説明

CXCR7調節活性を備えたテンプレート固定ペプチド模倣体

一般式(I)


[式中、単一要素TまたはPは、カルボニル(C=O)付着部位から時計回り方向での次の要素の窒素(N)に接続されたα-アミノ酸残基である。]の新規なテンプレート固着β-U字型ペプチド模倣体。ここで、前記要素は、連鎖中のそれらの位置に依存するが、明細書に定義されており、及び、請求項はレセプタCXCR7に作用する特性を有する。従って、これらのβ-U字型のペプチド模倣体は、皮膚科学的病気、代謝病、炎症性疾患、繊維症疾病、感染症、神経学的疾病、心疾患、呼吸器疾患、胃腸管疾患、泌尿器科学的疾病、オフタルミン酸疾病、口腔病学的疾病、血液病および癌の領域の疾病若しくは症状の治療若しくは予防、または幹細胞の動員に役立つことができる。


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【特許請求の範囲】
【請求項1】
一般式(I):

の化合物であって、
ここで、単一要素TまたはPは、一方の方向にカルボニル(C=O)付着部位から次のいずれかの要素の窒素(N)に接続され、ここで、一つは:
T1が、式:






の一つのα-アミノ酸残基であり、および
T2が、式:




の一つのα-アミノ酸残基であり、または、
T1は、式:




の一つのα-アミノ酸残基であり、および
T2 は上記式AA11からAA17の一つのα-アミノ酸残基、または、式:







の一つのα-アミノ酸残基であり、
P1、P3 および P4 は独立に
-NR1CH(R29)CO-;-NR1CH(R30)CO-;または-NR1CH(R31)CO-であり;
P2 は式:


の一つのα-アミノ酸残基であって、
Aは O;NR17;S;SO;またはSO2であり;
Xは OH;NH2;OR16;NR1R16;またはNR17R18であり;
Yは NH2; F; OR16; NR1R16;またはNR17R18であり;
R1、R2およびR3は独立に
H;CF3;低級アルキル;低級アルケニル;アリール低級アルキル; またはヘテロアリール低級アルキルであり;
R4、R5、R6、R7およびR8 は独立に
H;F; CF3;低級アルキル; 低級アルケニル;シクロアルキル; ヘテロシクロアルキル;アリール; ヘテロアリール;アリール低級アルキル; ヘテロアリール低級アルキル;-(CHR15)oOR17; -(CHR15)oSR17; -(CHR15)oNR17R18; -(CHR15)oOCONR17R18; -(CHR15)oNR1CONR17R18; -(CHR15)oNR1COR17; -(CHR15)oCOOR17; -(CHR15)oCONR17R18; -(CHR15)oPO(OR1)2; -(CHR15)oSO2R17; -(CHR15)oNR1SO2R17; -(CHR15)oSO2NR17R18; -(CR1R15)oR35;または-(CHR1)nO(CHR2)mR35であり; または
R4とR2は一緒になって
=O; -(CHR15)p-; -(CH2)nO(CH2)m-; -(CH2)nS(CH2)m-; または -(CH2)nNR1(CH2)m-を形成することができ; または
R4とR5; R5とR6; R6とR7; R7とR8;またはR6とR9は一緒になって:
-(CHR15)p-; -(CH2)nO(CH2)m-; -(CH2)nS(CH2)m-;または-(CH2)nNR1(CH2)m-を形成することができ; または
R4とR5は独立にXであり;
R9、R10、R11およびR12は独立に
H;F; CF3;低級アルキル; 低級アルケニル;シクロアルキル; ヘテロシクロアルキル; アリール;ヘテロアリール;アリール-低級アルキル; ヘテロアリール-低級アルキル; -(CHR15)rOR17; -(CHR15)rSR17; -(CHR15)rNR17R18; -(CHR15)rOCONR17R18; -(CHR15)rNR1CONR17R18; -(CHR15)rNR1COR17; -(CHR15)oCOOR17; -(CHR15)oCONR17R18; -(CHR15)rPO(OR1)2; -(CHR15)rSO2R17; -(CHR15)rNR1SO2R17; -(CHR15)rSO2NR17R18; -(CR1R15)oR35; または-(CHR1)rO(CHR1)oR35であり;または
R11およびR12は一緒になって
=O;または=NR1を形成することができ;
R13およびR14は独立に
H; F; Cl; Br; CF3; OCF3; OCHF2; CN; NO2; 低級アルキル;低級アルケニル; アリール; ヘテロアリール; アリール-低級アルキル;ヘテロアリール-低級アルキル; -(CHR15)oOR17; -(CHR15)oSR17; -(CHR15)oNR17R18; -(CHR15)oOCONR17R18; -(CHR15)oNR1CONR17R18; -(CHR15)oNR1COR17; -(CHR15)oCOOR17; -(CHR15)oCONR17R18; -(CHR15)oPO(OR1)2; -(CHR15)oSO2R17; -(CHR15)oNR1SO2R17; -(CHR15)oSO2NR17R18; -(CR1R15)oR35;または-(CHR1)rO(CHR1)oR35であり;
R15は、H; F; CF3; 低級アルキル;低級アルケニル; シクロアルキル; ヘテロシクロアルキル; シクロアルキル-低級アルキル; ヘテロシクロアルキル-低級アルキル; アリール; ヘテロアリール; アリール-低級アルキル; ヘテロアリール-低級アルキル; -(CHR1)oOR17; -(CHR1)oSR17; -(CHR1)oNR17R18; -(CHR1)oNR20C(=NR19)NR17R18; -(CHR1)oCOOR17; -(CHR1)oCONR17R18; -(CHR1)oSO2R17; または -(CHR1)oSO2NR17R18であり;
R16は、CF3;低級アルキル;低級アルケニル; シクロアルキル; ヘテロシクロアルキル;シクロアルキル-低級アルキル; ヘテロシクロアルキル-低級アルキル; アリール; ヘテロアリール; アリール-低級アルキル; ヘテロアリール-低級アルキル; シクロアルキル-アリール; ヘテロシクロアルキル-アリール; シクロアルキル-ヘテロアリール;ヘテロシクロアルキル-ヘテロアリール; アリール-シクロアルキル; アリール-ヘテロシクロアルキル; ヘテロアリール-シクロアルキル; ヘテロアリール-ヘテロシクロアルキル; -(CHR1)sOR17; -(CHR1)sSR17; -(CHR1)sNR17R18; -(CHR1)oCOR17;
-(CHR1)oCOOR17; -(CHR1)oCONR17R18;または-(CHR1)oSO2R17であり;
R17、R18、R19およびR20は独立に
H; 低級アルキル; 低級アルケニル; 低級アルコキシ; シクロアルキル; ヘテロシクロアルキル; シクロアルキル-低級アルキル; ヘテロシクロアルキル-低級アルキル; アリール; ヘテロアリール; アリール-低級アルキル; ヘテロアリール-低級アルキル; シクロアルキル-アリール; ヘテロシクロアルキル-アリール; シクロアルキル-ヘテロアリール;ヘテロシクロアルキル-ヘテロアリール; アリール-シクロアルキル; アリール-ヘテロシクロアルキル; ヘテロアリール-シクロアルキル; またはヘテロアリール-ヘテロシクロアルキルであり; または
構造の要素 -NR17R18および-NR19R20は独立して次のものを形成することができ:
ヘテロシクロアルキル;アリール-ヘテロシクロアルキル; またはヘテロアリール-ヘテロシクロアルキル;
または式のうちの一つのグループ




