Notice: Undefined variable: fterm_desc_sub in /mnt/www/biblio_conv.php on line 353
CRF受容体アンタゴニストとしてのシクロヘキシルアミド誘導体
説明

CRF受容体アンタゴニストとしてのシクロヘキシルアミド誘導体

副腎皮質刺激ホルモン放出因子(CRF)受容体アンタゴニストとして有用な式(I)


のシクロヘキシルアミド誘導体を記載する。

【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
発明の分野
本発明はシクロヘキシルアミド誘導体、それらの製造、医薬としてのそれらの使用およびそれらを含む医薬組成物に関する。より具体的は、本発明は、副腎皮質刺激ホルモン放出因子(CRF)受容体アンタゴニストとしてのその使用に関する。
【発明の概要】
【0002】
発明の要約
本発明の第一の局面において、我々は、遊離形または塩形態の式I;
【化1】

〔式中、
は基AまたはB:
【化2】

であり;
ここで、XはハロアルキルC1〜10であり;
はハロゲンであり;
はハロゲンまたはハロアルキルであり;
はアルキルC1〜10であり;
そして
【0003】
(1)Rが基Aであるとき
は式II
【化3】


何れかの基であるかまたはRはRおよびそれらが結合している窒素と一体となって式III
【化4】

の何れかの基を形成し;
は水素であるかまたはRおよびそれらが結合している窒素と一体となって式IIIの基を形成し;
はOまたは−CH−であり;
はOまたは−CH−であり;
は場合によりアルコキシC1〜6で置換されていてよいハロフェニルであり;
はアルキルC1〜6であり;
は水素またはピリジン−3−イルであり;
は水素またはメチルであり;
10は−COOHまたは−CHR36COOHであり;
12は水素、アルキルC1〜6、アルコキシC1〜6、ヒドロキシアルキルC1〜6、−CO11または場合によりフルオロで置換されていてよいフェニルであり;
11はアルキルC1〜6であり;
13は水素、重水素、アルキルC1〜6またはクロロであり;
14は水素、アルキルC1〜6、メトキシ、ヒドロキシアルキルC1〜6、エトキシカルボニル、ピリジル、ベンゾ[1,3]ジオキソ−5−イルまたはフェニル(場合によりフルオロ、アルコキシC1〜6で置換されていてよい)であり;
15は水素またはメチルであり;
16、R17、R18、R19、R20は、同一でも異なってもよく、それぞれ水素またはアルキルC1〜6であり;
21はアルキルC1〜6であり;
22はハロアルキルC1〜6であり;
36およびR37は、同一でも異なってもよく、それぞれ水素またはアルキルC1〜6であり;
【0004】
(2)Rが基Bであるとき:
は式IV
【化5】

