ＤＧＡＴ１阻害剤としてのカルバモイル化合物１９０
ＤＧＡＴ−１阻害剤である式（Ｉ）で示される化合物、それらの製薬上許容できる塩、およびプロドラッグ、加えて、それらの医薬組成物、それらの製造方法、および、例えば肥満症の治療におけるそれらの使用を説明するものであり、式中、例えば、環Ａは、置換されていてもよい２，６−ピラジンジイルであり；Ｘは、＝Ｏであり；環Ｂは、置換されていてもよい１，４−フェニレンであり；Ｙ）は、直接結合であるか、または、−Ｏ−であり；Ｙ２は、−（ＣＨ２）ｒ−であり、ここでｒは２または３であり；ｎは０であるか、または、ｎは、Ｙ１が、環Ｂと環Ｃとの間の直接結合である場合、および、環Ｂが１，４−フェニレンであり且つ環Ｃが、（４〜６Ｃ）シクロアルカンである場合、１であり；環Ｃは、置換されていてもよい（４〜６Ｃ）シクロアルカン、（７〜１０Ｃ）ビシクロアルカン、および、（８〜１２Ｃ）トリシクロアルカン、フェニレンまたはピリジンジイルであり；Ｌは、直接結合または−Ｏ−であり；ｐは、０、１または２であり、ｐが１または２の場合、ＲＡ１およびＲＡ２は、それぞれ独立して、水素、または、（１〜４Ｃ）アルキルであり；Ｚは、カルボキシまたはその模倣体もしくはバイオイソスターである。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
［式中、
環Ａは、２，６−ピラジンジイル、３，５−ピリジンジイル、または、２，６−ピリジンジイルであり、これらはそれぞれ、利用可能な炭素原子上で１個または２個の置換基で置換されていてもよく、ここで該置換基は、独立して、直鎖状（１〜３Ｃ）アルキル、（２〜３Ｃ）アルケニル、（２〜３Ｃ）アルキニル、（１〜２Ｃ）アルコキシ、メトキシメチル、アミノ、および、シアノから選択され；
Ｘは、＝Ｏまたは＝Ｓであり；
環Ｂは、１，４−フェニレンであるか、または、環Ｂは、２つの結合（ただし同じまたは隣接する原子を介した結合は除く）を有する環であり、ここで該環は、ピリジンジイル、フランジイル、チオフェンジイル、ピロールジイル、オキサゾールジイル、チアゾールジイル、イミダゾールジイル、イソオキサゾールジイル、イソチアゾールジイル、および、ピラゾールジイルから選択され；それぞれ、利用可能な炭素原子上で１個または２個の置換基で置換されていてもよく、ここで該置換基は、独立して、ハロ、アミノ、シアノ、（１〜４Ｃ）アルキル、（２〜３Ｃ）アルケニル、（２〜３Ｃ）アルキニル、（１〜４Ｃ）アルコキシ、および、（１〜４Ｃ）アルコキシ−（１〜４Ｃ）アルキルから選択され；
Ｙ１は、環Ｂと環Ｃとの間の直接結合であるか、または、Ｙ１は、−Ｏ−、−Ｓ−または−ＮＲａ−であり、ここでＲａは、水素、または、（１〜４Ｃ）アルキルであり；
Ｙ２は、−（ＣＨ２）ｒ−であり、ここでｒは、２または３であり、Ｙ２は、環ＣにおいてＹ１と同じ炭素原子で結合しており、Ｙ２は、環ＢにおいてＹ１と隣接する炭素原子で結合しており；
ｎは０であるか、または、Ｙ１が環Ｂと環Ｃとの間の直接結合である場合、および、環Ｂが１，４−フェニレンであり且つ環Ｃが（４〜６Ｃ）シクロアルカンである場合、ｎは１であり、５または６員環のスピロ環系が形成されて環Ｃにおいて結合が３ヶ所形成される；
環Ｃは、２つの結合（ただし同じまたは隣接する原子を介した結合は除く）を有する環または環系であり、（４〜６Ｃ）シクロアルカン、（７〜１０Ｃ）ビシクロアルカン、および、（８〜１２Ｃ）トリシクロアルカンから選択され、それぞれ、利用可能な炭素原子（Ｚ含有基が結合している環炭素原子を含む）上で、ヒドロキシ、（１〜４Ｃ）アルキル、（１〜４Ｃ）アルコキシ、および、（１〜４Ｃ）アルコキシ（１〜４Ｃ）アルキルから選択される１個の置換基で置換されていてもよく；
または、環Ｃは、２つの結合（ただし同じまたは隣接する原子を介した結合は除く）を有する環であり、ここで該環は、フェニレン、ピリジンジイル、ＮでＹ１に連結したピペリジンジイル、ピペラジンジイル、フランジイル、チオフェンジイル、ピロールジイル、オキサゾールジイル、チアゾールジイル、イミダゾールジイル、イソオキサゾールジイル、イソチアゾールジイル、ピラゾールジイル、および、アザビシクロ［３．１．０］ヘキサンジイルから選択され；それぞれ、利用可能な炭素原子上で４個以下の置換基で置換されていてもよく、ここで該置換基は、独立して、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、（１〜４Ｃ）アルキル、（１〜４Ｃ）アルコキシ、および、（１〜４Ｃ）アルコキシ（１〜４Ｃ）アルキルから選択され；
Ｌは、環Ｃへの直接結合、−Ｏ−、−Ｓ−または−ＮＨ−であり；
ｐは、０（Ｌが直接結合の場合）、１または２であり、ｐが１または２である場合、ＲＡ１およびＲＡ２は、それぞれ独立して、水素、または、（１〜４Ｃ）アルキルであるか、または、ＲＡ１およびＲＡ２は、一緒に結合して（３〜６Ｃ）スピロアルキル環を形成し；