ここで、Z、Z’およびZ’’は独立に
-CR39;またはNを表し;
R21、R22、R23およびR24は独立に
H; F; CF3; 低級アルキル; 低級アルケニル; シクロアルキル; ヘテロシクロアルキル; アリール; ヘテロアリール; アリール-低級アルキル; ヘテロアリール-低級アルキル; -(CHR1)oOR17; -(CHR1)oSR17; -(CHR1)oNR2R17; -(CHR1)oOCONR2R17; -(CHR1)oNR2CONR3R17; -(CHR1)oNR2COR17; -(CHR1)oCOOR17; -(CHR1)oCONR2R17; -(CHR1)oPO(OR2)2; -(CHR1)oSO2R17; -(CHR1)oNR2SO2R17; -(CHR1)oSO2NR2R17; -(CR1R2)oR38;または-(CHR1)nO(CHR2)mR38であり;
R25およびR26は独立に
H; F; CF3; 低級アルキル; 低級アルケニル; シクロアルキル; ヘテロシクロアルキル; アリール; ヘテロアリール; アリール-低級アルキル; ヘテロアリール低級アルキル; -(CHR1)rOR17; -(CHR1)rSR17; -(CHR1)rNR2R17; -(CHR1)rOCONR2R17; -(CHR1)rNR2CONR3R17; -(CHR1)rNR2COR17; -(CHR1)oCOOR17; -(CHR1)oCONR2R17; -(CHR1)rPO(OR2)2; -(CHR1)rSO2R17; -(CHR1)rNR2SO2R17; -(CHR1)rSO2NR2R17; -(CR1R2)oR38;または-(CHR1)rO(CHR2)oR38であり;
R27は、H; F; Cl; Br; CF3; OCF3; OCHF2; CN; NO2; 低級アルキル; 低級アルケニル; アリール; ヘテロアリール; アリール-低級アルキル;ヘテロアリール-低級アルキル; -(CHR1)oOR17; -(CHR1)oSR17; -(CHR1)oNR2R17; -(CHR1)oOCONR2R17; -(CHR1)oNR2CONR3R17; -(CHR1)oNR2COR17; -(CHR1)oCOOR17; -(CHR1)oCONR2R17; -(CHR1)oPO(OR2)2; -(CHR1)oSO2R17; -(CHR1)oNR2SO2R17; -(CHR1)oSO2NR2R17; -(CR1R2)oR38;または-(CHR1)rO(CHR2)oR38であり;
R29は、H; アルキル; アルケニル; シクロアルキル-低級アルキル;ヘテロシクロアルキル-低級アルキル; -(CHR4)oOR17; -(CHR4)oSR17;または-(CHR4)rNR17R18であり;
R30は、-(CR1R4)nR35; -(CH2)nO(CH2)mR35; -(CH2)nS(CH2)mR35;または-(CH2)nNR1(CH2)mR35であり;
R31は、アルキル; アルケニル; -(CR1R15)qNR17R18; -(CR1R15)qNR2R16; -(CR1R15)qNR17R32; -(CR1R15)qNR17COR18; -(CH2)qC(=NR15)NR17R18; -(CH2)qC(=NOR19)NR17R18; -(CH2)qC(=NNR17R18)NR19R20; -(CR1R15)qNR20C(=NR19)NR17R18; -(CR1R15)qN=C(NR17R18)NR19R20; -(CR1R15)qOR17; -(CR1R15)qOR32; -(CR1R15)qSR17; -(CR1R15)qSO2R17; -(CR1R15)qNR17SO2R18; -(CR1R15)qSO2NR2R16; -(CR1R15)qSO2NR17R18; -(CR1R15)qNR19SO2NR17R18; -(CR1R15)qPO(OR2)2; -(CH2)nO(CH2)mNR17R18; -(CH2)nO(CH2)mC(=NR19)NR17R18; -(CH2)nO(CH2)mC(=NOR19)NR17R18; -(CH2)nO(CH2)mC(=NNR17R18)NR19R20; -(CH2)nO(CH2)mNR20C(=NR19)NR17R18; -(CH2)nO(CH2)mN=C(NR17R18)NR19R20; -(CH2)nS(CH2)mNR17R18; -(CH2)nS(CH2)mC(=NR19)NR17R18; -(CH2)nS(CH2)mC(=NOR19)NR17R18; -(CH2)nS(CH2)mC(=NNR17R18)NR19R20; -(CH2)nS(CH2)mNR20C(=NR19)NR17R18; -(CH2)nS(CH2)mN=C(NR17R18)NR19R20; -(CR1R15)qCOOR17; -(CR1R15)qCONR17R18;または-(CR1R15)qCOR33であり;
R32は、-COR29; -COR30; -CO(CR1R15)oR17; -CO(CR1R15)oOR17; -CO(CR1R15)oNR17R18; -CO(CR1R15)oNR2R16; -CO(CR1R29)NR17R18; -CO(CR1R30)NR17R18; -CO(CR1R34)NR17R18; -CO(CHR1)oCONR17R18; -CO(CHR1)oCONR17SO2R18; -CO(CR1R15)oNR17SO2R18; -CONR1(CHR17)nNR2(CHR15)mR16; -CO(CHR17)nO(CHR15)mR16; -CONR1(CHR17)nO(CHR15)mR16; -SO2R29; -SO2R30; -SO2(CR1R15)oR17;または-SO2(CR1R15)oNR17R18であり;
R33は、-NR1C(R2)(R29)COOR17; -NR1C(R2)(R29)CONR17R18; -NR1C(R2)(R30)COOR17; -NR1C(R2)(R30)CONR17R18; -NR1C(R2)(R34)COOR17;または-NR1C(R2)(R34)CONR17R18であり;
R34は、-(CR1R15)qNR17R18; -(CH2)qC(=NR19)NR17R18; -(CH2)qC(=NOR19)NR17R18; -(CH2)qC(=NNR17R18)NR19R20; -(CR1R15)qNR2C(=NR19)NR17R18; -(CR1R15)qN=C(NR17R18)NR19R20; -(CR1R15)qOR17; -(CR1R15)qSR17; -(CR1R15)qSO2R17; -(CR1R15)qNR17SO2R18; -(CR1R15)qSO2NR1R16; -(CR1R15)qSO2NR17R18; -(CR1R15)qNR2SO2NR17R18; -(CR1R15)qPO(OR1)2; -(CH2)nO(CH2)mNR17R18; -(CH2)nO(CH2)mC(=NR19)NR17R18; -(CH2)nO(CH2)mC(=NOR19)NR17R18; -(CH2)nO(CH2)mC(=NNR17R18)NR19R20; -(CH2)nO(CH2)mNR20C(=NR19)NR17R18; -(CH2)nO(CH2)mN=C(NR17R18)NR19R20; -(CH2)nS(CH2)mNR17R18; -(CH2)nS(CH2)mC(=NR19)NR17R18;
-(CH2)nS(CH2)mC(=NOR19)NR17R18; -(CH2)nS(CH2)mC(=NNR17R18)NR19R20; -(CH2)nS(CH2)mNR20C(=NR19)NR17R18; -(CH2)nS(CH2)mN=C(NR17R18)NR19R20; -(CR1R15)qCOOR17;または-(CR1R15)qCONR17R18であり;
R35は、式:


