DNA副溝結合化合物
【課題】先行技術文献のいずれも、少なくとも2個の複素環式モノマーを含有し、そのうちの少なくとも1個が、複素環部分で、分枝鎖、環式または部分環式C3〜C5アルキル基で置換されているネトロプシンまたはジスタマイシンのオリゴペプチド類似体は記載していない。
【解決手段】意外にも、このタイプの化合物は、高い親和性および特異性で、DNAの副溝に結合するということを、我々は発見した。DNAの副溝に結合する、(a)オリゴペプチドの少なくとも一方の端に結合している少なくとも1個の窒素含有塩基性基;および(b)2個以上の複素環式モノマーであって、そのうちの少なくとも1個が複素環部分で分枝鎖、環式または部分環式C3〜C5アルキル基で置換されているモノマーを含有するオリゴペプチド化合物または薬剤として許容されるその塩もしくは溶媒和物が提供される。
【解決手段】意外にも、このタイプの化合物は、高い親和性および特異性で、DNAの副溝に結合するということを、我々は発見した。DNAの副溝に結合する、(a)オリゴペプチドの少なくとも一方の端に結合している少なくとも1個の窒素含有塩基性基;および(b)2個以上の複素環式モノマーであって、そのうちの少なくとも1個が複素環部分で分枝鎖、環式または部分環式C3〜C5アルキル基で置換されているモノマーを含有するオリゴペプチド化合物または薬剤として許容されるその塩もしくは溶媒和物が提供される。
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【特許請求の範囲】
【請求項1】
DNAの副溝に結合する、
(a)オリゴペプチドの少なくとも一方の端に結合している少なくとも1個の窒素含有塩基性基;および
(b)2個以上の複素環式モノマーであって、そのうちの少なくとも1個が複素環部分で分枝鎖、環式または部分環式C3〜C5アルキル基で置換されているモノマー
を含有するオリゴペプチド化合物または薬剤として許容されるその塩もしくは溶媒和物。
【請求項2】
DNAの副溝に結合する、
(a)オリゴペプチドの少なくとも一方の端に結合している少なくとも1個の窒素含有塩基性基;および
(b)2個以上の複素環式モノマーであって、そのうちの少なくとも1個が複素環部分内の環C原子の所で分枝鎖、環式または部分環式C3〜C5アルキル基で置換されているモノマーを含有するオリゴペプチド化合物または薬剤として許容されるその塩もしくは溶媒和物。
【請求項3】
窒素含有塩基性基が、その中性状態で、少なくとも4の水中でのpKaを有する、請求項1または請求項2に記載の化合物。
【請求項4】
窒素含有塩基性基が、アミジノ、グアニジノまたはアミノ基であり、これらのいずれも、環式または非環式であってもよい、請求項3に記載の化合物。
【請求項5】
各複素環基が、N、OおよびSから選択される1個または複数のヘテロ原子を含有する4から12員の複素環基である、請求項1ないし4のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項6】
各複素環基が独立に、芳香族または部分芳香族である、請求項5に記載の化合物。
【請求項7】
存在する各複素環基が独立に、ピロリル、イミダゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、ベンゾオキサゾリル、フラニル、チエニル、ピリジルおよびクマリニルからなる群から選択される、請求項6に記載の化合物。
【請求項8】
存在する少なくとも1個の複素環基が、チアゾリル基である、請求項7に記載の化合物。
【請求項9】
前記のチアゾリル基が、適切に分枝鎖、環式または部分環式C3〜C5アルキル基で5位で置換されている1,3-チアゾリル基である、請求項8に記載の化合物。
【請求項10】
分枝鎖、環式または部分環式C3〜C5アルキル基が、イソプロピルである、請求項1ないし9のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項11】
2000gmol-1未満の分子量を有する、請求項1ないし10のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項12】
生物学的に利用可能である、請求項1ないし11のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項13】
DNA塩基配列に対して高い親和性を有する、請求項1ないし12のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項14】
10-5M未満の解離定数を有するDNAオリゴマーまたはポリマーの副溝に結合する、請求項12に記載の化合物。
【請求項15】
複素環式モノマー上の必須の分枝鎖、環式または部分環式C3〜C5アルキル置換基がそれぞれ、シクロプロピル以外である、請求項1に記載の化合物。
【請求項16】
式Iの化合物またはその薬剤として許容される誘導体
【化1】
[上式中、
R1は、Het1、R1aC(O)-またはD-A-N(H)-[Q]n-C(O)-E-C(O)-を表し;
R1aは、
H、
アリール(この後者の基は、OH、ハロ、シアノ、ニトロ、N(R3a)R3b、C1〜C4アルキルおよびC1〜C4アルコキシから選択される1個または複数の置換基で場合によって置換されている)、
芳香族又または部分芳香族C13〜C14三環式炭素環(この後者の基は、OH、ハロ、シアノ、ニトロ、N(R3a)R3b、C1〜C4アルキルおよびC1〜C4アルコキシから選択される1個または複数の置換基で場合によって置換されており、かつこの後者の基は、部分芳香族である場合、非芳香族部分で1個または2個のオキソ基で場合によって置換されている)または