Ｚは、カルボキシまたはその模倣体もしくはバイオイソスター、ヒドロキシ、または、−ＣＯＮＲｂＲｃであり、ここでＲｂおよびＲｃは、独立して、水素および（１〜４Ｃ）アルキルから選択され、ここで該（１〜４Ｃ）アルキル基は、カルボキシまたはその模倣体もしくはバイオイソスターで置換されていてもよく；および、
ここで、上記で定義された直鎖状（１〜３Ｃ）アルキル、（１〜２Ｃ）アルコキシ、（１〜４Ｃ）アルキル、または、（１〜４Ｃ）アルコキシ含有基のあらゆる炭素原子は、３個以下のフルオロ原子で置換されていてもよい］
で示される化合物（ただし、化合物（４−（４−（６−カルバモイル−ピリジン−２−イル）フェニル）シクロヘキシル）酢酸は除く）で示される化合物、または、それらの製薬上許容できる塩またはプロドラッグ。
【請求項２】
環Ａは、２，６−ピラジンジイル、３，５−ピリジンジイル、または、２，６−ピリジンジイルであり、それぞれ、利用可能な炭素原子上で１個または２個の置換基で置換されていてもよく、ここで該置換基は、独立して、直鎖状（１〜３Ｃ）アルキル、（２〜３Ｃ）アルケニル、（２〜３Ｃ）アルキニル、（１〜２Ｃ）アルコキシ、メトキシメチル、アミノ、および、シアノから選択され；
Ｘは、＝Ｏまたは＝Ｓであり；
環Ｂは、１，４−フェニレンであるか、または、環Ｂは、２つの結合（ただし同じまたは隣接する原子を介した結合は除く）を有する環であり、ここで該環は、ピリジンジイル、フランジイル、チオフェンジイル、ピロールジイル、オキサゾールジイル、チアゾールジイル、イミダゾールジイル、イソオキサゾールジイル、イソチアゾールジイル、および、ピラゾールジイルから選択され；それぞれ、利用可能な炭素原子上で１個または２個の置換基で置換されていてもよく、ここで該置換基は、独立して、ハロ、アミノ、シアノ、（１〜４Ｃ）アルキル、（２〜３Ｃ）アルケニル、（２〜３Ｃ）アルキニル、（１〜４Ｃ）アルコキシ、および、（１〜４Ｃ）アルコキシ−（１〜４Ｃ）アルキルから選択され；
Ｙ１は、環Ｂと環Ｃとの間の直接結合であるか、または、Ｙ１は、−Ｏ−、−Ｓ−または−ＮＲａ−であり、ここでＲａは、水素、または、（１〜４Ｃ）アルキルであり；
Ｙ２は、−（ＣＨ２）ｒ−であり、ここでｒは、２または３であり、Ｙ２は、環ＣにおいてＹ１と同じ炭素原子で連結されており、Ｙ２は、環ＢにおいてＹ１と隣接する炭素原子で結合しており；
ｎは０であるか、または、Ｙ１が環Ｂと環Ｃとの間の直接結合である場合、および、環Ｂが１，４−フェニレンであり且つ環Ｃが（４〜６Ｃ）シクロアルカンである場合、ｎは１であり、５または６員環のスピロ環系が形成される；
環Ｃは、２つの結合（ただし同じまたは隣接する原子を介した結合は除く）を有する環または環系であり、（４〜６Ｃ）シクロアルカン、（７〜１０Ｃ）ビシクロアルカン、および、（８〜１２Ｃ）トリシクロアルカンから選択され、それぞれ、利用可能な炭素原子（Ｚ含有基が結合している環炭素原子を含む）上で、ヒドロキシ、（１〜４Ｃ）アルキル、（１〜４Ｃ）アルコキシ、および、（１〜４Ｃ）アルコキシ（１〜４Ｃ）アルキルから選択される１個の置換基で置換されていてもよく；
または、環Ｃは、２つの結合（ただし同じまたは隣接する原子を介した結合は除く）を有する環であり、ここで該環は、フェニレン、ピリジンジイル、ＮでＹ１に連結したピペリジンジイル、フランジイル、チオフェンジイル、ピロールジイル、オキサゾールジイル、チアゾールジイル、イミダゾールジイル、イソオキサゾールジイル、イソチアゾールジイル、および、ピラゾールジイルから選択され；それぞれ、利用可能な炭素原子上で４個以下の置換基で置換されていてもよく、ここで該置換基は、独立して、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、（１〜４Ｃ）アルキル、（１〜４Ｃ）アルコキシ、および、（１〜４Ｃ）アルコキシ（１〜４Ｃ）アルキルから選択され；
Ｌは、環Ｃへの直接結合、−Ｏ−、−Ｓ−または−ＮＨ−であり；
ｐは、０、１または２であり、ｐが１である場合、ＲＡ１およびＲＡ２は、それぞれ独立して、水素、または、（１〜４Ｃ）アルキルであるか、または、ＲＡ１およびＲＡ２は、一緒に結合して（３〜６Ｃ）スピロアルキル環を形成し；
Ｚは、カルボキシまたはその模倣体もしくはバイオイソスター、ヒドロキシ、または、−ＣＯＮＲｂＲｃであり、ここでＲｂおよびＲｃは、独立して、水素および（１〜４Ｃ）アルキルから選択され、ここで該（１〜４Ｃ）アルキル基は、カルボキシまたはその模倣体もしくはバイオイソスターで置換されていてもよく；および、
ここで、上記で定義された直鎖状（１〜３Ｃ）アルキル、（１〜２Ｃ）アルコキシ、（１〜４Ｃ）アルキル、または、（１〜４Ｃ）アルコキシ含有基のあらゆる炭素原子は、３個以下のフルオロ原子で置換されていてもよい、
請求項１に記載の式（Ｉ）で示される化合物、または、それらの製薬上許容できる塩またはプロドラッグ。
【請求項３】
請求項１または２に記載の式（ＩＡ）：
【化２】
（式中、Ｘ、環Ａ、環Ｂ、Ｙ１、ｐ、ＲＡ１、ＲＡ２およびＺは、請求項１または２で定義された通り）
で示される化合物、または、それらの製薬上許容できる塩またはプロドラッグ。
【請求項４】
請求項１または２に記載の式（ＩＢ）：、