の一つのアリール基、または、式:








の一つのヘテロアリール基であり、
R36およびR37は独立に
H; F; Cl; Br; CF3; OCF3; OCHF2; CN; NO2; 低級アルキル; 低級アルケニル; アリール; ヘテロアリール; アリール-低級アルキル; ヘテロアリール-低級アルキル; -(CH2)oR38; -(CH2)oOR17; -O(CH2)oR38; -(CH2)oSR17; -(CH2)oNR17R18; -(CH2)oOCONR17R18; -(CH2)oNR1CONR17R18; -(CH2)oNR1COR17; -(CH2)oCOOR17; -(CH2)oCONR17R18; -(CH2)oPO(OR1)2; -(CH2)oSO2R16;または-(CH2)oCOR17であり;
R38は、式:


のアリール基であり、
R39、R40およびR41は独立に
H; F; Cl; Br; OH; NH2; NO2; CN; CF3; OCHF2; OCF3; -NR1R17; -(CH2)oCOOR17; -(CH2)oCONR1R17; 低級アルキル; 低級アルコキシ; または低級アルケニルであり;
R42 は、H; 低級アルキル; またはアリール-低級アルキルであり;
nおよびmは独立に、n+m6の条件下で、0-5の整数であり;
oは0-4であり; pは2-6であり; qは1-6であり; rは1-3であり; sは0-4である化合物、および、薬学的に許容し得るその塩。
【請求項2】
請求項1において、R16がCF3; 低級アルキル; 低級アルケニル; シクロアルキル; ヘテロシクロアルキル; シクロアルキル-低級アルキル; ヘテロシクロアルキル-低級アルキル; アリール; ヘテロアリール; アリール-低級アルキル; ヘテロアリール-低級アルキル;
-(CHR1)sOR17; -(CHR1)sSR17; -(CHR1)sNR17R18; -(CHR1)oCOR17; -(CHR1)oCOOR17; -(CHR1)oCONR17R18; または-(CHR1)oSO2R17であり;
R17、R18、R19およびR20が独立に
H; 低級アルキル; 低級アルケニル; 低級アルコキシ; シクロアルキル; ヘテロシクロアルキル; シクロアルキル-低級アルキル; ヘテロシクロアルキル-低級アルキル; アリール; ヘテロアリール; アリール基-低級アルキル; またはヘテロアリール-低級アルキル; または
構造の要素 -NR17R18および-NR19R20は独立して
ヘテロシクロアルキル; アリール-ヘテロシクロアルキル; またはヘテロアリール-ヘテロシクロアルキル;
または上記の式C1〜C8のうちの一つの基; を形成することができ;
R31は、アルキル; アルケニル; -(CR1R15)qNR17R18; -(CR1R15)qNR2R16; -(CR1R15)qNR17COR18; -(CH2)qC(=NR15)NR17R18; -(CR1R15)qNR20C(=NR19)NR17R18; -(CR1R15)qOR17; -(CR1R15)qSR17; -(CR1R15)qSO2R17; -(CR1R15)qNR17SO2R18; -(CR1R15)qSO2NR2R16; -(CR1R15)qSO2NR17R18; -(CH2)nO(CH2)mNR17R18; -(CH2)nO(CH2)mC(=NR19)NR17R18; -(CH2)nO(CH2)mNR20C(=NR19)NR17R18; -(CH2)nS(CH2)mNR17R18; -(CH2)nS(CH2)mNR20C(=NR19)NR17R18; -(CR1R15)qCONR17R18; または-(CR1R15)qCOR33であり;
s は2-4である、
請求項1に記載の化合物およびその薬学的に許容し得る塩。
【請求項3】
請求項1において、
T1が、DPro; DPip; DTic; DTiq; DOic; DAzt; DPro((3R)OH); DPro((3S)OH); DPro((3R)NH2); DPro((3S)NH2); DPro((4R)OH); DPro((4S)OH); DPro((4R)NH2); DPro((4S)NH2); DPro((4S)NHBz);またはDMorであり;
T2が、Thr; alloThr; Ser; hSer; Pro((3R)OH); Pro((3S)OH); Hyp(Bn); (4S)-Hyp(Bn); Pro((3R)NH2); Pro((3S)NH2); Pro((4R)NH2); Pro((4S)NH2); Pro((4S)F); Pro((4S)NHBz); またはMorであり; または
T1DPro((3R)OH); DPro((3S)OH); DPro((3R)NH2); DPro((3S)NH2); DPro((4R)NH2); DPro((4S)NH2); DPro((4S)NHBz);またはDMorであるときは、
T2はさらに、
Pro; Pip; Tic; Tiq; Oic; またはAztであることができ;
P1、P3およびP4は独立に
Ala; Arg; Asn; Asp; Cit; Cys; Glu; Gln; Gly; His; Ile; Leu; Lys; Met; Orn; Phe; Pro; Ser; Thr; Trp; Tyr; Val; Abu; Agb; Agp; Ala(tBu); Ala(cPr); Ala(2Furyl); Ala(3Furyl); Ala(Ppz); Ala(1Pyraz); Ala(2Quin); Ala(3Quin); Ala(4Quin); Ala(Tet); Azt; Bbta; Bip; Cha; Chg; Dab; Dab(Ac); Dab(cPr); Dab(iPr); Dab(4Me2NPhSO2); Dab(MeOEtNCO); Dab(MePpzCO); Dab(MeSO2); Dab(morphCO); Dab(1Nal); Dab(2Nal); Dap; Dap(CONH2); Dap(MeOEt); Dap((MeOEt)2); Deg; Gly(tBu); hArg; hCha; hCys; hHis; hLys; hPhe; hSer; hSer(Me); hTrp; hTyr; His(Me); His(Bn); Hyp(Bn); (4S)-Hyp(Bn); Hyp(4BrBn); Hyp(3CNBn); Hyp(4CNBn); Hyp(CONHPh); Hyp(Ph); Lys(Ac); Lys(Bz); Lys(cPr); Lys(iPr); Lys(Me); Lys(Nic); Lys((5R)OH); Lys(4Oxa); Met(O2); 