説明

DGAT阻害剤とPPAR作動薬を含有する薬剤組み合わせ物

本発明は、DGAT阻害剤とペルオキシソーム増殖因子活性化受容体(PPAR)作動薬またはこれのプロドラッグの組み合わせ物に関する。本発明は、更に、前記組み合わせ物の製造方法、前記組み合わせ物を含有して成る製薬学的組成物ばかりでなく前記組み合わせ物を薬剤として用いることにも関する。本発明は、また、新規なDGAT阻害剤にも関する。本発明は、更に、前記化合物の製造方法、前記化合物を含有して成る製薬学的組成物ばかりでなく前記化合物を薬剤として用いることにも関する。


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【特許請求の範囲】
【請求項1】
PPAR−α作動薬またはこれのプロドラッグとDGAT阻害剤の組み合わせ物であって、前記DGAT阻害剤が
a)如何なる立体化学異性体形態も包含する式
【化1】

[式中、
Aは、CHまたはNを表し、
Xは、OまたはNRを表し、
破線は、Aが炭素原子を表す場合の任意の結合を表し、
Yは、直接結合、−NR−C(=O)−、−C(=O)−NR−、−NR−C(=O)−Z−、−NR−C(=O)−Z−NR−、−NR−C(=O)−Z−NR−C(=O)−、−NR−C(=O)−Z−NR−C(=O)−O−、−NR−C(=O)−Z−O−、−NR−C(=O)−Z−O−C(=O)−、−NR−C(=O)−Z−C(=O)−、−NR−C(=O)−Z−C(=O)−O−、−NR−C(=O)−O−Z−C(=O)−、−NR−C(=O)−O−Z−C(=O)−O−、−NR−C(=O)−O−Z−O−C(=O)−、−NR−C(=O)−Z−C(=O)−NR−、−NR−C(=O)−Z−NR−C(=O)−NR−、−C(=O)−Z−、−C(=O)−Z−O−、−C(=O)−NR−Z−、−C(=O)−NR−Z−O−、−C(=O)−NR−Z−C(=O)−O−、−C(=O)−NR−Z−O−C(=O)−、−C(=O)−NR−O−Z−、−C(=O)−NR−Z−NR−、−C(=O)−NR−Z−NR−C(=O)−、−C(=O)−NR−Z−NR−C(=O)−O−を表し、
Zは、C1−6アルカンジイル、C2−6アルケンジイルまたはC2−6アルキンジイルから選択される二価基を表し、かつ前記C1−6アルカンジイル、C2−6アルケンジイルまたはC2−6アルキンジイルの各々は場合によりC1−4アルキルオキシ、C1−4アルキルチオ、ヒドロキシル、シアノまたはアリールで置換されていてもよく、かつZの定義において同じ炭素原子と結合している2個の水素原子が場合によりC1−6アルカンジイルに置き換わっていてもよく、
は、水素またはC1−4アルキルを表し、
は、水素;場合によりC3−6シクロアルキルもしくはアリールもしくはHetで置換されていてもよいC1−4アルキル;C2−4アルケニル;または−S(=O)−アリールを表し、
は、場合によりシアノ、C1−4アルキルオキシ、C1−4アルキルオキシC1−4アルキルオキシ、C3−6シクロアルキルもしくはアリールで置換されていてもよいC1−12アルキル;C2−6アルケニル;C2−6アルキニル;C3−6シクロアルキル;アリール;アリール1−6アルキル;Het;またはHet1−6アルキルを表すが、但しYが−NR−C(=O)−Z−、−NR−C(=O)−Z−NR−、−NR−C(=O)−Z−C(=O)−NR−、−C(=O)−Z−、−NR−C(=O)−Z−NR−C(=O)−NR−、−C(=O)−NR−Z−、−C(=O)−NR−O−Z−または−C(=O)−NR−Z−NR−を表す場合にはまたRが水素を表してもよいことを条件とし、
およびRは、各々独立して、水素;ヒドロキシル;カルボキシル;ハロ;C1−6アルキル;ポリハロC1−6アルキル;場合によりC1−4アルキルオキシで置換されて
いてもよいC1−6アルキルオキシ;C1−6アルキルチオ;ポリハロC1−6アルキルオキシ;C1−6アルキルオキシカルボニル;シアノ;アミノカルボニル;モノ−もしくはジ(C1−4アルキル)アミノカルボニル;C1−6アルキルカルボニル;ニトロ;アミノ;モノ−もしくはジ(C1−4アルキル)アミノ;−S(=O)−C1−4アルキルを表し、
は、水素;ヒドロキシル;カルボキシル;ハロ;C1−6アルキル;ポリハロC1−6アルキル;場合によりC1−4アルキルオキシで置換されていてもよいC1−6アルキルオキシ;C1−6アルキルチオ;ポリハロC1−6アルキルオキシ;C1−6アルキルオキシカルボニル(ここで、C1−6アルキルは場合によりアリールで置換されていてもよい);シアノ;C1−6アルキルカルボニル;ニトロ;アミノ;モノ−もしくはジ(C1−4アルキル)アミノ;C1−4アルキルカルボニルアミノ;−S(=O)−C1−4アルキル;RN−C(=O)−;RN−C1−6アルキル;C3−6シクロアルキル;アリール;アリールオキシ;アリールC1−4アルキル;アリール−C(=O)−C1−4アルキル;アリール−C(=O)−;Het;HetC1−4アルキル;Het−C(=O)−C1−4アルキル;Het−C(=O)−;Het−O−を表し、Rは、水素;場合によりヒドロキシルまたはC1−4アルキルオキシで置換されていてもよいC1−4アルキル;RN−C1−4アルキル;C1−4アルキルオキシ;Het;アリール;RN−C(=O)−C1−4アルキルを表し、
は、水素またはC1−4アルキルを表し、
は、水素;C1−4アルキル;C1−4アルキルカルボニルを表し、
は、水素またはC1−4アルキルを表すか、或は
とRがこれらが結合している窒素と一緒になって更に各々がO、S、S(=O)またはNから独立して選択される1個以上のヘテロ原子を含有していてもよい飽和単環式5、6もしくは7員の複素環を形成していてもよく、かつ前記複素環は場合によりC1−4アルキルで置換されていてもよく、
は、水素;ハロ;C1−4アルキル;ヒドロキシルで置換されているC1−4アルキルを表し、
アリールは、フェニル、または各置換基がヒドロキシル;カルボキシル;ハロ;場合によりC1−4アルキルオキシ、アミノまたはモノ−もしくはジ(C1−4アルキル)アミノで置換されていてもよいC1−6アルキル;ポリハロC1−6アルキル;場合によりC1−4アルキルオキシで置換されていてもよいC1−6アルキルオキシ;C1−6アルキルチオ;ポリハロC1−6アルキルオキシ;C1−6アルキルオキシカルボニル;シアノ;アミノカルボニル;モノ−もしくはジ(C1−4アルキル)アミノカルボニル;C1−6アルキルカルボニル;ニトロ;アミノ;モノ−もしくはジ(C1−4アルキル)アミノ;−S(=O)−C1−4アルキルから独立して選択される少なくとも1個の置換基、特に1、2、3、4または5個の置換基で置換されているフェニルを表し、
アリールは、フェニル、ナフタレニルまたはフルオレニルを表し、前記フェニル、ナフタレニルまたはフルオレニルは各々が場合により各置換基がヒドロキシル;オキソ;カルボキシル;ハロ;場合によりカルボキシル、C1−4アルキルオキシカルボニルまたはアリール−C(=O)−で置換されていてもよいC1−6アルキル;場合によりアリールまたはアリール−C(=O)−で置換されていてもよいヒドロキシC1−6アルキル;ポリハロC1−6アルキル;場合によりC1−4アルキルオキシで置換されていてもよいC1−6アルキルオキシ;C1−6アルキルチオ;ポリハロC1−6アルキルオキシ;C1−6アルキルオキシ−カルボニル(ここで、C1−6アルキルは場合によりアリールで置換されていてもよい);シアノ;アミノカルボニル;モノ−もしくはジ(C1−4アルキル)アミノカルボニル;C1−6アルキルカルボニル;アミノ;モノ−もしくはジ(C1−6アルキル)アミノ;RN−C1−6アルキル;C3−6シクロアルキル−NR−;アリール−NR−;Het−NR−;C3−6シクロアルキル−C1−4アルキル−NR−;アリールC1−4アルキル−NR−;HetC1−4アルキル−NR−;−S(=O)−C1−4アルキル;C3−6シクロアルキル;C3−6シクロアル
キルC1−4アルキル;C3−6シクロアルキル−C(=O)−;アリール;アリールオキシ;アリールC1−4アルキル;アリール−C(=O)−;アリール−C(=O)−C1−4アルキル;Het;HetC1−4アルキル;Het−C(=O)−;Het−C(=O)−C1−4アルキル;Het−O−から独立して選択される少なくとも1個の置換基、特に1、2、3、4または5個の置換基で置換されていてもよく、
Hetは、各々がO、S、S(=O)またはNから独立して選択される少なくとも1個のヘテロ原子を含有する単環式の非芳香もしくは芳香複素環;または各々がO、S、S(=O)またはNから独立して選択される少なくとも1個のヘテロ原子を含有する二環式もしくは三環式の非芳香もしくは芳香複素環を表し、前記単環式複素環または前記二もしくは三環式複素環は場合により各置換基がヒドロキシル;オキソ;カルボキシル;ハロ;場合によりC1−4アルキルオキシ、アミノまたはモノ−もしくはジ(C1−4アルキル)アミノで置換されていてもよいC1−6アルキル;ポリハロC1−6アルキル;場合によりC1−4アルキルオキシで置換されていてもよいC1−6アルキルオキシ;C1−6アルキルチオ;ポリハロC1−6アルキルオキシ;C1−6アルキル−オキシカルボニル;シアノ;アミノカルボニル;モノ−もしくはジ(C1−4アルキル)アミノカルボニル;C1−6アルキルカルボニル;ニトロ;アミノ;モノ−もしくはジ(C1−4アルキル)アミノ;−S(=O)−C1−4アルキルから独立して選択される少なくとも1個の置換基、特に1、2、3、4または5個の置換基で置換されていてもよく、
Hetは、各々がO、S、S(=O)またはNから独立して選択される少なくとも1個のヘテロ原子を含有する単環式の非芳香もしくは芳香複素環;または各々がO、S、S(=O)またはNから独立して選択される少なくとも1個のヘテロ原子を含有する二環式もしくは三環式の非芳香もしくは芳香複素環を表し、前記単環式複素環または前記二もしくは三環式複素環は場合により各置換基がヒドロキシル;オキソ;カルボキシル;ハロ;場合によりカルボキシル、C1−4アルキルオキシカルボニルまたはアリール−C(=O)−で置換されていてもよいC1−6アルキル;場合によりアリールまたはアリール−C(=O)−で置換されていてもよいヒドロキシC1−6アルキル;ポリハロC1−6アルキル;場合によりC1−4アルキルオキシで置換されていてもよいC1−6アルキルオキシ;C1−6アルキルチオ;ポリハロC1−6アルキルオキシ;C1−6アルキルオキシ−カルボニル(ここで、C1−6アルキルは場合によりアリールで置換されていてもよい);シアノ;アミノカルボニル;モノ−もしくはジ(C1−4アルキル)アミノカルボニル;C1−6アルキルカルボニル;アミノ;モノ−もしくはジ(C1−6アルキル)アミノ;RN−C1−6アルキル;C3−6シクロアルキル−NR−;アリール−NR−;Het−NR−;C3−6シクロアルキルC1−4アルキル−NR−;アリールC1−4アルキル−NR−;HetC1−4アルキル−NR−;−S(=O)−C1−4アルキル;C3−6シクロアルキル;C3−6シクロアルキルC1−4アルキル;C3−6シクロアルキル−C(=O)−;アリール;アリールオキシ;アリールC1−4アルキル;アリール−C(=O)−;アリール−C(=O)−C1−4アルキル;Het;HetC1−4アルキル;Het−C(=O)−;Het−C(=O)−C1−4アルキル;Het−O−から独立して選択される少なくとも1個の置換基、特に1、2、3、4または5個の置換基で置換されていてもよく、
pは、1または2を表す]