の何れかの基であるかまたはRは、Rおよびそれらが結合している窒素と一体となって式V
【化6】

の何れかの基を形成し;
23およびR24は、同一でも異なってもよく、それぞれアルキルC1〜6であり;
25はアルコキシC1〜6であり;
26は水素またはハロゲンであり;
27は水素、アルキルC1〜3、メトキシまたはヒドロキシメチルまたはハロアルキルであり;
28は水素、アルキルC1〜6またはハロゲンであり;
29は水素、アルキルC1〜3、アルコキシC1〜6、ヒドロキシアルキルC1〜6、ハロアルキルC1〜6、ピリジルまたは場合によりフッ素で置換されていてよいフェニルであり;
32およびR33は、同一でも異なってもよく、それぞれ水素またはアルキルC1〜6であり;
35はハロゲンである。〕
の化合物およびその異性体を提供する;
【0005】
ただし、式Iの化合物は次のものではない:
trans−2−クロロ−N−[4−(3,5−ジメチル−ピラゾール−1−イルメチル)−シクロヘキシル]−5−トリフルオロメチル−ベンズアミド;
trans−2−クロロ−N−[4−(3,5−ジ−(d3)−メチル−ピラゾール−1−イルメチル)−シクロヘキシル]−5−トリフルオロメチル−ベンズアミド;
trans−2−クロロ−N−[4−(5−メチル−ピラゾール−1−イルメチル)−シクロヘキシル]−5−トリフルオロメチル−ベンズアミド;
trans−2−クロロ−N−[4−(3−メチル−ピラゾール−1−イルメチル)−シクロヘキシル]−5−トリフルオロメチル−ベンズアミド;
trans−2−クロロ−N−{4−[3−(4−メトキシ−フェニル)−ピラゾール−1−イルメチル]−シクロヘキシル}−5−トリフルオロメチル−ベンズアミド;
trans−5−クロロ−N−[4−(4−クロロ−3,5−ジメチル−ピラゾール−1−イルメチル)−シクロヘキシル]−2−メチル−ニコチンアミド;
trans−5−クロロ−2−メチル−N−[4−(3,4,5−トリメチル−ピラゾール−1−イルメチル)−シクロヘキシル]−ニコチンアミド;
trans−2−クロロ−N−(4−((4−(4−クロロフェニル)−5−メチル−1H−ピラゾール−3−イルアミノ)メチル)シクロヘキシル)−5−(トリフルオロメチル)ベンズアミド;
trans−2−クロロ−N−{4−[(4−ピリジン−3−イル−2H−ピラゾール−3−イルアミノ)−メチル]−シクロヘキシル}−5−トリフルオロメチル−ベンズアミド;
trans−2−クロロ−N−(4−{[4−(4−フルオロ−フェニル)−5−メチル−1H−ピラゾール−3−イルアミノ]−メチル}−シクロヘキシル)−5−トリフルオロメチル−ベンズアミド;
2−クロロ−N−[4−(4−クロロ−3,5−ジメチル−ピラゾール−1−イルメチル)−シクロヘキシル]−5−トリフルオロメチル−ベンズアミド;
2−クロロ−5−トリフルオロメチル−N−[4−(3,4,5−トリメチル−ピラゾール−1−イルメチル)−シクロヘキシル]−ベンズアミド;
2−クロロ−N−[4−(3−フェニル−ピラゾール−1−イルメチル)−シクロヘキシル]−5−トリフルオロメチル−ベンズアミド;
5−クロロ−N−[4−(3,5−ジメチル−ピラゾール−1−イルメチル)−シクロヘキシル]−2−メチル−ニコチンアミド;
trans−5−クロロ−2−メチル−N−[4−(3−メチル−5−トリフルオロメチル−ピラゾール−1−イルメチル)−シクロヘキシル]−ニコチンアミド;および
trans−5−クロロ−2−メチル−N−[4−(5−メチル−3−トリフルオロメチル−ピラゾール−1−イルメチル)−シクロヘキシル]−ニコチンアミド。
【0006】
本明細書を解釈する目的で、次の定義を適用し、適切であるならば、単数表現で使用されている用語はまた複数も含み、逆もそうであるものとする。
【0007】
ここで使用する用語“アルキル”は、完全に飽和された、分枝、非分枝または環状炭化水素基、すなわち第1級、第2級または第3級アルキルであるか、適切であるならば、シクロアルキルまたはシクロアルキルで置換されたアルキルを意味し、それらはまた飽和または不飽和アルキル基であり得る。特にことわらない限り、好ましくはアルキルは1〜20個の炭素原子、より好ましくは1〜16個の炭素原子、1〜10個の炭素原子、1〜7個の炭素原子または1〜4個の炭素原子を含む。アルキルの代表例は、メチル、エチル、n−プロピル、イソ−プロピル、n−ブチル、sec−ブチル、イソ−ブチル、tert−ブチル、n−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、n−ヘキシル、3−メチルヘキシル、2,2−ジメチルペンチル、2,3−ジメチルペンチル、n−ヘプチル、n−オクチル、n−ノニル、n−デシルなどを含むが、これらに限定されない。
【0008】
ここで使用する用語“ハロアルキル”は、ここで定義する1個以上のハロ基で置換されている、ここに定義するアルキルを意味する。好ましくはハロアルキルはモノハロアルキル、ジハロアルキルまたはペルハロアルキルを含むポリハロアルキルであり得る。モノハロアルキルは、アルキル基上に1個のヨード、ブロモ、クロロまたはフルオロを有し得る。ジハロアルキルおよびポリハロアルキル基は、アルキル上に2個以上の同じハロ原子または異なるハロ基の組合せを有し得る。好ましくは、ポリハロアルキルは最大12個または10個または8個または6個または4個または3個または2個のハロ基を含む。ハロアルキルの非限定例はフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、クロロメチル、ジクロロメチル、トリクロロメチル、ペンタフルオロエチル、ヘプタフルオロプロピル、ジフルオロクロロメチル、ジクロロフルオロメチル、ジフルオロエチル、ジフルオロプロピル、ジクロロエチルおよびジクロロプロピルを含む。ペルハロアルキルは、全水素原子がハロ原子で置き換えられたアルキルを意味する。
【0009】
ここで使用する用語“アルコキシ”はアルキル−O−(ここで、アルキルは上に定義したとおりである)を意味する。アルコキシの代表例は、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、2−プロポキシ、ブトキシ、tert−ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ、シクロプロピルオキシ−、シクロヘキシルオキシ−などを含むが、これらに限定されない。好ましくは、アルコキシ基は約1〜7個、より好ましくは約1〜4個の炭素を有する。
【0010】
ここで使用する用語“スルホニル”はR−SO−(ここで、Rは水素、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリール−アルキル、ヘテロアリール−アルキル、アルコキシ、アリールオキシ、シクロアルキルまたはヘテロシクリルである)を意味する。
【0011】
ここで使用する用語“ヘテロシクリル”または“ヘテロシクロ”は、場合により置換されていてよい、飽和または不飽和非芳香環または環系を意味し、例えば、それは、4員、5員、6員または7員単環式、7員、8員、9員、10員、11員または12員二環式または10員、11員、12員、13員、14員または15員三環式環系であり、少なくとも1個のO、SおよびNから選択されるヘテロ原子を含み、ここで、NおよびSはまた場合により種々の酸化状態に酸化されていてもよい。ヘテロ環基はヘテロ原子または炭素原子で結合できる。ヘテロシクリルは、縮合もしくは架橋環ならびにスピロ環を含み得る。ヘテロ環の例は、テトラヒドロフラン(THF)、ジヒドロフラン、1,4−ジオキサン、モルホリン、1,4−ジチアン、ピペラジン、ピペリジン、1,3−ジオキソラン、イミダゾリジン、イミダゾリン、ピロリン、ピロリジン、テトラヒドロピラン、ジヒドロピラン、オキサチオラン、ジチオラン、1,3−ジオキサン、1,3−ジチアン、オキサチアン、チオモルホリンなどを含む。
【0012】
用語“ヘテロシクリル”は、さらに、次のものから成る群から選択される1個、2個または3個の置換基で置換されているヘテロ環基を含む:
(a)アルキル;
(b)ヒドロキシ(または保護されたヒドロキシ);
(c)ハロ;
(d)ハロアルキル;
(e)オキソ、すなわち、=O;
(f)アミノ、アルキルアミノまたはジアルキルアミノ;
(g)アルコキシ;
(h)シクロアルキル;
(i)カルボキシル;
(j)ヘテロシクロオキシ(ここで、ヘテロシクロオキシは、酸素架橋を介して結合しているヘテロ環基を意味する);
(k)アルキル−O−C(O)−;
(l)メルカプト;
(m)ニトロ;
(n)シアノ;
(o)スルファモイルまたはスルホンアミド;
(p)アリール;
(q)アルキル−C(O)−O−;
(r)アリール−C(O)−O−;
(s)アリール−S−;
(t)アリールオキシ;
(u)アルキル−S−;
(v)ホルミル、すなわち、HC(O)−;
(w)カルバモイル;
(x)アリール−アルキル−;および
(y)アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、アルキル−C(O)−NH−、アルキルアミノ、ジアルキルアミノまたはハロゲンで置換されているアリール。
【0013】
ここで使用する用語“シクロアルキル”は、3〜12個の炭素原子、好ましくは3〜9または3〜7個の炭素原子の飽和または不飽和単環式、二環式または三環式炭化水素基を意味し、その各々は、場合によりアルキル、ハロ、オキソ、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキル−C(O)−、アシルアミノ、カルバモイル、アルキル−NH−、(アルキル)N−、チオール、アルキル−S−、ニトロ、シアノ、カルボキシ、アルキル−O−C(O)−、スルホニル、スルホンアミド、スルファモイル、ヘテロシクリルなどのような1個または2個または3個またはそれ以上の置換基で置換されていてよい。例示としての単環式炭化水素基は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシルおよびシクロヘキセニルなどを含むが、これらに限定されない。例示としての二環式炭化水素基はボロニル、インジル、ヘキサヒドロインジル、テトラヒドロナフチル、デカヒドロナフチル、ビシクロ[2.1.1]ヘキシル、ビシクロ[2.2.1]ヘプチル、ビシクロ[2.2.1]ヘプテニル、6,6−ジメチルビシクロ[3.1.1]ヘプチル、2,6,6−トリメチルビシクロ[3.1.1]ヘプチル、ビシクロ[2.2.2]オクチルなどを含むが、これらに限定されない。例示としての三環式炭化水素基はアダマンチルなどを含むが、これに限定されない。
【0014】
ここで使用する用語“アリール”は、定義する通り置換されていなくても置換されていてもよい、6〜14個の環炭素原子を含む芳香族性炭素環式環系を意味する。
【0015】
ここで使用する用語“アリールオキシ”は−O−アリールおよび−O−ヘテロアリール基の両方を意味し、ここで、アリールおよびヘテロアリールはここに定義されている。
【0016】
ここで使用する用語“ヘテロアリール”は、1〜8個のN、OまたはSから選択されるヘテロ原子を有する5〜14員単環式または二環式または多環式芳香環系を意味する。好ましくは、ヘテロアリールは5〜10または5〜7員環系である。典型的ヘテロアリール基は2−または3−チエニル、2−または3−フリル、2−または3−ピロリル、2−、4−または5−イミダゾリル、3−、4−または5−ピラゾリル、2−、4−または5−チアゾリル、3−、4−または5−イソチアゾリル、2−、4−または5−オキサゾリル、3−、4−または5−イソオキサゾリル、3−または5−1,2,4−トリアゾリル、4−または5−1,2,3−トリアゾリル、テトラゾリル、2−、3−または4−ピリジル、3−または4−ピリダジニル、3−、4−または5−ピラジニル、2−ピラジニル、2−、4−または5−ピリミジニルを含む。
【0017】
用語“ヘテロアリール”はまた、ヘテロ芳香環が1個以上のアリール、シクロ脂肪族またはヘテロシクリル環に縮合し、ヘテロ芳香環に結合基または結合点がある基も意味する。その例には、1−、2−、3−、5−、6−、7−または8−インドリジニル、1−、3−、4−、5−、6−または7−イソインドリル、2−、3−、4−、5−、6−または7−インドリル、2−、3−、4−、5−、6−または7−インダゾリル、2−、4−、5−、6−、7−または8−プリニル、1−、2−、3−、4−、6−、7−、8−または9−キノリジニル、2−、3−、4−、5−、6−、7−または8−キノリニル、1−、3−、4−、5−、6−、7−または8−イソキノリニル、1−、4−、5−、6−、7−または8−フタラジニル、2−、3−、4−、5−または6−ナフチリジニル、2−、3−、5−、6−、7−または8−キナゾリニル、3−、4−、5−、6−、7−または8−シンノリニル、2−、4−、6−または7−プテリジニル、1−、2−、3−、4−、5−、6−、7−または8−4aHカルバゾリル、1−、2−、3−、4−、5−、6−、7−または8−カルバゾリル、1−、3−、4−、5−、6−、7−、8−または9−カルボリニル、1−、2−、3−、4−、6−、7−、8−、9−または10−フェナントリジニル、1−、2−、3−、4−、5−、6−、7−、8−または9−アクリジニル、1−、2−、4−、5−、6−、7−、8−または9−ペリミジニル、2−、3−、4−、5−、6−、8−、9−または10−フェナトロリニル、1−、2−、3−、4−、6−、7−、8−または9−フェナジニル、1−、2−、3−、4−、6−、7−、8−、9−または10−フェノチアジニル、1−、2−、3−、4−、6−、7−、8−、9−または10−フェノキサジニル、2−、3−、4−、5−、6−または1−、3−、4−、5−、6−、7−、8−、9−または10−ベンズイソキノリニル、2−、3−、4−またはチエノ[2,3−b]フラニル、2−、3−、5−、6−、7−、8−、9−、10−または11−7H−ピラジノ[2,3−c]カルバゾリル、2−、3−、5−、6−または7−2H−フロ[3,2−b]−ピラニル、2−、3−、4−、5−、7−または8−5H−ピリド[2,3−d]−o−オキサジニル、1−、3−または5−1H−ピラゾロ[4,3−d]−オキサゾリル、2−、4−または5−4H−イミダゾ[4,5−d]チアゾリル、3−、5−または8−ピラジノ[2,3−d]ピリダジニル、2−、3−、5−または6−イミダゾ[2,1−b]チアゾリル、1−、3−、6−、7−、8−または9−フロ[3,4−c]シンノリニル、1−、2−、3−、4−、5−、6−、8−、9−、10または11−4H−ピリド[2,3−c]カルバゾリル、2−、3−、6−または7−イミダゾ[1,2−b][1,2,4]トリアジニル、7−ベンゾ[b]チエニル、2−、4−、5−、6−または7−ベンゾオキサゾリル、2−、4−、5−、6−または7−ベンゾイミダゾリル、2−、4−、4−、5−、6−または7−ベンゾチアゾリル、1−、2−、4−、5−、6−、7−、8−または9−ベンズオキサピニル、2−、4−、5−、6−、7−または8−ベンゾオキサジニル、1−、2−、3−、5−、6−、7−、8−、9−、10−または11−1H−ピロロ[1,2−b][2]ベンズアゼピニルが含まれるが、これらに限定されない。典型的縮合ヘテロアリール基には、2−、3−、4−、5−、6−、7−または8−キノリニル、1−、3−、4−、5−、6−、7−または8−イソキノリニル、2−、3−、4−、5−、6−または7−インドリル、2−、3−、4−、5−、6−、7−ベンゾフラニル、2−、4−、5−、6−または7−ベンゾ[b]チエニル、2−、4−、5−、6−または7−ベンゾオキサゾリル、2−、4−、5−、6−または7−ベンゾイミダゾリル、2−、4−、5−、6−または7−ベンゾチアゾリルが含まれるが、これらに限定されない。
【0018】
ヘテロアリール基は単環、二環、三環または多環、好ましくは単環、二環または三環、より好ましくは単環または二環であってよい。
ここで使用する用語“ハロゲン”または“ハロ”はフルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードを意味する。
【0019】
1,4−シクロヘキシル置換基である−NHC(O)Rおよび−CHNRのtrans配置が好ましい。
【0020】
記載すべき具体的式Iの化合物は、遊離または塩形態の次のものを含む:
trans−5−クロロ−N−[4−(4−クロロ−3,5−d6−ジメチル−ピラゾール−1−イルメチル)−シクロヘキシル]−2−メチル−ニコチンアミド;
trans−5−クロロ−N−[4−(3,5−ジエチル−ピラゾール−1−イルメチル)−シクロヘキシル]−2−メチル−ニコチンアミド;
trans−5−クロロ−2−メチル−N−[4−(4,5,6,7−テトラヒドロ−インダゾール−1−イルメチル)−シクロヘキシル]−ニコチンアミド;
trans−5−クロロ−2−メチル−N−[4−(4,5,6,7−テトラヒドロ−インダゾール−2−イルメチル)−シクロヘキシル]−ニコチンアミド;
trans−5−クロロ−2−メチル−N−[4−(5−メチル−3−フェニル−ピラゾール−1−イルメチル)−シクロヘキシル]−ニコチンアミド;
trans−5−クロロ−N−[4−(4−クロロ−5−メチル−3−トリフルオロメチル−ピラゾール−1−イルメチル)−シクロヘキシル]−2−メチル−ニコチンアミド;
trans−5−クロロ−N−[4−(4−クロロ−3−メチル−5−トリフルオロメチル−ピラゾール−1−イルメチル)−シクロヘキシル]−2−メチル−ニコチンアミド;
trans−2−クロロ−N−{4−[3−(4−フルオロ−フェニル)−5−メチル−ピラゾール−1−イルメチル]−シクロヘキシル}−5−トリフルオロメチル−ベンズアミド;
trans−5−クロロ−2−メチル−N−[4−(3,4,5−トリメチル−ピラゾール−1−イルメチル)−シクロヘキシル]−ニコチンアミド;
trans−5−クロロ−N−[4−(5−メトキシ−3−メチル−ピラゾール−1−イルメチル)−シクロヘキシル]−2−メチル−ニコチンアミド;
trans−2−クロロ−N−[4−(4−クロロ−3−メトキシ−5−メチル−ピラゾール−1−イルメチル)−シクロヘキシル]−5−トリフルオロメチル−ベンズアミド;
trans−5−クロロ−N−[4−(3−メトキシ−5−メチル−ピラゾール−1−イルメチル)−シクロヘキシル]−2−メチル−ニコチンアミド;
trans−2−クロロ−N−[4−(4−クロロ−5−メトキシ−3−メチル−ピラゾール−1−イルメチル)−シクロヘキシル]−5−トリフルオロメチル−ベンズアミド;
trans−2−クロロ−N−[4−(3,4−ジメチル−ピラゾール−1−イルメチル)−シクロヘキシル]−5−トリフルオロメチル−ベンズアミド;
trans−2−クロロ−N−[4−(4,5−ジメチル−ピラゾール−1−イルメチル)−シクロヘキシル]−5−トリフルオロメチル−ベンズアミド;
trans−2−クロロ−N−[4−(5,6−ジヒドロ−4H−シクロペンタピラゾール−1−イルメチル)−シクロヘキシル]−5−トリフルオロメチル−ベンズアミド;
trans−2−クロロ−N−[4−(5,6−ジヒドロ−4H−シクロペンタピラゾール−2−イルメチル)−シクロヘキシル]−5−トリフルオロメチル−ベンズアミド;
trans−5−クロロ−N−{4−[(5−エチル−4−メチル−1H−ピラゾール−3−イルアミノ)−メチル]−シクロヘキシル}−2−メチル−ニコチンアミド;
trans−2−クロロ−N−[4−(イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−イルアミノメチル)−シクロヘキシル]−5−トリフルオロメチル−ベンズアミド;
trans−4−{[4−(2−クロロ−5−トリフルオロメチル−ベンゾイルアミノ)−シクロヘキシルメチル]−アミノ}−安息香酸;
trans−(4−{[4−(2−クロロ−5−トリフルオロメチル−ベンゾイルアミノ)−シクロヘキシルメチル]−アミノ}−フェニル)−酢酸;
trans−5−クロロ−2−メチル−N−{4−[(1H−ピラゾロ[4,3−b]ピリジン−3−イルアミノ)−メチル]−シクロヘキシル}−ニコチンアミド;
trans−2−クロロ−N−{4−[(5−メチル−4−ピリジン−3−イル−2H−ピラゾール−3−イルアミノ)−メチル]−シクロヘキシル}−5−トリフルオロメチル−ベンズアミド;
【0021】
trans−(3−{[4−(2−クロロ−5−トリフルオロメチル−ベンゾイルアミノ)−シクロヘキシルメチル]−アミノ}−フェニル)−酢酸;
trans−5−クロロ−N−{4−[(3−クロロ−6−メトキシ−ピリジン−2−イルアミノ)−メチル]−シクロヘキシル}−2−メチル−ニコチンアミド;
trans−2−クロロ−N−(4−{[4−(2−クロロ−4−メトキシ−フェニル)−5−メチル−1H−ピラゾール−3−イルアミノ]−メチル}−シクロヘキシル)−5−トリフルオロメチル−ベンズアミド;
trans−2−(4−{[4−(2−クロロ−5−トリフルオロメチル−ベンゾイルアミノ)−シクロヘキシルメチル]−アミノ}−フェニル)−プロピオン酸;
trans−5−クロロ−N−{4−[3−(4−フルオロ−フェニル)−5−メチル−ピラゾール−1−イルメチル]−シクロヘキシル}−2−メチル−ニコチンアミド;
trans−5−クロロ−2−メチル−N−[4−(3−メチル−ピラゾール−1−イルメチル)−シクロヘキシル]−ニコチンアミド;
trans−5−クロロ−2−メチル−N−[4−(5−メチル−ピラゾール−1−イルメチル)−シクロヘキシル]−ニコチンアミド;
trans−5−クロロ−2−メチル−N−[4−(5−メチル−3−ピリジン−3−イル−ピラゾール−1−イルメチル)−シクロヘキシル]−ニコチンアミド;
trans−5−クロロ−N−[4−(4−クロロ−5−メトキシ−3−メチル−ピラゾール−1−イルメチル)−シクロヘキシル]−2−メチル−ニコチンアミド;
trans−5−クロロ−N−[4−(4−クロロ−3−メトキシ−5−メチル−ピラゾール−1−イルメチル)−シクロヘキシル]−2−メチル−ニコチンアミド;
trans−5−クロロ−2−メチル−N−[4−(3−メチル−5,6−ジヒドロ−4H−シクロペンタピラゾール−2−イルメチル)−シクロヘキシル]−ニコチンアミド;
trans−5−クロロ−2−メチル−N−[4−(3−メチル−5,6−ジヒドロ−4H−シクロペンタピラゾール−1−イルメチル)−シクロヘキシル]−ニコチンアミド;
trans−5−クロロ−N−[4−(3,4−ジメチル−ピラゾール−1−イルメチル)−シクロヘキシル]−2−メチル−ニコチンアミド;
trans−5−クロロ−N−[4−(4,5−ジメチル−ピラゾール−1−イルメチル)−シクロヘキシル]−2−メチル−ニコチンアミド;
trans−5−クロロ−N−[4−(5,6−ジヒドロ−4H−シクロペンタピラゾール−1−イルメチル)−シクロヘキシル]−2−メチル−ニコチンアミド;
trans−5−クロロ−N−[4−(5,6−ジヒドロ−4H−シクロペンタピラゾール−2−イルメチル)−シクロヘキシル]−2−メチル−ニコチンアミド;
trans−N−[4−(3−ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イル−5−メチル−ピラゾール−1−イルメチル)−シクロヘキシル]−2−クロロ−5−トリフルオロメチル−ベンズアミド;
trans−2−クロロ−N−{4−[3−(4−メトキシ−フェニル)−5−メチル−ピラゾール−1−イルメチル]−シクロヘキシル}−5−トリフルオロメチル−ベンズアミド;
trans−5−クロロ−N−[4−(3,5−d6−ジメチル−ピラゾール−1−イルメチル)−シクロヘキシル]−2−メチル−ニコチンアミド;
trans−2−クロロ−N−(4−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−2−イルメチル−シクロヘキシル)−5−トリフルオロメチル−ベンズアミド;
trans−2−クロロ−N−(4−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−1−イルメチル−シクロヘキシル)−5−トリフルオロメチル−ベンズアミド;
trans−2−クロロ−N−[4−(3,5−ジエチル−ピラゾール−1−イルメチル)−シクロヘキシル]−5−トリフルオロメチル−ベンズアミド;
trans−2−クロロ−N−[4−(4−クロロ−3,5−ジエチル−ピラゾール−1−イルメチル)−シクロヘキシル]−5−トリフルオロメチル−ベンズアミド;
trans−2−クロロ−N−[4−(3−メチル−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−2−イルメチル)−シクロヘキシル]−5−トリフルオロメチル−ベンズアミド;
【0022】
trans−2−クロロ−N−[4−(3−メチル−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−1−イルメチル)−シクロヘキシル]−5−トリフルオロメチル−ベンズアミド;
trans−2−クロロ−N−[4−(3−ピリジン−4−イル−ピラゾール−1−イルメチル)−シクロヘキシル]−5−トリフルオロメチル−ベンズアミド;
trans−2−クロロ−N−[4−(3−メトキシ−5−メチル−ピラゾール−1−イルメチル)−シクロヘキシル]−5−トリフルオロメチル−ベンズアミド;
trans−2−クロロ−N−[4−(3−メチル−5−フェニル−ピラゾール−1−イルメチル)−シクロヘキシル]−5−トリフルオロメチル−ベンズアミド;
trans−2−クロロ−N−[4−(5−メチル−3−フェニル−ピラゾール−1−イルメチル)−シクロヘキシル]−5−トリフルオロメチル−ベンズアミド;
trans−2−クロロ−N−[4−(5−メトキシ−3−メチル−ピラゾール−1−イルメチル)−シクロヘキシル]−5−トリフルオロメチル−ベンズアミド;
trans−2−クロロ−N−[4−(5−メチル−3−トリフルオロメチル−[1,2,4]トリアゾール−1−イルメチル)−シクロヘキシル]−5−トリフルオロメチル−ベンズアミド;
trans−2−クロロ−N−(4−プリン−9−イルメチル−シクロヘキシル)−5−トリフルオロメチル−ベンズアミド;
trans−2−クロロ−N−[4−(3−メチル−5,6−ジヒドロ−4H−シクロペンタピラゾール−1−イルメチル)−シクロヘキシル]−5−トリフルオロメチル−ベンズアミド;
trans−2−クロロ−N−[4−(3−メチル−5,6−ジヒドロ−4H−シクロペンタピラゾール−2−イルメチル)−シクロヘキシル]−5−トリフルオロメチル−ベンズアミド;
trans−2−クロロ−N−[4−(4−クロロ−3,5−d6−ジメチル−ピラゾール−1−イルメチル)−シクロヘキシル]−5−トリフルオロメチル−ベンズアミド;
trans−2−クロロ−N−[4−(4−メチル−ピラゾール−1−イルメチル)−シクロヘキシル]−5−トリフルオロメチル−ベンズアミド;
trans−2−クロロ−N−(4−ピラゾール−1−イルメチル−シクロヘキシル)−5−トリフルオロメチル−ベンズアミド;
trans−2−クロロ−N−[4−(4,5,6,7−テトラヒドロ−インダゾール−1−イルメチル)−シクロヘキシル]−5−トリフルオロメチル−ベンズアミド;
trans−2−クロロ−N−[4−(4,5,6,7−テトラヒドロ−インダゾール−2−イルメチル)−シクロヘキシル]−5−トリフルオロメチル−ベンズアミド;
trans−2−クロロ−N−[4−(4−クロロ−3−ヒドロキシメチル−ピラゾール−1−イルメチル)−シクロヘキシル]−5−トリフルオロメチル−ベンズアミド;
trans−4−クロロ−1−[4−(2−クロロ−5−トリフルオロメチル−ベンゾイルアミノ)−シクロヘキシルメチル]−1H−ピラゾール−3−カルボン酸エチルエステル;
trans−1−[4−(2−クロロ−5−トリフルオロメチル−ベンゾイルアミノ)−シクロヘキシルメチル]−4−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボン酸エチルエステル;
trans−4−クロロ−2−[4−(2−クロロ−5−トリフルオロメチル−ベンゾイルアミノ)−シクロヘキシルメチル]−2H−ピラゾール−3−カルボン酸エチルエステル;
trans−2−[4−(2−クロロ−5−トリフルオロメチル−ベンゾイルアミノ)−シクロヘキシルメチル]−4−メチル−2H−ピラゾール−3−カルボン酸エチルエステル;
【0023】
trans−2−クロロ−N−[4−(5−エチル−3−メチル−ピラゾール−1−イルメチル)−シクロヘキシル]−5−トリフルオロメチル−ベンズアミド;
trans−2−クロロ−N−[4−(3−エチル−5−メチル−ピラゾール−1−イルメチル)−シクロヘキシル]−5−トリフルオロメチル−ベンズアミド;
trans−2−クロロ−N−[4−(4−クロロ−5−エチル−3−メチル−ピラゾール−1−イルメチル)−シクロヘキシル]−5−トリフルオロメチル−ベンズアミド;
trans−2−クロロ−N−[4−(4−クロロ−3−エチル−5−メチル−ピラゾール−1−イルメチル)−シクロヘキシル]−5−トリフルオロメチル−ベンズアミド;
trans−2−クロロ−N−[4−(4−クロロ−5−ヒドロキシメチル−ピラゾール−1−イルメチル)−シクロヘキシル]−5−トリフルオロメチル−ベンズアミド;
trans−1−[4−(2−クロロ−5−トリフルオロメチル−ベンゾイルアミノ)−シクロヘキシルメチル]−1H−ピラゾール−3−カルボン酸エチルエステル;
trans−2−[4−(2−クロロ−5−トリフルオロメチル−ベンゾイルアミノ)−シクロヘキシルメチル]−2H−ピラゾール−3−カルボン酸エチルエステル;
trans−N−[4−(3,5−ビス−ヒドロキシメチル−ピラゾール−1−イルメチル)−シクロヘキシル]−2−クロロ−5−トリフルオロメチル−ベンズアミド;
trans−2−クロロ−N−[4−(3−ヒドロキシメチル−5−イソプロピル−ピラゾール−1−イルメチル)−シクロヘキシル]−5−トリフルオロメチル−ベンズアミド;
trans−2−クロロ−N−[4−(3,5−ジイソプロピル−ピラゾール−1−イルメチル)−シクロヘキシル]−5−トリフルオロメチル−ベンズアミド;
trans−2−クロロ−N−[4−(3−メチル−6,7−ジヒドロ−4H−ピラノ[4,3−c]ピラゾール−1−イルメチル)−シクロヘキシル]−5−トリフルオロメチル−ベンズアミド;
trans−2−クロロ−N−[4−(3−メチル−6,7−ジヒドロ−4H−ピラノ[4,3−c]ピラゾール−2−イルメチル)−シクロヘキシル]−5−トリフルオロメチル−ベンズアミド;
trans−2−クロロ−N−[4−(3−エチル−4−メチル−ピラゾール−1−イルメチル)−シクロヘキシル]−5−トリフルオロメチル−ベンズアミド;
trans−2−クロロ−N−[4−(5−エチル−4−メチル−ピラゾール−1−イルメチル)−シクロヘキシル]−5−トリフルオロメチル−ベンズアミド;
trans−5−クロロ−N−[4−(3−エチル−4−メチル−ピラゾール−1−イルメチル)−シクロヘキシル]−2−メチル−ニコチンアミド;
trans−5−クロロ−N−[4−(5−エチル−4−メチル−ピラゾール−1−イルメチル)−シクロヘキシル]−2−メチル−ニコチンアミド;
trans−2−クロロ−N−[4−(5−イソプロピル−4−メチル−ピラゾール−1−イルメチル)−シクロヘキシル]−5−トリフルオロメチル−ベンズアミド;
trans−2−クロロ−N−[4−(3−イソプロピル−4−メチル−ピラゾール−1−イルメチル)−シクロヘキシル]−5−トリフルオロメチル−ベンズアミド;
trans−5−クロロ−N−[4−(3−イソプロピル−4−メチル−ピラゾール−1−イルメチル)−シクロヘキシル]−2−メチル−ニコチンアミド;
trans−N−[4−(3−tert−ブチル−ピラゾール−1−イルメチル)−シクロヘキシル]−2−クロロ−5−トリフルオロメチル−ベンズアミド;
trans−2−クロロ−N−[4−(2−クロロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イルメチル)−シクロヘキシル]−5−トリフルオロメチル−ベンズアミド;
trans−5−クロロ−N−[4−(2−クロロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イルメチル)−シクロヘキシル]−2−メチル−ニコチンアミド;
trans−5−クロロ−N−[4−(3−ヒドロキシメチル−5−メチル−ピラゾール−1−イルメチル)−シクロヘキシル]−2−メチル−ニコチンアミド;
trans−5−クロロ−N−[4−(5−ヒドロキシメチル−3−メチル−ピラゾール−1−イルメチル)−シクロヘキシル]−2−メチル−ニコチンアミド;
trans−5−クロロ−N−[4−(5−イソプロピル−3−メチル−ピラゾール−1−イルメチル)−シクロヘキシル]−2−メチル−ニコチンアミド;
trans−5−クロロ−N−[4−(3−イソプロピル−5−メチル−ピラゾール−1−イルメチル)−シクロヘキシル]−2−メチル−ニコチンアミド;
trans−N−[4−(3,5−ジメチル−ピラゾール−1−イルメチル)−シクロヘキシル]−2−メチル−5−トリフルオロメチル−ニコチンアミド;および
trans−5−クロロ−N−[4−(4−ジュウテロ−3,5−ジメチル−ピラゾール−1−イルメチル)−シクロヘキシル]−2−メチル−ニコチンアミド;
およびそれらの異性体。
【0024】
それ故に、本発明のさらなる局面によって、我々は、医薬としての上に記載した式Iの化合物を提供する。より具体的に、我々は、副腎皮質刺激ホルモン放出因子(CRF)受容体アンタゴニストとしての上に記載した式Iの化合物を提供する。
【0025】
本発明のさらなる局面によって我々は、医薬の製造における上に記載した式Iの化合物の使用を提供する。より具体的に、我々は、副腎皮質刺激ホルモン放出因子(CRF)受容体アンタゴニストとしての医薬の製造における上に記載した使用を提供する。
【0026】
さらに、本発明により、式Iの化合物またはその塩がCRF受容体アンタゴニストとして行動することを発見した。代表的な本発明の化合物は、メラニン凝集ホルモン受容体1(MCH−1)またはMCH−2に顕著なアゴニストまたはアンタゴニスト活性を有しない。
【0027】
ある種の式Iの化合物は、副腎皮質刺激ホルモン放出因子受容体1(CRF−1)および2(CRF−2)の両方で顕著なアンタゴニスト活性を示し、故にデュアルCRF−1およびCRF−2アンタゴニストである。
本発明の化合物の活性は、次のインビトロおよびインビボ方法で評価できる。
【0028】
本発明の薬物のCRF−1およびCRF−2受容体アンタゴニスト活性は、次のアッセイでインビトロで決定できる:
ヒトまたはラット組み換えCRF−1またはヒトCRF−2αの何れかを発現するチャイニーズハムスター卵巣(CHO)細胞(Chen et al, Proc Natl Acad Sci USA 90, 8967-8971, 1993; Liaw et al, Endocrinology 137, 72-77, 1996)を、10%ウシ胎児血清、非必須アミノ酸類、100U/ml ペニシリン、100mg/l ストレプトマイシンおよび1g/l ジェネテシンを添加したダルベッコ
