説明

CNS障害を治療する際にAMPA調節剤として使用するためのテトラヒドロフラニルスルホンアミド

本発明は、化合物の薬学的に許容できる塩を包含する、明細書中で定義されている通りの式(I)の構造を有する化合物の群を対象とする。本発明はまた、式(I)の化合物を含有する組成物を対象とする。これらは、CNS障害の治療で有用である。
【化1】


【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
本発明は、本明細書で定義される通りの式Iの構造を有する新規の群の化合物および式Iの化合物を含む医薬組成物に関する。また、本発明は、対象に治療的有効量の式Iの化合物を投与することにより対象を治療する方法を含む。これらの化合物は、本明細書に開示されている状態のために有用である。本発明はさらに、式Iの化合物および対応する中間体を製造する方法を含む。
【背景技術】
【0002】
本発明は、式Iの化合物、その医薬組成物ならびにそれらを使用する方法、それらおよびその中間体を調製するプロセスを提供する。
【0003】
哺乳動物中枢神経系(CNS)における原発興奮性神経伝達物質は、アミノ酸グルタメートであり、そのシグナル伝達は、イオン誘起型または代謝誘起型グルタメート受容体(GluR)により媒介される。イオン誘起型グルタメート受容体(iGluR)は、3種の選択的iGluRアゴニスト、a−アミノ−3−ヒドロキシ−5−メチルイソオキサゾール−4−プロピオン酸(AMPA)、N−メチル−D−アスパルテート(NMDA)およびカイネートに対するその特有の応答により区別される3種のサブタイプからなる(Parsons,C.G.,Danysz,W.およびLodge,D.(2002)Ionotropic Glutamate Receptors as Therapeutic Targets (Danysz,W.,Lodge,D.およびParsons,C.G.eds)、pp1〜30、F.P.Graham Publishing Co.、Tennessee)。AMPA受容体、即ち、別個の遺伝子(GluA1〜A4)によってそれぞれコードされる4種の約900アミノ酸モノマーサブユニットの任意の組合せからなり、各サブユニットタンパク質が「flip」および「flop」と考えられる2種のスプライス変異体の一方として存在するタンパク質ホモまたはヘテロテトラマーは、哺乳動物の脳における興奮性シナプス伝達のかなり大部分を媒介し、従来、認識プロセスを媒介する神経回路の不可欠な成分であると提案されている(Bleakman,D.およびLodge,D.(1998)Neuropharmacology of AMPA and Kainate receptors.Neuropharmacology 37:1187〜1204)。様々なヘテロテトラマー可能性の組合せ、4種のiGluRモノマーのそれぞれでの2種のスプライス形態および受容体サブユニットRNA編集が、脳全体でのAMPA受容体の不均一な分布と共に、この臓器内での無数の起こりうるAMPA受容体応答を強調する(Black,M.D.(2005)Therapeutic Potential of Positive AMPA Modulators and Their Relationship to AMPA receptor Subunits.A Review of Preclinical data.Psychopharmacology 179:154〜163)。AMPA調節剤は現在、創薬の有効な標的となっている(Rogers,B.およびSchmidt,C.、(2006) Novel Approaches for the Treatment of Schizophrenia、 Annual Reports in Medicinal Chemistry 3〜21を参照されたい)。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【0004】
【課題を解決するための手段】
【0005】
本発明は、化合物の薬学的に許容できる塩を包含する、式の構造を有する化合物の群を対象とする:
【0006】
【化1】

[式中、
各Rおよび各Rおよび各Rは独立に、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、(C〜C)アルコキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、(C〜C)アルキルアミノ、ジ(C〜C)アルキルアミノ、−(C=O)NH、−(C=O)NH((C〜C)アルキル)、−(C=O)N((C〜C)アルキル)、−O(C=O)−(C〜C)アルキル、−(C=O)−O−(C〜C)アルキル、(C〜C)アルキル、(C〜C10)アリール、(C〜C)ヘテロアリール、(C〜C)ヘテロシクロアルキル、(C〜C10)シクロアルキルまたは(C〜C)アルキル−S(O)−NH−からなる群から選択され、ここで、前記(C〜C)アルコキシ、(C〜C)アルキルアミノ、ジ(C〜C)アルキルアミノ、−(C=O)NH((C〜C)アルキル)、−(C=O)N−((C〜C)アルキル)、−(C=O)O−(C〜C)アルキル、(C〜C)アルキル、(C〜C10)アリール、(C〜C)ヘテロアリール、(C〜C)ヘテロシクロアルキル、(C〜C10)シクロアルキルまたは(C〜C)アルキル−SO−NH−はそれぞれ独立に、1、2、3または4個のRで置換されていてもよく、Rはそれぞれ独立に、ハロゲン、−CN、−OR、(C〜C)アルキル、(C〜C)アルケニル、(C〜C10)シクロアルキル、(C〜C10)シクロアルケニル、(C〜C)ヘテロシクロアルキル、(C〜C10)アリール、(C〜C)ヘテロアリール、−(C=O)R、−(C=O)OR、−O(C=O)OR、−(C=O)−N(R、−SO−N(R、−N(R、−NR−(C=O)Rおよび−N(R)−S(O)からなる群から選択され、前記Rの(C〜C)アルキル、(C〜C)ヘテロシクロアルキル、(C〜C10)シクロアルキル、(C〜C10)アリールまたは(C〜C)ヘテロアリールはそれぞれ独立に、ハロゲン、シアノ、−R、−OR、−N(R、−S(O)、−S(O)N(R、−N(R)−SO、−O(C=O)R、−(C=O)−OR、−(C=O)−N(R、−N(R)−(C=O)−R、−N(R)−(C=O)−N−(Rおよび−(C=O)Rからなる群から独立に選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよく、
tは、0、1または2であるか、または、
が(C〜C10)アリールまたは(C〜C)ヘテロアリールである場合、Rの隣接炭素原子に結合している2個のR置換基は、その隣接炭素原子と一緒になって、1個または複数のR10で置換されていてもよい(C〜C)複素環または(C〜C10)炭素環を形成してよく、ここで、R10はそれぞれ独立に、水素、−CN、ハロゲン、−(C=O)R、−(C=O)−N(R、−N(R、−ORまたは−Rからなる群から選択されるか、または、
環「A」の隣接炭素原子に結合している2個のR置換基は、その隣接炭素原子と一緒になって、1個または複数のR10で置換されていてもよい(C〜C)複素環または(C〜C10)炭素環を形成してよく、
mは、0、1、2または3であり、
nは、0、1、2または3であり、
pは、0、1、2または3であり、
qは、0、1、2または3であり、
は、ヒドロキシルであり、
はそれぞれ独立に、水素、ヒドロキシル、(C〜C)アルコキシ、シアノ、ニトロ、−(C=O)NH、−(C=O)NH((C〜C)アルキル)、−(C=O)N((C〜C)アルキル)、−O(C=O)(C〜C)アルキル、−(C=O)−O−(C〜C)アルキル、(C〜C)アルキル、(C〜C)アルキル−S(O)−NH−からなる群から選択されるか、または同じ炭素原子上の2個のR基は一緒になって、オキソ(=O)基を形成してよく、ここで、前記(C〜C)アルコキシ、−(C=O)NH(アルキル)、−(C=O)N−(アルキル)、−(C=O)O−(C〜C)アルキル、(C〜C)アルキルまたは(C〜C)アルキル−SO−NH−はそれぞれ独立に、1、2、3または4個のRで置換されていてもよく、Rはそれぞれ独立に、ハロゲン、−CN、−OR、(C〜C)アルキル、(C〜C)アルケニル、−(C=O)R、−(C=O)OR、−O(C=O)OR、−(C=O)−N(R、−SO−N(R、−N(R、−NR−(C=O)Rおよび−N(R)−S(O)からなる群から選択され、前記Rの(C〜C)アルキルはそれぞれ独立に、ハロゲン、シアノ、−R、−OR、−N(R、−S(O)、−S(O)N(R、−N(R)−SO、−O(C=O)R、−(C=O)−OR、−(C=O)−N(R、−N(R)−(C=O)−R、−N(R)−(C=O)−N−(Rおよび−(C=O)Rからなる群から独立に選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよく、
は、水素であり、
は、(C〜C)アルキル−(C=O)−、[(C〜C)アルキル]N−(C=O)−、(C〜C)アルキル−SO−、(C〜C10)シクロアルキル−SO−または[(C〜C)アルキル]N−SO−であり、ここで、前記[(C〜C)アルキル]N−(C=O)−および[(C〜C)アルキル]N−SO−の前記(C〜C)アルキル部分は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、3員から6員の複素環を形成していてもよく、
は独立に、ハロゲン、−CN、−OR、(C〜C)アルキル、(C〜C)アルケニル、(C〜C10)シクロアルキル、(C〜C10)シクロアルケニル、(C〜C)ヘテロシクロアルキル、(C〜C10)アリール、(C〜C)ヘテロアリール、−(C=O)R、−(C=O)OR、−O(C=O)OR、−(C=O)N(R、−SONR、−N(R、−N(R)−(C=O)Rおよび−N(R−SOからなる群から選択され、ここで、前記Rの(C〜C)アルキル、(C〜C)ヘテロシクロアルキル、(C〜C10)シクロアルキル、(C〜C10)アリールまたは(C〜C)ヘテロアリールはそれぞれ独立に、ハロゲン、シアノ、−R、−OR、−N(R、−S(O)、−SON(R、−NRSO、−O(C=O)R、−(C=O)OR、−(C=O)N(R、−NR(C=O)R、−(NR)−(C=O)N(Rおよび−(C=O)Rからなる群から独立に選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよく、
は独立に、水素、(C〜C)アルキル、(C〜C)アルケニル、(C〜C)アルキニル、(C〜C10)シクロアルキル、(C〜C10)アリール、(C〜C)ヘテロシクロアルキルおよび(C〜C)ヘテロアリールからなる群から選択され、ここで、Rの(C〜C)アルキル、(C〜C)アルケニル、(C〜C)アルキニル、(C〜C10)シクロアルキル、(C〜C10)アリール、(C〜C)ヘテロシクロアルキルまたは(C〜C)ヘテロアリールはそれぞれ独立に、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、(C〜C)アルキルアミノ、ジ(C〜C)アルキルアミノ、1個または複数のハロゲンまたは(C〜C)アルコキシまたは(C〜C10)アリールオキシで置換されていてもよい(C〜C)アルキル、1個または複数のハロゲンまたは(C〜C)アルコキシまたは(C〜C)アルキルまたはトリハロ(C〜C)アルキルで置換されていてもよい(C〜C10)アリール、(C〜C10)アリールまたは(C〜C)ヘテロアリールまたは=Oまたはヒドロキシで置換されていてもよいアルキルで置換されていてもよい(C〜C)ヘテロシクロアルキル、ヒドロキシで置換されていてもよい(C〜C10)シクロアルキル、1個または複数のハロゲンまたは(C〜C)アルコキシまたは(C〜C)アルキルまたはトリハロ(C〜C)アルキルで置換されていてもよい(C〜C)ヘテロアリール、ハロ(C〜C)アルキル、ヒドロキシ(C〜C)アルキル、カルボキシ、(C〜C)アルコキシ、(C〜C10)アリールオキシ、(C〜C)アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、(C〜C)アルキルアミノカルボニルおよびジ(C〜C)アルキルアミノカルボニルからなる群から独立に選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよく、
10は独立に、水素、−CN、ハロゲン、−(C=O)R、−(C=O)NR、NR、−ORまたは−Rからなる群から選択され、
環「A」は、(C〜C10)アリール、(C〜C)ヘテロアリール、(C〜C10)シクロアルキルまたは(C〜C)ヘテロシクロアルキルであり、
「X」は、>NH、−O−または>C(Rであり、
「Y」は、存在しないか、>NR11、−NR11−(C=O)−、−O−または>C(Rである]。
【0007】
「アルキル」という用語は、1から20個の炭素原子;一実施形態では、1から12個の炭素原子;他の実施形態では、1から10個の炭素原子;他の実施形態では、1から6個の炭素原子;および他の実施形態では、1から4個の炭素原子を含有する直鎖または分枝鎖飽和ヒドロカルビル置換基(即ち、炭化水素から水素を除去することにより得られる置換基)を指す。このような置換基の例には、メチル、エチル、プロピル(n−プロピルおよびイソプロピルを包含)、ブチル(n−ブチル、イソブチル、sec−ブチルおよびtert−ブチルを包含)、ペンチル、イソアミル、ヘキシルなどが包含される。
【0008】
場合によって、ヒドロカルビル置換基(例えば、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリールなど)中の炭素原子の数は、接頭語「C〜C−」により示され、ここで、xは、置換基中の炭素原子の最小の数であり、yは、最大の数である。したがって、例えば、「C〜C−アルキル」は、1から6個の炭素原子を含有するアルキル置換基を指す。さらに説明すると、C〜C−シクロアルキルは、3から6個の炭素環原子を含有する飽和シクロアルキルを指す。
【0009】
「水素」という用語は、水素置換基を指し、−Hと示されていることがある。
【0010】
「ヒドロキシ」または「ヒドロキシル」という用語は、−OHを指す。他の用語(複数可)と組み合わされて使用される場合、接頭語「ヒドロキシ」は、接頭語が結合している置換基が、1個または複数のヒドロキシ置換基で置換されていることを示している。1個または複数のヒドロキシ置換基に対して炭素を持つ化合物には、例えば、アルコール、エノールおよびフェノールが包含される。
【0011】
「シアノ」(「ニトリル」とも称される)という用語は、−CNを意味し、これはまた、
【0012】
【化2】

