説明

CETP阻害剤としてのアミノピペリジン誘導体

本発明は、式(I):
【化1】


[式中、
変形R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7は、本明細書に定義したとおりである]
の化合物を提供し、ここで、該化合物は、CETPの阻害剤であり、したがって、CETPが介在するか、またはCETPの阻害に応答する障害もしくは疾患の処置のために使用し得る。


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【特許請求の範囲】
【請求項1】
式(I):
【化1】

[式中、
R1は、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、アルキル-O-C(O)アルカノイル、またはアルキルであり、シクロアルキル、ヘテロシクリル、およびアリールの各々は、アルキル、アリール、ハロアルキル、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、カルボキシ、チオール、シアノ、HSO3-、シクロアルキル、アルケニル、アルコキシ、シクロアルコキシ、アルケニルオキシ、アルキル-O-C(O)アルカノイル、カルバモイル、アルキル-S-、アルキル-SO-、アルキル-SO2-、アミノ、一もしくは二置換(アルキル、シクロアルキル、アリールおよび/またはアリール-アルキル-)アミノ、H2N-SO2-、またはヘテロシクリルからなる群から選択される1から3個の置換基で置換されていてもよく、ここで、アルカノイル、アルキル-O-C(O)アルキル、アルコキシ、およびヘテロシクリルの各々は、さらに、ヒドロキシ、アルキル、ハロゲン、ニトロ、カルボキシ、チオール、シアノ、HSO3-、シクロアルキル、アルケニル、アルコキシ、シクロアルコキシ、アルケニルオキシ、アルキル-O-C(O)アルカノイル、カルバモイル、アルキル-S-、アルキル-SO-、アルキル-SO2-、アミノ、一もしくは二置換(アルキル、シクロアルキル、アリールおよび/またはアリール-アルキル-)アミノ、H2N-SO2-、またはヘテロシクリルからなる群から選択される1から3個の置換基で置換されていてもよく;
R2は、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル-アルキル-、またはアルコキシであり、アルキル、シクロアルキルおよびアルコキシの各々は、アルキル、アルコキシまたはハロゲンからなる群から選択される1から3個の置換基で置換されていてもよく;
R3は、R8-O-C(O)-、(R8)(R9)N-C(O)-、R8-C(O)-、R8-S(O)2-、アルキル、シクロアルキル、またはアリール-アルキル-であり、アルキル、シクロアルキルおよびアリール-アルキル-の各々は、アルキル、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、カルボキシ、チオール、シアノ、HSO3-、シクロアルキル、アルケニル、アルコキシ、シクロアルコキシ、アルケニルオキシ、アルキル-O-C(O)アルカノイル、カルバムイミドイル、アルキル-S-、アルキル-SO-、アルキル-SO2-、アミノ、H2N-SO2-、ヘテロシクリルからなる群から選択される1から3個の置換基で置換されていてもよく、
ここで、R8およびR9は、独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、アリール-アルキル-、シクロアルキル-アルキル-、または非芳香族ヘテロシクリルであり、アルキル、シクロアルキル、アリール、アリール-アルキル-、シクロアルキル-アルキル-、および非芳香族ヘテロシクリルの各々は、アルキル、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、カルボキシ、チオール、シアノ、HSO3-、シクロアルキル、アルケニル、アルコキシ、シクロアルコキシ、アルケニルオキシ、アルキル-O-C(O)-、アルキル-C(O)-O-、アルキル-C(O)-NH-、アルカノイル、カルバムイミドイル、アルキル-S-、アルキル-SO-、アルキル-SO2-、アミノ、H2N-SO2-、またはヘテロシクリルからなる群から選択される1から3個の置換基で置換されていてもよく;