改変イーグル培地で繁殖させる。ラットCRF−2β受容体を発現するCHO細胞(Wu et al, Endocrinology 148, 1675-1687, 2007)を、10%ウシ胎児血清、100IU/ml ペニシリン、100mg/l ストレプトマイシン、600μg/ml ハイグロマイシン、10μg/ml ブラストサイジンを添加し、1μg/mlのテトラサイクリンで実験24時間前に誘発したハム−F12グルタマックスで増殖させる。環状AMP決定のために、均一時間分解蛍光(HTRF)cAMPダイナミック2キット(Cisbio International, France)を製造者の指示に従って使用した。3×10生存細胞/ml細胞回復培地(Cat no. 12648-010, Invitrogen)で予め凍結保存していたCHO細胞を融解し、7分間、1200rpmで遠心分離し、無血清培地に再懸濁して、0.5×10細胞/mlの濃度とした。DMSO中に調製し、アッセイ緩衝液(1×ハンクス平衡塩溶液、0.2%(w/v) ウシ血清アルブミン、1.7mM イソブチルメチルキサンチンおよび10mM Hepes、pH7.4)で50倍希釈した本発明の化合物を、384ウェル低容積黒色アッセイプレート(Corning Inc, US, Cat. 3676)に添加した。2000細胞/ウェルをアッセイプレートに添加し、さらに化合物を2倍希釈し、プレートを15分間、室温でインキュベートした。インキュベーション後、最終濃度の5倍のアゴニスト、典型的にはr/h CRFを含む緩衝液をプレートに添加し、30分間、室温でインキュベートした。最後に、両方とも溶解緩衝液に調製したd2色素標識cAMPおよびクリプテート標識抗cAMP抗体をプレートに添加し、1時間、室温で沈降させた。沈降時間中、細胞により産生されたcAMPが抗cAMPクリプテートに対して、d2標識cAMPと競合する。プレートをPherastar(BMG, Germany)で読む。細胞により産生された内因性cAMPのレベル増加を蛍光シグナルの減少により追跡でき、その逆も可能である。任意の蛍光単位の変化により表される値を、キットに含まれるそれらの試薬の標準曲線を使用してcAMP濃度に変換する。アンタゴニスト用量応答曲線(1nM−31.6μM)を構築し、受容体(hCRF−1=3nM、hCRF−2α=2nM、rCRF−1=1nMおよびrCRF−2β=0.1nM)に適切なCRFのEC50濃度の存在下に試験する。アンタゴニストのIC50値を、アンタゴニストの濃度増加によるCRF誘発cAMP応答の阻害パーセントを適合することにより計算する。この適合をActivitybaseソフトウェアパッケージv 5.4.5.27(IDBS, UK)の非線形ロジスティック関数を使用して行う。
【0029】
この試験で、本発明の薬物は、約1nM〜10μM、好ましくは約1〜500nMのIC50でCRFアンタゴニスト活性を示す。具体的なデータは、本明細書の生物学的データの表に記す。
【0030】
本発明の化合物は、CRF(副腎皮質刺激ホルモン放出因子)の内因性レベルが増加しているまたはHPA(視床下部・下垂体系)が脱制御されている
状態の処置にまたはCRFにより誘発されるまたは促進される種々の疾患の処置に有用である。
【0031】
本発明の化合物は、特に下痢を伴うもしくは伴わない過敏性腸症候群痢、炎症性腸疾患、術後イレウス、逆流性疾患および感染性下痢を含む消化器障害の処置に有用である。
【0032】
本発明の化合物はまた、特に双極性鬱病、単極性鬱病、精神病的特徴、緊張性特徴、憂鬱性特徴、非定型特徴または産後発症を伴うまたは伴わない単回のまたは再発性大鬱病性エピソードを含む大鬱病性障害の処置または予防に、不安の処置におよびパニック障害の処置に有用である。用語“大鬱病性障害”に包含される他の気分障害は、早期または後期発症のおよび非定型特徴を伴うまたは伴わない疲労症候群および気分変調性障害、神経症性鬱病、外傷後ストレス障害、術後ストレスおよび社会恐怖症;早期または後期発症の、抑鬱気分を伴うアルツハイマー型認知症;抑鬱気分を伴う血管性認知症;アルコール、アンフェタミン類、コカイン、幻覚剤、吸入剤、オピオイド、フェンシクリジン、鎮静剤、睡眠剤、抗不安剤および他の物質により誘発される気分障害;抑鬱型の統合失調感情性障害;および抑鬱気分を伴う適応障害を含む。大鬱病性障害はまた心筋梗塞、糖尿病、流産または中絶などを含むが、これらに限定されない一般的医学的状態にも起因し得る。
【0033】
本発明の化合物は、妄想型統合失調症、解体型統合失調症、緊張型統合失調症、未分化型統合失調症、残遺型統合失調症を含む統合失調性障害の処置または予防にも有用である。
【0034】
本発明の化合物はまた神経変性疾患、例えばアルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病、アルツハイマー型の老人性認知症および多発脳梗塞性認知症の処置または予防にも有用である。
【0035】
本発明の化合物は鎮痛剤として有用である。特にそれらは外傷性疼痛、例えば術後疼痛;外傷性裂離性疼痛、例えば腕神経叢;慢性疼痛、例えば骨関節炎、関節リウマチまたは乾癬性関節炎で起こるような、例えば関節炎疼痛;神経障害性疼痛、例えばヘルペス後神経痛、三叉神経痛、分節型または肋間神経痛、線維筋痛症、灼熱痛、末梢ニューロパシー、糖尿病性ニューロパシー、化学療法誘発ニューロパシー、AIDS関連ニューロパシー、後頭部神経痛、膝状節神経痛、舌咽神経痛、反射性交感神経性ジストロフィー、幻肢痛;多様な形態の頭痛、例えば片頭痛、急性または慢性緊張型頭痛、側頭下顎疼痛、上顎洞疼痛、群発頭痛;歯痛;癌疼痛;内臓起源の疼痛;消化器疼痛;神経絞扼疼痛;スポーツ傷害疼痛;月経困難症(dysmennorrhoea);月経性疼痛;髄膜炎;クモ膜炎;筋骨格疼痛;背下部疼痛、例えば脊髄狭窄;椎間板ヘルニア(prolapsed disc);坐骨神経痛;アンギナ;強直性脊椎炎;痛風;熱傷;瘢痕疼痛;掻痒;および視床疼痛、例えば卒中後視床疼痛の処置に有用である。
【0036】
本発明の化合物はまた食欲の障害および摂食障害の処置に、そして食欲不振、神経性食欲不振症、過食症、肥満およびメタボリック症候群のような状況において、有用である。
【0037】
本発明の化合物はまた睡眠異常、不眠症、睡眠時無呼吸、ナルコレプシーおよび日内リズム障害を含む睡眠障害の処置にも有用である。
【0038】
本発明の化合物はまた認知障害の処置にも有用である。認知障害は、認知症、健忘性障害および他に特定されない認知障害を含む。
【0039】
さらに、本発明の化合物はまた認知および/または記憶欠損がない健常者における記憶および/または認知賦活剤としても有用である。
【0040】
本発明の化合物はまた多くの物質に対する耐容性および依存性の処置にも有用である。例えば、それらはニコチン、アルコール、カフェイン、フェンシクリジン(フェンシクリジン様化合物)に対する依存性の処置にまたはオピエート(例えば大麻、ヘロイン、モルヒネ)またはベンゾジアゼピンに対する耐性および依存性の処置に;コカイン、催眠鎮静剤(sedative ipnotic)、アンフェタミンまたはアンフェタミン関連薬物(例えばデキストロアンフェタミン、メチルアンフェタミン)耽溺またはそれらの組合せの処置に有用である。
【0041】
本発明の化合物はまた抗炎症剤として有用である。それらは特に喘息、インフルエンザ、慢性気管支炎およびリウマチ性関節炎における炎症の処置に;胃腸管の炎症性疾患、例えばクローン病、潰瘍性大腸炎、術後胃イレウス(POI)、炎症性腸疾患(IBD)および非ステロイド性抗炎症剤誘発損傷;皮膚の炎症性疾患、例えばヘルペスおよび湿疹;膀胱の炎症性疾患、例えば膀胱炎および切迫性尿失禁;および眼および歯の炎症の処置に有用である。
【0042】
本発明の化合物はまた不妊、性機能不全および早産および非炎症性泌尿生殖器障害、例えば過活動膀胱および関連尿失禁の処置にも有用である。
【0043】
本発明の化合物はまたアレルギー性障害、特に皮膚のアレルギー性障害、例えば蕁麻疹および気道のアレルギー性障害、例えば鼻炎の処置にも有用である。
【0044】
本発明の化合物はまた肥満細胞活性化障害、例えば肥満細胞症の処置にも有用である。
本発明の化合物はまた薬物、例えばステロイドまたは癌、例えば下垂体腺腫により誘発されるクッシング症候群の処置にも有用である。
【0045】
本発明の化合物は嘔吐、すなわち悪心、むかつきおよび嘔吐症状の処置にも有用である。嘔吐は、急性嘔吐、遅延型嘔吐および予期嘔吐を含む。本発明の化合物は、誘発の如何を問わず、嘔吐の処置に有用である。例えば、嘔吐は薬物、例えば癌化学療法剤、例えばアルキル化剤、例えばシクロホスファミド、カルムスチン、ロムスチンおよびクロラムブシル;細胞毒性抗生物質、例えばダクチノマイシン、ドキソルビシン、マイトマイシンCおよびブレオマイシン;代謝拮抗剤、例えばシタラビン、メトトレキサートおよび5−フルオロウラシル;ビンカアルカロイド、例えばエトポシド、ビンブラスチンおよびビンクリスチン;およびその他、例えばシスプラチン、ダカルバジン、プロカルバジンおよびヒドロキシウレア;およびそれらの組合せ;放射線宿酔;放射線療法、例えば、癌の処置におけるような、例えば、胸部または腹部の照射;毒物;毒素、例えば代謝性障害が原因の感染による、例えば胃炎による、細菌またはウイルス消化器感染中に有利される毒素;妊娠;前庭障害、例えば動揺病、回転性めまい、めまいおよびメニエール病;術後不調;消化器閉塞;消化器運動性低下;内臓痛、例えば心筋梗塞または腹膜炎;片頭痛;頭蓋内圧上昇;頭蓋内圧低下(例えば高山病);オピオイド鎮痛剤、例えばモルヒネ;および胃食道逆流性疾患、酸消化障害、食べ過ぎまたは飲み過ぎ、胃酸過多(acid stomach)、胸やけ(sour stomach)、逆流、胸やけ、例えば一過性(episodic)胸やけ、夜間胸やけおよび食事誘発胸やけおよび消化不良により誘発され得る。
【0046】
本発明の化合物は、消化器障害、例えば過敏性腸症候群;皮膚障害、例えば乾癬、掻痒症(pruritus)および日焼け;血管攣縮性疾患、例えばアンギナ、血管性頭痛およびレイノー病;脳虚血、例えばくも膜下出血後の脳血管攣縮;線維化およびコラーゲン疾患、例えば強皮症および好酸球性肝蛭症;免疫亢進または抑制に関連する障害、例えば全身性エリテマトーデスおよびリウマチ性疾患、例えば結合織炎;および咳の処置に特に有用である。
【0047】
本発明の化合物は、脳卒中、血栓塞栓性卒中、出血性卒中、脳虚血、脳血管攣縮、低血糖、低酸素症、無酸素、周産期心肺停止、心停止後の神経毒性傷害の処置に有用である。
【0048】
上に示した疾患における本発明の薬物の有用性は、広範な標準的試験により確認される。(1)本発明の薬物の抗不安活性は、マウス高架+迷路において確認できる[例えば高架+迷路の関連性が486頁に記載されているRodgers R. J., Behavioural Pharmacology 8: 477-496 (1997)参照;方法については、Rodgers R. J. et al. Ethology and Psychopharmacology (Eds SJ Cooper and CA Hendrie), pp 9-44 (1994), J. Wiley, Chichester参照]。(2)本発明の薬物の鎮痛剤活性は、結腸直腸膨満後のラット内臓痛覚過敏モデルにおいて確認できる[例えばSchwetz I, Am J Physiology 286: G683-G691 (2004)参照;方法については、Ness T. J., Brain Research 450: 153-169 (1988)参照]。(3)本発明の薬物の抗下痢活性は、ストレスまたはCRF攻撃中のラット排便モデルにおいて確認できる[例えばMaillot C., Gastroenterology 119: 1569-1579 (2002)参照]。
【0049】
これらの試験において、本発明の薬物は0.1〜30mg/kgの経口投与後に抗不安様、内臓鎮痛および抗下痢作用を示す。
【0050】
さらに、本発明により、CRFがインビボで誘発する腸バリア機能不全を、デュアルCRF受容体1および2アンタゴニストを使用して成功裏に回復できることが驚くべきことに判明した。
【0051】
それ故に、さらなる局面において、粘膜上皮、表皮または内皮のバリア機能不全により特徴付けられる状態の処置、軽減または予防に使用するための、デュアル副腎皮質刺激ホルモン放出因子受容体1(CRF−1)および2(CRF−2)アンタゴニストが提供される。
【0052】
他の局面において、哺乳動物に治療有効量のデュアル副腎皮質刺激ホルモン放出因子受容体1(CRF−1)および2(CRF−2)アンタゴニストを投与することを含む、粘膜上皮、表皮または内皮のバリア機能不全により特徴付けられる状態の処置、軽減または予防が提供される。
【0053】
他の局面によって、粘膜上皮、表皮または内皮のバリア機能不全により特徴付けられる状態の処置、軽減または予防用医薬の製造におけるデュアル副腎皮質刺激ホルモン放出因子受容体1(CRF−1)および2(CRF−2)アンタゴニストの使用が提供される。
一つの態様において、状態は粘膜上皮の機能不全により特徴付けられる。
【0054】
一つの特定の態様において、状態は消化器粘膜上皮のバリア機能不全により特徴付けられる。消化器粘膜上皮のバリア機能不全は、放射線療法および薬物、例えば非ステロイド性抗炎症剤、癌化学療法剤、細胞毒性抗生物質、代謝拮抗剤、ビンカアルカロイドおよびシスプラチン、ダカルバジン、プロカルバジンおよびヒドロキシウレアのようなその他およびそれらの組合せにより誘発され得る。消化器粘膜上皮のバリア機能不全はまた栄養障害、完全非経腸栄養、食物アレルゲンまたは毒素、例えば代謝障害または肝臓疾患が原因のまたは感染が原因のまたは細菌またはウイルス感染中に遊離される毒素によっても誘発され得る。より具体的に、デュアル副腎皮質刺激ホルモン放出因子受容体1(CRF−1)および2(CRF−2)アンタゴニストが有用であり得る消化器粘膜上皮のバリア機能不全により特徴付けられる状態は、炎症性腸疾患、下痢を伴うまたは伴わない過敏性腸症候群、短腸症候群、慢性腸疾患、例えばセリアック病、術後イレウス、嚢胞性線維症、逆流性疾患、胸やけ、感染性下痢、腸腫瘍、腸管腺癌、糖尿病、敗血症、慢性心不全およびAIDSを含むが、これらに限定されない。
【0055】
一つの特定の態様において、状態は、呼吸器粘膜上皮のバリア機能不全により特徴付けられる。呼吸器粘膜上皮のバリア機能不全は、アレルゲンまたは毒素、例えば感染が原因のまたは細菌またはウイルス感染中に遊離される毒素により誘発され得る。より具体的に、デュアル副腎皮質刺激ホルモン放出因子受容体1(CRF−1)および2(CRF−2)アンタゴニストが有用であり得る呼吸器粘膜上皮のバリア機能不全により特徴付けられる状態は、喘息、慢性気管支炎、鼻炎、副鼻腔炎、慢性閉塞性肺疾患、嚢胞性線維症、肺炎、敗血症、慢性心不全およびAIDSを含むが、これらに限定されない。
【0056】
一つの態様において、状態は表皮のバリア機能不全により特徴付けられる。表皮のバリア機能不全は、アレルゲンまたは毒素、例えば例えば感染が原因のまたは細菌またはウイルス感染中に遊離される毒素により誘発され得る。より具体的に、デュアル副腎皮質刺激ホルモン放出因子受容体1(CRF−1)および2(CRF−2)アンタゴニストが有用であり得る表皮のバリア機能不全を特徴とする状態は、皮膚炎、魚鱗癬および乾癬を含むが、これらに限定されない。
【0057】
一つの態様において、状態は内皮のバリア機能不全により特徴付けられる。内皮のバリア機能不全は、アレルゲンまたは毒素、例えば代謝障害または肝臓疾患が原因のまたは感染が原因のまたは細菌またはウイルス感染中に遊離される毒素によって誘発され得る。より具体的に、デュアル副腎皮質刺激ホルモン放出因子受容体1(CRF−1)および2(CRF−2)アンタゴニストが有用であり得る内皮のバリア機能不全により特徴付けられる状態は、虚血性傷害、低酸素症、糖尿病、敗血症、慢性心不全、浮腫、急性肺傷害、急性呼吸器窮迫症候群、血栓症および癌を含むが、これらに限定されない。
【0058】
一つの特定の態様において、状態は、脳−血液関門のバリア機能不全により特徴付けられる。より具体的に、デュアル副腎皮質刺激ホルモン放出因子受容体1(CRF−1)および2(CRF−2)アンタゴニストが有用であり得る脳−血液関門のバリア機能不全により特徴付けられる状態は、虚血性卒中、片頭痛、多発性硬化症、アルツハイマー病、癲癇、癌脳転移および脳症を含むが、これらに限定されない。
【0059】
デュアル副腎皮質刺激ホルモン放出因子受容体1(CRF−1)および2(CRF−2)アンタゴニストが有用であり得る粘膜上皮、表皮または内皮のバリア機能不全により特徴付けられる状態は、炎症性腸疾患、過敏性腸症候群、短腸症候群、術後イレウス、アレルギー、皮膚炎、敗血症、虚血性傷害、多発性硬化症および脳症を含むが、これらに限定されない(Elias and Schmuth, Curr Opin Allergy Clin Immunol 9, 437-446, 2009; Lindsberg et al., J Cerebral Blood Flow & Metabolism 30, 689-702. 2010; Marchiando et al., Annu Rev Pathol Mech Dis 5, 119-144, 2010; Oehman and Simren, Nat Rev Gastroenterol Hepatol 7, 163-173, 2010)。
【0060】
上記適応症について、適当な投与量は当然、例えば、用いる化合物、宿主、投与態様および処置する状態の性質および重症度により変わる。しかしながら、一般に、動物における満足のいく結果が、約0.1〜約100mg/kg、好ましくは約1〜約30mg/kg 動物体重の投与量で得られることが示される。大型哺乳動物、例えばヒトにおいて、示される1日投与量は約1〜約500mg、好ましくは約1〜約100mgの本発明薬物の用量範囲であり、好都合には、例えば、1日3回までの分割量でまたは持続性遊離形態で投与する。
【0061】
本発明の薬物は任意の慣用の経路で、特に経腸的に、好ましくは経口的に、例えば錠剤またはカプセル剤の形でまたは非経腸的に、例えば注射用溶液または懸濁液の形で投与してよい。
【0062】
前記によって、本発明はまた、例えばCRFにより誘発または亢進される疾患、例えば上に記載のものを処置するための、医薬として使用するための本発明の薬剤も提供する。
【0063】
従って、本発明のさらなる面によって、我々は、CRFの内因性レベル上昇を伴うまたはHPA(視床下部・下垂体系)が脱制御されている状態のまたはCRFにより誘発または亢進される種々の疾患の処置または軽減のための、式Iの化合物またはその塩を提供する。
【0064】
本発明の薬物は、インビボで単独でまたは他の薬物、例えばCRFの内因性レベル増加が役割を有するまたは関係しているとされる疾患および状態の処置に有効な薬物と組み合わせて投与できる。適当な組合せは、本発明の化合物とドーパミンD2受容体アンタゴニスト、セロトニン5−HT4受容体アゴニスト、セロトニン5−HT3受容体アゴニスト、セロトニン5−HT3受容体アンタゴニスト、CCK1受容体アンタゴニスト、モチリン受容体アゴニスト、μ−オピオイド受容体アンタゴニスト、オピオイド受容体アゴニストおよびオピエート、他のCRF−1受容体アンタゴニスト、グルタミン酸受容体アンタゴニスト、ニューロキニン受容体アンタゴニスト、ヒスタミンH2受容体アンタゴニスト、ヒスタミンH4受容体アンタゴニスト、プロトンポンプ阻害剤、クロライドチャネルアクティベーター、グアニル酸シクラーゼ−cアクティベーター、ムスカリン受容体アンタゴニスト、鎮痙剤、刺激性下剤、浸透圧下剤、糞軟下剤、吸収剤および繊維サプリメント、制酸剤、GI弛緩剤、ビスマス化合物、バニロイド受容体アンタゴニスト、抗痙攣剤、NSAIDS、COX−2阻害剤、GABAb受容体モジュレーター、CB受容体リガンド、カルシウムチャネルブロッカー、ナトリウムチャネルブロッカー、三環系抗鬱剤、セロトニンおよびノルアドレナリン再取り込み阻害剤、ベンゾジアゼピン、アルファ−2受容体アゴニストおよびグレリン受容体アゴニストから成る群から選択される1種以上の化合物から成る。
【0065】
より具体的に、本発明の化合物は、ドーパミンD2受容体アンタゴニスト、例えば、クロルプロマジン、プロクロルペラジン、ハロペリドール、アリザプリド、ドンペリドン、メトクロプラミドおよびイトプリド;セロトニン5−HT4受容体アゴニスト、例えば、シサプリド、シニタプリド、モサプリド、レンザプリド、プルカロプリド、テガセロド、ベルセトラグ、ATI−7505およびWO2005068461、US2005228014、WO2005080389、US2006100426、US2006100236、US2006135764、US2005277671、WO2005092882、WO2005073222、JP2005104896、JP2005082508、WO2005021539、JP2004277319、JP2004277318、WO2004026869、EP1362857、WO2006108127、US20060183901、WO2006127815、US20060276482、WO2007005951、WO2007010390、WO2007005951、WO2007048643、WO2007096352、WO2007068739およびWO20070117796に開示されている化合物;セロトニン5−HT3受容体アゴニスト、例えば、プモセトラグ(pumesotrag)およびWO2007004041に開示されている化合物;セロトニン5−HT3受容体アンタゴニスト、例えば、アロセトロン、シランセトロン(cilansetron)、ラモセトロン、アザセトロン、オンダンセトロン、グラニセトロン、トロピセトロン、DDP225およびWO2006183769、WO2006105117およびWO2007004041に開示されている化合物;CCK1受容体アンタゴニスト、例えば、JNJ−17156516、デバゼピド、ロキシグルミドおよびデクスロキシグルミド;モチリン受容体アゴニスト、例えば、モチリン、アチルモチン、エリスロマイシン、アレムシナル、ミテムシナル、KOS−2187、1−[4−(3−フルオロ−フェニルアミノ)−ピペリジン−1−イル]−2−[4−((S)−3−メチル−ピペラジン−1−イルメチル)−フェニル]−エタノンおよびWO2005060693、WO2006127252、WO2007007018、WO2007012479およびWO2008000729に記載の化合物;m−オピオイド受容体アンタゴニスト、例えば、ナロキソン、アルビモパン、メチルナルトレキソンおよびUS20050203123、US2006063792、WO2007050802、US2007103187、WO2009029252、WO2009029256、WO2009029257およびWO2009029253に開示されている化合物;
【0066】
オピオイド受容体アゴニストおよびオピエート、例えば、モルヒネ、ブプレノルフィン、ジアモルヒネ、ジヒドロコデイン、フェンタニル、ペチジン、アシマドリン、ロペラミドおよびコデイン;CRF−1受容体アンタゴニスト、例えば、GSK876008、ペキサセルフォントおよびWO2004069257、WO9940089、US6844351、WO2005013997、WO2005014557、WO2005023806、WO2005026126、WO2005028480、WO005044793、WO2005051954、WO2005051954、WO2005115399、WO2005028480、WO2005023806、WO2006044958、WO2006044821およびUS20060211710に開示されている化合物;グルタミン酸受容体アンタゴニスト、例えば、AZD9272、AZD2066、AFQ056、ADX−48621およびWO9902497、WO2000020001、WO200304758およびWO2005030723、WO2005077345、US2006009443、EP1716152、WO2005080397、US2006019997、WO2005066155、WO2005082884、WO2005044266、WO2005077373、EP1713791、EP1720860、WO2005080379、EP1716130、US2006235024、WO2005080363WO2006114264、WO2006114260、WO2006089700、WO2006114262、WO2006123257、US2005272779、WO2006048771、WO2006123249、US2006009477、WO2006014185、EP1723144、US2006025414、US2006004021、US2006160857、WO2006074884、WO2006129199、WO2006123244、WO2006123255、WO2007040982、WO2007023290、WO2007023242、WO2007050050、WO2007039781、WO2007039782およびWO2007023245に開示されている化合物;ニューロキニン受容体アンタゴニスト、例えば、タルネタント(taletant)、オサネタント、カソピタント、ネパズタント(nepadutrent)、サレズタント、DNK−333、SLV−317、SLV321、SLV317およびEP96−810237、WO2006137790、WO2006137791、WO2006094934、WO2007037742およびWO2007037743に開示されている化合物;ヒスタミンH2受容体アンタゴニスト、例えば、ファモチジン、シメチジン、ラニチジンおよびニザチジン;ヒスタミンH4受容体アンタゴニスト、例えば、JNJ7777120、JNJ10191584およびUS2006111416、WO2006050965、WO2005092066、WO2005054239、US2005070550、US2005070527、EP1505064、WO2007090852、WO2007090853、WO2007090854、US20070232616、US20070238771、WO2007117399、WO2007031529およびWO2007072163に記載されている化合物;
【0067】
プロトンポンプ阻害剤、例えば、オメプラゾール、ランソプラゾール、ラベプラゾール、テナトプラゾール(tentoprazole)、パントプラゾール、エソメプラゾール、レバプラザン、ソラプラザンおよびAGN201904;クロライドチャネルアクティベーター、例えば、ルビプロストン;グアニル酸シクラーゼ−2cアクティベーター、例えば、リナクロチド、グアニリブ(guanilib)、グアニリン、ウログアニリンおよびWO2005087797、WO2005016244、WO2007022531、WO2007101158、WO2007101161およびUS7041786に記載されている化合物;ムスカリン受容体アンタゴニスト、例えば、ダリフェナシン、ソリフェナシン、アトロピン、ジシクロベリン、ハイコシン(hycosine)ブチルブロマイド、プロパンテリン、オキシブチニン(oxybutinin)、臭化シメトロピウムおよび臭化ピナベリウム;鎮痙剤、例えば、メベベリン、臭化オクチロニウム、トリメブチン、チロプラミド、アルベリンおよびペパーミント油;刺激性下剤、例えば、ビサコジル;浸透圧下剤、例えば、活性炭とソルビトール、ラクツロース、水酸化マグネシウムおよびリン酸緩衝化食塩水;糞軟下剤、例えば、センナ濃縮物、液体パラフィンおよび落花生油;吸収剤および繊維サプリメント;膨張性物質下剤(bulk fibre laxatives)、例えば糠、メチルセルロース、イスパキュラハスクおよびステルキュリア;制酸剤、例えば、アルミニウム、マグネシウムおよびカルシウム制酸剤、シメチコン(simeticone)およびアルギネート含有製剤;GI弛緩剤、例えば、コレスチラミン樹脂;ビスマス化合物、例えば、次サリチル酸ビスマス;バニロイド受容体アンタゴニスト、例えば、SB−705498、ABT−102、AZD1386、GRC−6211、MK−2295およびWO2002076946、WO2004033435、WO2005121116、WO2005120510、WO2006006740、WO2006006741、WO2006010445、WO2006016218、US2006058308、WO2006033620、WO2006038871、US2006084640、US2006089360、WO2006058338、WO2006063178、US2006128689、WO2006062981、WO2006065646、WO2006068618、WO2006068592、WO2006068593、WO2006076646、US2006160872、WO200608082、US2006183745、WO2006095263、WO2006102645、WO2006100520、US2006241296、WO2006122200、WO2006120481、WO2006122250、DE102005044814、WO2006122772、WO2006122777、WO2006124753、WO2006122799、WO2006122770、WO2006122769、WO2006136245、WO2007030761、US20070088072、US20070088073、US20070105920、WO2007042906、WO2007045462、WO2007050732に開示されている化合物;
【0068】
抗痙攣剤、例えば、カルバマゼピン(carbemazepine)、オキシカルバマゼピン(oxcarbemazepine)、ラモトリジン、ギャバペンチンおよびプレガバリン;NSAIDS、例えば、アスピリン、アセトアミノフェン(acetometaphen)、イブプロフェン、ジクロフェナク、ナプロキセン、フルルビプロフェン、インドメタシン、ピロキシカム、ケトプロフェン、スリンダクおよびジフルニサル;COX−2阻害剤、例えば、セレコキシブ、ロフェコキシブ、ルミラコキシブ、バルデコキシブ、エトリコキシブおよびWO2004048314に記載されている化合物;GABAb受容体モジュレーター、例えば、ラセミ体および(R)−バクロフェン、AZD3355、XP19986およびWO2006001750およびWO2004000856に記載されている化合物;CB受容体リガンド、例えば、ドロナビノール、ナビロン、カンナビジオール、リモナバンおよびWO2002042248およびWO2003066603に記載されている化合物;カルシウムチャネルブロッカー、例えば、ジコノチド、AGI0−003、PD−217014およびWO2006038594、WO2006030211およびWO2005068448に記載されている化合物;ナトリウムチャネルブロッカー、例えば、ラモトリジンおよびWO2006023757、WO2005097136、JP2005206590およびWO2005047270に記載されている化合物;三環系抗鬱剤、例えば、クロミプラミン、アモキサピン、ノルトリプチリン(nortripyline)、アミトリプチリン、イミプラミン、デシプラミン、ドキセピン、トリミプラミンおよびプロトリプチリン(protripyline);セロトニンおよびノルアドレナリン再取り込み阻害剤、例えば、ミルナシプラン、デスベンラフェキシン、シブトラミン、デュロキセチン、フルオキセチン、パロキセチン、シタロプラム、セルトラリンおよびフルボキサミン;ベンゾジアゼピン、例えば、レボトフィソパム、ジアゼパム、ロラゼパム、クロナゼパムおよびアルプラゾラム;アルファ−2受容体アゴニスト、例えば、クロニジン、チザニジンおよびグアンファシン;グレリン受容体アゴニスト、例えば、グレリン、イブタモレン、カプロモレリン、タビモレリン、イパモレリン、2−メチルアラニル−N−[1(R)−ホルムアミド−2−(1H−インドール−3−イル)エチル]−D−トリプトファンアミド、TZP−101、TZP−102、LY−444711、EX−1314およびUS6525203、US20050154043、WO2005097788、WO2006036932、WO2006135860、US20060079562、WO2006010629、WO2006009674、WO2006009645、US20070021331、WO2007020013、US20070037857、WO2007014258、WO2007113202、WO2007118852、US20080194672、US20080051383およびUS20080051383に開示されている化合物;
【0069】
コルチコステロイド、例えば、ヒドロコルチゾン、コルチゾン、デキサメサゾン、ベタメタゾン、ベクロメタゾン、プレドニゾロン、6−メチルプレドニゾロン、ブデソニド、フロ酸モメタゾン、シクレソニド、プロピオン酸フルチカゾンおよびフロ酸フルチカゾン;アミノサリチレート、例えば、メサラジン、イプサラジド、オルサラジンおよびバルサラジド;免疫調節剤、例えば、アザチオプリン、6−メルカプトプリン、メトトレキサート、ミコフェノール酸モフェチル、シクロスポリンおよびタクロリムス;PDE4阻害剤、例えば、テトミラスト、シロミラスト、ロフルミラストおよびアロフィリン;抗生物質、例えば、メトロニダゾール、オルニダゾールおよびシプロフロキサシン;抗接着分子剤、例えば、ナタリズマブおよびMLN02;抗IL−2剤、例えば、ダクリズマブおよびバシリキシマブ(basilixumab);抗CD−3剤、例えば、ビジリズマブ;および抗TNF剤、例えば、インフリキシマブ、アダリムマブ、フォントリズマブおよびセルトリズマブペゴール;アゴメラチン、アザピロン系、アルプラゾラム、アミトリプチリン、アニラセタム、アセチル−L−カルニチン、アリピプラゾール、アセトフェナジン、ベンゾジアゼピン、バルビツレート、ブスピロン、ブプロピオン、クロルジアゼポキシド、クロラゼプ酸(chlorazepate)、クロナゼパム、クロルプロマジン、クロザピン、CX614、CX516、クロルプロチキセン、ジフェンヒドラミン、ヒドロキシジン、デモキセパム、ジアゼパム、ドロペリドール、デュロキセチン、ドネゼピル、ドキセピン、デシプラミン、フルラゼパム、フルフェナジン、フルオキセチン、フルペンチキソール、ギャバペンチン、メラトニン、銀杏由来化合物、ガランタミン、ハロペリドール、ヒデルギン(メシル酸エルゴロイド)、ヒューペルジン、イソカルボキサジド、イミプラミン、ロラゼパム、ロキサピン、メプロバメート、メダゼパム、モクロベミド、モリンドン、マプロチリン、モダフィニル、メマンチン、メチルフェニデート(methylphenicate)、メソリダジン、メトトリメプラジン、ノルトリプチリン、ナプロキセン、オキサゼパム、オキシラセタム、オランザピン、プラゼパム、パロキセチン、フェネルジン、ピポチアジン、ペルフェナジン、プロマジン、ピモジド、PDE4阻害剤、クアゼパム、クエチアピン、レボキセチン、リバスチグミン、プロクロルペラジン、リスペリドン、セルトラリン、セルチンドール、テマゼパム、トリアゾラム、トラニルシプロミン、トモキセチン、チオチキセン(thiotixene)、トリフロペラジン、チオリダジン、ゾルピデムおよびジプラシドンから成る群から選択される化合物を含む精神病薬から成る群から選択される1種以上の化合物と組合せて投与してよい。
【0070】
ここに記載し得る一群の化合物は、遊離形または塩形態の式VI;
【化7】