で表される化合物、これのN−オキサイド、製薬学的に許容される塩または溶媒和物、
b)如何なる立体化学異性体形態も包含する式
【化2】

[式中、
Aは、CHまたはNを表し、
破線は、Aが炭素原子を表す場合の任意の結合を表し、
Xは、−NR−C(=O)−、−Z−C(=O)−、−Z−NR−C(=O)−、−S(=O)−、−C(=S)−、−NR−C(=S)−、−Z−C(=S)−、−Z−NR−C(=S)−、−O−C(=O)−、−C(=O)−C(=O)−を表し、
Zは、C1−6アルカンジイル、C2−6アルケンジイルまたはC2−6アルキンジイルから選択される二価基を表し、かつ前記C1−6アルカンジイル、C2−6アルケンジイルまたはC2−6アルキンジイルの各々は場合によりヒドロキシルまたはアミノで置換されていてもよく、かつC1−6アルカンジイル中の同じ炭素原子と結合している2個の水素原子が場合によりC1−6アルカンジイルに置き換わっていてもよく、
は、水素またはC1−4アルキルを表し、
は、ヘテロ原子を少なくとも2個含有する5員の単環式複素環、6員の単環式芳香複素環、またはフェニル、シクロヘキシルまたは5員もしくは6員の複素環と縮合していてヘテロ原子を少なくとも2個含有する5員の複素環を表し、かつ前記複素環は各々が場合により各置換基がヒドロキシル;オキソ;カルボキシル;ハロ;場合によりカルボキシル、C1−4アルキルオキシカルボニルまたはアリール−C(=O)−で置換されていてもよいC1−6アルキル;場合によりアリールまたはアリール−C(=O)−で置換されていてもよいヒドロキシC1−6アルキル;ポリハロC1−6アルキル;場合によりC1−4アルキルオキシで置換されていてもよいC1−6アルキルオキシ;C1−6アルキルチオ;ポリハロC1−6アルキルオキシ;C1−6アルキルオキシ−カルボニル(ここで、C1−6アルキルは場合によりアリールで置換されていてもよい);シアノ;アミノカルボニル;モノ−もしくはジ(C1−4アルキル)アミノカルボニル;C1−6アルキルカルボニル;アミノ;モノ−もしくはジ(C1−6アルキル)アミノ;RN−C1−6アルキル;C3−6シクロアルキル−NR−;アリール−NR−;Het−NR−;C3−6シクロアルキル−C1−4アルキル−NR−;アリールC1−4アルキル−NR−;HetC1−4アルキル−NR−;−S(=O)−C1−4アルキル;C3−6シクロアルキル;C3−6シクロアルキルC1−4アルキル;C3−6シクロアルキル−C(=O)−;アリール;アリールオキシ;アリールC1−4アルキル;アリール−C(=O)−;アリール−C(=O)−C1−4アルキル;Het;HetC1−4アルキル;Het−C(=O)−;Het−C(=O)−C1−4アルキル;Het−O−から独立して選択される少なくとも1個の置換基、特に1、2、3、4または5個の置換基で置換されていてもよく、
はRを表し、
は、C3−6シクロアルキル、フェニル、ナフタレニル、2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシニル、1,3−ベンゾジオキソリル、2,3−ジヒドロベンゾフラニル、またはN原子を1または2個含有する6員の芳香複素環を表し、かつ前記C3−6シクロアルキル、フェニル、ナフタレニル、2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシニル、1,3−ベンゾジオキソリル、2,3−ジヒドロベンゾフラニルまたは6員の芳香複素環は場合により各置換基がヒドロキシル;カルボキシル;ハロ;場合によりヒドロキシで置換されていてもよいC1−6アルキル;ポリハロC1−6アルキル;場合によりC1−4アルキルオキシで置換されていてもよいC1−6アルキルオキシ;C1−6アルキルチオ;ポリハロ−C1−6アルキルオキシ;C1−6アルキルオキシカルボニル(ここで、C1−6アルキルは場合によりアリールで置換されていてもよい);シアノ;C1−6アルキルカルボニル;ニトロ;アミノ;モノ−もしくはジ(C1−4アルキル)アミノ;C1−4アルキルカルボニルアミノ;−S(=O)−C1−4アルキル;RN−C(=O)−;RN−C1−6アルキル;C3−6シクロアルキル;C3−6シクロアルキル−C1−4アルキル;C3−6シクロアルキル−C(=O)−;アリール;アリールオキシ;アリールC1−4アルキル;アリール−C(=O)−C1−4アルキル;アリール−C(=O)−;Het;HetC1−4アルキル;Het−C(=O)−C1−
アルキル;Het−C(=O)−;Het−O−から独立して選択される少なくとも1個の置換基、特に1、2、3、4または5個の置換基で置換されていてもよく、
は、水素;場合によりヒドロキシルまたはC1−4アルキルオキシで置換されていてもよいC1−4アルキル;RN−C1−4アルキル;C1−4アルキルオキシ;Het;アリール;RN−C(=O)−C1−4アルキルを表し、
は、水素またはC1−4アルキルを表し、
は、水素;C1−4アルキル;C1−4アルキルカルボニルを表し、
は、水素またはC1−4アルキルを表すか、或は
とRがこれらが結合している窒素と一緒になって更にO、S、S(=O)またはNから選択される1個以上のヘテロ原子を含有していてもよい飽和単環式5、6もしくは7員の複素環を形成していてもよく、かつ前記複素環は場合によりC1−4アルキルで置換されていてもよく、
は、水素;ハロ;C1−4アルキル;ヒドロキシルで置換されているC1−4アルキルを表し、
アリールは、フェニル、または各置換基がヒドロキシル;カルボキシル;ハロ;場合によりC1−4アルキルオキシ、アミノまたはモノ−もしくはジ(C1−4アルキル)アミノで置換されていてもよいC1−6アルキル;ポリハロC1−6アルキル;場合によりC1−4アルキルオキシで置換されていてもよいC1−6アルキルオキシ;C1−6アルキルチオ;ポリハロC1−6アルキルオキシ;C1−6アルキルオキシカルボニル;シアノ;アミノカルボニル;モノ−もしくはジ(C1−4アルキル)アミノカルボニル;C1−6アルキルカルボニル;ニトロ;アミノ;モノ−もしくはジ(C1−4アルキル)アミノ;−S(=O)−C1−4アルキルから独立して選択される少なくとも1個の置換基、特に1、2、3、4または5個の置換基で置換されているフェニルを表し、
Hetは、O、S、S(=O)またはNから選択される少なくとも1個のヘテロ原子を含有する単環式の非芳香もしくは芳香複素環;またはO、S、S(=O)またはNから選択される少なくとも1個のヘテロ原子を含有する二環式もしくは三環式の非芳香もしくは芳香複素環を表し、前記単環式複素環または前記二もしくは三環式複素環は場合により各置換基がヒドロキシル;オキソ;カルボキシル;ハロ;場合によりC1−4アルキルオキシ、アミノまたはモノ−もしくはジ(C1−4アルキル)アミノで置換されていてもよいC1−6アルキル;ポリハロC1−6アルキル;場合によりC1−4アルキルオキシで置換されていてもよいC1−6アルキルオキシ;C1−6アルキルチオ;ポリハロC1−6アルキルオキシ;C1−6アルキル−オキシカルボニル;シアノ;アミノカルボニル;モノ−もしくはジ(C1−4アルキル)アミノカルボニル;C1−6アルキルカルボニル;ニトロ;アミノ;モノ−もしくはジ(C1−4アルキル)アミノ;−S(=O)−C1−4アルキルから独立して選択される少なくとも1個の置換基、特に1、2、3、4または5個の置換基で置換されていてもよく、
pは、1または2を表す]
で表される化合物、これのN−オキサイド、製薬学的に許容される塩または溶媒和物、
c)如何なる立体化学異性体形態も包含する式
【化3】

[式中、
Aは、CHまたはNを表し、
破線は、Aが炭素原子を表す場合の任意の結合を表し、
Xは、−O−C(=O)−、−C(=O)−C(=O)−、−NR−C(=O)−、−
Z−C(=O)−、−Z−NR−C(=O)−、−C(=O)−Z−、−NR−C(=O)−Z−、−C(=S)−、−S(=O)−、−NR−C(=S)−、−Z−C(=S)−、−Z−NR−C(=S)−、−C(=S)−Z−、−NR−C(=S)−Z−を表し、
Zは、C1−6アルカンジイル、C2−6アルケンジイルまたはC2−6アルキンジイルから選択される二価基を表し、かつ前記C1−6アルカンジイル、C2−6アルケンジイルまたはC2−6アルキンジイルの各々は場合によりヒドロキシルまたはアミノで置換されていてもよく、かつC1−6アルカンジイル中の同じ炭素原子と結合している2個の水素原子が場合によりC1−6アルカンジイルに置き換わっていてもよく、
は、水素またはC1−4アルキルを表し、
Yは、−C(=O)−NR−または−NR−C(=O)−を表し、
は、アダマンタニル、C3−6シクロアルキル、アリールまたはHetを表し、Rは、水素、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C3−6シクロアルキル、フェニル、ナフタレニル、2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシニル、1,3−ベンゾジオキソリル、2,3−ジヒドロベンゾフラニル、またはN原子を1または2個含有する6員の芳香複素環を表し、かつ前記C3−6シクロアルキル、フェニル、ナフタレニル、2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシニル、1,3−ベンゾジオキソリルまたはN原子を1または2個含有する6員の芳香複素環は場合により各置換基がヒドロキシル;カルボキシル;ハロ;場合によりヒドロキシで置換されていてもよいC1−6アルキル;ポリハロC1−6アルキル;場合によりC1−4アルキルオキシで置換されていてもよいC1−6アルキルオキシ;C1−6アルキルチオ;ポリハロ−C1−6アルキルオキシ;C1−6アルキルオキシカルボニル(ここで、C1−6アルキルは場合によりアリールで置換されていてもよい);シアノ;C1−6アルキルカルボニル;ニトロ;アミノ;モノ−もしくはジ(C1−4アルキル)アミノ;C1−4アルキルカルボニルアミノ;−S(=O)−C1−4アルキル;RN−C(=O)−;RN−C1−6アルキル;C3−6シクロアルキル;C3−6シクロアルキルC1−4アルキル;C3−6シクロアルキル−C(=O)−;アリール;アリールオキシ;アリールC1−4アルキル;アリール−C(=O)−C1−4アルキル;アリール−C(=O)−;Het;HetC1−4アルキル;Het−C(=O)−C1−4アルキル;Het−C(=O)−;Het−O−から独立して選択される少なくとも1個の置換基、特に1、2、3、4または5個の置換基で置換されていてもよく、
は、水素;場合によりヒドロキシルまたはC1−4アルキルオキシで置換されていてもよいC1−4アルキル;RN−C1−4アルキル;C1−4アルキルオキシ;Het;Het−C1−4アルキル;アリール;RN−C(=O)−C1−4アルキルを表し、
は、水素またはC1−4アルキルを表し、
は、水素;C1−4アルキル;C1−4アルキルカルボニルを表し、
は、水素またはC1−4アルキルを表すか、或は
とRがこれらが結合している窒素と一緒になって更に各々がO、S、S(=O)またはNから独立して選択される1個以上のヘテロ原子を含有していてもよい飽和単環式5、6もしくは7員の複素環を形成していてもよく、かつ前記複素環は場合によりC1−4アルキルで置換されていてもよく、
は、水素;ハロ;C1−4アルキル;ヒドロキシルで置換されているC1−4アルキルを表し、