と示されることもある。
【0013】
「カルボニル」という用語は、−C(O)−を意味し、これはまた、
【0014】
【化3】

と示されることもある。
【0015】
「アミノ」という用語は、−NHを指す。
【0016】
「オキソ」という用語は、=Oを指す。
【0017】
「アルコキシ」という用語は、酸素に結合しているアルキルを指し、これは、−O−Rとして表されることもあり、ここで、Rは、アルキル基を表す。アルコキシの例には、メトキシ、エトキシ、プロポキシおよびブトキシが包含される。
【0018】
「スルホニル」という用語は、−S(O)−を指し、これは、
【0019】
【化4】

と示されることもある。したがって、例えば、「アルキル−スルホニル−アルキル」は、アルキル−S(O)−アルキルを指す。アルキルスルホニルの例には、メチルスルホニル、エチルスルホニルおよびプロピルスルホニルが包含される。
【0020】
本明細書で使用される場合、「アリール」という用語は、完全に共役しているπ電子系を有するすべての炭素単環式または縮合環多環式(即ち、炭素原子の隣接対を共有する環)基を包含すると定義される。アリール基は、環(複数可)中に6、8、9、10または12個の炭素原子を有する。好ましくは、アリール基は、環(複数可)中に6、8、9または10個の炭素原子を有する。より好ましくは、アリール基は、環(複数可)中に6または10個の炭素原子を有する。最も好ましくは、アリール基は、環(複数可)中に6個の炭素原子を有する。例えば、本明細書で使用される場合、「(C〜C10)アリール」という用語は、フェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、アントラセニル、インダニルなどの6から10個の炭素原子を含有する芳香族基を意味する。アリール基は、1から5個の適切な置換基により置換されていてもよい。
【0021】
本明細書で使用される場合、「ヘテロアリール」という用語は、O、SおよびNから選択される1個または複数のヘテロ原子を環中に有する単環式または縮合環多環式芳香族複素環式基を包含すると定義される。ヘテロアリール基は、O、SおよびNから選択される1から5個のヘテロ原子を包含する5から12個の環原子を有する。好ましくは、ヘテロアリール基は、1から4個のヘテロ原子を包含する5から10個の環原子を有する。より好ましくは、ヘテロアリール基は、1、2または3個のヘテロ原子を包含する5から8個の環原子を有する。最も好ましくは、ヘテロアリール基は、1または2個のヘテロ原子を包含する6から8個の環原子を有する。例えば、本明細書で使用される場合、「5員から12員のヘテロアリール」という用語は、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、チエニル、フリル、イミダゾリル、ピロリル、オキサゾリル(例えば、1,3−オキサゾリル、1,2−オキサゾリル)、チアゾリル(例えば、1,2−チアゾリル、1,3−チアゾリル)、ピラゾリル、テトラゾリル、トリアゾリル(例えば、1,2,3−トリアゾリル、1,2,4−トリアゾリル)、オキサジアゾリル(例えば、1,2,3−オキサジアゾリル)、チアジアゾリル(例えば、1,3,4−チアジアゾリル)、キノリル、イソキノリル、ベンゾチエニル、ベンゾフリル、インドリルなどの、O、SおよびNから選択される少なくとも1個の環ヘテロ原子ならびに1から11個の炭素原子を含有する芳香族基を意味する。ヘテロアリール基は、1から5個の適切な置換基により置換されていてもよい。
【0022】
本明細書で使用される場合、「ヘテロシクロアルキル」という用語は、O、SおよびNから選択される1個または複数のヘテロ原子を包含する単環式、架橋、多環式または縮合多環式の飽和または不飽和非芳香族3員から20員環を包含すると定義される。このようなヘテロシクロアルキル環の例には、アゼチジニル、テトラヒドロフラニル、イミダゾリジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、オキサゾリジニル、チアゾリジニル、ピラゾリジニル、チオモルホリニル、テトラヒドロチアジニル、テトラヒドロ−チアジアジニル、モルホリニル、オキセタニル、テトラヒドロジアジニル、オキサジニル、オキサチアジニル、インドリニル、イソインドリニル、キヌクリジニル、クロマニル、イソクロマニル、ベンゾオキサジニルなどが包含される。前記ヘテロシクロアルキル環のさらなる例は、テトラヒドロフラン−2−イル、テトラヒドロフラン−3−イル、イミダゾリジン−1−イル、イミダゾリジン−2−イル、イミダゾリジン−4−イル、ピロリジン−1−イル、ピロリジン−2−イル、ピロリジン−3−イル、ピペリジン−1−イル、ピペリジン−2−イル、ピペリジン−3−イル、ピペラジン−1−イル、ピペラジン−2−イル、ピペラジン−3−イル、1,3−オキサゾリジン−3−イル、イソチアゾリジン、1,3−チアゾリジン−3−イル、1,2ピラゾリジン−2−イル、1,3−ピラゾリジン−1−イル、1,2−テトラヒドロチアジン−2−イル、1,3テトラヒドロチアジン−3−イル、1,2−テトラヒドロジアジン−2−イル、1,3テトラヒドロジアジン−1−イル、1,4−オキサジン−2−イル、1,2,5−オキサチアジン−4−イルなどである。ヘテロシクロアルキル環は、1から5個の適切な置換基により置換されていてもよい。
【0023】
置換基が、群から「独立に選択される」と記載されている場合、置換基は、それぞれ相互に独立に選択される。したがって、各置換基は、他の置換基(複数可)と同じであるか、または異なってよい。
【0024】
不斉中心が、後記では「本発明の化合物」と称される式I(後記では、式I、Ia、IbまたはIcを意味すると理解される)の化合物中に存在する場合、化合物は、光学異性体(鏡像異性体)の形態で存在することがある。一実施形態では、本発明は、式Iの化合物のラセミ混合物を包含する鏡像異性体および混合物を含む。他の実施形態では、1個を超える不斉中心を含有する式Iの化合物では、本発明は、化合物のジアステレオ異性体形態(個々のジアステレオ異性体およびその混合物)を含む。式Iの化合物がアルケニル基または成分を含有する場合、幾何異性体が生じることがある。
【0025】
本発明は、式Iの化合物の互変異性形態を含む。構造異性体が低エネルギー障壁を介して互換性である場合、互変異性(「tautomerism」)が起こりうる。これは、例えば、イミノ、ケトまたはオキシム基を含有する式Iの化合物におけるプロトン互変異性または芳香族成分を含有する化合物におけるいわゆる原子価互変異性の形態を取り得る。したがって、単一化合物が、1種を超える異性を示すこともある。固体および液体形態における互変異性体の様々な比は、分子上の様々な置換基、さらに、化合物を単離するために使用される特定の結晶化技術に左右される。
【0026】
本発明の化合物は、無機または有機酸に由来する塩の形態で使用することができる。特定の化合物によっては、様々な温度および湿度での高い薬学的安定性または水もしくは油への望ましい溶解性などの1つまたは複数の塩の物理的特性により、化合物の塩が有利であることもある。場合によって、化合物の塩をまた、化合物を単離、精製および/または分割する際の補助として使用することもできる。
【0027】
塩が、患者に投与されることが意図されている場合(例えば、in vitroの状況で使用されるのとは反対に)、塩は好ましくは、薬学的に許容できる。「薬学的に許容できる塩」という用語は、式Iの化合物と、そのアニオンまたはそのカチオンが通常、ヒト摂取に適していると見なされる酸または塩基とを混合することにより調製される塩を指す。薬学的に許容できる塩は、親化合物よりも高い水溶性により、本発明の方法の生成物として特に有用である。医薬品中で使用するために、本発明の化合物の塩は、非毒性の「薬学的に許容できる塩」である。「薬学的に許容できる塩」という用語に包含される塩は、遊離塩基と適切な有機酸または無機酸とを反応させることにより通常調製される本発明の化合物の非毒性の塩を指す。
【0028】
可能な場合、本発明の化合物の適切な薬学的に許容できる酸付加塩には、塩酸、臭化水素酸、フッ化水素酸、ホウ酸、フルオロホウ酸、リン酸、メタリン酸、硝酸、炭酸、スルホン酸および硫酸などの無機酸ならびに酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコン酸、グリコール酸、イソチオン酸、乳酸、ラクトビオン酸、マレイン酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、コハク酸、トルエンスルホン酸、酒石酸およびトリフルオロ酢酸などの有機酸に由来するものが包含される。適切な有機酸には通常、例えば、有機酸の脂肪族、脂環式、芳香族、芳香脂肪族、複素環式、カルボン酸およびスルホン酸群が包含される。
【0029】
適切な有機酸の具体的な例には、アセテート、トリフルオロアセテート、ホルメート、プロピオネート、スクシネート、グリコレート、グルコネート、ジグルコネート、ラクテート、マレート、酒石酸、シトレート、アスコルベート、グルクロネート、マレエート、フマレート、ピルベート、アスパルテート、グルタメート、ベンゾエート、アントラニル酸、メシレート、ステアレート、サリチレート、p−ヒドロキシベンゾエート、フェニルアセテート、マンデレート、エンボネート(パモエート)、メタンスルホネート、エタンスルホネート、ベンゼンスルホネート、パントテネート、トルエンスルホネート、2−ヒドロキシエタンスルホネート、スファニレート、シクロヘキシルアミノスルホネート、アルゲン酸、β−ヒドロキシ酪酸、ガラクタレート、ガラクツロネート、アジペート、アルギネート、ブチレート、カンホレート、カンホルスルホネート、シクロペンタンプロピオネート、ドデシルスルフェート、グリコヘプタノエート、グリセロホスフェート、ヘプタノエート、ヘキサノエート、ニコチネート、2−ナフタレスルホネート、オキサレート、パルモエート、ペクチネート、3−フェニルプロピオネート、ピクレート、ピバレート、チオシアネート、トシレートおよびウンデカノエートが包含される。
【0030】
さらに、本発明の化合物が酸性成分を担持する場合、適切な薬学的に許容できるその塩には、アルカリ金属塩、例えば、ナトリウムまたはカリウム塩;アルカリ土類金属塩、例えば、カルシウムまたはマグネシウム塩;および適切な有機リガンドで形成される塩、例えば、第4級アンモニウム塩が包含されうる。他の実施形態では、塩基塩は、アルミニウム、アルギニン、ベンザチン、コリン、ジエチルアミン、ジオラミン、グリシン、リシン、メグルミン、オラミン、トロメタミンおよび亜鉛塩を包含する非毒性塩を形成する塩基から形成される。
【0031】
一実施形態では、酸および塩基の半塩、例えば、半硫酸塩および半カルシウム塩もまた、形成することができる。
【0032】
本発明はまた、式1で示されるものと同一であるが、実際には、1個または複数の原子が、自然に通常は存在する原子質量または質量数とは異なる原子質量または質量数を有する原子に置き換えられている、同位体標識されている化合物を包含する。本発明の化合物に導入することができる同位体の例には、それぞれH、H、13C、11C、14C、15N、18O、17O、31P、32P、35S、18Fおよび36Clなどの水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素および塩素の同位体が包含される。前記の同位体および/または他の原子の他の同位体を含有する本発明の化合物、そのプロドラッグならびに前記化合物または前記プロドラッグの薬学的に許容できる塩は、本発明の範囲内である。本発明のある種の同位体標識された化合物、例えば、Hおよび14Cなどの放射性同位体が導入されたものは、薬物および/または基質組織分布アッセイで有用である。トリチウム、即ち、Hおよび炭素−14、即ち14C同位体が、その調製の容易さおよび検出性により特に好ましい。さらに、ジュウテリウム、即ちHなどのより重い同位体での置換は、より高い代謝安定性、例えば、in vivo半減期の上昇または用量要求の減少から生じるある種の治療上の利点をもたらすことができ、したがって、場合によっては好ましいことがある。非同位体標識試薬を容易に利用可能な同位体標識試薬に代えて、下記のスキームおよび/または実施例および調製に開示されている手順を実施することにより、本発明の同位体標識された式Iの化合物およびそのプロドラッグを一般に調製することができる。
【0033】
本発明の実施形態は、下式の化合物に関する:
【0034】
【化5】

