ＣＲＴＨ２受容体アンタゴニストとしてのインドール誘導体
式（Ｉ）の化合物は、ＰＧＤ２受容体、ＣＲＴＨ２のアンタゴニストであり、そのようなものとして、喘息などのＣＲＴＨ２媒介性疾患の治療及び／又は予防において有用である。
【化１】
【化１】
【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【０００１】
プロスタグランジンＤ２（ＰＧＤ２）は、アラキドン酸のシクロオキシゲナーゼ代謝生成物である。免疫学的攻撃に応じて肥満細胞及びＴＨ２細胞から放出され、睡眠及びアレルギー反応といった種々の生理学的事象において役割を果たすことに関係しているとされてきた。
【０００２】
ＰＧＤ２の受容体は、「ＤＰ」受容体、ＴＨ２細胞上に発現される化学誘引物質受容体相同分子（「ＣＲＴＨ２」）、及び「ＦＰ」受容体を包含する。これらの受容体は、ＰＧＤ２によって活性化されるＧタンパク質共役受容体である。ＣＲＴＨ２受容体並びにヒトＴ−ヘルパー細胞、好塩基球、及び好酸球をはじめとする種々の細胞上でのその発現は、Ａｂｅら，Ｇｅｎｅ ２２７：７１〜７７頁，１９９９年に記載されている。Ｎａｇａｔａら，ＦＥＢＳ Ｌｅｔｔｅｒｓ ４５９：１９５〜１９９頁，１９９９年及びＮａｇａｔａら，Ｔｈｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ１６２：１２７８〜１２８６頁，１９９９年には、ＣＲＴＨ２受容体が記載されている。Ｈｉｒａｉら，Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．１９３：２５５〜２６１頁，２００１年には、ＣＲＴＨ２がＰＧＤ２の受容体であると示されている。
【０００３】
ＷＯ２００７０１９６７５には、式：
【０００４】
【化１】
【０００５】
のＣＲＴＨ２アンタゴニストが開示されている。
【発明の概要】
【０００６】
発明の要旨
本発明は、ＣＲＴＨ２受容体アンタゴニストである新規化合物を提供する。本発明の化合物は、種々のプロスタグランジン媒介性疾患及び障害の治療にとって有用であり、したがって、本発明は、本明細書に記載される新規化合物並びにそれを含有する医薬組成物を使用してプロスタグランジン媒介性疾患を治療する方法を提供する。
【図面の簡単な説明】
【０００７】
【図１】実施例８Ａの化合物の結晶形態Ｂの粉末Ｘ線回折パターンを表す図である。
【図２】実施例８Ａの化合物の結晶形態Ｃの粉末Ｘ線回折パターンを表す図である。
【図３】実施例８Ａの化合物の結晶形態Ｂの示差走査熱量測定（ＤＳＣ）曲線を表す図である。
【図４】実施例８Ａの化合物の結晶形態Ｃの示差走査熱量測定（ＤＳＣ）曲線を表す図である。
【０００８】
発明の詳細な記載
本発明は、式Ｉ：
【０００９】
【化２】
【００１０】
［式中、
【００１１】
【化３】
【００１２】
Ｙ１は、置換されていてもよいアリール及び−Ｃ（Ｒ２）（Ｒ３）（Ｒ４）から選択され；
Ｙ２は、Ｈ及び−Ｃ１−６アルキルから選択され；
Ｚは、Ｈ及び−Ｃ１−６アルキルから選択され；
Ｒ１ａ及びＲ１ｂは、独立して、Ｈ、ハロゲン、−ＯＣ１−６アルキル、−Ｏ−ハロＣ１−６アルキル、−Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、置換されていてもよいアリール、及び−（Ｃ１−３アルキレン）−置換されていてもよいアリールから選択され；
Ｒ２は、Ｈ、ハロゲン、−ＯＨ、又は−ＮＨＳＯ２ＣＨ３で置換されていてもよい−Ｃ１−６アルキル、−ＯＨ、−ＯＣ１−６アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｎＣ１−６アルキル、−ＣＮ、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよい−Ｏ−アリール、及び置換されていてもよいヘテロアリールから選択され、ここで、ｎは、０、１、又は２であり；
Ｒ３は、Ｈ、−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、置換されていてもよいアリール、及び置換されていてもよいヘテロアリールから選択され；かつ
Ｒ４は、Ｈ、−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、置換されていてもよいアリール、及び置換されていてもよいヘテロアリールから選択されるか；又は、
Ｒ３、Ｒ４、及びそれらが結合する炭素原子は、一緒になって、−Ｃ３−６シクロアルキル、フルオレニル、又は−Ｎ（Ｒａ）−、−Ｏ−、及び−Ｓ−から選択される環ヘテロ原子を有する−Ｃ３−６ヘテロシクリルを形成するか；又は、
Ｒ３、Ｒ４は、一緒になって、Ｃ１−６アルキリデンを表し；
Ｒａは、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、又は−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−６アルキルであり；及び
アリール及びヘテロアリールの任意選択の置換基は、独立して、ハロゲン、−Ｃ１−３アルコキシ、−Ｃ１−３ハロアルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−３アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｎ−Ｃ１−３アルキル、アミノ、並びにモノ−及びジ−（Ｃ１−３アルキル）アミノから選択される１ないし４個の基である］
の化合物及びその薬学的に許容される塩に関する。
【００１３】
式Ｉの一サブセットにおいて、Ｒ１ｂ、Ｙ２、及びＺが各々Ｈである化合物がある。
【００１４】
式Ｉの一サブセットにおいて、式Ｉａの化合物及びその薬学的に許容される塩がある：
【００１５】
【化４】
【００１６】
式Ｉの別のサブセットにおいて、式Ｉｂの化合物及びその薬学的に許容される塩がある：
【００１７】
【化５】
【００１８】
式Ｉの別のサブセットにおいて、式Ｉｃの化合物及びその薬学的に許容される塩がある：
【００１９】
【化６】
【００２０】
式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、及びＩｃ内の一群において、Ｒ１ａが、Ｈ又はハロゲンである化合物がある。一実施態様では、Ｒ１ａはＨである。別の実施態様では、Ｒ１ａはＦである。
【００２１】
式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、及びＩｃ内の別の群において、Ｙ１が、置換されていてもよいアリールである化合物がある。一実施態様では、Ｙ１は、ハロゲン、−Ｃ１−３アルコキシ、−Ｃ１−３ハロアルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−３アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｎ−Ｃ１−３アルキル、アミノ、並びにモノ−及びジ−（Ｃ１−３アルキル）アミノから独立して選択される、１〜３個の基で置換されていてもよいフェニルである。
【００２２】
式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、及びＩｃ内の別の群において、Ｙ１が、−Ｃ（Ｒ３）（Ｒ４）−置換されていてもよいフェニル又は−ＣＨ２Ｏ−置換されていてもよいフェニルである化合物がある。一実施態様では、Ｒ３及びＲ４は、各々Ｈである。第２の実施態様では、Ｒ３及びＲ４のうち一方が、ＯＨであり、他方が、Ｈ、Ｃ１−３アルキル、又は置換されていてもよいフェニルである。第３の実施態様では、Ｒ３、Ｒ４、及びそれらが結合する炭素原子が一緒になって、−Ｃ３−６シクロアルキルを形成する。第４の実施態様では、Ｒ３及びＲ４のうち一方が、Ｈであり、他方が、Ｃ１−３アルキル又は置換されていてもよいフェニルである。第５の実施態様では、Ｒ３及びＲ４は、一緒になって、−Ｃ１−３アルキリデンを表す。この群内では、フェニルの任意選択の置換基は、ハロゲン、−Ｃ１−３アルコキシ、−Ｃ１−３ハロアルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−３アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｎ−Ｃ１−３アルキル、アミノ、並びにモノ−及びジ−（Ｃ１−３アルキル）アミノから独立して選択される、１〜３個の基であり；より具体的には、任意選択の置換基は、１個又は２個のハロゲン原子である。
【００２３】
式Ｉａ及びＩｂ内の別の群において、Ｒ１ａが、Ｈ又はＦであり、Ｙ１が、置換されていてもよいフェニル、−Ｃ（Ｒ３）（Ｒ４）−置換されていてもよいフェニル、及び−ＣＨ２Ｏ−置換されていてもよいフェニルから選択される化合物がある。この群内に、Ｙ１が、−Ｃ（Ｒ３）（Ｒ４）−置換されていてもよいフェニルであり、かつ（ｉ）Ｒ３及びＲ４のうち一方が、Ｈ又はＯＨであり、他方が、Ｈ、−Ｃ１−３アルキル、若しくは置換されていてもよいフェニルであるか；又は（ｉｉ）Ｒ３、Ｒ４、及びそれらが結合する炭素原子が、一緒になって、−Ｃ３−６シクロアルキルを形成するか；又は（ｉｉｉ）Ｒ３及びＲ４が、一緒になって、−Ｃ１−３アルキリデンを表す、式Ｉｂの化合物がある。
【００２４】
式Ｉｂ内の別の群において、Ｒ１ａがＨ又はＦであり、Ｙ１が、ハロゲン、−Ｃ１−３アルコキシ、−Ｃ１−３ハロアルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−３アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｎ−Ｃ１−３アルキル、アミノ、並びにモノ−及びジ−（Ｃ１−３アルキル）アミノから独立して選択される１又は２個の基で置換されていてもよい−ＣＨ２−フェニルであり；より具体的には、任意選択の置換基が、１個又は２個のハロゲン原子である化合物がある。
【００２５】
本発明の代表的な化合物（その薬学的に許容される塩を含む）として：
［７−（４−ベンジル−［１，２，３］トリアゾール−１−イル）−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［１，２−ａ］インドール−１０−イル］−酢酸；
｛７−［４−（４−メトキシ−フェニル）−［１，２，３］トリアゾール−１−イル］−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［１，２−ａ］インドール−１０−イル｝−酢酸；
［７−（５−ベンジル−［１，２，３］トリアゾール−１−イル）−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［１，２−ａ］インドール−１０−イル］−酢酸；
（７−｛５−［（２，６−ジクロロフェノキシ）メチル］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル｝−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［１，２−ａ］インドール−１０−イル）酢酸；
（７−｛５−［１−（４−フルオロ−フェニル）−１−ヒドロキシ−エチル］−［１，２，３］トリアゾール−１−イル｝−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［１，２−ａ］インドール−１０−イル）−酢酸；
｛７−［５−（１−フェニル−シクロペンチル）−［１，２，３］トリアゾール−１−イル］−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［１，２−ａ］インドール−１０−イル｝−酢酸；
［７−（５−ベンジル−［１，２，３］トリアゾール−１−イル）−４−フルオロ−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［１，２−ａ］インドール−１０−イル］−酢酸；
｛４−フルオロ−７−［５−（４−フルオロベンジル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−１−イル］−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［１，２−ａ］インドール−１０−イル｝−酢酸；
｛（７Ｒ）−４−フルオロ−７−［５−（４−フルオロベンジル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−１−イル］−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［１，２−ａ］インドール−１０−イル｝−酢酸；
［３−（５−ベンジル−［１，２，３］トリアゾール−１−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−カルバゾール−９−イル］−酢酸；
｛７−［４−（４−フルオロ−フェニル）−［１，２，３］トリアゾール−１−イル］−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［１，２−ａ］インドール−１０−イル｝−酢酸；
｛７−［４−（４−メタンスルホニルアミノ−ブチル）−［１，２，３］トリアゾール−１−イル］−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［１，２−ａ］インドール−１０−イル｝−酢酸；
｛７−［４−（１−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−［１，２，３］トリアゾール−１−イル］−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［１，２−ａ］インドール−１０−イル｝−酢酸；
｛７−［４−（１−ヒドロキシ−１−フェニル−エチル）−［１，２，３］トリアゾール−１−イル］−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［１，２−ａ］インドール−１０−イル｝−酢酸；
［７−（４−フェノキシメチル−［１，２，３］トリアゾール−１−イル）−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［１，２−ａ］インドール−１０−イル］−酢酸；
｛７−［４−（４−メタンスルホニル−フェニル）−［１，２，３］トリアゾール−１−イル］−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［１，２−ａ］インドール−１０−イル｝−酢酸；
（７−｛４−［４−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−フェニル］−［１，２，３］トリアゾール−１−イル｝−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［１，２−ａ］インドール−１０−イル）−酢酸；
｛７−［４−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−［１，２，３］トリアゾール−１−イル］−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［１，２−ａ］インドール−１０−イル｝酢酸；
［７−（４−ナフタレン−１−イル−［１，２，３］トリアゾール−１−イル）−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［１，２−ａ］インドール−１０−イル］−酢酸；
｛７−［４−（４−ジメチルアミノ−フェニル）−［１，２，３］トリアゾール−１−イル］−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［１，２−ａ］インドール−１０−イル｝−酢酸；
｛７−［５−（４−フルオロ−フェニル）−［１，２，３］トリアゾール−１−イル］−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［１，２−ａ］インドール−１０−イル｝−酢酸；
［７−（５−フェノキシメチル−［１，２，３］トリアゾール−１−イル）−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［１，２−ａ］インドール−１０−イル］−酢酸；
（７−｛５−［（４−ブロモフェニル）−ヒドロキシ−メチル］−［１，２，３］トリアゾール−１−イル｝−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［１，２−ａ］インドール−１０−イル）−酢酸；
４−［３−（１０−カルボキシメチル−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［１，２−ａ］インドール−７−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
［７−（５−シクロヘキシル−［１，２，３］トリアゾール−１−イル）−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［１，２−ａ］インドール−１０−イル］−酢酸；
｛７−［５−（９−ヒドロキシ−９Ｈ−フルオレン−９−イル）−［１，２，３］トリアゾール−１−イル］−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［１，２−ａ］インドール−１０−イル｝−酢酸；
（７−｛５−［１−（４−フルオロフェニル）−ビニル］−［１，２，３］トリアゾール−１−イル｝−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［１，２−ａ］インドール−１０−イル）−酢酸；
（７−｛（Ｒ）−５−［ビス−（４−フルオロフェニル）−ヒドロキシ−メチル］−［１，２，３］トリアゾール−１−イル｝−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［１，２−ａ］−インドール−１０−イル）−酢酸；
｛（Ｒ）−７−［５−（４−フルオロベンジル）−［１，２，３］トリアゾール−１−イル］−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［１，２−ａ］インドール−１０−イル｝−酢酸；
｛（Ｒ）−７−［５−（１−フェニルエチル）−［１，２，３］トリアゾール−１−イル］−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［１，２−ａ］インドール−１０−イル｝−酢酸；
（（Ｒ）−７−｛５−［ビス−（４−フルオロフェニル）−メチル］−［１，２，３］トリアゾール−１−イル｝−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［１，２−ａ］インドール−１０−イル）−酢酸；
（（Ｒ）−７−｛５−［１−（４−フルオロフェニル）−１−ヒドロキシエチル］−［１，２，３］トリアゾール−１−イル｝−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［１，２−ａ］インドール−１０−イル）−酢酸；
｛４−フルオロ−７−［５−（１−フェニル−エチル）−［１，２，３］トリアゾール−１−イル］−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［１，２−ａ］インドール−１０−イル｝−酢酸；
｛７−［５−（３，４−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］−４−フルオロ−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［１，２−ａ］インドール−１０−イル｝酢酸；
｛７−［５−（４−クロロベンジル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］−４−フルオロ−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［１，２−ａ］インドール−１０−イル｝酢酸；及び
｛７−［５−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−フェニルエチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［１，２−ａ］インドール−１０−イル｝酢酸がある。
【００２６】
本発明はまた、式Ｉの化合物を含有する医薬組成物及び式Ｉの化合物を使用してプロスタグランジン媒介性疾患を治療又は予防する方法を包含する。
【００２７】
本発明は、特に断りのない限り、以下の定義を使用して記載される。
【００２８】
用語「ハロゲン」又は「ハロ」は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、及びＩを含む。
【００２９】
用語「アルキル」とは、示された数の炭素原子を有する直鎖又は分岐アルキル鎖を指す。アルキル基の限定されない例は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓ−、及びｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシルなどを包含する。
【００３０】
「ハロアルキル」とは、すべての水素原子のハロ基での完全置換まで、１個以上の水素原子がハロゲン原子によって置換されている上記のアルキル基を意味する。Ｃ１−６ハロアルキルは、例えば、−ＣＦ３、−ＣＦ２ＣＦ３、ＣＨＦＣＨ３などを包含する。
【００３１】
「アルコキシ」とは、示された数の炭素原子を有する、直鎖又は分岐アルキル鎖のアルコキシ基を意味する。Ｃ１−６アルコキシは、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシなどを包含する。
【００３２】
「アリール」とは、１〜３個のベンゼン環を含む、６ないし１４員の芳香族炭素環系を意味する。２個以上の芳香環が存在する場合には、環は、隣接する環が共通の結合を共有するよう一緒になって縮合している。例は、フェニル及びナフチルを包含する。「置換されていてもよいアリール」とは、非置換であるか、又は定義されるように置換されているアリール基を意味する。
【００３３】
本明細書において用いる場合、用語「ヘテロアリール」（Ｈｅｔ）とは、１個の環又は２個の縮合環、Ｏ、Ｓ、及びＮから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する、５ないし１０員の芳香環系を表す。Ｈｅｔは、それだけには限らないが、フラニル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ピロリル、テトラゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、チエニル、トリアジニル、トリアゾリル、１Ｈ−ピロール−２，５−ジオニル、２−ピロン、４−ピロン、ピロロピリジン、フロピリシン、及びチエノピリジンを包含する。「置換されていてもよいヘテロアリール」とは、非置換であるか、定義されるように置換されているヘテロアリール基を意味する。
【００３４】
「治療上有効な量」とは、研究者、獣医、医師、又はその他の臨床医によって求められている、組織、系、動物、又はヒトの生物学的反応、又は医学的反応を誘発する薬物、又は医薬品の量を意味する。
【００３５】
用語「治療」又は「治療すること」とは、疾患又は障害と関連しているサイン及び症状を緩和、改善、軽減、又はそうでなければ低減することを含む。
【００３６】
医薬組成物におけるような、用語「組成物」とは、活性成分(有効成分)（単数又は複数）及び担体を構成する不活性成分（単数又は複数）（薬学的に許容される賦形剤）並びに任意の２種以上の成分の組合せ、錯体形成若しくは凝集に、１種以上の成分の解離に、又は１種以上の成分のその他の種類の反応若しくは相互作用に、直接的若しくは間接的に起因する任意の生成物を含む製剤を包含するものとする。したがって、本発明の医薬組成物は、式Ｉの化合物と、薬学的に許容される賦形剤とを混合することによって製造される任意の組成物を包含する。
【００３７】
用語「置換されていてもよい」とは、「非置換であるか、又は置換されている」を意味し、従って、本明細書に記載される一般構造式は、特定の任意選択の置換基を含有する化合物並びに任意選択の置換基を含有しない化合物を包含する。
【００３８】
各変数は、それが一般構造式定義内に現れるたびに独立して定義される。例えば、アリール／ヘテロアリールについて２個以上の置換基がある場合には、各置換基は、各出現で独立して選択され、各置換基は、その他のものと同一であっても異なっていてもよい。
【００３９】
光学異性体−ジアステレオマー−幾何異性体−互変異性体
式Ｉの化合物は、１個以上の不斉中心を含有し、従って、ラセミ化合物及びラセミ混合物、単一の鏡像異性体、ジアステレオマー混合物、及び個々のジアステレオマーとして現れ得る。本発明は、式Ｉの化合物のすべてのこのような異性体の形態を、単一種又はそれらの混合物のいずれかとして包含するものとする。
【００４０】
本明細書に記載される化合物の一部は、オレフィン二重結合を含有し、特に断りのない限り、Ｅ及びＺ幾何異性体の両方を含むものとする。
【００４１】
本明細書に記載される化合物の一部は、水素の異なる結合点を有して存在し得、互変異性体と呼ばれる。このような例は、ケト−エノール互変異性体として知られる、ケトン及びそのエノール型であり得る。個々の互変異性体並びにそれらの混合物は、式Ｉの化合物で包含される。
【００４２】
式Ｉの化合物は、例えば、メタノール又は酢酸エチル又はそれらの混合物などの、適した溶媒からの分別結晶によって鏡像異性体のジアステレオ異性体の対に分離してもよい。このように得た鏡像異性体の対を、従来手段によって、例えば、分割剤としての光学的に活性な酸の使用によって、個々の立体異性体に分離してもよい。
【００４３】
別法として、一般式Ｉの化合物の任意のエナンチオマーは、既知立体配置の光学的に純粋な出発物質、中間体、又は試薬を使用する立体特異的合成によって得てもよい。
【００４４】
塩
用語「薬学的に許容される塩」とは、無機塩基及び有機塩基を含めた薬学的に許容される非毒性塩基から調製された塩を指す。無機塩基に由来する塩は、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅、第二鉄、第一鉄、リチウム、マグネシウム、第二マンガン塩、第一マンガン、カリウム、ナトリウム、亜鉛などを包含する。特に好ましいものとして、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、カリウム、及びナトリウム塩がある。薬学的に許容される有機非毒性塩基に由来する塩は、第一、第二、及び第三アミンの塩、天然に存在する置換アミンを含めた置換アミン、環状アミンの塩、及び塩基性イオン交換樹脂、例えば、アルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、２−ジエチル−アミノ−エタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチル−モルホリン、Ｎ−エチル−ピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リシン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミンなどの塩を包含する。
【００４５】
本発明の化合物が塩基性である場合には、塩は、無機及び有機酸を含めた薬学的に許容される非毒性酸から調製され得る。このような酸は、酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、カンファースルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコン酸、グルタミン酸、臭化水素酸、塩酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、粘液酸、硝酸、パモ酸、パントテン酸、リン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、ｐ−トルエンスルホン酸などを包含する。特に好ましいものとして、クエン酸、臭化水素酸、塩酸、マレイン酸、リン酸、硫酸、及び酒石酸がある。
【００４６】
特に断りのない限り、式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、及びＩｄの化合物、そのサブセット、その実施態様、並びに特定の化合物への言及はまた、その薬学的に許容される塩を含むものとするということは理解されよう。
【００４７】
さらに、本発明の化合物の結晶形態の一部は、多形として存在し得、そのようなものとして、すべての形態が、本発明に含まれるよう意図される。さらに、本発明の化合物の一部は、水（水和物）又は一般的な有機溶媒を用いて溶媒和物を形成し得る。このような溶媒和物は、本発明の範囲内に包含される。
【００４８】
標識された化合物
一般式Ｉの化合物では、原子は、その天然の同位体存在度を示し得、又は原子のうち１種以上が、同一の原子番号を有するが、天然に多く見られる原子質量若しくは質量数と異なる原子質量若しくは質量数を有する特定の同位体が人工的に濃縮されていてもよい。本発明は、一般式Ｉの化合物のすべての適した同位体変化を含むものとする。例えば、水素（Ｈ）の異なる同位体の形態として、プロチウム（１Ｈ）及び重水素（２Ｈ）を包含する。プロチウムは、天然に見られる主な水素同位体である。重水素を濃縮することは、インビボ半減期を増大すること又は必要用量を低減することといった特定の治療上の利点を提供し得、又は、生体サンプルの特性決定の標準として有用である化合物を提供し得る。一般式Ｉ内の同位体的に濃縮された化合物は、過度の実験を行うことなく、当該技術分野における技術上周知の従来法によって、又は適当に同位体的に濃縮された試薬及び／若しくは中間体を使用し、本明細書におけるスキーム及び実施例に記載されるものと類似のプロセスによって調製できる。
【００４９】
有用性
式Ｉの化合物の、プロスタグランジン受容体と相互作用する能力は、哺乳類、特に、ヒト患者において、プロスタグランジンによって引き起こされる望ましくない症状を予防又は回復させるのに役に立つ。このプロスタグランジンの作用の摸倣作用又は拮抗作用は、本化合物及びその医薬組成物が、哺乳類において、特に、ヒトにおいて：呼吸状態、アレルギー状態、疼痛、炎症状態、粘液分泌の障害、骨の障害、睡眠障害、受胎障害、血液凝固障害、視覚の異常、並びに免疫疾患及び自己免疫疾患を治療、予防、又は改善するのに有用であることを示す。さらに、このような化合物は、細胞の悪性形質転換及び転移性腫瘍成長を阻害し得、従って、癌の治療において使用され得る。式Ｉの化合物はまた、糖尿病性網膜症及び腫瘍血管新生において起こり得るような、プロスタグランジン媒介性増殖障害の治療及び／又は予防において役立ち得る。式Ｉの化合物はまた、収縮性プロスタノイドを拮抗すること又は弛緩性プロスタノイドを摸倣することによって、プロスタノイド誘発性平滑筋収縮も阻害し得、従って、月経困難症、早期分娩、及び好酸球関連障害の治療において使用してもよい。より詳しくは、式Ｉの化合物は、プロスタグランジンＤ２受容体、ＣＲＴＨ２のアンタゴニストである。
【００５０】
したがって、本発明の別の態様は、プロスタグランジン媒介性疾患を治療又は予防する方法であって、このような治療を必要とする哺乳類患者に、式Ｉの化合物を、前記プロスタグランジン媒介性疾患を治療又は予防するのに有効である量で投与することを含む方法を提供する。プロスタグランジン媒介性疾患は、それだけには限らないが、アレルギー性鼻炎、鼻閉、鼻漏、通年性鼻炎、鼻炎、アレルギー性喘息をはじめとする喘息、慢性閉塞性肺疾患、及び肺炎のその他の形態；睡眠障害及び睡眠覚醒周期障害；プロスタノイド誘発性平滑筋収縮が関連する月経困難症及び早期分娩；好酸球関連障害；血栓症；緑内障及び視覚障害；閉塞性血管疾患；鬱血性心不全；抗血液凝固の治療を必要とする疾患又は状態、例えば、傷害後又は術後治療；炎症；壊疽；レイノー病；細胞保護作用を含む粘液分泌障害；疼痛及び片頭痛；骨形成及び吸収の制御を必要とする疾患、例えば、骨粗しょう症など；ショック；発熱を含む熱調節；及び免疫障害又は免疫調節が望まれる状態を包含する。より具体的には、治療される疾患として、鼻閉、肺鬱血、及びアレルギー性喘息を含めた喘息などのプロスタグランジンＤ２によって媒介されるものがある。
【００５１】
本発明の一実施態様には、プロスタグランジン媒介性疾患を治療又は予防する方法であって、このような治療を必要とする哺乳類患者に、式Ｉの化合物を、プロスタグランジン媒介性疾患を治療又は予防するのに有効である量で投与することを含む方法があり、ここで、プロスタグランジン媒介性疾患は、鼻閉、アレルギー性鼻炎及び通年性鼻炎を含めた鼻炎、並びにアレルギー性喘息を含めた喘息である。
【００５２】
本発明の別の実施態様には、プロスタグランジンＤ２媒介性疾患を治療又は予防する方法であって、このような治療を必要とする哺乳類患者に、式Ｉの化合物を、プロスタグランジンＤ２媒介性疾患を治療又は予防するのに有効である量で投与することを含む方法があり、ここで、前記プロスタグランジンＤ２媒介性疾患は、鼻閉又は喘息である。
【００５３】
本発明の別の実施態様には、このような治療を必要とする患者において鼻閉を治療する方法であって、前記患者に、式Ｉの化合物の治療上有効な量を投与することを含む方法がある。
【００５４】
本発明のさらに別の実施態様には、このような治療を必要とする患者において、アレルギー性喘息を含めた喘息を治療する方法であって、前記患者に、式Ｉの化合物の治療上有効な量を投与することを含む方法がある。
【００５５】
用量範囲
式Ｉの化合物の予防的又は治療的用量の大きさは、もちろん、治療される状態の性質及び重篤度に応じて、また、式Ｉの特定の化合物及びその投与経路に応じて変わる。また、年齢、体重、全身の健康、性別、食事、投与の時間、排泄の速度、薬物の組合せ、及び個々の患者の反応をはじめとする種々の因子に従って変わる。一般に、哺乳類の体重１ｋｇあたり約０．００１ｍｇ〜約１００ｍｇ、好ましくは、１ｋｇあたり０．０１ｍｇ〜約１０ｍｇの一日用量。他方、場合によっては、これらの限界の外側の投与量を使用することが必要である場合もある。
【００５６】
単回投与形を製造するために担体材料と組み合わせてよい活性成分の量は、治療される宿主及び特定の投与方法に応じて変わる。例えば、ヒトの経口投与用に意図される製剤は、全組成物の約５〜約９９．９５パーセントで変わり得る、適当な、好都合な量の担体材料と配合された０．０５ｍｇ〜５ｇの活性薬剤を含有し得る。投与単位形は、通常、約０．１ｍｇ〜約０．４ｇの間の活性成分、通常、０．５ｍｇ、１ｍｇ、２ｍｇ、５ｍｇ、１０ｍｇ、２５ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍｇ、２００ｍｇ、又は４００ｍｇを含有する。
【００５７】
医薬組成物
本発明の別の態様は、式Ｉの化合物を、薬学的に許容される担体とともに含む医薬組成物を提供する。プロスタノイド媒介性疾患のいずれかの治療のために、式Ｉの化合物を、従来の非毒性の薬学的に許容される担体、アジュバント、及びビヒクルを含有する投与単位製剤で、経口的に、吸入スプレーによって、局所的に、非経口的に、又は直腸に投与してもよい。本明細書において用いる場合、用語非経口とは、皮下注射、静脈内、筋肉内、胸骨内注射、又は注入技術を含む。本発明の化合物は、温血動物、例えば、マウス、ラット、ウマ、ウシ、ヒツジ、イヌ、ネコなどの治療に加え、ヒトの治療において有効である。
【００５８】
活性成分を含有する医薬組成物は、例えば、錠剤、トローチ剤、ロゼンジ剤、水性、若しくは油性懸濁液、分散性散剤、若しくは顆粒剤、エマルジョン、ハード、若しくはソフトカプセル剤、又はシロップ剤、若しくはエリキシル剤のような経口使用に適した形態であり得る。経口使用用に意図される組成物は、医薬組成物の製造のために、当該技術分野における技術上公知の任意の方法に従って調製してもよく、このような組成物は、製薬上洗練された、美味な製剤を提供するよう、甘味剤、着香剤、着色剤、及び保存剤からなる群から選択される１種以上の薬剤を含有し得る。錠剤は、錠剤の製造に適している非毒性の薬学的に許容される賦形剤との混合物中に活性成分を含有する。これらの賦形剤は、例えば、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウム、又はリン酸ナトリウムなどの不活性の希釈剤；造粒剤及び崩壊剤、例えば、コーンスターチ又はアルギン酸；結合剤、例えば、デンプン、ゼラチン又はアラビアガム、及び滑沢剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、又はタルクであり得る。錠剤は、被覆されていなくてもよく、又は消化管における崩壊及び吸収を遅延するために公知の技術によって被覆され、それによって、長期間にわたって持続的作用を提供してもよい。例えば、モノステアリン酸グリセリル又はジステアリン酸グリセリルなどの時間遅延物質を使用してもよい。それらはまた、制御放出のために、米国特許第４，２５６，１０８号；同４，１６６，４５２号；及び同４，２６５，８７４号に記載される技術によって被覆され、浸透圧治療用錠剤を形成してもよい。
【００５９】
経口使用用製剤はまた、活性成分が不活性の固体希釈液、例えば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、若しくはカオリンと混合されているハードゼラチンカプセル剤として、或いは、活性成分がプロピレングリコール、ＰＥＧ、及びエタノールなどの水混和性溶媒又はオイル媒体、例えば、ピーナッツオイル、流動パラフィン、若しくはオリーブオイルと混合されているソフトゼラチンカプセル剤として提供され得る。
【００６０】
水性懸濁液は、水性懸濁液の製造に適した賦形剤との混合物中に活性物質を含有する。このような賦形剤として、懸濁剤、例えば、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントゴム、及びアラビアガムがあり；分散剤又は湿潤剤は、天然に存在するリン脂質、例えば、レシチン又はアルキレンオキシドの、脂肪酸との縮合生成物、例えば、ステアリン酸ポリオキシエチレン、又は酸化エチレンの、長鎖脂肪族アルコールとの縮合生成物、例えば、ヘプタデカエチレンオキシセタノール、又は酸化エチレンの、脂肪酸に由来する部分エステル及びヘキシトールとの縮合生成物、例えば、ポリオキシエチレンソルビトールモノオレアート、又は酸化エチレンの、脂肪酸に由来する部分エステル及びヘキシトール無水物との縮合生成物、例えば、ポリエチレンソルビタンモノオレアートであり得る。水性懸濁液はまた、１種以上の保存料、例えば、エチル又はｎ−プロピル、ｐ−ヒドロキシベンゾアート、１種以上の着色剤、１種以上のフレーバー付与剤、及び１種以上の甘味剤、例えば、スクロース、サッカリン、又はアスパルテームを含有し得る。
【００６１】
油性懸濁液は、活性成分を、植物油、例えば、ラッカセイ油、オリーブオイル、ゴマ油、若しくはココナッツオイルに、又は流動パラフィンなどの無機オイルに懸濁することによって製剤してもよい。油性懸濁液は、増粘剤、例えば、蜜蝋、ハードパラフィン、又はセチルアルコールを含有し得る。美味な経口製剤を提供するために、上記で示されるものなどの甘味剤及びフレーバー付与剤を添加してもよい。これらの組成物は、アスコルビン酸などの抗酸化剤の添加によって保存され得る。
【００６２】
水の添加による水性懸濁液の調製に適した分散性散剤及び顆粒剤は、分散剤又は湿潤剤、懸濁剤、及び１種以上の保存料との混合物中に、活性成分を提供する。適した分散剤又は湿潤剤及び懸濁剤は、先にすでに記載されるものによって例示されている。さらなる賦形剤、例えば、甘味剤、フレーバー付与剤、及び着色剤もまた、存在し得る。
【００６３】
本発明の医薬組成物はまた、水中油型エマルジョンの形態であり得る。油相は、植物油、例えば、オリーブオイル若しくはラッカセイ油、又は無機オイル、例えば、流動パラフィン又はこれらの混合物であり得る。適した乳化剤は、天然に存在するホスファチド、例えば、ダイズ、レシチン、並びに脂肪酸及びヘキシトール無水物に由来するエステル又は部分エステル、例えば、ソルビタンモノオレアート及び前記部分エステルの、酸化エチレンとの縮合生成物、例えば、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレアートであり得る。エマルジョンはまた、甘味剤及びフレーバー付与剤を含有し得る。
【００６４】
シロップ剤及びエリキシル剤は、甘味剤、例えば、グリセロール、プロピレングリコール、ソルビトール、又はスクロースを用いて製剤され得る。このような製剤はまた、粘滑剤、防腐剤、及びフレーバー付与剤及び着色剤も含有し得る。医薬組成物は、滅菌注射用水性又は油性懸濁液の形態であり得る。この懸濁液は、上記に記載されているそれらの適した分散剤又は湿潤剤及び懸濁剤を使用して公知の技術に従って製剤できる。滅菌注射用製剤はまた、例えば、１，３−ブタンジオール中の溶液のような、非毒性の非経口的に許容される希釈液又は溶媒中の滅菌注射用溶液又は懸濁液であり得る。許容されるビヒクル及び使用してもよい溶媒の中には、水、リンガー溶液、及び等張性塩化ナトリウム溶液がある。エタノール、プロピレングリコール、又はポリエチレングリコールなどの共溶媒を使用してもよい。さらに、滅菌した硬化油が、溶媒又は懸濁媒体として従来的に使用される。この目的上、合成モノ−又はジグリセリドをはじめとする任意の無刺激性硬化油を使用してもよい。さらに、オレイン酸などの脂肪酸は、注射用物質の調製において使用される。
【００６５】
吸入投与用の投与形は、エアゾール又はドライパウダーとして製剤されることが好都合であり得る。吸入投与に適した、及び／又は適合させた組成物にとっては、活性物質が、粒径が減少した形態にあることが好ましく、大きさが減少した形態が、微粒子化によって得られる、又は得ることができることがより好ましい。大きさが減少した（例えば、微粒子化された）化合物又は塩又は溶媒和物の好ましい粒径は、約０．５〜約１０ミクロン（例えば、レーザー回折を使用して測定される）というＤ５０値によって定義される。
【００６６】
一実施態様では、医薬製剤は、各作動時に定量の医薬を放出する加圧定量吸入器を用いて使用するために適合される。ｐＭＤＩ用の製剤は、ハロゲン化炭化水素噴霧剤中の溶液又は懸濁液の形態であり得る。ｐＭＤＩにおいて使用されている噴射剤の種類は、クロロフルオロ炭素（フロン又はＣＦＣとしても知られる）の使用が段階的に廃止されているので、ヒドロフルオロ炭素（ＨＦＣ）としても知られるヒドロフルオロアルカン（ＨＦＡ）に移行されている。特に、いくつかの現在市販されている医薬吸入製剤では、１，１，１，２−テトラフルオロエタン（ＨＦＡ １３４ａ）及び１，１，１，２，３，３，３−ヘプタフルオロプロパン（ＨＦＡ ２２７）が使用されている。この組成物は、吸入使用のためのその他の薬学的に許容される賦形剤、例えば、エタノール、オレイン酸、ポリビニルピロリドンなどを含み得る
【００６７】
加圧ＭＤＩは、通常、２種の構成要素を有する。第１に、薬物粒子が、圧力下、懸濁液、又は溶液形態で保存されているキャニスター構成要素がある。第２に、キャニスターを保持及び作動させるために使用されるレセプタクル構成要素がある。通常、キャニスターは、製剤の複数の用量を含有するが、単回用量キャニスターを有することも同様に可能である。キャニスターは、通常、キャニスターの内容物が放出され得るバルブアウトレットを含む。エアゾール投薬は、キャニスター構成要素に力を加えて、それをレセプタクル構成要素に押し入れること、それによって、バルブアウトレットを開けること及び薬物粒子がレセプタクル構成要素を通ってバルブアウトレットから運搬され、レセプタクルのアウトレットから放出されるようにすることによってｐＭＤＩから行われる。キャニスターからの放出時に、薬物粒子が「霧化」され、エアゾールを形成する。薬物粒子が患者の呼吸の流れに取り込まれ、肺に運搬されるように、患者が、エアロゾル化された薬物の放出をそれぞれの吸入に合わせることが意図される。通常、ｐＭＤＩは、噴霧剤を使用して、キャニスターの内容物を加圧し、薬物粒子をレセプタクル構成要素のアウトレットから飛ばす。ｐＭＤＩでは、製剤は、液体又は懸濁液の形態で提供され、噴射剤とともに容器内に存在する。噴射剤は、種々の形態をとり得る。例えば、噴射剤は、圧縮ガス又は液化ガスを含み得る。
【００６８】
別の実施態様では、医薬製剤は、ドライパウダー吸入器を用いて使用するのに適合している。ＤＰＩにおいて使用するのに適した吸入組成物は、通常、活性成分の粒子及び薬学的に許容される担体の粒子を含む。活性物質の粒径は、約０．１μｍ〜約１０μｍで変わり得るが、遠位の肺への有効な送達には、活性薬剤粒子の少なくとも９５パーセントが、５μｍ以下である。活性薬剤の各々は、０．０１〜９９％の濃度で存在し得る。しかし、通常、活性薬剤の各々は、組成物の全重量の約０．０５〜５０％、より通常は、約０．２〜２０％の濃度で存在する。
【００６９】