アリールは、フェニル、または各置換基がヒドロキシル;カルボキシル;ハロ;場合によりC1−4アルキルオキシ、アミノまたはモノ−もしくはジ(C1−4アルキル)アミノで置換されていてもよいC1−6アルキル;ポリハロC1−6アルキル;場合によりC1−4アルキルオキシで置換されていてもよいC1−6アルキルオキシ;C1−6アルキルチオ;ポリハロC1−6アルキルオキシ;C1−6アルキルオキシカルボニル;シアノ;アミノカルボニル;モノ−もしくはジ(C1−4アルキル)アミノカルボニル;C1−6
アルキルカルボニル;ニトロ;アミノ;モノ−もしくはジ(C1−4アルキル)アミノ;−S(=O)−C1−4アルキルから独立して選択される少なくとも1個の置換基、特に1、2、3、4または5個の置換基で置換されているフェニルを表し、
アリールは、フェニル、ナフタレニルまたはフルオレニルを表し、前記フェニル、ナフタレニルまたはフルオレニルは各々が場合により各置換基がヒドロキシル;オキソ;カルボキシル;ハロ;場合によりカルボキシル、C1−4アルキルオキシカルボニルまたはアリール−C(=O)−で置換されていてもよいC1−6アルキル;場合によりアリールまたはアリール−C(=O)−で置換されていてもよいヒドロキシC1−6アルキル;ポリハロC1−6アルキル;場合によりC1−4アルキルオキシで置換されていてもよいC1−6アルキルオキシ;C1−6アルキルチオ;ポリハロC1−6アルキルオキシ;C1−6アルキルオキシ−カルボニル(ここで、C1−6アルキルは場合によりアリールで置換されていてもよい);シアノ;アミノカルボニル;モノ−もしくはジ(C1−4アルキル)アミノカルボニル;C1−6アルキルカルボニル;ニトロ;アミノ;モノ−もしくはジ(C1−6アルキル)アミノ;RN−C1−6アルキル;C3−6シクロアルキル−NR−;アリール−NR−;Het−NR−;C3−6シクロアルキル−C1−4アルキル−NR−;アリールC1−4アルキル−NR−;HetC1−4アルキル−NR−;−S(=O)−C1−4アルキル;C3−6シクロアルキル;C3−6シクロアルキルC1−4アルキル;C3−6シクロアルキル−C(=O)−;アリール;アリールオキシ;アリールC1−4アルキル;アリール−C(=O)−C1−4アルキル;アリール−C(=O)−;Het;HetC1−4アルキル;Het−C(=O)−C1−4アルキル;Het−C(=O)−;Het−O−から独立して選択される少なくとも1個の置換基、特に1、2、3、4または5個の置換基で置換されていてもよく、
Hetは、各々がO、S、S(=O)またはNから独立して選択される少なくとも1個のヘテロ原子を含有する単環式の非芳香もしくは芳香複素環;または各々がO、S、S(=O)またはNから独立して選択される少なくとも1個のヘテロ原子を含有する二環式もしくは三環式の非芳香もしくは芳香複素環を表し、前記単環式複素環または前記二もしくは三環式複素環は場合により各置換基がヒドロキシル;オキソ;カルボキシル;ハロ;場合によりC1−4アルキルオキシ、アミノまたはモノ−もしくはジ(C1−4アルキル)アミノで置換されていてもよいC1−6アルキル;ポリハロC1−6アルキル;場合によりC1−4アルキルオキシで置換されていてもよいC1−6アルキルオキシ;C1−6アルキルチオ;ポリハロC1−6アルキルオキシ;C1−6アルキルオキシカルボニル;シアノ;アミノカルボニル;モノ−もしくはジ(C1−4アルキル)アミノカルボニル;C1−6アルキルカルボニル;ニトロ;アミノ;モノ−もしくはジ(C1−4アルキル)アミノ;−S(=O)−C1−4アルキルから独立して選択される少なくとも1個の置換基、特に1、2、3、4または5個の置換基で置換されていてもよく、
Hetは、各々がO、S、S(=O)またはNから独立して選択される少なくとも1個のヘテロ原子を含有する単環式の非芳香もしくは芳香複素環;または各々がO、S、S(=O)またはNから独立して選択される少なくとも1個のヘテロ原子を含有する二環式もしくは三環式の非芳香もしくは芳香複素環を表し、前記単環式複素環または前記二もしくは三環式複素環は場合により各置換基がヒドロキシル;オキソ;カルボキシル;ハロ;場合によりアリール−C(=O)−で置換されていてもよいC1−6アルキル;場合によりアリールまたはアリール−C(=O)−で置換されていてもよいヒドロキシC1−6アルキル;ポリハロC1−6アルキル;場合によりC1−4アルキルオキシで置換されていてもよいC1−6アルキルオキシ;C1−6アルキルチオ;ポリハロC1−6アルキルオキシ;C1−6アルキルオキシ−カルボニル(ここで、C1−6アルキルは場合によりアリールで置換されていてもよい);シアノ;アミノカルボニル;モノ−もしくはジ(C1−4アルキル)アミノカルボニル;C1−6アルキルカルボニル;ニトロ;アミノ;モノ−もしくはジ(C1−6アルキル)アミノ;RN−C1−6アルキル;C3−6シクロアルキル−NR−;アリール−NR−;Het−NR−;C3−6シクロアルキルC1−4アルキル−NR−;アリールC1−4アルキル−NR−;HetC
−4アルキル−NR−;−S(=O)−C1−4アルキル;C3−6シクロアルキル;C3−6シクロアルキルC1−4アルキル;C3−6シクロアルキル−C(=O)−;アリール;アリールオキシ;アリールC1−4アルキル;アリール−C(=O)−C1−4アルキル;アリール−C(=O)−;Het;HetC1−4アルキル;Het−C(=O)−C1−4アルキル;Het−C(=O)−;Het−O−から独立して選択される少なくとも1個の置換基、特に1、2、3、4または5個の置換基で置換されていてもよく、
pは、1または2を表す]
で表される化合物、これのN−オキサイド、製薬学的に許容される塩または溶媒和物、または
d)如何なる立体化学異性体形態も包含する式
【化4】

[式中、
Aは、CHまたはNを表し、
破線は、Aが炭素原子を表す場合の任意の結合を表し、
Xは、−C(=O)−、−O−C(=O)−、−C(=O)−C(=O)−、−NR−C(=O)−、−Z−C(=O)−、−Z−NR−C(=O)−、−C(=O)−Z−、−NR−C(=O)−Z−、−S(=O)−、−C(=S)−、−NR−C(=S)−、−Z−C(=S)−、−Z−NR−C(=S)−、−C(=S)−Z−、−NR−C(=S)−Z−を表し、
は、C1−6アルカンジイル、C2−6アルケンジイルまたはC2−6アルキンジイルから選択される二価基を表し、かつ前記C1−6アルカンジイル、C2−6アルケンジイルまたはC2−6アルキンジイルの各々は場合によりヒドロキシルまたはアミノで置換されていてもよく、かつC1−6アルカンジイル中の同じ炭素原子と結合している2個の水素原子が場合によりC1−6アルカンジイルに置き換わっていてもよく、
Yは、NR−C(=O)−Z−、−NR−C(=O)−Z−NR−、−NR−C(=O)−Z−NR−C(=O)−、−NR−C(=O)−Z−NR−C(=O)−O−、−NR−C(=O)−Z−O−、−NR−C(=O)−Z−O−C(=O)−、−NR−C(=O)−Z−C(=O)−、−NR−C(=O)−Z−C(=O)−O−、−NR−C(=O)−O−Z−C(=O)−、−NR−C(=O)−O−Z−C(=O)−O−、−NR−C(=O)−O−Z−O−C(=O)−、−NR−C(=O)−Z−C(=O)−NR−、−NR−C(=O)−Z−NR−C(=O)−NR−、−C(=O)−Z−、−C(=O)−Z−O−、−C(=O)−NR−Z−、−C(=O)−NR−Z−O−、−C(=O)−NR−Z−C(=O)−O−、−C(=O)−NR−Z−O−C(=O)−、−C(=O)−NR−O−Z−、−C(=O)−NR−Z−NR−、−C(=O)−NR−Z−NR−C(=O)−、−C(=O)−NR−Z−NR−C(=O)−O−を表し、
は、C1−6アルカンジイル、C2−6アルケンジイルまたはC2−6アルキンジイルから選択される二価基を表し、かつ前記C1−6アルカンジイル、C2−6アルケンジイルまたはC2−6アルキンジイルの各々は場合によりC1−4アルキルオキシ、C1−4アルキルチオ、ヒドロキシル、シアノまたはアリールで置換されていてもよく、かつZの定義において同じ炭素原子と結合している2個の水素原子が場合によりC1−6アルカンジイルに置き換わっていてもよく、
は、水素またはC1−4アルキルを表し、
は、水素;場合によりC3−6シクロアルキルもしくはアリールもしくはHetで置換されていてもよいC1−4アルキル;C2−4アルケニル;または−S(=O)−アリールを表し、
は、場合によりシアノ、C1−4アルキルオキシ、C1−4アルキルオキシC1−4アルキルオキシ、C3−6シクロアルキルもしくはアリールで置換されていてもよいC1−12アルキル;C2−6アルケニル;C2−6アルキニル;C3−6シクロアルキル;アダマンタニル;アリール;アリール1−6アルキル;Het;またはHet1−6アルキルを表すが、但しYが−NR−C(=O)−Z−、−NR−C(=O)−Z−NR−、−NR−C(=O)−Z−C(=O)−NR−、−C(=O)−Z−、−NR−C(=O)−Z−NR−C(=O)−NR−、−C(=O)−NR−Z−、−C(=O)−NR−O−Z−または−C(=O)−NR−Z−NR−を表す場合にはまたRが水素を表してもよいことを条件とし、
は、水素、C1−12アルキル、C2−6アルケニルまたはRを表し、
は、C3−6シクロアルキル、フェニル、ナフタレニル、2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシニル、1,3−ベンゾジオキソリル、2,3−ジヒドロベンゾフラニル、またはN原子を1または2個含有する6員の芳香複素環を表し、かつ前記C3−6シクロアルキル、フェニル、ナフタレニル、2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシニル、1,3−ベンゾジオキソリルまたはN原子を1または2個含有する6員の芳香複素環は場合により各置換基がヒドロキシル;カルボキシル;ハロ;場合によりヒドロキシで置換されていてもよいC1−6アルキル;ポリハロC1−6アルキル;場合によりC1−4アルキルオキシで置換されていてもよいC1−6アルキルオキシ;C1−6アルキルチオ;ポリハロ−C1−6アルキルオキシ;C1−6アルキルオキシカルボニル(ここで、C1−6アルキルは場合によりアリールで置換されていてもよい);シアノ;C1−6アルキルカルボニル;ニトロ;アミノ;モノ−もしくはジ(C1−4アルキル)アミノ;C1−4アルキルカルボニルアミノ;−S(=O)−C1−4アルキル;RN−C(=O)−;RN−C1−6アルキル;C3−6シクロアルキル;C3−6シクロアルキルC1−4アルキル;C3−6シクロアルキル−C(=O)−;アリール;アリールオキシ;アリールC1−4アルキル;アリール−C(=O)−C1−4アルキル;アリール−C(=O)−;Het;HetC1−4アルキル;Het−C(=O)−C1−4アルキル;Het−C(=O)−;Het−O−から独立して選択される少なくとも1個の置換基、特に1、2、3、4または5個の置換基で置換されていてもよく、
は、水素;場合によりヒドロキシルまたはC1−4アルキルオキシで置換されていてもよいC1−4アルキル;RN−C1−4アルキル;C1−4アルキルオキシ;Het;Het−C1−4アルキル;アリール;RN−C(=O)−C1−4アルキルを表し、
は、水素またはC1−4アルキルを表し、
は、水素;C1−4アルキル;C1−4アルキルカルボニルを表し、
は、水素またはC1−4アルキルを表すか、或は
とRがこれらが結合している窒素と一緒になって更に各々がO、S、S(=O)またはNから独立して選択される1個以上のヘテロ原子を含有していてもよい飽和単環式5、6もしくは7員の複素環を形成していてもよく、かつ前記複素環は場合によりC1−4アルキルで置換されていてもよく、