1Nal; 2Nal; Nle; Nle(6OBn); OctG; Oic; Orn(cPr); Orn(iPr); 2Pal; 3Pal; 4Pal; Phe(2Cl); Phe(3Cl); Phe(4Cl); Phe(3,4Cl2); Phe(2F); Phe(3F); Phe(4F); Phe(4CN); Phe(4CF3); Phe(4COOMe); Phg; Pip; Pro((4R)Bn); Pro((4S)F); Pro((4S)cHex); Pro(5,5Me2); Ser(Bn); Ser(Me); Thi; alloThr; Thr(Bn); Thz; Thz(5,5Me2); Tic; Tic(7OH); Trp(7Aza); Trp(5Br); Trp(6Br); Trp(6CF3); Trp(5Cl); Trp(6Cl); Trp(5,6Cl); Trp(5OH); Tyr(Bn); Tyr(Me); Tyr(4MeOCOBn); Tyr(Ph); Tyr(4OHPh); Tza; Gln(Alk1); Gln(Alk2); Gln(Alk3); Gln(Alk4); Gln(Alk5); Gln(Alk6); Gln(Alk7); Gln(Alk8); Gln(Alk9); Gln(Alk10); Gln(Alk11); Gln(Alk12); Gln(Alk13); Gln(Alk14); Gln(Alk15); Gln(Alk16); Gln(Alk17); Gln(Alk18); Gln(Alk19); Gln(Alk20); Gln(Alk21); Gln(Alk22); Gln(Alk23); Gln(Alk24); Gln(Alk25); Gln(Alk26); Gln(Alk27); Gln(Alk28); Gln(Alk29); Gln(Alk30); Gln(Alk31); Gln(Alk32); Gln(Alk33); Gln(Alk34); Glu(cN1); Glu(cN2); Glu(cN3); Glu(cN4); Glu(cN5); Glu(cN6); Glu(cN7); Glu(cN8); Glu(cN9); Glu(cN10); Glu(cN11); Glu(cN12); Glu(cN13); Glu(cN14); Glu(cN15); Glu(cN16); Glu(cN17); Lys(Ar1); Lys(Ar2); Lys(Ar3); Lys(Ar4); Lys(Ar5); Lys(Ar6); Lys(Ar7); Lys(Ar8); Lys(Ar9); Lys(Ar10); Lys(Ar11); Lys(Ar12); Orn(Ar1); Orn(Ar2); Orn(Ar3); Orn(Ar4); Orn(Ar5); Orn(Ar6); Orn(Ar7); Orn(Ar8); Orn(Ar9); Orn(Ar10); Orn(Ar11); Orn(Ar12); Dab(Ar1); Dab(Ar2); Dab(Ar3); Dab(Ar4); Dab(Ar5); Dab(Ar6); Dab(Ar7); Dab(Ar8); Dab(Ar9); Dab(Ar10); Dab(Ar11); Dab(Ar12); Dab(S1); Dab(S2); Dab(S3); Dab(S4); Dab(S5); Dab(S6); Dab(S7); Dab(S8); Dab(S9); Dab(S10); Dab(S11); Dab(S12); Dab(S13); Dab(S14); Dab(S15); Dab(S16); Dab(S17); Dab(S18); Dab(A1); Dab(A2); Dab(A3); Dab(A4); Dab(A5); Dab(A6); Dab(A7); Dab(A8); Dab(A9); Dab(A10); Dab(A11); Dab(A12); Dab(A13); Dab(A14); Dab(A15); Dab(A16); Dab(A17); Dab(A18); Dab(A19); Dab(A20); Dab(A21); Dab(A22); Dab(A23); Dab(A24); Dab(A25); Dab(A26); Dab(A27); Dab(A28); Dab(A29); Dab(A30); Dab(A31); Dab(A32); Dab(A33); Dab(A34); Dab(A35); Dab(A36); Dab(A37); Dab(A38); Dab(A39); Dab(A40); Dab(A41); Dab(A42); Dab(A43); Dab(A44); Dab(A45); Dab(A46); Dab(A47); Dab(A48); Dab(A49); Dab(A50); Dab(A51); Dab(A52); Dab(A53); Dab(A54); Dab(A55); Orn(A1); Orn(A2); Orn(A3); Orn(A4); Orn(A5); Orn(A6); Orn(A7); Orn(A8); Orn(A9); Orn(A10); Orn(A11); Orn(A12); Orn(A13); Orn(A14); Orn(A15); Orn(A16); Orn(A17); Orn(A18); Orn(A19); Orn(A20); Orn(A21); Orn(A22); Orn(A23); Orn(A24); Orn(A25); Orn(A26); Orn(A27); Orn(A28); Orn(A29); Orn(A30); Orn(A31); Orn(A32); Orn(A33); Orn(A34); Orn(A35); Orn(A36); Orn(A37); Orn(A38); Orn(A39); Orn(A40); Orn(A41); Orn(A42); Orn(A43); Orn(A44); Orn(A45); Orn(A46); Orn(A47); Orn(A48); Orn(A49); Orn(A50); Orn(A51); Orn(A52); Orn(A53); Orn(A54); Orn(A55); Orn(A56); Asn(Alk1); Asn(Alk2); Asn(Alk3); Asn(Alk4); Asn(Alk5); Asn(Alk6); Asn(Alk7); Asn(Alk8); Asn(Alk9); Asn(Alk10); Asn(Alk11); Asn(Alk12); Asn(Alk13); Asn(Alk14); Asn(Alk15); Asn(Alk16); Asn(Alk17); Asn(Alk18); Asn(Alk19); Asn(Alk20); Asn(Alk21); Asn(Alk22); Asn(Alk23); Asn(Alk24); Asn(Alk25); Asn(Alk26); Asn(Alk27); Asn(Alk28); Asn(Alk29); Asn(Alk30); Asn(Alk31); Asn(Alk32); Asn(Alk33); Asn(Alk34); Asp(cN1); Asp(cN2); Asp(cN3); Asp(cN4); Asp(cN5); Asp(cN6); Asp(cN7); Asp(cN8); Asp(cN9); Asp(cN10); Asp(cN11); Asp(cN12); Asp(cN13); Asp(cN14); Asp(cN15); Asp(cN16); Asp(cN17); Dap(Ar1); Dap(Ar2); Dap(Ar3); Dap(Ar4); Dap(Ar5); Dap(Ar6); Dap(Ar7); Dap(Ar8); Dap(Ar9); Dap(Ar10); Dap(Ar11); Dap(Ar12); Dap(S1); Dap(S2); Dap(S3); Dap(S4); Dap(S5); Dap(S6); Dap(S7); Dap(S8); Dap(S9); Dap(S10); Dap(S11); Dap(S12); Dap(S13); Dap(S14); Dap(S15); Dap(S16); Dap(S17); Dap(S18); Dap(A1); Dap(A2); Dap(A3); Dap(A4); Dap(A5); Dap(A6); Dap(A7); Dap(A8); Dap(A9); Dap(A10); Dap(A11); Dap(A12); Dap(A13); Dap(A14); Dap(A15); Dap(A16); Dap(A17); Dap(A18); Dap(A19); Dap(A20); Dap(A21); Dap(A22); Dap(A23); Dap(A24); Dap(A25); Dap(A26); Dap(A27); Dap(A28); Dap(A29); Dap(A30); Dap(A31); Dap(A32); Dap(A33); Dap(A34); Dap(A35); Dap(A36); Dap(A37); Dap(A38); Dap(A39); Dap(A40); Dap(A41); Dap(A42); Dap(A43); Dap(A44); Dap(A45); Dap(A46); Dap(A47); Dap(A48); Dap(A49); Dap(A50); Dap(A51); Dap(A52); Dap(A53); Dap(A54); またはDap(A55)であり;
P2は、DArg; DhArg; DAgb; DLys; DOrn; DCit; DThr; DDab; DDab; DPhe; DPhe(4CF3); DTrp; DHis; DTyr; D2Pal; D3Pal; D4Pal; DLys(Ar1); DLys(Ar2); DLys(Ar3); DLys(Ar4); DLys(Ar5); DLys(Ar6); DLys(Ar7); DLys(Ar8); DLys(Ar9); DLys(Ar10); DLys(Ar11); DLys(Ar12); DOrn(A41); DOrn(A56); DOrn(Ar1); DOrn(Ar2); DOrn(Ar3); DOrn(Ar4); DOrn(Ar5); DOrn(Ar6); DOrn(Ar7); DOrn(Ar8); DOrn(Ar9); DOrn(Ar10); DOrn(Ar11); DOrn(Ar12); DDab(Ar1); DDab(Ar2); DDab(Ar3); DDab(Ar4); DDab(Ar5); DDab(Ar6); DDab(Ar7); DDab(Ar8); DDab(Ar9); DDab(Ar10); DDab(Ar11); DDab(Ar12); DDap(Ar1); DDap(Ar2); DDap(Ar3); DDap(Ar4); DDap(Ar5); DDap(Ar6); DDap(Ar7); DDap(Ar8); DDap(Ar9); DDap(Ar10); DDap(Ar11); またはDDap(Ar12)である;
請求項1に記載の化合物およびその薬学的に許容し得る塩。
【請求項4】
請求項1において、
T1は、DPro; DPip; DTic; DTiq; DOic; DAzt; DPro((3R)OH); DPro((3S)OH); DPro((3R)NH2); DPro((3S)NH2); DPro((4R)OH); DPro((4S)OH); DPro((4R)NH2); DPro((4S)NH2); DPro((4S)NHBz); またはDMorであり;
T2は、Thr; alloThr; Ser; hSer; Pro((3R)OH); Pro((3S)OH); Hyp(Bn); (4S)-Hyp(Bn); Pro((3R)NH2); Pro((3S)NH2); Pro((4R)NH2); Pro((4S)NH2); Pro((4S)F); Pro((4S)NHBz); またはMorであり; または