上記のように、吸入可能散剤は、活性成分に加えて、任意の薬理学的に不活性の物質又は吸入用に許容される物質の組合せからなり得る薬学的に許容される担体を含むことが好ましい。担体粒子は、１種以上の結晶糖からなることが有利であり；担体粒子は、１種以上の糖アルコール又はポリオールからなり得る。担体粒子は、デキストロース又はラクトース、特に、ラクトースの粒子であることが好ましい。ハンディヘラー（Ｈａｎｄｉｈａｌｅｒ）、ロトヘラー（Ｒｏｔｏｈａｌｅｒ）、ディスクヘラー（Ｄｉｓｋｈａｌｅｒ）、ツイストヘラー（Ｔｗｉｓｔｈａｌｅｒ）、及びターボヘラー（Ｔｕｒｂｏｈａｌｅｒ）などの従来のドライパウダー吸入器を使用する本発明の実施態様では、担体粒子の粒径は、約１０ミクロン〜約１０００ミクロンの範囲であり得る。これらの実施態様のうち特定のものでは、担体粒子の粒径は、約２０ミクロン〜約１２０ミクロンの範囲であり得る。特定のその他の実施態様では、担体粒子の少なくとも９０重量％の大きさは、１０００ミクロン未満であり、６０ミクロン〜１０００ミクロンの間にあることが好ましい。これらの担体粒子の比較的大きなサイズは、良好な流動及びエントレインメント特徴を与える。存在する場合には、担体粒子の量は、通常、粉末の全重量に基づいて、最大９５重量％、例えば、最大９０重量％、有利には、最大８０重量％、好ましくは、最大５０重量％となる。任意の微細な賦形剤物質の量は、存在する場合には、粉末の全重量に基づいて、最大５０重量％、有利には、最大３０重量％、特に、最大２０重量％となり得る。粉末は、場合により、Ｌ−ロイシン若しくは別のアミノ酸、及び／又はステアリン酸マグネシウム若しくはステアリン酸カルシウムなどのステアリン酸の金属塩などの性能修飾因子を含み得る。
【００７０】
式Ｉの化合物はまた、薬物の直腸投与用の坐剤の形態で投与してもよい。これらの組成物は、薬物を、周囲温度では固体であるが、直腸温度で液体であり、従って、直腸において融解し、薬物を放出する、適した非刺激性賦形剤と混合することによって調製できる。このような物質として、ココアバター及びポリエチレングリコールがある。
【００７１】
局所使用には、式Ｉの化合物を含有するクリーム、軟膏、ゲル、溶液、又は懸濁液などが使用される。（本出願の目的上、局所適用は、マウスウォッシュ及び含嗽剤を含むものとする。）局所製剤は、通常、薬剤担体、補助溶媒、乳化剤、浸透促進剤、防腐系、及び皮膚軟化剤からなり得る。
【００７２】
その他の薬物との組合せ
プロスタグランジン媒介性疾患の治療及び予防には、式Ｉの化合物を、その他の治療薬と同時投与してもよい。従って、別の態様では、本発明は、治療上有効な量の式Ｉの化合物と、１種以上のその他の治療薬とを含む、プロスタグランジン媒介性疾患を治療するための医薬組成物を提供する。式Ｉの化合物を用いる併用療法のための適した治療薬は、（１）Ｓ−５７５１などのＤＰ受容体アンタゴニスト；（２）コルチコステロイド、例えば、トリアムシノロンアセトニド、ブデソニド、ベクロメタゾン、フロ酸モメタゾン、プロピオン酸フルチカゾン、及びシクレソニド；（３）β−アゴニスト、例えば、サルメテロール、フォルモテロール、テルブタリン、メタプロテレノール、アルブテロールなど；（４）モンテルカスト、ザフィルルカスト、プランルカストなどのロイコトリエン受容体アンタゴニストをはじめとするロイコトリエンモディファイヤー又は５−リポキシゲナーゼ阻害剤をはじめとするリポキシゲナーゼ阻害薬及びジレウトンなどのＦＬＡＰ（５−リポキシゲナーゼ活性化タンパク質）阻害剤；（５）抗ヒスタミン剤、例えば、ブロモフェニラミン、クロロフェニラミン、デクスクロルフェニラミン、トリプロリジン、クレマスチン、ジフェンヒドラミン、ジフェニルピラリン、トリペレナミン、ヒドロキシジン、メトジラジン、プロメタジン、トリメプラジン、アザタジン、シプロヘプタジン、アンタゾリン、フェニラミンピリラミン、アステミゾール、テルフェナジン、ロラタジン、セチリシン、フェキソフェナジン、デスカルボエトイシロラタジンなど；（６）フェニレフリン、フェニルプロパノールアミン、プソイドフェドリン、オキシメタゾリン、エフィネフリン、ナファゾリン、キシロメタゾリン、プロピルヘキセドリン、又はレボーデスオキシフェドリンをはじめとする鬱血除去薬；（７）コデイン、ヒドロコドン、カラミフェン、カルベタペンタン、又はデキストラメトルファン（ｄｅｘｔｒａｍｅｔｈｏｒｐｈａｎ）をはじめとする鎮咳剤；（８）ラタノプロストなどのプロスタグランジンＦアゴニストを含めた別のプロスタグランジンリガンド；ミソプロストール、エンプロスチル、リオプロスチル、オルノプロストル（ｏｒｎｏｐｒｏｓｔｏｌ）、又はロサプロストル；（９）利尿薬；（１０）非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）、例えば、プロピオン酸誘導体（アルミノプロフェン、ベノキサプロフェン、ブクロキシ酸、カルプロフェン、フェンブフェン、フェノプロフェン、フルプロフェン、フルルビプロフェン、イブプロフェン、インドプロフェン、ケトプロフェン、ミロプロフェン、ナプロキセン、オキサプロジン、ピルプロフェン、プラノプロフェン、スプロフェン、チアプロフェン酸、及びチオキサプロフェン）、酢酸誘導体（インドメタシン、アセメタシン、アルクロフェナク、クリダナク、ジクロフェナク、フェンクロフェナク、フェンクロジン酸、フェンチアザク、フロフェナク、イブフェナク、イソキセパック、オクスピナク（ｏｘｐｉｎａｃ）、スリンダック、チオピナク（ｔｉｏｐｉｎａｃ）、トルメチン、ジドメタシン、及びゾメピラック）、フェナム酸誘導体（フルフェナム酸、メクロフェナム酸、メフェナム酸、ニフルミン酸、及びトルフェナム酸）、ビフェニルカルボン酸誘導体（ジフルニサル及びフルフェニサル）、オキシカム系（イソキシカム、ピロキシカム、スドキシカム、及びテノキシカム、サリチル酸系（アセチルサリチル酸、スルファサラジン）、及びピラゾロン系（アパゾン、ベズピペリロン（ｂｅｚｐｉｐｅｒｙｌｏｎ）、フェプラゾン、モフェブタゾン、オキシフェンブタゾン、フェニルブタゾン）；（１１）シクロオキシゲナーゼ−２（ＣＯＸ−２）阻害剤、例えば、セレコキシブ及びロフェコキシブ；（１２）ホスホジエステラーゼＩＶ型（ＰＤＥ−ＩＶ）の阻害剤、例えば、アリフロ（Ａｒｉｆｌｏ）、ロフルミラスト；（１３）ケモカイン受容体のアンタゴニスト、特に、ＣＣＲ−１、ＣＣＲ−２、及びＣＣＲ−３；（１４）コレステロール低下剤、例えば、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤（ロバスタチン、シンバスタチン、及びプラバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチンその他のスタチン類）、金属イオン封鎖剤（コレスチラミン及びコレスチポール）、ニコチン酸、フェノフィブリン酸誘導体（ゲムフィブロジル、クロフィブラート、フェノフィブラート、及びベンザフィブラート（ｂｅｎｚａｆｉｂｒａｔｅ））、及びプロブコール；（１５）抗糖尿病薬、例えば、インスリン、スルホニル尿素、ビグアナイド系（メトホルミン）、α−グルコシダーゼ阻害剤（アカルボース）、及びグリタゾン系（トログリタゾン、ピオグリタゾン、エングリタゾン、ロシグリタゾンなど）；（１６）インターフェロンβの製剤（インターフェロンβ−１ａ、インターフェロンβ−１ｂ）；（１７）抗コリン作用薬、例えば、ムスカリン受容体拮抗薬（臭化イプラトロピウム、臭化チオトロピウム、塩化トロスピウム、臭化アクリジニウム、及びＲ，Ｒ−グリコピロラートをはじめとするグリコピロラート）、並びに選択的ムスカリンＭ３受容体拮抗薬；（１８）ステロイド系、例えば、ベクロメタゾン、メチルプレドニゾロン、ベタメタゾン、プレドニゾン、デキサメタゾン、及びヒドロコルチゾン；（１９）片頭痛の治療によく使用されるトリプタン系、例えば、スミトリプタン及びリザトリプタン；（２０）骨粗しょう症のためのアレンドロネート及びその他の治療；（２１）その他の化合物、例えば、５−アミノサリチル酸及びそのプロドラッグ、代謝拮抗薬、例えば、アザチオプリン及び６−メルカプトプリン、細胞傷害性癌化学療法薬、ブラジキニン（ＢＫ２）アンタゴニスト、例えば、ＦＫ−３６５７、ＴＰ受容体アンタゴニスト、例えば、セラトロダスト、ニューロキニンアンタゴニスト（ＮＫ１／ＮＫ２）、ＶＬＡ−４アンタゴニスト、例えば、ＵＳ５，５１０，３３２、ＷＯ９７／０３０９４、ＷＯ９７／０２２８９、ＷＯ９６／４０７８１、ＷＯ９６／２２９６６、ＷＯ９６／２０２１６、ＷＯ９６／０１６４４、ＷＯ９６／０６１０８、ＷＯ９５／１５９７３、及びＷＯ９６／３１２０６に記載されるものを包含する。さらに、本発明は、プロスタグランジンＤ２媒介性疾患を治療する方法であって、このような治療を必要とする患者に、直前に列挙されるような成分のうち１種以上と、場合により同時投与される、式Ｉの化合物の非毒性の治療上有効な量を投与することを含む方法を包含する。
【００７３】
合成方法
本発明の式Ｉの化合物は、以下のスキーム（単数又は複数）において概説される合成経路に従って、また、本明細書に記載される方法に従うことによって調製できる。使用される略語は：Ａｃ＝アセチル；Ｂｕ＝ブチル；ＣＯＤ＝１，５−シクロオクタジエン；Ｃｐ＊＝ペンタメチルシクロペンタジエニル；ＣＰＭＥ＝シクロプロピルメチルエーテル；ＤＣＭ＝ジクロロメタン；ＤＩＰＥＡ＝ジイソプロピルエチルアミン；ＤＭＦ＝ジメチルホルムアミド；ＥＡ／ＥｔＯＡｃ＝酢酸エチル；Ｅｔ＝エチル；Ｈｅｘ＝ヘキサン；ＨＭＤＳ＝ヘキサメチルジシラザン；ＩＰＡ＝イソプロパノール；ＩＰＡｃ＝酢酸イソプロピル；ｉＰｒ＝イソプロピル；Ｍｅ＝メチル；Ｍｓ＝メタンスルホニル（メシル）；ＭＴＢＥ＝メチルｔ−ブチルエーテル；Ｐｒ＝プロピル；ＲＴ＝室温；ｔ−ｂｕ＝Ｔ−ブチル；ＴＥＡ＝トリエチルアミン；ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン；ＴＭＳ＝トリメチルシリル；ｐ−ＴＳＡ＝ｐ−トルエンスルホン酸を包含する。
【００７４】
スキーム１に示されるように、置換アジドＶＩＩＩは、７つの連続工程で調製できる。還流トルエン中、４−オキソピメラートＩの置換ヒドラジンＩＩとの縮合の結果、エチルエステル中間体ＩＩＩが得られる。プロパノール中、ＩＩＩをメタンスルホン酸で処理すると、対応するインドールＩＶを得ることができる。トリメチルスルホニウムヨージドのアニオンの、エステルへの、インドールの２位での位置選択的付加によって、イリドＶが得られる。触媒量のクロロ（１，５−シクロオクタジエン）イリジウム（Ｉ）二量体の存在下でのＶの環化によって、所望のケトインドールＶＩが得られる。ケトン部分の、アジドＶＩＩＩへの変換は、水素化ホウ素ナトリウムでの還元、塩化メタンスルホニルを用いるメシル化、及びアジ化ナトリウムを用いる置換を含む、標準的な３工程のプロトコールによって実施できる。
【００７５】
スキーム１：アジドの合成
【００７６】
【化７】
【００７７】
市販されていないアルキンは、臭化エチルマグネシウム及び臭化銅を使用する、トリメチルシリルアセチレン及び対応するハロゲン化ベンジルＩＸの反応によって調製できる（スキーム２、Ｇａｚｚ．Ｃｈｉｍ．Ｉｔａｌ．１９９０年，１２０，７８３）。Ｘ中のＴＭＳ基の除去は、ＤＭＦ中、水性ＫＦを使用することによって達成でき、所望の置換アルキンＸＩが得られる。
【００７８】
スキーム２：アルキンの合成
【００７９】
【化８】
【００８０】
ＸＩＩＩ及びＸＶなどのトリアゾールは、クリック化学（Ｃｌｉｃｋ ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）を使用して調製できる。ヨウ化銅の存在下、アジドＶＩＩＩ及びアルキンＸＩのシクロ付加（３＋２）によって、もっぱら、１，４−トリアゾールＸＩＩが得られる（Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．２００２年，４１，２５９６頁）。ＸＩＶなどの１，５−トリアゾールは、ルテニウム錯体を使用して調製できる（Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．２００５年，１２７，１５９９８頁）。水性塩基中でのＸＩＩ又はＸＩＶの加水分解によって、最終生成物ＸＩＩＩ又はＸＶが得られる。
【００８１】
スキーム３：１，４−トリアゾール（パートＡ）及び１，５−トリアゾール（パートＢ）の合成
【００８２】
【化９】
【００８３】
ケトンＸＶＩは、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００５年，４８，８９７においてこれまでに報告されている。ケトン部分ＸＶＩの、アジドＸＶＩＩＩへの変換は、水素化ホウ素ナトリウムを用いる還元、塩化メタンスルホニルを用いるメシル化、及びアジ化ナトリウムを用いる置換を含む、標準的な３工程のプロトコールによって実施できる。アジドＸＶＩＩＩを、銅又はルテニウムのいずれかを使用して、アルキンＸＩとカップリングし、トリアゾールＸＩＸを得ることができる。標準的な加水分解によって、所望の酸ＸＸが完成した。
【００８４】
スキーム４
【００８５】
【化１０】
【００８６】
市販されていないアルキンの代替経路は、ソノガシラ条件を使用して、ＴＭＳ−アルキンを提供し、酢酸で緩衝された、触媒量のフッ化テトラメチルアンモニウム四水和物を使用することによって、これをアセチレンＸＸＩＩに脱保護することを含む。内部アルキンは、末端アルキンＸＸＩＩＩをヨウ化メチルを用いてアルキル化することによって調製でき、アルキンＸＸＩＶが得られる（スキーム５、Ｋｎｏｂｌｏｃｈ，Ｋ．；Ｋｅｌｌｅｒ，Ｍ．；Ｅｂｅｒｂａｃｈ，Ｗ．Ｅｕｒ．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２００１年，３３１３〜２３３３２頁）。ジェミナルジメチルα−置換アルキンは、エステルＸＸＶの、水素化ナトリウムを用いる脱プロトン化と、それに続くヨウ化メチルを用いるアルキル化によって調製できる。エステルＸＸＶＩの還元と、それに続くスワーン条件下での酸化によって、アルデヒドＸＸＶＩＩが得られる。ベストマン試薬での処理によって、所望のジェミナルジメチル置換アルキンＸＸＶＩＩＩが得られる。
【００８７】
スキーム５
【００８８】
【化１１】
【００８９】
インドールＸＸＸＩは、ケタール（ＸＸＩＸ）、及びイミン（ＸＸＸ）生成と、それに続くヘック環化及びイリド生成によって調製できる。イリジウムによって触媒される環化によって、ケトンＸＸＸＩＩが得られた。ケトンのキラルアルコールＸＸＸＩＩＩへの変換は、酵素還元し、必要な立体中心を組み込むことによって達成できる。
【００９０】
スキーム６
【００９１】
【化１２】
【００９２】
ケトンＶＩの、ヨードメタンを用いるアルキル化によって、置換ケトンＸＸＸＩＶが得られた。ケトン部分ＸＸＸＩＶの、トリアゾールＸＸＸＶＩＩへの変換は、スキーム１及びスキーム３に示される非メチル化ケトンと同様のプロトコールに従って実施した。
【００９３】
スキーム７
【００９４】
【化１３】
【００９５】
また、二置換アルキンを、ルテニウム触媒を使用してアジドＶＩＩＩとカップリングし、１，４，５−トリアゾールの位置異性体混合物を得ることができる。異性体の分離及び対応するエステルの加水分解後、カルボン酸ＸＸＸＶＩＩＩ及びＸＸＸＩＸが得られた。
【００９６】
スキーム８
【００９７】
【化１４】
【００９８】
式Ｉの化合物は、適当な物質を使用して、本明細書におけるスキーム及び実施例に記載される手順に従って調製でき、以下の特定の実施例によってさらに例示される。しかし、例示される化合物は、いかなる形においても、本発明の範囲の限定と解釈されるべきではない。実施例は、本発明の化合物の調製の詳細をさらに例示する。当業者ならば、保護基、試薬、並びに以下の調製手順の条件及びプロセスの公知の変形を使用して、これらの化合物を調製できることは容易に理解するであろう。化学試薬が市販されていない場合は、このような化学試薬は、文献に記載される既知方法に従うか、適応させるかによって当業者によって容易に調製できるということも理解される。すべての温度は、特に断りのない限り摂氏温度である。マススペクトル（ＭＳ）は、エレクトロスプレイイオン質量分析法（ＥＳＭＳ）によってか、又は大気圧化学イオン化質量分析法（ＡＰＣＩ）のいずれかによって測定した。
【００９９】
実施例１
［７−（４−ベンジル−［１，２，３］トリアゾール−１−イル）−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［１，２−ａ］インドール−１０−イル］−酢酸
【０１００】
【化１５】
【０１０１】
工程１：プロピル［７−（４−ベンジル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［１，２−ａ］インドール−１０−イル］アセタート
室温で、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（０．１Ｍ）中の、プロピル（７−アジド−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［１，２−ａ］インドール−１０−イル）アセタート（１当量）（ＷＯ０７０１９６７５ Ａ１に記載される合成）及びプロパ−２−イン−１−イルベンゼン（２当量）の撹拌溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）（５当量）及びＣｕＩ（５当量）を加えた。反応混合物を一晩撹拌し、次いで、飽和ＮＨ４Ｃｌを用いてクエンチし、酢酸エチル（ＥＡ）で抽出し、食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させた。コンビ−フラッシュＥＡ／Ｈｅｘ ０〜１００％によって精製すると、所望の化合物が得られ、これを次の工程に直接使用した。
【０１０２】
工程２：
室温で、ＴＨＦ／ＭｅＯＨ（２：１、０．１Ｍ）中のプロピル［７−（４−ベンジル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［１，２−ａ］インドール−１０−イル］アセタート（１当量）の撹拌溶液に、水酸化カリウム（１０当量）の２Ｍ溶液を加えた。反応混合物を、室温で２時間撹拌し、次いで、ＨＣｌ １０％を酸性ｐＨまで加えることによってクエンチし、ジクロロメタン（ＤＣＭ）を用いて希釈した。相分離器による濾過と、それに続く蒸発によって、所望の生成物が、白色固体として得られた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１２．１３（ｓ，１Ｈ），８．０５（ｓ，１Ｈ），７．４６（ｄ，１Ｈ），７．４０（ｄ，１Ｈ），７．３４−７．１７（ｍ，５Ｈ），７．１２−７．００（ｍ，２Ｈ），５．３５−５．１８（ｍ，１Ｈ），４．６７（ｄｄ，１Ｈ），４．３２（ｄｄ，１Ｈ），４．０２（ｓ，２Ｈ），３．６９−３．５０（ｍ，２Ｈ），３．０７−２．９２（ｍ，２Ｈ），２．５２−２．３０（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ（＋ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３８７．２．
【０１０３】
実施例２
｛７−［４−（４−メトキシ−フェニル）−［１，２，３］トリアゾール−１−イル］−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［１，２−ａ］インドール−１０−イル｝−酢酸
【０１０４】
【化１６】
【０１０５】
標題化合物を、プロピル（７−アジド−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［１，２−ａ］インドール−１０−イル）アセタート及び１−エチニル−４−メトキシベンゼンから、実施例１に記載された同様の手順を使用して調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１２．１４（ｓ，１Ｈ），８．６７（ｓ，１Ｈ），７．７８（ｄ，２Ｈ），７．４８（ｄ，１Ｈ），７．４２（ｄ，１Ｈ），７．１３−６．９９（ｍ，４Ｈ），５．４０−５．３０（ｍ，１Ｈ），４．７４（ｄｄ，１Ｈ），４．４０（ｄｄ，１Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），３．６１（ｓ，２Ｈ），３．１２−３．０１（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ（＋ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４０３．１．
【０１０６】
実施例３
［７−（５−ベンジル−［１，２，３］トリアゾール−１−イル）−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［１，２−ａ］インドール−１０−イル］−酢酸
【０１０７】
【化１７】
【０１０８】
工程１：プロピル［７−（５−ベンジル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［１，２−ａ］インドール−１０−イル］アセタート
室温で、ベンゼン（０．３Ｍ）中の、プロピル（７−アジド−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［１，２−ａ］インドール−１０−イル）アセタート（ＷＯ０７０１９６７５ Ａ１に記載される合成）及びプロパ−２−イン−１−イルベンゼン（１．５当量）の撹拌溶液に、クロロ（１，５−シクロオクタジエン）−（ペンタメチルシクロペンタジエニル）ルテニウム（ＩＩ）（０．１当量）を加えた。反応混合物を窒素でフラッシュし、次いで、８０℃に一晩加熱し、室温に冷却し、シリカゲルを通して濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄し、濃縮した。残渣を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（０〜５０％）で溶出するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製すると、所望のラセミエステルが得られ、これを、５ｍＬ／分、１５０ＢＡＲで４０％ＭｅＯＨを用いて溶出する１０×２５０ｍｍ キラルパック ＡＤカラム及び２５４ｎｍを使用するＳＦＣによって分割した（保持時間＝７．５及び９．８分）。
【０１０９】
工程２：
得られたキラルエステル（１当量）（保持時間＝７．５及び９．８分）を、室温で、ＴＨＦ／ＭｅＯＨ（２：１、０．１Ｍ）中の水酸化カリウムの２Ｍ溶液（１０当量）を使用して別個に加水分解した。反応混合物を、室温で２時間撹拌し、次いで、ＨＣｌ １０％を、酸性ｐＨまで加えることによってクエンチし、ＤＣＭで希釈した。相分離器による濾過と、それに続く蒸発によって、実施例３．１及び３．２がそれぞれ得られた。１Ｈ ＮＭＲデータは、実施例３．１についてである：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１２．１４（ｓ，１Ｈ），７．５７（ｓ，１Ｈ），７．４６（ｄ，１Ｈ），７．４３−７．２８（ｍ，２Ｈ），７．４０−７．２２（ｍ，３Ｈ），７．２９−７．１９（ｍ，１Ｈ），７．０５（ｔ，２Ｈ），５．１４（ｓ，１Ｈ），４．５３−４．２８（ｍ，１Ｈ），４．２８（ｓ，２Ｈ），４．１８（ｔ，１Ｈ），３．８１−３．３６（ｍ，２Ｈ），３．０９（ｄ，１Ｈ），３．０２−２．７３（ｍ，１Ｈ），２．５０−２．０７（ｍ，１Ｈ），２．２２−１．９４（ｍ，１Ｈ）．ＭＳ（＋ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３８７．２．
【０１１０】
実施例４
（７−｛５−［（２，６−ジクロロフェノキシ）メチル］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル｝−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［１，２−ａ］インドール−１０−イル）酢酸
【０１１１】
【化１８】
【０１１２】
標題化合物を、プロピル（７−アジド−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［１，２−ａ］インドール−１０−イル）アセタート及び２，６−ジクロロフェニルプロパ−２−イン−１−イルエーテルから、実施例３に記載される同様の手順を使用して調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１２．１４（ｓ，１Ｈ），７．９１（ｓ，１Ｈ），７．５４（ｄ，２Ｈ），７．４９（ｄ，１Ｈ），７．３５（ｄ，１Ｈ），７．２５（ｔ，１Ｈ），７．１１−７．００（ｍ，２Ｈ），５．４８−５．３２（ｍ，３Ｈ），４．７８（ｄｄ，１Ｈ），４．３７（ｔ，１Ｈ），３．６２（ｄ，２Ｈ），３．４３−３．３４（ｍ，１Ｈ），３．２４−３．０９（ｍ，１Ｈ），３．０９−２．９７（ｍ，１Ｈ）．ＭＳ（＋ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４７１．１．
【０１１３】
実施例５
（７−｛５−［１−（４−フルオロ−フェニル）−１−ヒドロキシ−エチル］−［１，２，３］トリアゾール−１−イル｝−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［１，２−ａ］インドール−１０−イル）−酢酸
【０１１４】
【化１９】
【０１１５】
標題化合物を、プロピル（７−アジド−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［１，２−ａ］インドール−１０−イル）アセタート及び２−（４−フルオロフェニル）ブタ−３−イン−２−オールから、実施例３に記載される同様の手順を使用して調製した。得られたジアステレオ異性体の分離を、１０〜７０％ ＥＡ／Ｈｅｘの勾配を使用するフラッシュクロマトグラフィーによってエステル段階で実施すると、２種の鏡像異性体の混合物が得られた。速く溶出する鏡像異性体の混合物を、６０ｍＬ／分で、８％ ｉＰｒＯＨ、８％ ＥｔＯＨ、８３．７５％ ヘキサン、及び０．２５％ Ｅｔ３Ｎを用いて溶出する５０×４００ｍｍ キラルセル ＯＤカラム、及び２５４ｎｍを使用するキラルＨＰＬＣで分割した。得られたエステル（保持時間＝１８．４及び２２．１分）を、室温で、ＴＨＦ／ＭｅＯＨ（２：１、０．１Ｍ）中、水酸化ナトリウムの１Ｍ溶液（１０当量）を使用して別個に加水分解した。室温で、反応混合物を２時間撹拌し、次いで、ＨＣｌ １０％を酸性ｐＨまで加えることによってクエンチし、ＤＣＭを用いて希釈した。相分離器による濾過と、それに続く蒸発によって、所望の実施例５．１及び５．２がそれぞれ得られた。遅く溶出する鏡像異性体の混合物を、６０ｍＬ／分で３０％ ｉＰｒＯＨ、７０％ヘキサンを用いて溶出する５０×４００ｍｍ キラルセル ＯＤ、及び２５４ｎｍを使用するキラルＨＰＬＣで分割した。得られたエステル（保持時間＝１８．３及び３４分）を、上記と同様の様式で加水分解すると、実施例５．３及び５．４がそれぞれ得られた。１Ｈ ＮＭＲデータは、実施例５．１についてである：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１２．１３（ｓ，１Ｈ），７．９７（ｓ，１Ｈ），７．４５（ｄ，１Ｈ），７．３６（ｄｄ，２Ｈ），７．３１（ｄ，１Ｈ），７．２０（ｔ，２Ｈ），７．１１−７．００（ｍ，２Ｈ），６．６８（ｓ，１Ｈ），５．０３（ｓ，１Ｈ），４．５４（ｄｄ，１Ｈ），４．２４（ｔ，１Ｈ），３．６０−３．４８（ｍ，２Ｈ），３．０１−２．９１（ｍ，１Ｈ），２．３７−２．２６（ｍ，１Ｈ），２．０２−１．９３（ｍ，１Ｈ），１．９０（ｓ，３Ｈ），１．３６−１．２４（ｍ，１Ｈ）．ＭＳ（＋ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４３５．１．
【０１１６】
実施例６
｛７−［５−（１−フェニル−シクロペンチル）−［１，２，３］トリアゾール−１−イル］−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［１，２−ａ］インドール−１０−イル｝−酢酸
【０１１７】
【化２０】
【０１１８】
標題化合物を、（１−エチニルシクロペンチル）ベンゼン及び１ｍＬ／分で、１５％ ＭｅＯＨ、１５％ ｉＰｒＯＨ、６９．７５％ヘキサン、及び０．２５％ Ｅｔ３Ｎを用いて溶出する、４．６×２５０ｍｍ キラルセル ＯＤカラム、及び２５４ｎｍでのラセミアジドの分割によって調製した、鏡像異性的に純粋なプロピル（７−アジド−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［１，２−ａ］インドール−１０−イル）アセタートから、実施例３に記載される同様の手順を使用して調製した。保持時間＝１０．３及び１１．５分。実施例６．１及び６．２は、それぞれ、１０．３及び１１．５分の保持時間を有するキラルアジドから調製した。１Ｈ ＮＭＲデータは、実施例６．１のデータである：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１２．１３（ｓ，１Ｈ），７．９３（ｓ，１Ｈ），７．４２（ｄ，１Ｈ），７．３６（ｄｄ，２Ｈ），７．３１−７．２３（ｍ，３Ｈ），７．１３（ｄ，１Ｈ），７．０７−６．９７（ｍ，２Ｈ），４．５９（ｓ，１Ｈ），３．９８−３．８９（ｍ，１Ｈ），３．５８−３．４６（ｍ，２Ｈ），３．０３−２．９２（ｍ，１Ｈ），２．２９−２．２０（ｍ，１Ｈ），２．１０−２．０１（ｍ，１Ｈ），１．５４−１．４３（ｍ，１Ｈ）．ＭＳ（＋ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４４１．２．
【０１１９】
実施例７
［７−（５−ベンジル−［１，２，３］トリアゾール−１−イル）−４−フルオロ−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［１，２−ａ］インドール−１０−イル］−酢酸
【０１２０】
【化２１】
【０１２１】
工程１：エチル ３−［１−（２−フルオロフェニル）−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロピリダジン−３−イル］プロパノアート
ディーン・スタークトラップを備えたフラスコにおいて、トルエン（１Ｍ）中で、２−フルオロヒドラジンヒドロクロリド（１当量）及びジエチル４−オキソピメラート（１当量）を組み合わせた。懸濁液を、還流で２４時間熟成させた。反応混合物を室温に冷却し、真空濃縮した。粗生成物を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１０〜５０％）を用いて溶出するシリカゲルのプラグで精製すると、所望の物質が、橙−褐色の油状物質として得られ、これをそのそのまま次の工程において使用した。
【０１２２】
工程２：プロピル３−［７−フルオロ−３−（２−オキソ−２−プロポキシエチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］プロパノアート
ｎ−プロパノール（１Ｍ）中のエチル３−［１−（２−フルオロフェニル）−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロピリダジン−３−イル］プロパノアート（１当量）の撹拌溶液に、メタンスルホン酸（１．２当量）を加えた。混合物を８０℃で４８時間加熱した。混合物を室温に冷却し、水酸化ナトリウムの水溶液（１．２当量）を用いて中和し、メチルｔ−ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）で抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。残渣を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（３０分で０〜６０％）を用いて溶出するシリカゲルのショートプラグで精製すると、所望の物質が褐色の油状物質として得られた。
【０１２３】
工程３：プロピル（２−｛４−［ジメチル（オキシド）−ｌ−スルファニリデン］−３−オキソブチル｝−７−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）アセタート
トリメチルスルホキソニウムヨージド（２当量）を、ＴＨＦ（９Ｍ）に部分溶解し、ＴＨＦ中の、カリウムｔ−ブトキシドの溶液（２．４当量）を加えた。混合物を６７℃で２時間加熱し、次いで、０℃に冷却した。冷却した溶液に、ＴＨＦ（５Ｍ）中の、プロピル３−［７−フルオロ−３−（２−オキソ−２−プロポキシエチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］プロパノアート（１当量）の溶液を１５分かけて加えた。混合物を、室温に加温させ、２４時間撹拌した。反応混合物を、水及びＥｔＯＡｃの混合物中に注ぎ入れ、層をカットした。水層をＥｔＯＡｃで逆抽出した。合わせた有機層を、ＮａＨＣＯ３の飽和溶液及び食塩水で逐次洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮すると、所望の物質が、橙−褐色の固体として得られ、これをそのまま次の工程において使用した。
【０１２４】
工程４：プロピル（４−フルオロ−７−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［１，２−ａ］インドール−１０−イル）アセタート
トルエン（０．０１Ｍ）中の、クロロ（１，５−シクロオクタジエン）イリジウム（Ｉ）二量体（０．０２当量）の予熱した（１０５℃）脱気溶液に、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（０．２Ｍ）中の、プロピル（２−｛４−［ジメチル（オキシド）−ｌ−スルファニリデン］−３−オキソブチル｝−７−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）アセタート（１当量）の脱気溶液を、カニューレを使用して１５分かけて加えた。混合物を１０５℃で４５分間熟成させ、室温に冷却し、食塩水に注ぎ入れ、Ｅｔ２Ｏで希釈した。層を分離し、有機層を食塩水で再度洗浄した。有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（３０分で０〜３０％）を用いて溶出するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製すると、所望の物質が、黄色の油状物質として得られた。
【０１２５】
工程５：プロピル｛４−フルオロ−７−［（メチルスルホニル）オキシ］−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［１，２−ａ］インドール−１０−イル｝アセタート
０℃で、ＴＨＦ（０．０７Ｍ）中の、プロピル（４−フルオロ−７−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［１，２−ａ］インドール−１０−イル）アセタート（１当量）及びＭｅＯＨ（３当量）の撹拌溶液に、ＮａＢＨ４（１当量）を加えた。反応混合物を、０℃で６０分間撹拌した。塩化アンモニウムの飽和溶液及びＥｔＯＡｃを加え、層をカットした。有機層を食塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮すると、所望のアルコールが、固体として得られ、これをそのようなものとして次の工程において使用した。０℃で、ＣＨ２Ｃｌ２（０．３３Ｍ）中の、粗アルコール（１当量）の撹拌溶液に、塩化メタンスルホニル（１．０５当量）と、それに続いて、トリエチルアミン（１．１当量）を加えた。反応混合物を、０℃で３０分間、次いで、室温で一晩撹拌した。反応物を、飽和ＮＨ４Ｃｌの溶液の添加によってクエンチし、酢酸エチルで抽出し、食塩水で洗浄し、乾燥させ、蒸発させた。残渣を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（０〜１００％）を用いて溶出するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製すると、所望の物質が淡黄色の油状物質として得られた。
【０１２６】
工程６：プロピル（７−アジド−４−フルオロ−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［１，２−ａ］インドール−１０−イル）アセタート
０℃で、ＤＭＦ（０．１５Ｍ）中のプロピル｛４−フルオロ−７−［（メチルスルホニル）オキシ］−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［１，２−ａ］インドール−１０−イル｝アセタート（１当量）の撹拌溶液に、アジ化ナトリウム（１．２当量）を加えた。反応混合物を６０℃で６時間撹拌した。反応物を、水及びＮＨ４Ｃｌの添加によってクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出し、水、食塩水で洗浄し、乾燥させ、蒸発させた。残渣を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（０〜５０％）を用いて溶出するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製すると、所望の物質が黄色の油状物質として得られた。
【０１２７】
工程７：プロピル［７−（５−ベンジル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）−４−フルオロ−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［１，２−ａ］インドール−１０−イル］アセタート
室温で、ベンゼン（０．３Ｍ）中の、プロピル（７−アジド−４−フルオロ−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［１，２−ａ］インドール−１０−イル）アセタート（１当量）及びプロパ−２−イン−１−イルベンゼン（１．５当量）の撹拌溶液に、クロロ（１，５−シクロオクタジエン）（ペンタメチルシクロペンタジエニル）−ルテニウム（ＩＩ）（０．１当量）を加えた。反応混合物を窒素を用いてフラッシュし、次いで、８０℃で一晩熟成させ、室温に冷却し、シリカゲルを通して濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄し、濃縮した。残渣を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（０〜５０％）を用いて溶出するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製すると、所望の物質が、褐色の油状物質として得られた。ラセミ混合物を、５０ｍＬ／分で、１５％ＭｅＯＨ、１５％ＥｔＯＨ、６９．７５％ヘキサン、及び０．２５％ Ｅｔ３Ｎを用いて溶出する５０×４００ｍｍ キラルパック ＡＤカラム、及び２５４ｎｍを使用するＨＰＬＣによって分割すると、それぞれ、９．６及び１１．６分の保持時間を有する所望のキラルエステルが得られた。
【０１２８】
工程８：
工程７から得た２種のキラルエステルを、以下のとおりに別個に鹸化した。室温で、ＴＨＦ：ＭｅＯＨ（２：１ ０．３Ｍ）中のプロピル［７−（５−ベンジル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）−４−フルオロ−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［１，２−ａ］インドール−１０−イル］アセタート（１当量）の撹拌溶液に、水酸化ナトリウムの１Ｍ溶液（１２当量）を加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌し、次いで、ＨＣｌ １０％を酸性ｐＨまで加えることによってクエンチし、ＥｔＯＡｃで希釈した。層を分離し、水相をＥｔＯＡｃで逆抽出した。合わせた有機画分を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させると、所望のキラル酸７．１及び７．２が、エーテル／ヘキサンとの共蒸発後に白色固体として得られた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）δ７．５４（ｓ，１Ｈ），７．２３−７．３９（ｍ，５Ｈ），６．９８（ｄｔ，１Ｈ），６．８１（ｄｄ，１Ｈ），５．１５−５．２２（ｍ，１Ｈ），４．７１−４．７６（ｍ，１Ｈ），４．６１（ｍ，１Ｈ），４．３７（ｔ，２Ｈ），３．６８（ｑ，２Ｈ），３．２１（ｄｔ，１Ｈ），２．９４（ｄｄｄ，１Ｈ），２．４３（ｄｑ，１Ｈ），２．１４−２．１８（ｍ，１Ｈ）．ＭＳ（＋ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４０５．２．
【０１２９】
実施例８
｛４−フルオロ−７−［５−（４−フルオロ−ベンジル）−［１，２，３］トリアゾール−１−イル］−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［１，２−ａ］インドール−１０−イル｝−酢酸
【０１３０】
【化２２】
【０１３１】
標題化合物を、プロピル（７−アジド−４−フルオロ−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［１，２−ａ］インドール−１０−イル）アセタート（実施例７、工程６）及び以下の手順（Ｇａｚｚ．Ｃｈｉｍ．Ｉｔａｌ．１９９０年，１２０，７８３）に従って得られた１−フルオロ−４−プロパ−２−イン−１−イルベンゼンから、実施例３に記載される同様の手順を使用して調製した。室温で、ＴＨＦ（０．６Ｍ）中のエチニルトリメチルシラン（１当量）の混合物に、臭化エチルマグネシウム（１当量）を加えた。混合物を、室温で３０分間撹拌し、次いで、臭化銅（Ｉ）（０．１当量）を加えた。３０分間撹拌した後、ＴＨＦ中の４−フルオロベンジルブロミドの１Ｍ溶液（１当量）を加え、混合物を還流に一晩加熱した。反応混合物を、飽和ＮＨ４Ｃｌの冷溶液の添加によってクエンチし、３０分間撹拌し、次いで、Ｅｔ２Ｏで抽出し、食塩水で洗浄し、乾燥させ、蒸発させた。０〜１００％ＥＡ／Ｈｅｘの勾配を使用するコンビ−フラッシュによって精製すると、所望のＴＭＳアルキンが得られた。ＤＭＦ（１％水を含有する０．２Ｍ）中で、ＴＭＳアルキンを、フッ化カリウム（１．２当量）と直接混合した。混合物を室温で一晩撹拌し、次いで、ＨＣｌ ３Ｎの添加によってクエンチし、１時間撹拌し、次いで、ペンタンで抽出し、飽和ＮａＨＣＯ３、食塩水で洗浄し、乾燥させ、蒸発させた。粗アルキン化合物を、実施例３に記載されるクリック化学に直接使用した。得られたラセミエステルを、０．８ｍＬ／分で、６０％ＥｔＯＨ、３９．７５％ヘキサン、及び０．２５％ Ｅｔ３Ｎを用いて溶出する４．６×２５０ｍｍ キラルパック ＡＳカラム、及び２５４ｎｍを使用するＨＰＬＣによって分割した。得られたキラルエステル（保持時間＝１０．３及び１３．３分）を加水分解すると、実施例８．１及び８．２がそれぞれ得られた。実施例８．１の１Ｈ ＮＭＲ：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１２．２０（ｓ，１Ｈ），７．５５（ｓ，１Ｈ），７．３３（ｄｄ，２Ｈ），７．２７（ｄ，１Ｈ），７．１７（ｔ，２Ｈ），６．９６（ｔｄ，１Ｈ），６．８５（ｄｄ，１Ｈ），５．２３−５．０９（ｍ，１Ｈ），４．５８（ｄｄ，１Ｈ），４．４４（ｄｄ，１Ｈ），４．２５（ｓ，２Ｈ），３．６５−３．５２（ｍ，２Ｈ），３．１２−３．０２（ｍ，１Ｈ），２．８９（ｄｄｄ，１Ｈ），２．３２−２．１９（ｍ，１Ｈ），２．１４−２．０２（ｍ，１Ｈ）．ＭＳ（＋ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４２３．１．
【０１３２】
実施例８Ａ
｛（７Ｒ）−４−フルオロ−７−［５−（４−フルオロベンジル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−１−イル］−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［１，２−ａ］−インドール−１０−イル｝−酢酸
【０１３３】
【化２３】
【０１３４】
工程１：ジエチル４，４−ジエトキシヘプタンジオアート（「ケタール」）
ＥｔＯＨ（２７．８Ｌ）、トリエチルオルトホルマート（９．２６Ｌ、５５．６ｍｏｌ）及びジエチル４−オキソピメラート（５．９３Ｌ、２７．８ｍｏｌ）に、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物（０．０５３ｋｇ、０．２７８ｍｏｌ）を加え、反応混合物を撹拌しながら、７７．０℃に２０時間加熱した。加熱を中断し、真空下で蒸留することによってエタノールを除去し、６３℃のバッチで開始した。残存する橙色のケタール溶液を、トルエン（３２Ｌ）に溶解し、撹拌しながら、２％ＮａＨＣＯ３（２４Ｌ）を入れておいた１００Ｌ抽出装置に移した。
【０１３５】
層を分離し、トルエン層を水（１９．２Ｌ）で洗浄し、次いで、インラインフィルターによって、加熱マントルに接続されている５０Ｌ丸底フラスコに移した。トルエンを、水の共沸除去のためのさらなるフラッシュ（５Ｌ）を含めて、真空下で除去した。ケタールが、黄色の油状物質として単離された。
【０１３６】
工程２：ジエチル４−［（２−ブロモ−６−フルオロフェニル）イミノ］ヘプタンジオアート（「イミン」）
窒素下で、工程１のケタール（８．４６ｋｇ、２４．３１ｍｏｌ）に、２−ブロモ−６−フルオロアニリン（２．５０９Ｌ、２２．１０ｍｏｌ）及び酢酸（０．２５３Ｌ、４．４２ｍｏｌ）を入れた。混合物を１４５℃に加熱し、エタノールを蒸留によって除去した。生成物を次の反応において使用した。
【０１３７】
工程３：エチル３−［３−（２−エトキシ−２−オキソエチル）−７−フルオロ−１Ｈ−インドール−２−イル］プロパノアート（「インドールジエステル」）