は、水素;ハロ;C1−4アルキル;ヒドロキシルで置換されているC1−4アルキルを表し、
アリールは、フェニル、または各置換基がヒドロキシル;カルボキシル;ハロ;場合によりC1−4アルキルオキシ、アミノまたはモノ−もしくはジ(C1−4アルキル)アミノで置換されていてもよいC1−6アルキル;ポリハロC1−6アルキル;場合によりC1−4アルキルオキシで置換されていてもよいC1−6アルキルオキシ;C1−6アルキルチオ;ポリハロC1−6アルキルオキシ;C1−6アルキルオキシカルボニル;シアノ;アミノカルボニル;モノ−もしくはジ(C1−4アルキル)アミノカルボニル;C1−6
アルキルカルボニル;ニトロ;アミノ;モノ−もしくはジ(C1−4アルキル)アミノ;−S(=O)−C1−4アルキルから独立して選択される少なくとも1個の置換基、特に1、2、3、4または5個の置換基で置換されているフェニルを表し、
アリールは、フェニル、ナフタレニルまたはフルオレニルを表し、前記フェニル、ナフタレニルまたはフルオレニルは各々が場合により各置換基がヒドロキシル;オキソ;カルボキシル;ハロ;場合によりカルボキシル、C1−4アルキルオキシカルボニルまたはアリール−C(=O)−で置換されていてもよいC1−6アルキル;場合によりアリールまたはアリール−C(=O)−で置換されていてもよいヒドロキシC1−6アルキル;ポリハロC1−6アルキル;場合によりC1−4アルキルオキシで置換されていてもよいC1−6アルキルオキシ;C1−6アルキルチオ;ポリハロC1−6アルキルオキシ;C1−6アルキルオキシ−カルボニル(ここで、C1−6アルキルは場合によりアリールで置換されていてもよい);シアノ;アミノカルボニル;モノ−もしくはジ(C1−4アルキル)アミノカルボニル;C1−6アルキルカルボニル;ニトロ;アミノ;モノ−もしくはジ(C1−6アルキル)アミノ;RN−C1−6アルキル;C3−6シクロアルキル−NR−;アリール−NR−;Het−NR−;C3−6シクロアルキル−C1−4アルキル−NR−;アリールC1−4アルキル−NR−;HetC1−4アルキル−NR−;−S(=O)−C1−4アルキル;C3−6シクロアルキル;C3−6シクロアルキルC1−4アルキル;C3−6シクロアルキル−C(=O)−;アリール;アリールオキシ;アリールC1−4アルキル;アリール−C(=O)−C1−4アルキル;アリール−C(=O)−;Het;HetC1−4アルキル;Het−C(=O)−C1−4アルキル;Het−C(=O)−;Het−O−から独立して選択される少なくとも1個の置換基、特に1、2、3、4または5個の置換基で置換されていてもよく、
Hetは、各々がO、S、S(=O)またはNから独立して選択される少なくとも1個のヘテロ原子を含有する単環式の非芳香もしくは芳香複素環;または各々がO、S、S(=O)またはNから独立して選択される少なくとも1個のヘテロ原子を含有する二環式もしくは三環式の非芳香もしくは芳香複素環を表し、前記単環式複素環または前記二もしくは三環式複素環は場合により各置換基がヒドロキシル;オキソ;カルボキシル;ハロ;場合によりC1−4アルキルオキシ、アミノまたはモノ−もしくはジ(C1−4アルキル)アミノで置換されていてもよいC1−6アルキル;ポリハロC1−6アルキル;場合によりC1−4アルキルオキシで置換されていてもよいC1−6アルキルオキシ;C1−6アルキルチオ;ポリハロC1−6アルキルオキシ;C1−6アルキルオキシカルボニル;シアノ;アミノカルボニル;モノ−もしくはジ(C1−4アルキル)アミノカルボニル;C1−6アルキルカルボニル;ニトロ;アミノ;モノ−もしくはジ(C1−4アルキル)アミノ;−S(=O)−C1−4アルキルから独立して選択される少なくとも1個の置換基、特に1、2、3、4または5個の置換基で置換されていてもよく、
Hetは、各々がO、S、S(=O)またはNから独立して選択される少なくとも1個のヘテロ原子を含有する単環式の非芳香もしくは芳香複素環;または各々がO、S、S(=O)またはNから独立して選択される少なくとも1個のヘテロ原子を含有する二環式もしくは三環式の非芳香もしくは芳香複素環を表し、前記単環式複素環または前記二もしくは三環式複素環は場合により各置換基がヒドロキシル;オキソ;カルボキシル;ハロ;場合によりカルボキシル、C1−4アルキルオキシカルボニルまたはアリール−C(=O)−で置換されていてもよいC1−6アルキル;場合によりアリールまたはアリール−C(=O)−で置換されていてもよいヒドロキシC1−6アルキル;ポリハロC1−6アルキル;場合によりC1−4アルキルオキシで置換されていてもよいC1−6アルキルオキシ;C1−6アルキルチオ;ポリハロC1−6アルキルオキシ;C1−6アルキルオキシ−カルボニル(ここで、C1−6アルキルは場合によりアリールで置換されていてもよい);シアノ;アミノカルボニル;モノ−もしくはジ(C1−4アルキル)アミノカルボニル;C1−6アルキルカルボニル;ニトロ;アミノ;モノ−もしくはジ(C1−6アルキル)アミノ;RN−C1−6アルキル;C3−6シクロアルキル−NR−;アリール−NR−;Het−NR−;C3−6シクロアルキルC1−4アルキル−NR
−;アリールC1−4アルキル−NR−;HetC1−4アルキル−NR−;−S(=O)−C1−4アルキル;C3−6シクロアルキル;C3−6シクロアルキルC1−4アルキル;C3−6シクロアルキル−C(=O)−;アリール;アリールオキシ;アリールC1−4アルキル;アリール−C(=O)−C1−4アルキル;アリール−C(=O)−;Het;HetC1−4アルキル;Het−C(=O)−C1−4アルキル;Het−C(=O)−;Het−O−から独立して選択される少なくとも1個の置換基、特に1、2、3、4または5個の置換基で置換されていてもよく、
pは、1または2を表すが、但し
Xが−O−C(=O)−を表す場合にはRがRを表すことを条件とする]
で表される化合物、これのN−オキサイド、製薬学的に許容される塩または溶媒和物、
から選択される組み合わせ物。
【請求項2】
前記DGAT阻害剤が如何なる立体化学異性体形態も包含する下記の式
【化5】

[式中、
Aは、CHまたはNを表し、
Xは、OまたはNRを表し、
破線は、Aが炭素原子を表す場合の任意の結合を表し、
Yは、直接結合、−NR−C(=O)−、−C(=O)−NR−、−NR−C(=O)−Z−、−NR−C(=O)−Z−NR−、−NR−C(=O)−Z−NR−C(=O)−、−NR−C(=O)−Z−NR−C(=O)−O−、−NR−C(=O)−Z−O−、−NR−C(=O)−Z−O−C(=O)−、−NR−C(=O)−Z−C(=O)−、−NR−C(=O)−Z−C(=O)−O−、−NR−C(=O)−O−Z−C(=O)−、−NR−C(=O)−O−Z−C(=O)−O−、−NR−C(=O)−O−Z−O−C(=O)−、−NR−C(=O)−Z−C(=O)−NR−、−NR−C(=O)−Z−NR−C(=O)−NR−、−C(=O)−Z−、−C(=O)−Z−O−、−C(=O)−NR−Z−、−C(=O)−NR−Z−O−、−C(=O)−NR−Z−C(=O)−O−、−C(=O)−NR−Z−O−C(=O)−、−C(=O)−NR−O−Z−、−C(=O)−NR−Z−NR−、−C(=O)−NR−Z−NR−C(=O)−、−C(=O)−NR−Z−NR−C(=O)−O−を表し、
Zは、C1−6アルカンジイル、C2−6アルケンジイルまたはC2−6アルキンジイルから選択される二価基を表し、かつ前記C1−6アルカンジイル、C2−6アルケンジイルまたはC2−6アルキンジイルの各々は場合によりC1−4アルキルオキシ、C1−4アルキルチオ、ヒドロキシル、シアノまたはアリールで置換されていてもよく、かつZの定義において同じ炭素原子と結合している2個の水素原子が場合によりC1−6アルカンジイルに置き換わっていてもよく、
は、水素またはC1−4アルキルを表し、
は、水素;場合によりC3−6シクロアルキルもしくはアリールもしくはHetで置換されていてもよいC1−4アルキル;C2−4アルケニル;または−S(=O)−アリールを表し、
は、場合によりシアノ、C1−4アルキルオキシ、C1−4アルキルオキシC1−4アルキルオキシ、C3−6シクロアルキルもしくはアリールで置換されていてもよいC
−12アルキル;C2−6アルケニル;C2−6アルキニル;C3−6シクロアルキル;アリール;アリール1−6アルキル;Het;またはHet1−6アルキルを表すが、但しYが−NR−C(=O)−Z−、−NR−C(=O)−Z−NR−、−NR−C(=O)−Z−C(=O)−NR−、−C(=O)−Z−、−NR−C(=O)−Z−NR−C(=O)−NR−、−C(=O)−NR−Z−、−C(=O)−NR−O−Z−または−C(=O)−NR−Z−NR−を表す場合にはまたRが水素を表してもよいことを条件とし、
およびRは、各々独立して、水素;ヒドロキシル;カルボキシル;ハロ;C1−6アルキル;ポリハロC1−6アルキル;場合によりC1−4アルキルオキシで置換されていてもよいC1−6アルキルオキシ;C1−6アルキルチオ;ポリハロC1−6アルキルオキシ;C1−6アルキルオキシカルボニル;シアノ;アミノカルボニル;モノ−もしくはジ(C1−4アルキル)アミノカルボニル;C1−6アルキルカルボニル;ニトロ;アミノ;モノ−もしくはジ(C1−4アルキル)アミノ;−S(=O)−C1−4アルキルを表し、
は、水素;ヒドロキシル;カルボキシル;ハロ;C1−6アルキル;ポリハロC1−6アルキル;場合によりC1−4アルキルオキシで置換されていてもよいC1−6アルキルオキシ;C1−6アルキルチオ;ポリハロC1−6アルキルオキシ;C1−6アルキルオキシカルボニル(ここで、C1−6アルキルは場合によりアリールで置換されていてもよい);シアノ;C1−6アルキルカルボニル;ニトロ;アミノ;モノ−もしくはジ(C1−4アルキル)アミノ;C1−4アルキルカルボニルアミノ;−S(=O)−C1−4アルキル;RN−C(=O)−;RN−C1−6アルキル;C3−6シクロアルキル;アリール;アリールオキシ;アリールC1−4アルキル;アリール−C(=O)−C1−4アルキル;アリール−C(=O)−;Het;HetC1−4アルキル;Het−C(=O)−C1−4アルキル;Het−C(=O)−;Het−O−を表し、Rは、水素;場合によりヒドロキシルまたはC1−4アルキルオキシで置換されていてもよいC1−4アルキル;RN−C1−4アルキル;C1−4アルキルオキシ;Het;アリール;RN−C(=O)−C1−4アルキルを表し、
は、水素またはC1−4アルキルを表し、
は、水素;C1−4アルキル;C1−4アルキルカルボニルを表し、
は、水素またはC1−4アルキルを表すか、或は
とRがこれらが結合している窒素と一緒になって更に各々がO、S、S(=O)またはNから独立して選択される1個以上のヘテロ原子を含有していてもよい飽和単環式5、6もしくは7員の複素環を形成していてもよく、かつ前記複素環は場合によりC1−4アルキルで置換されていてもよく、
は、水素;ハロ;C1−4アルキル;ヒドロキシルで置換されているC1−4アルキルを表し、
アリールは、フェニル、または各置換基がヒドロキシル;カルボキシル;ハロ;場合によりC1−4アルキルオキシ、アミノまたはモノ−もしくはジ(C1−4アルキル)アミノで置換されていてもよいC1−6アルキル;ポリハロC1−6アルキル;場合によりC1−4アルキルオキシで置換されていてもよいC1−6アルキルオキシ;C1−6アルキルチオ;ポリハロC1−6アルキルオキシ;C1−6アルキルオキシカルボニル;シアノ;アミノカルボニル;モノ−もしくはジ(C1−4アルキル)アミノカルボニル;C1−6アルキルカルボニル;ニトロ;アミノ;モノ−もしくはジ(C1−4アルキル)アミノ;−S(=O)−C1−4アルキルから独立して選択される少なくとも1個の置換基、特に1、2、3、4または5個の置換基で置換されているフェニルを表し、