R4およびR5は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリール-アルキル-、シクロアルキル-アルキル-、ヘテロアリール-アルキル-、モノアルキルアミノ-C(O)--、ジアルキルアミノ-C(O)--、またはジアルキルアミノ-C(O)アルキル--であり、ここで、2個のアルキル基は、環を形成していてもよく、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリール-アルキル-、シクロアルキル-アルキル-、ヘテロアリール-アルキル-、一アルキルアミノ-C(O)--、ジアルキルアミノ-C(O)--、またはジアルキルアミノ-C(O)アルキル--の各々は、アルキル、ヒドロキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ニトロ、カルボキシ、チオール、シアノ、HSO3-、シクロアルキル、アルケニル、アルコキシ、シクロアルコキシ、ハロアルコキシ、アルケニルオキシ、アルキル-O-C(O)アルカノイル、カルバムイミドイル、アルキル-S-、アルキル-SO-、アルキル-SO2-、アミノ、一もしくは二置換(アルキル、シクロアルキル、アリールおよび/またはアリール-アルキル-)アミノ、H2N-SO2-、ヘテロシクリルからなる群から選択される1から3個の置換基で置換されていてもよく(ただし、R4およびR5は、環を形成するために環化できない);
R6およびR7は、独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、アミノ、ジアルキルアミノ、アルコキシ、ハロアルコキシ、アリール、ヘテロアリール、またはアルキル-S(O)2-であり、アリールおよびヘテロアリールの各々は、アルキル、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、カルボキシ、チオール、シアノ、HSO3-、シクロアルキル、アルケニル、アルコキシ、シクロアルコキシ、アルケニルオキシ、アルキル-O-C(O)アルカノイル、カルバムイミドイル、アルキル-S-、アルキル-SO-、アルキル-SO2-、アミノ、H2N-SO2-ヘテロシクリルからなる群から選択される1から3個の置換基で置換されていてもよい]
で示される化合物;または薬学的に許容されるその塩;その光学異性体;または光学異性体の混合物。
【請求項2】
R1が、アルキル-O-C(O)-、またはハロゲン、ヘテロアリール、ヒドロキシル、アルコキシ、非芳香族ヘテロシクリル、アルキル、またはジアルキルアミノからなる群から選択される1から3個の置換基で置換されていてもよいヘテロアリールであり、ここでヘテロアリール、アルコキシ、アルキルおよび非芳香族ヘテロシクリルの各々は、さらに、アルキル、ヒドロキシル、アルキル-O-C(O)-、カルボキシ、アルキル-SO2-、アルコキシ、ジアルキルアミノ、または非芳香族ヘテロシクリル、またはアルカノイルからなる群から選択される1から3個の置換基で置換されていてもよく;
R2が、アルキルであり;
R3が、R8-C(O)-、またはR8-O-C(O)-であり、ここで、R8は、アルキル、非芳香族ヘテロシクリルまたはシクロアルキルであり、アルキル、非芳香族ヘテロシクリルまたはシクロアルキルの各々は、アルカノイル、アルキル-C(O)-O-、またはヒドロキシルからなる群から選択される1から3個の置換基で置換されていてもよく;
R4が、アリール-アルキル-、アルキル、またはヘテロアリールであり、その各々が、アルキル、ハロゲン、またはヒドロキシルからなる群から選択される1から3個の置換基で置換されていてもよく;
R5が、水素またはアルキルであり;
R6およびR7が、独立して、ハロアルキル、ハロゲン、アルコキシまたはアルキル-SO2-である、請求項1に記載の化合物;または薬学的に許容されるその塩;その光学異性体;または光学異性体の混合物。
【請求項3】
R1が、(C1-C4)アルキル-O-C(O)-、または、ハロゲン、5から7員ヘテロアリール、(C1-C4)アルコキシ、5から7員非芳香族ヘテロシクリル、(C1-C4)アルキル、または(C1-C4)ジアルキルアミノからなる群から選択される1から3個の置換基で置換されていてもよい5から7員ヘテロアリールであり、ここで、(C1-C4)アルキルは、1から3個のヒドロキシル基で置換されていてもよく、5から7員非芳香族ヘテロシクリルは、1から3個のアルカノイル基で置換されていてもよく、5から7員ヘテロアリールおよび(C1-C4)アルコキシの各々は、さらに、(C1-C4)アルキル、ヒドロキシ、(C1-C4)アルキル-O-C(O)-、(C1-C4)アルキル-SO2-、(C1-C4)アルコキシ、(C1-C4)ジアルキルアミノ、または5から7員非芳香族ヘテロシクリルからなる群から選択される1から3個の置換基で置換されていてもよく;
R2が、(C1-C4)アルキルであり;
R3が、R8-C(O)-、またはR8-O-C(O)-であり、ここで、R8は、(C1-C4)アルキル、5から7員非芳香族ヘテロシクリルまたは(C5-C7)シクロアルキルであり、(C1-C4)アルキル、5から7員非芳香族ヘテロシクリルおよび(C5-C7)シクロアルキルの各々は、(C1-C4)アルカノイル、(C1-C4)アルキル-C(O)-O-、またはヒドロキシからなる群から選択される1から3個の置換基で置換されていてもよく;