シクロプロピルメチルエーテル（ＣＰＭＥ、２７Ｌ）を２０分間脱気し、次いで、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（０．５０４ｋｇ、０．５５１ｍｏｌ）及びトリ−ｔ−ブチルホスホニウムテトラフルオロボラート（０．６３９ｋｇ、２．２０３ｍｏｌ）、続いて、ＣＰＭＥ（３．２Ｌ）を加えた。混合物を脱気し、Ｎ−メチルジシクロヘキシルアミン（２．３３６Ｌ、１１．０１ｍｏｌ）を加え、脱気を１００分間続けた。
【０１３８】
工程２から得たイミン（８．８６ｋｇ、２２．０３ｍｏｌ）を、活発に脱気しながらＣＰＭＥ（２８Ｌ）に溶解した。Ｎ−メチルジシクロヘキシルアミン（７．０１Ｌ、３３．０ｍｏｌ）を加え、混合物を７５分間脱気した。
【０１３９】
窒素流を継続しながら、イミン溶液を、吸引によって触媒溶液に移し、全反応容器を２０分間徹底して脱気した。脱気後、ＣＰＭＥ（２．２Ｌ）リンスを、真空下で反応容器に移した。反応混合物を、再度３５分間脱気し、約１０８℃で１８時間加熱した。このバッチを、２×２Ｎ ＨＣｌ（１８Ｌ）、１×５％ ＮａＨＣＯ３（１８Ｌ）、１×Ｈ２Ｏ（１２Ｌ）で洗浄した。
【０１４０】
合わせたＣＰＭＥ層を、２種のインラインフィルター（１種はノーマル、１種は炭素）によって濾過し、ＣＰＭＥを真空蒸留によって少容量に除去すると、暗黄色の溶液が得られた。トルエン（１２Ｌ）を入れ、真空下で除去して、さらなるＣＰＭＥを洗い流すのを補助した。ヘプタン（１８Ｌ）を加え、不均一な混合物を撹拌し、結晶インドールジエステルを種晶とし、冷却を継続させたが、結晶化は達成されなかった。
【０１４１】
トルエン（５００ｍＬ）及びＴＨＦ（５Ｌ）を加えて、バッチを完全に可溶化し；反応溶液をドライアイス／アセトン浴中で冷却した。−６．８℃で、バッチがわずかに濁り、少量の種晶を加えると、バッチが結晶に変わった。３０分かけて、−１０℃に冷却を継続した。この温度で、ヘプタン（３０Ｌ）を加え、＜−６℃の温度を維持した。バッチを、−１７〜−１５℃に冷却し、１．５時間熟成した。バッチを、約−１７℃でさらに２時間撹拌し、次いで、−１９〜−１８℃でポンピングしながら冷濾過した。冷ヘプタン洗浄（１２Ｌ）を使用して、容器をリンスし、粘着性の黄色−橙色の結晶を洗浄した。バッチを窒素及び真空下で乾燥させ、インドールジエステルを粘着性の黄色の固体として単離した。
【０１４２】
工程４：エチル（２−｛４−［ジメチル（オキシド）−ｌ−スルファニリデン］−３−オキソブチル｝−７−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）アセタート（「イリド」）
Ｎ２下、室温で、ＴＨＦ（２７Ｌ）中の１Ｍカリウムｔ−ブトキシドに、Ｍｅ３ＳＯＩ（５．８１ｋｇ）を少しずつ加えた。得られた懸濁液を、６６℃で２時間加熱した。反応混合物を３０℃に冷却した後、ＴＨＦ（５Ｌ）中の工程３のインドールジエステル（５．３５ｋｇ）の溶液を１０分かけて入れた。さらなるＴＨＦ（２．５Ｌ）でのリンスも反応容器に移した。反応混合物を６０℃に２．５時間加熱した。
【０１４３】
反応混合物を２０℃に冷却した後、水（４０Ｌ）及びＥｔＯＡｃ（２０Ｌ）を入れた。混合物を、２０℃で３０分間撹拌した。層を分離し、水層にさらなる水（１５Ｌ）を加え、観察された沈殿物を溶解した。水層をＥｔＯＡｃ（２０Ｌ及び１０Ｌ）を用いて２回逆抽出した。合わせた有機層を、飽和ＮａＨＣＯ３（３０Ｌ）、次いで、２重量％ＮａＣｌ水溶液（２０Ｌ）で洗浄した。有機相を、２種のインラインフィルター（１種は通常、１種炭素）によって濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、ＥｔＯＡｃ（４０Ｌ）を用いてフラッシュして、約１２Ｌの標的容量にした。ヘプタン（２４Ｌ）を３０分かけて入れた。黄色の沈殿物が観察された。さらなるＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）を入れ、ヘプタン／ＥｔＯＡｃの３：１容量比を達成した。得られた懸濁液を、室温で一晩熟成させ、次いで、濾過した。フィルターケーキを、２５％ ＥｔＯＡｃ／ヘプタン（３２Ｌ）で洗浄し、次いで、真空及び窒素下、室温で乾燥させると、イリドが、黄色の固体として得られた。
【０１４４】
工程５：エチル（４−フルオロ−７−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［１，２−ａ］インドール−１０−イル）アセタート（「ケトン」）
Ｎ２を用いて一晩スパージしておいたトルエン（５３Ｌ）に、［Ｉｒ（ＣＯＤ）Ｃｌ］２（４６．９ｇ）を加えた。Ｎ２を用いてさらに５０分間スパージした後、溶液を１００℃に加熱した。
【０１４５】
ＤＭＦ（７Ｌ）中の工程４のイリド（１．７４ｋｇ）の溶液（ＫＦ＝１５００ｐｐｍ）を、Ｎ２を用いて１時間スパージし、次いで、１００℃の上記の［Ｉｒ（ＣＯＤ）Ｃｌ］２溶液に１．５時間かけて移した。脱気ＤＭＦ（１Ｌ）でのリンスを、反応容器に移した。添加を完了した後、反応混合物を１００℃でさらに３０分間維持した。
【０１４６】
室温に冷却した後、反応混合物を水（２×１８Ｌ）で洗浄し、有機相を２種のインラインフィルター（１種は通常、１種は炭素）を通して濾過した。シリカゲル（３．５ｋｇ、２３０〜４００メッシュ、グレード６０）を入れ、混合物を室温で一晩撹拌した。濾過後、シリカゲルケーキをトルエン（３×１７Ｌ）で洗浄した。この物質の２個のバッチを調製し、合わせた。合わせた溶液を、２種のインラインフィルター（１種は通常、１種は炭素）によって濾過し、減圧下で濃縮し、ＩＰＡ（２×１５Ｌ）を用いてフラッシュして、約７Ｌの標的容量とした。濃縮の終盤に向かって、生成物から、油状物質が赤色の油状物質として出始め、その後、桃色の固体として結晶化した。
【０１４７】
水（１５Ｌ）を１時間かけて入れ、得られた懸濁液を２時間熟成させ、濾過し、フィルターケーキを１：２ ＩＰＡ／水（１５Ｌ）で洗浄し、次いで、室温で、真空及び窒素下で乾燥させると、ケトンが、桃色のものとして得られた。
【０１４８】
工程６：エチル［（７Ｓ）−４−フルオロ−７−ヒドロキシ−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［１，２−ａ］インドール−１０−イル］アセタート（「アルコール」）
室温で、水（３３Ｌ）にＫ２ＨＰＯ４（０．６０４ｋｇ、３．４７ｍｏｌ）を溶解し、０．１Ｍリン酸バッファーを形成した。ｐＨを、５Ｎ ＨＣｌ（２６０ｍＬ）を使用して７．０に調整した。バッファーを、Ｎ２を一晩バブリングすることによって脱気した。ＮＡＤＰ（０．０４２２ｋｇ、０．０５５ｍｏｌ）及びＣＤＸ ＫＲＥＤ Ｐ３Ｈ２（Ｃｏｄｅｘ ＫＲＥＤ パネルケトレダクターゼＰ３Ｈ２、Ｃｏｄｅｘｉｓ、Ｉｎｃ．、Ｒｅｄｗｏｏｄ Ｃｉｔｙ、ＣＡ、ＵＳＡから入手可能；０．１９２５ｋｇ、５．２３ｍｏｌ）を、室温で、ｐＨ７．０のバッファーに溶解した。
【０１４９】
イソプロパノール（１４．５Ｌ）を、Ｎ２を一晩バブリングすることによって脱気した。工程５から得たケトン（１．６１ｋｇ、５．２３ｍｏｌ）を、ＩＰＡに加え、４０〜４３℃で溶解した。加温溶液を、酵素溶液に加え、３３〜３５℃に加熱し、一晩熟成させた。２０時間撹拌した後、ＩＰＡｃ（３１．１Ｌ）を加え、混合物を１５分間撹拌した。２時間後、底部の水性物をカットして除去し、合わせた有機物及び乳化したラグ層を、２層の綿布上のソルカフロックの床（ｂｅｄ）を通して濾過し、さらなるＩＰＡｃ（１１Ｌ）で洗浄した。相を分離し、ＩＰＡｃ層を１％食塩水（１６Ｌ）及び水（１６Ｌ）で洗浄した。ＩＰＡｃ溶液を２種のインラインフィルター（１種は通常、１種は炭素）によって濾過し、さらなるＩＰＡｃ（２×１６Ｌ）を用いてフラッシュして、１１．５Ｌ（１０ＬのＩＰＡｃ、１．５Ｌのアルコール）の標的容量とした。
【０１５０】
代替還元：
ギ酸ナトリウム（５．９７当量）及びリン酸水素二カリウム（１．３当量）を、水（．０７７Ｍ）に溶解した。ｐＨを６Ｎ ＨＣｌを使用してｐＨ７．０に調整した。β−ニコチン酸アミドアデニンジヌクレオチド（０．０２当量）を加え、室温で溶解した。次いで、ロドコッカス・エリスロポリス（Ｒｈｏｄｏｃｏｃｃｕｓ Ｅｒｙｔｈｒｏｐｏｌｉｓ）由来のアルコールデヒドロゲナーゼ（５０重量％）及びギ酸デヒドロゲナーゼ（１０％）を加え、撹拌を使用して室温で溶解した。温度を３５℃に設定し、ｐＨを調べた（７．０）。エチル（４−フルオロ−７−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［１，２−ａ］インドール−１０−イル）アセタートを、ＤＭＦ（０．６９Ｍ）に溶解した。この保存溶液の半量を、反応器に加えた。さらに３画分の保存溶液を、１時間ごとに３時間の間入れ、ＤＭＦリンスを最後に加えた。ｐＨは、７．４であり、６Ｎ ＨＣｌを使用して、７．１に調整した。
【０１５１】
２１時間の反応時間で、ｐＨは、７．８であった。６Ｎ ＨＣｌを加えて、ｐＨを７．３に調整した。反応物を室温に冷却した。ソルカフロックを加え、約３時間混合し、その後、ソルカフロックの床を通して濾過した。水性物を取り出しておき、フィルターケーキを、２Ｌ ＭＴＢＥで３回洗浄した。この濾液を分液漏斗中で沈降させ、次いで、水相をカットし、水性濾液と合わせた。有機層を食塩水で洗浄した。合わせた水層をＭＴＢＥで抽出し、相を一晩沈降させた。使用済みの水性物及びラグ層を廃棄した。有機相を食塩水で洗浄した。合わせた有機層を濃縮すると、所望のインドール製剤が得られた。
【０１５２】
工程７：エチル［（７Ｓ）−４−フルオロ−７−メタンスルホニルオキシ−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［１，２−ａ］インドール−１０−イル］アセタート（「メシラート」）
ＩＰＡｃ（９．９５Ｌ）中の工程６のアルコール（１．５３ｋｇ、５．２５ｍｏｌ）の溶液を、−２０℃に冷却した。Ｅｔ３Ｎ（１．５Ｌ、１０．７６ｍｏｌ）を一度に加え、内部温度を−１０℃に平衡にさせた。ＭｓＣｌ（０．５５１Ｌ、７．０７ｍｏｌ）を、反応混合物に９０分間かけてゆっくりと加え；内部温度を１０℃より低く維持した。さらに５分撹拌した後、さらなるＭｓＣｌ（４１ｍＬ）を加え、反応混合物を１５分間撹拌し、−２℃に冷却し、１Ｎ ＨＣｌ（７．７５Ｌ）の溶液を２０分かけてゆっくりと加えた。１０分撹拌した後、層を分離した。有機層を５％ ＮａＨＣＯ３（７．７５Ｌ）、次いで、０．５％食塩水（３Ｌ）で洗浄した。
【０１５３】
ＩＰＡｃ溶液を、２種のインラインフィルター（１種は通常、１種は炭素）によって濾過し、溶液を濃縮し、ＩＰＡｃ（４×４Ｌ）との共沸によって乾燥させた。得られたｉＰＡｃ溶液（約３Ｌ）を、室温でヘプタン（１７Ｌ）をゆっくりと加えることによって結晶化させた。結晶を４５分間熟成させ、次いで、濾過した。容器及び結晶を合計で９：１のヘプタン：ＩＰＡｃ（１５Ｌ）を用いて洗浄した。結晶を真空及び窒素下で一晩乾燥させた。メシラートが、淡黄色の結晶固体として単離された。
【０１５４】
工程８：エチル［（７Ｒ）−４−フルオロ−７−アジド−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［１，２−ａ］インドール−１０−イル］アセタート（「アジド」）
Ｎ２の一定流下、工程７のメシラート（１．６７ｋｇ、４．３２ｍｏｌ）、ＤＭＦ（８．３５Ｌ）、ＮａＮ３（０．４５７ｋｇ、７．０３ｍｏｌ）、及びＥｔ３Ｎ（６５ｍｌ、０．４６６ｍｏｌ）の反応混合物を、６６〜７０℃の間で維持した。１８時間後、混合物を室温に冷却し、Ｈ２Ｏ（８．４５Ｌ）を激しく撹拌しながらゆっくりと加えた。反応混合物を濾過し、結晶を１：１ ＤＭＦ：Ｈ２Ｏ（１６Ｌ）、３：７ ＤＭＦ：Ｈ２Ｏ（８．５Ｌ）、及び水（１４Ｌ）で洗浄した。暗褐色の固体を真空及び窒素下で乾燥させた。
【０１５５】
再結晶化を、Ｎ２下で、ＩＰＡｃ（８．２５Ｌ）に褐色のアジド結晶（１．３７４ｋｇ）を溶解することによって実施した。Ｄａｒｃｏ−ＫＢ（３０２ｇ、２２重量％）を加え、不均一混合物を１．５時間撹拌した。得られた懸濁液を、ソルカフロックを通して濾過し、フィルターケーキをＩＰＡＣ（３×４Ｌ）で洗浄すると、ＩＰＡＣ中のアジドの赤色溶液が得られた。ＩＰＡｃ溶液を、インラインフィルターによって濾過し、濃縮し、ヘプタンに溶媒を交換した。ヘプタンの添加の間に、アジドの結晶化が起こり、ヘプタンを９４：６ ヘプタン：ＩＰＡｃの濃度（約１０容積の溶媒）が得られるまで加えた。反応容器を−２０℃に冷却し、１時間熟成させた。結晶をポンピングすることによって冷濾過し、冷（−２０℃）２：９８ ＩＰＡｃ：ヘプタン（８．５Ｌ）、続いて、１００％ヘプタン（８Ｌ）で洗浄した。アジドが、淡褐色の結晶として単離された。
【０１５６】
工程９：［３−（４−フルオロフェニル）プロパ−１−イン−１−イル］（トリメチル）シラン（「ＴＭＳアルキン」）
Ｎ−メチルジシクロヘキシルアミン（２．９５ｋｇ、１５．０８ｍｏｌ）を、メタノール（１０．５０Ｌ）、トリ−ｔ−ブチルホスホニウムテトラフルオロボラート（４６ｇ、０．１５９ｍｏｌ）、及び酢酸パラジウム（ＩＩ）（１８ｇ、０．０８０ｍｏｌ）の混合物に加え、反応混合物を４５分間脱気した。４−フルオロベンジルブロミド（０．９８０Ｌ、７．９４ｍｏｌ）、及びトリメチルシリルアセチレン（１．２２５Ｌ、８．７３ｍｏｌ）を加え、バッチを５０℃に９０分間加熱し、次いで、冷却した。
【０１５７】
３０℃で、ヘプタン（６Ｌ、４容量）を加えた。１９．３℃で、１Ｎ ＨＣｌ（６Ｌ、４容量）を反応混合物に２２分間かけてゆっくりと加え、これを氷−水浴を用いて冷却し；温度を最大２５．８℃に上昇させた。次いで、二相混合物を、インラインフィルターを介し、吸引によって５０Ｌジャケット付き円筒形容器に移した。さらなるヘプタン（１．５Ｌ、１容量及び０．５Ｌ、１／３容量）リンスも移した。混合物を撹拌し、層を分離させた。有機層を水（６Ｌ、４容量）で洗浄した。暗橙色ヘプタン層を、インラインフィルターによって濾過し、ヘプタンを真空蒸留によって除去した。バッチを蒸留が生じるまでゆっくりと加温した。蒸留は、１１２〜１１８℃で生じ、このことは、約１０トルの圧力の存在を示唆する（参照：Ｇａｚｚ．Ｃｈｉｍ．Ｉｔａｌ．１９９０年，１２０，７８３頁：１０トルで１１４℃）。
【０１５８】
工程１０：１−フルオロ−４−（プロパ−２−イン−１−イル）ベンゼン（「アルキン」）
ＤＭＦ（１．５Ｌ）中の工程９のＴＭＳ−アルキン（１．４８ｋｇ、５．９５ｍｏｌ）の溶液を、６．６℃に冷却し、ＡｃＯＨ（０．０６９Ｌ、１．２０５ｍｏｌ）及びさらなるＤＭＦ（ＤＭＦの総容量＝２．９６Ｌ）をそれに加えた。続いて、Ｍｅ４ＮＦ・４Ｈ２Ｏ（０．２５０ｋｇ、１．５２３ｍｏｌ）を１５分間かけて３回で入れた。最後のバッチを入れた後、発熱が観察され、５分かけて２３．１℃に温度が上がり、その後、さらに１５〜２０分間かけて５℃に冷却した。
【０１５９】
反応混合物を０℃に冷却して戻し、トルエン（３Ｌ）を加え、続いて、１Ｎ ＨＣｌ（７．５Ｌ、５容量）をゆっくりと加えた。反応混合物を撹拌し、３０分かけて１７℃に加温させた。水相を除去し、橙色の有機相を１％ ＮａＨＣＯ３（７．５Ｌ）及びＨ２Ｏ（３Ｌ）で洗浄した。Ｎａ２ＳＯ４（３００ｇ）を加え、懸濁液を１時間撹拌させた。１時間後、固体を沈降させ、懸濁液をインラインフィルターを通して濾過した。アルキンを、トルエン中の、淡黄色の溶液として保存した。
【０１６０】
工程１１：エチル｛（７Ｒ）−４−フルオロ−７−［５−（４−フルオロベンジル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−１−イル］−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［１，２−ａ］−インドール−１０−イル｝−アセタート（「トリアゾールエステル」）
工程８のアジド（１．１２５ｋｇ、３．５６ｍｏｌ）を、吸熱溶解を相殺するようホットプレートを使用してトルエン（０．９８４Ｌ）中に溶解した。
【０１６１】
トルエン（２．８１ｋｇ、３．９１ｍｏｌ）及びＣｐ＊Ｒｕ（ＣＯＤ）Ｃｌ（０．０２３６ｋｇ、０．０６２ｍｏｌ）中の工程１０のアルキン、１８．７重量％の溶液を、３０分間脱気し、反応混合物を７０℃に加熱した。暗赤色のアジドのトルエン溶液を、５０分かけて反応混合物に加えた。添加後、温度を７０℃に１０分間維持し、次いで、１５分かけて９０℃に上げた。９０℃で２時間後、内部温度は、９６℃に上がり、反応には完了するのにさらに７．５時間必要であった。
【０１６２】
Ｄａｒｃｏ ＫＢ−Ｇ（４００ｇ、２５重量％）を加え、懸濁液を９０分間撹拌した。混合物をソルカフロックを通して濾過し、トルエン（５×４Ｌ）を用いて洗浄した。合わせた濾液を、２種のインラインフィルター（１種は通常及び１種は炭素）によって濾過し、濃縮した。
【０１６３】
工程１２：｛（７Ｒ）−４−フルオロ−７−［５−（４−フルオロベンジル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−１−イル］−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［１，２−ａ］−インドール−１０−イル｝−酢酸
ＥｔＯＨ（２．９０Ｌ）を、窒素下、トルエン（４．３５Ｌ）中の２２重量％溶液として得られた、工程１１のトリアゾールエステル（１．４５ｋｇ、３．２２ｍｏｌ）に加え、混合物を一晩脱気した。
【０１６４】
水酸化ナトリウム（０．７７３Ｌ、３．８６ｍｏｌ）を１０分かけて加え、反応混合物を５０℃に２時間加熱した。反応混合物を３３℃に冷却し、１：１ ＥｔＯＨ：Ｈ２Ｏ（２．９Ｌ）を加えた。温度が２５℃の時点で、二相混合物をインラインフィルターによって濾過し、層を撹拌し、次いで、分離した。水層を、吸引によって、２種インラインフィルター（１種は通常、１種は炭素）を介して清潔な容器中に移した。Ｅｃｏｓｏｒｂ Ｃ−９０８（５４４ｇ）を加え、混合物を７５分間撹拌した。懸濁液をソルカフロックを通して濾過し、１：１ＥｔＯＨ：Ｈ２Ｏ（１×３．２５Ｌ）及び１：２ ＥｔＯＨ：Ｈ２Ｏ（１×３．２５Ｌ）で洗浄した。
【０１６５】
合わせた濾液（１６．４ｋｇ）を１．０μｍインラインフィルターによって濾過した。混合物を、インラインフィルターを介して加えたＴＨＦ（２．５Ｌ）で希釈し、窒素下で撹拌した。塩酸（０．３０８Ｌ、３．７０ｍｏｌ）を加えた。次いで、このバッチを濾過し、フィルターケーキを５：４：２ Ｈ２Ｏ：ＥｔＯＨ：ＴＨＦ（１×６Ｌ、１×５Ｌ）、２：１：１ Ｈ２Ｏ：ＥｔＯＨ：ＴＨＦ（１×４Ｌ）、及び水（１×５Ｌ）で洗浄した。固体を、窒素及び真空下で乾燥させると、生成物が灰白色の結晶固体として単離された。
【０１６６】
窒素下、先の工程から得た生成物（１．１９８ｋｇ、２．８４ｍｏｌ）に、水（３．０Ｌ、１６７ｍｏｌ）、ＥｔＯＨ（１．５９３Ｌ）、及びＴＨＦ（２．００１Ｌ）、続いて、水酸化ナトリウム（０．５９６Ｌ、２．９８ｍｏｌ）を加えた。Ｄａｒｃｏ Ｇ−６０（３００ｇ）を入れ、混合物を８０分間撹拌した。混合物をソルカフロックを通して濾過し、５：３：２ Ｈ２Ｏ：ＴＨＦ：ＥｔＯＨ（２×２．５Ｌ）で洗浄した。溶液を１．０μｍインラインフィルターによって濾過し、塩酸（０．２４８Ｌ、２．９８ｍｏｌ）を加えた。結晶化が起こり、結果として、極めて粘度の高い白色の懸濁液となり；さらに５：３：２ 水：ＴＨＦ：ＥｔＯＨ（４．８Ｌ）を加えた。このバッチを濾過し、濾過した５：３：２ 水：ＴＨＦ：ＥｔＯＨで洗浄した。生成物が、大部分の形態Ｂ及び一部の形態Ｃを含有する、白色の結晶固体として単離された。
【０１６７】
窒素下、上記の結晶固体（１．０９５ｋｇ、２．５９ｍｏｌ）に、１．０μＭインラインフィルターを介してＴＨＦ（４．３８Ｌ）及び水（４．３８Ｌ）を加えた。懸濁液を１４時間激しく撹拌した。一晩撹拌した後、スラリーの物理的特性が、沈殿しない乳濁した粘度の高い懸濁液から、黄色の上清及び上手く沈殿する結晶固体を含むスラリーへ変化したようであった。このスラリーを濾過し、固体を３：１ Ｈ２Ｏ：ＴＨＦ（４Ｌ、２Ｌ）を用いて洗浄し、窒素及び真空下で乾燥させた。２日間以上乾燥させた後、標題生成物形態Ｃが単離された。
【０１６８】
形態Ｂ及び形態Ｃの粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンが、図１及び２にそれぞれ示されている。ＸＲＰＤパターンは、ＰＷ３０４０／６０コンソールを備えた Ｐｈｉｌｉｐｓ Ｐａｎａｎａｌｙｔｉｃａｌ Ｘ’Ｐｅｒｔ ＰｒｏＸ線粉末回折計で３〜４０度２Θの連続スキャンを使用して作成した。銅Ｋ−α１（Ｋα１）及びＫ−α２（Ｋα２）照射を供給源として使用した。実験は、室温の、大気に対して開放されたサンプルを用いて実施した。ＸＲＰＤパターンにおける２Θ値及び対応する格子面間隔が、以下の表に含まれている。
【０１６９】
【化２４】
【０１７０】
形態Ｂ及び形態Ｃの示差走査熱量測定（ＤＳＣ）曲線が、図３及び図４にそれぞれ示されている。これらは、窒素雰囲気中、密閉アルミニウムパンにおいて、ＴＡ機器ＤＳＣ Ｑ ２０００示差走査熱量計を用いて、１０℃／分の加熱速度、２５℃〜２６５℃で得た。形態ＢのＤＳＣ曲線は、吸熱を示し、２５６℃の開始温度及び２５８℃のピーク温度であった。エンタルピー変化は、１０８．９Ｊ／ｇであった。吸熱は、同時に起こる融解及び分解によるものと考えられる。形態ＣのＤＳＣ曲線は、２種の吸熱を示す。第１の吸熱は、１９０℃の開始温度及び１９８℃のピーク温度を示し、２２．４Ｊ／ｇの関連エンタルピー変化を伴う。この吸熱は、形態Ｃから形態Ｂへの固体−固体形質転換によると考えられる。これに、２５７℃の開始温度及び２６０℃のピーク温度を有し、１０４．３Ｊ／ｇの関連エンタルピー変化を伴う第２の吸熱が続く。この吸熱は、同時に起こる融解及び分解に起因していた。
【０１７１】
実施例９
［３−（５−ベンジル−［１，２，３］トリアゾール−１−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−カルバゾール−９−イル］−酢酸
【０１７２】
【化２５】
【０１７３】
標題化合物を、エチル（３−アジド−１，２，３，４−テトラヒドロ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル）アセタート（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，２００５年，４８，８９７）及びプロパ−２−イン−１−イルベンゼンから、実施例７、工程５から８に記載される手順を使用して調製した。得られたラセミ酸は、４０％ＭｅＯＨ、３０％ｉＰｒＯＨ、２９．７５％ヘキサン、及び０．２５％ Ｅｔ３Ｎを１ｍＬ／分で用いて溶出する４．６×２５０ｍｍのキラルセル ＯＤカラム、及び２５４ｎｍを使用するＨＰＬＣによって分割すると（保持時間＝８．９及び１８．３分）、実施例９．１及び９．２がそれぞれ得られた。実施例９．１の１Ｈ ＮＭＲ：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１２．９９（ｓ，１Ｈ），７．５３（ｓ，１Ｈ），７．３９−７．２９（ｍ，４Ｈ），７．３１−７．２１（ｍ，３Ｈ），７．０８（ｄｄ，１Ｈ），６．９９（ｔ，１Ｈ），４．９５−４．８４（ｍ，２Ｈ），４．７５（ｓ，１Ｈ），４．２２（ｓ，２Ｈ），３．２０−３．０８（ｍ，１Ｈ），３．００（ｄｄ，１Ｈ），２．８６（ｄｄ，１Ｈ），２．７９−２．６４（ｍ，１Ｈ），２．３６−２．２７（ｍ，１Ｈ），２．０５−１．９５（ｍ，１Ｈ）．ＭＳ（＋ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３８７．１．
【０１７４】
実施例１０
｛７−［４−（４−フルオロ−フェニル）−［１，２，３］トリアゾール−１−イル］−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［１，２−ａ］インドール−１０−イル｝−酢酸
【０１７５】
【化２６】
【０１７６】
標題化合物を、プロピル（７−アジド−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［１，２−ａ］インドール−１０−イル）アセタート及び１−エチニル−４−フルオロベンゼンから実施例１に記載される手順を使用して調製した。ＭＳ（＋ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３９１．１．
【０１７７】
実施例１１
｛７−［４−（４−メタンスルホニルアミノ−ブチル）−［１，２，３］トリアゾール−１−イル］−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［１，２−ａ］インドール−１０−イル｝−酢酸
【０１７８】
【化２７】
【０１７９】
標題化合物を、プロピル（７−アジド−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［１，２−ａ］インドール−１０−イル）アセタート及びＮ−ヘキサ−５−イン−１−イルメタンスルホンアミドから実施例１に記載される手順を使用して調製した。ＭＳ（＋ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４４６．２．
【０１８０】
実施例１２
｛７−［４−（１−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−［１，２，３］トリアゾール−１−イル］−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［１，２−ａ］インドール−１０−イル｝−酢酸
【０１８１】
【化２８】
【０１８２】
標題化合物を、プロピル（７−アジド−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［１，２−ａ］インドール−１０−イル）アセタート及び４−メチルペンタ−１−イン−３−オールから、実施例１に記載される手順を使用して調製した。ＭＳ（＋ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３６９．２．
【０１８３】
実施例１３
｛７−［４−（１−ヒドロキシ−１−フェニル−エチル）−［１，２，３］トリアゾール−１−イル］−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［１，２−ａ］インドール−１０−イル｝−酢酸
【０１８４】
【化２９】
【０１８５】
標題化合物は、プロピル（７−アジド−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［１，２−ａ］インドール−１０−イル）アセタート及び２−フェニルブタ−３−イン−２−オールから、実施例１に記載される手順を使用して調製した。ＭＳ（＋ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４１７．１．
【０１８６】
実施例１４
［７−（４−フェノキシメチル−［１，２，３］トリアゾール−１−イル）−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［１，２−ａ］インドール−１０−イル］−酢酸
【０１８７】
【化３０】
【０１８８】
標題化合物を、プロピル（７−アジド−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［１，２−ａ］インドール−１０−イル）アセタート及びフェニルプロパ−２−イン−１−イルエーテルから、実施例１に記載される手順を使用して調製した。ＭＳ（＋ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４０３．２．
【０１８９】
実施例１５
｛７−［４−（４−メタンスルホニル−フェニル）−［１，２，３］トリアゾール−１−イル］−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［１，２−ａ］インドール−１０−イル｝−酢酸
【０１９０】
【化３１】
【０１９１】
標題化合物を、プロピル（７−アジド−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［１，２−ａ］インドール−１０−イル）アセタート及び１−エチニル−４−（メチルスルホニル）ベンゼンから、実施例１に記載される手順を使用して調製した。ＭＳ（＋ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４５１．１．
【０１９２】
実施例１６
（７−｛４−［４−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−フェニル］−［１，２，３］トリアゾール−１−イル｝−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［１，２−ａ］インドール−１０−イル）−酢酸
【０１９３】
【化３２】
【０１９４】
標題化合物を、プロピル（７−アジド−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［１，２−ａ］インドール−１０−イル）アセタート及び２−（４−エチニルフェニル）プロパン−２−オールから、実施例１に記載される手順を使用して調製した。ＭＳ（＋ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４３１．２．
【０１９５】
実施例１７
｛７−［４−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−［１，２，３］トリアゾール−１−イル］−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［１，２−ａ］インドール−１０−イル｝酢酸
【０１９６】
【化３３】
【０１９７】
標題化合物を、プロピル（７−アジド−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［１，２−ａ］インドール−１０−イル）アセタート及び１−エチニル−４−（トリフルオロメチル）−ベンゼンから、実施例１に記載される手順を使用して調製した。ＭＳ（＋ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４４１．１．
【０１９８】
実施例１８
［７−（４−ナフタレン−１−イル−［１，２，３］トリアゾール−１−イル）−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［１，２−ａ］インドール−１０−イル］−酢酸
【０１９９】
【化３４】
【０２００】
標題化合物を、プロピル（７−アジド−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［１，２−ａ］インドール−１０−イル）アセタート及び１−エチニルナフタレンから、実施例１に記載される手順を使用して調製した。ＭＳ（＋ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４２３．２．
【０２０１】
実施例１９
｛７−［４−（４−ジメチルアミノ−フェニル）−［１，２，３］トリアゾール−１−イル］−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［１，２−ａ］インドール−１０−イル｝−酢酸
【０２０２】
【化３５】
【０２０３】
標題化合物を、プロピル（７−アジド−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［１，２−ａ］インドール−１０−イル）アセタート及び４−エチニル−Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリンから、実施例１に記載される手順を使用して調製した。ＭＳ（＋ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４１６．２．
【０２０４】
実施例２０
｛７−［５−（４−フルオロ−フェニル）−［１，２，３］トリアゾール−１−イル］−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［１，２−ａ］インドール−１０−イル｝−酢酸
【０２０５】
【化３６】
【０２０６】
標題化合物を、プロピル（７−アジド−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［１，２−ａ］インドール−１０−イル）アセタート及び１−エチニル−４−フルオロベンゼンから、実施例３に記載される手順を使用して調製した。ＭＳ（＋ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３９１．１．
【０２０７】
実施例２１
［７−（５−フェノキシメチル−［１，２，３］トリアゾール−１−イル）−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［１，２−ａ］インドール−１０−イル］−酢酸
【０２０８】
【化３７】
【０２０９】
標題化合物を、プロピル（７−アジド−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［１，２−ａ］インドール−１０−イル）アセタート及び（プロパ−２−イン−１−イルオキシ）ベンゼンから、実施例３に記載される手順を使用して調製した。ＭＳ（＋ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４０３．１．
【０２１０】
実施例２２
（７−｛５−［（４−ブロモ−フェニル）−ヒドロキシ−メチル］−［１，２，３］トリアゾール−１−イル｝−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［１，２−ａ］インドール−１０−イル）−酢酸
【０２１１】
【化３８】
【０２１２】
標題化合物を、プロピル（７−アジド−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［１，２−ａ］インドール−１０−イル）アセタート及び１−（４−ブロモフェニル）プロパ−２−イン−１−オールから、実施例３に記載される手順を使用して調製した。ＭＳ（＋ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４８３．０．
【０２１３】
実施例２３
４−［３−（１０−カルボキシメチル−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［１，２−ａ］インドール−７−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル
【０２１４】
【化３９】
【０２１５】
標題化合物を、プロピル（７−アジド−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［１，２−ａ］インドール−１０−イル）アセタート及びｔｅｒｔ−ブチル４−エチニルピペリジン−１−カルボキシラートから、実施例３に記載される手順を使用して調製した。ＭＳ（＋ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４８０．２．
【０２１６】
実施例２４
［７−（５−シクロヘキシル−［１，２，３］トリアゾール−１−イル）−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［１，２−ａ］インドール−１０−イル］−酢酸
【０２１７】
【化４０】
【０２１８】
標題化合物を、プロピル（７−アジド−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［１，２−ａ］インドール−１０−イル）アセタート及びエチニルシクロヘキサンから、実施例３に記載される手順を使用して調製した。ＭＳ（＋ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３７９．２．
【０２１９】
実施例２５
｛７−［５−（９−ヒドロキシ−９Ｈ−フルオレン−９−イル）−［１，２，３］トリアゾール−１−イル］−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［１，２−ａ］インドール−１０−イル｝−酢酸
【０２２０】
【化４１】
【０２２１】
標題化合物を、プロピル（７−アジド−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［１，２−ａ］インドール−１０−イル）アセタート及び９−エチニル−９Ｈ−フルオレン−９−オールから、実施例３に記載される手順を使用して調製した。ＭＳ（＋ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４７７．１．
【０２２２】
実施例２６
（７−｛５−［１−（４−フルオロ−フェニル）−ビニル］−［１，２，３］トリアゾール−１−イル｝−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［１，２−ａ］インドール−１０−イル）−酢酸
【０２２３】
【化４２】
【０２２４】
標題化合物を、ジオキサン：２Ｍ ＨＣｌの１：１混合物中の（７−｛５−［１−（４−フルオロ−フェニル）−１−ヒドロキシ−エチル］−［１，２，３］トリアゾール−１−イル｝−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［１，２−ａ］インドール−１０−イル）−酢酸（実施例５）の溶液を２４時間還流することから調製した。反応混合物を室温に冷却し、次いで、ＥＡで抽出し、食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させた。コンビ−フラッシュＥＡ／Ｈｅｘ ５０〜１００％によって精製すると、所望の化合物が得られた。ＭＳ（＋ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４１７．１．
【０２２５】
実施例２７
（７−｛（Ｒ）−５−［ビス−（４−フルオロ−フェニル）−ヒドロキシ−メチル］−［１，２，３］トリアゾール−１−イル｝−６，７，８，９−テトラヒドロ−ピリド［１，２−ａ］−インドール−１０−イル）−酢酸
【０２２６】
【化４３】
【０２２７】
標題化合物を、実施例６に記載される鏡像異性的に純粋なプロピル（７−アジド−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［１，２−ａ］インドール−１０−イル）アセタート及び１，１−ビス（４−フルオロフェニル）プロパ−２−イン−１−オールから調製した。実施例２７．１及び２７．２を、実施例６から得た、それぞれ、１０．３及び１１．５分の保持時間を有するキラルアジドから調製した。ＭＳ（＋ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５１５．２．
【０２２８】
実施例２８
｛（Ｒ）−７−［５−（４−フルオロ−ベンジル）−［１，２，３］トリアゾール−１−イル］−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［１，２−ａ］インドール−１０−イル｝−酢酸
【０２２９】
【化４４】
【０２３０】
標題化合物を、実施例６から得た鏡像異性的に純粋なプロピル（７−アジド−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［１，２−ａ］インドール−１０−イル）アセタート及び塩化４−フルオロベンジルから調製した１−フルオロ−４−プロパ−２−イン−１−イルベンゼン、及び実施例８に記載されるエチニルトリメチルシランを使用して調製した。実施例２８．１及び２８．２を、実施例６から得た、それぞれ、１０．３及び１１．５分の保持時間を有するキラルアジドから調製した。ＭＳ（＋ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４０５．１．
【０２３１】
実施例２９
｛（Ｒ）−７−［５−（１−フェニル−エチル）−［１，２，３］トリアゾール−１−イル］−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［１，２−ａ］インドール−１０−イル｝−酢酸
【０２３２】
【化４５】
【０２３３】
標題化合物を、両方とも鏡像異性的に純粋な、プロピル（７−アジド−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［１，２−ａ］インドール−１０−イル）アセタート及び、（１−ブロモエチル）ベンゼン及びエチニルトリメチルシランから調製した（１−メチルプロパ−２−イン−１−イル）ベンゼンから、実施例８に記載される手順を使用して調製した。実施例６から得た１０．３分の保持時間を有するキラルアジドから導かれた、得られたジアステレオ異性体のエステルを、１０〜７０％ ＥＡ／Ｈｅｘの勾配を使用するフラッシュクロマトグラフィーによって分離すると、標準加水分解後に、実施例２９．１及び２９．２が得られた。実施例６から得た１１．５分の保持時間を有するキラルアジドから導かれた、得られたジアステレオ異性体のエステルを、１０〜７０％ ＥＡ／Ｈｅｘの勾配を使用するフラッシュクロマトグラフィーによって分離すると、標準加水分解後に、実施例２９．３及び２９．４がそれぞれ得られた。ＭＳ（＋ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４０５．１．
【０２３４】
実施例３０
（（Ｒ）−７−｛５−［ビス−（４−フルオロ−フェニル）−メチル］−［１，２，３］トリアゾール−１−イル｝−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［１，２−ａ］インドール−１０−イル）−酢酸
【０２３５】
【化４６】
【０２３６】
標題化合物を、鏡像異性的に純粋なプロピル（７−アジド−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［１，２−ａ］インドール−１０−イル）アセタート及び１，１’−プロパ−１−イン−３，３−ジイルビス（４−フルオロベンゼン）から実施例８に記載される手順を使用して調製した。ＭＳ（＋ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４９９．２．
【０２３７】
実施例３１
（（Ｒ）−７−｛５−［１−（４−フルオロフェニル）−１−ヒドロキシエチル］−［１，２，３］トリアゾール−１−イル｝−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［１，２−ａ］インドール−１０−イル）−酢酸
【０２３８】
【化４７】
【０２３９】
標題化合物を、プロピル（７−アジド−４−フルオロ−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［１，２−ａ］インドール−１０−イル）アセタート及び２−（４−フルオロフェニル）ブタ−３−イン−２−オールから、実施例８に記載される手順を使用して調製した。得られたジアステレオ異性体の分離を、エステル段階で、１０〜１００％ ＥＡ／Ｈｅｘの勾配を使用するフラッシュクロマトグラフィーによって実施すると、２種のエステルが得られた。より速く溶出する鏡像異性体混合物を、１ｍＬ／分で、２０％ ｉＰｒＯＨ、２０％ ＥｔＯＨ、５９．７５％ヘキサン、及び０．２５％ Ｅｔ３Ｎを用いて溶出する４．６×２５０ｍｍ キラルセル ＯＤカラム、及び２５４ｎｍを使用するキラルＨＰＬＣで分割した。保持時間＝６．９及び８．４分。２種の得られたエステルを、別個に加水分解すると、実施例３１．１及び３１．２がそれぞれ得られた。より遅く溶出する鏡像異性体混合物を、１ｍＬ／分で、２０％ ｉＰｒＯＨ、２０％ ＥｔＯＨ、６０％ヘキサンを用いて溶出する４．６×２５０ｍｍ キラルセル ＯＤ、及び２５４ｎｍを使用するキラルＨＰＬＣで分割した。保持時間＝８．７及び１１．６分。２種の得られたエステルを別個に加水分解すると、実施例３１．３及び３１．４がそれぞれ得られた。ＭＳ（＋ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４５３．１．
【０２４０】
実施例３２
｛４−フルオロ−７−［５−（１−フェニル−エチル）−［１，２，３］トリアゾール−１−イル］−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［１，２−ａ］インドール−１０−イル｝−酢酸
【０２４１】
【化４８】
【０２４２】
標題化合物を、プロピル（７−アジド−４−フルオロ−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［１，２−ａ］インドール−１０−イル）アセタート及び、（１−ブロモエチル）ベンゼン及びエチニルトリメチルシランからから調製した（１−メチルプロパ−２−イン−１−イル）ベンゼンから、実施例８に記載される手順を使用して調製した。１０〜７０％ ＥＡ／Ｈｅｘの勾配を使用するフラッシュクロマトグラフィーによる、得られたジアステレオ異性体のエステルの分離によって、２種の鏡像異性体混合物が得られた。極性の低い鏡像異性体混合物を、１ｍＬ／分で、２０％ ｉＰｒＯＨ、２０％ ＥｔＯＨ、５９．７５％ヘキサン、及び０．２５％ Ｅｔ３Ｎを用いて溶出する４．６×２５０ｍｍ キラルパック ＡＤカラム、及び２５４ｎｍを使用するキラルＨＰＬＣで分割した。得られたキラルエステル（保持時間＝７．８及び１１．９分）を別個に加水分解すると、実施例３２．１及び３２．２がそれぞれ得られた。極性の高い鏡像異性体混合物を、１ｍＬ／分で２０％ ＭｅＯＨ、２０％ ＥｔＯＨ、６０％ヘキサンを用いて溶出する４．６×２５０ｍｍ キラルセル ＯＤカラム、及び２５４ｎｍを使用するキラルＨＰＬＣで分割した。得られたキラルエステル（保持時間＝９．６及び１０．５分）を別個に加水分解すると、実施例３２．３及び３２．４がそれぞれ得られた。ＭＳ（＋ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４１９．２．