【0035】
本発明の他の実施形態は、下式の化合物に関する:
【0036】
【化6】

【0037】
本発明の他の実施形態は、下式の化合物に関する
【0038】
【化7】

【0039】
本発明の他の実施形態は、Xが−O−である式I(またはIa、IbもしくはIc)の化合物に関する。
【0040】
本発明の他の実施形態は、Xが>NHである式I(またはIa、IbもしくはIc)の化合物に関する。
【0041】
本発明の他の実施形態は、Xが>C(Rである式I(またはIa、IbもしくはIc)の化合物に関する。
【0042】
本発明の他の実施形態は、Xが>C(Rであり、Rがそれぞれ水素である式I(またはIa、IbもしくはIc)の化合物に関する。
【0043】
本発明の他の実施形態は、環Aがフェニルであり、RがYに対してオルト位にある式I(またはIa、IbもしくはIc)の化合物に関する。
【0044】
本発明の他の実施形態は、環「A」が、(C〜C)ヘテロアリール(より具体的には、チエニル、フリル、イミダゾリル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、テトラゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリルまたはチアジアゾリル)であり、nが1であり、Rが水素、ハロゲン、ヒドロキシル、(C〜C)アルコキシ、シアノ、−(C=O)NH、−(C=O)NH((C〜C)アルキル)、−(C=O)N((C〜C)アルキル)、−O(C=O)−(C〜C)アルキル、−(C=O)−O−(C〜C)アルキル、(C〜C)アルキルまたは(C〜C)アルキル−S(O)−NH−であり、ここで、前記(C〜C)アルコキシ、(C〜C)アルキルまたは(C〜C)アルキル−SO−NH−はそれぞれ独立に、1、2、3または4個のRで置換されていてもよく、Rはそれぞれ独立に、ハロゲン、−CN、−OR、(C〜C)アルキル、(C〜C)アルケニルからなる群から選択される式I(またはIa、IbもしくはIc)の化合物に関する。
【0045】
本発明の他の実施形態は、環「A」が、(C〜C)ヘテロシクロアルキル(より具体的には、アゼチジニル、テトラヒドロフラニル、イミダゾリジニル、ピロリジニル、オキサゾリジニル、チアゾリジニル、テトラヒドロチアジニル、テトラヒドロ−チアジアジニル、オキセタニルまたはテトラヒドロジアジニル)であり、nが1であり、Rが水素、ハロゲン、ヒドロキシル、(C〜C)アルコキシ、シアノ、−(C=O)NH、−(C=O)NH((C〜C)アルキル)、−(C=O)N((C〜C)アルキル)、−O(C=O)−(C〜C)アルキル、−(C=O)−O−(C〜C)アルキル、(C〜C)アルキルまたは(C〜C)アルキル−S(O)−NH−であり、ここで、前記(C〜C)アルコキシ、(C〜C)アルキルまたは(C〜C)アルキル−SO−NH−はそれぞれ独立に、1、2、3または4個のRで置換されていてもよく、Rはそれぞれ独立に、ハロゲン、−CN、−OR、(C〜C)アルキル、(C〜C)アルケニルからなる群から選択される式I(またはIa、IbもしくはIc)の化合物に関する。
【0046】
本発明の他の実施形態は、環Aがフェニルであり、nが1であり、Rが、Yに対してオルト位にあり、Rが、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、(C〜C)アルコキシ、シアノ、−(C=O)NH、−(C=O)NH((C〜C)アルキル)、−(C=O)N((C〜C)アルキル)、−O(C=O)−(C〜C)アルキル、−(C=O)−O−(C〜C)アルキル、(C〜C)アルキルまたは(C〜C)アルキル−S(O)−NH−であり、ここで、前記(C〜C)アルコキシ、(C〜C)アルキルまたは(C〜C)アルキル−SO−NH−はそれぞれ独立に、1、2、3または4個のRで置換されていてもよく、Rはそれぞれ独立に、ハロゲン、−CN、−OR、(C〜C)アルキル、(C〜C)アルケニルからなる群から選択される式I(またはIa、IbもしくはIc)の化合物に関する。
【0047】
本発明の他の実施形態は、Rが(C〜C)アルコキシ(より具体的には、メトキシおよびエトキシ)、(C〜C)アルキル(より具体的には、メチルおよびエチル)、シアノまたはハロゲンであり、Yに対してオルトまたはパラ位にある式I(またはIa、IbもしくはIc)の化合物に関する。
【0048】
本発明の他の実施形態は、Rが水素である式I(またはIa、IbもしくはIc)の化合物に関する。
【0049】
本発明の他の実施形態は、Rが水素である式I(またはIa、IbもしくはIc)の化合物に関する。
【0050】
本発明の他の実施形態は、pが2であり、両方のRが一緒になって、オキソを形成している式I(またはIa、IbもしくはIc)の化合物に関する。
【0051】
本発明の他の実施形態は、pが2であり、Rがそれぞれ(C〜C)アルコキシである式I(またはIa、IbもしくはIc)の化合物に関する。
【0052】
本発明の他の実施形態は、qがゼロである式I(またはIa、IbもしくはIc)の化合物に関する。
【0053】
本発明の他の実施形態は、Yが存在しない式I(またはIa、IbもしくはIc)の化合物に関する。
【0054】
本発明のまだ他の実施形態は、Rが(C〜C)アルキル−(C=O)−である式I(およびIa、IbまたはIc)のいわゆるアミドテトラヒドロフランに関する。
【0055】
本発明のまだ他の実施形態は、Rが[(C〜C)アルキル]N−(C=O)−であり、ここで、前記(C〜C)アルキル部分(より好ましくは、1から2個の炭素原子)は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、4員から6員の複素環を形成してもよい式I(およびIa、IbまたはIc)のいわゆるウレドテトラヒドロフランに関する。
【0056】
本発明のまだ他の実施形態は、Rが(C〜C)アルキル−SO−(より好ましくは、1から2個の炭素原子)である式I(およびIa、IbまたはIc)のアルキルスルホニルテトラヒドロフランに関する。
【0057】
本発明のまだ他の実施形態は、Rが(C〜C)シクロアルキル−SO−である式I(およびIa、IbまたはIc)のシクロアルキルスルオニルテトラヒドロフラン(cycloalkylsulonyltetrahydrofurans)に関する。
【0058】
本発明のまだ他の実施形態は、Rが[(C〜C)アルキル]N−SO−であり、ここで、前記(C〜C)アルキル部分(より好ましくは、1から2個の炭素原子)は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、4員から6員の複素環を形成してもよい式I(およびIa、IbまたはIc)のスルホンアミドテトラヒドロフランに関する。
【0059】
本発明の具体的な好ましい化合物には:
N−{(3S,4S)−4−[4−(5−シアノ−2−チエニル)フェニル]−4−ヒドロキシテトラヒドロフラン−3−イル}プロパン−2−スルホンアミド;および
N−[(3S,4S)−4−ビフェニル−4−イル−4−ヒドロキシテトラヒドロフラン−3−イル]プロパン−2−スルホンアミドまたは薬学的に許容できるその塩が包含される。
【0060】
本発明の他の具体的な化合物および薬学的に許容できるその塩には、下記が包含される:
N−{(3R,4R)−4−[4−(5−シアノ−2−チエニル)フェニル]−4−ヒドロキシテトラヒドロフラン−3−イル}プロパン−2−スルホンアミド;
N−[(3R,4R)−4−ビフェニル−4−イル−4−ヒドロキシテトラヒドロフラン−3−イル]プロパン−2−スルホンアミド;
[4−(2’−シアノ−ビフェニル−4−イル)−4−ヒドロキシ−テトラヒドロ−フラン−3−イル]プロパン−2−スルホンアミド;
N−[4−(2’−シアノ−ビフェニル−4−イル)−4−ヒドロキシ−テトラヒドロ−フラン−3−イル]−イソブチルアミド;
N’−[4−(2’−シアノ−ビフェニル−4−イル)−4−ヒドロキシ−テトラヒドロ−フラン−3−イル]−N,N−ジメチルスルファミド;
[4−(2’−シアノ−4’−フルオロ−ビフェニル−4−イル)−4−ヒドロキシ−テトラヒドロ−フラン−3−イル]プロパン−2−スルホンアミド;
2−シアノ−4’−[3−ヒドロキシ−4−(プロパン−2−スルホニルアミノ)−テトラヒドロ−フラン−3−イル]−ビフェニル−4−カルボン酸;
[4−(3’−シアノ−ビフェニル−4−イル)−4−ヒドロキシ−テトラヒドロ−フラン−3−イル]プロパン−2−スルホンアミド;
[4−(4’−シアノ−ビフェニル−4−イル)−4−ヒドロキシ−テトラヒドロ−フラン−3−イル]プロパン−2−スルホンアミド;
[4−(2’−メチル−ビフェニル−4−イル)−4−ヒドロキシ−テトラヒドロ−フラン−3−イル]プロパン−2−スルホンアミド;
[4−(4’−メチル−ビフェニル−4−イル)−4−ヒドロキシ−テトラヒドロ−フラン−3−イル]プロパン−2−スルホンアミド;
[4−(2’−フルオロ−ビフェニル−4−イル)−4−ヒドロキシ−テトラヒドロ−フラン−3−イル]プロパン−2−スルホンアミド;
[4−(4’−フルオロ−ビフェニル−4−イル)−4−ヒドロキシ−テトラヒドロ−フラン−3−イル]プロパン−2−スルホンアミド;
[4−(2’−クロロ−ビフェニル−4−イル)−4−ヒドロキシ−テトラヒドロ−フラン−3−イル]プロパン−2−スルホンアミド;
[4−(4’−クロロ−ビフェニル−4−イル)−4−ヒドロキシ−テトラヒドロ−フラン−3−イル]プロパン−2−スルホンアミド;
[4−(2’−ヒドロキシ−ビフェニル−4−イル)−4−ヒドロキシ−テトラヒドロ−フラン−3−イル]プロパン−2−スルホンアミド;
[4−(4’−ヒドロキシ−ビフェニル−4−イル)−4−ヒドロキシ−テトラヒドロ−フラン−3−イル]プロパン−2−スルホンアミド;
[4−(2’−メトキシ−ビフェニル−4−イル)−4−ヒドロキシ−テトラヒドロ−フラン−3−イル]プロパン−2−スルホンアミド;
[4−(2’−エトキシ−ビフェニル−4−イル)−4−ヒドロキシ−テトラヒドロ−フラン−3−イル]プロパン−2−スルホンアミド;
{4−[2’−(2,2,2−トリフルオロ−エトキシ)−ビフェニル−4−イル]−4−ヒドロキシ−テトラヒドロ−フラン−3−イル}プロパン−2−スルホンアミド;
4’−[3−ヒドロキシ−4−(プロパン−2−スルホニルアミノ)−テトラヒドロ−フラン−3−イル]−ビフェニル−2−カルボキサミド;
{4−ヒドロキシ−4−[2’−(ピロリジン−1−スルホニル)−ビフェニル−4−イル]−テトラヒドロ−フラン−3−イル}プロパン−2−スルホンアミド;
[4−(2’−メタンスルホニルアミノ−ビフェニル−4−イル)−4−ヒドロキシ−テトラヒドロ−フラン−3−イル]プロパン−2−スルホンアミド;
[4−(2’−メトキシメチル−ビフェニル−4−イル)−4−ヒドロキシ−テトラヒドロ−フラン−3−イル]プロパン−2−スルホンアミド;
N−{4’−[3−ヒドロキシ−4−(プロパン−2−スルホニルアミノ)−テトラヒドロ−フラン−3−イル]−ビフェニル−4−イル}−アセトアミド;
{4−ヒドロキシ−4−[4−(4−メチル−チオフェン−2−イル)−フェニル]−テトラヒドロ−フラン−3−イル}プロパン−2−スルホンアミド;
[4−ヒドロキシ−4−(4−ピリジン−2−イル−フェニル)−テトラヒドロ−フラン−3−イル]プロパン−2−スルホンアミド;
[4−ヒドロキシ−4−(4−ピリジン−3−イル−フェニル)−テトラヒドロ−フラン−3−イル]プロパン−2−スルホンアミド;
[4−ヒドロキシ−4−(4−ピリジン−4−イル−フェニル)−テトラヒドロ−フラン−3−イル]プロパン−2−スルホンアミド;
[4−ヒドロキシ−4−(4−ピリミジン−5−イル−フェニル)−テトラヒドロ−フラン−3−イル]プロパン−2−スルホンアミド;
[4−ヒドロキシ−4−(4−ピロリジン−1−イル−フェニル)−テトラヒドロ−フラン−3−イル]プロパン−2−スルホンアミド;
N−(1−{4−[3−ヒドロキシ−4−(プロパン−2−スルホニルアミノ)−テトラヒドロ−フラン−3−イル]−フェニル}−ピロリジン−3−イル)−アセトアミド;
[4−ヒドロキシ−4−(4−フェノキシ−フェニル)−テトラヒドロ−フラン−3−イル]プロパン−2−スルホンアミド。
【0061】
式Iの化合物は、心臓バイパス手術および移植後の大脳損傷などの急性神経および精神障害、卒中、脳虚血、脊髄外傷、頭部外傷、周産期低酸素症、心停止、低血糖神経損傷、認知症(AIDS誘発認知症を包含)、アルツハイマー病、ハンチントン舞踏病、筋萎縮性側索硬化症、眼損傷、網膜障害、認識障害、特発性および薬物誘発パーキンソン病、振せんを包含する筋痙縮に随伴する筋痙攣および障害、てんかん、痙攣、偏頭痛(偏頭痛を包含)、尿失禁、物質抵抗性、物質禁断症状(アヘン剤、ニコチン、タバコ製品、アルコール、ベンゾジアゼピン、コカイン、鎮静剤、睡眠薬などの物質を包含)、精神病、統合失調症、不安(汎発性不安障害、社会不安障害、パニック障害、外傷後ストレス障害および強迫性障害を包含)、気分障害(うつ病、躁病、双極性障害を包含)、三叉神経痛、難聴、耳鳴り、眼の黄斑変性、嘔吐、脳浮腫、疼痛(急性および慢性疼痛状態、激痛、難治性疼痛、神経障害的疼痛および外傷後疼痛を包含)、遅発性ジスキネジア、睡眠障害(ナルコレプシーを包含)、注意欠陥/多動性障害、注意欠陥障害および伝達障害を包含する、グルタメート機能低下に関連する様々な神経および精神障害を治療するために有用である。したがって、一実施形態では、本発明は、ヒトなどの哺乳動物における上記の状態から選択される状態を治療する方法を提供し、これは、式Iの化合物を哺乳動物に投与することを含む。哺乳動物は好ましくは、そのような治療または予防を必要とする哺乳動物である。
【0062】
本明細書で使用される場合、「治療する」という用語は、別段に示されていない限り、このような用語が適用される障害もしくは状態またはこのような障害もしくは状態の1種または複数の症状の進行を逆転、緩和、調節、阻害するか、予防することを意味している。本明細書で使用される場合、「治療」という用語は、別段に示されていない限り、「治療する」で直前で定義された治療することの作用を指す。
【0063】
例として、本発明は、偏頭痛、不安障害、統合失調症およびてんかんから選択される状態を治療する方法を提供する。例示的な不安障害は、汎発性不安障害、社会不安障害、パニック障害、外傷後ストレス障害および強迫性障害である。他の例として、本発明は、大うつ病、慢性うつ病(気分変調)、季節性うつ病(季節性情動障害)、精神病性うつ病および産後うつ病から選択されるうつ病を治療する方法を提供する。他の例として、本発明は、不眠および睡眠遮断から選択される睡眠障害を治療する方法を提供する。
【0064】
他の実施形態では、本発明は、式Iの化合物を哺乳動物に投与することにより、ヒトなどの哺乳動物におけるアテローム硬化性心臓血管疾患、脳血管性疾患および末梢動脈疾患からなる群から選択される状態を治療する方法を含む。哺乳動物は好ましくは、そのような治療または予防を必要とする哺乳動物である。本発明に従って治療することができる他の状態には、高血圧および血管形成が包含される。
【0065】
他の実施形態では、本発明は、グルタメート機能低下に随伴する神経および精神障害を治療する方法を提供し、この方法は、哺乳動物、好ましくはそれを必要とする哺乳動物に、そのような障害を治療するのに有効な量の式Iの化合物を投与することを含む。
【0066】
式Iの化合物は、他の活性薬剤と組み合わせて使用してもよい。このような活性薬剤は、例えば、非定型抗精神病薬またはAMPAポテンシエーターであってよい。したがって、本発明の他の実施形態は、グルタメート機能低下に随伴する神経および精神障害を治療する方法を提供し、この方法は、哺乳動物に、量の式Iの化合物を投与することを含み、さらに、他の活性薬剤を投与することを含む。
【0067】
本明細書で使用される場合、「他の活性薬剤」という用語は、対象の障害を治療するために有用な、式(I)の化合物以外の任意の治療薬またはその塩に関する。追加の治療薬の例には、抗うつ薬、抗精神病薬、抗疼痛薬および抗不安薬が包含される。本発明の化合物と組み合わせて使用することができる抗うつ薬の特定の群の例には、ノルエピネフリン再取り込み阻害剤、選択的セロトニン再取り込み阻害剤(SSRI)、NK−1受容体アンタゴニスト、モノアミンオキシダーゼ阻害剤(MAOI)、モノアミンオキシダーゼの可逆性阻害剤(RIMAs)、セロトニンおよびノルアドレナリン再取り込み阻害剤(SNRI)、副腎皮質刺激ホルモン放出因子(CRF)アンタゴニスト、α−アドレノセプターアンタゴニストおよび非定型抗うつ薬が包含される。適切なノルエピネフリン再取り込み阻害剤には、第3級アミン三環系および第2級アミン三環系が包含される。適切な第3級アミン三環系および第2級アミン三環系の例には、アミトリプチリン、クロミプラミン、ドキセピン、イミプラミン、トリミプラミン、ドチエピン、ブトリプチリン、イプリンドール、ロフェプラミン、ノルトリプチリン、プロトリプチリン、アモキサピン、デシプラミンおよびマプロチリンが包含される。適切な選択的セロトニン再取り込み阻害剤の例には、フルオキセチン、フルボキサミン、パロキセチンおよびセルトラリンが包含される。モノアミンオキシダーゼ阻害剤の例には、イソカルボキサジド、フェネルジンおよびトラニルシクロプラミン(tranylcyclopramine)が包含される。適切なモノアミンオキシダーゼの可逆性阻害剤の例には、モクロベミドが包含される。本発明で使用される適切なセロトニンおよびノルアドレナリン再取り込み阻害剤の例には、ベンラファキシンが包含される。適切な非定型抗うつ薬の例には、ブプロピオン、リチウム、ネファゾドン、トラゾドンおよびビロキサジンが包含される。本発明の化合物と組み合わせて使用することができる適切な群の抗不安剤の例には、ベンゾジアゼピンおよびセロトニン1A(5−HT1A)アゴニストまたはアンタゴニスト、特に5−HT1Aパーシャルアゴニストおよび副腎皮質刺激ホルモン放出因子(CRF)アンタゴニストが包含される。適切なベンゾジアゼピンには、アルプラゾラム、クロルジアゼポキシド、クロナゼパム、クロラゼプ酸塩、ジアゼパム、ハラゼパム、ロラゼパム、オキサゼパムおよびプラゼパムが包含される。適切な5−HT1A受容体アゴニストまたはアンタゴニストには、ブスピロン、フレシノキサン、ゲピロンおよびイプサピロンが包含される。適切な非定型抗精神病薬には、パリペリドン、ビフェプルノックス、ジプラシドン、リスペリドン、アリピプラゾール、オランザピンおよびクエチアピンが包含される。適切なニコチン性アセチルコリンアゴニストには、イスプロニクリン、バレニクリンおよびMEM3454が包含される。抗疼痛薬には、プレガバリン、ガバペンチン、クロニジン、ネオスチグミン、バクロフェン、ミダゾラム、ケタミンおよびジコノチドが包含される。
【0068】
本発明はまた、式Iの化合物および薬学的に許容できる担体を含む医薬組成物を対象とする。
【発明を実施するための形態】
【0069】
式Iの化合物は、下記の方法により、有機化学の分野で知られている合成方法または当業者が熟知している修飾および誘導体化を伴って調製することができる。本明細書で使用される出発物質は、市販されているか、または当分野で知られている日常的な方法により調製することができる(COMPENDIUM OF ORGANIC SYNTHETIC METHODS、Vol.I〜VI(Wiley−Interscience出版)などの標準的な参考文献に開示されている方法など)。好ましい方法には、これらに限られないが、下記に記載されている方法が包含される。
【0070】
任意の次の合成シークエンスの間に、該当する任意の分子上の不安定か、または反応性の基を保護することが必要であるか、かつ/または望ましいことがある。これは、参照により本明細書に援用されるT.W.Greene、Protective Groups in Organic Chemistry、John Wiley & Sons、1999に記載されているものなどの慣用の保護基により達成することができる。
【0071】
当業者には理解される通り、式Iの使用は便利であり、本発明は、本明細書中で個々に記載されているかのように、式Iに該当するどの種も包含すると理解されたい。したがって、本発明は、それぞれの種を別々に、およびそのような種のどの組合せも企図している。
【0072】
【化8】