T1DPro((3R)OH); DPro((3S)OH); DPro((3R)NH2); DPro((3S)NH2); DPro((4R)NH2); DPro((4S)NH2); DPro((4S)NHBz); またはDMorであるときに、
T2は更に、
Pro; Pip; Tic; Tiq; Oic; またはAztであることができ;
P1は、Ile; Nle; Leu; Val; Chg; Cha; Abu; Ala; Ala(cPr); Ala(1Pyraz); Ala(Tet); Trp; 1Nal; 2Nal; Phe; Tyr; 2Pal; 3Pal; 4Pal; Thr; His; Arg; hArg; Agb; Pip; Orn(Ar2); またはOrn(A56)であり;
P2は、DArg; DhArg; DAgb; DLys; DOrn; DCit; DThr; DDab; DDap; DPhe; DTrp; DHis; DTyr; D2Pal; D3Pal; またはD4Palであり;
P3は、Arg; hArg; Agb; Agp; Lys; Orn; Orn(A41); Orn(A56); Orn(Ar2); Orn(Ar4); Orn(Ar7); Cit; Thr; Dab; Dap; Phe; Trp; His; Tyr; またはIleであり、
P4は、Trp; His; Phe; Phe(4CF3); 1Nal; 2Nal; Tyr; Leu; Ile; Arg; hArg; Lys; Dab; Dap; Orn; Orn(A56); またはOrn(Ar7)である;
請求項1に記載の化合物およびその薬学的に許容し得る塩。
【請求項5】
請求項1において、
T1 は、DPro; DPip; DTic; DPro((4S)OH); DPro((4R)NH2); またはDPro((4S)NH2)であり;
T2は、Thr; alloThr; Ser; hSer; Pro((3S)OH); (4S)-Hyp(Bn); Pro((4R)NH2); Pro((4S)NH2); Pro((4S)F); Pro((4S)NHBz); またはMorであり;
P1は、Ile; Nle; Leu; Val; Chg; Cha; Abu; Ala; Trp; 1Nal; Tyr; 3Pal; Thr; His; Arg; hArg; Agb; Pip; Ala(1Pyraz); Ala(Tet); Orn(Ar2); またはOrn(A56)であり;
P2は、DArg; DLys; DOrn; DCit; DThr; DDab; DPhe; DTrp; DHis; またはD3Palであり;
P3は、Arg; hArg; Agb; Agp; Lys; Orn; Orn(A41); Orn(A56); Orn(Ar2); Orn(Ar4); Orn(Ar7); Dab; Trp; またはHisであり;
P4は、Trp; His; Phe; Phe(4CF3); 1Nal; 2Nal; Tyr; Ile; Arg; hArg; Lys; Dab; Orn; Orn(A56); またはOrn(Ar7)である;
請求項1に記載の化合物および薬学的に許容し得るその塩。
【請求項6】
シクロ(-Ile-DArg-Arg-Ile-DPro-Thr-);
シクロ(-Ile-DArg-Arg-Tyr-DPro-Thr-);
シクロ(-Ile-DArg-Lys-Trp-DPro-Thr-);
シクロ(-Ile-DArg-Dab-Trp-DPro-Thr-);
シクロ(-Ile-DDab-Arg-Trp-DPro-Thr-);
シクロ(-Ile-DArg-Arg-Phe-DPro-Thr-);
シクロ(-Ile-DThr-Arg-Trp-DPro-Thr-);
シクロ(-Ile-DArg-Arg-Trp-DPro-hSer-);
シクロ(-Ile-DArg-Arg-Trp-DPro-alloThr-);
シクロ(-1Nal-DArg-Arg-Trp-DPro-Thr-);
シクロ(-Ile-DLys-Arg-Trp-DPro-Thr-);
シクロ(-Ile-DHis-Arg-Trp-DPro-Thr-);
シクロ(-Ile-DCit-Arg-Trp-DPro-Thr-);
シクロ(-Ile-DArg-Arg-Trp-DPip-Thr-);
シクロ(-Ile-DArg-Arg-2Nal-DPro-Thr-);
シクロ(-Ile-DArg-Arg-1Nal-DPro-Thr-);
シクロ(-Ile-DArg-Trp-Arg-DPro-Thr-);
シクロ(-Ile-DArg-Arg-Trp-DPro-Thr-);
シクロ(-Thr-DArg-Trp-Arg-DPro-Thr-);
シクロ(-Trp-DArg-Arg-Trp-DPro-Thr-);
シクロ(-Ile-DArg-Arg-Trp-DPro-Pro((3S)OH)-);
シクロ(-Ile-DArg-Arg-Trp-DPro-Ser-);
シクロ(-Ile-DArg-Agp-Trp-DPro-Thr-);
シクロ(-Ile-DArg-Agb-Trp-DPro-Thr-);
シクロ(-Trp-DPhe-Trp-Arg-DPro((4S)NH2)-Tic-);
シクロ(-Trp-DPhe-Trp-Arg-DPro((4R)NH2)-Tic-);
シクロ(-Ala-DPhe-Trp-Arg-DPro((4R)NH2)-Tic-);
シクロ(-Tyr-DPhe-Trp-Arg-DPro((4R)NH2)-Tic-);
シクロ(-Trp-DPhe-Trp-Orn-DPro((4R)NH2)-Tic-);
シクロ(-Trp-DPhe-Trp-Dab-DPro((4R)NH2)-Tic-);
シクロ(-Trp-DPhe-Trp-Lys-DPro((4R)NH2)-Tic-);
シクロ(-Trp-DPhe-Trp-His-DPro((4R)NH2)-Tic-);
シクロ(-Arg-DPhe-Trp-Arg-DPro((4R)NH2)-Tic-);
シクロ(-Pip-DPhe-Trp-Arg-DPro((4R)NH2)-Tic-);
シクロ(-hArg-DPhe-Trp-Arg-DPro((4R)NH2)-Tic-);
シクロ(-Agb-DPhe-Trp-Arg-DPro((4R)NH2)-Tic-);
シクロ(-3Pal-DPhe-Trp-Arg-DPro((4R)NH2)-Tic-);