〔式中、R、R、XおよびXは各々上に記載したとおりである。〕
の化合物およびその異性体である。
【0071】
ここに記載し得る別の一群の化合物は、遊離形または塩形態の式VII;
【化8】

〔式中、R、R、XおよびXは各々上に記載したとおりである。〕
の化合物およびその異性体である。
【0072】
ここに記載し得る別の一群の化合物は、遊離形または塩形態の式VIII;
【化9】

〔式中、R、R12、R13およびR14は各々上に記載したとおりである。〕
の化合物およびその異性体である。
【0073】
ここに記載し得る別の一群の化合物は、遊離形または塩形態の式IXまたはX;
【化10】

〔式中、R、R17およびR18は各々上に記載したとおりである。〕
の化合物およびその異性体である。
【0074】
ここに記載し得る別の一群の化合物は、遊離形または塩形態の式XI;
【化11】

〔式中、
は上に記載したとおりであり;
XIaは水素、アルキルC1〜6、アルコキシC1〜6、ヒドロキシアルキルC1〜6、−CO11または場合によりフルオロで置換されていてよいフェニルであり;
11はアルキルC1〜6であり;
XIbは水素、重水素、アルキルC1〜6またはクロロであり;
XIcは水素、アルキルC1〜6、メトキシ、ヒドロキシアルキルC1〜6、エトキシカルボニル、ピリジル、ベンゾ[1,3]ジオキソ−5−イルまたはフェニル(場合によりフルオロ、アルコキシC1〜6で置換されていてよい)である;
ただし、RXIa、RXIbおよびRXIcの少なくとも1個が1個以上の重水素基を有する。〕
の化合物およびその異性体である。
【0075】
酸付加塩類を既知方法で遊離塩基から製造でき、そして逆もそうである。薬学的に許容される塩は、動物またはヒトへの投与に適する、親化合物の任意の塩である。薬学的に許容される塩はまた酸、他の塩または酸もしくは塩に変換するプロドラッグの投与の結果インビボで形成され得る任意の塩も意味する。塩は、化合物の1個以上のイオン形態、例えば、対応する1個以上の対イオンと結合した共役酸または塩基を含む。塩類は、1個以上の脱プロトン化された酸性基(例えばカルボン酸類)、1個以上のプロトン化された塩基性基(例えばアミン類)またはその両方(例えば双性イオン)から形成されるか、それらを含む。
【0076】
ここで使用する用語“薬学的に許容される塩”は、本発明の化合物の生物学的有効性および特性を保持し、生物学的にまたは他の点で望ましくないものではない、塩類を意味する。多くの場合、本発明の化合物は、アミノおよび/またはカルボキシル基またはそれに類する基の存在により、酸および/または塩基塩類を形成できる。薬学的に許容される酸付加塩類は、無機酸類および有機酸類と形成でき、例えば、酢酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベシル酸塩、ビカーボネート/カーボネート、ビスルフェート/スルフェート、ホウ酸塩、カンシル酸塩、クエン酸塩、エジシル酸塩、エシル酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルセプト酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、ヘキサフルオロリン酸塩、ヒベンズ酸塩、ヒドロクロライド/クロライド、ヒドロブロマイド/ブロマイド、ヒドロアイオダイド/アイオダイド、イセチオン酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メシレート、メチル硫酸塩、ナフチル酸塩、2−ナプシル酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オロト酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、ホスフェート/ハイドロジェン・ホスフェート/ジハイドロジェン・ホスフェート、糖酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、トシル酸塩およびトリフルオロ酢酸塩類である。塩類を形成できる無機酸類は、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などを含む。塩類を形成できる有機酸類は、例えば、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、p−トルエンスルホン酸、サリチル酸などを含む。薬学的に許容される塩基付加塩類は無機および有機塩基類と形成できる。塩類を形成できる無機塩基類は、例えば、ナトリウム、カリウム、リチウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、鉄、亜鉛、銅、マンガン、アルミニウムなどを含む;特に好ましいのはアンモニウム塩、カリウム塩、ナトリウム塩、カルシウム塩およびマグネシウム塩である。塩類を形成できる有機塩基類は、例えば、第1級、第2級および第3級アミン類、天然に存在する置換アミン類を含む置換アミン類、環状アミン類、塩基性イオン交換樹脂など、特に、例えばイソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミンおよびエタノールアミンを含む。本発明の薬学的に許容される塩類は、親化合物から、塩基性または酸性基から、慣用の化学法により合成できる。一般に、かかる塩類は、遊離酸形態のこれらの化合物と化学量論量の適当な塩基(例えばNa、Ca、MgまたはKの水酸化物、炭酸塩、重炭酸塩など)を反応させることによりまたは遊離塩基形態のこれらの化合物と化学量論量の適当な酸を反応させることにより製造できる。かかる反応は、典型的に水中でまたは有機溶媒中でまたはこれら2種の混合物中で行う。一般に、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノールまたはアセトニトリルのような非水性媒体が、実際的であるとき、好ましい。さらに適当な塩類の一覧は、例えば、“Remington's Pharmaceutical Sciences”, 20th ed., Mack Publishing Company, Easton, Pa., (1985);および“Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use” by Stahl and Wermuth (Wiley-VCH, Weinheim, Germany, 2002)に見ることができる。
【0077】
プロドラッグは、投与後に治療活性化合物に変換する化合物である。例えば、変換は、エステル基またはいくつかの他の生物学的に不安定な基の加水分解により起こり得る。プロドラッグ製剤は当分野で周知である。例えばRichard B. Silverman, Organic Chemistry of Drug Design and Drug Action, 2d Ed., Elsevier Academic Press: Amsterdam, 2004, pp. 496-557の一章である“Prodrugs and Drug Delivery Systems”は、この主題のさらなる詳細を提供する。
【0078】
ここで使用する用語“異性体”は、同じ分子式を有するが、原子の配列および配置が異なる、別の化合物を意味する。またここで使用する用語“光学異性体”または“立体異性体”は、ある本発明の化合物で存在し得るものであって、幾何異性体を含む多様な立体異性配置の何れかを意味する。置換基がキラル中心の炭素、硫黄またはリン原子に結合し得ることは当然である。従って、本発明は、本化合物のエナンチオマー、ジアステレオマーまたはラセミ体を含む。“エナンチオマー”は、互いに重なり合わない鏡像である一対の立体異性体である。一対のエナンチオマーの1:1混合物は“ラセミ”混合物である。本用語は、適切であるならばラセミ混合物を指定するために使用する。“ジアステレオ異性体”は、少なくとも2個の不斉原子を有するが、互いに鏡像ではない立体異性体である。絶対的立体化学は、カーン・インゴールド・プレローグR−Sシステムにしたがい特定する。化合物が純粋エナンチオマーであるとき、各キラル炭素での立体化学はRまたはSにより特定され得る。絶対配置が未知である分割された化合物は、ナトリウムD線の波長で平面偏光を回転させる方向(右旋性または左旋性)により(+)または(−)に指定できる。ここに記載する化合物のいくつかは、1個以上の不斉中心を有し、それ故に、エナンチオマー、ジアステレオマーおよび絶対立体化学の点で、(R)−または(S)−と定義し得る他の立体異性形態を生じ得る。本発明は、ラセミ混合物、光学的に純粋な形態および中間的な混合物を含む、全てのかかる可能な異性体を含むことを意図する。光学活性(R)−および(S)−異性体は、キラルシントンまたはキラル反応材を使用してまたは慣用法による分割により製造できる。化合物が二重結合を含むとき、置換基はEまたはZ配置であり得る。化合物が二置換シクロアルキルを含むとき、シクロアルキル置換基はcis−またはtrans−配置を有し得る。全ての互変異性体形態も包含することが意図される。
【0079】
光学的に純粋な形態の式Iの化合物は、適切であるならば、対応するラセミ体から、周知の方法、例えば、キラルマトリクスを有するHPLCにしたがい得ることができる。あるいは、光学的に純粋な出発物質を使用できる。
【0080】
立体異性混合物、例えば、ジアステレオマーの混合物を、その対応する異性体に、それ自体既知の方法により、適当な分割法の手段により分割できる。ジアステレオマー混合物は、例えば、その個々のジアステレオマーに、分別結晶、クロマトグラフィー、溶媒分配および類似の方法で分割し得る。この分割は、出発化合物のレベルでまたは式Iの化合物自体で行い得る。エナンチオマーは、例えば、エナンチオマー純粋キラル酸との塩形成によるジアステレオマー塩類の形成を介してまたはキラルリガンドを伴うクロマトグラフ基材を使用するクロマトグラフィー、例えば、HPLCにより分割し得る。
【0081】
本発明の化合物の任意の不斉原子(例えば、炭素など)は、ラセミ体またはエナンチオマー的に富化された、例えば(R)−、(S)−または(R,S)−配置で存在し得る。ある態様において、各不斉原子は(R)−または(S)−配置で少なくとも50%エナンチオマー過剰、少なくとも60%エナンチオマー過剰、少なくとも70%エナンチオマー過剰、少なくとも80%エナンチオマー過剰、少なくとも90%エナンチオマー過剰、少なくとも95%エナンチオマー過剰または少なくとも99%エナンチオマー過剰を有する。不飽和結合を有する原子での置換基は、可能であれば、cis−(Z)−またはtrans−(E)−形態で存在する。
【0082】
従って、ここで使用する本発明の化合物は、可能な異性体、回転異性体、アトロプ異性体、互変異性体またはその混合物の一つの形態、例えば、実質的に純粋な幾何(cisまたはtrans)異性体、ジアステレオマー、光学異性体(アンチポード)、ラセミ体またはその混合物の形態であり得る。
【0083】
得られる何らかの異性体混合物は、その構成要素の物理化学的差異に基づき、純粋なまたは実質的に純粋な幾何または光学異性体、ジアステレオマー、ラセミ体に、例えば、クロマトグラフィーおよび/または分別結晶により分割できる。
【0084】
最終産物または中間体の得られる何らかのラセミ体は、既知方法により、例えば、光学活性酸または塩基と得たそのジアステレオマー塩類を分割し、光学活性酸性または塩基性化合物を遊離させることにより、光学アンチポードに分割できる。特に、塩基性部分をこのように用いて、例えば、光学活性酸、例えば、酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、ジアセチル酒石酸、ジ−O,O’−p−トルオイル酒石酸、マンデル酸、リンゴ酸またはカンファー−10−スルホン酸と形成された塩の分別結晶により本発明の化合物をその光学アンチポードに分割し得る。ラセミ体生成物を、キラル吸着剤を使用したキラルクロマトグラフィー、例えば、高速液体クロマトグラフィー(HPLC)によっても分割できる。
【0085】
本発明のさらなる面によって、我々は、CRFの内因性レベル上昇を伴うまたはHPA(視床下部・下垂体系)が脱制御されている状態またはCRFにより誘発または亢進される種々の疾患を処置または軽減する方法であって、哺乳動物に治療有効量の上に記載する式Iの化合物またはその塩を投与することを含む、方法を提供する。
【0086】
我々は、さらに、遊離形または薬学的に許容される塩形態の上に記載した式Iの化合物を薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤または担体と共に含む、医薬組成物を提供する。
【0087】
本発明による、複数組合せパートナーを別々に投与するための医薬組成物および固定された組合せで投与するための医薬組成物、すなわち、少なくとも2個の組合せパートナーを含む一ガレヌス組成物はそれ自体既知の方法で製造でき、治療有効量の少なくとも1個の薬理学的に活性な組合せパートナーを単独ででまたは特に経腸または非経腸適用に適する1種以上の薬学的に許容される担体と組み合わせて含む、ヒトを含む哺乳動物に経腸、例えば経口または直腸投与および非経腸投与するものである。
【0088】
医薬組成物は、例えば、約0.1%〜約99.9%、好ましくは約20%〜約60%の有効成分を含む。経腸または非経腸投与用の組合せ治療のための医薬製剤は、例えば、単位投与量形態、例えば糖衣錠を含む錠剤、カプセル剤、坐薬およびアンプル剤である。これらは、それ自体既知の方法で、例えば、慣用の混合、造粒、糖コーティング、溶解または凍結乾燥工程の手段により製造される。各投与量形態の個々の用量に包含される各組合せパートナーの単位含量は、複数の投与量単位の投与により必要な有効量に到達できるため、それ自体有効量を構成する必要はないことは当然である。
【0089】
医薬組成物は、特定の投与経路、例えば経口投与、非経腸投与および直腸投与などのために製剤できる。加えて、本発明の医薬組成物は、カプセル剤、錠剤、丸剤、顆粒剤、散剤または坐薬を含む固体形態または溶液、懸濁液またはエマルジョンを含む液体形態に整形できる。医薬組成物を慣用の薬務、例えば滅菌に付してよくおよび/または慣用の不活性希釈剤、滑剤または緩衝化剤、ならびにアジュバント、例えば防腐剤、安定化剤、湿潤剤、乳化剤および緩衝剤などを含んでよい。
【0090】
典型的に、医薬組成物は、有効成分を
a) 希釈剤、例えば、ラクトース、デキストロース、スクロース、マンニトール、ソルビトール、セルロースおよび/またはグリシン;
b) 滑剤、例えば、シリカ、タルク、ステアリン酸、そのマグネシウム塩またはカルシウム塩および/またはポリエチレングリコール;錠剤についてはまた
c) 結合剤、例えば、ケイ酸アルミニウム・マグネシウム、デンプンペースト、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロースおよび/またはポリビニルピロリドン;所望により
d) 崩壊剤、例えば、デンプン類、寒天、アルギン酸またはそのナトリウム塩または起沸性混合物;および/または
e) 吸収剤、着色剤、風味剤および甘味剤
と共に含む錠剤およびゼラチンカプセルである。
【0091】
錠剤は当分野で既知の方法に従い、フィルムコートされていても、腸溶性コートされていてもよい。
【0092】
経口投与用の適当な組成物は、錠剤、ロゼンジ、水性または油性懸濁液、分散性粉末または顆粒、エマルジョン、硬または軟カプセルまたはシロップまたはエリキシルの形で有効量の本発明の化合物を含む。経口使用が意図される組成物は医薬組成物の製造の分野で既知の任意の方法に従い製造し、かかる組成物は、薬学的に洗練され、のみやすい製剤を提供するために甘味剤、風味剤、着色剤および防腐剤から成る群から選択される1種以上の薬物を含み得る。錠剤は、有効成分を、錠剤の製造に適する非毒性の薬学的に許容される添加物と共に含む。これらの添加物は、例えば、不活性希釈剤、例えば炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウムまたはリン酸ナトリウム;造粒および崩壊剤、例えば、コーンデンプンまたはアルギン酸;結合剤、例えば、デンプン、ゼラチンまたはアカシア;および滑剤、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸またはタルクである。錠剤は、コーティングされていないかまたは胃腸管での消化および吸収を遅延し、それにより長期間にわたる持続作用を提供するための既知方法でコーティングされている。例えば、モノステアリン酸グリセリルまたは二ステアリン酸グリセリルのような時間遅延物質を用い得る。経口使用用製剤は、有効成分が不活性固体希釈剤、例えば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウムまたはカオリンと混合されている硬ゼラチンカプセルとしてまたは有効成分が水または油媒体、例えば、ピーナツ油、液体パラフィンまたはオリーブ油と混合されている軟ゼラチンカプセルとして提示できる。
【0093】
ある種の注射用組成物は、水性等張溶液または懸濁液であり、坐薬は有利には脂肪エマルジョンまたは懸濁液から製造される。該組成物は滅菌してよくおよび/またはアジュバント、例えば防腐、安定化剤、湿潤剤または乳化剤、溶解促進剤、浸透圧調整用塩類および/または緩衝剤を含んでよい。加えて、それらはまた他の治療的に価値ある物質も含み得る。該組成物は、それぞれ慣用の混合、造粒またはコーティング法により製造し、約0.1〜75%または約1〜50%の有効成分を含む。
【0094】
経皮適用のための適当な組成物は、有効量の本発明の化合物と担体を含む。担体は、宿主の皮膚を通過するのを助けるための吸収性の薬理学的に許容される溶媒を含む。例えば、経皮デバイスは、裏打ち部材、化合物を所望により担体と共に含む貯蔵部、場合により化合物を宿主皮膚へ制御され、かつ予定された速度で長時間にわたり送達するための速度制御バリアおよび該デバイスを皮膚に固定するための手段を含む、バンデージの形態である。
【0095】
例えば、皮膚および眼への局所適用に適当な組成物は、水溶液、懸濁液、軟膏、クリーム、ゲルまたは例えばエアロゾルなどによる送達のための噴霧可能製剤を含む。かかる局所送達システムは、例えば、皮膚癌の処置のための、例えば、日焼け止めクリーム、ローション、スプレーなどにおける予防的使用のための経皮適用に特に適する。それ故に、それらは特に当分野で既知の、化粧用を含む局所製剤における使用に特に適する。それらは可溶化剤、安定化剤、張性増加剤、緩衝剤および防腐剤を含んでよい。
【0096】
ここで使用する局所適用は、吸入または鼻腔内適用にも関連し得る。それらは、好都合には、乾燥粉末の形で(単独で、混合物として、例えばラクトースとの乾燥混合物でまたは例えばリン脂質との混合成分粒子として)乾燥粉末吸入器からまたは適当な噴射剤を含みまたは含まずに、加圧容器、ポンプ、スプレー、アトマイザーまたはネブライザーからのエアロゾルスプレーの形で送達される。
【0097】
本発明の医薬組成物または組合せは、約50〜70kgの対象のための約1〜1000mgの有効成分(複数も可)または約1〜500mgまたは約1〜250mgまたは約1〜150mgまたは約0.5〜100mgまたは約1〜50mgの有効成分の単位投与量であり得る。化合物、医薬組成物またはそれらの組合せの治療有効投与量は対象の種、体重、年齢および個々の状態、処置する障害または疾患またはその重症度による。通常の技術の医師、臨床医または獣医は、障害または疾患の予防、処置または進行の阻止に必要な各有効成分の有効量を容易に決定できる。
【0098】
上記投与量特性は、有利には哺乳動物、例えば、マウス、ラット、イヌ、サルまたは単離臓器、組織およびその調製物を使用してインビトロおよびインビボ試験で証明できる。本発明の化合物は、インビトロで、溶液、例えば、好ましくは水溶液の形で、そしてインビボで、経腸的に、非経腸的に、有利には静脈内に、例えば、懸濁液または水溶液として適用する。インビトロでの投与量は約10−3〜10−9モル濃度の範囲であり得る。インビボでの治療有効量は投与経路により、約0.1〜500mg/kgまたは約1〜100mg/kgの範囲であり得る。
【0099】
ここで使用する用語“薬学的に許容される担体”は、当業者には既知のとおり、任意のおよび全ての溶媒、分散媒体、コーティング、界面活性剤、抗酸化剤、防腐剤(例えば、抗細菌剤、抗真菌剤)、等張剤、吸収遅延剤、塩類、防腐剤、薬物、薬物安定化剤、結合剤、添加物、崩壊剤、滑剤、甘味剤、風味剤、色素、そのような物質およびそれらの組合せを含む(例えば、Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th Ed. Mack Printing Company, 1990, pp. 1289- 1329参照)。何らかの慣用の担体が有効成分と不適合ではない限り、治療組成物または医薬組成物におけるその使用が意図される。
【0100】
本発明化合物について、用語“治療有効量”は、対象において、生物学的または医学的応答、例えば、酵素またはタンパク質活性の低下または阻害または症状の改善、状態の軽減、疾患進行減速または遅延または疾患予防などを生じさせる本発明の化合物の量を意味する。一つの限定を意図しない態様において、用語“治療有効量”は、対象に投与したとき、(1)(i)CRFが仲介するまたは(ii)CRF活性が関連するまたは(iii)CRFの異常活性により特徴付けられる状態または障害または疾患を少なくとも一部軽減、阻害、予防および/または改善する;または(2)CRFの活性を低下または阻害する;または(3)CRFの発現を減少または阻害する、本発明の化合物の量を意味する。限定を意図しない他の態様において、用語“治療有効量”は、細胞または組織または非細胞性生物学的物質または培地に添加したとき、CRFの活性を少なくとも一部低下または阻害する;またはCRFの発現を少なくとも一部減少または阻害するのに有効な本発明の化合物の量を意味する。CRFについて上の態様で説明する用語“治療有効量”はまた同じ意味で他の関連タンパク質/ペプチド/酵素にも適用される。
【0101】
ここで使用する用語“対象”は動物を意味する。好ましくは、動物は哺乳動物である。対象はまた例えば、霊長類(例えば、ヒト)、ウシ、ヒツジ、ヤギ、ウマ、イヌ、ネコ、ウサギ、ラット、マウス、魚類、鳥類なども意味する。好ましい態様において、対象はヒトである。
【0102】
ここで使用する用語“阻害”または“阻害する”は、ある状態、症状または障害または疾患の軽減または抑制または生物学的活性または過程のベースライン活性の顕著な減少を意味する。
【0103】
ここで使用する任意の疾患または障害を“処置”または“処置する”なる用語は、一つの態様において、疾患または障害の改善(すなわち、疾患またはその症状の少なくとも一つの進行の遅延または停止または減少)を意味する。他の態様において、“処置”または“処置する”は、患者が自覚できない可能性のあるものを含む身体パラメータの少なくとも一つの軽減または改善を意味する。さらに他の態様において、“処置”または“処置する”は、疾患または障害を身体的に(例えば、自覚症状の安定化)、生理学的に(例えば、身体パラメータの安定化)またはその両方で調節することを意味する。さらに他の態様において、“処置”または“処置する”は、疾患または障害の予防または発病または発症または進行の遅延を意味する。
【0104】
ここで使用する単数表現および本発明の文脈(特に特許請求の範囲において使用する)で使用する類似の表現は、本明細書で特記しない限りまたは明らかに文脈に反しない限り、単数および複数の両方を包含すると解釈すべきである。
【0105】
ここに記載する全ての方法は、本明細書で特記しない限りまたは明らかに文脈に反しない限り適当な順番で行い得る。ここに提供する任意のおよび全ての例または例示としての用語(例えば“のような”)の使用は、単に本発明の説明を適確にすることを意図し、他に規定しない限り本発明をその範囲に限定すると解釈してはならない。
【0106】
本発明の化合物は遊離形で、その塩としてまたはそのプロドラッグ誘導体として得られる。
塩基性基および酸基の両方が同じ分子内に存在するとき、本発明の化合物は分子内塩、例えば、双性イオン性分子も形成し得る。
【0107】
本発明はまたインビボで本発明の化合物に変換する本発明の化合物のプロドラッグも提供する。プロドラッグは、対象へのプロドラッグの投与後、インビボで生理学的作用、例えば加水分解、代謝などを介して、本発明の化合物への化学的に修飾される活性または不活性化合物である。プロドラッグの適性および製造および使用に関与する方法は当業者に既知である。プロドラッグは、概念的に二つの非排他的カテゴリー、バイオプレカーサープロドラッグおよび担体プロドラッグに分けることができる。The Practice of Medicinal Chemistry, Ch. 31-32 (Ed. Wermuth, Academic Press, San Diego, Calif., 2001)参照。一般に、バイオプレカーサープロドラッグは、不活性であるか、対応する活性医薬化合物と比べて低活性であり、1個以上の保護基を含み、代謝または加溶媒分解により活性化合物に変換される化合物である。活性医薬形態および全ての遊離された代謝性生成物は許容可能な低毒性を有しなければならない。
【0108】
担体プロドラッグは、例えば、作用部位への取り込みおよび/または局在化を改善する輸送部分を含む医薬化合物である。かかる担体プロドラッグに望ましいのは、医薬部分と輸送部分の間の架橋が共有結合であり、プロドラッグは、不活性であるか、医薬化合物と比べて低活性であり、全ての遊離される輸送部分は許容可能に非毒性である。輸送部分が取り込みを促進することが意図されるプロドラッグは、典型的に輸送部分の遊離が速くなければならない。他の場合において、遅い遊離を提供する部分、例えば、ある種のポリマー類または他の部分、例えばシクロデキストリン類の使用が望ましい。担体プロドラッグは、例えば、次の特性の1つ以上を改善するために使用できる:親油性増加、薬理学的作用時間延長、部位特異性増加、毒性および有害応答減少および/または医薬製剤の改善(例えば、安定性、水溶解性、望ましくない感覚受容性または生理化学的特性抑制)。例えば、親油性は、(a)親油性カルボン酸類(例えば、少なくとも1個の親油性部分を有するカルボン酸)でのヒドロキシル基のまたは(b)親油性アルコール類(例えば、少なくとも1個の親油性部分を有するアルコール、例えば脂肪族アルコール類)でのカルボン酸基のエステル化により増加できる。
【0109】
例示としてのプロドラッグは、例えば、遊離カルボン酸類のエステル類およびチオール類のS−アシル誘導体およびアルコール類またはフェノール類のO−アシル誘導体であり、ここで、アシルは本明細書に定義した意味を有する。好ましいのは、当分野で慣用的に使用される生理学的条件下に親カルボン酸に加溶媒分解により変換可能な薬学的に許容されるエステル誘導体、例えば、低級アルキルエステル類、シクロアルキルエステル類、低級アルケニルエステル類、ベンジルエステル類、モノ−またはジ−置換低級アルキルエステル類、例えばα−(アミノ、モノ−またはジ−低級アルキルアミノ、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル)−低級アルキルエステル類、α−(低級アルカノイルオキシ、低級アルコキシカルボニルまたはジ−低級アルキルアミノカルボニル)−低級アルキルエステル類、例えばピバロイルオキシメチルエステルなどである。加えて、アミン類は、インビボでエステラーゼ類により開裂され、薬物およびホルムアルデヒドを遊離するアリールカルボニルオキシメチル置換誘導体としてマスクされている(Bundgaard, J. Med. Chem. 2503 (1989))。さらに、酸性NH基、例えばイミダゾール、イミド、インドールなどを有する薬物は、N−アシルオキシメチル基でマスクされている(Bundgaard, Design of Prodrugs, Elsevier (1985))。ヒドロキシ基は、エステル類およびエーテル類でマスクされている。EP039,051(Sloan and Little)は、マンニッヒ塩基ヒドロキサム酸プロドラッグ、その製造および使用を記載する。
【0110】
さらに、本発明の化合物は、その塩類を含み、その水和物の形でも得ることができまたはそれらの結晶化に使用した他の溶媒を含み得る。
【0111】
本発明は、全ての薬学的に許容される同位体標識した本発明の化合物、すなわち(1)1個以上の原子が、同じ原子番号を有するが、原子質量または質量数が通常天然に見られる原子質量または質量数と異なる原子で置換されているおよび/または(2)1個以上の原子の同位体比が天然で起こる比と異なる式Iの化合物を含む。
【0112】
本発明の化合物に導入するのに適当な同位体の例は、水素の同位体、例えばHおよびH、炭素の同位体、例えば11C、13Cおよび14C、塩素の同位体、例えば36Cl、フッ素の同位体、例えば18F、ヨウ素の同位体、例えば123Iおよび125I、窒素の同位体、例えば13Nおよび15N、酸素の同位体、例えば15O、17Oおよび18O、リンの同位体、例えば32Pおよび硫黄の同位体、例えば35Sを含む。
【0113】
ある種の同位体標識した式Iの化合物、例えば、放射性同位体を含むものは、薬物および/または基質組織分布試験に有用である。放射活性同位体トリチウム、すなわちHおよび炭素−14、すなわち14Cは、その取り込みの容易さおよび検出手段の容易さの点から、これらの目的に特に有用である。
【0114】
重い同位体、例えば重水素、すなわち、Hでの置換は、大きな代謝安定性に起因するある種の治療利益、例えば、インビボ半減期延長、必要投与量減少を提供し、それ故ある状況下では好ましいことがあり、重水素アナログは、本発明の範囲内に包含される。
【0115】
陽電子放出同位体、例えば11C、18F、15Oおよび13Nでの置換は、基質受容体占拠を試験するためのポジトロン放出断層撮影(Positron Emission Topography)(PET)試験に有用であり得る。
【0116】
同位体標識した式Iの化合物は、一般に当業者に既知の慣用の方法を使用してまたは添付する実施例および製造に記載した方法に準じて、適当な同位体標識した反応材を先に用いた非標識反応材に代えて使用することにより製造できる。
【0117】
本発明に従う薬学的に許容される溶媒和物は、結晶化溶媒が同位体置換されていてよい、例えばDO、d−アセトン、d−DMSOであるものを含む。
【0118】
水素結合のドナーおよび/またはアクセプターとして作用できる基を含む本発明の化合物、すなわち式Iの化合物は、適当な共結晶形成剤と共結晶を形成できる。これらの共結晶は、式Iの化合物から、既知共結晶形成法により製造できる。かかる方法は粉砕、加熱、共昇華、共融解または溶液中での式Iの化合物と共結晶形成剤の結晶化条件下での接触とそれにより形成された共結晶の単離を含む。適当な共結晶形成剤はWO2004/078163に開示されたものを含む。それ故に、本発明はさらに式Iの化合物を含む共結晶を提供する。
【0119】
本発明はさらに、何れかの段階で得られる中間生成物を出発物質として使用して、残りの工程を行うかまたは出発物質が本反応条件下にインサイチュで形成されるかまたは反応要素をその塩類または光学的に純粋なアンチポードの形で使用する本方法のさらなる変法も含む。
【0120】
本発明の化合物および中間体はまた相互にそれ自体一般的に既知の方法により変換できる。
【0121】
利用され得る他の工程スキームは次のものを含む:
(下の一連の反応に記載する番号付けしたR基は説明の目的のためのみのものであり、上に定義したR基と厳密には対応しない):
【0122】
【化12】

