本明細書において多種多様な疾患および障害、例えば、加齢もしくはストレスに関連する疾患もしくは障害、糖尿病、肥満、神経変性疾患、心血管疾患、血液凝固障害、炎症、癌、眼の障害および／または紅潮ならびにミトコンドリア活性の増大から利益を受ける疾患または障害を処置および／または予防するためのＣｄｃ２様キナーゼ（Ｃｌｋ）モジュレータの使用方法を提供される。また、Ｃｌｋモジュレート化合物を別の治療用薬剤との組合せで含む組成物を提供する。

【特許請求の範囲】
【請求項１】
真核生物細胞の生存を促進させるための方法であって、該細胞を、少なくとも１種類のＣＬＫ阻害化合物またはその薬学的に許容され得る塩もしくはプロドラッグと接触させることを含む、方法。
【請求項２】
前記ＣＬＫ阻害化合物が前記細胞の寿命を増大させる、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記ＣＬＫ阻害化合物がストレスに抵抗する前記細胞の能力を増大させる、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
前記ストレスが、熱ショック、浸透圧ストレス、ＤＮＡ損傷、不充分な塩レベル、不充分な窒素レベルまたは不充分な栄養レベルの１つ以上である、請求項３に記載の方法。
【請求項５】
前記ＣＬＫ阻害化合物が、前記細胞に対する栄養制限の効果を模倣する、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
前記真核生物細胞が哺乳動物細胞である、請求項１に記載の方法。
【請求項７】
被験体において、細胞死または加齢と関連する疾患または障害を処置または予防するための方法であって、該方法は、治療有効量の少なくとも１種類のＣＬＫ阻害化合物またはその薬学的に許容され得る塩もしくはプロドラッグを、処置または予防を必要とする被験体に投与することを含む、方法。
【請求項８】
前記加齢関連疾患が、脳卒中、心血管疾患、関節炎、高血圧またはアルツハイマー病である、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
被験体において、インスリン抵抗性、メタボリックシンドローム、糖尿病もしくはその合併症を処置もしくは予防するため、またはインスリン感受性を増大させるための方法であって、該方法は、治療有効量の少なくとも１種類のＣＬＫ阻害化合物またはその薬学的に許容され得る塩もしくはプロドラッグを、それを必要とする被験体に投与することを含む、方法。
【請求項１０】
治療有効量の少なくとも１種類のＣＬＫ阻害化合物またはその薬学的に許容され得る塩もしくはプロドラッグを、それを必要とする被験体に投与することを含む、被験体の減量のため、または被験体において体重増加を予防するための方法。
【請求項１１】
前記被験体が、ＣＬＫ阻害化合物の非存在下で体重減少をもたらすのに充分な程度まで、カロリー消費も低下させず、活動性も高めず、それらの組合せも行わない、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
前脂肪細胞の分化を防止するための方法であって、該前脂肪細胞を、少なくとも１種類のＣＬＫ阻害化合物またはその薬学的に許容され得る塩もしくはプロドラッグと接触させることを含む、方法。
【請求項１３】
被験体に、治療有効量の少なくとも１種類のＣＬＫ阻害化合物またはその薬学的に許容され得る塩もしくはプロドラッグを投与することを含む、被験体の寿命を延ばすための方法。
【請求項１４】
治療有効量の少なくとも１種類のＣＬＫ阻害化合物またはその薬学的に許容され得る塩もしくはプロドラッグを、それを必要とする被験体に投与することを含む、被験体において神経変性障害を処置または予防するための方法。
【請求項１５】
前記神経変性障害が、アルツハイマー病（ＡＤ）、パーキンソン病（ＰＤ）、ハンチントン病（ＨＤ）、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ；ルー・ゲーリグ病）、びまん性レヴィー小体病、舞踏病有棘赤血球増加症、原発性側索硬化症、多発性硬化症（ＭＳ）およびフリートライヒ運動失調からなる群より選択される、請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