【０２４３】
以下の化合物を、実施例８に記載される同様の手順を使用して調製した。
【０２４４】
【化４９】
【０２４５】
実施例３６
｛４−フルオロ−７−［５−（４−フルオロベンジル）−４−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［１，２−ａ］インドール−１０−イル｝酢酸
【０２４６】
【化５０】
【０２４７】
工程１：１−（ブタ−２−イン−１−イル）−４−フルオロベンゼン
０℃で、ＴＨＦ（０．３Ｍ）中の１−フルオロ−４−（プロパ−２−イン−１−イル）ベンゼンの溶液を、ヘキサン（１．２当量）中のｎ−ＢｕＬｉの２．５Ｍ溶液を用いて処理し、１０分撹拌し、続いて、ＭｅＩ（１．４当量）を添加した。冷却浴を除去し、反応混合物を３０分間撹拌させた。飽和ＮＨ４Ｃｌを用いてクエンチし、エーテルで希釈し、水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮すると、所望のメチル置換アルキン中間体１−（ブタ−２−イン−１−イル）−４−フルオロベンゼンが得られた：１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．２４−７．２８（ｍ，２Ｈ），６．９６−６．９８（ｍ，２Ｈ），３．４９（ｓ，２Ｈ），１．８３（ｓ，３Ｈ）．
【０２４８】
工程２：エチル｛４−フルオロ−７−［５−（４−フルオロベンジル）−４−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［１，２−ａ］−インドール−１０−イル｝アセタート及びエチル｛４−フルオロ−７−［４−（４−フルオロベンジル）−５−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［１，２−ａ］インドール−１０−イル｝アセタート
ベンゼン（０．３Ｍ）中の、ラセミエチル（７−アジド−４−フルオロ−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［１，２−ａ］インドール−１０−イル）アセタート及び１−（ブタ−２−イン−１−イル）−４−フルオロベンゼン（５当量）の溶液を、ＣｌＣｐ＊（ＣＯＤ）Ｒｕ（ＩＩ）（０．２５当量）を用いて処理した。混合物を８０℃に加温し、一晩撹拌し、油状物質に濃縮した。ＳｉＯ２（０〜５０％ ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ）でのクロマトグラフィーによって、中間体トリアゾリルエステルが、４−メチル−１，２，３−トリアゾール置換に好都合な位置異性体の分離できない４：１混合物として得られた。まず、２種の位置異性体を、アキラル逆相クロマトグラフィーを使用して分離した。次いで、主要な位置異性体を、キラル超臨界液体カラムクロマトグラフィー（キラルテクノロジーＡＳ−Ｈ ２．１×２５ｃｍカラム、３０％ ＩＰＡ／ＣＯ２）を使用してさらに精製すると、２種のキラルエステルが得られた。ＭＳ（ＥＩ）Ｃ２６Ｈ２７Ｆ２Ｎ４Ｏ２［Ｍ＋１］＋の計算値 ４６５．２，実測値 ４６５．１．
【０２４９】
工程３：｛４−フルオロ−７−［５−（４−フルオロベンジル）−４−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［１，２−ａ］インドール−１０−イル｝酢酸
キラル分割されたエチル｛４−フルオロ−７−［５−（４−フルオロベンジル）−４−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［１，２−ａ］インドール−１０−イル｝アセタートの各々を、１：１：１ ＴＨＦ／ＭｅＯＨ／水（０．０６Ｍ）に溶解することによって最終酸生成物に加水分解し、ＬｉＯＨ（３．６当量）を用いて処理し、一晩撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃを用いて希釈し、２Ｎ ＨＣｌ、水で抽出し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮すると、｛４−フルオロ−７−［５−（４−フルオロベンジル）−４−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［１，２−ａ］インドール−１０−イル｝酢酸が実施例３６．１及び３６．２として得られた：ＭＳ（ＥＩ）Ｃ２４Ｈ２３Ｆ２Ｎ４Ｏ２［Ｍ＋１］＋の計算値 ４３７．２，実測値 ４３７．１．
【０２５０】
実施例３７
｛４−フルオロ−７−［４−（４−フルオロベンジル）−５−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［１，２−ａ］インドール−１０−イル｝酢酸
【０２５１】
【化５１】
【０２５２】
ラセミエチル｛４−フルオロ−７−［４−（４−フルオロベンジル）−５−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［１，２−ａ］インドール−１０−イル｝アセタート（実施例３６に記載される）を、１：１：１ ＴＨＦ／ＭｅＯＨ／水（０．０６Ｍ）に溶解することによって最終酸生成物に加水分解し、ＬｉＯＨ（３．６当量）を用いて処理し、一晩撹拌した。次いで、反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、２Ｎ ＨＣｌ、水で抽出し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮すると、標題化合物が得られた：ＭＳ（ＥＩ）Ｃ２４Ｈ２３Ｆ２Ｎ４Ｏ２［Ｍ＋１］＋の計算値 ４３７．２，実測値 ４３７．１．
【０２５３】
実施例３８
｛４−フルオロ−７−［５−（４−フルオロベンジル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］−６−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［１，２−ａ］インドール−１０−イル｝酢酸
【０２５４】
【化５２】
【０２５５】
工程１：プロピル（４−フルオロ−６−メチル−７−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［１，２−ａ］インドール−１０−イル）アセタート
−７８℃で、ＴＨＦ（０．１７Ｍ）中のプロピル（４−フルオロ−７−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［１，２−ａ］インドール−１０−イル）アセタートの溶液を、ＴＨＦ（１．２当量）中の、ＮａＨＭＤＳの１．０Ｍ溶液で処理した。１０分間撹拌した後、ＭｅＩ（２．０当量）を加えた。冷却浴を除去し、混合物を１時間撹拌し、濃縮乾固し、残渣をＳｉＯ２でのクロマトグラフィー（０〜１００％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製した。
【０２５６】
工程２：プロピル（４−フルオロ−７−ヒドロキシ−６−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［１，２−ａ］インドール−１０−イル）アセタート
ＴＨＦ（０．２５Ｍ）中の工程１から得た中間体メチルケトンの溶液を、ＮａＢＨ４（２．０当量）を用いて処理し、１時間撹拌し、ＤＣＭで希釈し、水で抽出し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮すると、中間体アルコールが得られた。ＭＳ（ＥＩ）Ｃ１８Ｈ２３ＦＮＯ３［Ｍ＋１］＋の計算値 ３２０．２，実測値 ３２０．１．
【０２５７】
工程３：プロピル｛４−フルオロ−６−メチル−７−［（メチルスルホニル）オキシ］−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［１，２−ａ］インドール−１０−イル｝アセタート
０℃で、ＤＣＭ（１Ｍ）２ｍＬ中の工程２から得た中間体アルコール（８０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）の溶液を、ヒューニッヒ塩基（２当量）及びＭｓＣｌ（１．５当量）を用いて処理した。３０分間撹拌した後、混合物をＤＣＭで希釈し、１Ｍクエン酸、水で抽出し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。
【０２５８】
工程４：プロピル（７−アジド−４−フルオロ−６−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［１，２−ａ］インドール−１０−イル）アセタート
ＤＭＦ（１Ｍ）に、プロピル｛４−フルオロ−６−メチル−７−［（メチルスルホニル）オキシ］−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［１，２−ａ］インドール−１０−イル｝アセタートを溶解し、ＮａＮ３（２．０当量）を用いて処理し、８０℃に加温し、一晩撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮＨ４Ｃｌ、水で抽出し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。ＳｉＯ２でのクロマトグラフィー（０〜１００％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって、プロピル（７−アジド−４−フルオロ−６−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［１，２−ａ］インドール−１０−イル）アセタートが得られた：１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．３０（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），６．９６−６．９９（ｍ，１Ｈ），６．８０（ｄｄ，Ｊ＝１２．６，７．６Ｈｚ，１Ｈ），４．８７（ｄｄ，Ｊ＝１３．２，６．５Ｈｚ，１Ｈ），４．１０（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），４．０２（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ），３．６１（ｍ，２Ｈ），３．０１（ｍ，２Ｈ），２．１０−２．２０（ｍ，２Ｈ），１．５７−１．６３（ｍ，２Ｈ），１．４３（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），０．８７（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＩ）Ｃ１８Ｈ２２ＦＮ４Ｏ２［Ｍ＋１］＋の計算値 ３４５．２，実測値 ３４５．１．
【０２５９】
工程５：プロピル｛４−フルオロ−７−［５−（４−フルオロベンジル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］−６−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［１，２−ａ］インドール−１０−イル｝アセタート
ベンゼン（０．１Ｍ）中の、ラセミプロピル（７−アジド−４−フルオロ−６−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［１，２−ａ］インドール−１０−イル）アセタート及び１−フルオロ−４−（プロパ−２−イン−１−イル）ベンゼン（５当量）の溶液を、ＣｌＣｐ＊（ＣＯＤ）Ｒｕ（ＩＩ）（０．４当量）を用いて処理した。混合物を８０℃に加温し、一晩撹拌し、油状物質に濃縮した。ＳｉＯ２でのクロマトグラフィー（０〜５０％ ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ）によって、中間体トリアゾリルエステルが得られた。鏡像異性体を、ＳＦＣ（キラルテクノロジーＡＳ−Ｈ ２．１×２５ｃｍカラム、３０％ ＩＰＡ／ＣＯ２）を使用するキラル超臨界液体クロマトグラフィーを使用して分割した：ＭＳ（ＥＩ）Ｃ２７Ｈ２９Ｆ２Ｎ４Ｏ２［Ｍ＋１］＋の計算値 ４７９．２，実測値 ４７９．１．
【０２６０】
工程６：｛４−フルオロ−７−［５−（４−フルオロベンジル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］−６−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［１，２−ａ］−インドール−１０−イル｝酢酸
２種の分割された７−Ｒキラルエチルエステルを、１：１：１ ＴＨＦ／ＭｅＯＨ／水（０．０１Ｍ）に溶解することによって、対応する酸生成物に各々加水分解し、ＬｉＯＨ（１０当量）で処理し、１時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、２Ｎ ＨＣｌ、水で抽出し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮すると、｛４−フルオロ−７−［５−（４−フルオロベンジル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］−６−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［１，２−ａ］インドール−１０−イル｝酢酸が、実施例３８．１及び３８．２として得られた：ＭＳ（ＥＩ）Ｃ２４Ｈ２３Ｆ２Ｎ４Ｏ２［Ｍ＋１］＋の計算値 ４３７．２，実測値 ４３７．１．
【０２６１】
実施例３９
（４−フルオロ−７−｛５−［１−（４−フルオロフェニル）−１−メチルエチル］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル｝−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［１，２−ａ］インドール−１０−イル）酢酸
【０２６２】
【化５３】
【０２６３】
工程１：メチル２−（４−フルオロフェニル）−２−メチルプロパノアート
０℃で、ＴＨＦ（１．８Ｍ）中のメチル（４−フルオロフェニル）アセタートの溶液を、鉱油中の、６０％ ＮａＨ（１．１当量）を用いて処理し、２０分間撹拌し、次いで、ＭｅＩ（１．３当量）を用いて処理した。５時間撹拌した後、反応混合物に、さらなる６０％ ＮａＨ（１．１当量）及びＭｅＩ（１．３当量）を入れた。次いで、反応物を一晩撹拌し、ＤＣＭで希釈し、水で抽出し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。
【０２６４】
工程２：２−（４−フルオロフェニル）−２−メチルプロパン−１−オール
工程１から得たエステルを、ＴＨＦ（０．１５Ｍ）に溶解することによって還元し、ＬｉＢＨ４（５当量）で処理し、１５時間撹拌した。反応混合物を水を用いてクエンチし、ＤＣＭで抽出し、有機層を、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮すると、油状の２−（４−フルオロフェニル）−２−メチルプロパン−１−オールが得られた：１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．３１−７．３４（ｍ，２Ｈ），６．９９−７．０２（ｍ，２Ｈ），３．５８（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ），１．３０（ｓ，６Ｈ）．
【０２６５】
工程３：２−（４−フルオロフェニル）−２−メチルプロパナール
−７８℃で、ＤＣＭ（０．５Ｍ）中の、ＤＭＳＯ（１．７当量）の溶液を、ＤＣＭ中、塩化オキサリルの２Ｍ溶液（１．４当量）で処理した。反応物を５分間撹拌し、反応混合物にＤＣＭ（３Ｍ）中の２−（４−フルオロフェニル）−２−メチルプロパン−１−オール（１当量）の溶液を加えた。１０分間撹拌した後、ＮＥｔ３（２．４当量）を加え、反応混合物を０℃に加温し、１時間撹拌し、冷却浴を除去し、さらに１時間撹拌した。混合物をＤＣＭで希釈し、漂白剤／水、１Ｍクエン酸、水で抽出し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。
【０２６６】
工程４：１−フルオロ−４−（２−メチルブタ−３−イン−２−イル）ベンゼン
次いで、０℃で、ＭｅＯＨ（０．６Ｍ）中のジメチル（１−ジアゾ−２−オキソプロピル）ホスホナート（１．４当量）の溶液を、Ｋ２ＣＯ３（２．４当量）及び２−（４−フルオロフェニル）−２−メチルプロパナール（１．０当量）で処理した。反応混合物を１時間撹拌し、ＥｔＯＡｃで希釈し、水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮すると、１−フルオロ−４−（２−メチルブタ−３−イン−２−イル）ベンゼンが得られた：１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．４８−７．５０（ｍ，２Ｈ），６．９７−７．００（ｍ，２Ｈ），２．３３（ｓ，１Ｈ），１．５７（ｓ，６Ｈ）．
【０２６７】
工程５：エチル（４−フルオロ−７−｛５−［２−（４−フルオロフェニル）プロパン−２−イル］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル｝−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［１，２−ａ］インドール−１０−イル）アセタート
ベンゼン（０．２Ｍ）中の、ラセミエチル（７−アジド−４−フルオロ−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［１，２−ａ］インドール−１０−イル）アセタート及び１−フルオロ−４−（２−メチルブタ−３−イン−２−イル）ベンゼン（３当量）の溶液を、ＣｌＣｐ＊（ＣＯＤ）Ｒｕ（ＩＩ）（０．２当量）で処理した。混合物を８０℃に加温し、一晩撹拌し、油状物質に濃縮した。ＳｉＯ２でのクロマトグラフィー（０〜５０％ ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ）によって、中間体トリアゾリルエステルが得られた：ＭＳ（ＥＩ）Ｃ２７Ｈ２９Ｆ２Ｎ４Ｏ２［Ｍ＋１］＋の計算値 ４７９．２，実測値 ４７９．２．
【０２６８】
工程６：（４−フルオロ−７−｛５−［１−（４−フルオロフェニル）−１−メチルエチル］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル｝−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［１，２−ａ］インドール−１０−イル）酢酸
エチルエステルを、１：１：１ ＴＨＦ／ＭｅＯＨ／水（０．０７Ｍ）に溶解することによってラセミ酸生成物に加水分解し、ＬｉＯＨ（４当量）で処理し、一晩撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、２Ｎ ＨＣｌ、水で抽出し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。残渣を、キラル超臨界液体クロマトグラフィー（キラルテクノロジーＡＳ−Ｈ ２．１×２５ｃｍカラム、０．２５％ ＴＦＡ／４０％ ＩＰＡ／ＣＯ２）を使用して分割すると、標題化合物が得られた：ＭＳ（ＥＩ）Ｃ２５Ｈ２５Ｆ２Ｎ４Ｏ２［Ｍ＋１］＋の計算値 ４５１．２，実測値 ４５１．１．
【０２６９】
以下の化合物を、実施例８に記載される同様の手順を使用して調製した。
【０２７０】
【化５４】
【０２７１】
生物学的アッセイ
放射性リガンド結合アッセイ 放射性リガンド結合アッセイを、最終容量０．２ｍｌ中で、１０ｍＭ ＭｎＣｌ２及び０．７ｎＭ［３Ｈ］ＰＧＤ２（ＮＥＮ、１７１Ｃｉ ｍｍｏｌ−１）を含有する１０ｍＭ ＨＥＰＥＳ／ＫＯＨ ｐＨ７．４、１ｍＭ ＥＤＴＡ中、室温で実施した。競合リガンドは、最終インキュベーション容量の１％（ｖ／ｖ）で一定に維持されたジメチルスルホキシド（Ｍｅ２ＳＯ）で希釈した。反応は、ＨＥＫ−ｈＣＲＴＨ２細胞系から調製した８〜２０μｇの膜タンパク質の添加によって開始した。総結合及び非特異的結合は、それぞれ、１０μＭ ＰＧＤ２の不在下及び存在下で決定した。これらの条件下で、放射性リガンドの、受容体との特異的結合（総−非特異的）は、５０分以内に平衡に達し、最大１８０分まで安定であった。反応は、室温で６０分間、ルーチン的に実施し、Ｔｏｍｔｅｃ ＭａｃｈＩＩＩ半自動回収器（ＨＥＫ−ｈＣＲＴＨ２用）を使用して、予め湿らせておいたＵｎｉｆｉｌｔｅｒｓ ＧＦ／Ｃ（Ｐａｃｋａｒｄ）を通して急速濾過することによって終結させた。次いで、フィルターを同バッファー４ｍｌで洗浄し、フィルターと結合している残存する放射性リガンドを、Ｕｌｔｉｍａ Ｇｏｌｄ Ｆ（登録商標）（Ｕｎｉｆｉｌｔｅｒ）（Ｐａｃｋａｒｄ）２５μｌ中で平衡にした後、液体シンチレーション計数によって調べた。本発明の代表的な化合物のＫｉ（ｎＭで）値は、以下のとおりである：≦５：実施例３．１、５．１、６．１、７．１、８．１／８Ａ、９．１、２６、２７．１、２８．１、２９．１、３０、３１．１、３１．３、３２．１、３２．４、３３．１、３４．１、３６．１、３８．１、３９、４０、４１；＞５及び≦１０：実施例、４、５．３、２９．２；＞１０及び≦５０：実施例１、１０、１４、２１、２２、２５、３１．４、３２．３、３５、３６．２、３７；＞５０及び≦１００：実施例２、５．４、６．２、２７．２、２８．２；＞１００：実施例３．２、５．２、７．２、８．２、９．２、１１、１２、１３、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２３、２４、３１．２、３２．２、３３．２、３４．２、３８．２。
【０２７２】
ｉ［ｃＡＭＰ］測定。ＨＥＫ−ｈＣＲＴＨ２細胞を、８０〜９０％の密集度になるまで増殖させた。アッセイの当日、細胞をＰＢＳで洗浄し、細胞解離バッファー中で２分間インキュベートし、室温で、３００ｇで５分間の遠心分離によって回収し、１．２５×１０６個細胞ｍｌ−１で２０ｍＭ ＨＥＰＥＳ ｐＨ７．４及び０．７５ｍＭ ＩＢＭＸ（ＨＢＳＳ／ＨＥＰＥＳ／ＩＢＭＸ）を含有するハンクス平衡塩溶液に再懸濁した。アッセイは、ウェルあたり、１２５００個の細胞及び種々の濃度の７５ｎｌの試験化合物を含有するＨＢＳＳ／ＨＥＰＥＳ／ＩＢＭＸ０．０１ｍｌを用いて３８４プレート形式で実施した。３７℃で、細胞を試験化合物とともに１０分間プレインキュベーションした後、ＨＢＳＳ２０ｍＭ Ｈｅｐｅｓ中の、フォルスコリン／ＤＫ−ＰＧＤ２希釈物０．００５ｍｌを、それぞれ、１０μＭ及び１５０ｎＭの最終濃度で加えて、反応を開始した。３７℃で１０分インキュベーションした後、ｃＡＭＰ ＸＳ＋ ＨｉｔＨｕｎｔｅｒ化学発光アッセイを使用してｃＡＭＰ含量を定量した。（ＧＥ Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ ９０−００７５）。フォルスコリン及びＥＣ８５ ＤＫ−ＰＧＤ２対照を使用して阻害％を算出した。
【０２７３】
ヒト全血における好酸球形状変化アッセイ。ＥＤＴＡを含有するバキュテナーに血液を採取した。血液にアンタゴニストを加え、室温で１０分間インキュベートした。次いで、流水浴中、３７℃で、血液にＤＫ−ＰＧＤ２（１３，１４−ジヒドロ−１５−ケトプロスタグランジンＤ２）を４分間加えた。次いで、氷上で１分間、７５％（ｖ／ｖ）ＰＢＳで調製した冷０．２５％（ｖ／ｖ）パラホルムアルデヒドの存在下、血液細胞を固定した。１７５μＬの固定された血液を、８７０μＬの冷１５５ｍＭ ＮＨ４Ｃｌ溶解溶液に移し、４℃で少なくとも４０分間インキュベートした。次いで、溶液を４３０ｇで５分間遠心分離し、上清を廃棄した。遠心分離された細胞を、ＦＡＣｓ Ｃａｌｉｂｕｒフローサイトメーター（Ｂｅｃｔｏｎ Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ）を用いて分析した。好酸球を、その高い自己蛍光に基づいて好中球から単離することによって、フローサイトメトリー生データを、ＦｌｏｗＪｏソフトウェアを用いて分析し、ＦＳＣ−Ｈ値が増大した総好酸球のパーセントを求めた。最大（１００％）及び最小（０％）形状変化は、それぞれ、１０μＭ ＤＫ−ＰＧＤ２及びＰＢＳの存在下で決定した。ＤＫ−ＰＧＤ２を用いて用量反応曲線をすべてのアッセイで実施し、各血液ドナーのＥＣ５０を調べた。化合物は、３０ｎＭ ＤＫ−ＰＧＤ２の存在下、１０用量の滴定曲線で試験して、アンタゴニストＩＣ５０を調べた。
【０２７４】
本発明のいくつかの化合物は、ＤＰ受容体を上回ってＣＲＴＨ２受容体に対して選択的である。ＤＰ、並びにその他のプロスタノイド、受容体でのアッセイは、ＷＯ２００３／０６２２０に記載されている。
【背景技術】
【０００１】
プロスタグランジンＤ２（ＰＧＤ２）は、アラキドン酸のシクロオキシゲナーゼ代謝生成物である。免疫学的攻撃に応じて肥満細胞及びＴＨ２細胞から放出され、睡眠及びアレルギー反応といった種々の生理学的事象において役割を果たすことに関係しているとされてきた。
【０００２】
ＰＧＤ２の受容体は、「ＤＰ」受容体、ＴＨ２細胞上に発現される化学誘引物質受容体相同分子（「ＣＲＴＨ２」）、及び「ＦＰ」受容体を包含する。これらの受容体は、ＰＧＤ２によって活性化されるＧタンパク質共役受容体である。ＣＲＴＨ２受容体並びにヒトＴ−ヘルパー細胞、好塩基球、及び好酸球をはじめとする種々の細胞上でのその発現は、Ａｂｅら，Ｇｅｎｅ ２２７：７１〜７７頁，１９９９年に記載されている。Ｎａｇａｔａら，ＦＥＢＳ Ｌｅｔｔｅｒｓ ４５９：１９５〜１９９頁，１９９９年及びＮａｇａｔａら，Ｔｈｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ１６２：１２７８〜１２８６頁，１９９９年には、ＣＲＴＨ２受容体が記載されている。Ｈｉｒａｉら，Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．１９３：２５５〜２６１頁，２００１年には、ＣＲＴＨ２がＰＧＤ２の受容体であると示されている。
【０００３】
ＷＯ２００７０１９６７５には、式：
【０００４】
【化１】
【０００５】
のＣＲＴＨ２アンタゴニストが開示されている。
【発明の概要】
【０００６】
発明の要旨
本発明は、ＣＲＴＨ２受容体アンタゴニストである新規化合物を提供する。本発明の化合物は、種々のプロスタグランジン媒介性疾患及び障害の治療にとって有用であり、したがって、本発明は、本明細書に記載される新規化合物並びにそれを含有する医薬組成物を使用してプロスタグランジン媒介性疾患を治療する方法を提供する。
【図面の簡単な説明】
【０００７】
【図１】実施例８Ａの化合物の結晶形態Ｂの粉末Ｘ線回折パターンを表す図である。
【図２】実施例８Ａの化合物の結晶形態Ｃの粉末Ｘ線回折パターンを表す図である。
【図３】実施例８Ａの化合物の結晶形態Ｂの示差走査熱量測定（ＤＳＣ）曲線を表す図である。
【図４】実施例８Ａの化合物の結晶形態Ｃの示差走査熱量測定（ＤＳＣ）曲線を表す図である。
【０００８】
発明の詳細な記載
本発明は、式Ｉ：
【０００９】
【化２】
【００１０】
［式中、
【００１１】
【化３】
【００１２】
Ｙ１は、置換されていてもよいアリール及び−Ｃ（Ｒ２）（Ｒ３）（Ｒ４）から選択され；
Ｙ２は、Ｈ及び−Ｃ１−６アルキルから選択され；
Ｚは、Ｈ及び−Ｃ１−６アルキルから選択され；
Ｒ１ａ及びＲ１ｂは、独立して、Ｈ、ハロゲン、−ＯＣ１−６アルキル、−Ｏ−ハロＣ１−６アルキル、−Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、置換されていてもよいアリール、及び−（Ｃ１−３アルキレン）−置換されていてもよいアリールから選択され；
Ｒ２は、Ｈ、ハロゲン、−ＯＨ、又は−ＮＨＳＯ２ＣＨ３で置換されていてもよい−Ｃ１−６アルキル、−ＯＨ、−ＯＣ１−６アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｎＣ１−６アルキル、−ＣＮ、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよい−Ｏ−アリール、及び置換されていてもよいヘテロアリールから選択され、ここで、ｎは、０、１、又は２であり；
Ｒ３は、Ｈ、−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、置換されていてもよいアリール、及び置換されていてもよいヘテロアリールから選択され；かつ
Ｒ４は、Ｈ、−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、置換されていてもよいアリール、及び置換されていてもよいヘテロアリールから選択されるか；又は、
Ｒ３、Ｒ４、及びそれらが結合する炭素原子は、一緒になって、−Ｃ３−６シクロアルキル、フルオレニル、又は−Ｎ（Ｒａ）−、−Ｏ−、及び−Ｓ−から選択される環ヘテロ原子を有する−Ｃ３−６ヘテロシクリルを形成するか；又は、
Ｒ３、Ｒ４は、一緒になって、Ｃ１−６アルキリデンを表し；
Ｒａは、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、又は−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−６アルキルであり；及び
アリール及びヘテロアリールの任意選択の置換基は、独立して、ハロゲン、−Ｃ１−３アルコキシ、−Ｃ１−３ハロアルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−３アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｎ−Ｃ１−３アルキル、アミノ、並びにモノ−及びジ−（Ｃ１−３アルキル）アミノから選択される１ないし４個の基である］
の化合物及びその薬学的に許容される塩に関する。
【００１３】
式Ｉの一サブセットにおいて、Ｒ１ｂ、Ｙ２、及びＺが各々Ｈである化合物がある。
【００１４】
式Ｉの一サブセットにおいて、式Ｉａの化合物及びその薬学的に許容される塩がある：
【００１５】
【化４】
【００１６】
式Ｉの別のサブセットにおいて、式Ｉｂの化合物及びその薬学的に許容される塩がある：
【００１７】
【化５】
【００１８】
式Ｉの別のサブセットにおいて、式Ｉｃの化合物及びその薬学的に許容される塩がある：
【００１９】
【化６】
【００２０】
式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、及びＩｃ内の一群において、Ｒ１ａが、Ｈ又はハロゲンである化合物がある。一実施態様では、Ｒ１ａはＨである。別の実施態様では、Ｒ１ａはＦである。
【００２１】
式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、及びＩｃ内の別の群において、Ｙ１が、置換されていてもよいアリールである化合物がある。一実施態様では、Ｙ１は、ハロゲン、−Ｃ１−３アルコキシ、−Ｃ１−３ハロアルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−３アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｎ−Ｃ１−３アルキル、アミノ、並びにモノ−及びジ−（Ｃ１−３アルキル）アミノから独立して選択される、１〜３個の基で置換されていてもよいフェニルである。
【００２２】
式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、及びＩｃ内の別の群において、Ｙ１が、−Ｃ（Ｒ３）（Ｒ４）−置換されていてもよいフェニル又は−ＣＨ２Ｏ−置換されていてもよいフェニルである化合物がある。一実施態様では、Ｒ３及びＲ４は、各々Ｈである。第２の実施態様では、Ｒ３及びＲ４のうち一方が、ＯＨであり、他方が、Ｈ、Ｃ１−３アルキル、又は置換されていてもよいフェニルである。第３の実施態様では、Ｒ３、Ｒ４、及びそれらが結合する炭素原子が一緒になって、−Ｃ３−６シクロアルキルを形成する。第４の実施態様では、Ｒ３及びＲ４のうち一方が、Ｈであり、他方が、Ｃ１−３アルキル又は置換されていてもよいフェニルである。第５の実施態様では、Ｒ３及びＲ４は、一緒になって、−Ｃ１−３アルキリデンを表す。この群内では、フェニルの任意選択の置換基は、ハロゲン、−Ｃ１−３アルコキシ、−Ｃ１−３ハロアルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−３アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｎ−Ｃ１−３アルキル、アミノ、並びにモノ−及びジ−（Ｃ１−３アルキル）アミノから独立して選択される、１〜３個の基であり；より具体的には、任意選択の置換基は、１個又は２個のハロゲン原子である。
【００２３】
式Ｉａ及びＩｂ内の別の群において、Ｒ１ａが、Ｈ又はＦであり、Ｙ１が、置換されていてもよいフェニル、−Ｃ（Ｒ３）（Ｒ４）−置換されていてもよいフェニル、及び−ＣＨ２Ｏ−置換されていてもよいフェニルから選択される化合物がある。この群内に、Ｙ１が、−Ｃ（Ｒ３）（Ｒ４）−置換されていてもよいフェニルであり、かつ（ｉ）Ｒ３及びＲ４のうち一方が、Ｈ又はＯＨであり、他方が、Ｈ、−Ｃ１−３アルキル、若しくは置換されていてもよいフェニルであるか；又は（ｉｉ）Ｒ３、Ｒ４、及びそれらが結合する炭素原子が、一緒になって、−Ｃ３−６シクロアルキルを形成するか；又は（ｉｉｉ）Ｒ３及びＲ４が、一緒になって、−Ｃ１−３アルキリデンを表す、式Ｉｂの化合物がある。
【００２４】
式Ｉｂ内の別の群において、Ｒ１ａがＨ又はＦであり、Ｙ１が、ハロゲン、−Ｃ１−３アルコキシ、−Ｃ１−３ハロアルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−３アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｎ−Ｃ１−３アルキル、アミノ、並びにモノ−及びジ−（Ｃ１−３アルキル）アミノから独立して選択される１又は２個の基で置換されていてもよい−ＣＨ２−フェニルであり；より具体的には、任意選択の置換基が、１個又は２個のハロゲン原子である化合物がある。
【００２５】
本発明の代表的な化合物（その薬学的に許容される塩を含む）として：
［７−（４−ベンジル−［１，２，３］トリアゾール−１−イル）−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［１，２−ａ］インドール−１０−イル］−酢酸；
｛７−［４−（４−メトキシ−フェニル）−［１，２，３］トリアゾール−１−イル］−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［１，２−ａ］インドール−１０−イル｝−酢酸；
［７−（５−ベンジル−［１，２，３］トリアゾール−１−イル）−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［１，２−ａ］インドール−１０−イル］−酢酸；
（７−｛５−［（２，６−ジクロロフェノキシ）メチル］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル｝−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［１，２−ａ］インドール−１０−イル）酢酸；
（７−｛５−［１−（４−フルオロ−フェニル）−１−ヒドロキシ−エチル］−［１，２，３］トリアゾール−１−イル｝−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［１，２−ａ］インドール−１０−イル）−酢酸；
｛７−［５−（１−フェニル−シクロペンチル）−［１，２，３］トリアゾール−１−イル］−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［１，２−ａ］インドール−１０−イル｝−酢酸；
［７−（５−ベンジル−［１，２，３］トリアゾール−１−イル）−４−フルオロ−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［１，２−ａ］インドール−１０−イル］−酢酸；
｛４−フルオロ−７−［５−（４−フルオロベンジル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−１−イル］−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［１，２−ａ］インドール−１０−イル｝−酢酸；
｛（７Ｒ）−４−フルオロ−７−［５−（４−フルオロベンジル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−１−イル］−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［１，２−ａ］インドール−１０−イル｝−酢酸；
［３−（５−ベンジル−［１，２，３］トリアゾール−１−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−カルバゾール−９−イル］−酢酸；
｛７−［４−（４−フルオロ−フェニル）−［１，２，３］トリアゾール−１−イル］−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［１，２−ａ］インドール−１０−イル｝−酢酸；
｛７−［４−（４−メタンスルホニルアミノ−ブチル）−［１，２，３］トリアゾール−１−イル］−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［１，２−ａ］インドール−１０−イル｝−酢酸；
｛７−［４−（１−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−［１，２，３］トリアゾール−１−イル］−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［１，２−ａ］インドール−１０−イル｝−酢酸；
｛７−［４−（１−ヒドロキシ−１−フェニル−エチル）−［１，２，３］トリアゾール−１−イル］−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［１，２−ａ］インドール−１０−イル｝−酢酸；
［７−（４−フェノキシメチル−［１，２，３］トリアゾール−１−イル）−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［１，２−ａ］インドール−１０−イル］−酢酸；
｛７−［４−（４−メタンスルホニル−フェニル）−［１，２，３］トリアゾール−１−イル］−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［１，２−ａ］インドール−１０−イル｝−酢酸；
（７−｛４−［４−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−フェニル］−［１，２，３］トリアゾール−１−イル｝−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［１，２−ａ］インドール−１０−イル）−酢酸；
｛７−［４−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−［１，２，３］トリアゾール−１−イル］−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［１，２−ａ］インドール−１０−イル｝酢酸；
［７−（４−ナフタレン−１−イル−［１，２，３］トリアゾール−１−イル）−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［１，２−ａ］インドール−１０−イル］−酢酸；
｛７−［４−（４−ジメチルアミノ−フェニル）−［１，２，３］トリアゾール−１−イル］−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［１，２−ａ］インドール−１０−イル｝−酢酸；
｛７−［５−（４−フルオロ−フェニル）−［１，２，３］トリアゾール−１−イル］−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［１，２−ａ］インドール−１０−イル｝−酢酸；
［７−（５−フェノキシメチル−［１，２，３］トリアゾール−１−イル）−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［１，２−ａ］インドール−１０−イル］−酢酸；
（７−｛５−［（４−ブロモフェニル）−ヒドロキシ−メチル］−［１，２，３］トリアゾール−１−イル｝−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［１，２−ａ］インドール−１０−イル）−酢酸；
４−［３−（１０−カルボキシメチル−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［１，２−ａ］インドール−７−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
［７−（５−シクロヘキシル−［１，２，３］トリアゾール−１−イル）−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［１，２−ａ］インドール−１０−イル］−酢酸；
｛７−［５−（９−ヒドロキシ−９Ｈ−フルオレン−９−イル）−［１，２，３］トリアゾール−１−イル］−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［１，２−ａ］インドール−１０−イル｝−酢酸；
（７−｛５−［１−（４−フルオロフェニル）−ビニル］−［１，２，３］トリアゾール−１−イル｝−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［１，２−ａ］インドール−１０−イル）−酢酸；
（７−｛（Ｒ）−５−［ビス−（４−フルオロフェニル）−ヒドロキシ−メチル］−［１，２，３］トリアゾール−１−イル｝−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［１，２−ａ］−インドール−１０−イル）−酢酸；
｛（Ｒ）−７−［５−（４−フルオロベンジル）−［１，２，３］トリアゾール−１−イル］−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［１，２−ａ］インドール−１０−イル｝−酢酸；
｛（Ｒ）−７−［５−（１−フェニルエチル）−［１，２，３］トリアゾール−１−イル］−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［１，２−ａ］インドール−１０−イル｝−酢酸；
（（Ｒ）−７−｛５−［ビス−（４−フルオロフェニル）−メチル］−［１，２，３］トリアゾール−１−イル｝−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［１，２−ａ］インドール−１０−イル）−酢酸；
（（Ｒ）−７−｛５−［１−（４−フルオロフェニル）−１−ヒドロキシエチル］−［１，２，３］トリアゾール−１−イル｝−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［１，２−ａ］インドール−１０−イル）−酢酸；
｛４−フルオロ−７−［５−（１−フェニル−エチル）−［１，２，３］トリアゾール−１−イル］−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［１，２−ａ］インドール−１０−イル｝−酢酸；
｛７−［５−（３，４−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］−４−フルオロ−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［１，２−ａ］インドール−１０−イル｝酢酸；
｛７−［５−（４−クロロベンジル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］−４−フルオロ−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［１，２−ａ］インドール−１０−イル｝酢酸；及び
｛７−［５−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−フェニルエチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［１，２−ａ］インドール−１０−イル｝酢酸がある。
【００２６】
本発明はまた、式Ｉの化合物を含有する医薬組成物及び式Ｉの化合物を使用してプロスタグランジン媒介性疾患を治療又は予防する方法を包含する。
【００２７】
本発明は、特に断りのない限り、以下の定義を使用して記載される。
【００２８】