アリールは、フェニル、ナフタレニルまたはフルオレニルを表し、前記フェニル、ナフタレニルまたはフルオレニルは各々が場合により各置換基がヒドロキシル;オキソ;カルボキシル;ハロ;場合によりカルボキシル、C1−4アルキルオキシカルボニルまたはアリール−C(=O)−で置換されていてもよいC1−6アルキル;場合によりアリールまたはアリール−C(=O)−で置換されていてもよいヒドロキシC1−6アルキル;ポリ
ハロC1−6アルキル;場合によりC1−4アルキルオキシで置換されていてもよいC1−6アルキルオキシ;C1−6アルキルチオ;ポリハロC1−6アルキルオキシ;C1−6アルキルオキシ−カルボニル(ここで、C1−6アルキルは場合によりアリールで置換されていてもよい);シアノ;アミノカルボニル;モノ−もしくはジ(C1−4アルキル)アミノカルボニル;C1−6アルキルカルボニル;アミノ;モノ−もしくはジ(C1−6アルキル)アミノ;RN−C1−6アルキル;C3−6シクロアルキル−NR−;アリール−NR−;Het−NR−;C3−6シクロアルキル−C1−4アルキル−NR−;アリールC1−4アルキル−NR−;HetC1−4アルキル−NR−;−S(=O)−C1−4アルキル;C3−6シクロアルキル;C3−6シクロアルキルC1−4アルキル;C3−6シクロアルキル−C(=O)−;アリール;アリールオキシ;アリールC1−4アルキル;アリール−C(=O)−;アリール−C(=O)−C1−4アルキル;Het;HetC1−4アルキル;Het−C(=O)−;Het−C(=O)−C1−4アルキル;Het−O−から独立して選択される少なくとも1個の置換基、特に1、2、3、4または5個の置換基で置換されていてもよく、
Hetは、各々がO、S、S(=O)またはNから独立して選択される少なくとも1個のヘテロ原子を含有する単環式の非芳香もしくは芳香複素環;または各々がO、S、S(=O)またはNから独立して選択される少なくとも1個のヘテロ原子を含有する二環式もしくは三環式の非芳香もしくは芳香複素環を表し、前記単環式複素環または前記二もしくは三環式複素環は場合により各置換基がヒドロキシル;オキソ;カルボキシル;ハロ;場合によりC1−4アルキルオキシ、アミノまたはモノ−もしくはジ(C1−4アルキル)アミノで置換されていてもよいC1−6アルキル;ポリハロC1−6アルキル;場合によりC1−4アルキルオキシで置換されていてもよいC1−6アルキルオキシ;C1−6アルキルチオ;ポリハロC1−6アルキルオキシ;C1−6アルキル−オキシカルボニル;シアノ;アミノカルボニル;モノ−もしくはジ(C1−4アルキル)アミノカルボニル;C1−6アルキルカルボニル;ニトロ;アミノ;モノ−もしくはジ(C1−4アルキル)アミノ;−S(=O)−C1−4アルキルから独立して選択される少なくとも1個の置換基、特に1、2、3、4または5個の置換基で置換されていてもよく、
Hetは、各々がO、S、S(=O)またはNから独立して選択される少なくとも1個のヘテロ原子を含有する単環式の非芳香もしくは芳香複素環;または各々がO、S、S(=O)またはNから独立して選択される少なくとも1個のヘテロ原子を含有する二環式もしくは三環式の非芳香もしくは芳香複素環を表し、前記単環式複素環または前記二もしくは三環式複素環は場合により各置換基がヒドロキシル;オキソ;カルボキシル;ハロ;場合によりカルボキシル、C1−4アルキルオキシカルボニルまたはアリール−C(=O)−で置換されていてもよいC1−6アルキル;場合によりアリールまたはアリール−C(=O)−で置換されていてもよいヒドロキシC1−6アルキル;ポリハロC1−6アルキル;場合によりC1−4アルキルオキシで置換されていてもよいC1−6アルキルオキシ;C1−6アルキルチオ;ポリハロC1−6アルキルオキシ;C1−6アルキルオキシ−カルボニル(ここで、C1−6アルキルは場合によりアリールで置換されていてもよい);シアノ;アミノカルボニル;モノ−もしくはジ(C1−4アルキル)アミノカルボニル;C1−6アルキルカルボニル;アミノ;モノ−もしくはジ(C1−6アルキル)アミノ;RN−C1−6アルキル;C3−6シクロアルキル−NR−;アリール−NR−;Het−NR−;C3−6シクロアルキルC1−4アルキル−NR−;アリールC1−4アルキル−NR−;HetC1−4アルキル−NR−;−S(=O)−C1−4アルキル;C3−6シクロアルキル;C3−6シクロアルキルC1−4アルキル;C3−6シクロアルキル−C(=O)−;アリール;アリールオキシ;アリールC1−4アルキル;アリール−C(=O)−;アリール−C(=O)−C1−4アルキル;Het;HetC1−4アルキル;Het−C(=O)−;Het−C(=O)−C1−4アルキル;Het−O−から独立して選択される少なくとも1個の置換基、特に1、2、3、4または5個の置換基で置換されていてもよく、
pは、1または2を表す]
で表される化合物、これのN−オキサイド、製薬学的に許容される塩または溶媒和物である請求項1記載の組み合わせ物。
【請求項3】
前記DGAT阻害剤が如何なる立体化学異性体形態も包含する下記の式
【化6】

[式中、
Aは、CHまたはNを表し、
破線は、Aが炭素原子を表す場合の任意の結合を表し、
Xは、−NR−C(=O)−、−Z−C(=O)−、−Z−NR−C(=O)−、−S(=O)−、−C(=S)−、−NR−C(=S)−、−Z−C(=S)−、−Z−NR−C(=S)−、−O−C(=O)−、−C(=O)−C(=O)−を表し、
Zは、C1−6アルカンジイル、C2−6アルケンジイルまたはC2−6アルキンジイルから選択される二価基を表し、かつ前記C1−6アルカンジイル、C2−6アルケンジイルまたはC2−6アルキンジイルの各々は場合によりヒドロキシルまたはアミノで置換されていてもよく、かつC1−6アルカンジイル中の同じ炭素原子と結合している2個の水素原子が場合によりC1−6アルカンジイルに置き換わっていてもよく、
は、水素またはC1−4アルキルを表し、
は、ヘテロ原子を少なくとも2個含有する5員の単環式複素環、6員の単環式芳香複素環、またはフェニル、シクロヘキシルまたは5員もしくは6員の複素環と縮合していてヘテロ原子を少なくとも2個含有する5員の複素環を表し、かつ前記複素環は各々が場合により各置換基がヒドロキシル;オキソ;カルボキシル;ハロ;場合によりカルボキシル、C1−4アルキルオキシカルボニルまたはアリール−C(=O)−で置換されていてもよいC1−6アルキル;場合によりアリールまたはアリール−C(=O)−で置換されていてもよいヒドロキシC1−6アルキル;ポリハロC1−6アルキル;場合によりC1−4アルキルオキシで置換されていてもよいC1−6アルキルオキシ;C1−6アルキルチオ;ポリハロC1−6アルキルオキシ;C1−6アルキルオキシ−カルボニル(ここで、C1−6アルキルは場合によりアリールで置換されていてもよい);シアノ;アミノカルボニル;モノ−もしくはジ(C1−4アルキル)アミノカルボニル;C1−6アルキルカルボニル;アミノ;モノ−もしくはジ(C1−6アルキル)アミノ;RN−C1−6アルキル;C3−6シクロアルキル−NR−;アリール−NR−;Het−NR−;C3−6シクロアルキル−C1−4アルキル−NR−;アリールC1−4アルキル−NR−;HetC1−4アルキル−NR−;−S(=O)−C1−4アルキル;C3−6シクロアルキル;C3−6シクロアルキルC1−4アルキル;C3−6シクロアルキル−C(=O)−;アリール;アリールオキシ;アリールC1−4アルキル;アリール−C(=O)−;アリール−C(=O)−C1−4アルキル;Het;HetC1−4アルキル;Het−C(=O)−;Het−C(=O)−C1−4アルキル;Het−O−から独立して選択される少なくとも1個の置換基、特に1、2、3、4または5個の置換基で置換されていてもよく、
はRを表し、
は、C3−6シクロアルキル、フェニル、ナフタレニル、2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシニル、1,3−ベンゾジオキソリル、2,3−ジヒドロベンゾフラニル、またはN原子を1または2個含有する6員の芳香複素環を表し、かつ前記C3−6シクロアルキル、フェニル、ナフタレニル、2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシニル、1,3−ベンゾジオキソリル、2,3−ジヒドロベンゾフラニルまたは6員の芳香複素環は場合により各置換基がヒドロキシル;カルボキシル;ハロ;場合によりヒドロキシで
置換されていてもよいC1−6アルキル;ポリハロC1−6アルキル;場合によりC1−4アルキルオキシで置換されていてもよいC1−6アルキルオキシ;C1−6アルキルチオ;ポリハロ−C1−6アルキルオキシ;C1−6アルキルオキシカルボニル(ここで、C1−6アルキルは場合によりアリールで置換されていてもよい);シアノ;C1−6アルキルカルボニル;ニトロ;アミノ;モノ−もしくはジ(C1−4アルキル)アミノ;C1−4アルキルカルボニルアミノ;−S(=O)−C1−4アルキル;RN−C(=O)−;RN−C1−6アルキル;C3−6シクロアルキル;C3−6シクロアルキル−C1−4アルキル;C3−6シクロアルキル−C(=O)−;アリール;アリールオキシ;アリールC1−4アルキル;アリール−C(=O)−C1−4アルキル;アリール−C(=O)−;Het;HetC1−4アルキル;Het−C(=O)−C1−4アルキル;Het−C(=O)−;Het−O−から独立して選択される少なくとも1個の置換基、特に1、2、3、4または5個の置換基で置換されていてもよく、
は、水素;場合によりヒドロキシルまたはC1−4アルキルオキシで置換されていてもよいC1−4アルキル;RN−C1−4アルキル;C1−4アルキルオキシ;Het;アリール;RN−C(=O)−C1−4アルキルを表し、
は、水素またはC1−4アルキルを表し、
は、水素;C1−4アルキル;C1−4アルキルカルボニルを表し、
は、水素またはC1−4アルキルを表すか、或は
とRがこれらが結合している窒素と一緒になって更にO、S、S(=O)またはNから選択される1個以上のヘテロ原子を含有していてもよい飽和単環式5、6もしくは7員の複素環を形成していてもよく、かつ前記複素環は場合によりC1−4アルキルで置換されていてもよく、
は、水素;ハロ;C1−4アルキル;ヒドロキシルで置換されているC1−4アルキルを表し、
アリールは、フェニル、または各置換基がヒドロキシル;カルボキシル;ハロ;場合によりC1−4アルキルオキシ、アミノまたはモノ−もしくはジ(C1−4アルキル)アミノで置換されていてもよいC1−6アルキル;ポリハロC1−6アルキル;場合によりC1−4アルキルオキシで置換されていてもよいC1−6アルキルオキシ;C1−6アルキルチオ;ポリハロC1−6アルキルオキシ;C1−6アルキルオキシカルボニル;シアノ;アミノカルボニル;モノ−もしくはジ(C1−4アルキル)アミノカルボニル;C1−6アルキルカルボニル;ニトロ;アミノ;モノ−もしくはジ(C1−4アルキル)アミノ;−S(=O)−C1−4アルキルから独立して選択される少なくとも1個の置換基、特に1、2、3、4または5個の置換基で置換されているフェニルを表し、