治療有効量の少なくとも１種類のＣＬＫ阻害化合物またはその薬学的に許容され得る塩もしくはプロドラッグを、それを必要とする被験体に投与することを含む、被験体において血液凝固障害を処置または予防するための方法。
【請求項１７】
前記血液凝固障害が、血栓塞栓症、深部静脈血栓症、肺塞栓症、脳卒中、心筋梗塞、流産、アンチトロンビンＩＩＩの欠損と関連している栓友病、プロテインＣの欠損、プロテインＳの欠損、活性型プロテインＣに対する抵抗性、異常フィブリノゲン血症、フィブリン溶解性障害、ホモシスチン尿症、妊娠、炎症性障害、骨髄増殖性障害、動脈硬化、アンギナ、播種性血管内凝固症候群、血栓性血小板減少性紫斑病、癌転移、鎌状赤血球症、糸球体腎炎、薬剤誘発性血小板減少症、および治療的血餅溶解または血管形成術もしくは手術などの手順中またはその後の再閉塞からなる群より選択される、請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
治療有効量の少なくとも１種類のＣＬＫ阻害化合物またはその薬学的に許容され得る塩もしくはプロドラッグを、それを必要とする被験体に投与することを含む、眼の疾患または障害を処置または予防するための方法。
【請求項１９】
前記眼の疾患または障害が、視力障害、緑内障、視神経炎、黄斑変性または前部虚血性視神経障害からなる群より選択される、請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
前記視力障害が、視神経または中枢神経系（ｓｙｔｅｍ）に対する損傷によって引き起こされる、請求項１９に記載の方法。
【請求項２１】
前記損傷が、高眼圧、前記視神経の腫脹または虚血によって引き起こされる、請求項２１に記載の方法。
【請求項２２】
前記視力障害が網膜の損傷によって引き起こされる、請求項１９に記載の方法。
【請求項２３】
前記損傷が、網膜への血流の妨害または斑の破壊によって引き起こされる、請求項２２に記載の方法。
【請求項２４】
治療有効量の少なくとも１種類のＣＬＫ阻害化合物またはその薬学的に許容され得る塩もしくはプロドラッグを、それを必要とする被験体に投与することを含む、化学療法剤誘発型神経障害を処置または予防するための方法。
【請求項２５】
前記化学療法剤が、ビンカアルカロイドまたはシスプラチンを含む、請求項２４に記載の方法。
【請求項２６】
治療有効量の少なくとも１種類のＣＬＫ阻害化合物またはその薬学的に許容され得る塩もしくはプロドラッグを、それを必要とする被験体に投与することを含む、虚血性の事象または疾患に関連する神経障害を処置または予防するための方法。
【請求項２７】
前記虚血性の事象が、脳卒中、冠性心疾患（鬱血性心不全または心筋梗塞を含む）、脳卒中、気腫、出血性ショック、不整脈（例えば、心房性細動）、末梢血管疾患または移植関連損傷である、請求項２６に記載の方法。
【請求項２８】
治療有効量の少なくとも１種類のＣＬＫ阻害化合物またはその薬学的に許容され得る塩もしくはプロドラッグを、それを必要とする被験体に投与することを含む、ポリグルタミン病を処置または予防するための方法。
【請求項２９】
前記ポリグルタミン病が、脊髄延髄筋萎縮（ケネディ病）、ハンチントン病、歯状核赤核淡蒼球ルイ体萎縮症（ハウリバー症候群）、脊髄小脳性運動失調症１型、脊髄小脳性運動失調症２型、脊髄小脳性運失調３型（マチャド−ジョセフ病）、脊髄小脳性運動失調症６型、脊髄小脳性運動失調症７型、または脊髄小脳性運動失調症型１７である、請求項２８に記載の方法。
【請求項３０】
さらに、治療有効量のＨＤＡＣ Ｉ／ＩＩ阻害剤を投与することを含む、請求項２８に記載の方法。
【請求項３１】
被験体において、治療有効量の少なくとも１種類のＣＬＫ阻害化合物またはその薬学的に許容され得る塩もしくはプロドラッグを、それを必要とする被験体に投与することを含む、ミトコンドリア活性の増大から利益を受ける疾患または障害の処置方法。
【請求項３２】
さらに、前記被験体に、ビタミン、補因子または抗酸化剤の１種類以上を投与することを含む、請求項３１に記載の方法。