用語「ハロゲン」又は「ハロ」は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、及びＩを含む。
【００２９】
用語「アルキル」とは、示された数の炭素原子を有する直鎖又は分岐アルキル鎖を指す。アルキル基の限定されない例は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓ−、及びｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシルなどを包含する。
【００３０】
「ハロアルキル」とは、すべての水素原子のハロ基での完全置換まで、１個以上の水素原子がハロゲン原子によって置換されている上記のアルキル基を意味する。Ｃ１−６ハロアルキルは、例えば、−ＣＦ３、−ＣＦ２ＣＦ３、ＣＨＦＣＨ３などを包含する。
【００３１】
「アルコキシ」とは、示された数の炭素原子を有する、直鎖又は分岐アルキル鎖のアルコキシ基を意味する。Ｃ１−６アルコキシは、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシなどを包含する。
【００３２】
「アリール」とは、１〜３個のベンゼン環を含む、６ないし１４員の芳香族炭素環系を意味する。２個以上の芳香環が存在する場合には、環は、隣接する環が共通の結合を共有するよう一緒になって縮合している。例は、フェニル及びナフチルを包含する。「置換されていてもよいアリール」とは、非置換であるか、又は定義されるように置換されているアリール基を意味する。
【００３３】
本明細書において用いる場合、用語「ヘテロアリール」（Ｈｅｔ）とは、１個の環又は２個の縮合環、Ｏ、Ｓ、及びＮから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する、５ないし１０員の芳香環系を表す。Ｈｅｔは、それだけには限らないが、フラニル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ピロリル、テトラゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、チエニル、トリアジニル、トリアゾリル、１Ｈ−ピロール−２，５−ジオニル、２−ピロン、４−ピロン、ピロロピリジン、フロピリシン、及びチエノピリジンを包含する。「置換されていてもよいヘテロアリール」とは、非置換であるか、定義されるように置換されているヘテロアリール基を意味する。
【００３４】
「治療上有効な量」とは、研究者、獣医、医師、又はその他の臨床医によって求められている、組織、系、動物、又はヒトの生物学的反応、又は医学的反応を誘発する薬物、又は医薬品の量を意味する。
【００３５】
用語「治療」又は「治療すること」とは、疾患又は障害と関連しているサイン及び症状を緩和、改善、軽減、又はそうでなければ低減することを含む。
【００３６】
医薬組成物におけるような、用語「組成物」とは、活性成分(有効成分)（単数又は複数）及び担体を構成する不活性成分（単数又は複数）（薬学的に許容される賦形剤）並びに任意の２種以上の成分の組合せ、錯体形成若しくは凝集に、１種以上の成分の解離に、又は１種以上の成分のその他の種類の反応若しくは相互作用に、直接的若しくは間接的に起因する任意の生成物を含む製剤を包含するものとする。したがって、本発明の医薬組成物は、式Ｉの化合物と、薬学的に許容される賦形剤とを混合することによって製造される任意の組成物を包含する。
【００３７】
用語「置換されていてもよい」とは、「非置換であるか、又は置換されている」を意味し、従って、本明細書に記載される一般構造式は、特定の任意選択の置換基を含有する化合物並びに任意選択の置換基を含有しない化合物を包含する。
【００３８】
各変数は、それが一般構造式定義内に現れるたびに独立して定義される。例えば、アリール／ヘテロアリールについて２個以上の置換基がある場合には、各置換基は、各出現で独立して選択され、各置換基は、その他のものと同一であっても異なっていてもよい。
【００３９】
光学異性体−ジアステレオマー−幾何異性体−互変異性体
式Ｉの化合物は、１個以上の不斉中心を含有し、従って、ラセミ化合物及びラセミ混合物、単一の鏡像異性体、ジアステレオマー混合物、及び個々のジアステレオマーとして現れ得る。本発明は、式Ｉの化合物のすべてのこのような異性体の形態を、単一種又はそれらの混合物のいずれかとして包含するものとする。
【００４０】
本明細書に記載される化合物の一部は、オレフィン二重結合を含有し、特に断りのない限り、Ｅ及びＺ幾何異性体の両方を含むものとする。
【００４１】
本明細書に記載される化合物の一部は、水素の異なる結合点を有して存在し得、互変異性体と呼ばれる。このような例は、ケト−エノール互変異性体として知られる、ケトン及びそのエノール型であり得る。個々の互変異性体並びにそれらの混合物は、式Ｉの化合物で包含される。
【００４２】
式Ｉの化合物は、例えば、メタノール又は酢酸エチル又はそれらの混合物などの、適した溶媒からの分別結晶によって鏡像異性体のジアステレオ異性体の対に分離してもよい。このように得た鏡像異性体の対を、従来手段によって、例えば、分割剤としての光学的に活性な酸の使用によって、個々の立体異性体に分離してもよい。
【００４３】
別法として、一般式Ｉの化合物の任意のエナンチオマーは、既知立体配置の光学的に純粋な出発物質、中間体、又は試薬を使用する立体特異的合成によって得てもよい。
【００４４】
塩
用語「薬学的に許容される塩」とは、無機塩基及び有機塩基を含めた薬学的に許容される非毒性塩基から調製された塩を指す。無機塩基に由来する塩は、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅、第二鉄、第一鉄、リチウム、マグネシウム、第二マンガン塩、第一マンガン、カリウム、ナトリウム、亜鉛などを包含する。特に好ましいものとして、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、カリウム、及びナトリウム塩がある。薬学的に許容される有機非毒性塩基に由来する塩は、第一、第二、及び第三アミンの塩、天然に存在する置換アミンを含めた置換アミン、環状アミンの塩、及び塩基性イオン交換樹脂、例えば、アルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、２−ジエチル−アミノ−エタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチル−モルホリン、Ｎ−エチル−ピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リシン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミンなどの塩を包含する。
【００４５】
本発明の化合物が塩基性である場合には、塩は、無機及び有機酸を含めた薬学的に許容される非毒性酸から調製され得る。このような酸は、酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、カンファースルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコン酸、グルタミン酸、臭化水素酸、塩酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、粘液酸、硝酸、パモ酸、パントテン酸、リン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、ｐ−トルエンスルホン酸などを包含する。特に好ましいものとして、クエン酸、臭化水素酸、塩酸、マレイン酸、リン酸、硫酸、及び酒石酸がある。
【００４６】
特に断りのない限り、式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、及びＩｄの化合物、そのサブセット、その実施態様、並びに特定の化合物への言及はまた、その薬学的に許容される塩を含むものとするということは理解されよう。
【００４７】
さらに、本発明の化合物の結晶形態の一部は、多形として存在し得、そのようなものとして、すべての形態が、本発明に含まれるよう意図される。さらに、本発明の化合物の一部は、水（水和物）又は一般的な有機溶媒を用いて溶媒和物を形成し得る。このような溶媒和物は、本発明の範囲内に包含される。
【００４８】
標識された化合物
一般式Ｉの化合物では、原子は、その天然の同位体存在度を示し得、又は原子のうち１種以上が、同一の原子番号を有するが、天然に多く見られる原子質量若しくは質量数と異なる原子質量若しくは質量数を有する特定の同位体が人工的に濃縮されていてもよい。本発明は、一般式Ｉの化合物のすべての適した同位体変化を含むものとする。例えば、水素（Ｈ）の異なる同位体の形態として、プロチウム（１Ｈ）及び重水素（２Ｈ）を包含する。プロチウムは、天然に見られる主な水素同位体である。重水素を濃縮することは、インビボ半減期を増大すること又は必要用量を低減することといった特定の治療上の利点を提供し得、又は、生体サンプルの特性決定の標準として有用である化合物を提供し得る。一般式Ｉ内の同位体的に濃縮された化合物は、過度の実験を行うことなく、当該技術分野における技術上周知の従来法によって、又は適当に同位体的に濃縮された試薬及び／若しくは中間体を使用し、本明細書におけるスキーム及び実施例に記載されるものと類似のプロセスによって調製できる。
【００４９】
有用性
式Ｉの化合物の、プロスタグランジン受容体と相互作用する能力は、哺乳類、特に、ヒト患者において、プロスタグランジンによって引き起こされる望ましくない症状を予防又は回復させるのに役に立つ。このプロスタグランジンの作用の摸倣作用又は拮抗作用は、本化合物及びその医薬組成物が、哺乳類において、特に、ヒトにおいて：呼吸状態、アレルギー状態、疼痛、炎症状態、粘液分泌の障害、骨の障害、睡眠障害、受胎障害、血液凝固障害、視覚の異常、並びに免疫疾患及び自己免疫疾患を治療、予防、又は改善するのに有用であることを示す。さらに、このような化合物は、細胞の悪性形質転換及び転移性腫瘍成長を阻害し得、従って、癌の治療において使用され得る。式Ｉの化合物はまた、糖尿病性網膜症及び腫瘍血管新生において起こり得るような、プロスタグランジン媒介性増殖障害の治療及び／又は予防において役立ち得る。式Ｉの化合物はまた、収縮性プロスタノイドを拮抗すること又は弛緩性プロスタノイドを摸倣することによって、プロスタノイド誘発性平滑筋収縮も阻害し得、従って、月経困難症、早期分娩、及び好酸球関連障害の治療において使用してもよい。より詳しくは、式Ｉの化合物は、プロスタグランジンＤ２受容体、ＣＲＴＨ２のアンタゴニストである。
【００５０】
したがって、本発明の別の態様は、プロスタグランジン媒介性疾患を治療又は予防する方法であって、このような治療を必要とする哺乳類患者に、式Ｉの化合物を、前記プロスタグランジン媒介性疾患を治療又は予防するのに有効である量で投与することを含む方法を提供する。プロスタグランジン媒介性疾患は、それだけには限らないが、アレルギー性鼻炎、鼻閉、鼻漏、通年性鼻炎、鼻炎、アレルギー性喘息をはじめとする喘息、慢性閉塞性肺疾患、及び肺炎のその他の形態；睡眠障害及び睡眠覚醒周期障害；プロスタノイド誘発性平滑筋収縮が関連する月経困難症及び早期分娩；好酸球関連障害；血栓症；緑内障及び視覚障害；閉塞性血管疾患；鬱血性心不全；抗血液凝固の治療を必要とする疾患又は状態、例えば、傷害後又は術後治療；炎症；壊疽；レイノー病；細胞保護作用を含む粘液分泌障害；疼痛及び片頭痛；骨形成及び吸収の制御を必要とする疾患、例えば、骨粗しょう症など；ショック；発熱を含む熱調節；及び免疫障害又は免疫調節が望まれる状態を包含する。より具体的には、治療される疾患として、鼻閉、肺鬱血、及びアレルギー性喘息を含めた喘息などのプロスタグランジンＤ２によって媒介されるものがある。
【００５１】
本発明の一実施態様には、プロスタグランジン媒介性疾患を治療又は予防する方法であって、このような治療を必要とする哺乳類患者に、式Ｉの化合物を、プロスタグランジン媒介性疾患を治療又は予防するのに有効である量で投与することを含む方法があり、ここで、プロスタグランジン媒介性疾患は、鼻閉、アレルギー性鼻炎及び通年性鼻炎を含めた鼻炎、並びにアレルギー性喘息を含めた喘息である。
【００５２】
本発明の別の実施態様には、プロスタグランジンＤ２媒介性疾患を治療又は予防する方法であって、このような治療を必要とする哺乳類患者に、式Ｉの化合物を、プロスタグランジンＤ２媒介性疾患を治療又は予防するのに有効である量で投与することを含む方法があり、ここで、前記プロスタグランジンＤ２媒介性疾患は、鼻閉又は喘息である。
【００５３】
本発明の別の実施態様には、このような治療を必要とする患者において鼻閉を治療する方法であって、前記患者に、式Ｉの化合物の治療上有効な量を投与することを含む方法がある。
【００５４】
本発明のさらに別の実施態様には、このような治療を必要とする患者において、アレルギー性喘息を含めた喘息を治療する方法であって、前記患者に、式Ｉの化合物の治療上有効な量を投与することを含む方法がある。
【００５５】
用量範囲
式Ｉの化合物の予防的又は治療的用量の大きさは、もちろん、治療される状態の性質及び重篤度に応じて、また、式Ｉの特定の化合物及びその投与経路に応じて変わる。また、年齢、体重、全身の健康、性別、食事、投与の時間、排泄の速度、薬物の組合せ、及び個々の患者の反応をはじめとする種々の因子に従って変わる。一般に、哺乳類の体重１ｋｇあたり約０．００１ｍｇ〜約１００ｍｇ、好ましくは、１ｋｇあたり０．０１ｍｇ〜約１０ｍｇの一日用量。他方、場合によっては、これらの限界の外側の投与量を使用することが必要である場合もある。
【００５６】
単回投与形を製造するために担体材料と組み合わせてよい活性成分の量は、治療される宿主及び特定の投与方法に応じて変わる。例えば、ヒトの経口投与用に意図される製剤は、全組成物の約５〜約９９．９５パーセントで変わり得る、適当な、好都合な量の担体材料と配合された０．０５ｍｇ〜５ｇの活性薬剤を含有し得る。投与単位形は、通常、約０．１ｍｇ〜約０．４ｇの間の活性成分、通常、０．５ｍｇ、１ｍｇ、２ｍｇ、５ｍｇ、１０ｍｇ、２５ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍｇ、２００ｍｇ、又は４００ｍｇを含有する。
【００５７】
医薬組成物
本発明の別の態様は、式Ｉの化合物を、薬学的に許容される担体とともに含む医薬組成物を提供する。プロスタノイド媒介性疾患のいずれかの治療のために、式Ｉの化合物を、従来の非毒性の薬学的に許容される担体、アジュバント、及びビヒクルを含有する投与単位製剤で、経口的に、吸入スプレーによって、局所的に、非経口的に、又は直腸に投与してもよい。本明細書において用いる場合、用語非経口とは、皮下注射、静脈内、筋肉内、胸骨内注射、又は注入技術を含む。本発明の化合物は、温血動物、例えば、マウス、ラット、ウマ、ウシ、ヒツジ、イヌ、ネコなどの治療に加え、ヒトの治療において有効である。
【００５８】
活性成分を含有する医薬組成物は、例えば、錠剤、トローチ剤、ロゼンジ剤、水性、若しくは油性懸濁液、分散性散剤、若しくは顆粒剤、エマルジョン、ハード、若しくはソフトカプセル剤、又はシロップ剤、若しくはエリキシル剤のような経口使用に適した形態であり得る。経口使用用に意図される組成物は、医薬組成物の製造のために、当該技術分野における技術上公知の任意の方法に従って調製してもよく、このような組成物は、製薬上洗練された、美味な製剤を提供するよう、甘味剤、着香剤、着色剤、及び保存剤からなる群から選択される１種以上の薬剤を含有し得る。錠剤は、錠剤の製造に適している非毒性の薬学的に許容される賦形剤との混合物中に活性成分を含有する。これらの賦形剤は、例えば、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウム、又はリン酸ナトリウムなどの不活性の希釈剤；造粒剤及び崩壊剤、例えば、コーンスターチ又はアルギン酸；結合剤、例えば、デンプン、ゼラチン又はアラビアガム、及び滑沢剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、又はタルクであり得る。錠剤は、被覆されていなくてもよく、又は消化管における崩壊及び吸収を遅延するために公知の技術によって被覆され、それによって、長期間にわたって持続的作用を提供してもよい。例えば、モノステアリン酸グリセリル又はジステアリン酸グリセリルなどの時間遅延物質を使用してもよい。それらはまた、制御放出のために、米国特許第４，２５６，１０８号；同４，１６６，４５２号；及び同４，２６５，８７４号に記載される技術によって被覆され、浸透圧治療用錠剤を形成してもよい。
【００５９】
経口使用用製剤はまた、活性成分が不活性の固体希釈液、例えば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、若しくはカオリンと混合されているハードゼラチンカプセル剤として、或いは、活性成分がプロピレングリコール、ＰＥＧ、及びエタノールなどの水混和性溶媒又はオイル媒体、例えば、ピーナッツオイル、流動パラフィン、若しくはオリーブオイルと混合されているソフトゼラチンカプセル剤として提供され得る。
【００６０】
水性懸濁液は、水性懸濁液の製造に適した賦形剤との混合物中に活性物質を含有する。このような賦形剤として、懸濁剤、例えば、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントゴム、及びアラビアガムがあり；分散剤又は湿潤剤は、天然に存在するリン脂質、例えば、レシチン又はアルキレンオキシドの、脂肪酸との縮合生成物、例えば、ステアリン酸ポリオキシエチレン、又は酸化エチレンの、長鎖脂肪族アルコールとの縮合生成物、例えば、ヘプタデカエチレンオキシセタノール、又は酸化エチレンの、脂肪酸に由来する部分エステル及びヘキシトールとの縮合生成物、例えば、ポリオキシエチレンソルビトールモノオレアート、又は酸化エチレンの、脂肪酸に由来する部分エステル及びヘキシトール無水物との縮合生成物、例えば、ポリエチレンソルビタンモノオレアートであり得る。水性懸濁液はまた、１種以上の保存料、例えば、エチル又はｎ−プロピル、ｐ−ヒドロキシベンゾアート、１種以上の着色剤、１種以上のフレーバー付与剤、及び１種以上の甘味剤、例えば、スクロース、サッカリン、又はアスパルテームを含有し得る。
【００６１】
油性懸濁液は、活性成分を、植物油、例えば、ラッカセイ油、オリーブオイル、ゴマ油、若しくはココナッツオイルに、又は流動パラフィンなどの無機オイルに懸濁することによって製剤してもよい。油性懸濁液は、増粘剤、例えば、蜜蝋、ハードパラフィン、又はセチルアルコールを含有し得る。美味な経口製剤を提供するために、上記で示されるものなどの甘味剤及びフレーバー付与剤を添加してもよい。これらの組成物は、アスコルビン酸などの抗酸化剤の添加によって保存され得る。
【００６２】
水の添加による水性懸濁液の調製に適した分散性散剤及び顆粒剤は、分散剤又は湿潤剤、懸濁剤、及び１種以上の保存料との混合物中に、活性成分を提供する。適した分散剤又は湿潤剤及び懸濁剤は、先にすでに記載されるものによって例示されている。さらなる賦形剤、例えば、甘味剤、フレーバー付与剤、及び着色剤もまた、存在し得る。
【００６３】
本発明の医薬組成物はまた、水中油型エマルジョンの形態であり得る。油相は、植物油、例えば、オリーブオイル若しくはラッカセイ油、又は無機オイル、例えば、流動パラフィン又はこれらの混合物であり得る。適した乳化剤は、天然に存在するホスファチド、例えば、ダイズ、レシチン、並びに脂肪酸及びヘキシトール無水物に由来するエステル又は部分エステル、例えば、ソルビタンモノオレアート及び前記部分エステルの、酸化エチレンとの縮合生成物、例えば、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレアートであり得る。エマルジョンはまた、甘味剤及びフレーバー付与剤を含有し得る。
【００６４】
シロップ剤及びエリキシル剤は、甘味剤、例えば、グリセロール、プロピレングリコール、ソルビトール、又はスクロースを用いて製剤され得る。このような製剤はまた、粘滑剤、防腐剤、及びフレーバー付与剤及び着色剤も含有し得る。医薬組成物は、滅菌注射用水性又は油性懸濁液の形態であり得る。この懸濁液は、上記に記載されているそれらの適した分散剤又は湿潤剤及び懸濁剤を使用して公知の技術に従って製剤できる。滅菌注射用製剤はまた、例えば、１，３−ブタンジオール中の溶液のような、非毒性の非経口的に許容される希釈液又は溶媒中の滅菌注射用溶液又は懸濁液であり得る。許容されるビヒクル及び使用してもよい溶媒の中には、水、リンガー溶液、及び等張性塩化ナトリウム溶液がある。エタノール、プロピレングリコール、又はポリエチレングリコールなどの共溶媒を使用してもよい。さらに、滅菌した硬化油が、溶媒又は懸濁媒体として従来的に使用される。この目的上、合成モノ−又はジグリセリドをはじめとする任意の無刺激性硬化油を使用してもよい。さらに、オレイン酸などの脂肪酸は、注射用物質の調製において使用される。
【００６５】
吸入投与用の投与形は、エアゾール又はドライパウダーとして製剤されることが好都合であり得る。吸入投与に適した、及び／又は適合させた組成物にとっては、活性物質が、粒径が減少した形態にあることが好ましく、大きさが減少した形態が、微粒子化によって得られる、又は得ることができることがより好ましい。大きさが減少した（例えば、微粒子化された）化合物又は塩又は溶媒和物の好ましい粒径は、約０．５〜約１０ミクロン（例えば、レーザー回折を使用して測定される）というＤ５０値によって定義される。
【００６６】
一実施態様では、医薬製剤は、各作動時に定量の医薬を放出する加圧定量吸入器を用いて使用するために適合される。ｐＭＤＩ用の製剤は、ハロゲン化炭化水素噴霧剤中の溶液又は懸濁液の形態であり得る。ｐＭＤＩにおいて使用されている噴射剤の種類は、クロロフルオロ炭素（フロン又はＣＦＣとしても知られる）の使用が段階的に廃止されているので、ヒドロフルオロ炭素（ＨＦＣ）としても知られるヒドロフルオロアルカン（ＨＦＡ）に移行されている。特に、いくつかの現在市販されている医薬吸入製剤では、１，１，１，２−テトラフルオロエタン（ＨＦＡ １３４ａ）及び１，１，１，２，３，３，３−ヘプタフルオロプロパン（ＨＦＡ ２２７）が使用されている。この組成物は、吸入使用のためのその他の薬学的に許容される賦形剤、例えば、エタノール、オレイン酸、ポリビニルピロリドンなどを含み得る
【００６７】
加圧ＭＤＩは、通常、２種の構成要素を有する。第１に、薬物粒子が、圧力下、懸濁液、又は溶液形態で保存されているキャニスター構成要素がある。第２に、キャニスターを保持及び作動させるために使用されるレセプタクル構成要素がある。通常、キャニスターは、製剤の複数の用量を含有するが、単回用量キャニスターを有することも同様に可能である。キャニスターは、通常、キャニスターの内容物が放出され得るバルブアウトレットを含む。エアゾール投薬は、キャニスター構成要素に力を加えて、それをレセプタクル構成要素に押し入れること、それによって、バルブアウトレットを開けること及び薬物粒子がレセプタクル構成要素を通ってバルブアウトレットから運搬され、レセプタクルのアウトレットから放出されるようにすることによってｐＭＤＩから行われる。キャニスターからの放出時に、薬物粒子が「霧化」され、エアゾールを形成する。薬物粒子が患者の呼吸の流れに取り込まれ、肺に運搬されるように、患者が、エアロゾル化された薬物の放出をそれぞれの吸入に合わせることが意図される。通常、ｐＭＤＩは、噴霧剤を使用して、キャニスターの内容物を加圧し、薬物粒子をレセプタクル構成要素のアウトレットから飛ばす。ｐＭＤＩでは、製剤は、液体又は懸濁液の形態で提供され、噴射剤とともに容器内に存在する。噴射剤は、種々の形態をとり得る。例えば、噴射剤は、圧縮ガス又は液化ガスを含み得る。
【００６８】
別の実施態様では、医薬製剤は、ドライパウダー吸入器を用いて使用するのに適合している。ＤＰＩにおいて使用するのに適した吸入組成物は、通常、活性成分の粒子及び薬学的に許容される担体の粒子を含む。活性物質の粒径は、約０．１μｍ〜約１０μｍで変わり得るが、遠位の肺への有効な送達には、活性薬剤粒子の少なくとも９５パーセントが、５μｍ以下である。活性薬剤の各々は、０．０１〜９９％の濃度で存在し得る。しかし、通常、活性薬剤の各々は、組成物の全重量の約０．０５〜５０％、より通常は、約０．２〜２０％の濃度で存在する。
【００６９】
上記のように、吸入可能散剤は、活性成分に加えて、任意の薬理学的に不活性の物質又は吸入用に許容される物質の組合せからなり得る薬学的に許容される担体を含むことが好ましい。担体粒子は、１種以上の結晶糖からなることが有利であり；担体粒子は、１種以上の糖アルコール又はポリオールからなり得る。担体粒子は、デキストロース又はラクトース、特に、ラクトースの粒子であることが好ましい。ハンディヘラー（Ｈａｎｄｉｈａｌｅｒ）、ロトヘラー（Ｒｏｔｏｈａｌｅｒ）、ディスクヘラー（Ｄｉｓｋｈａｌｅｒ）、ツイストヘラー（Ｔｗｉｓｔｈａｌｅｒ）、及びターボヘラー（Ｔｕｒｂｏｈａｌｅｒ）などの従来のドライパウダー吸入器を使用する本発明の実施態様では、担体粒子の粒径は、約１０ミクロン〜約１０００ミクロンの範囲であり得る。これらの実施態様のうち特定のものでは、担体粒子の粒径は、約２０ミクロン〜約１２０ミクロンの範囲であり得る。特定のその他の実施態様では、担体粒子の少なくとも９０重量％の大きさは、１０００ミクロン未満であり、６０ミクロン〜１０００ミクロンの間にあることが好ましい。これらの担体粒子の比較的大きなサイズは、良好な流動及びエントレインメント特徴を与える。存在する場合には、担体粒子の量は、通常、粉末の全重量に基づいて、最大９５重量％、例えば、最大９０重量％、有利には、最大８０重量％、好ましくは、最大５０重量％となる。任意の微細な賦形剤物質の量は、存在する場合には、粉末の全重量に基づいて、最大５０重量％、有利には、最大３０重量％、特に、最大２０重量％となり得る。粉末は、場合により、Ｌ−ロイシン若しくは別のアミノ酸、及び／又はステアリン酸マグネシウム若しくはステアリン酸カルシウムなどのステアリン酸の金属塩などの性能修飾因子を含み得る。
【００７０】
式Ｉの化合物はまた、薬物の直腸投与用の坐剤の形態で投与してもよい。これらの組成物は、薬物を、周囲温度では固体であるが、直腸温度で液体であり、従って、直腸において融解し、薬物を放出する、適した非刺激性賦形剤と混合することによって調製できる。このような物質として、ココアバター及びポリエチレングリコールがある。
【００７１】
局所使用には、式Ｉの化合物を含有するクリーム、軟膏、ゲル、溶液、又は懸濁液などが使用される。（本出願の目的上、局所適用は、マウスウォッシュ及び含嗽剤を含むものとする。）局所製剤は、通常、薬剤担体、補助溶媒、乳化剤、浸透促進剤、防腐系、及び皮膚軟化剤からなり得る。
【００７２】
その他の薬物との組合せ
プロスタグランジン媒介性疾患の治療及び予防には、式Ｉの化合物を、その他の治療薬と同時投与してもよい。従って、別の態様では、本発明は、治療上有効な量の式Ｉの化合物と、１種以上のその他の治療薬とを含む、プロスタグランジン媒介性疾患を治療するための医薬組成物を提供する。式Ｉの化合物を用いる併用療法のための適した治療薬は、（１）Ｓ−５７５１などのＤＰ受容体アンタゴニスト；（２）コルチコステロイド、例えば、トリアムシノロンアセトニド、ブデソニド、ベクロメタゾン、フロ酸モメタゾン、プロピオン酸フルチカゾン、及びシクレソニド；（３）β−アゴニスト、例えば、サルメテロール、フォルモテロール、テルブタリン、メタプロテレノール、アルブテロールなど；（４）モンテルカスト、ザフィルルカスト、プランルカストなどのロイコトリエン受容体アンタゴニストをはじめとするロイコトリエンモディファイヤー又は５−リポキシゲナーゼ阻害剤をはじめとするリポキシゲナーゼ阻害薬及びジレウトンなどのＦＬＡＰ（５−リポキシゲナーゼ活性化タンパク質）阻害剤；（５）抗ヒスタミン剤、例えば、ブロモフェニラミン、クロロフェニラミン、デクスクロルフェニラミン、トリプロリジン、クレマスチン、ジフェンヒドラミン、ジフェニルピラリン、トリペレナミン、ヒドロキシジン、メトジラジン、プロメタジン、トリメプラジン、アザタジン、シプロヘプタジン、アンタゾリン、フェニラミンピリラミン、アステミゾール、テルフェナジン、ロラタジン、セチリシン、フェキソフェナジン、デスカルボエトイシロラタジンなど；（６）フェニレフリン、フェニルプロパノールアミン、プソイドフェドリン、オキシメタゾリン、エフィネフリン、ナファゾリン、キシロメタゾリン、プロピルヘキセドリン、又はレボーデスオキシフェドリンをはじめとする鬱血除去薬；（７）コデイン、ヒドロコドン、カラミフェン、カルベタペンタン、又はデキストラメトルファン（ｄｅｘｔｒａｍｅｔｈｏｒｐｈａｎ）をはじめとする鎮咳剤；（８）ラタノプロストなどのプロスタグランジンＦアゴニストを含めた別のプロスタグランジンリガンド；ミソプロストール、エンプロスチル、リオプロスチル、オルノプロストル（ｏｒｎｏｐｒｏｓｔｏｌ）、又はロサプロストル；（９）利尿薬；（１０）非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）、例えば、プロピオン酸誘導体（アルミノプロフェン、ベノキサプロフェン、ブクロキシ酸、カルプロフェン、フェンブフェン、フェノプロフェン、フルプロフェン、フルルビプロフェン、イブプロフェン、インドプロフェン、ケトプロフェン、ミロプロフェン、ナプロキセン、オキサプロジン、ピルプロフェン、プラノプロフェン、スプロフェン、チアプロフェン酸、及びチオキサプロフェン）、酢酸誘導体（インドメタシン、アセメタシン、アルクロフェナク、クリダナク、ジクロフェナク、フェンクロフェナク、フェンクロジン酸、フェンチアザク、フロフェナク、イブフェナク、イソキセパック、オクスピナク（ｏｘｐｉｎａｃ）、スリンダック、チオピナク（ｔｉｏｐｉｎａｃ）、トルメチン、ジドメタシン、及びゾメピラック）、フェナム酸誘導体（フルフェナム酸、メクロフェナム酸、メフェナム酸、ニフルミン酸、及びトルフェナム酸）、ビフェニルカルボン酸誘導体（ジフルニサル及びフルフェニサル）、オキシカム系（イソキシカム、ピロキシカム、スドキシカム、及びテノキシカム、サリチル酸系（アセチルサリチル酸、スルファサラジン）、及びピラゾロン系（アパゾン、ベズピペリロン（ｂｅｚｐｉｐｅｒｙｌｏｎ）、フェプラゾン、モフェブタゾン、オキシフェンブタゾン、フェニルブタゾン）；（１１）シクロオキシゲナーゼ−２（ＣＯＸ−２）阻害剤、例えば、セレコキシブ及びロフェコキシブ；（１２）ホスホジエステラーゼＩＶ型（ＰＤＥ−ＩＶ）の阻害剤、例えば、アリフロ（Ａｒｉｆｌｏ）、ロフルミラスト；（１３）ケモカイン受容体のアンタゴニスト、特に、ＣＣＲ−１、ＣＣＲ−２、及びＣＣＲ−３；（１４）コレステロール低下剤、例えば、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤（ロバスタチン、シンバスタチン、及びプラバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチンその他のスタチン類）、金属イオン封鎖剤（コレスチラミン及びコレスチポール）、ニコチン酸、フェノフィブリン酸誘導体（ゲムフィブロジル、クロフィブラート、フェノフィブラート、及びベンザフィブラート（ｂｅｎｚａｆｉｂｒａｔｅ））、及びプロブコール；（１５）抗糖尿病薬、例えば、インスリン、スルホニル尿素、ビグアナイド系（メトホルミン）、α−グルコシダーゼ阻害剤（アカルボース）、及びグリタゾン系（トログリタゾン、ピオグリタゾン、エングリタゾン、ロシグリタゾンなど）；（１６）インターフェロンβの製剤（インターフェロンβ−１ａ、インターフェロンβ−１ｂ）；（１７）抗コリン作用薬、例えば、ムスカリン受容体拮抗薬（臭化イプラトロピウム、臭化チオトロピウム、塩化トロスピウム、臭化アクリジニウム、及びＲ，Ｒ−グリコピロラートをはじめとするグリコピロラート）、並びに選択的ムスカリンＭ３受容体拮抗薬；（１８）ステロイド系、例えば、ベクロメタゾン、メチルプレドニゾロン、ベタメタゾン、プレドニゾン、デキサメタゾン、及びヒドロコルチゾン；（１９）片頭痛の治療によく使用されるトリプタン系、例えば、スミトリプタン及びリザトリプタン；（２０）骨粗しょう症のためのアレンドロネート及びその他の治療；（２１）その他の化合物、例えば、５−アミノサリチル酸及びそのプロドラッグ、代謝拮抗薬、例えば、アザチオプリン及び６−メルカプトプリン、細胞傷害性癌化学療法薬、ブラジキニン（ＢＫ２）アンタゴニスト、例えば、ＦＫ−３６５７、ＴＰ受容体アンタゴニスト、例えば、セラトロダスト、ニューロキニンアンタゴニスト（ＮＫ１／ＮＫ２）、ＶＬＡ−４アンタゴニスト、例えば、ＵＳ５，５１０，３３２、ＷＯ９７／０３０９４、ＷＯ９７／０２２８９、ＷＯ９６／４０７８１、ＷＯ９６／２２９６６、ＷＯ９６／２０２１６、ＷＯ９６／０１６４４、ＷＯ９６／０６１０８、ＷＯ９５／１５９７３、及びＷＯ９６／３１２０６に記載されるものを包含する。さらに、本発明は、プロスタグランジンＤ２媒介性疾患を治療する方法であって、このような治療を必要とする患者に、直前に列挙されるような成分のうち１種以上と、場合により同時投与される、式Ｉの化合物の非毒性の治療上有効な量を投与することを含む方法を包含する。
【００７３】
合成方法
本発明の式Ｉの化合物は、以下のスキーム（単数又は複数）において概説される合成経路に従って、また、本明細書に記載される方法に従うことによって調製できる。使用される略語は：Ａｃ＝アセチル；Ｂｕ＝ブチル；ＣＯＤ＝１，５−シクロオクタジエン；Ｃｐ＊＝ペンタメチルシクロペンタジエニル；ＣＰＭＥ＝シクロプロピルメチルエーテル；ＤＣＭ＝ジクロロメタン；ＤＩＰＥＡ＝ジイソプロピルエチルアミン；ＤＭＦ＝ジメチルホルムアミド；ＥＡ／ＥｔＯＡｃ＝酢酸エチル；Ｅｔ＝エチル；Ｈｅｘ＝ヘキサン；ＨＭＤＳ＝ヘキサメチルジシラザン；ＩＰＡ＝イソプロパノール；ＩＰＡｃ＝酢酸イソプロピル；ｉＰｒ＝イソプロピル；Ｍｅ＝メチル；Ｍｓ＝メタンスルホニル（メシル）；ＭＴＢＥ＝メチルｔ−ブチルエーテル；Ｐｒ＝プロピル；ＲＴ＝室温；ｔ−ｂｕ＝Ｔ−ブチル；ＴＥＡ＝トリエチルアミン；ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン；ＴＭＳ＝トリメチルシリル；ｐ−ＴＳＡ＝ｐ−トルエンスルホン酸を包含する。
【００７４】
スキーム１に示されるように、置換アジドＶＩＩＩは、７つの連続工程で調製できる。還流トルエン中、４−オキソピメラートＩの置換ヒドラジンＩＩとの縮合の結果、エチルエステル中間体ＩＩＩが得られる。プロパノール中、ＩＩＩをメタンスルホン酸で処理すると、対応するインドールＩＶを得ることができる。トリメチルスルホニウムヨージドのアニオンの、エステルへの、インドールの２位での位置選択的付加によって、イリドＶが得られる。触媒量のクロロ（１，５−シクロオクタジエン）イリジウム（Ｉ）二量体の存在下でのＶの環化によって、所望のケトインドールＶＩが得られる。ケトン部分の、アジドＶＩＩＩへの変換は、水素化ホウ素ナトリウムでの還元、塩化メタンスルホニルを用いるメシル化、及びアジ化ナトリウムを用いる置換を含む、標準的な３工程のプロトコールによって実施できる。
【００７５】
スキーム１：アジドの合成
【００７６】
【化７】
【００７７】
市販されていないアルキンは、臭化エチルマグネシウム及び臭化銅を使用する、トリメチルシリルアセチレン及び対応するハロゲン化ベンジルＩＸの反応によって調製できる（スキーム２、Ｇａｚｚ．Ｃｈｉｍ．Ｉｔａｌ．１９９０年，１２０，７８３）。Ｘ中のＴＭＳ基の除去は、ＤＭＦ中、水性ＫＦを使用することによって達成でき、所望の置換アルキンＸＩが得られる。
【００７８】
スキーム２：アルキンの合成
【００７９】
【化８】
【００８０】
ＸＩＩＩ及びＸＶなどのトリアゾールは、クリック化学（Ｃｌｉｃｋ ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）を使用して調製できる。ヨウ化銅の存在下、アジドＶＩＩＩ及びアルキンＸＩのシクロ付加（３＋２）によって、もっぱら、１，４−トリアゾールＸＩＩが得られる（Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．２００２年，４１，２５９６頁）。ＸＩＶなどの１，５−トリアゾールは、ルテニウム錯体を使用して調製できる（Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．２００５年，１２７，１５９９８頁）。水性塩基中でのＸＩＩ又はＸＩＶの加水分解によって、最終生成物ＸＩＩＩ又はＸＶが得られる。
【００８１】
スキーム３：１，４−トリアゾール（パートＡ）及び１，５−トリアゾール（パートＢ）の合成
【００８２】
【化９】
【００８３】
ケトンＸＶＩは、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００５年，４８，８９７においてこれまでに報告されている。ケトン部分ＸＶＩの、アジドＸＶＩＩＩへの変換は、水素化ホウ素ナトリウムを用いる還元、塩化メタンスルホニルを用いるメシル化、及びアジ化ナトリウムを用いる置換を含む、標準的な３工程のプロトコールによって実施できる。アジドＸＶＩＩＩを、銅又はルテニウムのいずれかを使用して、アルキンＸＩとカップリングし、トリアゾールＸＩＸを得ることができる。標準的な加水分解によって、所望の酸ＸＸが完成した。
【００８４】
スキーム４
【００８５】
【化１０】
【００８６】
市販されていないアルキンの代替経路は、ソノガシラ条件を使用して、ＴＭＳ−アルキンを提供し、酢酸で緩衝された、触媒量のフッ化テトラメチルアンモニウム四水和物を使用することによって、これをアセチレンＸＸＩＩに脱保護することを含む。内部アルキンは、末端アルキンＸＸＩＩＩをヨウ化メチルを用いてアルキル化することによって調製でき、アルキンＸＸＩＶが得られる（スキーム５、Ｋｎｏｂｌｏｃｈ，Ｋ．；Ｋｅｌｌｅｒ，Ｍ．；Ｅｂｅｒｂａｃｈ，Ｗ．Ｅｕｒ．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２００１年，３３１３〜２３３３２頁）。ジェミナルジメチルα−置換アルキンは、エステルＸＸＶの、水素化ナトリウムを用いる脱プロトン化と、それに続くヨウ化メチルを用いるアルキル化によって調製できる。エステルＸＸＶＩの還元と、それに続くスワーン条件下での酸化によって、アルデヒドＸＸＶＩＩが得られる。ベストマン試薬での処理によって、所望のジェミナルジメチル置換アルキンＸＸＶＩＩＩが得られる。
【００８７】
スキーム５
【００８８】
【化１１】
【００８９】
インドールＸＸＸＩは、ケタール（ＸＸＩＸ）、及びイミン（ＸＸＸ）生成と、それに続くヘック環化及びイリド生成によって調製できる。イリジウムによって触媒される環化によって、ケトンＸＸＸＩＩが得られた。ケトンのキラルアルコールＸＸＸＩＩＩへの変換は、酵素還元し、必要な立体中心を組み込むことによって達成できる。
【００９０】
スキーム６
【００９１】
【化１２】
【００９２】
ケトンＶＩの、ヨードメタンを用いるアルキル化によって、置換ケトンＸＸＸＩＶが得られた。ケトン部分ＸＸＸＩＶの、トリアゾールＸＸＸＶＩＩへの変換は、スキーム１及びスキーム３に示される非メチル化ケトンと同様のプロトコールに従って実施した。
【００９３】
スキーム７
【００９４】
【化１３】
【００９５】
また、二置換アルキンを、ルテニウム触媒を使用してアジドＶＩＩＩとカップリングし、１，４，５−トリアゾールの位置異性体混合物を得ることができる。異性体の分離及び対応するエステルの加水分解後、カルボン酸ＸＸＸＶＩＩＩ及びＸＸＸＩＸが得られた。
【００９６】
スキーム８
【００９７】
【化１４】
【００９８】
式Ｉの化合物は、適当な物質を使用して、本明細書におけるスキーム及び実施例に記載される手順に従って調製でき、以下の特定の実施例によってさらに例示される。しかし、例示される化合物は、いかなる形においても、本発明の範囲の限定と解釈されるべきではない。実施例は、本発明の化合物の調製の詳細をさらに例示する。当業者ならば、保護基、試薬、並びに以下の調製手順の条件及びプロセスの公知の変形を使用して、これらの化合物を調製できることは容易に理解するであろう。化学試薬が市販されていない場合は、このような化学試薬は、文献に記載される既知方法に従うか、適応させるかによって当業者によって容易に調製できるということも理解される。すべての温度は、特に断りのない限り摂氏温度である。マススペクトル（ＭＳ）は、エレクトロスプレイイオン質量分析法（ＥＳＭＳ）によってか、又は大気圧化学イオン化質量分析法（ＡＰＣＩ）のいずれかによって測定した。
【００９９】
実施例１
［７−（４−ベンジル−［１，２，３］トリアゾール−１−イル）−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［１，２−ａ］インドール−１０−イル］−酢酸
【０１００】
【化１５】
【０１０１】
工程１：プロピル［７−（４−ベンジル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［１，２−ａ］インドール−１０−イル］アセタート
室温で、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（０．１Ｍ）中の、プロピル（７−アジド−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［１，２−ａ］インドール−１０−イル）アセタート（１当量）（ＷＯ０７０１９６７５ Ａ１に記載される合成）及びプロパ−２−イン−１−イルベンゼン（２当量）の撹拌溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）（５当量）及びＣｕＩ（５当量）を加えた。反応混合物を一晩撹拌し、次いで、飽和ＮＨ４Ｃｌを用いてクエンチし、酢酸エチル（ＥＡ）で抽出し、食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させた。コンビ−フラッシュＥＡ／Ｈｅｘ ０〜１００％によって精製すると、所望の化合物が得られ、これを次の工程に直接使用した。
【０１０２】
工程２：
室温で、ＴＨＦ／ＭｅＯＨ（２：１、０．１Ｍ）中のプロピル［７−（４−ベンジル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［１，２−ａ］インドール−１０−イル］アセタート（１当量）の撹拌溶液に、水酸化カリウム（１０当量）の２Ｍ溶液を加えた。反応混合物を、室温で２時間撹拌し、次いで、ＨＣｌ １０％を酸性ｐＨまで加えることによってクエンチし、ジクロロメタン（ＤＣＭ）を用いて希釈した。相分離器による濾過と、それに続く蒸発によって、所望の生成物が、白色固体として得られた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１２．１３（ｓ，１Ｈ），８．０５（ｓ，１Ｈ），７．４６（ｄ，１Ｈ），７．４０（ｄ，１Ｈ），７．３４−７．１７（ｍ，５Ｈ），７．１２−７．００（ｍ，２Ｈ），５．３５−５．１８（ｍ，１Ｈ），４．６７（ｄｄ，１Ｈ），４．３２（ｄｄ，１Ｈ），４．０２（ｓ，２Ｈ），３．６９−３．５０（ｍ，２Ｈ），３．０７−２．９２（ｍ，２Ｈ），２．５２−２．３０（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ（＋ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３８７．２．
【０１０３】
実施例２
｛７−［４−（４−メトキシ−フェニル）−［１，２，３］トリアゾール−１−イル］−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［１，２−ａ］インドール−１０−イル｝−酢酸
【０１０４】
【化１６】
【０１０５】
標題化合物を、プロピル（７−アジド−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［１，２−ａ］インドール−１０−イル）アセタート及び１−エチニル−４−メトキシベンゼンから、実施例１に記載された同様の手順を使用して調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１２．１４（ｓ，１Ｈ），８．６７（ｓ，１Ｈ），７．７８（ｄ，２Ｈ），７．４８（ｄ，１Ｈ），７．４２（ｄ，１Ｈ），７．１３−６．９９（ｍ，４Ｈ），５．４０−５．３０（ｍ，１Ｈ），４．７４（ｄｄ，１Ｈ），４．４０（ｄｄ，１Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），３．６１（ｓ，２Ｈ），３．１２−３．０１（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ（＋ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４０３．１．
【０１０６】
実施例３
［７−（５−ベンジル−［１，２，３］トリアゾール−１−イル）−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［１，２−ａ］インドール−１０−イル］−酢酸
【０１０７】
【化１７】
【０１０８】
工程１：プロピル［７−（５−ベンジル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［１，２−ａ］インドール−１０−イル］アセタート