Hetは、O、S、S(=O)またはNから選択される少なくとも1個のヘテロ原子を含有する単環式の非芳香もしくは芳香複素環;またはO、S、S(=O)またはNから選択される少なくとも1個のヘテロ原子を含有する二環式もしくは三環式の非芳香もしくは芳香複素環を表し、前記単環式複素環または前記二もしくは三環式複素環は場合により各置換基がヒドロキシル;オキソ;カルボキシル;ハロ;場合によりC1−4アルキルオキシ、アミノまたはモノ−もしくはジ(C1−4アルキル)アミノで置換されていてもよいC1−6アルキル;ポリハロC1−6アルキル;場合によりC1−4アルキルオキシで置換されていてもよいC1−6アルキルオキシ;C1−6アルキルチオ;ポリハロC1−6アルキルオキシ;C1−6アルキル−オキシカルボニル;シアノ;アミノカルボニル;モノ−もしくはジ(C1−4アルキル)アミノカルボニル;C1−6アルキルカルボニル;ニトロ;アミノ;モノ−もしくはジ(C1−4アルキル)アミノ;−S(=O)−C1−4アルキルから独立して選択される少なくとも1個の置換基、特に1、2、3、4または5個の置換基で置換されていてもよく、
pは、1または2を表す]
で表される化合物、これのN−オキサイド、製薬学的に許容される塩または溶媒和物である請求項1記載の組み合わせ物。
【請求項4】
前記DGAT阻害剤が如何なる立体化学異性体形態も包含する下記の式
【化7】

[式中、
Aは、CHまたはNを表し、
破線は、Aが炭素原子を表す場合の任意の結合を表し、
Xは、−O−C(=O)−、−C(=O)−C(=O)−、−NR−C(=O)−、−Z−C(=O)−、−Z−NR−C(=O)−、−C(=O)−Z−、−NR−C(=O)−Z−、−C(=S)−、−S(=O)−、−NR−C(=S)−、−Z−C(=S)−、−Z−NR−C(=S)−、−C(=S)−Z−、−NR−C(=S)−Z−を表し、
Zは、C1−6アルカンジイル、C2−6アルケンジイルまたはC2−6アルキンジイルから選択される二価基を表し、かつ前記C1−6アルカンジイル、C2−6アルケンジイルまたはC2−6アルキンジイルの各々は場合によりヒドロキシルまたはアミノで置換されていてもよく、かつC1−6アルカンジイル中の同じ炭素原子と結合している2個の水素原子が場合によりC1−6アルカンジイルに置き換わっていてもよく、
は、水素またはC1−4アルキルを表し、
Yは、−C(=O)−NR−または−NR−C(=O)−を表し、
は、アダマンタニル、C3−6シクロアルキル、アリールまたはHetを表し、Rは、水素、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C3−6シクロアルキル、フェニル、ナフタレニル、2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシニル、1,3−ベンゾジオキソリル、2,3−ジヒドロベンゾフラニル、またはN原子を1または2個含有する6員の芳香複素環を表し、かつ前記C3−6シクロアルキル、フェニル、ナフタレニル、2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシニル、1,3−ベンゾジオキソリルまたはN原子を1または2個含有する6員の芳香複素環は場合により各置換基がヒドロキシル;カルボキシル;ハロ;場合によりヒドロキシで置換されていてもよいC1−6アルキル;ポリハロC1−6アルキル;場合によりC1−4アルキルオキシで置換されていてもよいC1−6アルキルオキシ;C1−6アルキルチオ;ポリハロ−C1−6アルキルオキシ;C1−6アルキルオキシカルボニル(ここで、C1−6アルキルは場合によりアリールで置換されていてもよい);シアノ;C1−6アルキルカルボニル;ニトロ;アミノ;モノ−もしくはジ(C1−4アルキル)アミノ;C1−4アルキルカルボニルアミノ;−S(=O)−C1−4アルキル;RN−C(=O)−;RN−C1−6アルキル;C3−6シクロアルキル;C3−6シクロアルキルC1−4アルキル;C3−6シクロアルキル−C(=O)−;アリール;アリールオキシ;アリールC1−4アルキル;アリール−C(=O)−C1−4アルキル;アリール−C(=O)−;Het;HetC1−4アルキル;Het−C(=O)−C1−4アルキル;Het−C(=O)−;Het−O−から独立して選択される少なくとも1個の置換基、特に1、2、3、4または5個の置換基で置換されていてもよく、
は、水素;場合によりヒドロキシルまたはC1−4アルキルオキシで置換されていてもよいC1−4アルキル;RN−C1−4アルキル;C1−4アルキルオキシ;Het;Het−C1−4アルキル;アリール;RN−C(=O)−C1−4アルキルを表し、
は、水素またはC1−4アルキルを表し、
は、水素;C1−4アルキル;C1−4アルキルカルボニルを表し、
は、水素またはC1−4アルキルを表すか、或は
とRがこれらが結合している窒素と一緒になって更に各々がO、S、S(=O)
またはNから独立して選択される1個以上のヘテロ原子を含有していてもよい飽和単環式5、6もしくは7員の複素環を形成していてもよく、かつ前記複素環は場合によりC1−4アルキルで置換されていてもよく、
は、水素;ハロ;C1−4アルキル;ヒドロキシルで置換されているC1−4アルキルを表し、
アリールは、フェニル、または各置換基がヒドロキシル;カルボキシル;ハロ;場合によりC1−4アルキルオキシ、アミノまたはモノ−もしくはジ(C1−4アルキル)アミノで置換されていてもよいC1−6アルキル;ポリハロC1−6アルキル;場合によりC1−4アルキルオキシで置換されていてもよいC1−6アルキルオキシ;C1−6アルキルチオ;ポリハロC1−6アルキルオキシ;C1−6アルキルオキシカルボニル;シアノ;アミノカルボニル;モノ−もしくはジ(C1−4アルキル)アミノカルボニル;C1−6アルキルカルボニル;ニトロ;アミノ;モノ−もしくはジ(C1−4アルキル)アミノ;−S(=O)−C1−4アルキルから独立して選択される少なくとも1個の置換基、特に1、2、3、4または5個の置換基で置換されているフェニルを表し、
アリールは、フェニル、ナフタレニルまたはフルオレニルを表し、前記フェニル、ナフタレニルまたはフルオレニルは各々が場合により各置換基がヒドロキシル;オキソ;カルボキシル;ハロ;場合によりカルボキシル、C1−4アルキルオキシカルボニルまたはアリール−C(=O)−で置換されていてもよいC1−6アルキル;場合によりアリールまたはアリール−C(=O)−で置換されていてもよいヒドロキシC1−6アルキル;ポリハロC1−6アルキル;場合によりC1−4アルキルオキシで置換されていてもよいC1−6アルキルオキシ;C1−6アルキルチオ;ポリハロC1−6アルキルオキシ;C1−6アルキルオキシ−カルボニル(ここで、C1−6アルキルは場合によりアリールで置換されていてもよい);シアノ;アミノカルボニル;モノ−もしくはジ(C1−4アルキル)アミノカルボニル;C1−6アルキルカルボニル;ニトロ;アミノ;モノ−もしくはジ(C1−6アルキル)アミノ;RN−C1−6アルキル;C3−6シクロアルキル−NR−;アリール−NR−;Het−NR−;C3−6シクロアルキル−C1−4アルキル−NR−;アリールC1−4アルキル−NR−;HetC1−4アルキル−NR−;−S(=O)−C1−4アルキル;C3−6シクロアルキル;C3−6シクロアルキルC1−4アルキル;C3−6シクロアルキル−C(=O)−;アリール;アリールオキシ;アリールC1−4アルキル;アリール−C(=O)−C1−4アルキル;アリール−C(=O)−;Het;HetC1−4アルキル;Het−C(=O)−C1−4アルキル;Het−C(=O)−;Het−O−から独立して選択される少なくとも1個の置換基、特に1、2、3、4または5個の置換基で置換されていてもよく、
Hetは、各々がO、S、S(=O)またはNから独立して選択される少なくとも1個のヘテロ原子を含有する単環式の非芳香もしくは芳香複素環;または各々がO、S、S(=O)またはNから独立して選択される少なくとも1個のヘテロ原子を含有する二環式もしくは三環式の非芳香もしくは芳香複素環を表し、前記単環式複素環または前記二もしくは三環式複素環は場合により各置換基がヒドロキシル;オキソ;カルボキシル;ハロ;場合によりC1−4アルキルオキシ、アミノまたはモノ−もしくはジ(C1−4アルキル)アミノで置換されていてもよいC1−6アルキル;ポリハロC1−6アルキル;場合によりC1−4アルキルオキシで置換されていてもよいC1−6アルキルオキシ;C1−6アルキルチオ;ポリハロC1−6アルキルオキシ;C1−6アルキルオキシカルボニル;シアノ;アミノカルボニル;モノ−もしくはジ(C1−4アルキル)アミノカルボニル;C1−6アルキルカルボニル;ニトロ;アミノ;モノ−もしくはジ(C1−4アルキル)アミノ;−S(=O)−C1−4アルキルから独立して選択される少なくとも1個の置換基、特に1、2、3、4または5個の置換基で置換されていてもよく、
Hetは、各々がO、S、S(=O)またはNから独立して選択される少なくとも1個のヘテロ原子を含有する単環式の非芳香もしくは芳香複素環;または各々がO、S、S(=O)またはNから独立して選択される少なくとも1個のヘテロ原子を含有する二環式もしくは三環式の非芳香もしくは芳香複素環を表し、前記単環式複素環または前記二も
しくは三環式複素環は場合により各置換基がヒドロキシル;オキソ;カルボキシル;ハロ;場合によりアリール−C(=O)−で置換されていてもよいC1−6アルキル;場合によりアリールまたはアリール−C(=O)−で置換されていてもよいヒドロキシC1−6アルキル;ポリハロC1−6アルキル;場合によりC1−4アルキルオキシで置換されていてもよいC1−6アルキルオキシ;C1−6アルキルチオ;ポリハロC1−6アルキルオキシ;C1−6アルキルオキシ−カルボニル(ここで、C1−6アルキルは場合によりアリールで置換されていてもよい);シアノ;アミノカルボニル;モノ−もしくはジ(C1−4アルキル)アミノカルボニル;C1−6アルキルカルボニル;ニトロ;アミノ;モノ−もしくはジ(C1−6アルキル)アミノ;RN−C1−6アルキル;C3−6シクロアルキル−NR−;アリール−NR−;Het−NR−;C3−6シクロアルキルC1−4アルキル−NR−;アリールC1−4アルキル−NR−;HetC1−4アルキル−NR−;−S(=O)−C1−4アルキル;C3−6シクロアルキル;C3−6シクロアルキルC1−4アルキル;C3−6シクロアルキル−C(=O)−;アリール;アリールオキシ;アリールC1−4アルキル;アリール−C(=O)−C1−4アルキル;アリール−C(=O)−;Het;HetC1−4アルキル;Het−C(=O)−C1−4アルキル;Het−C(=O)−;Het−O−から独立して選択される少なくとも1個の置換基、特に1、2、3、4または5個の置換基で置換されていてもよく、
pは、1または2を表す]
で表される化合物、これのN−オキサイド、製薬学的に許容される塩または溶媒和物である請求項1記載の組み合わせ物。
【請求項5】
前記DGAT阻害剤が如何なる立体化学異性体形態も包含する下記の式
【化8】

[式中、
Aは、CHまたはNを表し、
破線は、Aが炭素原子を表す場合の任意の結合を表し、
Xは、−C(=O)−、−O−C(=O)−、−C(=O)−C(=O)−、−NR−C(=O)−、−Z−C(=O)−、−Z−NR−C(=O)−、−C(=O)−Z−、−NR−C(=O)−Z−、−S(=O)−、−C(=S)−、−NR−C(=S)−、−Z−C(=S)−、−Z−NR−C(=S)−、−C(=S)−Z−、−NR−C(=S)−Z−を表し、