【請求項３３】
さらに、前記被験体に、コエンザイムＱ_１０、Ｌ−カルニチン、チアミン、リボフラビン、ナイアシンアミド、葉酸塩、ビタミンＥ、セレン、リポ酸またはプレドニゾンの１種類以上を投与することを含む、請求項３１に記載の方法。
【請求項３４】
さらに、前記被験体に、前記疾患または障害の症状を緩和する１種類以上の薬剤を投与することを含む、請求項３１に記載の方法。
【請求項３５】
前記薬剤が、発作、神経障害性疼痛または心機能不全を緩和する、請求項３４に記載の方法。
【請求項３６】
前記障害が、ミトコンドリア活性を低下させる医薬用薬剤の投与と関連している、請求項３１に記載の方法。
【請求項３７】
前記医薬用薬剤が、逆転写酵素阻害剤、プロテアーゼ阻害剤、またはジヒドロオロト酸デヒトロゲナーゼの阻害剤（ＤＨＯＤ）である、請求項３６に記載の方法。
【請求項３８】
治療有効量の少なくとも１種類のＣＬＫ阻害化合物またはその薬学的に許容され得る塩もしくはプロドラッグを、それを必要とする被験体に投与することを含む、運動能力もしくは筋持久力の増強、疲労低減、または疲労からの回復の増進のための方法。
【請求項３９】
前記被験体が運動選手である、請求項３８に記載の方法。
【請求項４０】
前記疲労が化学療法剤の投与と関連している、請求項３８に記載の方法。
【請求項４１】
治療有効量の少なくとも１種類のＣＬＫ阻害化合物またはその薬学的に許容され得る塩もしくはプロドラッグを、それを必要とする被験体に投与することを含む、運動能力または筋持久力が低下した状態を処置または予防するための方法。
【請求項４２】
前記状態が、筋ジストロフィー、神経筋障害、マッカードル病、重症筋無力症、筋肉損傷、多発性硬化症、筋萎縮性側索硬化症、または加齢性筋肉減弱症である、請求項４１に記載の方法。
【請求項４３】
治療有効量の少なくとも１種類のＣＬＫ阻害化合物またはその薬学的に許容され得る塩もしくはプロドラッグを、それを必要とする被験体に投与することを含む、低酸素症または虚血と関連している筋肉組織の損傷を処置または予防するための方法。
【請求項４４】
治療有効量の少なくとも１種類のＣＬＫ阻害化合物またはその薬学的に許容され得る塩もしくはプロドラッグを、それを必要とする被験体に投与することを含む、被験体において筋肉ＡＴＰレベルを増加させるための方法。
【請求項４５】
前記方法が、選択的、非正常、異常または望ましくないスプライシングと関連する疾患または障害を処置または予防することに関与するものではない、請求項１〜４４いずれか１項に記載の方法。
【請求項４６】
前記方法が、以下の疾患または障害：β−サラセミア、ＦＴＤＰ−１７、ＮＦ２、ＦＲＡＳＩＥＲ、ウィルムス腫、乳癌、卵巣癌、腎臓癌、肺癌、尿路上皮癌、胃癌、甲状腺乳頭癌、ＨＮＳＣＣ、浸潤性乳癌、骨巨細胞腫、前立腺癌、黒色腫、リンパ腫、口腔癌、咽頭癌、早老症、神経変性疾患、例えば、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、ハンチントン病、脊髄小脳性運動失調症、球脊髄性筋萎縮症（ＳＢＭＡ）ならびに癲癇、進行性核上性麻痺、およびピック病の１つ以上を処置または予防することに関与するものではない、請求項１〜４５いずれか１項に記載の方法。
【請求項４７】
さらに、前記被験体に少なくとも１種類のサーチュイン活性化化合物を投与することを含む、請求項１〜４４いずれか１項に記載の方法。
【請求項４８】
前記サーチュイン活性化化合物が、レスベラトロール、ブテイン、フィセチン、ピセアタンノール、ケルセチンおよびニコチンアミドリボシドからなる群より選択される、請求項４７に記載の方法。
【請求項４９】
前記ＣＬＫ阻害化合物がＴＧ０００３である、請求項１〜４８いずれか１項に記載の方法。
【請求項５０】
前記ＣＬＫ阻害化合物がサーチュインタンパク質および／またはＰＧＣ−１αのＣＬＫ関連リン酸化を低減させる、請求項１〜４９いずれか１項に記載の方法。
【請求項５１】
前記ＣＬＫ阻害化合物が、ｓｉＲＮＡ、アンチセンスオリゴヌクレオチド、リボザイム、アプタマーまたは抗体である、請求項１〜４４いずれか１項に記載の方法。
【請求項５２】