スキーム1は、式Iの化合物の調製に関する。スキーム1を参照すると、当業者によく知られている標準的なパラジウム触媒クロスカップリング反応条件下で、Lがヨード、ブロモまたはトリフラートである式IIのアリールハロゲン化物を、構造(R−ArB(OH)の適切に置換されたアリールボロン酸(式中、Arは、適切に置換されたアリールまたはヘテロアリール基を表す)に結合させて、式Iの化合物を得ることができる[Suzuki,A.、Journal of Organometallic Chemistry、576、147〜169(1999)、MiyauraおよびSuzuki、Chemical Reviews、95、2457〜2483(1995)]。より具体的には、THFなどの適切な有機溶媒中で、式IIIのアリールヨウ化物、臭素酸塩またはトリフラートを1から3当量のアリールボロン酸および2から5当量の炭酸カリウムなどの適切な塩基と混合する。0.02当量のパラジウムテトラキストリフェニルホスフィンなどのパラジウム触媒を加え、反応混合物を60から100℃の範囲の温度に1から24時間加熱する。反応は、この溶媒、塩基または触媒の使用に限られず、多くの他の条件を使用することができる。
【0073】
別法では、式Iの化合物は、「L」がシリル基(トリメチルシリルなど)である式IIの化合物から、酸(酢酸など)の存在下で、臭化カリウム/N−クロロスクシンイミド(NCS)などのハロゲン化試薬との反応などによりシリル基をハライドに初めに変換し、続いて、上記の通りアリール化することにより調製することができる。ハロゲン化のための適切な溶媒には、メタノールまたはエタノールなどのアルコールが包含される。反応を、約10℃から約60℃の温度で約10から約120分間行うことができる。
【0074】
別法では、触媒の存在下でのアリールハロゲン化物との反応による式IIの化合物(式中、LはNHまたはOHである)の反応により、式Iの化合物(式中、qは0であり、YはOまたはNRである)を調製することができる。
【0075】
別法では、qが2または3である場合、当業者であれば、2個の適切に官能化されたアルキル基の数多くのカップリング反応により、式Iの化合物を得ることができることを理解するであろう。このような反応は、当分野の技能の範囲内である。
【0076】
式IIIの化合物から、THFなどのエーテル性溶媒中、約−30℃からほぼ室温で、適切に置換されたアリールグリニャールとカップリングさせることにより、式IIの化合物を調製することができる。パラジウムまたは銅などの触媒により、反応を促進することができる。
【0077】
式IIIの化合物は市販されているか、または当業者によく知られている方法により製造することができる。
【0078】
当業者によく知られていて、本明細書の実施例部分に詳述されている方法に従って、式Iの化合物を、鏡像異性的に純粋な異性体に分離することができる。
【0079】
有機塩は、トロメタミン、ジエチルアミン、N,N’−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、メグルミン(N−メチルグルカミン)およびプロカインなどの第2級、第3級または第4級アミン塩から製造することができる。塩基性窒素含有基を、ハロゲン化低級アルキル(C〜C)(例えば、塩化、臭化およびヨウ化メチル、エチル、プロピルおよびブチル)、硫酸ジアルキル(例えば、硫酸ジメチル、ジエチル、ジブチルおよびジアミル)、ハロゲン化長鎖(例えば、塩化、臭化およびヨウ化デシル、ラウリル、ミリスチルおよびステアリル)、ハロゲン化アリールアルキル(例えば、臭化ベンジルおよびフェネチル)などの薬剤で第4級化することができる。
【0080】
投与および用量
典型的に、本発明の化合物は、本明細書に記載の状態を治療または予防するのに有効な量で投与される。本発明の化合物は、任意の適切な経路で、そのような経路に合わせた医薬組成物の形態で、意図されている治療または予防に有効な用量で投与される。医学的状態を治療またはその進行を防ぐのに必要な化合物の治療的有効用量は、医薬分野で熟知されている前臨床および臨床手法を使用して、当業者により容易に確認される。
【0081】
本発明の化合物は、経口で投与することができる。経口投与は、化合物が胃腸管に入るような嚥下を伴ってよいか、または化合物が口から直接、血流に入る頬もしくは舌下投与を使用することができる。
【0082】
他の実施形態では、本発明の化合物はまた、血流中、筋肉中または内臓に直接投与することもできる。非経口投与に適している手段には、静脈内、動脈内、腹腔内、クモ膜下、心室内、尿管内、胸骨内、頭蓋内、筋肉内および皮下が包含される。非経口投与のための適切なデバイスには、針(微細針を包含する)注射器、無針注射器および点滴技術が包含される。
【0083】
他の実施形態では、本発明の化合物はまた、皮膚または粘膜に局所的に、即ち、皮膚で、または経皮で投与することができる。他の実施形態では、本発明の化合物はまた、鼻腔内または吸入により投与することができる。他の実施形態では、本発明の化合物は、直腸または膣で投与することができる。他の実施形態では、本発明の化合物はまた、眼または耳に直接投与することができる。
【0084】
化合物および/または化合物を含有する組成物での投与計画は、患者の種類、年齢、体重、性別および医学的状態;状態の重症度;投与経路;ならびに使用される特定の化合物の活性を包含する様々な因子に基づく。したがって、投与計画は、幅広く変動しうる。1日当たり体重1キログラム当たり約0.01mgから約100mgの規模の投与レベルが、上記状態の治療または予防において有用である。一実施形態では、本発明の化合物の全1日用量(単回用量または分割用量で投与される)は、典型的には、約0.01から約100mg/kgである。他の実施形態では、本発明の化合物の全1日用量は、約0.1から約50mg/kgであり、他の実施形態では、約0.5から約30mg/kg(即ち、体重1kg当たりの本発明の化合物mg)である。一実施形態では、用量は、0.01から10mg/kg/日である。他の実施形態では、用量は、0.1から1.0mg/kg/日である。用量単位組成物は、そのような量またはその数分の1を含有して、1日用量を成していてよい。多くの場合、化合物の投与は、1日複数回繰り返される(典型的には、4回以下)。所望の場合には、1日当たり複数の用量を典型的には使用して、全1日用量を増やすことができる。
【0085】
経口投与では、組成物を、用量を症状に合わせるために活性成分0.01、0.05、0.1、0.5、1.0、2.5、5.0、10.0、15.0、25.0、50.0、75.0、100、125、150、175、200、250および500ミリグラムを含有する錠剤の形態で、患者に提供することができる。医薬品は典型的には、活性成分約0.01mgから約500mgを、他の実施形態では、活性成分約1mgから約100mgを含有する。静脈内では、用量は、一定の速度の点滴で約0.1から約10mg/kg/分の範囲であってよい。
【0086】
本発明による適切な対象には、哺乳動物対象が包含される。本発明による哺乳動物には、これらに限られないが、イヌ、ネコ、ウシ、ヤギ、ウマ、ヒツジ、ブタ、齧歯類、ウサギ、霊長類などが包含され、子宮内の哺乳動物が包含される。一実施形態では、ヒトが、適切な対象である。ヒト対象は、いずれの性でも、どの成長段階でもよい。
【0087】
医薬品の調製での使用
他の実施形態では、本発明は、本明細書に記載の状態を治療または予防するための医薬品を調製するための1種または複数の本発明の化合物の使用を含む。
【0088】
医薬組成物
上記に挙げた状態を治療または予防するために、本発明の化合物を、化合物のままで投与することができる。別法では、薬学的に許容できる塩が、親化合物に対してより高い水溶性のために、医学的用途に適している。
【0089】
他の実施形態では、本発明は、医薬組成物を含む。このような医薬組成物は、示されている本発明の化合物を薬学的に許容できる担体と共に含む。担体は、固体、液体またはその両方であってよく、化合物と共に、単位用量組成物として、例えば、活性化合物0.05重量%から95重量%を含有しうる錠剤として製剤することができる。本発明の化合物を、ターゲティング可能な薬物担体としての適切なポリマーと結合させることができる。他の薬理学的に活性な物質が存在してもよい。
【0090】
本発明の化合物は、任意の適切な経路で、そのような経路に合わせた医薬組成物の形態で、意図されている治療または予防に有効な用量で投与することができる。活性化合物および組成物は、例えば、経口、直腸、非経口または局所で投与することができる。
【0091】
固体用量形態の経口投与は、例えば、予め決定された量の少なくとも1種の本発明の化合物をそれぞれ含有する硬質または軟質カプセル、丸薬、カシェ剤、ロゼンジまたは錠剤などの個別の単位で提供することができる。他の実施形態では、経口投与は、粉末または顆粒形態であってよい。他の実施形態では、経口用量形態は、例えば、ロゼンジなどの舌下である。このような固体剤形では、式Iの化合物を通常、1種または複数の補助剤と組み合わされる。このようなカプセルまたは錠剤は、調節放出製剤を含有することができる。カプセル、錠剤および丸薬の場合、剤形はまた、緩衝剤を含むことができるか、または腸溶コーティングを用いて調製することができる。
【0092】
他の実施形態では、経口投与は、液体用量形態であってよい。経口投与のための液体剤形には、例えば、当分野で一般的に使用される不活性希釈剤(例えば、水)を含有する薬学的に許容できるエマルション、溶液、懸濁液、シロップおよびエリキシルが包含される。このような組成物はまた、湿潤剤、乳化剤、懸濁化剤、着香剤(例えば、甘味剤)および/または香料などの補助剤を含んでもよい。
【0093】
他の実施形態では、本発明は、非経口用量形態を含む。「非経口投与」には、例えば、皮下注射、静脈内注射、腹腔内、筋肉内注射、胸骨内注射および点滴が包含される。注射可能な製剤(例えば、無菌の注射可能な水性または油性懸濁液)を、適切な分散剤、湿潤剤および/または懸濁化剤を使用して知られている技術に従って製剤することができる。
【0094】
他の実施形態では、本発明は、局所用量形態を含む。「局所投与」には、例えば、経皮パッチもしくはイオン浸透デバイスを介してなどの経皮投与、眼内投与または鼻腔内もしくは吸入投与が包含される。局所投与のための組成物はまた、例えば、局所ゲル、スプレー、軟膏およびクリームを包含する。局所製剤は、皮膚または他の罹患領域を介しての活性成分の吸収または浸透を増強する化合物を包含することができる。本発明の化合物を経皮デバイスにより投与する場合、投与を、レザバーおよび多孔性膜タイプか、または固体マトリックス変種のパッチを使用して達成する。この目的のための典型的な製剤には、ゲル、ヒドロゲル、ローション、溶液、クリーム、軟膏、散布剤、包帯、フォーム剤、フィルム剤、皮膚パッチ、ウェハ、インプラント、スポンジ、繊維、帯具およびマイクロエマルションが包含される。リポソームもまた使用することができる。典型的な担体には、アルコール、水、鉱油、流動ワセリン、白色ワセリン、グリセリン、ポリエチレングリコールおよびプロピレングリコールが包含される。透過増強剤を導入することもできる。例えば、FinninおよびMorganによるJ Pharm Sci、88(10)、955〜958(1999年10月)参照。
【0095】
眼への局所投与に適した製剤には、例えば、本発明の化合物が適切な担体に溶解または懸濁している点眼剤が包含される。眼または耳投与に適した典型的な製剤は、等張性のpH調節されている無菌食塩水中の超微粉砕懸濁液または溶液の液滴の形態であってよい。眼および耳投与に適した他の製剤には、軟膏、生分解性(例えば、吸着性ゲルスポンジ、コラーゲン)および非生分解性(例えば、シリコーン)インプラント、ウェハ、レンズならびにニオソームまたはリポソームなどの微粒子またはベシクル系が包含される。架橋ポリアクリル酸などのポリマー、ポリビニルアルコール、ヒアルロン酸、セルロース系ポリマー、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロースもしくはメチルセルロースまたはヘテロ多糖ポリマー、例えば、ジェランガムを、塩化ベンザルコニウムなどの防腐剤と一緒に導入することができる。このような製剤はまた、イオン導入により送達することができる。
【0096】
鼻腔内投与または吸入による投与では、本発明の活性化合物は慣用的に、患者により絞られるか、ポンピングされるポンプスプレー容器からの溶液または懸濁液の形態で、または適切な噴射剤を使用する加圧容器または噴霧器からのエアロゾルスプレー提供として送達される。鼻腔内投与に適した製剤を、典型的には乾燥粉末の形態(単独で、混合物として、例えばラクトースとの乾燥ブレンドで、または混合成分粒子として、例えば、ホスファチジルコリンなどのリン脂質と混合して)で、乾燥粉末吸入器から、またはエアロゾルスプレーとして、加圧容器、ポンプ、スプレー、噴霧器(好ましくは微細な霧を生じさせるために電磁流体力学を使用する噴霧器)またはネブライザから、1,1,1,2−テトラフルオロエタンまたは1,1,1,2,3,3,3−ヘプタフルオロプロパンなどの適切な噴射剤を使用して、または使用せずに投与することができる。鼻腔内使用では、粉末は、生体接着剤、例えばキトサンまたはシクロデキストリンを含んでもよい。
【0097】
他の実施形態では、本発明は、直腸用量形態を含む。このような直腸用量形態は、例えば、坐剤の形態であってよい。カカオ脂が、慣用的な坐剤基材であるが、様々な代替品を、適切に使用することができる。
【0098】
医薬分野で知られている他の担体物質および投与方法をまた、使用することができる。本発明の医薬組成物は、有効な製剤および投与手順などの調剤の任意のよく知られている技術により調製することができる。有効な製剤および投与手順に関する上記の考察は、当分野でよく知られていて、標準的な教科書に記載されている。薬物の製剤は、例えば、Hoover、John E.、Remington’s Pharmaceutical Sciences、Mack Publishing Co.、Easton、Pennsylvania、1975;Libermanら編、Pharmaceutical Dosage Forms、Marcel Decker、New York、N.Y.、1980;およびKibbeら編、Handbook of Pharmaceutical Excipients(第3版)、American Pharmaceutical Association、Washington、1999で検討されている。
【0099】
共投与
本発明の化合物は、単独で、または他の治療剤と組み合わせて、様々な状態または疾患状況を治療または予防する際に使用することができる。本発明の化合物および他の治療剤を、同時に(同じ剤形で、または別々の剤形で)、または連続して投与することができる。例示的な治療剤は、例えば、代謝誘起型グルタメート受容体アゴニストであってよい。
【0100】
「組み合わせて」の2種以上の化合物の投与は、2種の化合物を、一方の存在が、他方の生物学的作用を変更するのに十分に時間的に近接して投与することを意味する。2種以上の化合物を同時に、並行して、または連続して投与することができる。加えて、同時投与は、投与前に化合物を混合することによるか、または化合物を同時点で、しかし、異なる解剖学的部位に、または異なる投与経路を使用して投与することにより実施することができる。
【0101】
「並行投与」、「共投与」、「同時投与」および「同時に投与」との語句は、化合物が組み合わされて投与されることを意味する。
【0102】
キット
本発明は、上記の治療または予防方法を行う際に使用するために適しているキットをさらに含む。一実施形態では、キットは、1種または複数の本発明の化合物を含む第1剤形および本発明の方法を実施するために十分な量の用量のための容器を含有する。
【0103】
他の実施形態では、本発明のキットは、1種または複数の本発明の化合物を含む。
【0104】
実験手順
特に、酸素または水分に対して不安定な試薬または中間体を使用する場合には、実験を一般には、不活性雰囲気(窒素またはアルゴン)下で実施した。適切な場合には、無水の溶媒(一般に、Sure−Seal(商標)製品、Aldrich Chemical Company製(Milwaukee、Wisconsin))を包含して、市販の溶媒および試薬を一般には、さらに精製することなく使用した。核磁気共鳴(NMR)データの化学シフトを、使用された重水素化溶媒からの残留ピークを参照して百万分率(ppm、δ)で表す。
【0105】
単結晶X線分析
代表的な結晶を調べ、0.90Åデータセット(最大sinΘ/λ=0.56)をBruker APEX回折計で集めた。フリーデル対を集めて、絶対配置の決定を容易にした。原子散乱因子をInternational Tables for Crystallographyから得た。すべての結晶算出を、SHELXTL(SHELXTL、Version5.1、Bruker AXS、1997)系で容易にした。すべての回折計データを室温で集めた。適切な結晶、データコレクションおよび精密化を各実施例に付属の表にまとめる。
【0106】
試験構造を直接的な方法により得た。この試験構造を通常通りに精密化した。可能な限り、水素位置を算出した。メチル水素を示差フーリエ技術により配置し、次いで理想化した。窒素上の水素を示差フーリエ技術により配置し、精密化した。水素パラメーターを構造因子算出に加えたが、精密化しなかった。最小二乗精密化の最終サイクルにおいて算出されたシフトはすべて、対応する標準偏差の0.1未満であった。最終R指数は3.95%であった。最終示差フーリエにより、電子密度の欠如または置き違えはないことが明らかになった。
【0107】
SHELXTLプロッティングパッケージを使用して、精密化された構造をプロットした。Flackの方法(Acta Crystallogr.、A39、876、1983)により、絶対配置を決定した。配位、異方性温度因子、距離および角度が、関連実施例と共に補足的材料として包含されている。
【0108】
実験手順
特に、酸素または水分に対して不安定な試薬または中間体を使用する場合には、実験を一般には、不活性雰囲気(窒素またはアルゴン)下で実施した。市販の溶媒および試薬を一般には、さらに精製することなく使用した。核磁気共鳴(NMR)データでの化学シフトを、使用された重水素化溶媒からの残留ピークを参照して百万分率(ppm、δ)で表す。
【0109】
調製1
N−(4−オキソテトラヒドロフラン−3−イル)プロパン−2−スルホンアミド
スキーム1
ステップ1. N−(4−ヒドロキシテトラヒドロフラン−3−イル)プロパン−2−スルホンアミドの調製
3,6−ジオキサビシクロ[3.1.0]ヘキサン(10.3g、120mmol)の1,4−ジオキサン(30mL)溶液をプロパン−2−スルホンアミド(17.7g、144mmol)、塩化ベンジルトリエチルアンモニウム(2.72g、12.0mmol)および炭酸カリウム(1.65g、12mmol)で処理し、混合物を90℃で5日間加熱した。次いで、反応混合物を濾過し、真空濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー(勾配:ヘプタン中20%から60%の酢酸エチル)を介して精製すると、N−(4−ヒドロキシテトラヒドロフラン−3−イル)プロパン−2−スルホンアミドが得られた。収量:18.5g、88.4mmol、74%。LCMS m/z 210.1 (M+1). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.37 (d,
J=6.6 Hz, 3H), 1.39 (d, J=6.6 Hz, 3H), 3.21 (七重線, J=6.7
Hz, 1H), 3.69 (m, 2H), 3.81 (m, 1H), 4.09 (m, 2H), 4.38 (m, 1H), 4.97 (d, J=8.3
Hz, 1H). 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ16.41, 16.65, 54.11, 61.93, 71.45, 73.46, 77.51.
【0110】
ステップ2. N−(4−オキソテトラヒドロフラン−3−イル)プロパン−2−スルホンアミドの調製
塩化オキサリル(3.13mL、35.9mmol)のジクロロメタン(75mL)溶液を−78℃に冷却し、ジメチルスルホキシド(3.8mL、53mmol)で処理した。5分後に、N−(4−ヒドロキシテトラヒドロフラン−3−イル)プロパン−2−スルホンアミド(5.0g、24mmol)のジクロロメタン溶液を加え、反応物を−78℃でさらに15分間撹拌した。トリエチルアミン(16mL、115mmol)を加え、反応物を室温に加温し、18時間撹拌した。水(100mL)を加え、層を分離した。水性層をジクロロメタン(2×50mL)で抽出した後に、合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(勾配:ヘプタン中20%から50%の酢酸エチル)により精製すると、N−(4−オキソテトラヒドロフラン−3−イル)プロパン−2−スルホンアミドがオイルとして得られた。収量:2.0g、9.6mmol、40%。LCMS m/z 208.1 (M+1). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.26 (d,
J=6.8 Hz, 3H), 1.27 (d, J=6.6 Hz, 3H), 3.16 (七重線, J=6.8
Hz, 1H), 3.66 (dd, J=10.1, 9.2 Hz, 1H), 3.79 (d, J=17.6 Hz, 1H), 4.06 (d,
J=17.4 Hz, 1H), 4.11 (m, 1H), 4.44 (dd, J=8.9, 8.9 Hz, 1H), 5.46 (d, J=7.5 Hz,
1H).
【0111】
調製2
[4−(トリメチルシリル)フェニル]マグネシウムブロミド
マグネシウム(0.583g、24.0mmol)を、(4−ブロモフェニル)(トリメチル)シラン(5g、20mmol)およびヨウ素(6mg、0.02mmol)のテトラヒドロフラン(40mL)溶液に加え、反応物を室温で2時間撹拌した。次いで、ほぼすべてのマグネシウムが消費されるまで、懸濁液を2.5時間還流加熱した。溶液を室温に冷却すると、テトラヒドロフラン中0.5Mの表題化合物の溶液が得られた。
【実施例】
【0112】
(実施例1および2)
N−{(3S,4S)−4−[4−(5−シアノ−2−チエニル)フェニル]−4−ヒドロキシテトラヒドロフラン−3−イル}プロパン−2−スルホンアミドおよび
N−{(3R,4R)−4−[4−(5−シアノ−2−チエニル)フェニル]−4−ヒドロキシテトラヒドロフラン−3−イル}プロパン−2−スルホンアミド
【0113】
【化9】