シクロ(-Trp-D3Pal-Trp-Arg-DPro((4R)NH2)-Tic-);
シクロ(-Arg-DPhe-Trp-hArg-DPro((4R)NH2)-Tic-);
シクロ(-Arg-DPhe-Trp-Arg-DPro((4S)NH2)-Tic-);
シクロ(-Trp-DPhe-Trp-Arg-DPro((4R)NH2)-Oic-);
シクロ(-Arg-DPhe-Trp-Arg-DPro((4R)NH2)-Oic-);
シクロ(-Trp-DPhe-Trp-Arg-DPro-Pro((4S)F)-);
シクロ(-Trp-DPhe-Trp-Arg-DPro-Pro((4S)NH2)-);
シクロ(-Trp-DPhe-Trp-Arg-DPro-Pro((4R)NH2)-);
シクロ(-Trp-DPhe-Trp-Arg-DPro-Mor-);
シクロ(-Ile-DArg-Arg-Trp-DPro-Mor-);
シクロ(-Arg-DPhe-Trp-Arg-DPro-(4S)-Hyp(Bn)-);
シクロ(-Trp-DPhe-Trp-Arg-DPro((4S)OH)-(4S)-Hyp(Bn)-);
シクロ(-Trp-DPhe-Trp-Arg-DPro((4R)NH2)-(4S)-Hyp(Bn)-);
シクロ(-His-DTrp-His-Trp-DPro- Pro((4S)NHBz)-);
シクロ(-1Nal-DArg-Arg-Trp-DPro-Pro((3S)OH)-);
シクロ(-Ile-DArg-Arg-2Nal-DPro-Pro((3S)OH)-);
シクロ(-Ile-DArg-Arg-Trp-DPip-Pro((3S)OH)-);
シクロ(-Ile-DArg-Arg-Trp-DPro((4S)OH)-Thr-);
シクロ(-Ile-DArg-Arg-Trp-DPro((4R)NH2)-Thr-);
シクロ(-Val-DArg-Arg-Trp-DPro-Thr-);
シクロ(-Abu-DArg-Arg-Trp-DPro-Thr-);
シクロ(-Chg-DArg-Arg-Trp-DPro-Thr-);
シクロ(-Leu-DArg-Arg-Trp-DPro-Thr-);
シクロ(-Nle-DArg-Arg-Trp-DPro-Thr-);
シクロ(-Cha-DArg-Arg-Trp-DPro-Thr-);
シクロ(-Ile-DOrn-Arg-Trp-DPro-Thr-);
シクロ(-Ile-DArg-Orn(A41)-Trp-DPro-Thr-);
シクロ(-Ile-DArg-Orn-Trp-DPro-Thr-);
シクロ(-Ile-DArg-hArg-Trp-DPro-Thr-);
シクロ(-Ile-DArg-Arg-Trp-DTic-Thr-);
シクロ(-Ile-DArg-Orn(Ar2)-Trp-DPro-Thr-);
シクロ(-Ile-DArg-Orn(Ar7)-Trp-DPro-Thr-);
シクロ(-Ile-DArg-Orn(Ar4)-Trp-DPro-Thr-);
シクロ(-Ile-DArg-Orn(A56)-Trp-DPro-Thr-);
シクロ(-Ile-DArg-Arg-Phe(4CF3)-DPro-Thr-);
シクロ(-Trp-DPhe-Trp-Orn(A56)-DPip-Pro((3S)OH)-);
シクロ(-Ala(1Pyraz)-DPhe-Trp-Arg-DPro((4R)NH2)-Tic-);
シクロ(-Ala(Tet)-DPhe-Trp-Arg-DPro((4R)NH2)-Tic-);
シクロ(-Orn(Ar2)-DPhe-Trp-Arg-DPro((4R)NH2)-Tic-);
シクロ(-Orn(A56)-DPhe-Trp-Arg-DPro((4R)NH2)-Tic-);
シクロ(-Trp-DPhe-Trp-Orn(Ar7)-DPro((4R)NH2)-Tic-);
シクロ(-Trp-DPhe-Trp-Orn(A56)-DPro((4R)NH2)-Tiq-);
シクロ(-Trp-DPhe-Trp-Orn(A56)-DPro((4R)NH2)-Tic-);
から選択される請求項1に記載の化合物およびその薬学的に許容し得る塩。
【請求項7】
請求項6において、
シクロ(-Ile-DArg-Arg-Trp-DPip-Thr-);
シクロ(-Ile-DArg-Arg-2Nal-DPro-Thr-);
シクロ(-Ile-DArg-Arg-Trp-DPro-Thr-);
シクロ(-Ile-DArg-Arg-Trp-DPro-Ser-);
シクロ(-Trp-DPhe-Trp-Arg-DPro((4R)NH2)-Tic-);
シクロ(-Trp-DPhe-Trp-Dab-DPro((4R)NH2)-Tic-);
シクロ(-3Pal-DPhe-Trp-Arg-DPro((4R)NH2)-Tic-);
シクロ(-Trp-DPhe-Trp-Arg-DPro((4R)NH2)-Oic-);
シクロ(-Trp-DPhe-Trp-Arg-DPro((4S)OH)-(4S)-Hyp(Bn)-);
シクロ(-Ile-DArg-Arg-Trp-DPip-Pro((3S)OH)-);
シクロ(-Chg-DArg-Arg-Trp-DPro-Thr-);
シクロ(-Ile-DArg-hArg-Trp-DPro-Thr-);
から選択される、請求項6に記載の化合物およびその薬学的に許容し得る塩。
【請求項8】
請求項6において、
シクロ(-Ile-DArg-Orn(Ar2)-Trp-DPro-Thr-);
シクロ(-Ile-DArg-Orn(Ar7)-Trp-DPro-Thr-);
シクロ(-Ile-DArg-Orn(Ar4)-Trp-DPro-Thr-);
シクロ(-Ile-DArg-Orn(A56)-Trp-DPro-Thr-);
シクロ(-Ile-DArg-Arg-Phe(4CF3)-DPro-Thr-);
シクロ(-Trp-DPhe-Trp-Orn(A56)-DPip-Pro((3S)OH)-);
シクロ(-Ala(1Pyraz)-DPhe-Trp-Arg-DPro((4R)NH2)-Tic-);
シクロ(-Ala(Tet)-DPhe-Trp-Arg-DPro((4R)NH2)-Tic-);