前記ＣＬＫ阻害化合物が少なくとも１種類のヒトＣＬＫタンパク質の阻害剤である、請求項１〜４４いずれか１項に記載の方法。
【請求項５３】
前記ヒトＣＬＫタンパク質が、ｈＣＬＫ１、ｈＣＬＫ２、ｈＣＬＫ３および／またはｈＣＬＫ４の１種類以上である、請求項５２に記載の方法。
【請求項５４】
前記ヒトＣＬＫタンパク質がｈＣＬＫ２である、請求項５３に記載の方法。
【請求項５５】
（ｉ）治療有効量の少なくとも１種類のＣＬＫ活性化化合物またはその薬学的に許容され得る塩もしくはプロドラッグ、あるいは（ｉｉ）ＣＬＫタンパク質の過剰発現を促進するポリヌクレオチドを、それを必要とする被験体に投与することを含む、被験体において癌を処置または予防するための方法。
【請求項５６】
さらに、前記被験体に化学療法剤を投与することを含む、請求項５５に記載の方法。
【請求項５７】
（ｉ）治療有効量の少なくとも１種類のＣＬＫ活性化化合物またはその薬学的に許容され得る塩もしくはプロドラッグ、あるいは（ｉｉ）ＣＬＫタンパク質の過剰発現を促進するポリヌクレオチドを、それを必要とする被験体に投与することを含む、被験体において体重増加を刺激するための方法。
【請求項５８】
細胞の放射線感受性または化学的感受性を増大させるための方法であって、該方法は、
（ｉ）該細胞を少なくとも１種類のＣＬＫ活性化化合物またはその薬学的に許容され得る塩もしくはプロドラッグと接触させる工程、あるいは
（ｉｉ）該細胞内に、ＣＬＫタンパク質の過剰発現を促進するポリヌクレオチドを導入する工程を含む、方法。
【請求項５９】
前記細胞が哺乳動物細胞である、請求項５８に記載の方法。
【請求項６０】
前記化合物が、サーチュインタンパク質および／またはＰＧＣ−１αのＣＬＫ関連リン酸化を促進する、請求項５５〜５９いずれか１項に記載の方法。
【請求項６１】
前記ポリヌクレオチドが、ＣＬＫタンパク質またはその生物学的に活性な断片をコードする核酸配列を含む発現ベクターである、請求項５５〜５９いずれか１項に記載の方法。
【請求項６２】
前記発現ベクターが、哺乳動物のＣＬＫタンパク質またはその生物学的に活性な断片をコードする核酸配列を含む、請求項６１に記載の方法。
【請求項６３】
前記発現ベクターが、ヒトＣＬＫタンパク質またはその生物学的に活性な断片をコードする核酸配列を含む、請求項６２に記載の方法。
【請求項６４】
前記発現ベクターが、ｈＣＬＫ１、ｈＣＬＫ２、ｈＣＬＫ３もしくはｈＣＬＫ４、または前述のもののいずれかの生物学的に活性な断片をコードする核酸配列を含む、請求項６３に記載の方法。
【請求項６５】
前記ＣＬＫ活性化化合物が、少なくとも１種類のヒトＣＬＫタンパク質のアクチベータである、請求項５５〜５９いずれか１項に記載の方法。
【請求項６６】
前記ヒトＣＬＫタンパク質が、ｈＣＬＫ１、ｈＣＬＫ２、ｈＣＬＫ３および／またはｈＣＬＫ４の１種類以上である、請求項６５に記載の方法。
【請求項６７】
前記ヒトＣＬＫタンパク質がｈＣＬＫ２である、請求項６５に記載の方法。
【請求項６８】
さらに、前記被験体に、少なくとも１種類のサーチュイン阻害化合物を投与することを含む、請求項５５〜６８いずれか１項に記載の方法。
【請求項６９】
前記サーチュイン阻害化合物が、ニコチンアミド、サーチノールおよびスプリトミシンからなる群より選択される、請求項６８に記載の方法。
【請求項７０】
少なくとも１種類のＣＬＫ阻害化合物および少なくとも１種類のサーチュイン活性化化合物を含む組成物。
【請求項７１】
前記ＣＬＫ阻害化合物がＴＧ００３である、請求項７０に記載の組成物。
【請求項７２】
前記サーチュイン活性化化合物が、レスベラトロール、ブテイン、フィセチン、ピセアタンノール、ケルセチンおよびニコチンアミドリボシドからなる群より選択される、請求項７０に記載の組成物。
【請求項７３】
少なくとも１種類のＣＬＫ活性化化合物および少なくとも１種類のサーチュイン阻害化合物を含む組成物。
【請求項７４】
前記サーチュイン阻害化合物が、ニコチンアミド、サーチノールおよびスプリトミシンからなる群より選択される、請求項７３に記載の組成物。
【請求項７５】
さらに、薬学的に許容され得る担体を含む請求項７０〜７４いずれか１項に記載の組成物。