ステップ1. トランス−N−{4−ヒドロキシ−4−[4−(トリメチルシリル)フェニル]テトラヒドロフラン−3−イル}プロパン−2−スルホンアミドおよびシス−N−{4−ヒドロキシ−4−[4−(トリメチルシリル)フェニル]テトラヒドロフラン−3−イル}プロパン−2−スルホンアミドの調製
N−(4−オキソテトラヒドロフラン−3−イル)プロパン−2−スルホンアミド(0.43g、2.1mmol)のテトラヒドロフラン(5mL)溶液を0℃で、[4−(トリメチルシリル)フェニル]マグネシウムブロミド(テトラヒドロフラン中0.5Mの溶液、8.3mL、4.15mmol)で処理し、0℃で4時間、次いで、室温で66時間撹拌した。次いで、反応混合物を0℃に再冷却し、飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチした。層を分離し、水性層を酢酸エチル(2×20mL)で抽出した。有機層を、同一の手順(N−(4−オキソテトラヒドロフラン−3−イル)プロパン−2−スルホンアミドを使用:0.75g、3.6mmol)での同様の2つの反応からのものと合わせ、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー(勾配、ジクロロメタン中0〜10%のアセトン)を介しての精製に掛けた。これにより、トランス−N−{4−ヒドロキシ−4−[4−(トリメチルシリル)フェニル]テトラヒドロフラン−3−イル}プロパン−2−スルホンアミドおよびシス−N−{4−ヒドロキシ−4−[4−(トリメチルシリル)フェニル]テトラヒドロフラン−3−イル}プロパン−2−スルホンアミドの混合物が黄色のオイルとして得られ、ここで、シス−N−{4−ヒドロキシ−4−[4−(トリメチルシリル)フェニル]テトラヒドロフラン−3−イル}プロパン−2−スルホンアミドが主要な異性体であった。収量:350mg、<0.98mmol、<17%。LCMS m/z 356.1 (M-1). 1H NMR (400 MHz, CDCl3)
主異性体からの選択シグナルシス−N−{4−ヒドロキシ−4−[4−(トリメチルシリル)フェニル]テトラヒドロフラン−3−イル}プロパン-2-スルホンアミド: δ 1.04
(d, J=6.8 Hz, 3H), 1.18 (d, J=6.8 Hz, 3H), 3.71 (dd, J=9.4, 5.9 Hz, 1H), 4.03
(d, J=9.5 Hz, 1H), 4.31 (d, J=9.5 Hz, 1H), 4.36 (dd, J=9.3, 6.6 Hz, 1H), 7.48
(m, 2H), 7.55 (m, 2H).主要な異性体であるシス−N−{4−ヒドロキシ−4−[4−(トリメチルシリル)フェニル]テトラヒドロフラン−3−イル}プロパン−2−スルホンアミドの相対立体化学を、文献を基に指定した;L.E.Overman、M.E. OkazakiおよびP.Mishra、Tetrahedron Letters 1986、27、4391〜4394を参照されたい。
【0114】
ステップ4. トランス−N−[4−(4−ブロモフェニル)−4−ヒドロキシテトラヒドロフラン−3−イル]プロパン−2−スルホンアミドおよびシス−N−[4−(4−ブロモフェニル)−4−ヒドロキシテトラヒドロフラン−3−イル]プロパン−2−スルホンアミドの調製
先行するステップで調製されたトランス−N−{4−ヒドロキシ−4−[4−(トリメチルシリル)フェニル]テトラヒドロフラン−3−イル}プロパン−2−スルホンアミドおよびシス−N−{4−ヒドロキシ−4−[4−(トリメチルシリル)フェニル]テトラヒドロフラン−3−イル}プロパン−2−スルホンアミドの混合物(0.3g、0.8mmol)を臭化カリウム(150mg、1.26mmol)と酢酸(5.6mL)およびメタノール(1mL)中で合わせ、混合物を60℃で20分間撹拌した。N−クロロスクシンイミド(134mg、1.0mmol)を加え、反応物を60℃でさらに4時間撹拌し、次いで、室温に冷却し、66時間撹拌した。反応物を水酸化ナトリウム(7g)および氷(30g)の混合物に注いだ。生じた溶液を酢酸エチル(3×20mL)で抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空濃縮すると、トランス−N−[4−(4−ブロモフェニル)−4−ヒドロキシテトラヒドロフラン−3−イル]プロパン−2−スルホンアミドおよびシス−N−[4−(4−ブロモフェニル)−4−ヒドロキシテトラヒドロフラン−3−イル]プロパン−2−スルホンアミドの混合物が得られたが、この際、シス−N−[4−(4−ブロモフェニル)−4−ヒドロキシテトラヒドロフラン−3−イル]プロパン−2−スルホンアミドに高度に濃縮されていた。これを精製することなく、次のステップで使用した。収量:0.2g、0.5mmol、62%。LCMS m/z 361.9 (M-1). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) 主生成物からの選択シグナルシス−N−[4−(4−ブロモフェニル)−4−ヒドロキシテトラヒドロフラン−3−イル]プロパン−2−スルホンアミド: δ 1.15 (d, J=6.8 Hz, 3H), 1.22 (d, J=6.8 Hz, 3H), 3.66 (dd, J=9.3,
6.8 Hz, 1H), 4.04 (d, J=9.5 Hz, 1H), 4.17 (m, 1H), 4.25 (d, J=9.3 Hz, 1H), 4.31
(br d, J=9.8 Hz, 1H), 4.36 (dd, J=9.3, 7.3 Hz, 1H), 4.83 (br s, 1H), 7.42 (m,
2H), 7.53 (m, 2H).
【0115】
ステップ5. トランス−N−{4−[4−(5−シアノ−2−チエニル)フェニル]−4−ヒドロキシテトラヒドロフラン−3−イル}プロパン−2−スルホンアミドおよびシス−N−{4−[4−(5−シアノ−2−チエニル)フェニル]−4−ヒドロキシテトラヒドロフラン−3−イル}プロパン−2−スルホンアミドの調製
2mLマイクロ波バイアルに、先行するステップで調製されたトランス−N−[4−(4−ブロモフェニル)−4−ヒドロキシテトラヒドロフラン−3−イル]プロパン−2−スルホンアミドおよびシス−N−[4−(4−ブロモフェニル)−4−ヒドロキシテトラヒドロフラン−3−イル]プロパン−2−スルホンアミドの混合物(0.2g、0.5mmol)、(5−シアノ−2−チエニル)ボロン酸(128mg、0.837mmol)、ジシクロヘキシル(2’,4’,6’−トリイソプロピルビフェニル−2−イル)ホスフィン(26.2mg、0.055mmol)、酢酸パラジウム(II)(8.1mg、0.036mmol)、フッ化カリウム(160mg、2.7mmol)、トルエン(1mL)およびメタノール(1mL)を投入した。バイアルに蓋をし、内容物を脱ガスし、反応物をマイクロ波照射に、130℃で35分掛けた。真空中での溶媒の除去に続いて、残渣を酢酸エチルおよび飽和塩化ナトリウム水溶液に分配した。水性層を酢酸エチルで2回抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させた。濾過し、真空中で溶媒を除去し、シリカゲルクロマトグラフィー(勾配:ヘプタン中20%から50%の酢酸エチル)を介して精製すると、トランス−N−{4−[4−(5−シアノ−2−チエニル)フェニル]−4−ヒドロキシテトラヒドロフラン−3−イル}プロパン−2−スルホンアミドおよびシス−N−{4−[4−(5−シアノ−2−チエニル)フェニル]−4−ヒドロキシテトラヒドロフラン−3−イル}プロパン−2−スルホンアミドの混合物がオイルとして得られたが、シス−N−{4−[4−(5−シアノ−2−チエニル)フェニル]−4−ヒドロキシテトラヒドロフラン−3−イル}プロパン−2−スルホンアミドに高度に濃縮されていた。収量:35mg、0.089mmol、18%。LCMS m/z 390.9(M+1).
【0116】
ステップ6. N−{(3S,4S)−4−[4−(5−シアノ−2−チエニル)フェニル]−4−ヒドロキシテトラヒドロフラン−3−イル}プロパン−2−スルホンアミドおよび
N−{(3R,4R)−4−[4−(5−シアノ−2−チエニル)フェニル]−4−ヒドロキシテトラヒドロフラン−3−イル}プロパン−2−スルホンアミドの単離
先行するステップで単離されたトランス−N−{4−[4−(5−シアノ−2−チエニル)フェニル]−4−ヒドロキシテトラヒドロフラン−3−イル}プロパン−2−スルホンアミドおよびシス−N−{4−[4−(5−シアノ−2−チエニル)フェニル]−4−ヒドロキシテトラヒドロフラン−3−イル}プロパン−2−スルホンアミドの混合物(35mg、0.089mmol)を、Chiralcel OJ−Hカラム、5μM、1cm×25cm(移動相:75:25:0.2の二酸化炭素:メタノール:イソプロピルアミン;流速:10g/分)を使用して、キラルクロマトグラフィーに掛けた。
【0117】
4.90分目に溶離する物質を集めると、N−{(3S,4S)−4−[4−(5−シアノ−2−チエニル)フェニル]−4−ヒドロキシテトラヒドロフラン−3−イル}プロパン−2−スルホンアミドが固体として得られた。収量:9.7mg、0.025mmol。LCMS m/z 391.1 (M-1). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.26 (d, J=6.8 Hz, 3H), 1.30 (d, J=6.8 Hz, 3H), 3.08 (七重線, J=6.8 Hz, 1H), 3.61 (br s, 1H), 3.66
(dd, J=9.3, 7.7 Hz, 1H), 3.77 (d, J=10.2 Hz, 1H), 4.13 (d, J=9.5 Hz, 1H), 4.26
(m, 1H), 4.34 (d, J=9.5 Hz, 1H), 4.41 (dd, J=9.3, 7.7 Hz, 1H), 7.32 (d, J=3.9
Hz, 1H), 7.61 (d, J=3.9 Hz, 1H), 7.66 (m, 4H).
【0118】
3.38分目に溶離する物質を集めると、N−{(3R,4R)−4−[4−(5−シアノ−2−チエニル)フェニル]−4−ヒドロキシテトラヒドロフラン−3−イル}プロパン−2−スルホンアミドが固体として得られた。収量:11mg、0.028mmol。LCMS m/z 391.1 (M-1). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.26 (d, J=6.8 Hz, 3H), 1.30 (d, J=6.8 Hz, 3H), 3.08 (七重線, J=6.8 Hz, 1H), 3.59 (br s, 1H), 3.66
(dd, J=9.4, 7.6 Hz, 1H), 3.75 (d, J=10.2 Hz, 1H), 4.13 (d, J=9.5 Hz, 1H), 4.26
(m, 1H), 4.34 (d, J=9.5 Hz, 1H), 4.41 (dd, J=9.3, 7.7 Hz, 1H), 7.32 (d, J=3.9 Hz,
1H), 7.61 (d, J=3.9 Hz, 1H), 7.66 (m, 4H).N−{(3S,4S)−4−[4−(5−シアノ−2−チエニル)フェニル]−4−ヒドロキシテトラヒドロフラン−3−イル}プロパン−2−スルホンアミドおよびN−{(3R,4R)−4−[4−(5−シアノ−2−チエニル)フェニル]−4−ヒドロキシテトラヒドロフラン−3−イル}プロパン−2−スルホンアミドの絶対配置を、暫定的に指定した。
【0119】
(実施例3および4)
N−[(3S,4S)−4−ビフェニル−4−イル−4−ヒドロキシテトラヒドロフラン−3−イル]プロパン−2−スルホンアミド(3)および
N−[(3R,4R)−4−ビフェニル−4−イル−4−ヒドロキシテトラヒドロフラン−3−イル]プロパン−2−スルホンアミド(4)
【0120】
【化10】