は、C1−6アルカンジイル、C2−6アルケンジイルまたはC2−6アルキンジイルから選択される二価基を表し、かつ前記C1−6アルカンジイル、C2−6アルケンジイルまたはC2−6アルキンジイルの各々は場合によりヒドロキシルまたはアミノで置換されていてもよく、かつC1−6アルカンジイル中の同じ炭素原子と結合している2個の水素原子が場合によりC1−6アルカンジイルに置き換わっていてもよく、
Yは、NR−C(=O)−Z−、−NR−C(=O)−Z−NR−、−NR−C(=O)−Z−NR−C(=O)−、−NR−C(=O)−Z−NR−C(=O)−O−、−NR−C(=O)−Z−O−、−NR−C(=O)−Z−O−C(=O)−、−NR−C(=O)−Z−C(=O)−、−NR−C(=O)−Z−C(=O)−O−、−NR−C(=O)−O−Z−C(=O)−、−NR−C(=O)−O−Z−C(=O)−O−、−NR−C(=O)−O−Z−O−C(=O)−、−NR−C(=O)−Z−C(=O)−NR−、−NR−C(=O)
−Z−NR−C(=O)−NR−、−C(=O)−Z−、−C(=O)−Z−O−、−C(=O)−NR−Z−、−C(=O)−NR−Z−O−、−C(=O)−NR−Z−C(=O)−O−、−C(=O)−NR−Z−O−C(=O)−、−C(=O)−NR−O−Z−、−C(=O)−NR−Z−NR−、−C(=O)−NR−Z−NR−C(=O)−、−C(=O)−NR−Z−NR−C(=O)−O−を表し、
は、C1−6アルカンジイル、C2−6アルケンジイルまたはC2−6アルキンジイルから選択される二価基を表し、かつ前記C1−6アルカンジイル、C2−6アルケンジイルまたはC2−6アルキンジイルの各々は場合によりC1−4アルキルオキシ、C1−4アルキルチオ、ヒドロキシル、シアノまたはアリールで置換されていてもよく、かつZの定義において同じ炭素原子と結合している2個の水素原子が場合によりC1−6アルカンジイルに置き換わっていてもよく、
は、水素またはC1−4アルキルを表し、
は、水素;場合によりC3−6シクロアルキルもしくはアリールもしくはHetで置換されていてもよいC1−4アルキル;C2−4アルケニル;または−S(=O)−アリールを表し、
は、場合によりシアノ、C1−4アルキルオキシ、C1−4アルキルオキシC1−4アルキルオキシ、C3−6シクロアルキルもしくはアリールで置換されていてもよいC1−12アルキル;C2−6アルケニル;C2−6アルキニル;C3−6シクロアルキル;アダマンタニル;アリール;アリール1−6アルキル;Het;またはHet1−6アルキルを表すが、但しYが−NR−C(=O)−Z−、−NR−C(=O)−Z−NR−、−NR−C(=O)−Z−C(=O)−NR−、−C(=O)−Z−、−NR−C(=O)−Z−NR−C(=O)−NR−、−C(=O)−NR−Z−、−C(=O)−NR−O−Z−または−C(=O)−NR−Z−NR−を表す場合にはまたRが水素を表してもよいことを条件とし、
は、水素、C1−12アルキル、C2−6アルケニルまたはRを表し、
は、C3−6シクロアルキル、フェニル、ナフタレニル、2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシニル、1,3−ベンゾジオキソリル、2,3−ジヒドロベンゾフラニル、またはN原子を1または2個含有する6員の芳香複素環を表し、かつ前記C3−6シクロアルキル、フェニル、ナフタレニル、2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシニル、1,3−ベンゾジオキソリルまたはN原子を1または2個含有する6員の芳香複素環は場合により各置換基がヒドロキシル;カルボキシル;ハロ;場合によりヒドロキシで置換されていてもよいC1−6アルキル;ポリハロC1−6アルキル;場合によりC1−4アルキルオキシで置換されていてもよいC1−6アルキルオキシ;C1−6アルキルチオ;ポリハロ−C1−6アルキルオキシ;C1−6アルキルオキシカルボニル(ここで、C1−6アルキルは場合によりアリールで置換されていてもよい);シアノ;C1−6アルキルカルボニル;ニトロ;アミノ;モノ−もしくはジ(C1−4アルキル)アミノ;C1−4アルキルカルボニルアミノ;−S(=O)−C1−4アルキル;RN−C(=O)−;RN−C1−6アルキル;C3−6シクロアルキル;C3−6シクロアルキルC1−4アルキル;C3−6シクロアルキル−C(=O)−;アリール;アリールオキシ;アリールC1−4アルキル;アリール−C(=O)−C1−4アルキル;アリール−C(=O)−;Het;HetC1−4アルキル;Het−C(=O)−C1−4アルキル;Het−C(=O)−;Het−O−から独立して選択される少なくとも1個の置換基、特に1、2、3、4または5個の置換基で置換されていてもよく、
は、水素;場合によりヒドロキシルまたはC1−4アルキルオキシで置換されていてもよいC1−4アルキル;RN−C1−4アルキル;C1−4アルキルオキシ;Het;Het−C1−4アルキル;アリール;RN−C(=O)−C1−4アルキルを表し、
は、水素またはC1−4アルキルを表し、
は、水素;C1−4アルキル;C1−4アルキルカルボニルを表し、
は、水素またはC1−4アルキルを表すか、或は
とRがこれらが結合している窒素と一緒になって更に各々がO、S、S(=O)またはNから独立して選択される1個以上のヘテロ原子を含有していてもよい飽和単環式5、6もしくは7員の複素環を形成していてもよく、かつ前記複素環は場合によりC1−4アルキルで置換されていてもよく、
は、水素;ハロ;C1−4アルキル;ヒドロキシルで置換されているC1−4アルキルを表し、
アリールは、フェニル、または各置換基がヒドロキシル;カルボキシル;ハロ;場合によりC1−4アルキルオキシ、アミノまたはモノ−もしくはジ(C1−4アルキル)アミノで置換されていてもよいC1−6アルキル;ポリハロC1−6アルキル;場合によりC1−4アルキルオキシで置換されていてもよいC1−6アルキルオキシ;C1−6アルキルチオ;ポリハロC1−6アルキルオキシ;C1−6アルキルオキシカルボニル;シアノ;アミノカルボニル;モノ−もしくはジ(C1−4アルキル)アミノカルボニル;C1−6アルキルカルボニル;ニトロ;アミノ;モノ−もしくはジ(C1−4アルキル)アミノ;−S(=O)−C1−4アルキルから独立して選択される少なくとも1個の置換基、特に1、2、3、4または5個の置換基で置換されているフェニルを表し、
アリールは、フェニル、ナフタレニルまたはフルオレニルを表し、前記フェニル、ナフタレニルまたはフルオレニルは各々が場合により各置換基がヒドロキシル;オキソ;カルボキシル;ハロ;場合によりカルボキシル、C1−4アルキルオキシカルボニルまたはアリール−C(=O)−で置換されていてもよいC1−6アルキル;場合によりアリールまたはアリール−C(=O)−で置換されていてもよいヒドロキシC1−6アルキル;ポリハロC1−6アルキル;場合によりC1−4アルキルオキシで置換されていてもよいC1−6アルキルオキシ;C1−6アルキルチオ;ポリハロC1−6アルキルオキシ;C1−6アルキルオキシ−カルボニル(ここで、C1−6アルキルは場合によりアリールで置換されていてもよい);シアノ;アミノカルボニル;モノ−もしくはジ(C1−4アルキル)アミノカルボニル;C1−6アルキルカルボニル;ニトロ;アミノ;モノ−もしくはジ(C1−6アルキル)アミノ;RN−C1−6アルキル;C3−6シクロアルキル−NR−;アリール−NR−;Het−NR−;C3−6シクロアルキル−C1−4アルキル−NR−;アリールC1−4アルキル−NR−;HetC1−4アルキル−NR−;−S(=O)−C1−4アルキル;C3−6シクロアルキル;C3−6シクロアルキルC1−4アルキル;C3−6シクロアルキル−C(=O)−;アリール;アリールオキシ;アリールC1−4アルキル;アリール−C(=O)−C1−4アルキル;アリール−C(=O)−;Het;HetC1−4アルキル;Het−C(=O)−C1−4アルキル;Het−C(=O)−;Het−O−から独立して選択される少なくとも1個の置換基、特に1、2、3、4または5個の置換基で置換されていてもよく、
Hetは、各々がO、S、S(=O)またはNから独立して選択される少なくとも1個のヘテロ原子を含有する単環式の非芳香もしくは芳香複素環;または各々がO、S、S(=O)またはNから独立して選択される少なくとも1個のヘテロ原子を含有する二環式もしくは三環式の非芳香もしくは芳香複素環を表し、前記単環式複素環または前記二もしくは三環式複素環は場合により各置換基がヒドロキシル;オキソ;カルボキシル;ハロ;場合によりC1−4アルキルオキシ、アミノまたはモノ−もしくはジ(C1−4アルキル)アミノで置換されていてもよいC1−6アルキル;ポリハロC1−6アルキル;場合によりC1−4アルキルオキシで置換されていてもよいC1−6アルキルオキシ;C1−6アルキルチオ;ポリハロC1−6アルキルオキシ;C1−6アルキルオキシカルボニル;シアノ;アミノカルボニル;モノ−もしくはジ(C1−4アルキル)アミノカルボニル;C1−6アルキルカルボニル;ニトロ;アミノ;モノ−もしくはジ(C1−4アルキル)アミノ;−S(=O)−C1−4アルキルから独立して選択される少なくとも1個の置換基、特に1、2、3、4または5個の置換基で置換されていてもよく、
Hetは、各々がO、S、S(=O)またはNから独立して選択される少なくとも1個のヘテロ原子を含有する単環式の非芳香もしくは芳香複素環;または各々がO、S、S
(=O)またはNから独立して選択される少なくとも1個のヘテロ原子を含有する二環式もしくは三環式の非芳香もしくは芳香複素環を表し、前記単環式複素環または前記二もしくは三環式複素環は場合により各置換基がヒドロキシル;オキソ;カルボキシル;ハロ;場合によりカルボキシル、C1−4アルキルオキシカルボニルまたはアリール−C(=O)−で置換されていてもよいC1−6アルキル;場合によりアリールまたはアリール−C(=O)−で置換されていてもよいヒドロキシC1−6アルキル;ポリハロC1−6アルキル;場合によりC1−4アルキルオキシで置換されていてもよいC1−6アルキルオキシ;C1−6アルキルチオ;ポリハロC1−6アルキルオキシ;C1−6アルキルオキシ−カルボニル(ここで、C1−6アルキルは場合によりアリールで置換されていてもよい);シアノ;アミノカルボニル;モノ−もしくはジ(C1−4アルキル)アミノカルボニル;C1−6アルキルカルボニル;ニトロ;アミノ;モノ−もしくはジ(C1−6アルキル)アミノ;RN−C1−6アルキル;C3−6シクロアルキル−NR−;アリール−NR−;Het−NR−;C3−6シクロアルキルC1−4アルキル−NR−;アリールC1−4アルキル−NR−;HetC1−4アルキル−NR−;−S(=O)−C1−4アルキル;C3−6シクロアルキル;C3−6シクロアルキルC1−4アルキル;C3−6シクロアルキル−C(=O)−;アリール;アリールオキシ;アリールC1−4アルキル;アリール−C(=O)−C1−4アルキル;アリール−C(=O)−;Het;HetC1−4アルキル;Het−C(=O)−C1−4アルキル;Het−C(=O)−;Het−O−から独立して選択される少なくとも1個の置換基、特に1、2、3、4または5個の置換基で置換されていてもよく、
pは、1または2を表すが、但し
Xが−O−C(=O)−を表す場合にはRがRを表すことを条件とする]
で表される化合物、これのN−オキサイド、製薬学的に許容される塩または溶媒和物である請求項1記載の組み合わせ物。
【請求項6】
前記DGAT阻害剤が如何なる立体化学異性体形態も包含する