【化13】

【化14】

【0123】
脱離基Rは一般的に既知の任意の脱離基であってよく、その例は−Ts(トシレート)、−Tf(トリフラート)またはMs(メシレート)を含む。
【0124】
本明細書の範囲内で、特にことわらない限り、本発明の化合物の特定の所望最終産物の構成要素ではない容易に除去できる基のみを“保護基”と呼ぶ。かかる保護基による官能基の保護、保護基自体およびそれらの開裂は、例えば、標準的参考書、例えばJ. F. W. McOmie, “Protective Groups in Organic Chemistry”, Plenum Press, London and New York 1973, in T. W. Greene and P. G. M. Wuts, “Protective Groups in Organic Synthesis”, Third edition, Wiley, New York 1999, in “The Peptides”; Volume 3 (editors: E. Gross and J. Meienhofer), Academic Press, London and New York 1981, in “Methoden der organischen Chemie” (Methods of Organic Chemistry), Houben Weyl, 4th edition, Volume 15/I, Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974, in H.-D. Jakubke and H. Jeschkeit, “Aminosaeuren, Peptide, Proteine” (Amino acids, Peptides, Proteins), Verlag Chemie, Weinheim, Deerfield Beach, and Basel 1982, and in Jochen Lehmann, “Chemie der Kohlenhydrate: Monosaccharide und Derivate” (Chemistry of Carbohydrates: Monosaccharides and Derivatives), Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974に記載されている。保護基の特徴は、例えば、加溶媒分解、還元、光分解により、あるいは生理学的条件下(例えば酵素開裂により)容易に除去できる(すなわち望まない二次反応なしに)ことである。
【0125】
少なくとも1個の塩形成基を有する本発明の化合物の塩は、それ自体既知の方法で製造できる。例えば、酸基を有する本発明の化合物の塩は、例えば、本化合物を金属化合物、例えば、適当な有機カルボン酸類のアルカリ金属塩、例えば2−エチルヘキサン酸のナトリウム塩、有機アルカリ金属またはアルカリ土類金属化合物、例えば対応する水酸化物、炭酸塩または炭酸水素塩、例えばナトリウムまたはカリウムの水酸化物、炭酸塩または炭酸水素塩、対応するカルシウム化合物またはアンモニアまたは適当な有機アミンで処理することにより製造でき、化学量論量または僅かに過剰量の塩形成剤を好ましくは使用する。本発明の化合物の酸付加塩は慣用法で、例えば、本化合物の酸または適当なアニオン交換試薬での処理により得られる。酸性および塩基性塩形成基、例えば遊離カルボキシ基と遊離アミノ基を含む本発明の化合物の分子内塩は、例えば、塩、例えば酸付加塩を等電点まで、例えば、弱塩基で中和することによりまたはイオン交換体での処理により形成され得る。
【0126】
塩を、慣用法で遊離化合物に変換できる;金属塩およびアンモニウム塩は、例えば、適当な酸で処理することにより、そして酸付加塩は、適当な塩基で処理することにより、遊離化合物に変換され得る。
【0127】
本発明に従い得られる異性体混合物は、それ自体既知の方法で個々の異性体に分割できる;ジアステレオ異性体は、例えば、多相溶媒混合物間の分配、再結晶および/または例えばシリカゲルでのクロマトグラフィー、例えば、逆相カラムでの中圧液体クロマトグラフィーにより分離でき、そしてラセミ体は、例えば、光学的に純粋な塩形成試薬と塩を形成させ、得られたジアステレオ異性体の混合物を、例えば、分別結晶または光学活性カラム材でのクロマトグラフィーにより分離して、分離できる。
【0128】
中間体および最終生成物は、既知方法に従い、例えば、クロマトグラフィー法、分配方、(再)結晶化などを使用して、後処理および/または精製できる。
【0129】
以下は、上におよび下に記載する全ての方法に一般に適用される。
上に記載する全ての方法工程は、特に記載のものを含むそれ自体既知の反応条件下、例えば、使用する反応材に対しして不活性であり、それらを溶解する溶媒または希釈剤を含む、溶媒または希釈剤の非存在下または慣用的に存在下、触媒、縮合材または中和剤、例えば、イオン交換体、例えば、H+形態の、例えばカチオン交換体の非存在下または存在下、反応および/または反応体の性質によって、低温、常温または高温で、例えば、約−100〜190℃の範囲で、例えば、約−80〜約150℃、例えば、−80〜−60℃の範囲を含み、室温で、−20〜40℃でまたは還流温度で、大気圧下または密閉容器中、適当であれば加圧下および/または不活性雰囲気、例えばアルゴンまたは窒素雰囲気下、行い得る。
【0130】
反応の全ての段階で、形成された異性体混合物を、個々の異性体、例えばジアステレオ異性体または鏡像体にまたは任意の所望の異性体混合物、例えばラセミ体またはジアステレオ異性体に、例えば、“付加的製造工程”の下に記載した方法に準じて、分割できる。
【0131】
任意の特定の反応に適する溶媒を選択し得る、溶媒は、特に記載したものまたは例えば、水、エステル類、例えば低級アルキル−低級アルカノエート類、例えば酢酸エチル、エーテル類、例えば脂肪族エーテル類、例えばジエチルエーテルまたは環状エーテル類、例えばテトラヒドロフランまたはジオキサン、液体芳香族炭化水素類、例えばベンゼンまたはトルエン、アルコール類、例えばメタノール、エタノールまたは1−または2−プロパノール、ニトリル類、例えばアセトニトリル、ハロゲン化炭化水素類、例えば塩化メチレンまたはクロロホルム、酸アミド類、例えばジメチルホルムアミドまたはジメチルアセトアミド、塩基、例えばヘテロ環窒素塩基、例えばピリジンまたはN−メチルピロリジン−2−オン、カルボン酸無水物、例えば低級アルカノイック酸無水物、例えば酢酸無水物、環状、直鎖または分枝鎖炭化水素類、例えばシクロヘキサン、ヘキサンまたはイソペンタン、メチルシクロヘキサンまたはこれらの溶媒の混合物、例えば水溶液を、方法の記載において特にことわらない限り含む。かかる溶媒混合物はまた例えば、クロマトグラフィーまたは分配による後処理にも使用し得る。
【0132】
本化合物は、その塩を含み、水和物の形でも得られる可能性がありまたはその結晶は、例えば、その結晶化に使用した溶媒を含み得る。異なる結晶形態が存在し得る。
【0133】
本発明は、また、方法の任意の段階で得られる中間体を出発物質として使用して残りの工程を行うかまたは出発物質を反応条件下で形成させるかまたは誘導体の形で、例えば、保護された形でまたは塩の形態で使用するかまたは本発明の方法により得られる化合物を該方法条件下で製造し、さらにインサイチュで処理する製造法の形態にも関する。
【0134】
本発明の化合物の合成に使用する全ての出発物質、構成要素、試薬、酸、塩基、脱水剤、溶媒および触媒は市販されているかまたは当業者に既知の有機合成法により製造できる(Houben-Weyl 4th Ed. 1952, Methods of Organic Synthesis, Thieme, Volume 21)。
【0135】
式Iの化合物は一般的反応により製造し得る(下の一連の反応に記載する番号付けしたR基は説明の目的のためのみであり、上に定義したR基と厳密には対応しない):
【化15】

【0136】
下の実施例を参照して、好ましい態様の化合物をここに記載の方法を使用してまたは当分野で既知の他の方法を使用して合成する。
【0137】
好ましい態様の有機化合物は互変異性の現象を示し得ることは理解すべきである。本明細書内の化学構造が一つの可能な互変異性体形態しか示すことができないが、好ましい態様は、記載された構造の任意の互変異性体形態を包含すると解釈すべきである。
【0138】
次の実施例は本発明の説明のみを意図し、それに限定すると解釈してはならない。温度は摂氏度で示す。特にことわらない限り、全ての蒸発は減圧下、好ましくは約15mmHg〜100mmHg(=20〜133mbar)で行う。最終産物、中間体および出発物質の構造は標準的分析法、例えば、微量分析および分光特徴付け、例えば、MS、IR、NMRにより確認する。使用する略語は当分野で一般的なものである。
【0139】
本発明の化合物の合成に使用する全ての出発物質、構造断片、反応材、酸類、塩基類、脱水剤、溶媒および触媒は市販品であるかまたは当業者に既知の有機合成法により製造できる(Houben-Weyl 4th Ed. 1952, Methods of Organic Synthesis, Thieme, Volume 21)。さらに、本発明の化合物は、次の実施例に示されるとおり当業者に既知の有機合成法ににより製造できる。
【0140】
加えて、種々の市販の反応材および物質を使用している。かかる反応材はIST PE−AX/SCX−2およびSCX−2カートリッジを含み、表示している販売業者から容易に入手することができる。
【0141】
一般的条件:
H NMR:スペクトルはBruker AVANCE 400(400 MHz)分光計またはBruker AVANCE 500 (500 MHz) NMR分光計で、ICON−NMRを使用して行う。スペクトルを298Kで測定し、溶媒ピークを参照し、化学シフト(δ値)をppmで記載し、包含されるとき、結合定数(J)をHzで示し、スペクトル分裂パターンを一重項(s)、二重項(d)、三重項(t)、四重項(q)、多重項またはそれ以上の重複シグナル(m)、ブロードシグナル(br)と指定し、溶媒を括弧内に記載する。
【0142】
MS:これらはAgilent 1100 HPLC/Micromass Platform Mass SpectrometerコンビネーションまたはWaters Acquity UPLCとSQD Mass SpectrometerまたはMS検出器Waters MicromassZQまたはWaters Micromass Plattform LCZシステムを備えたWaters Alliance HT HPLCシステムで行う。マススペクトルを、エレクトロスプレーイオン化を使用してLCMS系で行う。[M+H]+はモノアイソトピック分子量を意味する。
【0143】
好ましい態様の種々の出発物質、中間体および化合物を、適当であれば、慣用の方法、例えば沈降、濾過、結晶化、蒸発、蒸留、キャッチ・アンド・リリースおよびクロマトグラフィーを使用して、単離および精製してよい。特記しない限り、全ての出発物質は商業的供給源から得て、さらに精製せずに使用する。塩類は化合物から既知塩形成法により製造できる。
【0144】
生成物の混合物が得られたとき、これらを超臨界流体クロマトグラフィー(SFC)を使用して分離した。SFCによるスクリーニングおよび分取キラル分離の一般的条件は次の通りである:
約1.0mgのサンプルを1.0ml エタノールに溶解し、次のクロマトグラフ条件を使用して、Thar Minigram SFC系でスクリーニングする:
カラム:
Chiralpak AD-H、250×10mm id、5μm
Chiralpak AS-H、250×10mm id、5μm
Chiralpak IC、250×10mm id、5μm
Chiralcel OD-H、250×10mm id、5μm
Chiralcel OJ-H、250×10mm id、5μm
【0145】
移動相A:
メタノール(化合物によって0.1%v/v DEAまたはTFA添加)
移動相B:
2−プロパノール(化合物によって0.1%v/v DEAまたはTFA添加)
移動相C:CO
【0146】
スクリーン1条件:
【表1】

【0147】
スクリーン2条件:
スクリーン1と、移動相Bが移動相Aに変わっている以外同一である
検出:UV 220nm
流速:10ml/分
サンプル濃度:1ml エタノール中1.0mg
注入量:30μl
【0148】
得られたクロマトグラムを、サンプルの最良の解像度について試験する。最適なカラムおよび変更子を示す。
次いで定組成法の最適化を行い、分取的分離に適する方法を発見する。
分取的分離は、上に記載した5種のカラムの一つで、メタノールまたは2−プロパノール(最適な分離に必要であればDEAまたはTFA添加)およびCOを用いて行う。
サンプルの全量をエタノールに溶解し、全サンプル溶液を使い切るまで複数回注入する。注入量はサンプル濃度およびカラムの充填限界によって50μl〜200μlの範囲である。
【0149】
下の実施例ならびに明細書を通して、次の略語は次の意味を有する。定義されていないならば、その用語はその一般的に許容されている意味を有する。
【表2】