ステップ1. トランス−N−(4−ビフェニル−4−イル−4−ヒドロキシテトラヒドロフラン−3−イル)プロパン−2−スルホンアミドおよびシス−N−(4−ビフェニル−4−イル−4−ヒドロキシテトラヒドロフラン−3−イル)プロパン−2−スルホンアミドの調製
N−(4−オキソテトラヒドロフラン−3−イル)プロパン−2−スルホンアミド(1.08g、5.21mmol)のテトラヒドロフラン(10mL)溶液を0℃で、(ビフェニル−4−イル)マグネシウムブロミド(テトラヒドロフラン中0.5Mの溶液、42mL、21mmol)で処理した。溶液を0℃で4時間、次いで、室温で2日間撹拌した。反応物を0℃に冷却し、飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチした。層を分離し、水性層を酢酸エチル(2×10mL)で抽出した。有機層を、N−(4−オキソテトラヒドロフラン−3−イル)プロパン−2−スルホンアミド(105mg、0.507mmol)を使用して実施された同一の反応からのものと合わせ、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー(勾配:ヘプタン中10%から40%の酢酸エチル)を介して精製すると、トランス−N−(4−ビフェニル−4−イル−4−ヒドロキシテトラヒドロフラン−3−イル)プロパン−2−スルホンアミドおよびシス−N−(4−ビフェニル−4−イル−4−ヒドロキシテトラヒドロフラン−3−イル)プロパン−2−スルホンアミドの混合物が得られた。生じた物質(1.9g)をジイソプロピルエーテルおよびヘプタンの1:1混合物20mLで再結晶化させ、次いで、シリカゲルクロマトグラフィーにより再精製すると、シス−N−(4−ビフェニル−4−イル−4−ヒドロキシテトラヒドロフラン−3−イル)プロパン−2−スルホンアミドが固体として得られた。収量:210mg、0.58mmol、10%。LCMS m/z 360.1 (M-1). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.16 (d,
J=6.8 Hz, 3H), 1.25 (d, J=6.8 Hz, 3H), 2.97 (七重線, J=6.8
Hz, 1H), 3.73 (dd, J=9.3, 6.6 Hz, 1H), 3.95 (br d, J=9.5 Hz, 1H), 4.09 (d,
J=9.5 Hz, 1H), 4.22 (m, 1H), 4.36 (d, J=9.5 Hz, 1H), 4.40 (dd 推定, 部分的に不明確な, J=9.3, 7.3 Hz, 1H), 7.38 (m,
1H), 7.47 (m, 2H), 7.60 (m, 4H), 7.67 (br d, J=8.5 Hz, 2H). 13C
NMR (100 MHz, CDCl3) δ 16.38, 54.28, 63.65,
72.17, 77.70, 81.22, 126.71, 127.04, 127.51, 127.65, 128.88, 138.01, 140.12,
141.39.主要な異性体であるシス−N−(4−ビフェニル−4−イル−4−ヒドロキシテトラヒドロフラン−3−イル)プロパン−2−スルホンアミドの相対立体化学を、文献を基に指定した;L.E.Overman、M.E. OkazakiおよびP.Mishra、Tetrahedron Letters 1986、27、4391〜4394を参照されたい。
【0121】
追加のフラクションから、シス−N−(4−ビフェニル−4−イル−4−ヒドロキシテトラヒドロフラン−3−イル)プロパン−2−スルホンアミドおよびトランス−N−(4−ビフェニル−4−イル−4−ヒドロキシテトラヒドロフラン−3−イル)プロパン−2−スルホンアミドの約4:1の混合物が得られた。収量:1.5g、4.15mmol、72%。
【0122】
ステップ2. N−[(3S,4S)−4−ビフェニル−4−イル−4−ヒドロキシテトラヒドロフラン−3−イル]プロパン−2−スルホンアミドおよびN−[(3R,4R)−4−ビフェニル−4−イル−4−ヒドロキシテトラヒドロフラン−3−イル]プロパン−2−スルホンアミドの単離
先行するステップで単離されたシス−N−(4−ビフェニル−4−イル−4−ヒドロキシテトラヒドロフラン−3−イル)プロパン−2−スルホンアミド(210mg、0.58mmol)を、キラルクロマトグラフィーによりChiralpak ADカラム(溶離液、40:60のヘプタン:エタノール)を使用して分離した。
【0123】
7.267分目に溶離する物質を集めると、N−[(3R,4R)−4−ビフェニル−4−イル−4−ヒドロキシテトラヒドロフラン−3−イル]プロパン−2−スルホンアミドが固体として得られた。収量:104mg。LCMS m/z 360.1 (M+1). 1H NMR (400 MHz, CDCl3)
δ 1.16 (d, J=6.8 Hz, 3H), 1.25 (d, J=6.8 Hz, 3H), 2.97
(七重線, J=6.8 Hz, 1H), 3.73 (dd,
J=9.3, 6.6 Hz, 1H), 3.96 (d, J=9.5 Hz, 1H), 4.09 (d, J=9.5 Hz, 1H), 4.22 (m,
1H), 4.37 (d, J=9.5 Hz, 1H), 4.40 (dd, 推定; 部分的に不明確な, J=9.3, 7.0 Hz, 1H), 7.38 (m, 1H), 7.47 (m, 2H), 7.60 (m, 4H), 7.67
(m, 2H). 13C
NMR (100 MHz, CDCl3) δ 16.35, 16.38, 54.28,
63.63, 72.17, 77.69, 81.22, 126.72, 127.02, 127.50, 127.66, 128.88, 138.01,
140.11, 141.38.光学回転:[ ]25=+45.3(c=3.4、CHCl)。
【0124】
11.299分目に溶離する物質を集めると、N−[(3S,4S)−4−ビフェニル−4−イル−4−ヒドロキシテトラヒドロフラン−3−イル]プロパン−2−スルホンアミドが固体として得られた。収量:81.8mg。LCMS m/z 360.1 (M+1). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.12 (d, J=6.8 Hz, 3H), 1.22 (d, J=6.8 Hz, 3H), 2.93 (七重線, J=6.8 Hz, 1H), 3.42 (v br s, 1H), 3.73
(dd, J=9.3, 6.2 Hz, 1H), 4.06 (d, J=9.5 Hz, 1H), 4.11 (br d, J=9.5 Hz, 1H),
4.20 (m, 1H), 4.35 (d, J=9.5 Hz, 1H), 4.39 (dd, J=9.4, 6.9 Hz, 1H), 7.38 (m,
1H), 7.46 (dd, J=7.5, 7.5 Hz, 2H), 7.59 (m, 4H), 7.65 (d, J=8.3 Hz, 2H). 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 16.27, 16.32, 54.22, 63.56, 72.32, 77.49, 81.26, 126.75, 126.98,
127.40, 127.62, 128.85, 138.00, 140.08, 141.27.光学回転:[ ]25 = −53.1(c=3.8、CHCl)。
【0125】
N−[(3S,4S)−4−ビフェニル−4−イル−4−ヒドロキシテトラヒドロフラン−3−イル]プロパン−2−スルホンアミドおよびN−[(3R,4R)−4−ビフェニル−4−イル−4−ヒドロキシテトラヒドロフラン−3−イル]プロパン−2−スルホンアミドの絶対配置を暫定的に指定した。
【0126】
生物学的プロトコル
材料および方法
ES細胞の増殖および維持
使用したマウスES細胞系は、Sox1遺伝子が発現されるとG418耐性を示すSox1遺伝子の標的突然変異、神経外胚葉マーカーを有するE14−Sx1−16Cであった(Stem Cell Sciences)。ES細胞を、既に記載されている通り(Roach)未分化のまま維持した。簡単に述べると、15%のES用ウシ胎児血清(FBS)(Invitrogen)、0.2mMのL−グルタミン(Invitrogen)、0.1mMのMEM非必須アミノ酸(Invitrogen)、30μg/mlのGentamicin(Invitrogen)、1000u/mlのESGRO(Chemicon)および0.1mMの2−Mercaptoethanl(Sigma)を補充したKnockout(商標)D−MEM(Invitrogen)の塩基性培地を有するSCML培地中で、ES細胞を増殖させた。ES細胞を、ゼラチンコーティングされたシャーレ(BD Biosciences)に播種し、培地を毎日変え、細胞を0.05%のTrypsin EDTA(Invitrogen)で1日おきに分離した。
【0127】
ES細胞の神経in vitro分化
胚葉体形成:胚葉体(EB)形成の前に、ES細胞をKnockout Serum Replacement(KSR)(Invitrogen)上でFBSから離脱させた。EBを形成するために、ES細胞を単一細胞懸濁液に分離し、次いで3×106細胞を細菌用シャーレ(Nunc 4014)に播種し、懸濁培養として、10%のKSR(Invitrogen)、0.2mMのL−Glutamine(Invitrogen)、0.1mMのMEM非必須アミノ酸(Invitrogen)、30μg/mlのGentamicin(Invitrogen)、1000u/mlのESGRO(Chemicon)、0.1mMの2−Mercaptoethanl(Sigma)および150ng/mlのTransferrin(Invitrogen)を補充したKnockout(商標)D−MEM(Invitrogen)からなるNeuroEB−I培地中で増殖させた。プレートを、Stovall Belly Button振盪機上で、常圧酸素インキュベーター中に入れた。培地を、EB形成の2日目にNeuroEB−Iに、4日目にNeuroEB−II(NeuroEB−I+1μg/mlのmNoggin[R&DSystems])に変えた。
【0128】
ニューロン前駆体選択および膨張:EB形成の5日目に、EBを0.05%のTrypsin EDTAで分離し、4×10細胞/100mmシャーレを、Lamininコーティングされた組織培養シャーレ上で、N2サプリメントを補充したD−MEM/F12と、B27サプリメントで補充したNeuroBasal Mediumとの1:1混合物の塩基性培地および0.1mMのL−GlutamineからなるNeuroII−G418培地中で平板培養した(すべてInvitrogenから)。次いで、塩基性培地に、10ng/mlのbFGF(Invitrogen)、1μg/mlのmNoggin、500ng/mlのSHH−N、100ng/mlのFGF−8b(R&D Systems)、1μg/mlのLamininおよび200μg/mlのG418(Invitrogen)を補充して、Sox−1を発現するニューロン前駆体を選択した。プレートを、2%の酸素を含有するインキュベーターに入れ、これらの条件下に維持した。6日間の選択期間の間、NeuroII培地を毎日変えた。6日目に、生存しているニューロン前駆体フォーカスを、0.05%のTrypsin EDTAで分離し、細胞を、1.5×10細胞/Lamininコーティングされたシャーレ100mmの密度で、NeuroII−G418培地中に播種した。細胞を1日おきに分離して膨張させ、継代3または4で凍結保存のために調製した。凍結保存培地は、50%のKSR、10%のジメチルスルホキシド(DMSO)(Sigma)および40%のNeuroI−G418I培地を含有した。ニューロン前駆体を、4×10細胞/mlおよび1ml/クライオバイアルの濃度で、制御速度冷凍機中で一晩凍結保存し、次いで、超低温冷凍機または液体窒素に、長期保存のために移した。
【0129】
ニューロン分化:凍結保存されたES細胞由来ニューロン前駆体を、急速解凍法により、37℃水浴中で解凍した。細胞を、クライオバイアルから、2%酸素インキュベーター中で平衡させておいたNeuroII−G418を既に含有する100mm Lamininコーティングされた組織培養シャーレに移した。培地を、新鮮なNeuroII−G418に翌日に変えた。細胞を、膨張のために上記の通り1日おきに分離して、スクリーニングのために播種するのに十分な細胞を生じさせた。スクリーニングのために、細胞を、384ウェルのポリ−d−リシンコーティングされた組織培養シャーレ(BD Biosciences)に、自動SelecTにより、6K細胞/ウェルの細胞密度で、1μMのcAMP(Sigma)、200μMのAscorbic Acid(Sigma)、1μg/mlのLaminin(Invitrogen)および10ng/mlのBDNF(R&D Systems)を補充した4:1の比のNeuroBasalMedium/B27:D−MEM/F12/N2を含有する分化培地NeuroIII中に播種した。プレートを、2%の酸素を伴うインキュベーターに入れ、分化プロセスを7日間で完了させた。次いで、細胞を5日間にわたって、高処理スクリーニングのために使用することができた。
【0130】
インビトロアッセイ
AMPA ES細胞 FLIPRスクリーニングのための手順
FLIPR法およびデータ分析:
アッセイの当日に、FLIPRアッセイを次の方法を使用して行うことができる:
アッセイ緩衝液:
【0131】
【表1】