【化３】
（式中、Ｘ、環Ａ、環Ｂ、Ｙ１、ｐ、ＲＡ１、ＲＡ２およびＺは、請求項１または２で定義された通り）
で示される化合物、または、それらの製薬上許容できる塩またはプロドラッグ。
【請求項５】
Ｘは、＝０であり；
環Ａは、２，６−ピラジンジイルであり、これは、利用可能な炭素原子上で、独立して、直鎖状（１〜３Ｃ）アルキル、（２〜３Ｃ）アルケニル、（２〜３Ｃ）アルキニル、（１〜２Ｃ）アルコキシ、メトキシメチル、アミノ、および、シアノから選択される１個または２個の置換基で置換されていてもよく；
環Ｂは、１，４−フェニレンであり、これは、利用可能な炭素原子上で、独立して、ハロ、アミノ、シアノ、（１〜４Ｃ）アルキル、（２〜３Ｃ）アルケニル、（２〜３Ｃ）アルキニル、（１〜４Ｃ）アルコキシ、および、（１〜４Ｃ）アルコキシ−（１〜４Ｃ）アルキルから選択される１個または２個の置換基で置換されていてもよく；
環Ｃは、１，４−シクロヘキサンであり；
ｎは、０であり、Ｙ１は、直接結合であるか、または、Ｙ１は、−Ｏ−であり；
Ｌは、直接結合であり；
ｐは、１であり、ＲＡ１およびＲＡ２は、それぞれ水素であり；
Ｚは、カルボキシ、テトラゾール基、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳ（Ｏ）２Ｍｅ、ヒドロキシ、または、−ＣＯＮＲｂＲｃであり、ここでＲｂおよびＲｃは、独立して、水素および（１〜４Ｃ）アルキルから選択され、ここで該（１〜４Ｃ）アルキル基は、カルボキシで置換されていてもよく；および、
ここで、上記で定義された直鎖状（１〜３Ｃ）アルキル、（１〜２Ｃ）アルコキシ、（１〜４Ｃ）アルキル、または、（１〜４Ｃ）アルコキシ含有基のあらゆる炭素原子は、３個以下のフルオロ原子で置換されていてもよい、
請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物、または、それらの製薬上許容できる塩またはプロドラッグ。
【請求項６】
環Ａは、２，６−ピラジンジイルであり、ここで該２，６−ピラジンジイルは、利用可能な炭素原子上で、１個または２個の直鎖状（１〜３Ｃ）アルキル置換基で置換されていてもよい、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物、または、それらの製薬上許容できる塩またはプロドラッグ。
【請求項７】
以下から選択される請求項１または２に記載の化合物：
｛トランス−４−［４−（６−カルバモイル−３，５−ジメチルピラジン−２−イル）フェニル］シクロヘキシル｝酢酸；
３，５−ジメチル−６−［４−（トランス−４−｛２−［（メチルスルホニル）アミノ］−２−オキソエチル｝シクロヘキシル）−フェニル］ピラジン−２−カルボキサミド；
６−｛４−［トランス−４−（２−アミノ−２−オキソエチル）シクロヘキシル］フェニル｝−３，５−ジメチルピラジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（｛トランス−４−［４−（６−カルバモイル−３，５−ジメチルピラジン−２−イル）フェニル］シクロヘキシル｝アセチル）−２−メチルアラニン；
６−｛４−［トランス−４−（２−ヒドロキシエチル）シクロヘキシル］フェニル｝−３，５−ジメチルピラジン−２−カルボキサミド；
（トランス−４−｛４−［６−カルバモイル−５−（ジフルオロメチル）−３−メチルピラジン−２−イル］フェニル｝シクロヘキシル）酢酸；
｛トランス−４−［４−（６−カルバモイル−３−エチル−５−メチルピラジン−２−イル）フェニル］シクロヘキシル｝酢酸；
｛トランス−４−［４−（６−カルバモイル−５−エチル−３−メチルピラジン−２−イル）フェニル］シクロヘキシル｝酢酸；
｛トランス−４−［４−（６−カルバモイル−３−メチルピラジン−２−イル）フェニル］シクロヘキシル｝酢酸；
２−（（１ｒ，４ｓ）−５’−（６−カルバモイル−３，５−ジメチルピラジン−２−イル）−２’，３’−ジヒドロスピロ［シクロヘキサン−１，１’−インデン］−４−イル）酢酸；
（１ｒ，４ｓ）−５’−（６−カルバモイル−３，５−ジメチルピラジン−２−イル）−２’，３’−ジヒドロスピロ［シクロヘキサン−１，１’−インデン］−４−カルボン酸；
２−（（１ｒ，４ｒ）−４−（４−（６−カルバモイル−３，５−ジメチルピラジン−２−イル）フェニル）シクロヘキシル）−２−メチルプロパン酸；
２−（１−（４−（６−カルバモイル−３，５−ジメチルピラジン−２−イル）フェニル）ピロリジン−３−イル）酢酸；
（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−３−（４−（６−カルバモイル−３，５−ジメチルピラジン−２−イル）フェニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カルボン酸；
６−（４−（（１ｒ，４ｒ）−４−（（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）メチル）シクロヘキシル）フェニル）−３，５−ジメチルピラジン−２−カルボキサミド；