【図１】

【図２Ａ】

【図２Ｂ】

【図３】

【図４Ａ】

【図４Ｂ】

【図５Ａ】

【図５Ｂ】

【図６】

【図７】

【図８】

【図９Ａ】

【図９Ｂ】

【図１０】

【図１１】

【図１２】

【図１３Ａ】

【図１３Ｂ】

【図１４】

【図１５】

【図１６】

【図１７−１】

【図１７−２】

【図１７−３】

【図１７−４】

【図１７−５】

【図１７−６】

【図１７−７】

【図１８】

【図１９】

【図２０】

【図２１】

【図２２】

【図２３Ａ】

【図２３Ｂ】

【図２４】

【図２５】

【図２６】

【図２７】

【図２８】

【図２９】

【図３０】

【図３１】

【図３２】

【図３３】

【図３４】

【図３５】

【公表番号】特表２００９−５２１４０８（Ｐ２００９−５２１４０８Ａ）
【公表日】平成２１年６月４日（２００９．６．４）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００８−５４３５０２（Ｐ２００８−５４３５０２）
【出願日】平成１８年１２月１日（２００６．１２．１）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００６／０４６０５８
【国際公開番号】ＷＯ２００７／１０２８６１
【国際公開日】平成１９年９月１３日（２００７．９．１３）
【出願人】（５０７２３９３４１）サートリス　ファーマシューティカルズ，　インコーポレイテッド (32)
【出願人】（５９３０７２７８３）ザ　ジョーンズ　ホプキンズ　ユニバーシティ (6)
【氏名又は名称原語表記】ＴＨＥ　ＪＯＨＮＳ　ＨＯＰＫＩＮＳ　ＵＮＩＶＥＲＳＩＴＹ
【Ｆターム（参考）】