【0132】
pHを、1MのNaOHで7.4に調節する。Fluo−4,am(Invitrogen)色素の2mM(約)のストック溶液をDMSO中で調製する(50μgバイアル当たりDMSO22μl(1mgバイアル当たり440μL))。DMSO中20%のプルロニック酸(PA)(Invitrogen)22μlを各50μgバイアルに加えることにより(1mgバイアル当たり440μL)、バイアル当たり1mM(約)のflou−4、PA作業溶液を製造する。250mMのProbenecid(Sigma)ストック溶液を調製する。250μgバイアルの内容を、グルタミンを伴わないDMEM高グルコース11mlにそれぞれ加えることにより(1mgバイアル当たりDMEM220ml)、4μM(約)の色素インキュベーション培地を製造する。プロベネシドストック110μLを培地11mlにそれぞれ加える(2.5mM最終濃度)。アゴニストまたはポテンシエーター薬理学を変更することなく、色素2μMから8μMの範囲の色素濃度を使用することができる。緩衝液11ml当たりプロベネシドストック110μlで、プロベネシドを、細胞洗浄のために使用される(薬物調製ではない)アッセイ緩衝液に加える。
【0133】
はじくことにより、細胞プレートから成長培地を除去する。色素溶液50μl/ウェルを加える。37℃および5%COで1時間インキュベーションする。色素溶液を除去し、アッセイ緩衝液+プロベネシド(緩衝液10mL当たりプロベネシド100μl)で3回洗浄し、30μL/ウェルアッセイ緩衝液を残した。少なくとも10〜15分待つ。化合物およびアゴニスト攻撃添加を、FLIPR(Molecular Devices)で行う。第1添加は、試験化合物に関し、これを、4×濃度15μLとして加える。第2添加は、アゴニストまたは攻撃の4×濃度15μLである。これにより、第2添加の後に初めて、すべての化合物の1×濃度が達成される。化合物を、アゴニスト添加の少なくとも5分前に前処理する。
【0134】
複数の基線イメージを、化合物添加の前にFLIPRで集め、イメージを化合物添加の少なくとも1分後に集める。化合物またはアゴニスト添加後の最小蛍光FLIPR値をアゴニスト添加後のFLIPR応答のピーク蛍光値から引くことにより、蛍光変化を得て、結果を分析する。次いで、蛍光変化(RFU、相対蛍光単位)を、標準曲線フィッティングアルゴリズムを使用して分析する。陰性対照は、AMPA攻撃単独により規定され、陽性対称は、AMPA攻撃+最大濃度のシクロチアジド(10μMまたは32μM)により規定される。
【0135】
化合物は、DMSOストックまたは粉末として送達する。粉末を、DMSO中で可溶化する。次いで、化合物をアッセイ薬物緩衝液に、40μLのトップ[濃度](4×トップスクリーニング濃度)として加える。このアッセイでの標準的なアゴニスト攻撃は、32μMのAMPAである。
【0136】
本発明の化合物のEC50値は、好ましくは10マイクロモル以下、より好ましくは1マイクロモル以下、なおより好ましくは100ナノモル以下である。本発明の具体的な化合物でのデータを、下記の表1に示す。
【0137】
【表2】