４’−（６−カルバモイル−３，５−ジメチルピラジン−２−イル）ビフェニル−４−カルボン酸；
メチル トランス−４−｛４−［６−（アミノカルボニル）−３−メチルピラジン−２−イル］フェニル｝−シクロヘキサンカルボキシレート；
トランス−４−｛４−［６−（アミノカルボニル）−３−メチルピラジン−２−イル］フェニル｝シクロヘキサンカルボン酸；
または、これらのいずれかの製薬上許容できる塩。
【請求項８】
それらのプロドラッグが、（１〜６Ｃ）アルキルエステル、（１〜６Ｃ）アルコキシメチルエステル、（１〜６Ｃ）アルカノイルオキシメチルエステル、フタリジルエステル、（３〜８Ｃ）シクロアルコキシカルボニルオキシ（１〜６Ｃ）アルキルエステル、１，３−ジオキソラン−２−イルメチルエステル、（１〜６Ｃ）アルコキシカルボニルオキシエチルエステル、アミノカルボニルメチルエステル、および、アミノカルボニルメチルエステルのモノまたはジ−Ｎ−（（１〜６Ｃ）アルキル）型から選択される、カルボキシ基のエステルである、請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項９】
カルボキシ基の模倣体またはバイオイソスターが、−ＳＯ３Ｈ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨＲ１３、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１３、−ＣＨ２Ｓ（Ｏ）２Ｒ１３、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ１３、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＮ、−ＣＨ（ＣＦ３）ＯＨ、−Ｃ（ＣＦ３）２ＯＨ、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、および、以下に示す部分式（ａ）〜（ｉ’）の基：
【化４】
【化５】
から選択され、
ここで、部分式（ｋ）におけるｐは１または２であり、Ｒ２７およびＲ２８は、独立して、水素、ヒドロキシ、（１〜６Ｃ）アルコキシ、チオール、（１〜６Ｃ）アルキルチオ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２９、−Ｓ（Ｏ）Ｒ３０、−ＳＯ２Ｒ３１、−ＮＲ３２Ｒ３３、−ＮＨＣＮ、ハロゲン、および、トリハロメチルから選択され、Ｒ２９、Ｒ３０およびＲ３１が、−ＯＲ３４、（１〜６Ｃ）アルキル、−ＮＲ３２Ｒ３３、または、トリハロメチルであり、Ｒ３２およびＲ３３は、独立して、水素、（１〜６Ｃ）アルキル、−ＳＯ２Ｒ３４、および、−ＣＯＲ３５から選択され、Ｒ３５が（１〜６Ｃ）アルキルまたはトリハロメチルであり、Ｒ３４は、水素、（１〜６Ｃ）アルキル、または、トリハロメチルであり、Ｒ１３は、水素、（１〜６Ｃ）アルキル、ヒドロキシ、ハロ、アミノ、シアノ、（（１〜３Ｃ）アルキル）ＣＯＮＨ−、カルボキシ、（１〜６Ｃ）アルコキシ、（１〜６Ｃ）アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−（（１〜６Ｃ）アルキル）カルバモイル、ハロ（（１〜６Ｃ）アルキル）（例えば、トリフルオロメチル）、（１〜６Ｃ）アルキルスルホニル、または、（１〜６Ｃ）アルキルスルフィニルである、
請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１０】
医薬品として使用するための、請求項１〜９のいずれか一項に記載の化合物、または、それらの製薬上許容できる塩またはプロドラッグ。
【請求項１１】
温血動物（例えばヒト）において糖尿病および／または肥満症を治療する医薬品として使用するための、請求項１０に記載の化合物、または、それらの製薬上許容できる塩またはプロドラッグ。
【請求項１２】
温血動物（例えばヒト）においてＤＧＡＴ−１活性の阻害を生じさせるのに使用するための医薬品の製造における、請求項１〜９のいずれか一項に記載の化合物、または、それらの製薬上許容できる塩またはプロドラッグの使用。
【請求項１３】
温血動物（例えばヒト）において糖尿病および／または肥満症の治療に使用するための医薬品の製造における、請求項１２に記載の式（Ｉ）で示される化合物、または、それらの製薬上許容できる塩またはプロドラッグの使用。
【請求項１４】
糖尿病および／または肥満症の治療が必要な温血動物（例えばヒト）における、糖尿病および／または肥満症の治療方法であって、該動物に、請求項１〜９のいずれか一項に記載の化合物、または、それらの製薬上許容できる塩またはプロドラッグの有効量を投与することを含む、方法。
【請求項１５】
製薬上許容できる賦形剤またはキャリアーと共に、請求項１〜９のいずれか一項に記載の式（Ｉ）で示される化合物、または、それらの製薬上許容できる塩またはプロドラッグを含む医薬組成物。
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