室温で、ベンゼン（０．３Ｍ）中の、プロピル（７−アジド−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［１，２−ａ］インドール−１０−イル）アセタート（ＷＯ０７０１９６７５ Ａ１に記載される合成）及びプロパ−２−イン−１−イルベンゼン（１．５当量）の撹拌溶液に、クロロ（１，５−シクロオクタジエン）−（ペンタメチルシクロペンタジエニル）ルテニウム（ＩＩ）（０．１当量）を加えた。反応混合物を窒素でフラッシュし、次いで、８０℃に一晩加熱し、室温に冷却し、シリカゲルを通して濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄し、濃縮した。残渣を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（０〜５０％）で溶出するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製すると、所望のラセミエステルが得られ、これを、５ｍＬ／分、１５０ＢＡＲで４０％ＭｅＯＨを用いて溶出する１０×２５０ｍｍ キラルパック ＡＤカラム及び２５４ｎｍを使用するＳＦＣによって分割した（保持時間＝７．５及び９．８分）。
【０１０９】
工程２：
得られたキラルエステル（１当量）（保持時間＝７．５及び９．８分）を、室温で、ＴＨＦ／ＭｅＯＨ（２：１、０．１Ｍ）中の水酸化カリウムの２Ｍ溶液（１０当量）を使用して別個に加水分解した。反応混合物を、室温で２時間撹拌し、次いで、ＨＣｌ １０％を、酸性ｐＨまで加えることによってクエンチし、ＤＣＭで希釈した。相分離器による濾過と、それに続く蒸発によって、実施例３．１及び３．２がそれぞれ得られた。１Ｈ ＮＭＲデータは、実施例３．１についてである：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１２．１４（ｓ，１Ｈ），７．５７（ｓ，１Ｈ），７．４６（ｄ，１Ｈ），７．４３−７．２８（ｍ，２Ｈ），７．４０−７．２２（ｍ，３Ｈ），７．２９−７．１９（ｍ，１Ｈ），７．０５（ｔ，２Ｈ），５．１４（ｓ，１Ｈ），４．５３−４．２８（ｍ，１Ｈ），４．２８（ｓ，２Ｈ），４．１８（ｔ，１Ｈ），３．８１−３．３６（ｍ，２Ｈ），３．０９（ｄ，１Ｈ），３．０２−２．７３（ｍ，１Ｈ），２．５０−２．０７（ｍ，１Ｈ），２．２２−１．９４（ｍ，１Ｈ）．ＭＳ（＋ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３８７．２．
【０１１０】
実施例４
（７−｛５−［（２，６−ジクロロフェノキシ）メチル］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル｝−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［１，２−ａ］インドール−１０−イル）酢酸
【０１１１】
【化１８】
【０１１２】
標題化合物を、プロピル（７−アジド−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［１，２−ａ］インドール−１０−イル）アセタート及び２，６−ジクロロフェニルプロパ−２−イン−１−イルエーテルから、実施例３に記載される同様の手順を使用して調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１２．１４（ｓ，１Ｈ），７．９１（ｓ，１Ｈ），７．５４（ｄ，２Ｈ），７．４９（ｄ，１Ｈ），７．３５（ｄ，１Ｈ），７．２５（ｔ，１Ｈ），７．１１−７．００（ｍ，２Ｈ），５．４８−５．３２（ｍ，３Ｈ），４．７８（ｄｄ，１Ｈ），４．３７（ｔ，１Ｈ），３．６２（ｄ，２Ｈ），３．４３−３．３４（ｍ，１Ｈ），３．２４−３．０９（ｍ，１Ｈ），３．０９−２．９７（ｍ，１Ｈ）．ＭＳ（＋ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４７１．１．
【０１１３】
実施例５
（７−｛５−［１−（４−フルオロ−フェニル）−１−ヒドロキシ−エチル］−［１，２，３］トリアゾール−１−イル｝−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［１，２−ａ］インドール−１０−イル）−酢酸
【０１１４】
【化１９】
【０１１５】
標題化合物を、プロピル（７−アジド−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［１，２−ａ］インドール−１０−イル）アセタート及び２−（４−フルオロフェニル）ブタ−３−イン−２−オールから、実施例３に記載される同様の手順を使用して調製した。得られたジアステレオ異性体の分離を、１０〜７０％ ＥＡ／Ｈｅｘの勾配を使用するフラッシュクロマトグラフィーによってエステル段階で実施すると、２種の鏡像異性体の混合物が得られた。速く溶出する鏡像異性体の混合物を、６０ｍＬ／分で、８％ ｉＰｒＯＨ、８％ ＥｔＯＨ、８３．７５％ ヘキサン、及び０．２５％ Ｅｔ３Ｎを用いて溶出する５０×４００ｍｍ キラルセル ＯＤカラム、及び２５４ｎｍを使用するキラルＨＰＬＣで分割した。得られたエステル（保持時間＝１８．４及び２２．１分）を、室温で、ＴＨＦ／ＭｅＯＨ（２：１、０．１Ｍ）中、水酸化ナトリウムの１Ｍ溶液（１０当量）を使用して別個に加水分解した。室温で、反応混合物を２時間撹拌し、次いで、ＨＣｌ １０％を酸性ｐＨまで加えることによってクエンチし、ＤＣＭを用いて希釈した。相分離器による濾過と、それに続く蒸発によって、所望の実施例５．１及び５．２がそれぞれ得られた。遅く溶出する鏡像異性体の混合物を、６０ｍＬ／分で３０％ ｉＰｒＯＨ、７０％ヘキサンを用いて溶出する５０×４００ｍｍ キラルセル ＯＤ、及び２５４ｎｍを使用するキラルＨＰＬＣで分割した。得られたエステル（保持時間＝１８．３及び３４分）を、上記と同様の様式で加水分解すると、実施例５．３及び５．４がそれぞれ得られた。１Ｈ ＮＭＲデータは、実施例５．１についてである：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１２．１３（ｓ，１Ｈ），７．９７（ｓ，１Ｈ），７．４５（ｄ，１Ｈ），７．３６（ｄｄ，２Ｈ），７．３１（ｄ，１Ｈ），７．２０（ｔ，２Ｈ），７．１１−７．００（ｍ，２Ｈ），６．６８（ｓ，１Ｈ），５．０３（ｓ，１Ｈ），４．５４（ｄｄ，１Ｈ），４．２４（ｔ，１Ｈ），３．６０−３．４８（ｍ，２Ｈ），３．０１−２．９１（ｍ，１Ｈ），２．３７−２．２６（ｍ，１Ｈ），２．０２−１．９３（ｍ，１Ｈ），１．９０（ｓ，３Ｈ），１．３６−１．２４（ｍ，１Ｈ）．ＭＳ（＋ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４３５．１．
【０１１６】
実施例６
｛７−［５−（１−フェニル−シクロペンチル）−［１，２，３］トリアゾール−１−イル］−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［１，２−ａ］インドール−１０−イル｝−酢酸
【０１１７】
【化２０】
【０１１８】
標題化合物を、（１−エチニルシクロペンチル）ベンゼン及び１ｍＬ／分で、１５％ ＭｅＯＨ、１５％ ｉＰｒＯＨ、６９．７５％ヘキサン、及び０．２５％ Ｅｔ３Ｎを用いて溶出する、４．６×２５０ｍｍ キラルセル ＯＤカラム、及び２５４ｎｍでのラセミアジドの分割によって調製した、鏡像異性的に純粋なプロピル（７−アジド−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［１，２−ａ］インドール−１０−イル）アセタートから、実施例３に記載される同様の手順を使用して調製した。保持時間＝１０．３及び１１．５分。実施例６．１及び６．２は、それぞれ、１０．３及び１１．５分の保持時間を有するキラルアジドから調製した。１Ｈ ＮＭＲデータは、実施例６．１のデータである：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１２．１３（ｓ，１Ｈ），７．９３（ｓ，１Ｈ），７．４２（ｄ，１Ｈ），７．３６（ｄｄ，２Ｈ），７．３１−７．２３（ｍ，３Ｈ），７．１３（ｄ，１Ｈ），７．０７−６．９７（ｍ，２Ｈ），４．５９（ｓ，１Ｈ），３．９８−３．８９（ｍ，１Ｈ），３．５８−３．４６（ｍ，２Ｈ），３．０３−２．９２（ｍ，１Ｈ），２．２９−２．２０（ｍ，１Ｈ），２．１０−２．０１（ｍ，１Ｈ），１．５４−１．４３（ｍ，１Ｈ）．ＭＳ（＋ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４４１．２．
【０１１９】
実施例７
［７−（５−ベンジル−［１，２，３］トリアゾール−１−イル）−４−フルオロ−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［１，２−ａ］インドール−１０−イル］−酢酸
【０１２０】
【化２１】
【０１２１】
工程１：エチル ３−［１−（２−フルオロフェニル）−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロピリダジン−３−イル］プロパノアート
ディーン・スタークトラップを備えたフラスコにおいて、トルエン（１Ｍ）中で、２−フルオロヒドラジンヒドロクロリド（１当量）及びジエチル４−オキソピメラート（１当量）を組み合わせた。懸濁液を、還流で２４時間熟成させた。反応混合物を室温に冷却し、真空濃縮した。粗生成物を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１０〜５０％）を用いて溶出するシリカゲルのプラグで精製すると、所望の物質が、橙−褐色の油状物質として得られ、これをそのそのまま次の工程において使用した。
【０１２２】
工程２：プロピル３−［７−フルオロ−３−（２−オキソ−２−プロポキシエチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］プロパノアート
ｎ−プロパノール（１Ｍ）中のエチル３−［１−（２−フルオロフェニル）−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロピリダジン−３−イル］プロパノアート（１当量）の撹拌溶液に、メタンスルホン酸（１．２当量）を加えた。混合物を８０℃で４８時間加熱した。混合物を室温に冷却し、水酸化ナトリウムの水溶液（１．２当量）を用いて中和し、メチルｔ−ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）で抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。残渣を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（３０分で０〜６０％）を用いて溶出するシリカゲルのショートプラグで精製すると、所望の物質が褐色の油状物質として得られた。
【０１２３】
工程３：プロピル（２−｛４−［ジメチル（オキシド）−ｌ−スルファニリデン］−３−オキソブチル｝−７−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）アセタート
トリメチルスルホキソニウムヨージド（２当量）を、ＴＨＦ（９Ｍ）に部分溶解し、ＴＨＦ中の、カリウムｔ−ブトキシドの溶液（２．４当量）を加えた。混合物を６７℃で２時間加熱し、次いで、０℃に冷却した。冷却した溶液に、ＴＨＦ（５Ｍ）中の、プロピル３−［７−フルオロ−３−（２−オキソ−２−プロポキシエチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］プロパノアート（１当量）の溶液を１５分かけて加えた。混合物を、室温に加温させ、２４時間撹拌した。反応混合物を、水及びＥｔＯＡｃの混合物中に注ぎ入れ、層をカットした。水層をＥｔＯＡｃで逆抽出した。合わせた有機層を、ＮａＨＣＯ３の飽和溶液及び食塩水で逐次洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮すると、所望の物質が、橙−褐色の固体として得られ、これをそのまま次の工程において使用した。
【０１２４】
工程４：プロピル（４−フルオロ−７−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［１，２−ａ］インドール−１０−イル）アセタート
トルエン（０．０１Ｍ）中の、クロロ（１，５−シクロオクタジエン）イリジウム（Ｉ）二量体（０．０２当量）の予熱した（１０５℃）脱気溶液に、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（０．２Ｍ）中の、プロピル（２−｛４−［ジメチル（オキシド）−ｌ−スルファニリデン］−３−オキソブチル｝−７−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）アセタート（１当量）の脱気溶液を、カニューレを使用して１５分かけて加えた。混合物を１０５℃で４５分間熟成させ、室温に冷却し、食塩水に注ぎ入れ、Ｅｔ２Ｏで希釈した。層を分離し、有機層を食塩水で再度洗浄した。有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（３０分で０〜３０％）を用いて溶出するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製すると、所望の物質が、黄色の油状物質として得られた。
【０１２５】
工程５：プロピル｛４−フルオロ−７−［（メチルスルホニル）オキシ］−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［１，２−ａ］インドール−１０−イル｝アセタート
０℃で、ＴＨＦ（０．０７Ｍ）中の、プロピル（４−フルオロ−７−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［１，２−ａ］インドール−１０−イル）アセタート（１当量）及びＭｅＯＨ（３当量）の撹拌溶液に、ＮａＢＨ４（１当量）を加えた。反応混合物を、０℃で６０分間撹拌した。塩化アンモニウムの飽和溶液及びＥｔＯＡｃを加え、層をカットした。有機層を食塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮すると、所望のアルコールが、固体として得られ、これをそのようなものとして次の工程において使用した。０℃で、ＣＨ２Ｃｌ２（０．３３Ｍ）中の、粗アルコール（１当量）の撹拌溶液に、塩化メタンスルホニル（１．０５当量）と、それに続いて、トリエチルアミン（１．１当量）を加えた。反応混合物を、０℃で３０分間、次いで、室温で一晩撹拌した。反応物を、飽和ＮＨ４Ｃｌの溶液の添加によってクエンチし、酢酸エチルで抽出し、食塩水で洗浄し、乾燥させ、蒸発させた。残渣を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（０〜１００％）を用いて溶出するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製すると、所望の物質が淡黄色の油状物質として得られた。
【０１２６】
工程６：プロピル（７−アジド−４−フルオロ−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［１，２−ａ］インドール−１０−イル）アセタート
０℃で、ＤＭＦ（０．１５Ｍ）中のプロピル｛４−フルオロ−７−［（メチルスルホニル）オキシ］−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［１，２−ａ］インドール−１０−イル｝アセタート（１当量）の撹拌溶液に、アジ化ナトリウム（１．２当量）を加えた。反応混合物を６０℃で６時間撹拌した。反応物を、水及びＮＨ４Ｃｌの添加によってクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出し、水、食塩水で洗浄し、乾燥させ、蒸発させた。残渣を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（０〜５０％）を用いて溶出するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製すると、所望の物質が黄色の油状物質として得られた。
【０１２７】
工程７：プロピル［７−（５−ベンジル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）−４−フルオロ−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［１，２−ａ］インドール−１０−イル］アセタート
室温で、ベンゼン（０．３Ｍ）中の、プロピル（７−アジド−４−フルオロ−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［１，２−ａ］インドール−１０−イル）アセタート（１当量）及びプロパ−２−イン−１−イルベンゼン（１．５当量）の撹拌溶液に、クロロ（１，５−シクロオクタジエン）（ペンタメチルシクロペンタジエニル）−ルテニウム（ＩＩ）（０．１当量）を加えた。反応混合物を窒素を用いてフラッシュし、次いで、８０℃で一晩熟成させ、室温に冷却し、シリカゲルを通して濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄し、濃縮した。残渣を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（０〜５０％）を用いて溶出するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製すると、所望の物質が、褐色の油状物質として得られた。ラセミ混合物を、５０ｍＬ／分で、１５％ＭｅＯＨ、１５％ＥｔＯＨ、６９．７５％ヘキサン、及び０．２５％ Ｅｔ３Ｎを用いて溶出する５０×４００ｍｍ キラルパック ＡＤカラム、及び２５４ｎｍを使用するＨＰＬＣによって分割すると、それぞれ、９．６及び１１．６分の保持時間を有する所望のキラルエステルが得られた。
【０１２８】
工程８：
工程７から得た２種のキラルエステルを、以下のとおりに別個に鹸化した。室温で、ＴＨＦ：ＭｅＯＨ（２：１ ０．３Ｍ）中のプロピル［７−（５−ベンジル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）−４−フルオロ−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［１，２−ａ］インドール−１０−イル］アセタート（１当量）の撹拌溶液に、水酸化ナトリウムの１Ｍ溶液（１２当量）を加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌し、次いで、ＨＣｌ １０％を酸性ｐＨまで加えることによってクエンチし、ＥｔＯＡｃで希釈した。層を分離し、水相をＥｔＯＡｃで逆抽出した。合わせた有機画分を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させると、所望のキラル酸７．１及び７．２が、エーテル／ヘキサンとの共蒸発後に白色固体として得られた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）δ７．５４（ｓ，１Ｈ），７．２３−７．３９（ｍ，５Ｈ），６．９８（ｄｔ，１Ｈ），６．８１（ｄｄ，１Ｈ），５．１５−５．２２（ｍ，１Ｈ），４．７１−４．７６（ｍ，１Ｈ），４．６１（ｍ，１Ｈ），４．３７（ｔ，２Ｈ），３．６８（ｑ，２Ｈ），３．２１（ｄｔ，１Ｈ），２．９４（ｄｄｄ，１Ｈ），２．４３（ｄｑ，１Ｈ），２．１４−２．１８（ｍ，１Ｈ）．ＭＳ（＋ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４０５．２．
【０１２９】
実施例８
｛４−フルオロ−７−［５−（４−フルオロ−ベンジル）−［１，２，３］トリアゾール−１−イル］−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［１，２−ａ］インドール−１０−イル｝−酢酸
【０１３０】
【化２２】
【０１３１】
標題化合物を、プロピル（７−アジド−４−フルオロ−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［１，２−ａ］インドール−１０−イル）アセタート（実施例７、工程６）及び以下の手順（Ｇａｚｚ．Ｃｈｉｍ．Ｉｔａｌ．１９９０年，１２０，７８３）に従って得られた１−フルオロ−４−プロパ−２−イン−１−イルベンゼンから、実施例３に記載される同様の手順を使用して調製した。室温で、ＴＨＦ（０．６Ｍ）中のエチニルトリメチルシラン（１当量）の混合物に、臭化エチルマグネシウム（１当量）を加えた。混合物を、室温で３０分間撹拌し、次いで、臭化銅（Ｉ）（０．１当量）を加えた。３０分間撹拌した後、ＴＨＦ中の４−フルオロベンジルブロミドの１Ｍ溶液（１当量）を加え、混合物を還流に一晩加熱した。反応混合物を、飽和ＮＨ４Ｃｌの冷溶液の添加によってクエンチし、３０分間撹拌し、次いで、Ｅｔ２Ｏで抽出し、食塩水で洗浄し、乾燥させ、蒸発させた。０〜１００％ＥＡ／Ｈｅｘの勾配を使用するコンビ−フラッシュによって精製すると、所望のＴＭＳアルキンが得られた。ＤＭＦ（１％水を含有する０．２Ｍ）中で、ＴＭＳアルキンを、フッ化カリウム（１．２当量）と直接混合した。混合物を室温で一晩撹拌し、次いで、ＨＣｌ ３Ｎの添加によってクエンチし、１時間撹拌し、次いで、ペンタンで抽出し、飽和ＮａＨＣＯ３、食塩水で洗浄し、乾燥させ、蒸発させた。粗アルキン化合物を、実施例３に記載されるクリック化学に直接使用した。得られたラセミエステルを、０．８ｍＬ／分で、６０％ＥｔＯＨ、３９．７５％ヘキサン、及び０．２５％ Ｅｔ３Ｎを用いて溶出する４．６×２５０ｍｍ キラルパック ＡＳカラム、及び２５４ｎｍを使用するＨＰＬＣによって分割した。得られたキラルエステル（保持時間＝１０．３及び１３．３分）を加水分解すると、実施例８．１及び８．２がそれぞれ得られた。実施例８．１の１Ｈ ＮＭＲ：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１２．２０（ｓ，１Ｈ），７．５５（ｓ，１Ｈ），７．３３（ｄｄ，２Ｈ），７．２７（ｄ，１Ｈ），７．１７（ｔ，２Ｈ），６．９６（ｔｄ，１Ｈ），６．８５（ｄｄ，１Ｈ），５．２３−５．０９（ｍ，１Ｈ），４．５８（ｄｄ，１Ｈ），４．４４（ｄｄ，１Ｈ），４．２５（ｓ，２Ｈ），３．６５−３．５２（ｍ，２Ｈ），３．１２−３．０２（ｍ，１Ｈ），２．８９（ｄｄｄ，１Ｈ），２．３２−２．１９（ｍ，１Ｈ），２．１４−２．０２（ｍ，１Ｈ）．ＭＳ（＋ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４２３．１．
【０１３２】
実施例８Ａ
｛（７Ｒ）−４−フルオロ−７−［５−（４−フルオロベンジル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−１−イル］−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［１，２−ａ］−インドール−１０−イル｝−酢酸
【０１３３】
【化２３】
【０１３４】
工程１：ジエチル４，４−ジエトキシヘプタンジオアート（「ケタール」）
ＥｔＯＨ（２７．８Ｌ）、トリエチルオルトホルマート（９．２６Ｌ、５５．６ｍｏｌ）及びジエチル４−オキソピメラート（５．９３Ｌ、２７．８ｍｏｌ）に、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物（０．０５３ｋｇ、０．２７８ｍｏｌ）を加え、反応混合物を撹拌しながら、７７．０℃に２０時間加熱した。加熱を中断し、真空下で蒸留することによってエタノールを除去し、６３℃のバッチで開始した。残存する橙色のケタール溶液を、トルエン（３２Ｌ）に溶解し、撹拌しながら、２％ＮａＨＣＯ３（２４Ｌ）を入れておいた１００Ｌ抽出装置に移した。
【０１３５】
層を分離し、トルエン層を水（１９．２Ｌ）で洗浄し、次いで、インラインフィルターによって、加熱マントルに接続されている５０Ｌ丸底フラスコに移した。トルエンを、水の共沸除去のためのさらなるフラッシュ（５Ｌ）を含めて、真空下で除去した。ケタールが、黄色の油状物質として単離された。
【０１３６】
工程２：ジエチル４−［（２−ブロモ−６−フルオロフェニル）イミノ］ヘプタンジオアート（「イミン」）
窒素下で、工程１のケタール（８．４６ｋｇ、２４．３１ｍｏｌ）に、２−ブロモ−６−フルオロアニリン（２．５０９Ｌ、２２．１０ｍｏｌ）及び酢酸（０．２５３Ｌ、４．４２ｍｏｌ）を入れた。混合物を１４５℃に加熱し、エタノールを蒸留によって除去した。生成物を次の反応において使用した。
【０１３７】
工程３：エチル３−［３−（２−エトキシ−２−オキソエチル）−７−フルオロ−１Ｈ−インドール−２−イル］プロパノアート（「インドールジエステル」）
シクロプロピルメチルエーテル（ＣＰＭＥ、２７Ｌ）を２０分間脱気し、次いで、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（０．５０４ｋｇ、０．５５１ｍｏｌ）及びトリ−ｔ−ブチルホスホニウムテトラフルオロボラート（０．６３９ｋｇ、２．２０３ｍｏｌ）、続いて、ＣＰＭＥ（３．２Ｌ）を加えた。混合物を脱気し、Ｎ−メチルジシクロヘキシルアミン（２．３３６Ｌ、１１．０１ｍｏｌ）を加え、脱気を１００分間続けた。
【０１３８】
工程２から得たイミン（８．８６ｋｇ、２２．０３ｍｏｌ）を、活発に脱気しながらＣＰＭＥ（２８Ｌ）に溶解した。Ｎ−メチルジシクロヘキシルアミン（７．０１Ｌ、３３．０ｍｏｌ）を加え、混合物を７５分間脱気した。
【０１３９】
窒素流を継続しながら、イミン溶液を、吸引によって触媒溶液に移し、全反応容器を２０分間徹底して脱気した。脱気後、ＣＰＭＥ（２．２Ｌ）リンスを、真空下で反応容器に移した。反応混合物を、再度３５分間脱気し、約１０８℃で１８時間加熱した。このバッチを、２×２Ｎ ＨＣｌ（１８Ｌ）、１×５％ ＮａＨＣＯ３（１８Ｌ）、１×Ｈ２Ｏ（１２Ｌ）で洗浄した。
【０１４０】
合わせたＣＰＭＥ層を、２種のインラインフィルター（１種はノーマル、１種は炭素）によって濾過し、ＣＰＭＥを真空蒸留によって少容量に除去すると、暗黄色の溶液が得られた。トルエン（１２Ｌ）を入れ、真空下で除去して、さらなるＣＰＭＥを洗い流すのを補助した。ヘプタン（１８Ｌ）を加え、不均一な混合物を撹拌し、結晶インドールジエステルを種晶とし、冷却を継続させたが、結晶化は達成されなかった。
【０１４１】
トルエン（５００ｍＬ）及びＴＨＦ（５Ｌ）を加えて、バッチを完全に可溶化し；反応溶液をドライアイス／アセトン浴中で冷却した。−６．８℃で、バッチがわずかに濁り、少量の種晶を加えると、バッチが結晶に変わった。３０分かけて、−１０℃に冷却を継続した。この温度で、ヘプタン（３０Ｌ）を加え、＜−６℃の温度を維持した。バッチを、−１７〜−１５℃に冷却し、１．５時間熟成した。バッチを、約−１７℃でさらに２時間撹拌し、次いで、−１９〜−１８℃でポンピングしながら冷濾過した。冷ヘプタン洗浄（１２Ｌ）を使用して、容器をリンスし、粘着性の黄色−橙色の結晶を洗浄した。バッチを窒素及び真空下で乾燥させ、インドールジエステルを粘着性の黄色の固体として単離した。
【０１４２】
工程４：エチル（２−｛４−［ジメチル（オキシド）−ｌ−スルファニリデン］−３−オキソブチル｝−７−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）アセタート（「イリド」）
Ｎ２下、室温で、ＴＨＦ（２７Ｌ）中の１Ｍカリウムｔ−ブトキシドに、Ｍｅ３ＳＯＩ（５．８１ｋｇ）を少しずつ加えた。得られた懸濁液を、６６℃で２時間加熱した。反応混合物を３０℃に冷却した後、ＴＨＦ（５Ｌ）中の工程３のインドールジエステル（５．３５ｋｇ）の溶液を１０分かけて入れた。さらなるＴＨＦ（２．５Ｌ）でのリンスも反応容器に移した。反応混合物を６０℃に２．５時間加熱した。
【０１４３】
反応混合物を２０℃に冷却した後、水（４０Ｌ）及びＥｔＯＡｃ（２０Ｌ）を入れた。混合物を、２０℃で３０分間撹拌した。層を分離し、水層にさらなる水（１５Ｌ）を加え、観察された沈殿物を溶解した。水層をＥｔＯＡｃ（２０Ｌ及び１０Ｌ）を用いて２回逆抽出した。合わせた有機層を、飽和ＮａＨＣＯ３（３０Ｌ）、次いで、２重量％ＮａＣｌ水溶液（２０Ｌ）で洗浄した。有機相を、２種のインラインフィルター（１種は通常、１種炭素）によって濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、ＥｔＯＡｃ（４０Ｌ）を用いてフラッシュして、約１２Ｌの標的容量にした。ヘプタン（２４Ｌ）を３０分かけて入れた。黄色の沈殿物が観察された。さらなるＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）を入れ、ヘプタン／ＥｔＯＡｃの３：１容量比を達成した。得られた懸濁液を、室温で一晩熟成させ、次いで、濾過した。フィルターケーキを、２５％ ＥｔＯＡｃ／ヘプタン（３２Ｌ）で洗浄し、次いで、真空及び窒素下、室温で乾燥させると、イリドが、黄色の固体として得られた。
【０１４４】
工程５：エチル（４−フルオロ−７−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［１，２−ａ］インドール−１０−イル）アセタート（「ケトン」）
Ｎ２を用いて一晩スパージしておいたトルエン（５３Ｌ）に、［Ｉｒ（ＣＯＤ）Ｃｌ］２（４６．９ｇ）を加えた。Ｎ２を用いてさらに５０分間スパージした後、溶液を１００℃に加熱した。
【０１４５】
ＤＭＦ（７Ｌ）中の工程４のイリド（１．７４ｋｇ）の溶液（ＫＦ＝１５００ｐｐｍ）を、Ｎ２を用いて１時間スパージし、次いで、１００℃の上記の［Ｉｒ（ＣＯＤ）Ｃｌ］２溶液に１．５時間かけて移した。脱気ＤＭＦ（１Ｌ）でのリンスを、反応容器に移した。添加を完了した後、反応混合物を１００℃でさらに３０分間維持した。
【０１４６】
室温に冷却した後、反応混合物を水（２×１８Ｌ）で洗浄し、有機相を２種のインラインフィルター（１種は通常、１種は炭素）を通して濾過した。シリカゲル（３．５ｋｇ、２３０〜４００メッシュ、グレード６０）を入れ、混合物を室温で一晩撹拌した。濾過後、シリカゲルケーキをトルエン（３×１７Ｌ）で洗浄した。この物質の２個のバッチを調製し、合わせた。合わせた溶液を、２種のインラインフィルター（１種は通常、１種は炭素）によって濾過し、減圧下で濃縮し、ＩＰＡ（２×１５Ｌ）を用いてフラッシュして、約７Ｌの標的容量とした。濃縮の終盤に向かって、生成物から、油状物質が赤色の油状物質として出始め、その後、桃色の固体として結晶化した。
【０１４７】
水（１５Ｌ）を１時間かけて入れ、得られた懸濁液を２時間熟成させ、濾過し、フィルターケーキを１：２ ＩＰＡ／水（１５Ｌ）で洗浄し、次いで、室温で、真空及び窒素下で乾燥させると、ケトンが、桃色のものとして得られた。
【０１４８】
工程６：エチル［（７Ｓ）−４−フルオロ−７−ヒドロキシ−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［１，２−ａ］インドール−１０−イル］アセタート（「アルコール」）
室温で、水（３３Ｌ）にＫ２ＨＰＯ４（０．６０４ｋｇ、３．４７ｍｏｌ）を溶解し、０．１Ｍリン酸バッファーを形成した。ｐＨを、５Ｎ ＨＣｌ（２６０ｍＬ）を使用して７．０に調整した。バッファーを、Ｎ２を一晩バブリングすることによって脱気した。ＮＡＤＰ（０．０４２２ｋｇ、０．０５５ｍｏｌ）及びＣＤＸ ＫＲＥＤ Ｐ３Ｈ２（Ｃｏｄｅｘ ＫＲＥＤ パネルケトレダクターゼＰ３Ｈ２、Ｃｏｄｅｘｉｓ、Ｉｎｃ．、Ｒｅｄｗｏｏｄ Ｃｉｔｙ、ＣＡ、ＵＳＡから入手可能；０．１９２５ｋｇ、５．２３ｍｏｌ）を、室温で、ｐＨ７．０のバッファーに溶解した。
【０１４９】
イソプロパノール（１４．５Ｌ）を、Ｎ２を一晩バブリングすることによって脱気した。工程５から得たケトン（１．６１ｋｇ、５．２３ｍｏｌ）を、ＩＰＡに加え、４０〜４３℃で溶解した。加温溶液を、酵素溶液に加え、３３〜３５℃に加熱し、一晩熟成させた。２０時間撹拌した後、ＩＰＡｃ（３１．１Ｌ）を加え、混合物を１５分間撹拌した。２時間後、底部の水性物をカットして除去し、合わせた有機物及び乳化したラグ層を、２層の綿布上のソルカフロックの床（ｂｅｄ）を通して濾過し、さらなるＩＰＡｃ（１１Ｌ）で洗浄した。相を分離し、ＩＰＡｃ層を１％食塩水（１６Ｌ）及び水（１６Ｌ）で洗浄した。ＩＰＡｃ溶液を２種のインラインフィルター（１種は通常、１種は炭素）によって濾過し、さらなるＩＰＡｃ（２×１６Ｌ）を用いてフラッシュして、１１．５Ｌ（１０ＬのＩＰＡｃ、１．５Ｌのアルコール）の標的容量とした。
【０１５０】
代替還元：
ギ酸ナトリウム（５．９７当量）及びリン酸水素二カリウム（１．３当量）を、水（．０７７Ｍ）に溶解した。ｐＨを６Ｎ ＨＣｌを使用してｐＨ７．０に調整した。β−ニコチン酸アミドアデニンジヌクレオチド（０．０２当量）を加え、室温で溶解した。次いで、ロドコッカス・エリスロポリス（Ｒｈｏｄｏｃｏｃｃｕｓ Ｅｒｙｔｈｒｏｐｏｌｉｓ）由来のアルコールデヒドロゲナーゼ（５０重量％）及びギ酸デヒドロゲナーゼ（１０％）を加え、撹拌を使用して室温で溶解した。温度を３５℃に設定し、ｐＨを調べた（７．０）。エチル（４−フルオロ−７−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［１，２−ａ］インドール−１０−イル）アセタートを、ＤＭＦ（０．６９Ｍ）に溶解した。この保存溶液の半量を、反応器に加えた。さらに３画分の保存溶液を、１時間ごとに３時間の間入れ、ＤＭＦリンスを最後に加えた。ｐＨは、７．４であり、６Ｎ ＨＣｌを使用して、７．１に調整した。
【０１５１】
２１時間の反応時間で、ｐＨは、７．８であった。６Ｎ ＨＣｌを加えて、ｐＨを７．３に調整した。反応物を室温に冷却した。ソルカフロックを加え、約３時間混合し、その後、ソルカフロックの床を通して濾過した。水性物を取り出しておき、フィルターケーキを、２Ｌ ＭＴＢＥで３回洗浄した。この濾液を分液漏斗中で沈降させ、次いで、水相をカットし、水性濾液と合わせた。有機層を食塩水で洗浄した。合わせた水層をＭＴＢＥで抽出し、相を一晩沈降させた。使用済みの水性物及びラグ層を廃棄した。有機相を食塩水で洗浄した。合わせた有機層を濃縮すると、所望のインドール製剤が得られた。
【０１５２】
工程７：エチル［（７Ｓ）−４−フルオロ−７−メタンスルホニルオキシ−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［１，２−ａ］インドール−１０−イル］アセタート（「メシラート」）
ＩＰＡｃ（９．９５Ｌ）中の工程６のアルコール（１．５３ｋｇ、５．２５ｍｏｌ）の溶液を、−２０℃に冷却した。Ｅｔ３Ｎ（１．５Ｌ、１０．７６ｍｏｌ）を一度に加え、内部温度を−１０℃に平衡にさせた。ＭｓＣｌ（０．５５１Ｌ、７．０７ｍｏｌ）を、反応混合物に９０分間かけてゆっくりと加え；内部温度を１０℃より低く維持した。さらに５分撹拌した後、さらなるＭｓＣｌ（４１ｍＬ）を加え、反応混合物を１５分間撹拌し、−２℃に冷却し、１Ｎ ＨＣｌ（７．７５Ｌ）の溶液を２０分かけてゆっくりと加えた。１０分撹拌した後、層を分離した。有機層を５％ ＮａＨＣＯ３（７．７５Ｌ）、次いで、０．５％食塩水（３Ｌ）で洗浄した。
【０１５３】
ＩＰＡｃ溶液を、２種のインラインフィルター（１種は通常、１種は炭素）によって濾過し、溶液を濃縮し、ＩＰＡｃ（４×４Ｌ）との共沸によって乾燥させた。得られたｉＰＡｃ溶液（約３Ｌ）を、室温でヘプタン（１７Ｌ）をゆっくりと加えることによって結晶化させた。結晶を４５分間熟成させ、次いで、濾過した。容器及び結晶を合計で９：１のヘプタン：ＩＰＡｃ（１５Ｌ）を用いて洗浄した。結晶を真空及び窒素下で一晩乾燥させた。メシラートが、淡黄色の結晶固体として単離された。
【０１５４】
工程８：エチル［（７Ｒ）−４−フルオロ−７−アジド−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［１，２−ａ］インドール−１０−イル］アセタート（「アジド」）
Ｎ２の一定流下、工程７のメシラート（１．６７ｋｇ、４．３２ｍｏｌ）、ＤＭＦ（８．３５Ｌ）、ＮａＮ３（０．４５７ｋｇ、７．０３ｍｏｌ）、及びＥｔ３Ｎ（６５ｍｌ、０．４６６ｍｏｌ）の反応混合物を、６６〜７０℃の間で維持した。１８時間後、混合物を室温に冷却し、Ｈ２Ｏ（８．４５Ｌ）を激しく撹拌しながらゆっくりと加えた。反応混合物を濾過し、結晶を１：１ ＤＭＦ：Ｈ２Ｏ（１６Ｌ）、３：７ ＤＭＦ：Ｈ２Ｏ（８．５Ｌ）、及び水（１４Ｌ）で洗浄した。暗褐色の固体を真空及び窒素下で乾燥させた。
【０１５５】
再結晶化を、Ｎ２下で、ＩＰＡｃ（８．２５Ｌ）に褐色のアジド結晶（１．３７４ｋｇ）を溶解することによって実施した。Ｄａｒｃｏ−ＫＢ（３０２ｇ、２２重量％）を加え、不均一混合物を１．５時間撹拌した。得られた懸濁液を、ソルカフロックを通して濾過し、フィルターケーキをＩＰＡＣ（３×４Ｌ）で洗浄すると、ＩＰＡＣ中のアジドの赤色溶液が得られた。ＩＰＡｃ溶液を、インラインフィルターによって濾過し、濃縮し、ヘプタンに溶媒を交換した。ヘプタンの添加の間に、アジドの結晶化が起こり、ヘプタンを９４：６ ヘプタン：ＩＰＡｃの濃度（約１０容積の溶媒）が得られるまで加えた。反応容器を−２０℃に冷却し、１時間熟成させた。結晶をポンピングすることによって冷濾過し、冷（−２０℃）２：９８ ＩＰＡｃ：ヘプタン（８．５Ｌ）、続いて、１００％ヘプタン（８Ｌ）で洗浄した。アジドが、淡褐色の結晶として単離された。
【０１５６】
工程９：［３−（４−フルオロフェニル）プロパ−１−イン−１−イル］（トリメチル）シラン（「ＴＭＳアルキン」）
Ｎ−メチルジシクロヘキシルアミン（２．９５ｋｇ、１５．０８ｍｏｌ）を、メタノール（１０．５０Ｌ）、トリ−ｔ−ブチルホスホニウムテトラフルオロボラート（４６ｇ、０．１５９ｍｏｌ）、及び酢酸パラジウム（ＩＩ）（１８ｇ、０．０８０ｍｏｌ）の混合物に加え、反応混合物を４５分間脱気した。４−フルオロベンジルブロミド（０．９８０Ｌ、７．９４ｍｏｌ）、及びトリメチルシリルアセチレン（１．２２５Ｌ、８．７３ｍｏｌ）を加え、バッチを５０℃に９０分間加熱し、次いで、冷却した。
【０１５７】
３０℃で、ヘプタン（６Ｌ、４容量）を加えた。１９．３℃で、１Ｎ ＨＣｌ（６Ｌ、４容量）を反応混合物に２２分間かけてゆっくりと加え、これを氷−水浴を用いて冷却し；温度を最大２５．８℃に上昇させた。次いで、二相混合物を、インラインフィルターを介し、吸引によって５０Ｌジャケット付き円筒形容器に移した。さらなるヘプタン（１．５Ｌ、１容量及び０．５Ｌ、１／３容量）リンスも移した。混合物を撹拌し、層を分離させた。有機層を水（６Ｌ、４容量）で洗浄した。暗橙色ヘプタン層を、インラインフィルターによって濾過し、ヘプタンを真空蒸留によって除去した。バッチを蒸留が生じるまでゆっくりと加温した。蒸留は、１１２〜１１８℃で生じ、このことは、約１０トルの圧力の存在を示唆する（参照：Ｇａｚｚ．Ｃｈｉｍ．Ｉｔａｌ．１９９０年，１２０，７８３頁：１０トルで１１４℃）。
【０１５８】
工程１０：１−フルオロ−４−（プロパ−２−イン−１−イル）ベンゼン（「アルキン」）
ＤＭＦ（１．５Ｌ）中の工程９のＴＭＳ−アルキン（１．４８ｋｇ、５．９５ｍｏｌ）の溶液を、６．６℃に冷却し、ＡｃＯＨ（０．０６９Ｌ、１．２０５ｍｏｌ）及びさらなるＤＭＦ（ＤＭＦの総容量＝２．９６Ｌ）をそれに加えた。続いて、Ｍｅ４ＮＦ・４Ｈ２Ｏ（０．２５０ｋｇ、１．５２３ｍｏｌ）を１５分間かけて３回で入れた。最後のバッチを入れた後、発熱が観察され、５分かけて２３．１℃に温度が上がり、その後、さらに１５〜２０分間かけて５℃に冷却した。
【０１５９】
反応混合物を０℃に冷却して戻し、トルエン（３Ｌ）を加え、続いて、１Ｎ ＨＣｌ（７．５Ｌ、５容量）をゆっくりと加えた。反応混合物を撹拌し、３０分かけて１７℃に加温させた。水相を除去し、橙色の有機相を１％ ＮａＨＣＯ３（７．５Ｌ）及びＨ２Ｏ（３Ｌ）で洗浄した。Ｎａ２ＳＯ４（３００ｇ）を加え、懸濁液を１時間撹拌させた。１時間後、固体を沈降させ、懸濁液をインラインフィルターを通して濾過した。アルキンを、トルエン中の、淡黄色の溶液として保存した。
【０１６０】
工程１１：エチル｛（７Ｒ）−４−フルオロ−７−［５−（４−フルオロベンジル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−１−イル］−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［１，２−ａ］−インドール−１０−イル｝−アセタート（「トリアゾールエステル」）
工程８のアジド（１．１２５ｋｇ、３．５６ｍｏｌ）を、吸熱溶解を相殺するようホットプレートを使用してトルエン（０．９８４Ｌ）中に溶解した。
【０１６１】
トルエン（２．８１ｋｇ、３．９１ｍｏｌ）及びＣｐ＊Ｒｕ（ＣＯＤ）Ｃｌ（０．０２３６ｋｇ、０．０６２ｍｏｌ）中の工程１０のアルキン、１８．７重量％の溶液を、３０分間脱気し、反応混合物を７０℃に加熱した。暗赤色のアジドのトルエン溶液を、５０分かけて反応混合物に加えた。添加後、温度を７０℃に１０分間維持し、次いで、１５分かけて９０℃に上げた。９０℃で２時間後、内部温度は、９６℃に上がり、反応には完了するのにさらに７．５時間必要であった。
【０１６２】
Ｄａｒｃｏ ＫＢ−Ｇ（４００ｇ、２５重量％）を加え、懸濁液を９０分間撹拌した。混合物をソルカフロックを通して濾過し、トルエン（５×４Ｌ）を用いて洗浄した。合わせた濾液を、２種のインラインフィルター（１種は通常及び１種は炭素）によって濾過し、濃縮した。
【０１６３】
工程１２：｛（７Ｒ）−４−フルオロ−７−［５−（４−フルオロベンジル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−１−イル］−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［１，２−ａ］−インドール−１０−イル｝−酢酸
ＥｔＯＨ（２．９０Ｌ）を、窒素下、トルエン（４．３５Ｌ）中の２２重量％溶液として得られた、工程１１のトリアゾールエステル（１．４５ｋｇ、３．２２ｍｏｌ）に加え、混合物を一晩脱気した。
【０１６４】
水酸化ナトリウム（０．７７３Ｌ、３．８６ｍｏｌ）を１０分かけて加え、反応混合物を５０℃に２時間加熱した。反応混合物を３３℃に冷却し、１：１ ＥｔＯＨ：Ｈ２Ｏ（２．９Ｌ）を加えた。温度が２５℃の時点で、二相混合物をインラインフィルターによって濾過し、層を撹拌し、次いで、分離した。水層を、吸引によって、２種インラインフィルター（１種は通常、１種は炭素）を介して清潔な容器中に移した。Ｅｃｏｓｏｒｂ Ｃ−９０８（５４４ｇ）を加え、混合物を７５分間撹拌した。懸濁液をソルカフロックを通して濾過し、１：１ＥｔＯＨ：Ｈ２Ｏ（１×３．２５Ｌ）及び１：２ ＥｔＯＨ：Ｈ２Ｏ（１×３．２５Ｌ）で洗浄した。
【０１６５】
合わせた濾液（１６．４ｋｇ）を１．０μｍインラインフィルターによって濾過した。混合物を、インラインフィルターを介して加えたＴＨＦ（２．５Ｌ）で希釈し、窒素下で撹拌した。塩酸（０．３０８Ｌ、３．７０ｍｏｌ）を加えた。次いで、このバッチを濾過し、フィルターケーキを５：４：２ Ｈ２Ｏ：ＥｔＯＨ：ＴＨＦ（１×６Ｌ、１×５Ｌ）、２：１：１ Ｈ２Ｏ：ＥｔＯＨ：ＴＨＦ（１×４Ｌ）、及び水（１×５Ｌ）で洗浄した。固体を、窒素及び真空下で乾燥させると、生成物が灰白色の結晶固体として単離された。
【０１６６】
窒素下、先の工程から得た生成物（１．１９８ｋｇ、２．８４ｍｏｌ）に、水（３．０Ｌ、１６７ｍｏｌ）、ＥｔＯＨ（１．５９３Ｌ）、及びＴＨＦ（２．００１Ｌ）、続いて、水酸化ナトリウム（０．５９６Ｌ、２．９８ｍｏｌ）を加えた。Ｄａｒｃｏ Ｇ−６０（３００ｇ）を入れ、混合物を８０分間撹拌した。混合物をソルカフロックを通して濾過し、５：３：２ Ｈ２Ｏ：ＴＨＦ：ＥｔＯＨ（２×２．５Ｌ）で洗浄した。溶液を１．０μｍインラインフィルターによって濾過し、塩酸（０．２４８Ｌ、２．９８ｍｏｌ）を加えた。結晶化が起こり、結果として、極めて粘度の高い白色の懸濁液となり；さらに５：３：２ 水：ＴＨＦ：ＥｔＯＨ（４．８Ｌ）を加えた。このバッチを濾過し、濾過した５：３：２ 水：ＴＨＦ：ＥｔＯＨで洗浄した。生成物が、大部分の形態Ｂ及び一部の形態Ｃを含有する、白色の結晶固体として単離された。
【０１６７】
窒素下、上記の結晶固体（１．０９５ｋｇ、２．５９ｍｏｌ）に、１．０μＭインラインフィルターを介してＴＨＦ（４．３８Ｌ）及び水（４．３８Ｌ）を加えた。懸濁液を１４時間激しく撹拌した。一晩撹拌した後、スラリーの物理的特性が、沈殿しない乳濁した粘度の高い懸濁液から、黄色の上清及び上手く沈殿する結晶固体を含むスラリーへ変化したようであった。このスラリーを濾過し、固体を３：１ Ｈ２Ｏ：ＴＨＦ（４Ｌ、２Ｌ）を用いて洗浄し、窒素及び真空下で乾燥させた。２日間以上乾燥させた後、標題生成物形態Ｃが単離された。
【０１６８】
形態Ｂ及び形態Ｃの粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンが、図１及び２にそれぞれ示されている。ＸＲＰＤパターンは、ＰＷ３０４０／６０コンソールを備えた Ｐｈｉｌｉｐｓ Ｐａｎａｎａｌｙｔｉｃａｌ Ｘ’Ｐｅｒｔ ＰｒｏＸ線粉末回折計で３〜４０度２Θの連続スキャンを使用して作成した。銅Ｋ−α１（Ｋα１）及びＫ−α２（Ｋα２）照射を供給源として使用した。実験は、室温の、大気に対して開放されたサンプルを用いて実施した。ＸＲＰＤパターンにおける２Θ値及び対応する格子面間隔が、以下の表に含まれている。
【０１６９】
【化２４】
【０１７０】