【0138】
本発明の要素またはその例示的な実施形態を導入する場合、冠詞「a」、「an」、「the」および「前記」は、1つまたは複数の要素が存在することを意味することとする。「含む」、「包含する」および「有する」との用語は、包括的であることが意図されていて、挙げられている要素以外の追加の要素が存在することを意味している。本発明を、具体的な実施形態に関して記載したが、これらの実施形態の詳細は、本発明の制限と解釈されるべきではなく、本発明の範囲は、添付の請求項により定義される。

【特許請求の範囲】
【請求項1】
式Iの化合物または薬学的に許容できるその塩
【化1】

[式中、
各Rおよび各Rおよび各Rは独立に、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、(C〜C)アルコキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、(C〜C)アルキルアミノ、ジ(C〜C)アルキルアミノ、−(C=O)NH、−(C=O)NH((C〜C)アルキル)、−(C=O)N((C〜C)アルキル)、−O(C=O)−(C〜C)アルキル、−(C=O)−O−(C〜C)アルキル、(C〜C)アルキル、(C〜C10)アリール、(C〜C)ヘテロアリール、(C〜C)ヘテロシクロアルキル、(C〜C10)シクロアルキルまたは(C〜C)アルキル−S(O)−NH−からなる群から選択され、ここで、前記(C〜C)アルコキシ、(C〜C)アルキルアミノ、ジ(C〜C)アルキルアミノ、−(C=O)NH((C〜C)アルキル)、−(C=O)N−((C〜C)アルキル)、−(C=O)O−(C〜C)アルキル、(C〜C)アルキル、(C〜C10)アリール、(C〜C)ヘテロアリール、(C〜C)ヘテロシクロアルキル、(C〜C10)シクロアルキルまたは(C〜C)アルキル−SO−NH−はそれぞれ独立に、1、2、3または4個のRで置換されていてもよく、Rはそれぞれ独立に、ハロゲン、−CN、−OR、(C〜C)アルキル、(C〜C)アルケニル、(C〜C10)シクロアルキル、(C〜C10)シクロアルケニル、(C〜C)ヘテロシクロアルキル、(C〜C10)アリール、(C〜C)ヘテロアリール、−(C=O)R、−(C=O)OR、−O(C=O)OR、−(C=O)−N(R、−SO−N(R、−N(R、−NR−(C=O)Rおよび−N(R)−S(O)からなる群から選択され、前記Rの(C〜C)アルキル、(C〜C)ヘテロシクロアルキル、(C〜C10)シクロアルキル、(C〜C10)アリールまたは(C〜C)ヘテロアリールはそれぞれ独立に、ハロゲン、シアノ、−R、−OR、−N(R、−S(O)、−S(O)N(R、−N(R)−SO、−O(C=O)R、−(C=O)−OR、−(C=O)−N(R、−N(R)−(C=O)−R、−N(R)−(C=O)−N−(Rおよび−(C=O)Rからなる群から独立に選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよく、
tは、0、1または2であるか、または、
が(C〜C10)アリールまたは(C〜C)ヘテロアリールである場合、Rの隣接炭素原子に結合している2個のR置換基は、その隣接炭素原子と一緒になって、1個または複数のR10で置換されていてもよい(C〜C)複素環または(C〜C10)炭素環を形成してよく、ここで、R10はそれぞれ独立に、水素、−CN、ハロゲン、−(C=O)R、−(C=O)−N(R、−N(R、−ORまたは−Rからなる群から選択されるか、または、
環「A」の隣接炭素原子に結合している2個のR置換基は、その隣接炭素原子と一緒になって、1個または複数のR10で置換されていてもよい(C〜C)複素環または(C〜C10)炭素環を形成してよく、
mは、0、1、2または3であり、
nは、0、1、2または3であり、
pは、0、1、2または3であり、
qは、0、1、2または3であり、
は、ヒドロキシルであり、
はそれぞれ独立に、水素、ヒドロキシル、(C〜C)アルコキシ、シアノ、ニトロ、−(C=O)NH、−(C=O)NH((C〜C)アルキル)、−(C=O)N((C〜C)アルキル)、−O(C=O)(C〜C)アルキル、−(C=O)−O−(C〜C)アルキル、(C〜C)アルキル、(C〜C)アルキル−S(O)−NH−からなる群から選択されるか、または同じ炭素原子上の2個のR基は一緒になって、オキソ(=O)基を形成してよく、ここで、前記(C〜C)アルコキシ、−(C=O)NH(アルキル)、−(C=O)N−(アルキル)、−(C=O)O−(C〜C)アルキル、(C〜C)アルキルまたは(C〜C)アルキル−SO−NH−はそれぞれ独立に、1、2、3または4個のRで置換されていてもよく、Rはそれぞれ独立に、ハロゲン、−CN、−OR、(C〜C)アルキル、(C〜C)アルケニル、−(C=O)R、−(C=O)OR、−O(C=O)OR、−(C=O)−N(R、−SO−N(R、−N(R、−NR−(C=O)Rおよび−N(R)−S(O)からなる群から選択され、前記Rの(C〜C)アルキルはそれぞれ独立に、ハロゲン、シアノ、−R、−OR、−N(R、−S(O)、−S(O)N(R、−N(R)−SO、−O(C=O)R、−(C=O)−OR、−(C=O)−N(R、−N(R)−(C=O)−R、−N(R)−(C=O)−N−(Rおよび−(C=O)Rからなる群から独立に選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよく、
は、水素であり、
は、(C〜C)アルキル−(C=O)−、[(C〜C)アルキル]N−(C=O)−、(C〜C)アルキル−SO−、(C〜C10)シクロアルキル−SO−または[(C〜C)アルキル]N−SO−であり、ここで、前記[(C〜C)アルキル]N−(C=O)−および[(C〜C)アルキル]N−SO−の前記(C〜C)アルキル部分は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、3員から6員の複素環を形成していてもよく、
は独立に、ハロゲン、−CN、−OR、(C〜C)アルキル、(C〜C)アルケニル、(C〜C10)シクロアルキル、(C〜C10)シクロアルケニル、(C〜C)ヘテロシクロアルキル、(C〜C10)アリール、(C〜C)ヘテロアリール、−(C=O)R、−(C=O)OR、−O(C=O)OR、−(C=O)N(R、−SONR、−N(R、−N(R)−(C=O)Rおよび−N(R−SOからなる群から選択され、ここで、前記Rの(C〜C)アルキル、(C〜C)ヘテロシクロアルキル、(C〜C10)シクロアルキル、(C〜C10)アリールまたは(C〜C)ヘテロアリールはそれぞれ独立に、ハロゲン、シアノ、−R、−OR、−N(R、−S(O)、−SON(R、−NRSO、−O(C=O)R、−(C=O)OR、−(C=O)N(R、−NR(C=O)R、−(NR)−(C=O)N(Rおよび−(C=O)Rからなる群から独立に選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよく、
は独立に、水素、(C〜C)アルキル、(C〜C)アルケニル、(C〜C)アルキニル、(C〜C10)シクロアルキル、(C〜C10)アリール、(C〜C)ヘテロシクロアルキルおよび(C〜C)ヘテロアリールからなる群から選択され、ここで、Rの(C〜C)アルキル、(C〜C)アルケニル、(C〜C)アルキニル、(C〜C10)シクロアルキル、(C〜C10)アリール、(C〜C)ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリールはそれぞれ独立に、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、(C〜C)アルキルアミノ、ジ(C〜C)アルキルアミノ、1個または複数のハロゲンまたは(C〜C)アルコキシまたは(C〜C10)アリールオキシで置換されていてもよい(C〜C)アルキル、1個または複数のハロゲンまたは(C〜C)アルコキシまたは(C〜C)アルキルまたはトリハロ(C〜C)アルキルで置換されていてもよい(C〜C10)アリール、(C〜C10)アリールまたは(C〜C)ヘテロアリールまたは=Oまたはヒドロキシで置換されていてもよいアルキルで置換されていてもよい(C〜C)ヘテロシクロアルキル、ヒドロキシで置換されていてもよい(C〜C10)シクロアルキル、1個または複数のハロゲンまたは(C〜C)アルコキシまたは(C〜C)アルキルまたはトリハロ(C〜C)アルキルで置換されていてもよい(C〜C)ヘテロアリール、ハロ(C〜C)アルキル、ヒドロキシ(C〜C)アルキル、カルボキシ、(C〜C)アルコキシ、(C〜C10)アリールオキシ、(C〜C)アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、(C〜C)アルキルアミノカルボニルおよびジ(C〜C)アルキルアミノカルボニルからなる群から独立に選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよく、
10は独立に、水素、−CN、ハロゲン、−(C=O)R、−(C=O)NR、NR、−ORまたは−Rからなる群から選択され、
環「A」は、(C〜C10)アリール、(C〜C)ヘテロアリール、(C〜C10)シクロアルキルまたは(C〜C)ヘテロシクロアルキルであり、
「X」は、>NH、−O−または>C(Rであり、
「Y」は、存在しないか、>NR11、−NR11−(C=O)−、−O−または>C(Rである]。
【請求項2】
下式の位置化学を有する、請求項1に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩:
【化2】

【請求項3】
下式の立体化学を有する、請求項1に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩:
【化3】

【請求項4】
下式の立体化学を有する、請求項1に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩:
【化4】

【請求項5】
Xが−O−である、前記請求項のいずれかに記載の化合物または薬学的に許容できるその塩。
【請求項6】
Xが>NHである、請求項1から4に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩。
【請求項7】
環Aがフェニルであり、RがYに対してオルト位にある、前記請求項のいずれかに記載の化合物または薬学的に許容できるその塩。
【請求項8】
環Aがフェニルであり、nが1であり、Rが、Yに対してオルト位にあり、Rが、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、(C〜C)アルコキシ、シアノ、−(C=O)NH、−(C=O)NH((C〜C)アルキル)、−(C=O)N((C〜C)アルキル)、−O(C=O)−(C〜C)アルキル、−(C=O)−O−(C〜C)アルキル、(C〜C)アルキルまたは(C〜C)アルキル−S(O)−NH−であり、ここで、前記(C〜C)アルコキシ、(C〜C)アルキルまたは(C〜C)アルキル−SO−NH−はそれぞれ独立に、1、2、3または4個のRで置換されていてもよく、Rはそれぞれ独立に、ハロゲン、−CN、−OR、(C〜C)アルキル、(C〜C)アルケニルからなる群から選択される、前記請求項のいずれかに記載の化合物または薬学的に許容できるその塩。
【請求項9】
環「A」が、(C〜C)ヘテロアリールであり、nが1であり、Rが水素、ハロゲン、ヒドロキシル、(C〜C)アルコキシ、シアノ、−(C=O)NH、−(C=O)NH((C〜C)アルキル)、−(C=O)N((C〜C)アルキル)、−O(C=O)−(C〜C)アルキル、−(C=O)−O−(C〜C)アルキル、(C〜C)アルキルまたは(C〜C)アルキル−S(O)−NH−であり、ここで、前記(C〜C)アルコキシ、(C〜C)アルキルまたは(C〜C)アルキル−SO−NH−はそれぞれ独立に、1、2、3または4個のRで置換されていてもよく、Rはそれぞれ独立に、ハロゲン、−CN、−OR、(C〜C)アルキル、(C〜C)アルケニルからなる群から選択される、前記請求項のいずれかに記載の化合物または薬学的に許容できるその塩。
【請求項10】
が、(C〜C)アルコキシ、(C〜C)アルキル、シアノまたはハロゲンであり、Yに対してオルトまたはパラ位にある、前記請求項のいずれかに記載の化合物または薬学的に許容できるその塩。
【請求項11】
が水素である、前記請求項のいずれかに記載の化合物または薬学的に許容できるその塩。
【請求項12】
が水素である、前記請求項のいずれかに記載の化合物または薬学的に許容できるその塩。
【請求項13】
pが2であり、両方のRが一緒になって、オキソを形成している、前記請求項のいずれかに記載の化合物または薬学的に許容できるその塩。
【請求項14】
qがゼロである、前記請求項のいずれかに記載の化合物または薬学的に許容できるその塩。
【請求項15】
Yが存在しない、前記請求項のいずれかに記載の化合物または薬学的に許容できるその塩。
【請求項16】
が(C〜C)アルキル−SO−である、請求項1から20に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩。
【請求項17】
急性神経および精神障害、卒中、脳虚血、脊髄外傷、頭部外傷、周産期低酸素、心停止、低血糖神経損傷、認知症、アルツハイマー病、ハンチントン舞踏病、筋萎縮性側索硬化症、眼損傷、網膜障害、認識障害、特発性および薬物誘発パーキンソン病、振せんを包含する筋痙縮に随伴する筋痙攣および障害、てんかん、痙攣、偏頭痛、尿失禁、物質抵抗性、物質禁断症状、精神病、統合失調症、不安、気分障害)、三叉神経痛、難聴、耳鳴り、眼の黄斑変性、嘔吐、脳浮腫、疼痛、遅発性ジスキネジア、睡眠障害、注意欠陥/多動性障害、注意欠陥障害ならびに伝達障害からなる群から選択される状態を哺乳動物において治療または予防する方法であって、前記請求項のいずれかに記載の化合物または薬学的に許容できるその塩を前記哺乳動物に投与することを含む方法。
【請求項18】
前記請求項のいずれかに記載の化合物または薬学的に許容できるその塩と、薬学的に許容できる担体とを含む医薬組成物。

【公表番号】特表2012−505198(P2012−505198A)
【公表日】平成24年3月1日(2012.3.1)
【国際特許分類】
【出願番号】特願2011−530594(P2011−530594)
【出願日】平成21年9月25日(2009.9.25)
【国際出願番号】PCT/IB2009/054201
【国際公開番号】WO2010/041162
【国際公開日】平成22年4月15日(2010.4.15)
【出願人】(593141953)ファイザー・インク (302)
【Fターム(参考)】