［式中、
環Ａは、２，６−ピラジンジイル、３，５−ピリジンジイル、または、２，６−ピリジンジイルであり、これらはそれぞれ、利用可能な炭素原子上で１個または２個の置換基で置換されていてもよく、ここで該置換基は、独立して、直鎖状（１〜３Ｃ）アルキル、（２〜３Ｃ）アルケニル、（２〜３Ｃ）アルキニル、（１〜２Ｃ）アルコキシ、メトキシメチル、アミノ、および、シアノから選択され；
Ｘは、＝Ｏまたは＝Ｓであり；
環Ｂは、１，４−フェニレンであるか、または、環Ｂは、２つの結合（ただし同じまたは隣接する原子を介した結合は除く）を有する環であり、ここで該環は、ピリジンジイル、フランジイル、チオフェンジイル、ピロールジイル、オキサゾールジイル、チアゾールジイル、イミダゾールジイル、イソオキサゾールジイル、イソチアゾールジイル、および、ピラゾールジイルから選択され；それぞれ、利用可能な炭素原子上で１個または２個の置換基で置換されていてもよく、ここで該置換基は、独立して、ハロ、アミノ、シアノ、（１〜４Ｃ）アルキル、（２〜３Ｃ）アルケニル、（２〜３Ｃ）アルキニル、（１〜４Ｃ）アルコキシ、および、（１〜４Ｃ）アルコキシ−（１〜４Ｃ）アルキルから選択され；
Ｙ１は、環Ｂと環Ｃとの間の直接結合であるか、または、Ｙ１は、−Ｏ−、−Ｓ−または−ＮＲａ−であり、ここでＲａは、水素、または、（１〜４Ｃ）アルキルであり；
Ｙ２は、−（ＣＨ２）ｒ−であり、ここでｒは、２または３であり、Ｙ２は、環ＣにおいてＹ１と同じ炭素原子で結合しており、Ｙ２は、環ＢにおいてＹ１と隣接する炭素原子で結合しており；
ｎは０であるか、または、Ｙ１が環Ｂと環Ｃとの間の直接結合である場合、および、環Ｂが１，４−フェニレンであり且つ環Ｃが（４〜６Ｃ）シクロアルカンである場合、ｎは１であり、５または６員環のスピロ環系が形成されて環Ｃにおいて結合が３ヶ所形成される；
環Ｃは、２つの結合（ただし同じまたは隣接する原子を介した結合は除く）を有する環または環系であり、（４〜６Ｃ）シクロアルカン、（７〜１０Ｃ）ビシクロアルカン、および、（８〜１２Ｃ）トリシクロアルカンから選択され、それぞれ、利用可能な炭素原子（Ｚ含有基が結合している環炭素原子を含む）上で、ヒドロキシ、（１〜４Ｃ）アルキル、（１〜４Ｃ）アルコキシ、および、（１〜４Ｃ）アルコキシ（１〜４Ｃ）アルキルから選択される１個の置換基で置換されていてもよく；
または、環Ｃは、２つの結合（ただし同じまたは隣接する原子を介した結合は除く）を有する環であり、ここで該環は、フェニレン、ピリジンジイル、ＮでＹ１に連結したピペリジンジイル、ピペラジンジイル、フランジイル、チオフェンジイル、ピロールジイル、オキサゾールジイル、チアゾールジイル、イミダゾールジイル、イソオキサゾールジイル、イソチアゾールジイル、ピラゾールジイル、および、アザビシクロ［３．１．０］ヘキサンジイルから選択され；それぞれ、利用可能な炭素原子上で４個以下の置換基で置換されていてもよく、ここで該置換基は、独立して、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、（１〜４Ｃ）アルキル、（１〜４Ｃ）アルコキシ、および、（１〜４Ｃ）アルコキシ（１〜４Ｃ）アルキルから選択され；
Ｌは、環Ｃへの直接結合、−Ｏ−、−Ｓ−または−ＮＨ−であり；
ｐは、０（Ｌが直接結合の場合）、１または２であり、ｐが１または２である場合、ＲＡ１およびＲＡ２は、それぞれ独立して、水素、または、（１〜４Ｃ）アルキルであるか、または、ＲＡ１およびＲＡ２は、一緒に結合して（３〜６Ｃ）スピロアルキル環を形成し；
Ｚは、カルボキシまたはその模倣体もしくはバイオイソスター、ヒドロキシ、または、−ＣＯＮＲｂＲｃであり、ここでＲｂおよびＲｃは、独立して、水素および（１〜４Ｃ）アルキルから選択され、ここで該（１〜４Ｃ）アルキル基は、カルボキシまたはその模倣体もしくはバイオイソスターで置換されていてもよく；および、
ここで、上記で定義された直鎖状（１〜３Ｃ）アルキル、（１〜２Ｃ）アルコキシ、（１〜４Ｃ）アルキル、または、（１〜４Ｃ）アルコキシ含有基のあらゆる炭素原子は、３個以下のフルオロ原子で置換されていてもよい］
で示される化合物（ただし、化合物（４−（４−（６−カルバモイル−ピリジン−２−イル）フェニル）シクロヘキシル）酢酸は除く）で示される化合物、または、それらの製薬上許容できる塩またはプロドラッグ。
【請求項２】
環Ａは、２，６−ピラジンジイル、３，５−ピリジンジイル、または、２，６−ピリジンジイルであり、それぞれ、利用可能な炭素原子上で１個または２個の置換基で置換されていてもよく、ここで該置換基は、独立して、直鎖状（１〜３Ｃ）アルキル、（２〜３Ｃ）アルケニル、（２〜３Ｃ）アルキニル、（１〜２Ｃ）アルコキシ、メトキシメチル、アミノ、および、シアノから選択され；
Ｘは、＝Ｏまたは＝Ｓであり；
