらが結合している炭素原子と共に、請求項１で定義したＲ９基から選択される１、２、又は３個の置換基で場合により置換されたＣ３〜６シクロアルキル基を形成する、請求項１、３、又は５から８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ１及びＲ２が、それらが結合している炭素原子と共にシクロブチル基を形成する、請求項１１に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ３が、Ｆ、Ｃｌ、メチル、エチル、イソプロピル、−ＣＦ３、−ＣＦ２Ｈ、メトキシ、エトキシ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＦ２Ｈ、又は−ＣＮから選択される原子又は基である、前記請求項のいずれかに記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ４が、水素、Ｆ、若しくはＣｌ原子、又はメチル、−ＣＦ３、メトキシ、若しくは−ＯＣＦ２Ｈ基から選択される原子又は基である、前記請求項のいずれかに記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ３が、Ｆ、Ｃｌ、Ｃ１〜３アルキル、又はＣ１〜３アルコキシから選択される原子又は基である、前記請求項のいずれかの化合物。
【請求項１６】
Ｒ３が、Ｃ１〜３アルキル基又はＣ１〜３アルコキシ基である、請求項１５に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ３が、メチル基又はメトキシ基である、請求項１５又は１６に記載の化合物。
【請求項１８】
２−［４−（２−メトキシフェニル）ピペリジン−１−スルホニルメチル］−Ｎ−ヒドロキシ−３−メチルブチルアミド；
２−［４−（２−メチル−４−フルオロフェニル）ピペリジン−１−スルホニルメチル］−Ｎ−ヒドロキシ−３−メチルブチルアミド；
２−ベンジル−Ｎ−ヒドロキシ−３−［４−（２−メトキシフェニル）ピペリジン−１−スルホニル］プロピオンアミド；
２−ベンジル−Ｎ−ヒドロキシ−３−［４−（２−メチルフェニル）ピペリジン−１−スルホニル］プロピオンアミド；
Ｎ−ヒドロキシ−３−［４−（２−メトキシフェニル）ピペリジン−１−スルホニル］−２−フェニルプロピオンアミド；
２（Ｒ）−［４−（２−メトキシフェニル）ピペリジン−１−スルホニルメチル］−Ｎ−ヒドロキシ−３−メチルブチルアミド；
２（Ｒ）−［４−（２−メチルフェニル）ピペリジン−１−スルホニルメチル］−Ｎ−ヒドロキシ−３−メチルブチルアミド；
１−［４−（２−メトキシフェニル）ピペリジン−１−スルホニルメチル］シクロブタンカルボン酸ヒドロキシアミド；
１−［４−（２−メチルフェニル）ピペリジン−１−スルホニルメチル］シクロブタンカルボン酸ヒドロキシアミド；
である化合物、及びその塩、溶媒和化合物、水和物、互変異性体、異性体、又はＮ−オキシド。
【請求項１９】
請求項１に記載の化合物を、１つ又は複数の薬剤上許容される担体、賦形剤、又は希釈剤と共に含む薬剤組成物。
【請求項１】
式（１）の化合物：
【化１】
［式中、
Ｃｙは、アリール基又はヘテロアリール基であり、
ｍは、０、又は整数１、２、若しくは３であり、
ｎは、０、又は整数１、２、若しくは３であり、ｍとｎとの和は０、又は整数１、２、若しくは３であり、
Ｒ１は、Ｃ１〜６アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、−Ｃ１〜６アルキルアリール、−Ｃ１〜６アルキルへテロアリール、−Ｃ１〜６アルキルへテロシクロアルキル、又は−Ｃ１〜６アルキルＣ３〜６シクロアルキルから選択される基であり、Ｒ１基として又はＲ１基の一部として存在するアリール基又はヘテロアリール基はそれぞれ、Ｒ７基から選択される１、２、又は３個の置換基で場合により置換されていてもよく、Ｒ７はそれぞれ同一又は異なっていてもよく、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｒ７ａ、−ＣＯＮ（Ｒ７ａ）２、又は−ＣＯＲ７ａから選択される原子又は基であり、Ｒ１基として又はＲ１基の一部として存在する、アルキル基、ヘテロシクロアルキル基、又はシクロアルキル基はそれぞれ、Ｒ８基から選択される１、２、又は３個の置換基で場合により置換されていてもよく、Ｒ８はそれぞれ、同一又は異なっていてもよく、Ｆ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、＝Ｏ、＝ＮＯＲ１０、−ＣＯ２Ｒ８ａ、−ＣＯＮ（Ｒ８ａ）２、又は−ＣＯＲ８ａから選択される原子又は基であり、
Ｒ７ａは、同一又は異なっていてもよく、それぞれ水素原子、又はＣ１〜６アルキル基、若しくはＣ１〜６ハロアルキル基であり、