【0150】
特記しない限り、分析的HPLC条件は次の通りである:
【表3】

【0151】
【表4】

【実施例】
【0152】
最終化合物の製造
実施例1.1
trans−5−クロロ−N−{4−[(5−エチル−4−メチル−1H−ピラゾール−3−イルアミノ)−メチル]−シクロヘキシル}−2−メチル−ニコチンアミド
【化16】

trans−5−クロロ−N−(4−ホルミル−シクロヘキシル)−2−メチル−ニコチンアミド(中間体E)(100mg、0.30mmol)および5−エチル−4−メチル−1H−ピラゾール−3−アミン(37.5mg,0.30mmol)のDCM(5ml)中の混合物をナトリウムトリアセトキシボロハイドライド(95mg、0.45mmol)で処理した。反応混合物をRTで18時間撹拌し、DCMおよび飽和NaHCOに分配した。有機相を相分離器を通し、溶媒を真空で除去した。得られた粗生成物をEtOAcで摩砕し、濾過し、乾燥させて、表題化合物を得た;1H NMR (d6-DMSO, 400MHz) δ 10.87 (1H, s), 8.53 (1H, m), 8.40 (1H, m), 7.80 (1H, m), 4.43 (1H, m), 3.69 (1H, m), 2.90 (2H, t), 2.50 (3H, s), 2.40 (2H, q), 1.88 (4H, m), 1.73 (3H, s), 1.53 (1H, m), 1.21 (2H, m), 1.09 (3H, t), 1.00 (2H, m); LCMS Rt = 2.06 min, [M+H]+390; 方法LowpH_v002。
【0153】
実施例1.1に準じる方法で、適当なベンズアミドまたはニコチンアミド出発物質(その製造は“中間体の製造”の
項に記載)および適当なアミンを使用して、下の表に示した実施例化合物(表1)を合成した。
【0154】
【表5】

【表6】

*対応するメチルエステル類からNaOHのMeOH/THF溶液を使用して製造。
【0155】
実施例2.0
trans−5−クロロ−N−[4−(3,5−ジエチル−ピラゾール−1−イルメチル)−シクロヘキシル]−2−メチル−ニコチンアミド
【化17】

trans−4−(3,5−ジエチル−ピラゾール−1−イルメチル)−シクロヘキシルアミン塩酸塩(中間体B)(65mg、0.238mmol)をDCM(5ml)およびトリエチルアミン(72mg、0.714mmol)と共にフラスコに仕込んだ。5−クロロ−2−メチルニコチノイルクロライド(中間体C)(54mg、0.238mmol)を少しずつ添加した。酸クロライド添加後、反応混合物をRTで1時間撹拌し、DCMおよび飽和NaHCOに分配した。有機相を相分離器を通し、溶媒を真空で除去した。粗生成物をEtOAc:イソヘキサン−1:1で摩砕し、濾過し、乾燥させて、表題化合物を得た;1H NMR (d6-DMSO, 400MHz) δ 8.52 (1H, d), 8.39 (1H, d), 7.79 (1H, d), 5.82 (1H, s), 3.76 (2H, d), 3.67 (1H, m), 2.57 (2H, q), 2.47 (5H, m), 1.89 (2H, m), 1.72 (1H, m), 1.57 (2H, m), 1.23 (10H, m); LC-MS Rt 2.35 mins, [M+H]+ 389; 方法LowpH_v002。
【0156】
実施例2.0の方法に準じて、5−クロロ−2−メチルニコチノイルクロライド(中間体C)または2−クロロ−5−トリフルオロメチル−ベンゾイルクロライドおよび適当なピラゾロアミン(その製造は“中間体の製造”の項に記載)から、下の表に示した実施例化合物(表2)を製造した。位置異性体の混合物が得られたとき、それらを“一般的条件”の項に記載した条件を使用して
分離した。
【0157】
【表7】

【表8】

【表9】

【表10】

【表11】

【0158】
実施例2.22
trans−5−クロロ−N−{4−[(3−クロロ−6−メトキシ−ピリジン−2−イルアミノ)−メチル]−シクロヘキシル}−2−メチル−ニコチンアミド
【化18】

5−クロロ−2−メチルニコチノイルクロライド(中間体C)およびtrans−(4−アミノ−シクロヘキシルメチル)−(3−クロロ−6−メトキシ−ピリジン−2−イル)−アミン(中間体BB)から実施例2.0に準じて表題化合物を製造する;1H NMR (d6-DMSO, 400MHz) δ 8.52 (1H, d), 8.39 (1H, d), 7.80 (1H, d), 7.42 (1H, d), 6.45 (1H, t), 5.90 (1H, d), 3.79 (3H, s), 3.69 (1H, m), 3.22 (2H, t), 2.48 (3H, s), 1.91 (2H, m), 1.80 (2H, m), 1.60 (1H, m), 1.21 (2H, m), 1.07 (2H, m); LC-MS Rt 2.70 mins, [M+H]+ 423.55; 方法LowpH_v002。
【0159】
実施例3.1および3.2

trans−5−クロロ−N−[4−(5,6−ジヒドロ−4H−シクロペンタピラゾール−1−イルメチル)−シクロヘキシル]−2−メチル−ニコチンアミドおよびtrans−5−クロロ−N−[4−(5,6−ジヒドロ−4H−シクロペンタピラゾール−2−イルメチル)−シクロヘキシル]−2−メチル−ニコチンアミド
【化19】

trans−4−(5,6−ジヒドロ−4H−シクロペンタピラゾール−1−イルメチル)−シクロヘキシルアミン(中間体H)(118mg、0.461mmol)をDMF(2ml)に懸濁し、5−クロロ−2−メチル−ニコチン酸(96mg、0.461mmol)およびHATU(210mg、0.554mmol)で処理した。DIPEA(0.321ml、1.845mmol)を添加し、反応混合物をRTで1時間撹拌した。混合物をDCMおよび水に分配し、有機相を分離し、水、塩水で洗浄し、乾燥させ(MgSO)、溶媒を真空で除去した。粗生成物をイソヘキサン/EtOAcで溶する塩基性アルミナのクロマトグラフィーで精製して、位置異性体の〜1:1混合物を得た。LCMS Rt = 2.15 min; [M+H]+ 373. 方法LowpH_v002。混合物を“一般的条件”の章に記載した条件を使用して分離した。
【0160】
実施例3.1:trans−5−クロロ−N−[4−(5,6−ジヒドロ−4H−シクロペンタピラゾール−1−イルメチル)−シクロヘキシル]−2−メチル−ニコチンアミド:
1H NMR (500MHz, DMSO) δ 8.52 (1H, d), 8.40 (1H, d), 7.78 (1H, d), 7.06 (1H, s), 3.80 (2H,d) 3.66 (1H, m), 2.66 (2H, m), 2.51 (2H, m), 2.47 (3H, s), 1.91 (2H, m), 1.73 (1H, m), 1.59 (2H, m), 1.21 (2H, m), 1.08 (2H, m)。
実施例3.2:trans−5−クロロ−N−[4−(5,6−ジヒドロ−4H−シクロペンタピラゾール−2−イルメチル)−シクロヘキシル]−2−メチル−ニコチンアミド:
1H NMR (500MHz, DMSO) δ 8.52 (1H, d), 8.40 (1H, d), 7.78 (1H, d), 7.27 (1H, s), 3.83 (2H,d) 3.65 (1H, m), 2.53 (2H, m), 2.48 (3H, s), 2.30 (2H, m), 1.89 (2H, m), 1.71 (1H, m), 1.58 (2H, m), 1.20 (2H, m), 1.05 (2H, m)。
【0161】
5−クロロ−2−メチル−ニコチン酸から、実施例3.1および3.2に類似した方法ににより、“中間体の製造”の項に記載した適当なアミンを使用して、下の表に示した実施例化合物(表3)を製造した。
【0162】
【表12】

【表13】

【表14】

【表15】

【0163】
実施例4.1
trans−2−クロロ−N−{4−[3−(4−メトキシ−フェニル)−5−メチル−ピラゾール−1−イルメチル]−シクロヘキシル}−5−トリフルオロメチル−ベンズアミド
【化20】

5−(4−メトキシフェニル)−3−メチル−1H−ピラゾール(91mg、0.483mmol)を乾燥DMF(2ml)に溶解した。フラスコにNを通気し、溶液をNaH(鉱油中60%)(19.33mg、0.483mmol)で処理し、RTで〜10分間撹拌した。trans−メタンスルホン酸4−(2−クロロ−5−トリフルオロメチル−ベンゾイルアミノ)−シクロヘキシルメチルエステル(中間体G)(100mg、0.242mmol)を添加し、混合物を50℃で4時間加熱した。RTに冷却後、混合物をEtOAc/HO(20ml)で希釈し、分液漏斗に移した。有機層を分離し、塩水で洗浄し、乾燥させ(MgSO)、真空で濃縮して、褐色油状物を得た。粗生成物をEtOAc/イソヘキサンで溶出するシリカクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を白色固体として得た;LCMS Rt = 1.39 min, [M+H]+ 506.3; 方法2minLC_30_v002. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.9 (1H, s), 7.7 (1H, d), 7.6 (1H, d), 7.55 (1H, d), 6.95 (2H, d), 6.25 (1H, s), 5.95 (1H, d), 4.0 (1H, m), 3.95 (2H, d), 3.85 (3H, s), 2.3 (3H, s), 2.2 (2H, d), 2.1 (1H, m), 1.8 (2H, d), 1.25 (4H, m)。
【0164】
実施例4.1の方法に準じて、trans−メタンスルホン酸4−(2−クロロ−5−トリフルオロメチル−ベンゾイルアミノ)−シクロヘキシルメチルエステル(中間体G)またはtrans−メタンスルホン酸4−[(5−クロロ−2−メチル−ピリジン−3−カルボニル)−アミノ]−シクロヘキシルメチルエステル(中間体F)(その製造は“中間体の製造”の項に記載)および適当なピラゾールから、下の表に示した実施例化合物(表4)を製造した。
【0165】
【表16】

【表17】

【0166】
実施例5.1
trans−2−クロロ−N−[4−(3,5−ジエチル−ピラゾール−1−イルメチル)−シクロヘキシル]−5−トリフルオロメチル−ベンズアミド
【化21】

3,5−ジエチル−1H−ピラゾール(26.5mg、0.20mmol)のアセトニトリル(2ml)溶液をNaH(油中60%)(9mg、0.22mmol)で処理し、反応混合物をRTで10分間撹拌した。trans−(4−(2−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ベンズアミド)シクロヘキシル)メチルトリフルオロメタンスルホネート(中間体I)(100mg、0.20mmol)を添加し、混合物をRTで1時間撹拌した。溶媒を真空で除去し、反応混合物をDCMおよび飽和NaHCOに分配した。有機相を相分離器を通し、溶媒を真空で除去した。生成物をイソヘキサン→EtOAcで溶出するシリカクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を得た;LCMS Rt = 2.59 min; [M+H]+ 442.51. 方法LowpH_v002
1H NMR (d6-DMSO, 400MHz) δ 8.48 (1H, d), 7.80 (1H, m), 7.72 (2H, m), 3.75 (2H, d), 3.69 (1H, m), 2.10 (3H, s), 2.01 (3H, s), 1.90 (2H, m), 1.82 (3H, s), 1.70 (1H, m), 1.58 (2H, m), 1.20 (2H, m), 1.10 (2H, m)。
【0167】
実施例5.1の方法に準じて、trans−(4−(2−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ベンズアミド)シクロヘキシル)メチルトリフルオロメタンスルホネート(中間体I)および適当なピラゾールから、下の表に示した実施例化合物(表5)を製造した。
【0168】
【表18】

【表19】

【表20】

【表21】

【表22】

【表23】

【表24】

【表25】

【表26】

【0169】
実施例5.21
trans−2−クロロ−N−[4−(4−クロロ−3−ヒドロキシメチル−ピラゾール−1−イルメチル)−シクロヘキシル]−5−トリフルオロメチル−ベンズアミド
【化22】

工程1:4−クロロ−1−((trans−4−(2−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ベンズアミド)シクロヘキシル)メチル)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸エチル
trans−(4−(2−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ベンズアミド)シクロヘキシル)メチルトリフルオロメタンスルホネート(中間体I)および4−クロロ−1H−ピラゾール−3−カルボン酸エチルエステル(WO2009123714の52〜53頁に従い製造)から、実施例5.1に準じて表題化合物を製造する;1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.9 (1H, s), 7.7 (3H, m), 4.4 (2H, q), 4.1 (2H, d), 3.8 (1H, m), 2.1 (2H, d), 1.9 (1H, m), 1.7 (2H, d), 1.4 (5H, m), 1.2 (2H, m)。
【0170】
工程2:trans−2−クロロ−N−[4−(4−クロロ−3−ヒドロキシメチル−ピラゾール−1−イルメチル)−シクロヘキシル]−5−トリフルオロメチル−ベンズアミド
冷却した(0℃)4−クロロ−1−((trans−4−(2−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ベンズアミド)シクロヘキシル)メチル)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸エチル(工程1)(40mg、0.081mmol)のTHF(1ml)溶液をLiAlH(6.1mg、0.162mmol)で処理し、0℃で撹拌した。3時間後、灰色懸濁液が形成した。反応物を水(THF 5ml中0.1ml)、1M NaOH(0.1ml)および水(0.3ml)で反応停止させた。反応混合物を一夜撹拌し、RTに温めた。得られた混合物を濾過し、濾液を真空で濃縮した。粗生成物をEtOで摩砕して、表題化合物を白色固体として得た;1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.5 (1H, d), 7.9 (1H, s), 7.8 (1H, d), 7.7 (2H, d), 5.0 (1H, s), 4.4 (2H, s), 3.9 (2H, d), 3.7 (1H, m), 1.9 (2H, d), 1.7 (1H, m), 1.6 (2H, d), 1.2 (2H, m), 1.1 (2H, m). LC-MS:Rt 2.47 分間; MS m/z 450.5 [M+H]+; 方法LowpH_v002。
【0171】
中間体の製造
中間体A
trans−tert−ブチル4−(ヒドロキシメチル)シクロヘキシルカルバメート
工程1:trans−4−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)シクロヘキサンカルボン酸メチル:
【化23】

trans−4−アミノシクロヘキサンカルボン酸メチル(43g、222mmol)をMeOH(500ml)に添加して、無色溶液を得た。溶液を10℃に冷却し、トリエチルアミン(46.4ml、333mmol)を滴下し、二炭酸ジ−tert−ブチル(53.3g、244mmoL)のMeOH(400ml)溶液を20分間かけて滴下した。反応物を室温に温め、室温で一夜撹拌した。混合物を減圧下に蒸発乾固した。得られた無色固体をEtOAc(1000ml)に溶解し、得られた溶液を連続的に10%クエン酸溶液(100ml)、飽和重炭酸ナトリウム溶液(2×100ml)および飽和塩水(100ml)で洗浄し、乾燥させ(MgSO)、減圧下蒸発させて、無色固体を得た。
【0172】
工程2:trans−tert−ブチル4−(ヒドロキシメチル)シクロヘキシルカルバメート
trans−4−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)シクロヘキサンカルボン酸メチル(55.5g、216mmol)をエタノール(900ml)およびTHF(100ml)に懸濁し、混合物を5℃に冷却した。顆粒状塩化カルシウム(47.9g、431mmol)を少しずつ添加して、乳様懸濁液を得た。水素化ホウ素ナトリウム(32.6g、863mmol)を25分間かけて、5℃で少しずつ添加した。反応混合物(白色エマルジョン)を5℃で1時間撹拌し、水浴を除き、反応混合物を室温に温め、室温で一夜撹拌した。反応混合物を10℃に冷却し、5%炭酸カリウム(200ml)を溶液のpHが11になるまで滴下した。形成した無色沈殿を濾別した。固体を酢酸エチル(2000ml)および水(500ml)と撹拌した。有機層を分離し、0.5M HCl(200ml)で洗浄し、水(2×200ml)および飽和塩水(100ml)で洗浄した。有機溶液を無水MgSOで乾燥させ、濾過し、蒸発させて、白色固体を得た。固体を、定量になるまで一夜高真空で乾燥させた;[M+H]+230。
【0173】
中間体B
trans−4−(3,5−ジエチル−ピラゾール−1−イルメチル)−シクロヘキシルアミン
【化24】

工程1:trans−トリフルオロ−メタンスルホン酸4−tert−ブトキシカルボニルアミノ−シクロヘキシルメチルエステル
trans−tert−ブチル4−(ヒドロキシメチル)シクロヘキシルカルバメート(中間体A)(1.00g、4.36mmol)をDCM(50ml)およびピリジン(0.41g、5.23mmol)と共にフラスコに仕込んだ。反応混合物を0℃に冷却し、トリフル酸無水物(1.35g、4.80mmol)を滴下した。反応混合物を0℃で1時間撹拌し、DCMおよび飽和塩化アンモニウムに分配した。有機相をMgSOで乾燥させ、濾過し、溶媒を真空で氷冷水浴上で除去して、ベージュ色固体を得た。生成物をイソヘキサン/EtOAcで溶出するシリカクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を得た;1H NMR (d6-DMSO, 400MHz) δ 6.72 (1H, d), 4.09 (2H, d), 3.03 (1H, m), 1.80 (2H, m), 1.70 (2H, m), 1.59 (1H, m), 1.38 (9H, s), 1.12 (2H, m), 1.01 (2H, m)。
【0174】
工程2:trans−[4−(3,5−ジエチル−ピラゾール−1−イルメチル)−シクロヘキシル]−カルバミン酸tert−ブチルエステル
3,5−ジエチル−1H−ピラゾール(34.4mg、0.28mmol)をバイアルにMeCN(2ml)と共に仕込んだ。NaH(油中60%)(12.2mg、0.30mmol)を添加し、反応混合物をRTで10分間撹拌した。trans−トリフルオロ−メタンスルホン酸4−tert−ブトキシカルボニルアミノ−シクロヘキシルメチルエステル(100mg、0.28mmol)を添加し、混合物をRTで1時間撹拌した。溶媒を真空で除去し、反応混合物をDCMおよび水に分配した。有機相を相分離器を通し、溶媒を真空で除去した。生成物をイソヘキサン/EtOAcで溶出するシリカクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を得た;1H NMR (d6-DMSO, 400MHz) δ 6.65 (1H, d), 5.80 (1H, s), 3.71 (2H, d), 3.13 (1H, m), 2.50 (4H, m), 1.74 (2H, m), 1.64 (1H, m), 1.50 (2H, m), 1.35 (9H, s), 1.11 (6H, m), 1.02 (4H, m)。
【0175】
工程3:trans−4−(3,5−ジエチル−ピラゾール−1−イルメチル)−シクロヘキシルアミン塩酸塩
trans−[4−(3,5−ジエチル−ピラゾール−1−イルメチル)−シクロヘキシル]−カルバミン酸tert−ブチルエステル(80mg、0.24mmol)をMeOH(1ml)に溶解した。4M HCl/ジオキサン(1ml)を添加し、RMをRTで2時間撹拌した。溶媒を真空で除去して、表題生成物を得て、それをさらに精製せずに使用した;LC-MS Rt 1.59mins [M+H]+ 236。
【0176】
中間体BB
trans−(4−アミノ−シクロヘキシルメチル)−(3−クロロ−6−メトキシ−ピリジン−2−イル)−アミン
工程1:N−(3−クロロ−6−メトキシピリジン−2−イル)−2,2,2−トリフルオロアセトアミド
0℃に冷却している3−クロロ−6−メトキシ−ピリジン−2−イルアミン(市販品)(500mg、3.15mmol)の乾燥THF(20ml)およびピリジン(374mg、4.73mmol)を、トリフルオロ酢酸無水物(728mg、3.47mmol)の滴下により処理した。反応混合物を0℃で1時間撹拌し、真空で濃縮した。混合物をDCMおよび水に分配した。有機相を水および塩水で洗浄し、MgSOで乾燥させ、濾過し、溶媒を真空で除去した。EtOAc/イソヘキサンで溶出するシリカクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を得た;
H NMR(d6-DMSO, 400MHz) δ 11.84 (1H, s), 7.98 (1H, d), 6.94 (1H, d), 3.87 (3H, s)。
【0177】
工程2:(4−アミノ−シクロヘキシルメチル)−(3−クロロ−6−メトキシ−ピリジン−2−イル)−アミン
この化合物を、N−(3−クロロ−6−メトキシピリジン−2−イル)−2,2,2−トリフルオロアセトアミド(中間体BB 工程1)およびtrans−トリフルオロ−メタンスルホン酸4−tert−ブトキシカルボニルアミノ−シクロヘキシルメチルエステル(中間体B 工程1)から、中間体B 工程2および3に準じて製造した;1H NMR(d6-DMSO, 400MHz) δ 7.86 (3H, br), 7.42 (1H, d), 6.48 (1H, t), 5.91 (1H, d), 3.77 (3H, s), 3.21 (2H, t), 2.92 (1H, m), 1.94 (2H, m), 1.78 (2H, m), 1.59 (1H, m), 1.28 (2H, m), 1.01 (2H, m)。
【0178】
ピラゾロメチルシクロヘキシルアミン類
最終化合物の合成に使用するピラゾロメチルシクロヘキシルアミン類を、中間体Bに準じて、3,5−ジエチル−1H−ピラゾール(工程2)を適当なピラゾールに置き換えて製造した。ピラゾール類は市販のものかまたは、適当な市販の出発物質から次の方法に従いまたはそれらの組合せにより製造した:
【0179】
ピラゾールA
4−クロロ−3,5−d−ジメチル−1H−ピラゾール
工程1:d−ペンタン−2,4−ジオン
ペンタン−2,4−ジオン(10.00g、100mmol)および炭酸カリウム(1.00g、7.25mmol)を、酸化重水素(50ml)と共にフラスコに仕込み、反応混合物を120℃で18時間加熱した。生成物をEtOで抽出し、MgSOで乾燥させ、溶媒を真空で除去した(加熱なし、300mbar)。得られた生成物を再び上記と同じ条件を使用して重水素化して、表題化合物を得て、それをさらに精製せずに次工程に使用した。
【0180】
工程2:3,5−d−ジメチル−1H−ピラゾール
−ペンタン−2,4−ジオン(1.50g、13.9mmol)をMeOH(10ml)に溶解した。ヒドラジン一水和物(1.04g、20.8mmol)を添加し、反応混合物をRTで1時間撹拌した。溶媒を真空で除去し、粗生成物をDCMに溶解し、乾燥させ(MgSO)、濾過し、真空で濃縮して、表題化合物を得た;1H NMR (d6-DMSO, 400MHz) 12.00 (1H, br), 5.72 (1H, s)。
【0181】
工程3:4−クロロ−3,5−d−ジメチル−1H−ピラゾール
3,5−d−ジメチル−1H−ピラゾール(500mg、4.89mmol)をクロロホルム(10ml)に溶解した。N−クロロスクシンイミド(653mg、4.89mmol)を添加し、反応混合物をRTで1時間撹拌した。混合物をクロロホルムおよび水に分配した。有機相を水、塩水で洗浄し、乾燥させ(MgSO)、濾過し、溶媒を真空で除去して、表題化合物を得て、それをさらに精製せずに使用した。
【0182】
ピラゾールB
5−メチル−4−ピリジン−3−イル−1H−ピラゾール−3−イルアミン
【化25】