環Ｂは、１，４−フェニレンであるか、または、環Ｂは、２つの結合（ただし同じまたは隣接する原子を介した結合は除く）を有する環であり、ここで該環は、ピリジンジイル、フランジイル、チオフェンジイル、ピロールジイル、オキサゾールジイル、チアゾールジイル、イミダゾールジイル、イソオキサゾールジイル、イソチアゾールジイル、および、ピラゾールジイルから選択され；それぞれ、利用可能な炭素原子上で１個または２個の置換基で置換されていてもよく、ここで該置換基は、独立して、ハロ、アミノ、シアノ、（１〜４Ｃ）アルキル、（２〜３Ｃ）アルケニル、（２〜３Ｃ）アルキニル、（１〜４Ｃ）アルコキシ、および、（１〜４Ｃ）アルコキシ−（１〜４Ｃ）アルキルから選択され；
Ｙ１は、環Ｂと環Ｃとの間の直接結合であるか、または、Ｙ１は、−Ｏ−、−Ｓ−または−ＮＲａ−であり、ここでＲａは、水素、または、（１〜４Ｃ）アルキルであり；
Ｙ２は、−（ＣＨ２）ｒ−であり、ここでｒは、２または３であり、Ｙ２は、環ＣにおいてＹ１と同じ炭素原子で連結されており、Ｙ２は、環ＢにおいてＹ１と隣接する炭素原子で結合しており；
ｎは０であるか、または、Ｙ１が環Ｂと環Ｃとの間の直接結合である場合、および、環Ｂが１，４−フェニレンであり且つ環Ｃが（４〜６Ｃ）シクロアルカンである場合、ｎは１であり、５または６員環のスピロ環系が形成される；
環Ｃは、２つの結合（ただし同じまたは隣接する原子を介した結合は除く）を有する環または環系であり、（４〜６Ｃ）シクロアルカン、（７〜１０Ｃ）ビシクロアルカン、および、（８〜１２Ｃ）トリシクロアルカンから選択され、それぞれ、利用可能な炭素原子（Ｚ含有基が結合している環炭素原子を含む）上で、ヒドロキシ、（１〜４Ｃ）アルキル、（１〜４Ｃ）アルコキシ、および、（１〜４Ｃ）アルコキシ（１〜４Ｃ）アルキルから選択される１個の置換基で置換されていてもよく；
または、環Ｃは、２つの結合（ただし同じまたは隣接する原子を介した結合は除く）を有する環であり、ここで該環は、フェニレン、ピリジンジイル、ＮでＹ１に連結したピペリジンジイル、フランジイル、チオフェンジイル、ピロールジイル、オキサゾールジイル、チアゾールジイル、イミダゾールジイル、イソオキサゾールジイル、イソチアゾールジイル、および、ピラゾールジイルから選択され；それぞれ、利用可能な炭素原子上で４個以下の置換基で置換されていてもよく、ここで該置換基は、独立して、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、（１〜４Ｃ）アルキル、（１〜４Ｃ）アルコキシ、および、（１〜４Ｃ）アルコキシ（１〜４Ｃ）アルキルから選択され；
Ｌは、環Ｃへの直接結合、−Ｏ−、−Ｓ−または−ＮＨ−であり；
ｐは、０、１または２であり、ｐが１である場合、ＲＡ１およびＲＡ２は、それぞれ独立して、水素、または、（１〜４Ｃ）アルキルであるか、または、ＲＡ１およびＲＡ２は、一緒に結合して（３〜６Ｃ）スピロアルキル環を形成し；
Ｚは、カルボキシまたはその模倣体もしくはバイオイソスター、ヒドロキシ、または、−ＣＯＮＲｂＲｃであり、ここでＲｂおよびＲｃは、独立して、水素および（１〜４Ｃ）アルキルから選択され、ここで該（１〜４Ｃ）アルキル基は、カルボキシまたはその模倣体もしくはバイオイソスターで置換されていてもよく；および、
ここで、上記で定義された直鎖状（１〜３Ｃ）アルキル、（１〜２Ｃ）アルコキシ、（１〜４Ｃ）アルキル、または、（１〜４Ｃ）アルコキシ含有基のあらゆる炭素原子は、３個以下のフルオロ原子で置換されていてもよい、
請求項１に記載の式（Ｉ）で示される化合物、または、それらの製薬上許容できる塩またはプロドラッグ。
【請求項３】
請求項１または２に記載の式（ＩＡ）：
【化２】
（式中、Ｘ、環Ａ、環Ｂ、Ｙ１、ｐ、ＲＡ１、ＲＡ２およびＺは、請求項１または２で定義された通り）
で示される化合物、または、それらの製薬上許容できる塩またはプロドラッグ。
【請求項４】
請求項１または２に記載の式（ＩＢ）：、
【化３】
（式中、Ｘ、環Ａ、環Ｂ、Ｙ１、ｐ、ＲＡ１、ＲＡ２およびＺは、請求項１または２で定義された通り）
で示される化合物、または、それらの製薬上許容できる塩またはプロドラッグ。
【請求項５】
Ｘは、＝０であり；
環Ａは、２，６−ピラジンジイルであり、これは、利用可能な炭素原子上で、独立して、直鎖状（１〜３Ｃ）アルキル、（２〜３Ｃ）アルケニル、（２〜３Ｃ）アルキニル、（１〜２Ｃ）アルコキシ、メトキシメチル、アミノ、および、シアノから選択される１個または２個の置換基で置換されていてもよく；
環Ｂは、１，４−フェニレンであり、これは、利用可能な炭素原子上で、独立して、ハロ、アミノ、シアノ、（１〜４Ｃ）アルキル、（２〜３Ｃ）アルケニル、（２〜３Ｃ）アルキニル、（１〜４Ｃ）アルコキシ、および、（１〜４Ｃ）アルコキシ−（１〜４Ｃ）アルキルから選択される１個または２個の置換基で置換されていてもよく；
環Ｃは、１，４−シクロヘキサンであり；
ｎは、０であり、Ｙ１は、直接結合であるか、または、Ｙ１は、−Ｏ−であり；
Ｌは、直接結合であり；
ｐは、１であり、ＲＡ１およびＲＡ２は、それぞれ水素であり；
Ｚは、カルボキシ、テトラゾール基、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳ（Ｏ）２Ｍｅ、ヒドロキシ、または、−ＣＯＮＲｂＲｃであり、ここでＲｂおよびＲｃは、独立して、水素および（１〜４Ｃ）アルキルから選択され、ここで該（１〜４Ｃ）アルキル基は、カルボキシで置換されていてもよく；および、