4−[4−[[2−クロロ−4−(1−ピロリジニルメチル)フェニル]アセチル]−1−ピペラジニル]−N−[3−(1−ピロリジニル)フェニル]−ベンズアミド、
4−[4−[[2−クロロ−4−(1−ピロリジニルメチル)フェニル]ヒドロキシアセチル]−1−ピペラジニル]−N−[3−(1−ピロリジニル)フェニル]−ベンズアミド、
4−[4−[[2,6−ジクロロ−4−(1−ピロリジニルメチル)フェニル]アセチル]−1−ピペラジニル]−N−[3−(1−ピロリジニル)フェニル]−ベンズアミド、4−[4−[[2,6−ジクロロ−4−[[4−(メチルスルホニル)−1−ピペラジニル]メチル]フェニル]アセチル]−1−ピペラジニル−N−[3−(1−ピロリジニル)フェニル]−ベンズアミド、
4−[4−[[4−[(4−アセチル−1−ピペラジニル)メチル]−2,6−ジクロロフェニル]アセチル]−1−ピペラジニル]−N−[3−(1−ピロリジニル)フェニル]−ベンズアミド、
4−[4−[[2,6−ジクロロ−4−[(4−エチル−1−ピペラジニル)メチル]フェニル]アセチル]−1−ピペラジニル]−N−[3−(1−ピロリジニル)フェニル]−ベンズアミド、
これらのN−オキサイド、製薬学的に許容される塩または溶媒和物、
から選択される請求項4記載の組み合わせ物。
【請求項7】
前記DGAT阻害剤が如何なる立体化学異性体形態も包含する
N−[4−[4−[[2−クロロ−4−(1−ピロリジニルメチル)フェニル]アセチル]−1−ピペラジニル]フェニル]−4−メトキシ−ベンゼンアセトアミド、
4−[4−[[2−クロロ−4−(1−ピロリジニルメチル)フェニル]アセチル]−1−ピペラジニル]−N−[[3−(1−ピロリジニル)フェニル]メチル]−ベンズアミ
ド、
4−[4−[[2−クロロ−4−(1−ピロリジニルメチル)フェニル]ヒドロキシアセチル]−1−ピペラジニル]−N−[[3−(1−ピロリジニル)フェニル]メチル]−ベンズアミド、
4−[4−[[2,6−ジクロロ−4−(1−ピロリジニルメチル)フェニル]アセチル]−1−ピペラジニル]−N−[(3,5−ジメトキシフェニル)メチル]−ベンズアミド、
4−[4−[[2−クロロ−4−(1−ピロリジニルメチル)フェニル]アセチル]−1−ピペラジニル]−N−[(3,5−ジメトキシフェニル)メチル]−ベンズアミド、
4−[4−[[2−クロロ−4−(1−ピロリジニルメチル)フェニル]ヒドロキシアセチル]−1−ピペラジニル]−N−[(3,5−ジメトキシフェニル)メチル]−ベンズアミド、
4−[4−[[2,6−ジクロロ−4−[(4−エチル−1−ピペラジニル)メチル]フェニル]アセチル]−1−ピペラジニル−N−[(3,5−ジメトキシフェニル)メチル]−ベンズアミド、
4−[4−[[2,6−ジクロロ−4−[(4−エチル−1−ピペラジニル)メチル]フェニル]アセチル]−1−ピペラジニル−N−[[3−(1−ピロリジニル)フェニル]メチル]−ベンズアミド、
4−[4−[[2,6−ジクロロ−4−[[4−(メチルスルホニル)−1−ピペラジニル]メチル]フェニル]アセチル]−1−ピペラジニル−N−[(3,5−ジメトキシフェニル)メチル]−ベンズアミド、
4−[4−[[4−[(4−アセチル−1−ピペラジニル)メチル]−2,6−ジクロロフェニル]アセチル]−1−ピペラジニル]−N−[[3−(1−ピロリジニル)フェニル]メチル]−ベンズアミド、
4−[4−[[2,6−ジクロロ−4−[[4−(メチルスルホニル)−1−ピペラジニル]メチル]フェニル]アセチル]−1−ピペラジニル−N−[[3−(1−ピロリジニル)フェニル]メチル]−ベンズアミド、
4−[4−[[4−[(4−アセチル−1−ピペラジニル)メチル]−2,6−ジクロロフェニル]アセチル]−1−ピペラジニル]−N−[(3,5−ジメトキシフェニル)メチル]−ベンズアミド、
N−[4−[4−[[2−クロロ−4−(1−ピロリジニルメチル)フェニル]ヒドロキシアセチル]−1−ピペラジニル]フェニル]−4−メトキシ−ベンゼンアセトアミド、N−4−[4−[[2,6−ジクロロ−4−(1−ピロリジニルメチル)フェニル]アセチル]−1−ピペラジニル]フェニル]−4−メトキシ−ベンゼンアセトアミド、
4−[4−[[2,6−ジクロロ−4−(1−ピロリジニルメチル)フェニル]アセチル]−1−ピペラジニル]−N−[[3−(1−ピロリジニル)フェニル]メチル]−ベンズアミド、
これらのN−オキサイド、製薬学的に許容される塩または溶媒和物、
から選択される請求項5記載の組み合わせ物。
【請求項8】
前記PPAR−α作動薬またはこれのプロドラッグがフィブレートである請求項1−7記載の組み合わせ物。
【請求項9】
前記フィブレートがフェノフィブレートである請求項8記載の組み合わせ物。
【請求項10】
食物摂取量を低下させるか、体重を減少させるか、食欲を抑制するか、満腹を誘発するか、或は代謝障害、例えば肥満症および/または肥満症関連障害(これらに限定するものでないが、末梢血管疾患、心不全、心筋虚血、脳虚血、心筋症を包含)、糖尿病、特に2型糖尿病、および/またはそれによって生じる合併症(例えば網膜症、神経障害、腎障害)、X症候群、インスリン耐性、耐糖能異常、空腹時血糖値異常状態、低血糖症、高血糖
症、高尿酸血症、高インスリン血症、膵炎、高コレステロール血症、高脂血症、脂質異常症、混合型脂質異常症、高トリグリセリド血症、非アルコール性脂肪肝疾患、脂肪肝、腸間膜脂肪上昇、非アルコール性脂肪性肝炎、肝線維症、代謝性アシドーシス、ケトーシス、代謝異常症候群など、皮膚疾患、例えばアクネ、乾癬など、心臓血管病、例えばアテローム性動脈硬化症、動脈硬化症、急性心不全、うっ血性心不全、冠状動脈疾患、心筋障害、心筋梗塞、狭心症、高血圧、低血圧、卒中、虚血、虚血性再潅流障害、動脈瘤、再狭窄または血管狭窄など、アルツハイマー病、腫瘍性疾患、例えば固形腫瘍、皮膚癌、メラノーマ、リンパ腫または内皮癌、例えば乳癌、肺癌、結腸直腸癌、胃癌、他の消化官の癌(例えば食道癌または膵臓癌)、前立腺癌、腎臓癌、肝臓癌、膀胱癌、子宮頸癌、子宮癌、精巣癌または卵巣癌などを治療または予防、特に治療するための請求項1から9のいずれか1項記載の組み合わせ物。
【請求項11】
食物摂取量を低下させるか、体重を減少させるか、食欲を抑制するか、満腹を誘発するか、肥満症および/または肥満症関連障害、糖尿病または心臓血管病を治療または予防するための請求項10項記載の組み合わせ物。
【請求項12】
如何なる立体化学異性体形態も包含する
N−[4−[4−[[2−クロロ−4−(1−ピロリジニルメチル)フェニル]アセチル]−1−ピペラジニル]フェニル]−4−メトキシ−ベンゼンアセトアミド、
4−[4−[[2−クロロ−4−(1−ピロリジニルメチル)フェニル]アセチル]−1−ピペラジニル]−N−[3−(1−ピロリジニル)フェニル]−ベンズアミド、
4−[4−[[2−クロロ−4−(1−ピロリジニルメチル)フェニル]アセチル]−1−ピペラジニル]−N−[[3−(1−ピロリジニル)フェニル]メチル]−ベンズアミド、
4−[4−[[2−クロロ−4−(1−ピロリジニルメチル)フェニル]ヒドロキシアセチル]−1−ピペラジニル]−N−[[3−(1−ピロリジニル)フェニル]メチル]−ベンズアミド、
4−[4−[[2−クロロ−4−(1−ピロリジニルメチル)フェニル]ヒドロキシアセチル]−1−ピペラジニル]−N−[3−(1−ピロリジニル)フェニル]−ベンズアミド、
4−[4−[[2,6−ジクロロ−4−(1−ピロリジニルメチル)フェニル]アセチル]−1−ピペラジニル]−N−[(3,5−ジメトキシフェニル)メチル]−ベンズアミド、
4−[4−[[2−クロロ−4−(1−ピロリジニルメチル)フェニル]アセチル]−1−ピペラジニル]−N−[(3,5−ジメトキシフェニル)メチル]−ベンズアミド、
4−[4−[[2−クロロ−4−(1−ピロリジニルメチル)フェニル]ヒドロキシアセチル]−1−ピペラジニル]−N−[(3,5−ジメトキシフェニル)メチル]−ベンズアミド、
4−[4−[[2,6−ジクロロ−4−(1−ピロリジニルメチル)フェニル]アセチル]−1−ピペラジニル]−N−[3−(1−ピロリジニル)フェニル]−ベンズアミド、4−[4−[[2,6−ジクロロ−4−[(4−エチル−1−ピペラジニル)メチル]フェニル]アセチル]−1−ピペラジニル−N−[(3,5−ジメトキシフェニル)メチル]−ベンズアミド、
4−[4−[[2,6−ジクロロ−4−[(4−エチル−1−ピペラジニル)メチル]フェニル]アセチル]−1−ピペラジニル−N−[[3−(1−ピロリジニル)フェニル]メチル]−ベンズアミド、
4−[4−[[2,6−ジクロロ−4−[[4−(メチルスルホニル)−1−ピペラジニル]メチル]フェニル]アセチル]−1−ピペラジニル−N−[(3,5−ジメトキシフェニル)メチル]−ベンズアミド、
4−[4−[[4−[(4−アセチル−1−ピペラジニル)メチル]−2,6−ジクロロ
フェニル]アセチル]−1−ピペラジニル]−N−[[3−(1−ピロリジニル)フェニル]メチル]−ベンズアミド、
4−[4−[[2,6−ジクロロ−4−[[4−(メチルスルホニル)−1−ピペラジニル]メチル]フェニル]アセチル]−1−ピペラジニル−N−[[3−(1−ピロリジニル)フェニル]メチル]−ベンズアミド、
4−[4−[[4−[(4−アセチル−1−ピペラジニル)メチル]−2,6−ジクロロフェニル]アセチル]−1−ピペラジニル]−N−[(3,5−ジメトキシフェニル)メチル]−ベンズアミド、
4−[4−[[2,6−ジクロロ−4−[[4−(メチルスルホニル)−1−ピペラジニル]メチル]フェニル]アセチル]−1−ピペラジニル−N−[3−(1−ピロリジニル)フェニル]−ベンズアミド、
4−[4−[[4−[(4−アセチル−1−ピペラジニル)メチル]−2,6−ジクロロフェニル]アセチル]−1−ピペラジニル]−N−[3−(1−ピロリジニル)フェニル]−ベンズアミド、
4−[4−[[2,6−ジクロロ−4−[(4−エチル−1−ピペラジニル)メチル]フェニル]アセチル]−1−ピペラジニル]−N−[3−(1−ピロリジニル)フェニル]−ベンズアミド、
これらのN−オキサイド、製薬学的に許容される塩または溶媒和物、
から選択される化合物。
【請求項13】
薬剤として使用するための請求項1から9のいずれか1項記載の組み合わせ物または請求項12記載の化合物。
【請求項14】
肥満症、高コレステロール血症、高脂血症、脂質異常症、混合型脂質異常症、高トリグリセリド血症、脂肪肝、非アルコール性脂肪肝疾患、肝線維症、非アルコール性脂肪性肝炎または糖尿病を治療するための請求項12記載の化合物。
【請求項15】
2型糖尿病を治療するための請求項14記載の化合物。
【請求項16】
製薬学的に許容される担体および請求項1から9のいずれか1項記載の組み合わせ物または請求項12記載の化合物を有効成分として治療的に有効な量で含有して成る製薬学的組成物。

【公表番号】特表2011−522000(P2011−522000A)
【公表日】平成23年7月28日(2011.7.28)
【国際特許分類】
【出願番号】特願2011−512112(P2011−512112)
【出願日】平成21年6月3日(2009.6.3)
【国際出願番号】PCT/EP2009/056800
【国際公開番号】WO2009/147170
【国際公開日】平成21年12月10日(2009.12.10)
【出願人】(390033008)ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ (616)
【氏名又は名称原語表記】JANSSEN PHARMACEUTICA NAAMLOZE VENNOOTSCHAP
【Fターム(参考)】