R4が、(C5-C9)アリール-(C1-C4)アルキル-、(C1-C4)アルキル、または5から7員ヘテロアリールであり、その各々が、(C1-C4)アルキル、ハロゲン、またはヒドロキシからなる群から選択される1から3個の置換基で置換されていてもよく;
R5が、水素または(C1-C4)アルキルであり;
R6およびR7が、独立して、(C1-C4)ハロアルキル、ハロゲン、(C1-C4)アルコキシまたは(C1-C4)アルキル-SO2-である、請求項1に記載の化合物;または薬学的に許容されるその塩;その光学異性体;または光学異性体の混合物。
【請求項4】
対象に治療上有効量の請求項1〜3のいずれか1項に記載の式(I)の化合物を投与することを含む、対象のCETP活性を阻害する方法。
【請求項5】
CETPが介在するか、またはCETPの阻害に応答する対象の障害もしくは疾患を処置する方法であって、対象に、請求項1〜3のいずれか1項に記載の式(I)の化合物の治療上有効量を投与することを含む、方法。
【請求項6】
障害または疾患が、脂質異常症、動脈硬化症、アテローム性動脈硬化症、末梢血管疾患、脂質異常症、高ベータリポタンパク血症、低アルファリポタンパク血症、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、家族性高コレステロール血症、心血管障害、冠状動脈心臓疾患、冠動脈疾患、冠血管床疾患、狭心症、虚血、心虚血、血栓症、心筋梗塞、例えば、心筋梗塞、卒中、末梢血管疾患、再かん流傷害、血管形成術再狭窄、高血圧、うっ血性心不全、糖尿病、例えば、II型糖尿病、糖尿病血管合併症、肥満または内毒素血症などからなる群から選択される、請求項5に記載の使用。
【請求項7】
請求項1〜3のいずれか1項に記載の式(I)の化合物の治療上有効量および1個またはそれ以上の薬学的に許容される担体を含む、医薬組成物。
【請求項8】
請求項1〜3のいずれか1項に記載の式(I)の化合物の治療上有効量および:
(i)HMG-Co-Aレダクターゼ阻害剤または薬学的に許容されるその塩、
(ii)アンジオテンシンII受容体アンタゴニストまたは薬学的に許容されるその塩、
(iii)アンジオテンシン変換酵素(ACE)阻害剤または薬学的に許容されるその塩、
(iv)カルシウムチャネルブロッカーまたは薬学的に許容されるその塩、
(v)アルドステロンシンターゼ阻害剤または薬学的に許容されるその塩、
(vi)アルドステロンアンタゴニストまたは薬学的に許容されるその塩、
(vii)二作用性(dual)アンジオテンシン変換酵素/中性エンドペプチターゼ(ACE/NEP)阻害剤または薬学的に許容されるその塩、
(viii)エンドセリンアンタゴニストまたは薬学的に許容されるその塩、
(ix)レニン阻害剤または薬学的に許容されるその塩、
(x)利尿剤または薬学的に許容されるその塩;
(xi)ApoA-I模倣剤; および
(Xii)DGAT阻害剤
からなる群から選択される1個またはそれ以上の治療上活性剤を含む、医薬組成物。
【請求項9】
医薬としての使用のための、請求項1〜3のいずれか1項に記載の式(I)の化合物。
【請求項10】
CETPが介在するか、またはCETPの阻害に応答する対象の障害もしくは疾患の処置用医薬の製造のための請求項1〜3のいずれか1項に記載の式(I)の化合物の使用。
【請求項11】
障害または疾患が、脂質異常症、動脈硬化症、アテローム性動脈硬化症、末梢血管疾患、脂質異常症、高ベータリポタンパク血症、低アルファリポタンパク血症、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、家族性高コレステロール血症、心臓血管疾患、冠状動脈性心臓病、冠動脈疾患、冠血管床疾患、狭心症、虚血、虚血性心疾患、血栓症、心筋梗塞、例えば、心筋梗塞、卒中、末梢血管疾患、再かん流傷害、血管形成術再狭窄、高血圧、うっ血性心不全、糖尿病、例えば、II型糖尿病、糖尿病血管合併症、肥満または内毒素血症などからなる群から選択される、請求項10に記載の使用。

【公表番号】特表2009−543827(P2009−543827A)
【公表日】平成21年12月10日(2009.12.10)
【国際特許分類】
【出願番号】特願2009−519868(P2009−519868)
【出願日】平成19年7月18日(2007.7.18)
【国際出願番号】PCT/EP2007/006384
【国際公開番号】WO2008/009435
【国際公開日】平成20年1月24日(2008.1.24)
【出願人】(597011463)ノバルティス アクチエンゲゼルシャフト (942)
【Fターム(参考)】