ここで、上記で定義された直鎖状（１〜３Ｃ）アルキル、（１〜２Ｃ）アルコキシ、（１〜４Ｃ）アルキル、または、（１〜４Ｃ）アルコキシ含有基のあらゆる炭素原子は、３個以下のフルオロ原子で置換されていてもよい、
請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物、または、それらの製薬上許容できる塩またはプロドラッグ。
【請求項６】
環Ａは、２，６−ピラジンジイルであり、ここで該２，６−ピラジンジイルは、利用可能な炭素原子上で、１個または２個の直鎖状（１〜３Ｃ）アルキル置換基で置換されていてもよい、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物、または、それらの製薬上許容できる塩またはプロドラッグ。
【請求項７】
以下から選択される請求項１または２に記載の化合物：
｛トランス−４−［４−（６−カルバモイル−３，５−ジメチルピラジン−２−イル）フェニル］シクロヘキシル｝酢酸；
３，５−ジメチル−６−［４−（トランス−４−｛２−［（メチルスルホニル）アミノ］−２−オキソエチル｝シクロヘキシル）−フェニル］ピラジン−２−カルボキサミド；
６−｛４−［トランス−４−（２−アミノ−２−オキソエチル）シクロヘキシル］フェニル｝−３，５−ジメチルピラジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（｛トランス−４−［４−（６−カルバモイル−３，５−ジメチルピラジン−２−イル）フェニル］シクロヘキシル｝アセチル）−２−メチルアラニン；
６−｛４−［トランス−４−（２−ヒドロキシエチル）シクロヘキシル］フェニル｝−３，５−ジメチルピラジン−２−カルボキサミド；
（トランス−４−｛４−［６−カルバモイル−５−（ジフルオロメチル）−３−メチルピラジン−２−イル］フェニル｝シクロヘキシル）酢酸；
｛トランス−４−［４−（６−カルバモイル−３−エチル−５−メチルピラジン−２−イル）フェニル］シクロヘキシル｝酢酸；
｛トランス−４−［４−（６−カルバモイル−５−エチル−３−メチルピラジン−２−イル）フェニル］シクロヘキシル｝酢酸；
｛トランス−４−［４−（６−カルバモイル−３−メチルピラジン−２−イル）フェニル］シクロヘキシル｝酢酸；
２−（（１ｒ，４ｓ）−５’−（６−カルバモイル−３，５−ジメチルピラジン−２−イル）−２’，３’−ジヒドロスピロ［シクロヘキサン−１，１’−インデン］−４−イル）酢酸；
（１ｒ，４ｓ）−５’−（６−カルバモイル−３，５−ジメチルピラジン−２−イル）−２’，３’−ジヒドロスピロ［シクロヘキサン−１，１’−インデン］−４−カルボン酸；
２−（（１ｒ，４ｒ）−４−（４−（６−カルバモイル−３，５−ジメチルピラジン−２−イル）フェニル）シクロヘキシル）−２−メチルプロパン酸；
２−（１−（４−（６−カルバモイル−３，５−ジメチルピラジン−２−イル）フェニル）ピロリジン−３−イル）酢酸；
（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−３−（４−（６−カルバモイル−３，５−ジメチルピラジン−２−イル）フェニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カルボン酸；
６−（４−（（１ｒ，４ｒ）−４−（（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）メチル）シクロヘキシル）フェニル）−３，５−ジメチルピラジン−２−カルボキサミド；
４’−（６−カルバモイル−３，５−ジメチルピラジン−２−イル）ビフェニル−４−カルボン酸；
メチル トランス−４−｛４−［６−（アミノカルボニル）−３−メチルピラジン−２−イル］フェニル｝−シクロヘキサンカルボキシレート；
トランス−４−｛４−［６−（アミノカルボニル）−３−メチルピラジン−２−イル］フェニル｝シクロヘキサンカルボン酸；
または、これらのいずれかの製薬上許容できる塩。
【請求項８】
それらのプロドラッグが、（１〜６Ｃ）アルキルエステル、（１〜６Ｃ）アルコキシメチルエステル、（１〜６Ｃ）アルカノイルオキシメチルエステル、フタリジルエステル、（３〜８Ｃ）シクロアルコキシカルボニルオキシ（１〜６Ｃ）アルキルエステル、１，３−ジオキソラン−２−イルメチルエステル、（１〜６Ｃ）アルコキシカルボニルオキシエチルエステル、アミノカルボニルメチルエステル、および、アミノカルボニルメチルエステルのモノまたはジ−Ｎ−（（１〜６Ｃ）アルキル）型から選択される、カルボキシ基のエステルである、請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項９】