工程1:3−オキソ−2−ピリジン−3−イル−ブチロニトリル
2−(ピリジン−3−イル)アセトニトリル(7.00g、59.3mmol)をTHF(100ml)に溶解した。NaH(油中60%)(5.93g、148mmol)をゆっくり添加し、反応混合物をRTで1時間撹拌した(連続的に穏やかなガス発生)。EtOAc(1ml)を添加し、混合物を発熱反応が起きなくなるまで撹拌した。EtOAc(7mL)を穏やかな加熱を維持するために添加した。反応をRTで2時間撹拌し、THFの約75%を真空で除去した。得られた混合物をEtOおよび水に分配し、水相をEtO(2×50mL)で洗浄した。水相を1M HClで酸性化し、生成物をEtOAcで抽出した。相当量の固体が2層間に徐々に形成された。この物質を濾取し、乾燥させた。
有機相を水および塩水で洗浄し、乾燥させ(MgSO)、濾過し、溶媒を真空で除去した。濾過し、抽出した物質を合わせて、表題化合物を得て、それをさらに精製せずに次工程に使用した;1H NMR (d6-DMSO, 400MHz) δ 13.00 (1H, br), 9.03 (1H, s), 8.30 (1H, m, 8.03 (1H, m), 7.49 (1H, m), 2.29 (3H, s). LCMS Rt = 0.81 分間; [M+H]+161; 方法LowpH_v002。
【0183】
工程2:5−メチル−4−ピリジン−3−イル−1H−ピラゾール−3−イルアミン
3−オキソ−2−ピリジン−3−イル−ブチロニトリル(工程1)(1.00g、6.49mmol)をEtOH(10ml)および水(2ml)に溶解した。ヒドラジンヒドロブロマイド(2.82g、24.97mmol)を添加し、反応混合物を1時間加熱還流した。溶媒を真空で除去し、残留物をEtOAcおよび飽和NaHCOに分配した。有機相を水および塩水で洗浄し、乾燥させ(MgSO)、濾過し、溶媒を真空で除去して、表題化合物を得て、それをさらに精製せずに使用した;1H NMR (d6-DMSO, 400MHz) δ 11.51 (1H, br), 8.60 (1H, m), 8.40 (1H, m), 7.72 (1h, m), 7.39 (1H, m), 4.60 (2H, br), 2.19 (3H, s)。
【0184】
ピラゾールC
4−(2−クロロ−4−メトキシ−フェニル)−5−メチル−1H−ピラゾール−3−イルアミン
【化26】

酢酸(1.3ml、22.36mmol)を、撹拌中の2−(2−クロロ−4−メトキシフェニル)−3−オキソブタンニトリル(2.0g、8.94mmol)およびヒドラジン水和物(0.65ml、13.41mmol)の乾燥トルエン(25ml)懸濁液に添加した。反応混合物を20時間加熱還流した。溶媒を真空で除去し、残留物を2M HClおよびEtOAcに分配した。有機抽出物を2M HClで数回抽出し、廃棄した。酸性抽出物をNaHCOで中和し、EtOAcで3回再抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ(MgSO)、溶媒を除去して、表題化合物を粘性ガム状物として得た。さらなる精製は行わなかった;LCMS:Rt 1.19 分間; [M+H]+ 238.1 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 1.95 (3H, s), 3.80 (3H, s), 4.1 (2H, br m), 6.92 (1H, s), 7.10 (1H, s), 7.20 (1H, d)。
【0185】
ピラゾールD
3−(5−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−ピリジン
【化27】

工程1:1−ピリジン−3−イル−ブタン−1,3−ジオン
冷却した(0℃)ニコチン酸エチル(3.00g、2.71ml、19.65mmol)のTHF(10ml)溶液を水素化ナトリウム(60%、1.572g、39.3mmol)で処理し、アセトン(2.282g、39.3mmol、2.89ml)のTHF(10ml)溶液を滴下した。混合物を3時間加熱還流し、RTに冷却した。混合物を2M HClで〜pH5に酸性化し、EtOAcおよび水に分配した。有機相を分離し、水、塩水で洗浄し、乾燥させ(MgSO)、濾過し、溶媒を真空で除去した。イソヘキサン/EtOAcで溶出するシリカクロマトグラフィーにより、表題化合物を得た;1H NMR (CDCl3, 400MHz)δ 15.97 (1H, s), 9.10 (1H, s), 8.78 (1H, d), 8.22 (1H, d), 7.49 (1H, t), 6.21(1H, s), 2.25 (3H, s). LCMS Rt = 1.13 分間; [M+H]+164.21; 方法LowpH_v002。
【0186】
工程2:3−(5−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−ピリジン
1−ピリジン−3−イル−ブタン−1,3−ジオン(工程1)(500mg、3.06mmol)をMeOH(20ml)に溶解した。ヒドラジン一水和物(230mg、223μl、4.60mmol)を添加し、得られた混合物をRTで1時間撹拌した。RTに冷却後、溶媒を真空で除去した。粗残留物をDCMに溶解し、乾燥させ(MgSO)、濾過し、真空で濃縮して、表題化合物を得て、それをさらに精製せずに使用した。
1H NMR (CDCl3, 400MHz)δ 12.70 (1H, s), 9.96 (1H, s), 8.48 (1H, t), 8.09 (1H, t), 7.39 (1H, s), 6.56 (1H, s), 2.25 (3H, s); LCMS Rt = 0.98 分間; [M+H]+161.13; 方法LowpH_v002。
【0187】
ピラゾールE
4−ジュウテロ−3,5−ジメチル−1H−ピラゾール
4−ブロモ−3,5−ジメチル−1H−ピラゾール(500mg、2.86mmol)および亜鉛末(373mg、5.71mmol)を、マイクロ波バイアル中に、20%NaODのDO(10ml)溶液と共に仕込んだ。反応混合物を80℃で2時間撹拌し、2M DClのDO(25ml)溶液に注いだ。混合物をEtOAcで抽出し、合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し、乾燥させ(MgSO)、溶媒を真空で除去した。生成物をイソヘキサン→EtOAcで溶出するシリカクロマトグラフィーで精製して、表題生成物を得た;1H NMR (d6-DMSO, 400MHz) 11.97 (1H, s), 2.11 (6H, s)。
【0188】
ピラゾールF
4−クロロ−2H−ピラゾール−3−カルボン酸エチルエステル
【化28】

この化合物をWO2009123714の52〜53頁に従い製造した。
【0189】
中間体C
5−クロロ−2−メチルニコチノイルクロライド
【化29】

5−クロロ−2−メチル−ニコチン酸(4.15g、24.2mmol)をDCM(100ml)および塩化オキサリル(3.68g、29mmol)と共にフラスコに仕込んだ。DMF(200μl)を添加し、反応混合物をRTで1時間撹拌した(ガス発生)。混合物を濾過し、溶媒を真空で除去して、表題生成物を得て、それをさらに精製せずに使用した。
【0190】
中間体D
trans−2−クロロ−N−(4−ホルミル−シクロヘキシル)−5−トリフルオロメチル−ベンズアミド
【化30】

工程1:trans−4−(2−クロロ−5−トリフルオロメチル−ベンゾイルアミノ)−シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル
【化31】

撹拌中のtrans−4−アミノ−シクロヘキシルカルボン酸メチルエステルヒドロクロライド(6.7g、34.7mmol)の乾燥THF(90ml)懸濁液に、窒素雰囲気下、トリエチルアミン(12ml、86.8mmol)を添加した。懸濁液を0℃に冷却し、2−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ベンゾイルクロライド(8.85g、36.4mmol)の乾燥THF(40ml)溶液を20分間かけて滴下した。得られた濃い、無色スラリーを0〜5℃で30分間撹拌し、室温に温め、室温で1時間撹拌した。水(5ml)のTHF(45ml)溶液の滴下により反応停止させて、透明溶液を得た。これを水(100ml)および酢酸エチル(300ml)で希釈した。二相混合物を5分間撹拌し、有機相を分離し、連続的に水(100ml)、飽和重炭酸ナトリウム(100ml)および飽和塩水(100ml)で洗浄し、乾燥させ(MgSO)、濾過し、蒸発させて、無色固体を得た;[M+H]+364。
【0191】
工程2:trans−2−クロロ−N−(4−ヒドロキシメチル−シクロヘキシル)−5−トリフルオロメチル−ベンズアミド
【化32】

trans−4−(2−クロロ−5−トリフルオロメチル−ベンゾイルアミノ)−シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル(工程1)(95.2g、0.26mol)の乾燥THF(1000ml)溶液に、窒素下、0℃でリチウムアルミニウムハイドライドペレット(20g、0.53mol)を少量ずつ3時間かけて添加した。反応混合物を0℃でさらに2時間撹拌し、0℃で水(40ml)のTHF(60ml)溶液の添加により注意深く反応停止させ、さらにTHF(500ml)を添加して、懸濁液の移動性を維持した。最後に、1M 水酸化ナトリウム溶液(80ml)を0℃で添加して、無色懸濁物を含む黄色溶液を得た。反応物をセライト(登録商標)パット(濾材)で濾過して、無機塩類を除去した。セライト(登録商標)パッド/塩類をEtOAc(500ml)、EtOAc:THF(1:1; 300ml)で洗浄した。有機物を合わせ、さらにEtOAc(600ml)で希釈し、飽和塩水(600ml)で洗浄した。有機層を乾燥させ(NaSO)、濾過し、スラリーが得られるまで減圧下に濃縮した。EtOをスラリーに添加し、それを5分間撹拌し、濾過して、無色固体を回収した。固体をイソヘキサンで洗浄し、35℃で真空下に乾燥させて、求める生成物を得た。
【0192】
工程3:trans−2−クロロ−N−(4−ホルミル−シクロヘキシル)−5−トリフルオロメチル−ベンズアミド
【化33】

撹拌中のtrans−2−クロロ−N−(4−ヒドロキシメチル−シクロヘキシル)−5−トリフルオロメチル−ベンズアミド(工程2)(24g、71.5mmol)のDCM(72ml)懸濁液に、N下、RTで、トリエチルアミン(29.7ml、214mmol)、DMSO(24ml)を添加し、ほとんど均質な溶液を得た。混合物を0℃(氷/塩浴)に冷却し、これに三酸化硫黄−ピリジン複合体(34.1g、214mmol)のDMSO(30ml):DCM(20ml)溶液/懸濁液を〜90分間かけて滴下した。混合物を0〜5℃で1時間撹拌し、RTに2時間かけて温めた。混合物を氷浴中0℃に冷却し、1M HCl(水溶液)(40ml)を30分間かけて滴下した。混合物を水(60ml)およびDCM(150ml)で希釈した。2M HClを添加して、pHを〜1−2にした。有機相を分離し、再び2M HCl(100ml)、飽和NaHCO(100ml)で洗浄した。有機層をEtOAc(800ml)で希釈し、RTで激しく撹拌した。混合物を濾過して、工程中の幾分かの不要物を除去した。透明になった二相混合物を分離し、有機(EtOAc)層を乾燥させ(MgSO)、濾過し、濃縮して、灰白色固体を得た。粗固体をジエチルエーテル(500ml)に懸濁し、摩砕して、幾分かの褐色/黄色の物を除去した。固体を沈降させ、液体を傾捨した。固体をイソヘキサン(300ml)で、同じ方法を使用して2回摩砕し、固体を小フラスコのイソヘキサンスラリーに移し、真空で乾燥させて、灰白色固体を得た;[M+H]+334
【0193】
中間体E
trans−5−クロロ−N−(4−ホルミル−シクロヘキシル)−2−メチル−ニコチンアミド
【化34】

工程1:trans−4−[(5−クロロ−2−メチル−ピリジン−3−カルボニル)−アミノ]−シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル
trans−4−アミノ−シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル(2.14g、11.05mmol)をTHF(50ml)およびEtN(2.79g、27.6mmol)に懸濁し、0℃に冷却した。5−クロロ−2−メチルニコチノイルクロライド(中間体C)(2.20g、11.05mmol)をゆっくり少しずつ添加し、反応混合物をRTで2時間撹拌した。反応混合物をEtOAcおよび1M HClに分配した。有機相を水、塩水で洗浄し、MgSOで乾燥させ、濾過し、溶媒を真空で除去して、表題生成物を得て、それをさらに精製せずに次工程に使用した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.53 (1H, d), 7.42 (1H, 5), 7.80 (1H, d), 3.70 (1H, m), 3.60 (3H, s), 2.49 (3H, s), 2.29 (1H, m), 1.95 (4H, m), 1.42 (2H, m), 1.29 (2H, m); [M+H]+311.26。
【0194】
工程2:trans−5−クロロ−N−(4−ヒドロキシメチル−シクロヘキシル)−2−メチル−ニコチンアミド
trans−4−[(5−クロロ−2−メチル−ピリジン−3−カルボニル)−アミノ]−シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル(工程1)(2.20g、7.08mmol)を、乾燥THF(100ml)と共にフラスコに仕込んだ。これを0℃に冷却し、リチウムアルミニウムハイドライド(0.537g、14.16mmol)を添加した。反応混合物をRTで2時間撹拌し、水(0.5ml)、2M NaOH(0.5ml)および再び水(1.5ml)で反応停止させた。固体をセライト(登録商標)(濾材)で濾過し、濾液をEtOAcおよび水に分配した。有機相を水および塩水で洗浄し、MgSOで乾燥させ、濾過し、溶媒を真空で除去して、表題生成物を得て、それをさらに精製せずに次工程に使用した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.53 (1H, d), 8.38 (1H, d), 7.79 (1H, d), 4.40 (1H, t), 3.66 (1H, m), 3.21 (2H, t), 2.47 (3H, s), 1.92 (2H, m), 1.78 (2H, m), 1.31 (1H, m), 1.22 (2H, m), 0.98 (2H, m). [M+H]+283.30。
【0195】
工程3:trans−5−クロロ−N−(4−ホルミル−シクロヘキシル)−2−メチル−ニコチンアミド
この化合物を、trans−5−クロロ−N−(4−ヒドロキシメチル−シクロヘキシル)−2−メチル−ニコチンアミドから、中間体Dに準じて製造した;1H NMR (d6-DMSO, 400MHz) δ 9.60 (1H, s), 8.56 (1H, d), 8.45 (1H, d), 7.81 (1H, d), 3.70 (1H, m), 2.50 (3H, s), 2.23 (1H, m), 1.98 (4H, m), 1.31 (4H, m); LCMS Rt = 1.92 min, [M+H]+ 281.28; 方法LowpH_v002。
【0196】
中間体F
trans−メタンスルホン酸4−[(5−クロロ−2−メチル−ピリジン−3−カルボニル)−アミノ]−シクロヘキシルメチルエステル
trans−5−クロロ−N−(4−ヒドロキシメチル−シクロヘキシル)−2−メチル−ニコチンアミド(中間体E、工程2)(100mg、0.354mmol)およびピリジン(3.6ml)の乾燥DCM(3.5ml)溶液を、窒素下、約0℃に氷−水浴を使用して冷却した。メタンスルホニルクロライド(0.030ml、0.389mmol)を滴下した。反応混合物を室温に温め、この温度で4時間撹拌した。飽和NHClを室温で添加して反応停止させ、ジエチルエーテル(3×20ml)で抽出した。EtO抽出物を合わせ、飽和塩水(20ml)で洗浄し、乾燥させ(MgSO)、濾過し、蒸発させて、表題化合物を無色固体として得た。LCMS 361.2/363.2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.52 (1H, d), 7.65 (1H, d), 5.68 (1H, br d), 4.09 (2H, d), 3.96 (1H, m), 3.04 (3H, s), 2.65 (3H, s), 2.21 (2H, m), 1.96 (2H, m), 1.79 (1H, m), 1.27 (4H, m)。
【0197】
中間体G
trans−メタンスルホン酸4−(2−クロロ−5−トリフルオロメチル−ベンゾイルアミノ)−シクロヘキシルメチルエステル
trans−2−クロロ−N−(4−ヒドロキシメチル−シクロヘキシル)−5−トリフルオロメチル−ベンズアミド(中間体D、工程2)(1g、2.98mmol)をDCMに懸濁した。THF(6ml)を添加して、アルコールを可溶化した。混合物を0℃に冷却し、トリエチルアミン(0.623ml、4.47mmol)を添加し、メタンスルホニルクロライド(0.255ml、3.28mmol)を滴下した。反応混合物をRTに温め、一夜撹拌し、DCM(50ml)で希釈した。混合物を水、1M HClおよび塩水で洗浄した。有機部分を乾燥させ(MgSO)、減圧下で減少させて、表題化合物を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.82 (1H, s), 7.53 (1H, d), 7.45 (1H, d), 5.91 (1H, d), 4.00 (2H, d), 3.90 (1H, m), 2.94 (3H, s), 2.14 (2H, m), 1.86 (2H, m), 1.71 (1H, m), 1.19 (4H, m)。
【0198】
中間体H
trans−4−(5,6−ジヒドロ−4H−シクロペンタピラゾール−1−イルメチル)−シクロヘキシルアミン
この化合物を、中間体Bに準じて、3,5−ジエチル−1H−ピラゾールを2,4,5,6−テトラヒドロシクロペンタ[c]ピラゾールに置き換えて製造した;LCMS Rt = 1.39 min, [M+H]+ 234.29; 方法LowpH_v002。
【0199】
中間体I
トリフルオロメタンスルホン酸trans−(4−(2−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ベンズアミド)シクロヘキシル)メチル
trans−2−クロロ−N−(4−ヒドロキシメチル−シクロヘキシル)−5−トリフルオロメチル−ベンズアミド(中間体D 工程2)(1.00g、2.98mmol)のDCM(25ml)をピリジン(0.28g、3.57mmol)で処理し、反応混合物を0℃に冷却した。トリフルオロメタンスルホン酸無水物(0.92g、3.28mmol)をゆっくり添加し、反応混合物を0℃で1時間撹拌し。飽和NHClを0で添加して反応停止させ、DCM(3×10ml)で抽出した。DCM抽出物を合わせ、飽和塩水(10ml)で洗浄し、乾燥させ(MgSO)、濾過し、蒸発させて、表題化合物を薄黄色固体として得た;1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.50 (1H, d), 7.80 (1H, m) 7.72 (2H, m), 4.11 (2H, d), 3.68 (1H, m), 1.95 (2H, m), 1.78 (2H, m), 1.65 (1H, m), 1.25 (2H, m), 1.11 (2H, m)。
【0200】
中間体J
ベンゼンスルホン酸trans−(4−(2−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ベンズアミド)シクロヘキシル)メチル4−メチル
trans−2−クロロ−N−(4−ヒドロキシメチル−シクロヘキシル)−5−トリフルオロメチル−ベンズアミド(中間体D 工程2)(1.00g、2.98mmol)をDCM(40ml)およびピリジン(10ml)に溶解した。塩化トシル(0.85g、4.47mmol)を添加し、反応混合物をRTで一夜撹拌した。混合物をDCMおよび1M HClに分配した。有機相を水および塩水で洗浄し、MgSOで乾燥させ、濾過し、溶媒を真空で除去した。得られた固体をイソヘキサン:EtOAc − 4:1で摩砕して、表題化合物を得た;1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.48 (1H, d), 7.80 (3H, m), 7.72 (2H, d), 7.49 (2H, d), 3.85 (2H, d), 3.60 (1H, m), 2.41 (3H, s), 1.89 (2H, m), 1.68 (2H, m), 1.53 (1H, m), 1.20 (2H, m), 1.00 (2H, m)。
【0201】
生物学的データ:
【表27】

【0202】
【表28】


【特許請求の範囲】
【請求項1】
遊離形または塩形態の式I;
【化1】

〔式中、
は基AまたはB:
【化2】

であり;
ここで、XはハロアルキルC1〜10であり;
はハロゲンであり;
はハロゲンまたはハロアルキルであり;
はアルキルC1〜10であり;
そして
(1)Rが基Aであるとき
は式II
【化3】

の何れかの基であるかまたはRはRおよびそれらが結合している窒素と一体となって式III
【化4】

の何れかの基を形成し;
は水素であるかまたはRおよびそれらが結合している窒素と一体となって式IIIの基を形成し;
はOまたは−CH−であり;
はOまたは−CH−であり;
は場合によりアルコキシC1〜6で置換されていてよいハロフェニルであり;
はアルキルC1〜6であり;
は水素またはピリジン−3−イルであり;
は水素またはメチルであり;
10は−COOHまたは−CHR36COOHであり;
12は水素、アルキルC1〜6、アルコキシC1〜6、ヒドロキシアルキルC1〜6、−CO11または場合によりフルオロで置換されていてよいフェニルであり;
R11はアルキルC1〜6であり;
13は水素、アルキルC1〜6またはクロロであり;
14は水素、アルキルC1〜6、メトキシ、ヒドロキシアルキルC1〜6、エトキシカルボニル、ピリジル、ベンゾ[1,3]ジオキソ−5−イルまたはフェニル(場合によりフルオロ、アルコキシC1〜6で置換されていてよい)であり;
15は水素またはメチルであり;
16、R17、R18、R19、R20は、同一でも異なってもよく、それぞれ水素またはアルキルC1〜6であり;
21はアルキルC1〜6であり;
22はハロアルキルC1〜6であり;
36およびR37は、同一でも異なってもよく、それぞれ水素またはアルキルC1〜6であり;
(2)Rが基Bであるとき:
は式IV
【化5】

の何れかの基であるかまたはRは、Rおよびそれらが結合している窒素と一体となって式V
【化6】

の何れかの基を形成し;
23およびR24は、同一でも異なってもよく、それぞれアルキルC1〜6であり;
25はアルコキシC1〜6であり;
26は水素またはハロゲンであり;
27は水素、アルキルC1〜3、メトキシまたはヒドロキシメチルまたはハロアルキルであり;
28は水素、アルキルC1〜6またはハロゲンであり;
29は水素、アルキルC1〜3、アルコキシC1〜6、ヒドロキシアルキルC1〜6、ハロアルキルC1〜6、ピリジルまたは場合によりフッ素で置換されていてよいフェニルであり;
32およびR33は、同一でも異なってもよく、それぞれ水素またはアルキルC1〜6であり;
35はハロゲンである。〕
の化合物およびその異性体;
ただし、式Iの化合物は次のものではない:
trans−2−クロロ−N−[4−(3,5−ジメチル−ピラゾール−1−イルメチル)−シクロヘキシル]−5−トリフルオロメチル−ベンズアミド;
trans−2−クロロ−N−[4−(3,5−ジ−(d3)−メチル−ピラゾール−1−イルメチル)−シクロヘキシル]−5−トリフルオロメチル−ベンズアミド;
trans−2−クロロ−N−[4−(5−メチル−ピラゾール−1−イルメチル)−シクロヘキシル]−5−トリフルオロメチル−ベンズアミド;
trans−2−クロロ−N−[4−(3−メチル−ピラゾール−1−イルメチル)−シクロヘキシル]−5−トリフルオロメチル−ベンズアミド;
trans−2−クロロ−N−{4−[3−(4−メトキシ−フェニル)−ピラゾール−1−イルメチル]−シクロヘキシル}−5−トリフルオロメチル−ベンズアミド;
trans−5−クロロ−N−[4−(4−クロロ−3,5−ジメチル−ピラゾール−1−イルメチル)−シクロヘキシル]−2
−メチル−ニコチンアミド;
trans−5−クロロ−2−メチル−N−[4−(3,4,5−トリメチル−ピラゾール−1−イルメチル)−シクロヘキシル]−ニコチンアミド;
trans−2−クロロ−N−(4−((4−(4−クロロフェニル)−5−メチル−1H−ピラゾール−3−イルアミノ)メチル)シクロヘキシル)−5−(トリフルオロメチル)ベンズアミド;
trans−2−クロロ−N−{4−[(4−ピリジン−3−イル−2H−ピラゾール−3−イルアミノ)−メチル]−シクロヘキシル}−5−トリフルオロメチル−ベンズアミド;trans−2−クロロ−N−(4−{[4−(4−フルオロ−フェニル)−5−メチル−1H−ピラゾール−3−イルアミノ]−メチル}−シクロヘキシル)−5−トリフルオロメチル−ベンズアミド;
2−クロロ−N−[4−(4−クロロ−3,5−ジメチル−ピラゾール−1−イルメチル)−シクロヘキシル]−5−トリフルオロメチル−ベンズアミド;
2−クロロ−5−トリフルオロメチル−N−[4−(3,4,5−トリメチル−ピラゾール−1−イルメチル)−シクロヘキシル]−ベンズアミド;
2−クロロ−N−[4−(3−フェニル−ピラゾール−1−イルメチル)−シクロヘキシル]−5−トリフルオロメチル−ベンズアミド;
5−クロロ−N−[4−(3,5−ジメチル−ピラゾール−1−イルメチル)−シクロヘキシル]−2−メチル−ニコチンアミド;
trans−5−クロロ−2−メチル−N−[4−(3−メチル−5−トリフルオロメチル−ピラゾール−1−イルメチル)−シクロヘキシル]−ニコチンアミド;および
trans−5−クロロ−2−メチル−N−[4−(5−メチル−3−トリフルオロメチル−ピラゾール−1−イルメチル)−シクロヘキシル]−ニコチンアミド。
【請求項2】
遊離形または塩形態の式VI;
【化7】