形態Ｂ及び形態Ｃの示差走査熱量測定（ＤＳＣ）曲線が、図３及び図４にそれぞれ示されている。これらは、窒素雰囲気中、密閉アルミニウムパンにおいて、ＴＡ機器ＤＳＣ Ｑ ２０００示差走査熱量計を用いて、１０℃／分の加熱速度、２５℃〜２６５℃で得た。形態ＢのＤＳＣ曲線は、吸熱を示し、２５６℃の開始温度及び２５８℃のピーク温度であった。エンタルピー変化は、１０８．９Ｊ／ｇであった。吸熱は、同時に起こる融解及び分解によるものと考えられる。形態ＣのＤＳＣ曲線は、２種の吸熱を示す。第１の吸熱は、１９０℃の開始温度及び１９８℃のピーク温度を示し、２２．４Ｊ／ｇの関連エンタルピー変化を伴う。この吸熱は、形態Ｃから形態Ｂへの固体−固体形質転換によると考えられる。これに、２５７℃の開始温度及び２６０℃のピーク温度を有し、１０４．３Ｊ／ｇの関連エンタルピー変化を伴う第２の吸熱が続く。この吸熱は、同時に起こる融解及び分解に起因していた。
【０１７１】
実施例９
［３−（５−ベンジル−［１，２，３］トリアゾール−１−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−カルバゾール−９−イル］−酢酸
【０１７２】
【化２５】
【０１７３】
標題化合物を、エチル（３−アジド−１，２，３，４−テトラヒドロ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル）アセタート（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，２００５年，４８，８９７）及びプロパ−２−イン−１−イルベンゼンから、実施例７、工程５から８に記載される手順を使用して調製した。得られたラセミ酸は、４０％ＭｅＯＨ、３０％ｉＰｒＯＨ、２９．７５％ヘキサン、及び０．２５％ Ｅｔ３Ｎを１ｍＬ／分で用いて溶出する４．６×２５０ｍｍのキラルセル ＯＤカラム、及び２５４ｎｍを使用するＨＰＬＣによって分割すると（保持時間＝８．９及び１８．３分）、実施例９．１及び９．２がそれぞれ得られた。実施例９．１の１Ｈ ＮＭＲ：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１２．９９（ｓ，１Ｈ），７．５３（ｓ，１Ｈ），７．３９−７．２９（ｍ，４Ｈ），７．３１−７．２１（ｍ，３Ｈ），７．０８（ｄｄ，１Ｈ），６．９９（ｔ，１Ｈ），４．９５−４．８４（ｍ，２Ｈ），４．７５（ｓ，１Ｈ），４．２２（ｓ，２Ｈ），３．２０−３．０８（ｍ，１Ｈ），３．００（ｄｄ，１Ｈ），２．８６（ｄｄ，１Ｈ），２．７９−２．６４（ｍ，１Ｈ），２．３６−２．２７（ｍ，１Ｈ），２．０５−１．９５（ｍ，１Ｈ）．ＭＳ（＋ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３８７．１．
【０１７４】
実施例１０
｛７−［４−（４−フルオロ−フェニル）−［１，２，３］トリアゾール−１−イル］−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［１，２−ａ］インドール−１０−イル｝−酢酸
【０１７５】
【化２６】
【０１７６】
標題化合物を、プロピル（７−アジド−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［１，２−ａ］インドール−１０−イル）アセタート及び１−エチニル−４−フルオロベンゼンから実施例１に記載される手順を使用して調製した。ＭＳ（＋ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３９１．１．
【０１７７】
実施例１１
｛７−［４−（４−メタンスルホニルアミノ−ブチル）−［１，２，３］トリアゾール−１−イル］−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［１，２−ａ］インドール−１０−イル｝−酢酸
【０１７８】
【化２７】
【０１７９】
標題化合物を、プロピル（７−アジド−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［１，２−ａ］インドール−１０−イル）アセタート及びＮ−ヘキサ−５−イン−１−イルメタンスルホンアミドから実施例１に記載される手順を使用して調製した。ＭＳ（＋ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４４６．２．
【０１８０】
実施例１２
｛７−［４−（１−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−［１，２，３］トリアゾール−１−イル］−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［１，２−ａ］インドール−１０−イル｝−酢酸
【０１８１】
【化２８】
【０１８２】
標題化合物を、プロピル（７−アジド−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［１，２−ａ］インドール−１０−イル）アセタート及び４−メチルペンタ−１−イン−３−オールから、実施例１に記載される手順を使用して調製した。ＭＳ（＋ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３６９．２．
【０１８３】
実施例１３
｛７−［４−（１−ヒドロキシ−１−フェニル−エチル）−［１，２，３］トリアゾール−１−イル］−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［１，２−ａ］インドール−１０−イル｝−酢酸
【０１８４】
【化２９】
【０１８５】
標題化合物は、プロピル（７−アジド−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［１，２−ａ］インドール−１０−イル）アセタート及び２−フェニルブタ−３−イン−２−オールから、実施例１に記載される手順を使用して調製した。ＭＳ（＋ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４１７．１．
【０１８６】
実施例１４
［７−（４−フェノキシメチル−［１，２，３］トリアゾール−１−イル）−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［１，２−ａ］インドール−１０−イル］−酢酸
【０１８７】
【化３０】
【０１８８】
標題化合物を、プロピル（７−アジド−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［１，２−ａ］インドール−１０−イル）アセタート及びフェニルプロパ−２−イン−１−イルエーテルから、実施例１に記載される手順を使用して調製した。ＭＳ（＋ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４０３．２．
【０１８９】
実施例１５
｛７−［４−（４−メタンスルホニル−フェニル）−［１，２，３］トリアゾール−１−イル］−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［１，２−ａ］インドール−１０−イル｝−酢酸
【０１９０】
【化３１】
【０１９１】
標題化合物を、プロピル（７−アジド−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［１，２−ａ］インドール−１０−イル）アセタート及び１−エチニル−４−（メチルスルホニル）ベンゼンから、実施例１に記載される手順を使用して調製した。ＭＳ（＋ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４５１．１．
【０１９２】
実施例１６
（７−｛４−［４−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−フェニル］−［１，２，３］トリアゾール−１−イル｝−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［１，２−ａ］インドール−１０−イル）−酢酸
【０１９３】
【化３２】
【０１９４】
標題化合物を、プロピル（７−アジド−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［１，２−ａ］インドール−１０−イル）アセタート及び２−（４−エチニルフェニル）プロパン−２−オールから、実施例１に記載される手順を使用して調製した。ＭＳ（＋ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４３１．２．
【０１９５】
実施例１７
｛７−［４−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−［１，２，３］トリアゾール−１−イル］−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［１，２−ａ］インドール−１０−イル｝酢酸
【０１９６】
【化３３】
【０１９７】
標題化合物を、プロピル（７−アジド−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［１，２−ａ］インドール−１０−イル）アセタート及び１−エチニル−４−（トリフルオロメチル）−ベンゼンから、実施例１に記載される手順を使用して調製した。ＭＳ（＋ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４４１．１．
【０１９８】
実施例１８
［７−（４−ナフタレン−１−イル−［１，２，３］トリアゾール−１−イル）−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［１，２−ａ］インドール−１０−イル］−酢酸
【０１９９】
【化３４】
【０２００】
標題化合物を、プロピル（７−アジド−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［１，２−ａ］インドール−１０−イル）アセタート及び１−エチニルナフタレンから、実施例１に記載される手順を使用して調製した。ＭＳ（＋ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４２３．２．
【０２０１】
実施例１９
｛７−［４−（４−ジメチルアミノ−フェニル）−［１，２，３］トリアゾール−１−イル］−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［１，２−ａ］インドール−１０−イル｝−酢酸
【０２０２】
【化３５】
【０２０３】
標題化合物を、プロピル（７−アジド−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［１，２−ａ］インドール−１０−イル）アセタート及び４−エチニル−Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリンから、実施例１に記載される手順を使用して調製した。ＭＳ（＋ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４１６．２．
【０２０４】
実施例２０
｛７−［５−（４−フルオロ−フェニル）−［１，２，３］トリアゾール−１−イル］−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［１，２−ａ］インドール−１０−イル｝−酢酸
【０２０５】
【化３６】
【０２０６】
標題化合物を、プロピル（７−アジド−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［１，２−ａ］インドール−１０−イル）アセタート及び１−エチニル−４−フルオロベンゼンから、実施例３に記載される手順を使用して調製した。ＭＳ（＋ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３９１．１．
【０２０７】
実施例２１
［７−（５−フェノキシメチル−［１，２，３］トリアゾール−１−イル）−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［１，２−ａ］インドール−１０−イル］−酢酸
【０２０８】
【化３７】
【０２０９】
標題化合物を、プロピル（７−アジド−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［１，２−ａ］インドール−１０−イル）アセタート及び（プロパ−２−イン−１−イルオキシ）ベンゼンから、実施例３に記載される手順を使用して調製した。ＭＳ（＋ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４０３．１．
【０２１０】
実施例２２
（７−｛５−［（４−ブロモ−フェニル）−ヒドロキシ−メチル］−［１，２，３］トリアゾール−１−イル｝−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［１，２−ａ］インドール−１０−イル）−酢酸
【０２１１】
【化３８】
【０２１２】
標題化合物を、プロピル（７−アジド−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［１，２−ａ］インドール−１０−イル）アセタート及び１−（４−ブロモフェニル）プロパ−２−イン−１−オールから、実施例３に記載される手順を使用して調製した。ＭＳ（＋ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４８３．０．
【０２１３】
実施例２３
４−［３−（１０−カルボキシメチル−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［１，２−ａ］インドール−７−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル
【０２１４】
【化３９】
【０２１５】
標題化合物を、プロピル（７−アジド−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［１，２−ａ］インドール−１０−イル）アセタート及びｔｅｒｔ−ブチル４−エチニルピペリジン−１−カルボキシラートから、実施例３に記載される手順を使用して調製した。ＭＳ（＋ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４８０．２．
【０２１６】
実施例２４
［７−（５−シクロヘキシル−［１，２，３］トリアゾール−１−イル）−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［１，２−ａ］インドール−１０−イル］−酢酸
【０２１７】
【化４０】
【０２１８】
標題化合物を、プロピル（７−アジド−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［１，２−ａ］インドール−１０−イル）アセタート及びエチニルシクロヘキサンから、実施例３に記載される手順を使用して調製した。ＭＳ（＋ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３７９．２．
【０２１９】
実施例２５
｛７−［５−（９−ヒドロキシ−９Ｈ−フルオレン−９−イル）−［１，２，３］トリアゾール−１−イル］−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［１，２−ａ］インドール−１０−イル｝−酢酸
【０２２０】
【化４１】
【０２２１】
標題化合物を、プロピル（７−アジド−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［１，２−ａ］インドール−１０−イル）アセタート及び９−エチニル−９Ｈ−フルオレン−９−オールから、実施例３に記載される手順を使用して調製した。ＭＳ（＋ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４７７．１．
【０２２２】
実施例２６
（７−｛５−［１−（４−フルオロ−フェニル）−ビニル］−［１，２，３］トリアゾール−１−イル｝−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［１，２−ａ］インドール−１０−イル）−酢酸
【０２２３】
【化４２】
【０２２４】
標題化合物を、ジオキサン：２Ｍ ＨＣｌの１：１混合物中の（７−｛５−［１−（４−フルオロ−フェニル）−１−ヒドロキシ−エチル］−［１，２，３］トリアゾール−１−イル｝−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［１，２−ａ］インドール−１０−イル）−酢酸（実施例５）の溶液を２４時間還流することから調製した。反応混合物を室温に冷却し、次いで、ＥＡで抽出し、食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させた。コンビ−フラッシュＥＡ／Ｈｅｘ ５０〜１００％によって精製すると、所望の化合物が得られた。ＭＳ（＋ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４１７．１．
【０２２５】
実施例２７
（７−｛（Ｒ）−５−［ビス−（４−フルオロ−フェニル）−ヒドロキシ−メチル］−［１，２，３］トリアゾール−１−イル｝−６，７，８，９−テトラヒドロ−ピリド［１，２−ａ］−インドール−１０−イル）−酢酸
【０２２６】
【化４３】
【０２２７】
標題化合物を、実施例６に記載される鏡像異性的に純粋なプロピル（７−アジド−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［１，２−ａ］インドール−１０−イル）アセタート及び１，１−ビス（４−フルオロフェニル）プロパ−２−イン−１−オールから調製した。実施例２７．１及び２７．２を、実施例６から得た、それぞれ、１０．３及び１１．５分の保持時間を有するキラルアジドから調製した。ＭＳ（＋ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５１５．２．
【０２２８】
実施例２８
｛（Ｒ）−７−［５−（４−フルオロ−ベンジル）−［１，２，３］トリアゾール−１−イル］−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［１，２−ａ］インドール−１０−イル｝−酢酸
【０２２９】
【化４４】
【０２３０】
標題化合物を、実施例６から得た鏡像異性的に純粋なプロピル（７−アジド−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［１，２−ａ］インドール−１０−イル）アセタート及び塩化４−フルオロベンジルから調製した１−フルオロ−４−プロパ−２−イン−１−イルベンゼン、及び実施例８に記載されるエチニルトリメチルシランを使用して調製した。実施例２８．１及び２８．２を、実施例６から得た、それぞれ、１０．３及び１１．５分の保持時間を有するキラルアジドから調製した。ＭＳ（＋ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４０５．１．
【０２３１】
実施例２９
｛（Ｒ）−７−［５−（１−フェニル−エチル）−［１，２，３］トリアゾール−１−イル］−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［１，２−ａ］インドール−１０−イル｝−酢酸
【０２３２】
【化４５】
【０２３３】
標題化合物を、両方とも鏡像異性的に純粋な、プロピル（７−アジド−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［１，２−ａ］インドール−１０−イル）アセタート及び、（１−ブロモエチル）ベンゼン及びエチニルトリメチルシランから調製した（１−メチルプロパ−２−イン−１−イル）ベンゼンから、実施例８に記載される手順を使用して調製した。実施例６から得た１０．３分の保持時間を有するキラルアジドから導かれた、得られたジアステレオ異性体のエステルを、１０〜７０％ ＥＡ／Ｈｅｘの勾配を使用するフラッシュクロマトグラフィーによって分離すると、標準加水分解後に、実施例２９．１及び２９．２が得られた。実施例６から得た１１．５分の保持時間を有するキラルアジドから導かれた、得られたジアステレオ異性体のエステルを、１０〜７０％ ＥＡ／Ｈｅｘの勾配を使用するフラッシュクロマトグラフィーによって分離すると、標準加水分解後に、実施例２９．３及び２９．４がそれぞれ得られた。ＭＳ（＋ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４０５．１．
【０２３４】
実施例３０
（（Ｒ）−７−｛５−［ビス−（４−フルオロ−フェニル）−メチル］−［１，２，３］トリアゾール−１−イル｝−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［１，２−ａ］インドール−１０−イル）−酢酸
【０２３５】
【化４６】
【０２３６】
標題化合物を、鏡像異性的に純粋なプロピル（７−アジド−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［１，２−ａ］インドール−１０−イル）アセタート及び１，１’−プロパ−１−イン−３，３−ジイルビス（４−フルオロベンゼン）から実施例８に記載される手順を使用して調製した。ＭＳ（＋ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４９９．２．
【０２３７】
実施例３１
（（Ｒ）−７−｛５−［１−（４−フルオロフェニル）−１−ヒドロキシエチル］−［１，２，３］トリアゾール−１−イル｝−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［１，２−ａ］インドール−１０−イル）−酢酸
【０２３８】
【化４７】
【０２３９】
標題化合物を、プロピル（７−アジド−４−フルオロ−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［１，２−ａ］インドール−１０−イル）アセタート及び２−（４−フルオロフェニル）ブタ−３−イン−２−オールから、実施例８に記載される手順を使用して調製した。得られたジアステレオ異性体の分離を、エステル段階で、１０〜１００％ ＥＡ／Ｈｅｘの勾配を使用するフラッシュクロマトグラフィーによって実施すると、２種のエステルが得られた。より速く溶出する鏡像異性体混合物を、１ｍＬ／分で、２０％ ｉＰｒＯＨ、２０％ ＥｔＯＨ、５９．７５％ヘキサン、及び０．２５％ Ｅｔ３Ｎを用いて溶出する４．６×２５０ｍｍ キラルセル ＯＤカラム、及び２５４ｎｍを使用するキラルＨＰＬＣで分割した。保持時間＝６．９及び８．４分。２種の得られたエステルを、別個に加水分解すると、実施例３１．１及び３１．２がそれぞれ得られた。より遅く溶出する鏡像異性体混合物を、１ｍＬ／分で、２０％ ｉＰｒＯＨ、２０％ ＥｔＯＨ、６０％ヘキサンを用いて溶出する４．６×２５０ｍｍ キラルセル ＯＤ、及び２５４ｎｍを使用するキラルＨＰＬＣで分割した。保持時間＝８．７及び１１．６分。２種の得られたエステルを別個に加水分解すると、実施例３１．３及び３１．４がそれぞれ得られた。ＭＳ（＋ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４５３．１．
【０２４０】
実施例３２
｛４−フルオロ−７−［５−（１−フェニル−エチル）−［１，２，３］トリアゾール−１−イル］−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［１，２−ａ］インドール−１０−イル｝−酢酸
【０２４１】
【化４８】
【０２４２】
標題化合物を、プロピル（７−アジド−４−フルオロ−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［１，２−ａ］インドール−１０−イル）アセタート及び、（１−ブロモエチル）ベンゼン及びエチニルトリメチルシランからから調製した（１−メチルプロパ−２−イン−１−イル）ベンゼンから、実施例８に記載される手順を使用して調製した。１０〜７０％ ＥＡ／Ｈｅｘの勾配を使用するフラッシュクロマトグラフィーによる、得られたジアステレオ異性体のエステルの分離によって、２種の鏡像異性体混合物が得られた。極性の低い鏡像異性体混合物を、１ｍＬ／分で、２０％ ｉＰｒＯＨ、２０％ ＥｔＯＨ、５９．７５％ヘキサン、及び０．２５％ Ｅｔ３Ｎを用いて溶出する４．６×２５０ｍｍ キラルパック ＡＤカラム、及び２５４ｎｍを使用するキラルＨＰＬＣで分割した。得られたキラルエステル（保持時間＝７．８及び１１．９分）を別個に加水分解すると、実施例３２．１及び３２．２がそれぞれ得られた。極性の高い鏡像異性体混合物を、１ｍＬ／分で２０％ ＭｅＯＨ、２０％ ＥｔＯＨ、６０％ヘキサンを用いて溶出する４．６×２５０ｍｍ キラルセル ＯＤカラム、及び２５４ｎｍを使用するキラルＨＰＬＣで分割した。得られたキラルエステル（保持時間＝９．６及び１０．５分）を別個に加水分解すると、実施例３２．３及び３２．４がそれぞれ得られた。ＭＳ（＋ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４１９．２．
【０２４３】
以下の化合物を、実施例８に記載される同様の手順を使用して調製した。
【０２４４】
【化４９】
【０２４５】
実施例３６
｛４−フルオロ−７−［５−（４−フルオロベンジル）−４−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［１，２−ａ］インドール−１０−イル｝酢酸
【０２４６】
【化５０】
【０２４７】
工程１：１−（ブタ−２−イン−１−イル）−４−フルオロベンゼン
０℃で、ＴＨＦ（０．３Ｍ）中の１−フルオロ−４−（プロパ−２−イン−１−イル）ベンゼンの溶液を、ヘキサン（１．２当量）中のｎ−ＢｕＬｉの２．５Ｍ溶液を用いて処理し、１０分撹拌し、続いて、ＭｅＩ（１．４当量）を添加した。冷却浴を除去し、反応混合物を３０分間撹拌させた。飽和ＮＨ４Ｃｌを用いてクエンチし、エーテルで希釈し、水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮すると、所望のメチル置換アルキン中間体１−（ブタ−２−イン−１−イル）−４−フルオロベンゼンが得られた：１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．２４−７．２８（ｍ，２Ｈ），６．９６−６．９８（ｍ，２Ｈ），３．４９（ｓ，２Ｈ），１．８３（ｓ，３Ｈ）．
【０２４８】
工程２：エチル｛４−フルオロ−７−［５−（４−フルオロベンジル）−４−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［１，２−ａ］−インドール−１０−イル｝アセタート及びエチル｛４−フルオロ−７−［４−（４−フルオロベンジル）−５−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［１，２−ａ］インドール−１０−イル｝アセタート
ベンゼン（０．３Ｍ）中の、ラセミエチル（７−アジド−４−フルオロ−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［１，２−ａ］インドール−１０−イル）アセタート及び１−（ブタ−２−イン−１−イル）−４−フルオロベンゼン（５当量）の溶液を、ＣｌＣｐ＊（ＣＯＤ）Ｒｕ（ＩＩ）（０．２５当量）を用いて処理した。混合物を８０℃に加温し、一晩撹拌し、油状物質に濃縮した。ＳｉＯ２（０〜５０％ ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ）でのクロマトグラフィーによって、中間体トリアゾリルエステルが、４−メチル−１，２，３−トリアゾール置換に好都合な位置異性体の分離できない４：１混合物として得られた。まず、２種の位置異性体を、アキラル逆相クロマトグラフィーを使用して分離した。次いで、主要な位置異性体を、キラル超臨界液体カラムクロマトグラフィー（キラルテクノロジーＡＳ−Ｈ ２．１×２５ｃｍカラム、３０％ ＩＰＡ／ＣＯ２）を使用してさらに精製すると、２種のキラルエステルが得られた。ＭＳ（ＥＩ）Ｃ２６Ｈ２７Ｆ２Ｎ４Ｏ２［Ｍ＋１］＋の計算値 ４６５．２，実測値 ４６５．１．
【０２４９】
工程３：｛４−フルオロ−７−［５−（４−フルオロベンジル）−４−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［１，２−ａ］インドール−１０−イル｝酢酸
キラル分割されたエチル｛４−フルオロ−７−［５−（４−フルオロベンジル）−４−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［１，２−ａ］インドール−１０−イル｝アセタートの各々を、１：１：１ ＴＨＦ／ＭｅＯＨ／水（０．０６Ｍ）に溶解することによって最終酸生成物に加水分解し、ＬｉＯＨ（３．６当量）を用いて処理し、一晩撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃを用いて希釈し、２Ｎ ＨＣｌ、水で抽出し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮すると、｛４−フルオロ−７−［５−（４−フルオロベンジル）−４−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［１，２−ａ］インドール−１０−イル｝酢酸が実施例３６．１及び３６．２として得られた：ＭＳ（ＥＩ）Ｃ２４Ｈ２３Ｆ２Ｎ４Ｏ２［Ｍ＋１］＋の計算値 ４３７．２，実測値 ４３７．１．
【０２５０】
実施例３７
｛４−フルオロ−７−［４−（４−フルオロベンジル）−５−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［１，２−ａ］インドール−１０−イル｝酢酸
【０２５１】
【化５１】
【０２５２】
ラセミエチル｛４−フルオロ−７−［４−（４−フルオロベンジル）−５−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［１，２−ａ］インドール−１０−イル｝アセタート（実施例３６に記載される）を、１：１：１ ＴＨＦ／ＭｅＯＨ／水（０．０６Ｍ）に溶解することによって最終酸生成物に加水分解し、ＬｉＯＨ（３．６当量）を用いて処理し、一晩撹拌した。次いで、反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、２Ｎ ＨＣｌ、水で抽出し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮すると、標題化合物が得られた：ＭＳ（ＥＩ）Ｃ２４Ｈ２３Ｆ２Ｎ４Ｏ２［Ｍ＋１］＋の計算値 ４３７．２，実測値 ４３７．１．
【０２５３】
実施例３８
｛４−フルオロ−７−［５−（４−フルオロベンジル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］−６−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［１，２−ａ］インドール−１０−イル｝酢酸
【０２５４】
【化５２】
【０２５５】
工程１：プロピル（４−フルオロ−６−メチル−７−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［１，２−ａ］インドール−１０−イル）アセタート
−７８℃で、ＴＨＦ（０．１７Ｍ）中のプロピル（４−フルオロ−７−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［１，２−ａ］インドール−１０−イル）アセタートの溶液を、ＴＨＦ（１．２当量）中の、ＮａＨＭＤＳの１．０Ｍ溶液で処理した。１０分間撹拌した後、ＭｅＩ（２．０当量）を加えた。冷却浴を除去し、混合物を１時間撹拌し、濃縮乾固し、残渣をＳｉＯ２でのクロマトグラフィー（０〜１００％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製した。
【０２５６】
工程２：プロピル（４−フルオロ−７−ヒドロキシ−６−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［１，２−ａ］インドール−１０−イル）アセタート
ＴＨＦ（０．２５Ｍ）中の工程１から得た中間体メチルケトンの溶液を、ＮａＢＨ４（２．０当量）を用いて処理し、１時間撹拌し、ＤＣＭで希釈し、水で抽出し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮すると、中間体アルコールが得られた。ＭＳ（ＥＩ）Ｃ１８Ｈ２３ＦＮＯ３［Ｍ＋１］＋の計算値 ３２０．２，実測値 ３２０．１．
【０２５７】
工程３：プロピル｛４−フルオロ−６−メチル−７−［（メチルスルホニル）オキシ］−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［１，２−ａ］インドール−１０−イル｝アセタート
０℃で、ＤＣＭ（１Ｍ）２ｍＬ中の工程２から得た中間体アルコール（８０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）の溶液を、ヒューニッヒ塩基（２当量）及びＭｓＣｌ（１．５当量）を用いて処理した。３０分間撹拌した後、混合物をＤＣＭで希釈し、１Ｍクエン酸、水で抽出し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。
【０２５８】
工程４：プロピル（７−アジド−４−フルオロ−６−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［１，２−ａ］インドール−１０−イル）アセタート
ＤＭＦ（１Ｍ）に、プロピル｛４−フルオロ−６−メチル−７−［（メチルスルホニル）オキシ］−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［１，２−ａ］インドール−１０−イル｝アセタートを溶解し、ＮａＮ３（２．０当量）を用いて処理し、８０℃に加温し、一晩撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮＨ４Ｃｌ、水で抽出し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。ＳｉＯ２でのクロマトグラフィー（０〜１００％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって、プロピル（７−アジド−４−フルオロ−６−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［１，２−ａ］インドール−１０−イル）アセタートが得られた：１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．３０（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），６．９６−６．９９（ｍ，１Ｈ），６．８０（ｄｄ，Ｊ＝１２．６，７．６Ｈｚ，１Ｈ），４．８７（ｄｄ，Ｊ＝１３．２，６．５Ｈｚ，１Ｈ），４．１０（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），４．０２（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ），３．６１（ｍ，２Ｈ），３．０１（ｍ，２Ｈ），２．１０−２．２０（ｍ，２Ｈ），１．５７−１．６３（ｍ，２Ｈ），１．４３（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），０．８７（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＩ）Ｃ１８Ｈ２２ＦＮ４Ｏ２［Ｍ＋１］＋の計算値 ３４５．２，実測値 ３４５．１．
【０２５９】
工程５：プロピル｛４−フルオロ−７−［５−（４−フルオロベンジル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］−６−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［１，２−ａ］インドール−１０−イル｝アセタート
ベンゼン（０．１Ｍ）中の、ラセミプロピル（７−アジド−４−フルオロ−６−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［１，２−ａ］インドール−１０−イル）アセタート及び１−フルオロ−４−（プロパ−２−イン−１−イル）ベンゼン（５当量）の溶液を、ＣｌＣｐ＊（ＣＯＤ）Ｒｕ（ＩＩ）（０．４当量）を用いて処理した。混合物を８０℃に加温し、一晩撹拌し、油状物質に濃縮した。ＳｉＯ２でのクロマトグラフィー（０〜５０％ ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ）によって、中間体トリアゾリルエステルが得られた。鏡像異性体を、ＳＦＣ（キラルテクノロジーＡＳ−Ｈ ２．１×２５ｃｍカラム、３０％ ＩＰＡ／ＣＯ２）を使用するキラル超臨界液体クロマトグラフィーを使用して分割した：ＭＳ（ＥＩ）Ｃ２７Ｈ２９Ｆ２Ｎ４Ｏ２［Ｍ＋１］＋の計算値 ４７９．２，実測値 ４７９．１．
【０２６０】
工程６：｛４−フルオロ−７−［５−（４−フルオロベンジル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］−６−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［１，２−ａ］−インドール−１０−イル｝酢酸
２種の分割された７−Ｒキラルエチルエステルを、１：１：１ ＴＨＦ／ＭｅＯＨ／水（０．０１Ｍ）に溶解することによって、対応する酸生成物に各々加水分解し、ＬｉＯＨ（１０当量）で処理し、１時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、２Ｎ ＨＣｌ、水で抽出し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮すると、｛４−フルオロ−７−［５−（４−フルオロベンジル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］−６−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［１，２−ａ］インドール−１０−イル｝酢酸が、実施例３８．１及び３８．２として得られた：ＭＳ（ＥＩ）Ｃ２４Ｈ２３Ｆ２Ｎ４Ｏ２［Ｍ＋１］＋の計算値 ４３７．２，実測値 ４３７．１．
【０２６１】
実施例３９
（４−フルオロ−７−｛５−［１−（４−フルオロフェニル）−１−メチルエチル］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル｝−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［１，２−ａ］インドール−１０−イル）酢酸
【０２６２】
【化５３】
【０２６３】
工程１：メチル２−（４−フルオロフェニル）−２−メチルプロパノアート
０℃で、ＴＨＦ（１．８Ｍ）中のメチル（４−フルオロフェニル）アセタートの溶液を、鉱油中の、６０％ ＮａＨ（１．１当量）を用いて処理し、２０分間撹拌し、次いで、ＭｅＩ（１．３当量）を用いて処理した。５時間撹拌した後、反応混合物に、さらなる６０％ ＮａＨ（１．１当量）及びＭｅＩ（１．３当量）を入れた。次いで、反応物を一晩撹拌し、ＤＣＭで希釈し、水で抽出し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。
【０２６４】
工程２：２−（４−フルオロフェニル）−２−メチルプロパン−１−オール
工程１から得たエステルを、ＴＨＦ（０．１５Ｍ）に溶解することによって還元し、ＬｉＢＨ４（５当量）で処理し、１５時間撹拌した。反応混合物を水を用いてクエンチし、ＤＣＭで抽出し、有機層を、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮すると、油状の２−（４−フルオロフェニル）−２−メチルプロパン−１−オールが得られた：１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．３１−７．３４（ｍ，２Ｈ），６．９９−７．０２（ｍ，２Ｈ），３．５８（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ），１．３０（ｓ，６Ｈ）．
【０２６５】
工程３：２−（４−フルオロフェニル）−２−メチルプロパナール
−７８℃で、ＤＣＭ（０．５Ｍ）中の、ＤＭＳＯ（１．７当量）の溶液を、ＤＣＭ中、塩化オキサリルの２Ｍ溶液（１．４当量）で処理した。反応物を５分間撹拌し、反応混合物にＤＣＭ（３Ｍ）中の２−（４−フルオロフェニル）−２−メチルプロパン−１−オール（１当量）の溶液を加えた。１０分間撹拌した後、ＮＥｔ３（２．４当量）を加え、反応混合物を０℃に加温し、１時間撹拌し、冷却浴を除去し、さらに１時間撹拌した。混合物をＤＣＭで希釈し、漂白剤／水、１Ｍクエン酸、水で抽出し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。
【０２６６】
工程４：１−フルオロ−４−（２−メチルブタ−３−イン−２−イル）ベンゼン
次いで、０℃で、ＭｅＯＨ（０．６Ｍ）中のジメチル（１−ジアゾ−２−オキソプロピル）ホスホナート（１．４当量）の溶液を、Ｋ２ＣＯ３（２．４当量）及び２−（４−フルオロフェニル）−２−メチルプロパナール（１．０当量）で処理した。反応混合物を１時間撹拌し、ＥｔＯＡｃで希釈し、水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮すると、１−フルオロ−４−（２−メチルブタ−３−イン−２−イル）ベンゼンが得られた：１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．４８−７．５０（ｍ，２Ｈ），６．９７−７．００（ｍ，２Ｈ），２．３３（ｓ，１Ｈ），１．５７（ｓ，６Ｈ）．
【０２６７】
工程５：エチル（４−フルオロ−７−｛５−［２−（４−フルオロフェニル）プロパン−２−イル］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル｝−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［１，２−ａ］インドール−１０−イル）アセタート
ベンゼン（０．２Ｍ）中の、ラセミエチル（７−アジド−４−フルオロ−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［１，２−ａ］インドール−１０−イル）アセタート及び１−フルオロ−４−（２−メチルブタ−３−イン−２−イル）ベンゼン（３当量）の溶液を、ＣｌＣｐ＊（ＣＯＤ）Ｒｕ（ＩＩ）（０．２当量）で処理した。混合物を８０℃に加温し、一晩撹拌し、油状物質に濃縮した。ＳｉＯ２でのクロマトグラフィー（０〜５０％ ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ）によって、中間体トリアゾリルエステルが得られた：ＭＳ（ＥＩ）Ｃ２７Ｈ２９Ｆ２Ｎ４Ｏ２［Ｍ＋１］＋の計算値 ４７９．２，実測値 ４７９．２．
【０２６８】
工程６：（４−フルオロ−７−｛５−［１−（４−フルオロフェニル）−１−メチルエチル］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル｝−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［１，２−ａ］インドール−１０−イル）酢酸
エチルエステルを、１：１：１ ＴＨＦ／ＭｅＯＨ／水（０．０７Ｍ）に溶解することによってラセミ酸生成物に加水分解し、ＬｉＯＨ（４当量）で処理し、一晩撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、２Ｎ ＨＣｌ、水で抽出し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。残渣を、キラル超臨界液体クロマトグラフィー（キラルテクノロジーＡＳ−Ｈ ２．１×２５ｃｍカラム、０．２５％ ＴＦＡ／４０％ ＩＰＡ／ＣＯ２）を使用して分割すると、標題化合物が得られた：ＭＳ（ＥＩ）Ｃ２５Ｈ２５Ｆ２Ｎ４Ｏ２［Ｍ＋１］＋の計算値 ４５１．２，実測値 ４５１．１．
【０２６９】
以下の化合物を、実施例８に記載される同様の手順を使用して調製した。
【０２７０】
【化５４】
【０２７１】
生物学的アッセイ