カルボキシ基の模倣体またはバイオイソスターが、−ＳＯ３Ｈ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨＲ１３、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１３、−ＣＨ２Ｓ（Ｏ）２Ｒ１３、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ１３、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＮ、−ＣＨ（ＣＦ３）ＯＨ、−Ｃ（ＣＦ３）２ＯＨ、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、および、以下に示す部分式（ａ）〜（ｉ’）の基：
【化４】
【化５】
から選択され、
ここで、部分式（ｋ）におけるｐは１または２であり、Ｒ２７およびＲ２８は、独立して、水素、ヒドロキシ、（１〜６Ｃ）アルコキシ、チオール、（１〜６Ｃ）アルキルチオ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２９、−Ｓ（Ｏ）Ｒ３０、−ＳＯ２Ｒ３１、−ＮＲ３２Ｒ３３、−ＮＨＣＮ、ハロゲン、および、トリハロメチルから選択され、Ｒ２９、Ｒ３０およびＲ３１が、−ＯＲ３４、（１〜６Ｃ）アルキル、−ＮＲ３２Ｒ３３、または、トリハロメチルであり、Ｒ３２およびＲ３３は、独立して、水素、（１〜６Ｃ）アルキル、−ＳＯ２Ｒ３４、および、−ＣＯＲ３５から選択され、Ｒ３５が（１〜６Ｃ）アルキルまたはトリハロメチルであり、Ｒ３４は、水素、（１〜６Ｃ）アルキル、または、トリハロメチルであり、Ｒ１３は、水素、（１〜６Ｃ）アルキル、ヒドロキシ、ハロ、アミノ、シアノ、（（１〜３Ｃ）アルキル）ＣＯＮＨ−、カルボキシ、（１〜６Ｃ）アルコキシ、（１〜６Ｃ）アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−（（１〜６Ｃ）アルキル）カルバモイル、ハロ（（１〜６Ｃ）アルキル）（例えば、トリフルオロメチル）、（１〜６Ｃ）アルキルスルホニル、または、（１〜６Ｃ）アルキルスルフィニルである、
請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１０】
医薬品として使用するための、請求項１〜９のいずれか一項に記載の化合物、または、それらの製薬上許容できる塩またはプロドラッグ。
【請求項１１】
温血動物（例えばヒト）において糖尿病および／または肥満症を治療する医薬品として使用するための、請求項１０に記載の化合物、または、それらの製薬上許容できる塩またはプロドラッグ。
【請求項１２】
温血動物（例えばヒト）においてＤＧＡＴ−１活性の阻害を生じさせるのに使用するための医薬品の製造における、請求項１〜９のいずれか一項に記載の化合物、または、それらの製薬上許容できる塩またはプロドラッグの使用。
【請求項１３】
温血動物（例えばヒト）において糖尿病および／または肥満症の治療に使用するための医薬品の製造における、請求項１２に記載の式（Ｉ）で示される化合物、または、それらの製薬上許容できる塩またはプロドラッグの使用。
【請求項１４】
糖尿病および／または肥満症の治療が必要な温血動物（例えばヒト）における、糖尿病および／または肥満症の治療方法であって、該動物に、請求項１〜９のいずれか一項に記載の化合物、または、それらの製薬上許容できる塩またはプロドラッグの有効量を投与することを含む、方法。
【請求項１５】
製薬上許容できる賦形剤またはキャリアーと共に、請求項１〜９のいずれか一項に記載の式（Ｉ）で示される化合物、または、それらの製薬上許容できる塩またはプロドラッグを含む医薬組成物。
【公表番号】特表２０１１−５０７８２３（Ｐ２０１１−５０７８２３Ａ）
【公表日】平成２３年３月１０日（２０１１．３．１０）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１０−５３８９１８（Ｐ２０１０−５３８９１８）
【出願日】平成２０年１２月１８日（２００８．１２．１８）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＧＢ２００８／０５１１９９
【国際公開番号】ＷＯ２００９／０８１１９５
【国際公開日】平成２１年７月２日（２００９．７．２）
【出願人】（３０００２２６４１）アストラゼネカ アクチボラグ (581)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２３年３月１０日（２０１１．３．１０）
【国際特許分類】
【出願日】平成２０年１２月１８日（２００８．１２．１８）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＧＢ２００８／０５１１９９
【国際公開番号】ＷＯ２００９／０８１１９５
【国際公開日】平成２１年７月２日（２００９．７．２）
【出願人】（３０００２２６４１）アストラゼネカ アクチボラグ (581)
【Ｆターム（参考）】
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