シクロ(-Orn(Ar2)-DPhe-Trp-Arg-DPro((4R)NH2)-Tic-);
シクロ(-Orn(Ar56)-DPhe-Trp-Arg-DPro((4R)NH2)-Tic-);
シクロ(-Trp-DPhe-Trp-Orn(Ar7)-DPro((4R)NH2)-Tic-);
シクロ(-Trp-DPhe-Trp-Orn(A56)-DPro((4R)NH2)-Tiq-);
シクロ(-Trp-DPhe-Trp-Orn(A56)-DPro((4R)NH2)-Tic-);
から選択される、請求項6に記載の化合物およびその薬学的に許容し得る塩。
【請求項9】
化学式(I)の中で明示的に規定されない一つ以上のキラル中心に基づいた請求項1の中で定義されるような化学式(I)の化合物のエピマーおよびジアステレオマー。
【請求項10】
治療上作用物質として使用される、特に治療上CXCR7の活動によって媒介されたか維持された疾病または症状に対する作用物質として使用される、請求項1〜9のいずれか一つに記載の化合物。
【請求項11】
CXCR7レセプターに対する調節活性がある、特にCXCR7レセプターの自然な活性およびその自然なリガンドCXCL11および/またはCXCL12を選択的に阻害する、請求項1〜9のいずれか一つに記載の化合物。
【請求項12】
請求項1〜9のいずれか一つに記載の化合物または化合物と薬学的に不活性なキャリヤーとの混合物を含有する医薬組成物。
【請求項13】
経口、局所用、経皮、注射、バッカル、口腔、経粘膜、直腸、肺性または吸入投与のための適切な形状、特に、タブレット、糖衣錠、カプセル、溶液、液体、ゲル、貼付剤、クリーム剤、軟膏剤、シロップ、スラリー、懸濁、スプレー、ネブライザまたは坐剤の形状をしている、請求項12に記載の組成物。
【請求項14】
唯一の医薬品原薬としての、または他の医薬品原薬と結合する薬物の製造のための請求項1〜9のいずれか一つに記載の化合物の使用。
【請求項15】
皮膚科学疾患、代謝病、炎症性疾患、繊維症疾病、感染症、神経系疾患、心疾患、呼吸器疾患、胃腸管疾患、泌尿器系疾病、眼科疾病、口腔系疾病、血液病および腫瘍学、または幹細胞動員の領域のCXCR7活性と関係する疾病または症状の、治療、予防または支持療法のための薬物製造のための、
特に、HIV感染症、エプスタインバーウイルス感染;糖尿病(タイプIおよび/またはタイプII);結膜炎、鞏膜炎、ブドウ膜炎、rhinosinusitis、気まぐれ症候群、紅斑性狼瘡、骨関節炎、関節リウマチ、滑膜炎、乾癬、多発性硬化症、Crohns疾病、炎症性腸疾患、混合結合組織病、慢性リンパ球性甲状腺炎、グレーブス病、移植片対宿主疾患、シェーグレン症候群;ドライアイ症候群、緑内障、加齢黄斑変性症;肺高血圧症、肺性の低酸素、じゅく状動脈硬化症、心筋炎、心不全、動脈血栓症、ストローク、血管形成(心筋梗塞);慢性閉塞性肺疾患、特発性肺線維症、喘息;肉腫(骨肉腫、横紋筋肉腫、カポージ肉腫、滑膜肉腫);脂肪腫(血管脂肪腫);多形膠芽腫、星状細胞腫、神経芽細胞腫;癌腫(腺癌);悪性の上皮・粘膜表皮の新生物、甲状腺新生物、生殖腺の新生物、前立腺癌、乳癌、黒色腫、肺癌、膵癌、結腸直腸癌;固形腫瘍;リンパ腫(Birkittのリンパ腫、Hodgkinのリンパ腫、非ホジキンリンパ腫);多発性骨髄腫および白血病;転移;などの疾病又は症状の治療、予防又は支持療法のための;新内膜構成の抑制のための;末梢血幹細胞および/または間葉系幹細胞の幹細胞動員のための;内皮またはニューロンの始原細胞の動員のための;またはヒトまたは他の哺乳動物の中の異なる種類の組織修理のための薬物製造のための、
請求項1〜9のいずれか1つに記載の化合物の使用。
【請求項16】
請求項1〜9のいずれか1つに記載の化合物の製造方法であって、
(a) 適切に官能化された固体担体を、上で定義されたように所望の最終生産物中のT1またはT2またはP1からP4の位置にあるアミノ酸の適切にN-保護された誘導体と結合する工程;ここで、前記N-保護されたアミノ酸誘導体の中に存在し得るいかなる官能基も同様に適切に保護されている;
(b) N保護基を工程(a)で得られた生成物から除去する工程;
(c) この様にして得られた生成物を、所望の最終生産物に於いて次の要素(TまたはP)の位置にあるそのアミノ酸の適切にN-保護された誘導体と、-COOHから-NH2への方向に左回りにまたは右回りに一般式(I)に沿った配列に従って連結する工程;ここで、前記N-保護されたアミノ酸誘導体の中に存在し得るいかなる官能基も同様に適切に保護されている;
(d) このように得られた生成物からN-保護基を除去する工程;
(e)アミノ酸残基がすべて導入されるまで、工程(c)および(d)を繰り返す工程;
(f) 所望の場合、分子の中にある一つまたはいくつかの保護された官能基を選択的に脱保護する工程、及びこのようにして遊離された反応性基を適切に置換する工程
(g) 固体担体からこのようにして得られた生成物を外す工程;
(h) 固体担体から開裂された生成物を環化する工程;
(i) アミノ酸残基の連鎖の任意の構成要素の官能基上に存在するいかなる保護基も、及び所望の場合、さらに分子の中に存在する任意の保護基も、除去する工程;及び
(j) 所望の場合は、分子の中にある一つ以上の反応性基の追加的な化学変化を実施する工程;及び/または
(k)所望なら、この様にして得られた生成物を薬学的に受容可能な塩へ変換する工程、またはこの様にして得られた薬学的に受容可能な/または受容し難い塩を、式(I)の対応する遊離化合物へ、または異なる薬学的に受容可能な塩へ変換する工程、
を有してなる製造方法。

【公表番号】特表2013−518862(P2013−518862A)
【公表日】平成25年5月23日(2013.5.23)
【国際特許分類】
【出願番号】特願2012−551639(P2012−551639)
【出願日】平成23年2月4日(2011.2.4)
【国際出願番号】PCT/EP2011/051686
【国際公開番号】WO2011/095607
【国際公開日】平成23年8月11日(2011.8.11)
【出願人】(512029010)ポリフォー・アクチェンゲゼルシャフト (3)
【氏名又は名称原語表記】POLYPHOR AG
【Fターム(参考)】