放射性リガンド結合アッセイ 放射性リガンド結合アッセイを、最終容量０．２ｍｌ中で、１０ｍＭ ＭｎＣｌ２及び０．７ｎＭ［３Ｈ］ＰＧＤ２（ＮＥＮ、１７１Ｃｉ ｍｍｏｌ−１）を含有する１０ｍＭ ＨＥＰＥＳ／ＫＯＨ ｐＨ７．４、１ｍＭ ＥＤＴＡ中、室温で実施した。競合リガンドは、最終インキュベーション容量の１％（ｖ／ｖ）で一定に維持されたジメチルスルホキシド（Ｍｅ２ＳＯ）で希釈した。反応は、ＨＥＫ−ｈＣＲＴＨ２細胞系から調製した８〜２０μｇの膜タンパク質の添加によって開始した。総結合及び非特異的結合は、それぞれ、１０μＭ ＰＧＤ２の不在下及び存在下で決定した。これらの条件下で、放射性リガンドの、受容体との特異的結合（総−非特異的）は、５０分以内に平衡に達し、最大１８０分まで安定であった。反応は、室温で６０分間、ルーチン的に実施し、Ｔｏｍｔｅｃ ＭａｃｈＩＩＩ半自動回収器（ＨＥＫ−ｈＣＲＴＨ２用）を使用して、予め湿らせておいたＵｎｉｆｉｌｔｅｒｓ ＧＦ／Ｃ（Ｐａｃｋａｒｄ）を通して急速濾過することによって終結させた。次いで、フィルターを同バッファー４ｍｌで洗浄し、フィルターと結合している残存する放射性リガンドを、Ｕｌｔｉｍａ Ｇｏｌｄ Ｆ（登録商標）（Ｕｎｉｆｉｌｔｅｒ）（Ｐａｃｋａｒｄ）２５μｌ中で平衡にした後、液体シンチレーション計数によって調べた。本発明の代表的な化合物のＫｉ（ｎＭで）値は、以下のとおりである：≦５：実施例３．１、５．１、６．１、７．１、８．１／８Ａ、９．１、２６、２７．１、２８．１、２９．１、３０、３１．１、３１．３、３２．１、３２．４、３３．１、３４．１、３６．１、３８．１、３９、４０、４１；＞５及び≦１０：実施例、４、５．３、２９．２；＞１０及び≦５０：実施例１、１０、１４、２１、２２、２５、３１．４、３２．３、３５、３６．２、３７；＞５０及び≦１００：実施例２、５．４、６．２、２７．２、２８．２；＞１００：実施例３．２、５．２、７．２、８．２、９．２、１１、１２、１３、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２３、２４、３１．２、３２．２、３３．２、３４．２、３８．２。
【０２７２】
ｉ［ｃＡＭＰ］測定。ＨＥＫ−ｈＣＲＴＨ２細胞を、８０〜９０％の密集度になるまで増殖させた。アッセイの当日、細胞をＰＢＳで洗浄し、細胞解離バッファー中で２分間インキュベートし、室温で、３００ｇで５分間の遠心分離によって回収し、１．２５×１０６個細胞ｍｌ−１で２０ｍＭ ＨＥＰＥＳ ｐＨ７．４及び０．７５ｍＭ ＩＢＭＸ（ＨＢＳＳ／ＨＥＰＥＳ／ＩＢＭＸ）を含有するハンクス平衡塩溶液に再懸濁した。アッセイは、ウェルあたり、１２５００個の細胞及び種々の濃度の７５ｎｌの試験化合物を含有するＨＢＳＳ／ＨＥＰＥＳ／ＩＢＭＸ０．０１ｍｌを用いて３８４プレート形式で実施した。３７℃で、細胞を試験化合物とともに１０分間プレインキュベーションした後、ＨＢＳＳ２０ｍＭ Ｈｅｐｅｓ中の、フォルスコリン／ＤＫ−ＰＧＤ２希釈物０．００５ｍｌを、それぞれ、１０μＭ及び１５０ｎＭの最終濃度で加えて、反応を開始した。３７℃で１０分インキュベーションした後、ｃＡＭＰ ＸＳ＋ ＨｉｔＨｕｎｔｅｒ化学発光アッセイを使用してｃＡＭＰ含量を定量した。（ＧＥ Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ ９０−００７５）。フォルスコリン及びＥＣ８５ ＤＫ−ＰＧＤ２対照を使用して阻害％を算出した。
【０２７３】
ヒト全血における好酸球形状変化アッセイ。ＥＤＴＡを含有するバキュテナーに血液を採取した。血液にアンタゴニストを加え、室温で１０分間インキュベートした。次いで、流水浴中、３７℃で、血液にＤＫ−ＰＧＤ２（１３，１４−ジヒドロ−１５−ケトプロスタグランジンＤ２）を４分間加えた。次いで、氷上で１分間、７５％（ｖ／ｖ）ＰＢＳで調製した冷０．２５％（ｖ／ｖ）パラホルムアルデヒドの存在下、血液細胞を固定した。１７５μＬの固定された血液を、８７０μＬの冷１５５ｍＭ ＮＨ４Ｃｌ溶解溶液に移し、４℃で少なくとも４０分間インキュベートした。次いで、溶液を４３０ｇで５分間遠心分離し、上清を廃棄した。遠心分離された細胞を、ＦＡＣｓ Ｃａｌｉｂｕｒフローサイトメーター（Ｂｅｃｔｏｎ Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ）を用いて分析した。好酸球を、その高い自己蛍光に基づいて好中球から単離することによって、フローサイトメトリー生データを、ＦｌｏｗＪｏソフトウェアを用いて分析し、ＦＳＣ−Ｈ値が増大した総好酸球のパーセントを求めた。最大（１００％）及び最小（０％）形状変化は、それぞれ、１０μＭ ＤＫ−ＰＧＤ２及びＰＢＳの存在下で決定した。ＤＫ−ＰＧＤ２を用いて用量反応曲線をすべてのアッセイで実施し、各血液ドナーのＥＣ５０を調べた。化合物は、３０ｎＭ ＤＫ−ＰＧＤ２の存在下、１０用量の滴定曲線で試験して、アンタゴニストＩＣ５０を調べた。
【０２７４】
本発明のいくつかの化合物は、ＤＰ受容体を上回ってＣＲＴＨ２受容体に対して選択的である。ＤＰ、並びにその他のプロスタノイド、受容体でのアッセイは、ＷＯ２００３／０６２２０に記載されている。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
【化１】
［式中、
【化２】
Ｙ１は、置換されていてもよいアリール及び−Ｃ（Ｒ２）（Ｒ３）（Ｒ４）から選択され；
Ｙ２は、Ｈ及び−Ｃ１−６アルキルから選択され；
Ｚは、Ｈ及び−Ｃ１−６アルキルから選択され；
Ｒ１ａ及びＲ１ｂは、独立して、Ｈ、ハロゲン、−ＯＣ１−６アルキル、−Ｏ−ハロＣ１−６アルキル、−Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、置換されていてもよいアリール、及び−（Ｃ１−３アルキレン）−置換されていてもよいアリールから選択され；
Ｒ２は、Ｈ、ハロゲン、−ＯＨ、又は−ＮＨＳＯ２ＣＨ３で置換されていてもよい−Ｃ１−６アルキル、−ＯＨ、−ＯＣ１−６アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｎＣ１−６アルキル、−ＣＮ、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよい−Ｏ−アリール、及び置換されていてもよいヘテロアリールから選択され、ここで、ｎは、０、１、又は２であり；
Ｒ３は、Ｈ、−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、置換されていてもよいアリール、及び置換されていてもよいヘテロアリールから選択され；かつ
Ｒ４は、Ｈ、−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、置換されていてもよいアリール、及び置換されていてもよいヘテロアリールから選択されるか；又は、
Ｒ３、Ｒ４、及びそれらが結合する炭素原子は、一緒になって、−Ｃ３−６シクロアルキル、フルオレニル、又は−Ｎ（Ｒａ）−、−Ｏ−、及び−Ｓ−から選択される環ヘテロ原子を有する−Ｃ３−６ヘテロシクリルを形成するか；又は、
Ｒ３、Ｒ４は、一緒になって、Ｃ１−６アルキリデンを表し；
Ｒａは、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、又は−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−６アルキルであり；及び
アリール及びヘテロアリールの任意選択の置換基は、独立して、ハロゲン、−Ｃ１−３アルコキシ、−Ｃ１−３ハロアルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−３アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｎ−Ｃ１−３アルキル、アミノ、並びにモノ−及びジ−（Ｃ１−３アルキル）アミノから選択される１ないし４個の基である］
の化合物及びその薬学的に許容される塩。
【請求項２】
Ｒ１ｂ、Ｙ２、及びＺが、各々Ｈである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
式Ｉａ：
【化３】
［式中、Ｙ１及びＲ１ａは、請求項１に定義の通りである］を有する請求項１の化合物及びその薬学的に許容される塩。
【請求項４】
式Ｉｂ：
【化４】
［式中、Ｙ１及びＲ１ａは、請求項１に定義の通りである］を有する請求項１の化合物及びその薬学的に許容される塩。
【請求項５】
Ｙ１が、−Ｃ（Ｒ３）（Ｒ４）−置換されていてもよいフェニル又は−ＣＨ２Ｏ−置換されていてもよいフェニルであり；及び、（ｉ）Ｒ３及びＲ４のうち一方が、Ｈ若しくはＯＨであり、他方が、Ｈ、−Ｃ１−３アルキル、又は置換されていてもよいフェニルであるか；又は（ｉｉ）Ｒ３、Ｒ４、及びそれらが結合する炭素原子が一緒になって、−Ｃ３−６シクロアルキルを形成するか；又は（ｉｉｉ）Ｒ３及びＲ４が一緒になって、−Ｃ１−３アルキリデンを表す、請求項３に記載の化合物。
【請求項６】
Ｙ１が、１個又は２個のハロゲン原子で置換されていてもよい−Ｃ（Ｒ３）（Ｒ４）−フェニルである、請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ３及びＲ４のうち一方が、Ｈ又はＯＨであり、他方が、Ｈ、−Ｃ１−３アルキル、又は１個若しくは２個のハロゲン原子で置換されていてもよいフェニルである、請求項６に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ３、Ｒ４、及びそれらが結合する炭素原子が一緒になって−Ｃ３−６シクロアルキルを形成する、請求項６に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ３及びＲ４が一緒になって、−Ｃ１−３アルキリデンを表す、請求項６に記載の化合物。
【請求項１０】
［７−（４−ベンジル−［１，２，３］トリアゾール−１−イル）−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［１，２−ａ］インドール−１０−イル］−酢酸；
｛７−［４−（４−メトキシ−フェニル）−［１，２，３］トリアゾール−１−イル］−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［１，２−ａ］インドール−１０−イル｝−酢酸；
［７−（５−ベンジル−［１，２，３］トリアゾール−１−イル）−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［１，２−ａ］インドール−１０−イル］−酢酸；
（７−｛５−［（２，６−ジクロロフェノキシ）メチル］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル｝−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［１，２−ａ］インドール−１０−イル）酢酸；
（７−｛５−［１−（４−フルオロ−フェニル）−１−ヒドロキシ−エチル］−［１，２，３］トリアゾール−１−イル｝−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［１，２−ａ］インドール−１０−イル）−酢酸；
｛７−［５−（１−フェニル−シクロペンチル）−［１，２，３］トリアゾール−１−イル］−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［１，２−ａ］インドール−１０−イル｝−酢酸；
［７−（５−ベンジル−［１，２，３］トリアゾール−１−イル）−４−フルオロ−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［１，２−ａ］インドール−１０−イル］−酢酸；
｛４−フルオロ−７−［５−（４−フルオロベンジル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−１−イル］−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［１，２−ａ］インドール−１０−イル｝−酢酸；
｛（７Ｒ）−４−フルオロ−７−［５−（４−フルオロベンジル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−１−イル］−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［１，２−ａ］インドール−１０−イル｝−酢酸；
［３−（５−ベンジル−［１，２，３］トリアゾール−１−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−カルバゾール−９−イル］−酢酸；
｛７−［４−（４−フルオロ−フェニル）−［１，２，３］トリアゾール−１−イル］−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［１，２−ａ］インドール−１０−イル｝−酢酸；
｛７−［４−（４−メタンスルホニルアミノ−ブチル）−［１，２，３］トリアゾール−１−イル］−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［１，２−ａ］インドール−１０−イル｝−酢酸；
｛７−［４−（１−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−［１，２，３］トリアゾール−１−イル］−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［１，２−ａ］インドール−１０−イル｝−酢酸；
｛７−［４−（１−ヒドロキシ−１−フェニル−エチル）−［１，２，３］トリアゾール−１−イル］−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［１，２−ａ］インドール−１０−イル｝−酢酸；
［７−（４−フェノキシメチル−［１，２，３］トリアゾール−１−イル）−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［１，２−ａ］インドール−１０−イル］−酢酸；
｛７−［４−（４−メタンスルホニル−フェニル）−［１，２，３］トリアゾール−１−イル］−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［１，２−ａ］インドール−１０−イル｝−酢酸；
（７−｛４−［４−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−フェニル］−［１，２，３］トリアゾール−１−イル｝−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［１，２−ａ］インドール−１０−イル）−酢酸；
｛７−［４−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−［１，２，３］トリアゾール−１−イル］−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［１，２−ａ］インドール−１０−イル｝酢酸；
［７−（４−ナフタレン−１−イル−［１，２，３］トリアゾール−１−イル）−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［１，２−ａ］インドール−１０−イル］−酢酸；
｛７−［４−（４−ジメチルアミノ−フェニル）−［１，２，３］トリアゾール−１−イル］−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［１，２−ａ］インドール−１０−イル｝−酢酸；
｛７−［５−（４−フルオロ−フェニル）−［１，２，３］トリアゾール−１−イル］−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［１，２−ａ］インドール−１０−イル｝−酢酸；
［７−（５−フェノキシメチル−［１，２，３］トリアゾール−１−イル）−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［１，２−ａ］インドール−１０−イル］−酢酸；
（７−｛５−［（４−ブロモフェニル）−ヒドロキシ−メチル］−［１，２，３］トリアゾール−１−イル｝−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［１，２−ａ］インドール−１０−イル）−酢酸；
４−［３−（１０−カルボキシメチル−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［１，２−ａ］インドール−７−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
［７−（５−シクロヘキシル−［１，２，３］トリアゾール−１−イル）−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［１，２−ａ］インドール−１０−イル］−酢酸；
｛７−［５−（９−ヒドロキシ−９Ｈ−フルオレン−９−イル）−［１，２，３］トリアゾール−１−イル］−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［１，２−ａ］インドール−１０−イル｝−酢酸；
（７−｛５−［１−（４−フルオロフェニル）−ビニル］−［１，２，３］トリアゾール−１−イル｝−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［１，２−ａ］インドール−１０−イル）−酢酸；
（７−｛（Ｒ）−５−［ビス−（４−フルオロフェニル）−ヒドロキシ−メチル］−［１，２，３］トリアゾール−１−イル｝−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［１，２−ａ］インドール−１０−イル）−酢酸；
｛（Ｒ）−７−［５−（４−フルオロベンジル）−［１，２，３］トリアゾール−１−イル］−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［１，２−ａ］インドール−１０−イル｝−酢酸；
｛（Ｒ）−７−［５−（１−フェニルエチル）−［１，２，３］トリアゾール−１−イル］−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［１，２−ａ］インドール−１０−イル｝−酢酸；
（（Ｒ）−７−｛５−［ビス−（４−フルオロフェニル）−メチル］−［１，２，３］トリアゾール−１−イル｝−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［１，２−ａ］インドール−１０−イル）−酢酸；
（（Ｒ）−７−｛５−［１−（４−フルオロフェニル）−１−ヒドロキシエチル］−［１，２，３］トリアゾール−１−イル｝−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［１，２−ａ］インドール−１０−イル）−酢酸；
｛４−フルオロ−７−［５−（１−フェニル−エチル）−［１，２，３］トリアゾール−１−イル］−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［１，２−ａ］インドール−１０−イル｝−酢酸；
｛７−［５−（３，４−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］−４−フルオロ−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［１，２−ａ］インドール−１０−イル｝酢酸；
｛７−［５−（４−クロロベンジル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］−４−フルオロ−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［１，２−ａ］インドール−１０−イル｝酢酸；及び
｛７−［５−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−フェニルエチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［１，２−ａ］インドール−１０−イル｝酢酸
からなる群から選択される化合物及びその薬学的に許容される塩。
【請求項１１】
［７−（５−ベンジル−［１，２，３］トリアゾール−１−イル）−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［１，２−ａ］インドール−１０−イル］−酢酸；
（７−｛５−［１−（４−フルオロフェニル）−１−ヒドロキシ−エチル］−［１，２，３］トリアゾール−１−イル｝−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［１，２−ａ］インドール−１０−イル）−酢酸；
｛７−［５−（１−フェニル−シクロペンチル）−［１，２，３］トリアゾール−１−イル］−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［１，２−ａ］インドール−１０−イル｝−酢酸；
［７−（５−ベンジル−［１，２，３］トリアゾール−１−イル）−４−フルオロ−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［１，２−ａ］インドール−１０−イル］−酢酸；
｛４−フルオロ−７−［５−（４−フルオロ−ベンジル）−［１，２，３］トリアゾール−１−イル］−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［１，２−ａ］インドール−１０−イル｝−酢酸；
｛（７Ｒ）−４−フルオロ−７−［５−（４−フルオロベンジル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−１−イル］−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［１，２−ａ］−インドール−１０−イル｝−酢酸；
（７−｛５−［１−（４−フルオロフェニル）−ビニル］−［１，２，３］トリアゾール−１−イル｝−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［１，２−ａ］インドール−１０−イル）−酢酸；
（７−｛（Ｒ）−５−［ビス−（４−フルオロフェニル）−ヒドロキシ−メチル］−［１，２，３］トリアゾール−１−イル｝−６，７，８，９−テトラヒドロ−ピリド［１，２−ａ］インドール−１０−イル）−酢酸；
｛（Ｒ）−７−［５−（４−フルオロベンジル）−［１，２，３］トリアゾール−１−イル］−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［１，２−ａ］インドール−１０−イル｝−酢酸；
｛（Ｒ）−７−［５−（１−フェニルエチル）−［１，２，３］トリアゾール−１−イル］−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［１，２−ａ］インドール−１０−イル｝−酢酸；
（（Ｒ）−７−｛５−［ビス−（４−フルオロフェニル）−メチル］−［１，２，３］トリアゾール−１−イル｝−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［１，２−ａ］−インドール−１０−イル）−酢酸；
（（Ｒ）−７−｛５−［１−（４−フルオロフェニル）−１−ヒドロキシエチル］−［１，２，３］トリアゾール−１−イル｝−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［１，２−ａ］インドール−１０−イル）−酢酸；及び
｛４−フルオロ−７−［５−（１−フェニルエチル）−［１，２，３］トリアゾール−１−イル］−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［１，２−ａ］インドール−１０−イル｝−酢酸；
からなる群から選択される化合物及びその薬学的に許容される塩。
【請求項１２】
治療上有効な量の請求項１に記載の化合物及び薬学的に許容される担体を含む、医薬組成物。
【請求項１３】
第２の活性成分をさらに含む、請求項１２に記載の医薬組成物。
【請求項１４】
前記の第２の成分が、ロイコトリエンモディファイヤーである、請求項１３に記載の医薬組成物。
【請求項１５】
前記の第２の成分が、モンテルカスト、プランルカスト、及びザフィルルカスト並びにそれらの薬学的に許容される塩から選択されるロイコトリエン受容体アンタゴニスト、である、請求項１３に記載の医薬組成物。
【請求項１６】
ＣＲＴＨ２媒介性疾患の治療又は予防のための医薬の製造における、請求項１に記載の化合物の使用。
【請求項１】
【化１】
［式中、
【化２】
Ｙ１は、置換されていてもよいアリール及び−Ｃ（Ｒ２）（Ｒ３）（Ｒ４）から選択され；
Ｙ２は、Ｈ及び−Ｃ１−６アルキルから選択され；
Ｚは、Ｈ及び−Ｃ１−６アルキルから選択され；
Ｒ１ａ及びＲ１ｂは、独立して、Ｈ、ハロゲン、−ＯＣ１−６アルキル、−Ｏ−ハロＣ１−６アルキル、−Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、置換されていてもよいアリール、及び−（Ｃ１−３アルキレン）−置換されていてもよいアリールから選択され；
Ｒ２は、Ｈ、ハロゲン、−ＯＨ、又は−ＮＨＳＯ２ＣＨ３で置換されていてもよい−Ｃ１−６アルキル、−ＯＨ、−ＯＣ１−６アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｎＣ１−６アルキル、−ＣＮ、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよい−Ｏ−アリール、及び置換されていてもよいヘテロアリールから選択され、ここで、ｎは、０、１、又は２であり；
Ｒ３は、Ｈ、−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、置換されていてもよいアリール、及び置換されていてもよいヘテロアリールから選択され；かつ
Ｒ４は、Ｈ、−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、置換されていてもよいアリール、及び置換されていてもよいヘテロアリールから選択されるか；又は、
Ｒ３、Ｒ４、及びそれらが結合する炭素原子は、一緒になって、−Ｃ３−６シクロアルキル、フルオレニル、又は−Ｎ（Ｒａ）−、−Ｏ−、及び−Ｓ−から選択される環ヘテロ原子を有する−Ｃ３−６ヘテロシクリルを形成するか；又は、
Ｒ３、Ｒ４は、一緒になって、Ｃ１−６アルキリデンを表し；
Ｒａは、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、又は−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−６アルキルであり；及び
アリール及びヘテロアリールの任意選択の置換基は、独立して、ハロゲン、−Ｃ１−３アルコキシ、−Ｃ１−３ハロアルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−３アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｎ−Ｃ１−３アルキル、アミノ、並びにモノ−及びジ−（Ｃ１−３アルキル）アミノから選択される１ないし４個の基である］
の化合物及びその薬学的に許容される塩。
【請求項２】
Ｒ１ｂ、Ｙ２、及びＺが、各々Ｈである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
式Ｉａ：
【化３】
［式中、Ｙ１及びＲ１ａは、請求項１に定義の通りである］を有する請求項１の化合物及びその薬学的に許容される塩。
【請求項４】
式Ｉｂ：
【化４】
［式中、Ｙ１及びＲ１ａは、請求項１に定義の通りである］を有する請求項１の化合物及びその薬学的に許容される塩。
【請求項５】
Ｙ１が、−Ｃ（Ｒ３）（Ｒ４）−置換されていてもよいフェニル又は−ＣＨ２Ｏ−置換されていてもよいフェニルであり；及び、（ｉ）Ｒ３及びＲ４のうち一方が、Ｈ若しくはＯＨであり、他方が、Ｈ、−Ｃ１−３アルキル、又は置換されていてもよいフェニルであるか；又は（ｉｉ）Ｒ３、Ｒ４、及びそれらが結合する炭素原子が一緒になって、−Ｃ３−６シクロアルキルを形成するか；又は（ｉｉｉ）Ｒ３及びＲ４が一緒になって、−Ｃ１−３アルキリデンを表す、請求項３に記載の化合物。
【請求項６】
Ｙ１が、１個又は２個のハロゲン原子で置換されていてもよい−Ｃ（Ｒ３）（Ｒ４）−フェニルである、請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ３及びＲ４のうち一方が、Ｈ又はＯＨであり、他方が、Ｈ、−Ｃ１−３アルキル、又は１個若しくは２個のハロゲン原子で置換されていてもよいフェニルである、請求項６に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ３、Ｒ４、及びそれらが結合する炭素原子が一緒になって−Ｃ３−６シクロアルキルを形成する、請求項６に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ３及びＲ４が一緒になって、−Ｃ１−３アルキリデンを表す、請求項６に記載の化合物。
【請求項１０】
［７−（４−ベンジル−［１，２，３］トリアゾール−１−イル）−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［１，２−ａ］インドール−１０−イル］−酢酸；
｛７−［４−（４−メトキシ−フェニル）−［１，２，３］トリアゾール−１−イル］−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［１，２−ａ］インドール−１０−イル｝−酢酸；
［７−（５−ベンジル−［１，２，３］トリアゾール−１−イル）−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［１，２−ａ］インドール−１０−イル］−酢酸；
（７−｛５−［（２，６−ジクロロフェノキシ）メチル］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル｝−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［１，２−ａ］インドール−１０−イル）酢酸；
（７−｛５−［１−（４−フルオロ−フェニル）−１−ヒドロキシ−エチル］−［１，２，３］トリアゾール−１−イル｝−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［１，２−ａ］インドール−１０−イル）−酢酸；
｛７−［５−（１−フェニル−シクロペンチル）−［１，２，３］トリアゾール−１−イル］−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［１，２−ａ］インドール−１０−イル｝−酢酸；
［７−（５−ベンジル−［１，２，３］トリアゾール−１−イル）−４−フルオロ−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［１，２−ａ］インドール−１０−イル］−酢酸；
｛４−フルオロ−７−［５−（４−フルオロベンジル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−１−イル］−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［１，２−ａ］インドール−１０−イル｝−酢酸；
｛（７Ｒ）−４−フルオロ−７−［５−（４−フルオロベンジル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−１−イル］−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［１，２−ａ］インドール−１０−イル｝−酢酸；
［３−（５−ベンジル−［１，２，３］トリアゾール−１−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−カルバゾール−９−イル］−酢酸；
｛７−［４−（４−フルオロ−フェニル）−［１，２，３］トリアゾール−１−イル］−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［１，２−ａ］インドール−１０−イル｝−酢酸；
｛７−［４−（４−メタンスルホニルアミノ−ブチル）−［１，２，３］トリアゾール−１−イル］−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［１，２−ａ］インドール−１０−イル｝−酢酸；
｛７−［４−（１−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−［１，２，３］トリアゾール−１−イル］−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［１，２−ａ］インドール−１０−イル｝−酢酸；
｛７−［４−（１−ヒドロキシ−１−フェニル−エチル）−［１，２，３］トリアゾール−１−イル］−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［１，２−ａ］インドール−１０−イル｝−酢酸；
［７−（４−フェノキシメチル−［１，２，３］トリアゾール−１−イル）−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［１，２−ａ］インドール−１０−イル］−酢酸；
｛７−［４−（４−メタンスルホニル−フェニル）−［１，２，３］トリアゾール−１−イル］−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［１，２−ａ］インドール−１０−イル｝−酢酸；
（７−｛４−［４−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−フェニル］−［１，２，３］トリアゾール−１−イル｝−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［１，２−ａ］インドール−１０−イル）−酢酸；
｛７−［４−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−［１，２，３］トリアゾール−１−イル］−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［１，２−ａ］インドール−１０−イル｝酢酸；
［７−（４−ナフタレン−１−イル−［１，２，３］トリアゾール−１−イル）−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［１，２−ａ］インドール−１０−イル］−酢酸；
｛７−［４−（４−ジメチルアミノ−フェニル）−［１，２，３］トリアゾール−１−イル］−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［１，２−ａ］インドール−１０−イル｝−酢酸；
｛７−［５−（４−フルオロ−フェニル）−［１，２，３］トリアゾール−１−イル］−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［１，２−ａ］インドール−１０−イル｝−酢酸；
［７−（５−フェノキシメチル−［１，２，３］トリアゾール−１−イル）−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［１，２−ａ］インドール−１０−イル］−酢酸；
（７−｛５−［（４−ブロモフェニル）−ヒドロキシ−メチル］−［１，２，３］トリアゾール−１−イル｝−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［１，２−ａ］インドール−１０−イル）−酢酸；
４−［３−（１０−カルボキシメチル−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［１，２−ａ］インドール−７−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
［７−（５−シクロヘキシル−［１，２，３］トリアゾール−１−イル）−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［１，２−ａ］インドール−１０−イル］−酢酸；
｛７−［５−（９−ヒドロキシ−９Ｈ−フルオレン−９−イル）−［１，２，３］トリアゾール−１−イル］−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［１，２−ａ］インドール−１０−イル｝−酢酸；
（７−｛５−［１−（４−フルオロフェニル）−ビニル］−［１，２，３］トリアゾール−１−イル｝−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［１，２−ａ］インドール−１０−イル）−酢酸；
（７−｛（Ｒ）−５−［ビス−（４−フルオロフェニル）−ヒドロキシ−メチル］−［１，２，３］トリアゾール−１−イル｝−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［１，２−ａ］インドール−１０−イル）−酢酸；
｛（Ｒ）−７−［５−（４−フルオロベンジル）−［１，２，３］トリアゾール−１−イル］−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［１，２−ａ］インドール−１０−イル｝−酢酸；
｛（Ｒ）−７−［５−（１−フェニルエチル）−［１，２，３］トリアゾール−１−イル］−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［１，２−ａ］インドール−１０−イル｝−酢酸；
（（Ｒ）−７−｛５−［ビス−（４−フルオロフェニル）−メチル］−［１，２，３］トリアゾール−１−イル｝−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［１，２−ａ］インドール−１０−イル）−酢酸；
（（Ｒ）−７−｛５−［１−（４−フルオロフェニル）−１−ヒドロキシエチル］−［１，２，３］トリアゾール−１−イル｝−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［１，２−ａ］インドール−１０−イル）−酢酸；
｛４−フルオロ−７−［５−（１−フェニル−エチル）−［１，２，３］トリアゾール−１−イル］−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［１，２−ａ］インドール−１０−イル｝−酢酸；
｛７−［５−（３，４−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］−４−フルオロ−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［１，２−ａ］インドール−１０−イル｝酢酸；
｛７−［５−（４−クロロベンジル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］−４−フルオロ−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［１，２−ａ］インドール−１０−イル｝酢酸；及び
｛７−［５−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−フェニルエチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［１，２−ａ］インドール−１０−イル｝酢酸
からなる群から選択される化合物及びその薬学的に許容される塩。
【請求項１１】
［７−（５−ベンジル−［１，２，３］トリアゾール−１−イル）−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［１，２−ａ］インドール−１０−イル］−酢酸；
（７−｛５−［１−（４−フルオロフェニル）−１−ヒドロキシ−エチル］−［１，２，３］トリアゾール−１−イル｝−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［１，２−ａ］インドール−１０−イル）−酢酸；
｛７−［５−（１−フェニル−シクロペンチル）−［１，２，３］トリアゾール−１−イル］−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［１，２−ａ］インドール−１０−イル｝−酢酸；
［７−（５−ベンジル−［１，２，３］トリアゾール−１−イル）−４−フルオロ−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［１，２−ａ］インドール−１０−イル］−酢酸；
｛４−フルオロ−７−［５−（４−フルオロ−ベンジル）−［１，２，３］トリアゾール−１−イル］−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［１，２−ａ］インドール−１０−イル｝−酢酸；
｛（７Ｒ）−４−フルオロ−７−［５−（４−フルオロベンジル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−１−イル］−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［１，２−ａ］−インドール−１０−イル｝−酢酸；
（７−｛５−［１−（４−フルオロフェニル）−ビニル］−［１，２，３］トリアゾール−１−イル｝−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［１，２−ａ］インドール−１０−イル）−酢酸；
（７−｛（Ｒ）−５−［ビス−（４−フルオロフェニル）−ヒドロキシ−メチル］−［１，２，３］トリアゾール−１−イル｝−６，７，８，９−テトラヒドロ−ピリド［１，２−ａ］インドール−１０−イル）−酢酸；
｛（Ｒ）−７−［５−（４−フルオロベンジル）−［１，２，３］トリアゾール−１−イル］−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［１，２−ａ］インドール−１０−イル｝−酢酸；
｛（Ｒ）−７−［５−（１−フェニルエチル）−［１，２，３］トリアゾール−１−イル］−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［１，２−ａ］インドール−１０−イル｝−酢酸；
（（Ｒ）−７−｛５−［ビス−（４−フルオロフェニル）−メチル］−［１，２，３］トリアゾール−１−イル｝−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［１，２−ａ］−インドール−１０−イル）−酢酸；
（（Ｒ）−７−｛５−［１−（４−フルオロフェニル）−１−ヒドロキシエチル］−［１，２，３］トリアゾール−１−イル｝−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［１，２−ａ］インドール−１０−イル）−酢酸；及び
｛４−フルオロ−７−［５−（１−フェニルエチル）−［１，２，３］トリアゾール−１−イル］−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［１，２−ａ］インドール−１０−イル｝−酢酸；
からなる群から選択される化合物及びその薬学的に許容される塩。
【請求項１２】
治療上有効な量の請求項１に記載の化合物及び薬学的に許容される担体を含む、医薬組成物。
【請求項１３】
第２の活性成分をさらに含む、請求項１２に記載の医薬組成物。
【請求項１４】
前記の第２の成分が、ロイコトリエンモディファイヤーである、請求項１３に記載の医薬組成物。
【請求項１５】
前記の第２の成分が、モンテルカスト、プランルカスト、及びザフィルルカスト並びにそれらの薬学的に許容される塩から選択されるロイコトリエン受容体アンタゴニスト、である、請求項１３に記載の医薬組成物。
【請求項１６】
ＣＲＴＨ２媒介性疾患の治療又は予防のための医薬の製造における、請求項１に記載の化合物の使用。
【図１】
【図２】
【図３】
【図４】
【図２】
【図３】
【図４】
【公表番号】特表２０１２−５１７４８４（Ｐ２０１２−５１７４８４Ａ）
【公表日】平成２４年８月２日（２０１２．８．２）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１１−５５０３３１（Ｐ２０１１−５５０３３１）
【出願日】平成２２年２月１９日（２０１０．２．１９）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２０１０／０２４７１３
【国際公開番号】ＷＯ２０１０／０９９０３９
【国際公開日】平成２２年９月２日（２０１０．９．２）
【出願人】（３９００２３５２６）メルク・シャープ・エンド・ドーム・コーポレイション (924)
【出願人】（３０５０４２０５７）メルク カナダ インコーポレイテッド (99)
【氏名又は名称原語表記】ＭＥＲＣＫ ＣＡＮＡＤＡ ＩＮＣ．
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２４年８月２日（２０１２．８．２）
【国際特許分類】
【出願日】平成２２年２月１９日（２０１０．２．１９）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２０１０／０２４７１３
【国際公開番号】ＷＯ２０１０／０９９０３９
【国際公開日】平成２２年９月２日（２０１０．９．２）
【出願人】（３９００２３５２６）メルク・シャープ・エンド・ドーム・コーポレイション (924)
【出願人】（３０５０４２０５７）メルク カナダ インコーポレイテッド (99)
【氏名又は名称原語表記】ＭＥＲＣＫ ＣＡＮＡＤＡ ＩＮＣ．
【Ｆターム（参考）】
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