〔式中、R、R、XおよびXは請求項1で定義した通りである。〕
の化合物およびその異性体から成る群から選択される、請求項1に記載の化合物。
【請求項3】
遊離形または塩形態の式VII;
【化8】

〔式中、R、R、XおよびXは請求項1で定義した通りである。〕
の化合物およびその異性体から成る群から選択される、請求項1に記載の化合物。
【請求項4】
遊離形または塩形態の式VIII;
【化9】

〔式中、R、R12、R13およびR14は請求項1で定義した通りである。〕
の化合物およびその異性体から成る群から選択される、請求項1に記載の化合物。
【請求項5】
遊離形または塩形態の式IXまたはX;
【化10】

〔式中、R、R17およびR18は請求項1で定義した通りである。〕
の化合物およびその異性体から成る群から選択される、請求項1に記載の化合物。
【請求項6】
遊離形または塩形態の式XI;
【化11】

〔式中、Rは請求項1で定義した通りであり;
XIaは水素、アルキルC1〜6、アルコキシC1〜6、ヒドロキシアルキルC1〜6、−CO11または場合によりフルオロで置換されていてよいフェニルであり;
11はアルキルC1〜6であり;
XIbは水素、重水素、アルキルC1〜6またはクロロであり;
XIcは水素、アルキルC1〜6、メトキシ、ヒドロキシアルキルC1〜6、エトキシカルボニル、ピリジル、ベンゾ[1,3]ジオキソ−5−イルまたはフェニル(場合によりフルオロ、アルコキシC1〜6で置換されていてよい)である;
ただし、RXIa、RXIbおよびRXIcの少なくとも1個以上が重水素を有する。〕
の化合物およびその異性体から成る群から選択される、請求項1に記載の化合物。
【請求項7】
次のものから成る群から選択される、遊離または塩形態の請求項1に記載の化合物:
trans−5−クロロ−N−[4−(4−クロロ−3,5−d6−ジメチル−ピラゾール−1−イルメチル)−シクロヘキシル]−2−メチル−ニコチンアミド;
trans−5−クロロ−N−[4−(3,5−ジエチル−ピラゾール−1−イルメチル)−シクロヘキシル]−2−メチル−ニコチンアミド;
trans−5−クロロ−2−メチル−N−[4−(4,5,6,7−テトラヒドロ−インダゾール−1−イルメチル)−シクロヘキシル]−ニコチンアミド;
trans−5−クロロ−2−メチル−N−[4−(4,5,6,7−テトラヒドロ−インダゾール−2−イルメチル)−シクロヘキシル]−ニコチンアミド;
trans−5−クロロ−2−メチル−N−[4−(5−メチル−3−フェニル−ピラゾール−1−イルメチル)−シクロヘキシル]−ニコチンアミド;
trans−5−クロロ−N−[4−(4−クロロ−5−メチル−3−トリフルオロメチル−ピラゾール−1−イルメチル)−シクロヘキシル]−2−メチル−ニコチンアミド;
trans−5−クロロ−N−[4−(4−クロロ−3−メチル−5−トリフルオロメチル−ピラゾール−1−イルメチル)−シクロヘキシル]−2−メチル−ニコチンアミド;
trans−2−クロロ−N−{4−[3−(4−フルオロ−フェニル)−5−メチル−ピラゾール−1−イルメチル]−シクロヘキシル}−5−トリフルオロメチル−ベンズアミド;
trans−5−クロロ−2−メチル−N−[4−(3,4,5−トリメチル−ピラゾール−1−イルメチル)−シクロヘキシル]−ニコチンアミド;
trans−5−クロロ−N−[4−(5−メトキシ−3−メチル−ピラゾール−1−イルメチル)−シクロヘキシル]−2−メチル−ニコチンアミド;
trans−2−クロロ−N−[4−(4−クロロ−3−メトキシ−5−メチル−ピラゾール−1−イルメチル)−シクロヘキシル]−5−トリフルオロメチル−ベンズアミド;
trans−5−クロロ−N−[4−(3−メトキシ−5−メチル−ピラゾール−1−イルメチル)−シクロヘキシル]−2−メチル−ニコチンアミド;
trans−2−クロロ−N−[4−(4−クロロ−5−メトキシ−3−メチル−ピラゾール−1−イルメチル)−シクロヘキシル]−5−トリフルオロメチル−ベンズアミド;
trans−2−クロロ−N−[4−(3,4−ジメチル−ピラゾール−1−イルメチル)−シクロヘキシル]−5−トリフルオロメチル−ベンズアミド;
trans−2−クロロ−N−[4−(4,5−ジメチル−ピラゾール−1−イルメチル)−シクロヘキシル]−5−トリフルオロメチル−ベンズアミド;
trans−2−クロロ−N−[4−(5,6−ジヒドロ−4H−シクロペンタピラゾール−1−イルメチル)−シクロヘキシル]−5−トリフルオロメチル−ベンズアミド;
trans−2−クロロ−N−[4−(5,6−ジヒドロ−4H−シクロペンタピラゾール−2−イルメチル)−シクロヘキシル]−5−トリフルオロメチル−ベンズアミド;
trans−5−クロロ−N−{4−[(5−エチル−4−メチル−1H−ピラゾール−3−イルアミノ)−メチル]−シクロヘキシル}−2−メチル−ニコチンアミド;
trans−2−クロロ−N−[4−(イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−イルアミノメチル)−シクロヘキシル]−5−トリフルオロメチル−ベンズアミド;
trans−4−{[4−(2−クロロ−5−トリフルオロメチル−ベンゾイルアミノ)−シクロヘキシルメチル]−アミノ}−安息香酸;
trans−(4−{[4−(2−クロロ−5−トリフルオロメチル−ベンゾイルアミノ)−シクロヘキシルメチル]−アミノ}−フェニル)−酢酸;
trans−5−クロロ−2−メチル−N−{4−[(1H−ピラゾロ[4,3−b]ピリジン−3−イルアミノ)−メチル]−シクロヘキシル}−ニコチンアミド;
trans−2−クロロ−N−{4−[(5−メチル−4−ピリジン−3−イル−2H−ピラゾール−3−イルアミノ)−メチル]−シクロヘキシル}−5−トリフルオロメチル−ベンズアミド;
trans−(3−{[4−(2−クロロ−5−トリフルオロメチル−ベンゾイルアミノ)−シクロヘキシルメチル]−アミノ}−フェニル)−酢酸;
trans−5−クロロ−N−{4−[(3−クロロ−6−メトキシ−ピリジン−2−イルアミノ)−メチル]−シクロヘキシル}−2−メチル−ニコチンアミド;
trans−2−クロロ−N−(4−{[4−(2−クロロ−4−メトキシ−フェニル)−5−メチル−1H−ピラゾール−3−イルアミノ]−メチル}−シクロヘキシル)−5−トリフルオロメチル−ベンズアミド;
trans−2−(4−{[4−(2−クロロ−5−トリフルオロメチル−ベンゾイルアミノ)−シクロヘキシルメチル]−アミノ}−フェニル)−プロピオン酸;
trans−5−クロロ−N−{4−[3−(4−フルオロ−フェニル)−5−メチル−ピラゾール−1−イルメチル]−シクロヘキシル}−2−メチル−ニコチンアミド;
trans−5−クロロ−2−メチル−N−[4−(3−メチル−ピラゾール−1−イルメチル)−シクロヘキシル]−ニコチンアミド;
trans−5−クロロ−2−メチル−N−[4−(5−メチル−ピラゾール−1−イルメチル)−シクロヘキシル]−ニコチンアミド;
trans−5−クロロ−2−メチル−N−[4−(5−メチル−3−ピリジン−3−イル−ピラゾール−1−イルメチル)−シクロヘキシル]−ニコチンアミド;
trans−5−クロロ−N−[4−(4−クロロ−5−メトキシ−3−メチル−ピラゾール−1−イルメチル)−シクロヘキシル]−2−メチル−ニコチンアミド;
trans−5−クロロ−N−[4−(4−クロロ−3−メトキシ−5−メチル−ピラゾール−1−イルメチル)−シクロヘキシル]−2−メチル−ニコチンアミド;
trans−5−クロロ−2−メチル−N−[4−(3−メチル−5,6−ジヒドロ−4H−シクロペンタピラゾール−2−イルメチル)−シクロヘキシル]−ニコチンアミド;
trans−5−クロロ−2−メチル−N−[4−(3−メチル−5,6−ジヒドロ−4H−シクロペンタピラゾール−1−イルメチル)−シクロヘキシル]−ニコチンアミド;
trans−5−クロロ−N−[4−(3,4−ジメチル−ピラゾール−1−イルメチル)−シクロヘキシル]−2−メチル−ニコチンアミド;
trans−5−クロロ−N−[4−(4,5−ジメチル−ピラゾール−1−イルメチル)−シクロヘキシル]−2−メチル−ニコチンアミド;
trans−5−クロロ−N−[4−(5,6−ジヒドロ−4H−シクロペンタピラゾール−1−イルメチル)−シクロヘキシル]−2−メチル−ニコチンアミド;
trans−5−クロロ−N−[4−(5,6−ジヒドロ−4H−シクロペンタピラゾール−2−イルメチル)−シクロヘキシル]−2−メチル−ニコチンアミド;
trans−N−[4−(3−ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イル−5−メチル−ピラゾール−1−イルメチル)−シクロヘキシル]−2−クロロ−5−トリフルオロメチル−ベンズアミド;
trans−2−クロロ−N−{4−[3−(4−メトキシ−フェニル)−5−メチル−ピラゾール−1−イルメチル]−シクロヘキシル}−5−トリフルオロメチル−ベンズアミド;
trans−5−クロロ−N−[4−(3,5−d6−ジメチル−ピラゾール−1−イルメチル)−シクロヘキシル]−2−メチル−ニコチンアミド;
trans−2−クロロ−N−(4−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−2−イルメチル−シクロヘキシル)−5−トリフルオロメチル−ベンズアミド;
trans−2−クロロ−N−(4−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−1−イルメチル−シクロヘキシル)−5−トリフルオロメチル−ベンズアミド;
trans−2−クロロ−N−[4−(3,5−ジエチル−ピラゾール−1−イルメチル)−シクロヘキシル]−5−トリフルオロメチル−ベンズアミド;
trans−2−クロロ−N−[4−(4−クロロ−3,5−ジエチル−ピラゾール−1−イルメチル)−シクロヘキシル]−5−トリフルオロメチル−ベンズアミド;
trans−2−クロロ−N−[4−(3−メチル−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−2−イルメチル)−シクロヘキシル]−5−トリフルオロメチル−ベンズアミド;
trans−2−クロロ−N−[4−(3−メチル−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−1−イルメチル)−シクロヘキシル]−5−トリフルオロメチル−ベンズアミド;
trans−2−クロロ−N−[4−(3−ピリジン−4−イル−ピラゾール−1−イルメチル)−シクロヘキシル]−5−トリフルオロメチル−ベンズアミド;
trans−2−クロロ−N−[4−(3−メトキシ−5−メチル−ピラゾール−1−イルメチル)−シクロヘキシル]−5−トリフルオロメチル−ベンズアミド;
trans−2−クロロ−N−[4−(3−メチル−5−フェニル−ピラゾール−1−イルメチル)−シクロヘキシル]−5−トリフルオロメチル−ベンズアミド;
trans−2−クロロ−N−[4−(5−メチル−3−フェニル−ピラゾール−1−イルメチル)−シクロヘキシル]−5−トリフルオロメチル−ベンズアミド;
trans−2−クロロ−N−[4−(5−メトキシ−3−メチル−ピラゾール−1−イルメチル)−シクロヘキシル]−5−トリフルオロメチル−ベンズアミド;
trans−2−クロロ−N−[4−(5−メチル−3−トリフルオロメチル−[1,2,4]トリアゾール−1−イルメチル)−シクロヘキシル]−5−トリフルオロメチル−ベンズアミド;
trans−2−クロロ−N−(4−プリン−9−イルメチル−シクロヘキシル)−5−トリフルオロメチル−ベンズアミド;
trans−2−クロロ−N−[4−(3−メチル−5,6−ジヒドロ−4H−シクロペンタピラゾール−1−イルメチル)−シクロヘキシル]−5−トリフルオロメチル−ベンズアミド;
trans−2−クロロ−N−[4−(3−メチル−5,6−ジヒドロ−4H−シクロペンタピラゾール−2−イルメチル)−シクロヘキシル]−5−トリフルオロメチル−ベンズアミド;
trans−2−クロロ−N−[4−(4−クロロ−3,5−d6−ジメチル−ピラゾール−1−イルメチル)−シクロヘキシル]−5−トリフルオロメチル−ベンズアミド;
trans−2−クロロ−N−[4−(4−メチル−ピラゾール−1−イルメチル)−シクロヘキシル]−5−トリフルオロメチル−ベンズアミド;
trans−2−クロロ−N−(4−ピラゾール−1−イルメチル−シクロヘキシル)−5−トリフルオロメチル−ベンズアミド;
trans−2−クロロ−N−[4−(4,5,6,7−テトラヒドロ−インダゾール−1−イルメチル)−シクロヘキシル]−5−トリフルオロメチル−ベンズアミド;
trans−2−クロロ−N−[4−(4,5,6,7−テトラヒドロ−インダゾール−2−イルメチル)−シクロヘキシル]−5−トリフルオロメチル−ベンズアミド;
trans−2−クロロ−N−[4−(4−クロロ−3−ヒドロキシメチル−ピラゾール−1−イルメチル)−シクロヘキシル]−5−トリフルオロメチル−ベンズアミド;
trans−4−クロロ−1−[4−(2−クロロ−5−トリフルオロメチル−ベンゾイルアミノ)−シクロヘキシルメチル]−1H−ピラゾール−3−カルボン酸エチルエステル;
trans−1−[4−(2−クロロ−5−トリフルオロメチル−ベンゾイルアミノ)−シクロヘキシルメチル]−4−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボン酸エチルエステル;
trans−4−クロロ−2−[4−(2−クロロ−5−トリフルオロメチル−ベンゾイルアミノ)−シクロヘキシルメチル]−2H−ピラゾール−3−カルボン酸エチルエステル;
trans−2−[4−(2−クロロ−5−トリフルオロメチル−ベンゾイルアミノ)−シクロヘキシルメチル]−4−メチル−2H−ピラゾール−3−カルボン酸エチルエステル;
trans−2−クロロ−N−[4−(5−エチル−3−メチル−ピラゾール−1−イルメチル)−シクロヘキシル]−5−トリフルオロメチル−ベンズアミド;
trans−2−クロロ−N−[4−(3−エチル−5−メチル−ピラゾール−1−イルメチル)−シクロヘキシル]−5−トリフルオロメチル−ベンズアミド;
trans−2−クロロ−N−[4−(4−クロロ−5−エチル−3−メチル−ピラゾール−1−イルメチル)−シクロヘキシル]−5−トリフルオロメチル−ベンズアミド;
trans−2−クロロ−N−[4−(4−クロロ−3−エチル−5−メチル−ピラゾール−1−イルメチル)−シクロヘキシル]−5−トリフルオロメチル−ベンズアミド;
trans−2−クロロ−N−[4−(4−クロロ−5−ヒドロキシメチル−ピラゾール−1−イルメチル)−シクロヘキシル]−5−トリフルオロメチル−ベンズアミド;
trans−1−[4−(2−クロロ−5−トリフルオロメチル−ベンゾイルアミノ)−シクロヘキシルメチル]−1H−ピラゾール−3−カルボン酸エチルエステル;
trans−2−[4−(2−クロロ−5−トリフルオロメチル−ベンゾイルアミノ)−シクロヘキシルメチル]−2H−ピラゾール−3−カルボン酸エチルエステル;
trans−N−[4−(3,5−ビス−ヒドロキシメチル−ピラゾール−1−イルメチル)−シクロヘキシル]−2−クロロ−5−トリフルオロメチル−ベンズアミド;
trans−2−クロロ−N−[4−(3−ヒドロキシメチル−5−イソプロピル−ピラゾール−1−イルメチル)−シクロヘキシル]−5−トリフルオロメチル−ベンズアミド;
trans−2−クロロ−N−[4−(3,5−ジイソプロピル−ピラゾール−1−イルメチル)−シクロヘキシル]−5−トリフルオロメチル−ベンズアミド;
trans−2−クロロ−N−[4−(3−メチル−6,7−ジヒドロ−4H−ピラノ[4,3−c]ピラゾール−1−イルメチル)−シクロヘキシル]−5−トリフルオロメチル−ベンズアミド;
trans−2−クロロ−N−[4−(3−メチル−6,7−ジヒドロ−4H−ピラノ[4,3−c]ピラゾール−2−イルメチル)−シクロヘキシル]−5−トリフルオロメチル−ベンズアミド;
trans−2−クロロ−N−[4−(3−エチル−4−メチル−ピラゾール−1−イルメチル)−シクロヘキシル]−5−トリフルオロメチル−ベンズアミド;
trans−2−クロロ−N−[4−(5−エチル−4−メチル−ピラゾール−1−イルメチル)−シクロヘキシル]−5−トリフルオロメチル−ベンズアミド;
trans−5−クロロ−N−[4−(3−エチル−4−メチル−ピラゾール−1−イルメチル)−シクロヘキシル]−2−メチル−ニコチンアミド;
trans−5−クロロ−N−[4−(5−エチル−4−メチル−ピラゾール−1−イルメチル)−シクロヘキシル]−2−メチル−ニコチンアミド;
trans−2−クロロ−N−[4−(5−イソプロピル−4−メチル−ピラゾール−1−イルメチル)−シクロヘキシル]−5−トリフルオロメチル−ベンズアミド;
trans−2−クロロ−N−[4−(3−イソプロピル−4−メチル−ピラゾール−1−イルメチル)−シクロヘキシル]−5−トリフルオロメチル−ベンズアミド;
trans−5−クロロ−N−[4−(3−イソプロピル−4−メチル−ピラゾール−1−イルメチル)−シクロヘキシル]−2−メチル−ニコチンアミド;
trans−N−[4−(3−tert−ブチル−ピラゾール−1−イルメチル)−シクロヘキシル]−2−クロロ−5−トリフルオロメチル−ベンズアミド;
trans−2−クロロ−N−[4−(2−クロロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イルメチル)−シクロヘキシル]−5−トリフルオロメチル−ベンズアミド;
trans−5−クロロ−N−[4−(2−クロロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イルメチル)−シクロヘキシル]−2−メチル−ニコチンアミド;
trans−5−クロロ−N−[4−(3−ヒドロキシメチル−5−メチル−ピラゾール−1−イルメチル)−シクロヘキシル]−2−メチル−ニコチンアミド;
trans−5−クロロ−N−[4−(5−ヒドロキシメチル−3−メチル−ピラゾール−1−イルメチル)−シクロヘキシル]−2−メチル−ニコチンアミド;
trans−5−クロロ−N−[4−(5−イソプロピル−3−メチル−ピラゾール−1−イルメチル)−シクロヘキシル]−2−メチル−ニコチンアミド;
trans−5−クロロ−N−[4−(3−イソプロピル−5−メチル−ピラゾール−1−イルメチル)−シクロヘキシル]−2−メチル−ニコチンアミド;
trans−N−[4−(3,5−ジメチル−ピラゾール−1−イルメチル)−シクロヘキシル]−2−メチル−5−トリフルオロメチル−ニコチンアミド;および
trans−5−クロロ−N−[4−(4−ジュウテロ−3,5−ジメチル−ピラゾール−1−イルメチル)−シクロヘキシル]−2−メチル−ニコチンアミド;
の化合物およびその異性体。
【請求項8】
医薬として使用するための、請求項1記載の式Iの化合物。
【請求項9】
副腎皮質刺激ホルモン放出因子(CRF)受容体アンタゴニストとして使用するための、請求項1記載の式Iの化合物。
【請求項10】
医薬の製造における、請求項1記載の式Iの化合物の使用。
【請求項11】
副腎皮質刺激ホルモン放出因子(CRF)受容体アンタゴニストとしての医薬の製造における、請求項1記載の式Iの化合物の使用。
【請求項12】
CRFの内因性レベルが上昇したまたはHPA(視床下部・下垂体系)が脱制御されている状態またはCRFにより誘発または促進される種々の疾患を処置または軽減する方法であって、哺乳動物に治療有効量の請求項1記載の式Iの化合物を投与することを含む、方法。
【請求項13】
請求項1記載の遊離形または薬学的に許容される塩形態の式Iの化合物を薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤または担体と共に含む、医薬組成物。
【請求項14】
請求項1記載の遊離形または薬学的に許容される塩形態の式Iの化合物を他の治療的活性成分と組み合わせて、場合により薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤または担体と共に含む、医薬組成物。

【公表番号】特表2013−518845(P2013−518845A)
【公表日】平成25年5月23日(2013.5.23)
【国際特許分類】
【出願番号】特願2012−551586(P2012−551586)
【出願日】平成23年1月31日(2011.1.31)
【国際出願番号】PCT/EP2011/051293
【国際公開番号】WO2011/095450
【国際公開日】平成23年8月11日(2011.8.11)
【出願人】(504389991)ノバルティス アーゲー (806)
【Fターム(参考)】