Ｒ８ａは、同一又は異なっていてもよく、それぞれ水素原子、又はＣ１〜６アルキル基、若しくはＣ１〜６ハロアルキル基であり、
Ｒ１０は、水素原子又はＣ１〜３アルキル基であり、
Ｒ２は、水素原子又はＣ１〜３アルキル基であり、
或いは、Ｒ１及びＲ２は、それらが結合している炭素原子と共に、Ｒ９基から選択される１、２、又は３個の置換基で場合により置換されたＣ３〜６シクロアルキル基又はヘテロシクロアルキル基を形成し、Ｒ９はそれぞれ同一又は異なっていてもよく、Ｆ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、＝Ｏ、＝ＮＯＲ１０、−ＣＯ２Ｒ８ａ、−ＣＯＮ（Ｒ８ａ）２、又は−ＣＯＲ８ａから選択される原子又は基であり、
Ｒ３は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３ハロアルキル、Ｃ１〜３アルコキシ、Ｃ１〜３ハロアルコキシ、又は−ＣＮから選択される原子又は基であり、
Ｒ４は、水素、Ｆ、Ｃｌ、若しくはＢｒ原子、又はＣ１〜３アルキル、Ｃ１〜３ハロアルキル、Ｃ１〜３アルコキシ、Ｃ１〜３ハロアルコキシ、−ＣＮ、−ＳＯ２Ｒ５、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）２、−ＣＯＮ（Ｒ６）２、−Ｎ（Ｒ６）２、−ＮＨＳＯ２Ｒ５、若しくは−ＮＨＣＯＲ５の基であり、
Ｒ５は、Ｃ１〜３アルキル基であり、
Ｒ６は、同一又は異なっていてもよく、それぞれ水素原子又はＣ１〜３アルキル基であり、
Ｒａ及びＲｂは、同一又は異なっていてもよく、それぞれ水素又はＣ１〜３アルキルから選択される原子又は基であり、或いはＲａ及びＲｂは結合してＲ１及びＲ２で定義したＣ３〜６シクロアルキル基又はヘテロシクロアルキル基を形成することができる］
及びその塩、溶媒和化合物、水和物、互変異性体、異性体、又はＮ−オキシド。
【請求項２】
式（２）：
【化２】
［式中、
ｍ、ｎ、Ｃｙ、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒ１、Ｒ３、及びＲ４は、請求項１で定義した通りである］
を有する、請求項１に記載の化合物、及びその塩、溶媒和化合物、水和物、互変異性体、異性体、又はＮ−オキシド。
【請求項３】
式（３）：
【化３】
［式中、
ｍ、ｎ、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４は、請求項１で定義した通りである］
を有する、請求項１に記載の化合物、及びその塩、溶媒和化合物、水和物、互変異性体、異性体、又はＮ−オキシド。
【請求項４】
式（４）：
【化４】
［式中、
ｍ、ｎ、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒ１、Ｒ３、及びＲ４は、請求項１で定義した通りである］
を有する、請求項３に記載の化合物、及びその塩、溶媒和化合物、水和物、互変異性体、異性体、又はＮ−オキシド。
【請求項５】
Ｃｙがフェニル基である、請求項１又は請求項２に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒａ及びＲｂがそれぞれ水素原子である、前記請求項のいずれかに記載の化合物。
【請求項７】
ｍが整数１であり、ｎが０又は整数１である、前記請求項のいずれかに記載の化合物。
【請求項８】
ｎが整数１である、前記請求項のいずれかに記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ１が、Ｃ１〜６アルキル、フェニル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、−（ＣＨ２）１〜２フェニル、−（ＣＨ２）１〜２ヘテロアリール、−（ＣＨ２）１〜２ヘテロシクロアルキル、又は−（ＣＨ２）１〜２Ｃ３〜６シクロアルキルから選択される基であり、Ｒ１基として又はＲ１基の一部として存在するフェニル基又はヘテロアリール基はそれぞれ、請求項１で定義したＲ７基から選択される１、２、又は３個の置換基で場合により置換されていてもよく、Ｒ１基として又はＲ１基の一部として存在するアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、又はシクロアルキル基はそれぞれ、請求項１で定義したＲ８基から選択される１、２、又は３個の置換基で場合により置換されていてもよい、前記請求項のいずれかに記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ１が、場合により置換されたＣ１〜６アルキル、フェニル、ヘテロシクロアルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、又は−（ＣＨ２）１〜２フェニルから選択される基である、前記請求項のいずれかに記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ１及びＲ２が、それらが結合している炭素原子と共に、請求項１で定義したＲ９基から選択される１、２、又は３個の置換基で場合により置換されたＣ３〜６シクロアルキル基を形成する、請求項１、３、又は５から８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ１及びＲ２が、それらが結合している炭素原子と共にシクロブチル基を形成する、請求項１１に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ３が、Ｆ、Ｃｌ、メチル、エチル、イソプロピル、−ＣＦ３、−ＣＦ２Ｈ、メトキシ、エトキシ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＦ２Ｈ、又は−ＣＮから選択される原子又は基である、前記請求項のいずれかに記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ４が、水素、Ｆ、若しくはＣｌ原子、又はメチル、−ＣＦ３、メトキシ、若しくは−ＯＣＦ２Ｈ基から選択される原子又は基である、前記請求項のいずれかに記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ３が、Ｆ、Ｃｌ、Ｃ１〜３アルキル、又はＣ１〜３アルコキシから選択される原子又は基である、前記請求項のいずれかの化合物。
【請求項１６】
Ｒ３が、Ｃ１〜３アルキル基又はＣ１〜３アルコキシ基である、請求項１５に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ３が、メチル基又はメトキシ基である、請求項１５又は１６に記載の化合物。
【請求項１８】
２−［４−（２−メトキシフェニル）ピペリジン−１−スルホニルメチル］−Ｎ−ヒドロキシ−３−メチルブチルアミド；
２−［４−（２−メチル−４−フルオロフェニル）ピペリジン−１−スルホニルメチル］−Ｎ−ヒドロキシ−３−メチルブチルアミド；
２−ベンジル−Ｎ−ヒドロキシ−３−［４−（２−メトキシフェニル）ピペリジン−１−スルホニル］プロピオンアミド；
２−ベンジル−Ｎ−ヒドロキシ−３−［４−（２−メチルフェニル）ピペリジン−１−スルホニル］プロピオンアミド；
Ｎ−ヒドロキシ−３−［４−（２−メトキシフェニル）ピペリジン−１−スルホニル］−２−フェニルプロピオンアミド；
２（Ｒ）−［４−（２−メトキシフェニル）ピペリジン−１−スルホニルメチル］−Ｎ−ヒドロキシ−３−メチルブチルアミド；
２（Ｒ）−［４−（２−メチルフェニル）ピペリジン−１−スルホニルメチル］−Ｎ−ヒドロキシ−３−メチルブチルアミド；
１−［４−（２−メトキシフェニル）ピペリジン−１−スルホニルメチル］シクロブタンカルボン酸ヒドロキシアミド；
１−［４−（２−メチルフェニル）ピペリジン−１−スルホニルメチル］シクロブタンカルボン酸ヒドロキシアミド；
である化合物、及びその塩、溶媒和化合物、水和物、互変異性体、異性体、又はＮ−オキシド。
【請求項１９】
請求項１に記載の化合物を、１つ又は複数の薬剤上許容される担体、賦形剤、又は希釈剤と共に含む薬剤組成物。
【公表番号】特表２００６−５２７７５５（Ｐ２００６−５２７７５５Ａ）
【公表日】平成１８年１２月７日（２００６．１２．７）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００６−５１６４５５（Ｐ２００６−５１６４５５）
【出願日】平成１６年６月１８日（２００４．６．１８）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＧＢ２００４／００２６４６
【国際公開番号】ＷＯ２００４／１１３２９８
【国際公開日】平成１６年１２月２９日（２００４．１２．２９）
【出願人】（５０１４６０６９３）セルテック アール アンド ディ リミテッド (29)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成１８年１２月７日（２００６．１２．７）
【国際特許分類】
【出願日】平成１６年６月１８日（２００４．６．１８）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＧＢ２００４／００２６４６
【国際公開番号】ＷＯ２００４／１１３２９８
【国際公開日】平成１６年１２月２９日（２００４．１２．２９）
【出願人】（５０１４６０６９３）セルテック アール アンド ディ リミテッド (29)
【Ｆターム（参考）】
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