C1〜C12アルキル(この後者の基は、ハロおよびアリール(この後者の基は、OH、ハロ、シアノ、ニトロ、N(R3a)R3b、C1〜C4アルキルおよびC1〜C4アルコキシから選択される1個または複数の置換基で場合によって置換されている)から選択される1個または複数の置換基で場合によって置換および/または終了されている)を表し;
Aは、ここで使用される場合には出現するごとに、C2〜C6アルキレンまたはA1-C(O)N(H)-A2(ここで、A2は、基Dに結合している)を表し;
A1は、C1〜C4アルキレンを表し;
A2は、C2〜C5アルキレンを表し;
Dは、ここで使用される場合には出現するごとに、-N(R2a)R2b、-C(=NR2c)N(R2d)R2eまたは-N(R2f)C(=NR2g)N(H)R2hを表し;
R2aおよびR2bは独立に、H、C1〜C6アルキル、Het2を表すか、またはR2aおよびR2bは一緒になって、(CH2)3−6を表し、このアルキレン基は、NR4で場合によって中断されているか、および/または1個または複数のC1〜C4アルキル基で場合によって置換されており;
R4は、H、C1〜C6アルキルまたはHet3を表し;
R2cからR2hは独立に、HまたはC1〜C6アルキルを表し;
Eは、-E1-Het4-、E2a、-(CH2)0−3N(H)C(O)-E2b-C(O)N(H)(CH2)0−3-または式:
【化2】
(上式中、
E3は、(CH2)1−2、CH=CH、CH=N、CH2-N(Ra)、(CH2)0−1C(O)、(CH2)0−1Oまたは(CH2)0−1Sを表し、
Raは、HまたはC1〜C6アルキルを表し;
E1は、(CH2)0−2またはCH=CHを表し;
E2aおよびE2bは独立に、C2〜C4アルケニレン、C3〜C6シクロアルキレン、フェニレンまたはナフチレンを表す)の構造フラグメントを表し;
Het1からHet4は独立に、N、OおよびSから選択される1個または複数のへテロ原子を含有する4員から12員の複素環基を表し、この複素環基は、=O、OH、ハロ、シアノ、ニトロ、N(R3a)R3b、C1〜C4アルキルおよびC1〜C4アルコキシから選択される1個または複数の置換基により場合によって置換されており;
R3aおよびR3bは独立に、ここで使用する場合、それぞれ存在する所で、HまたはC1〜C4アルキルを表すか、R3aは、-C(O)R5を表し;
R5は、HまたはC1〜C4アルキルを表し;
nは、ここで使用する場合、それぞれ存在する所で、2、3、4または5を表し;
個々のQはそれぞれ独立に、式Ia、Ib、Ic、Id、IeまたはIfの構造フラグメントを表し:
【化3】
(上式中、
R6は、HまたはC1〜C6アルキルを表し;
R7は、C1〜C12アルキルを表し;
R8、R9、R10およびR11は独立に、HまたはC1〜C12アルキルを表し;
Gは、CHまたはNを表し;
Lは、OまたはSを表し;
P、qおよびrは独立に、0、1、2または3を表す);
ただし、前記の化合物は、R6またはR7、R8、R9、R10またはR11がそれぞれ、分枝鎖、環式または部分環式C3〜C5アルキルを表す少なくとも1個の式Ib、Ic、Id、IeまたはIfの構造フラグメントを含有する]。
【請求項17】
式中:
R1aが、HまたはC1〜C12アルキルを表し、この後者の基が、ハロおよびアリール(この後者の基は、OH、ハロ、シアノ、ニトロ、N(R3a)R3b、C1〜C4アルキルおよびC1〜C4アルコキシから選択される1個または複数の置換基で場合によって置換されている)から選択される1個または複数の置換基で場合によって置換および/または終了されており;
式中のR7、R8、R9、R10またはR11がそれぞれ、分枝鎖、環式または部分環式C3〜C5アルキルを表す少なくとも1個の式Ib、Ic、Id、IeまたはIfの構造フラグメントを含有する、請求項16に記載の化合物。
【請求項18】
アリールが、フェニルまたはナフチルである、請求項16または請求項17に記載の化合物。
【請求項19】
アルキルおよびアルコキシ基が、適切な場合には:
(a)直鎖;
(b)分枝鎖および/または環式;または
(c)部分環式/非環式である、請求項16から18のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項20】
アルキルおよびアルコキシ基が、適切な場合には:
(a)飽和または不飽和であり;
(b)1個または複数の酸素および/またはイオウ原子により中断されており;かつ/または
(c)特別の指示のない限り、1個または複数のハロ原子で置換されている、請求項16から19のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項21】
式IIの化合物
【化4】
[上式中、
R1は、Het1、R1aC(O)-またはD-A-N(H)-Q3-Q2-Q1-C(O)-E-C(O)-を表し;
Q1は、存在しないか、式Ia、Ib、Ic、Id、IeまたはIfの構造フラグメントを表し;
Q2は、式Ib、IeまたはIfの構造フラグメントを表し;
Q3は、式Ib、Id、IeまたはIfの構造フラグメントを表し;
Het1、R1a、D、A、E、R2a、R2b、Aおよび式Ia、Ib、Ic、Id、IeまたはIfの構造フラグメントは、請求項16から20のいずれか一項と同様に定義され;
ただし、
(a)Q1、Q2およびQ3の少なくとも1個は、式Id、IeまたはIfの構造フラグメントを表し;
(b)R6またはR7、R8、R9、R10およびR11の少なくとも1個は(存在する場合)、分枝鎖、環式または部分環式C3〜C5アルキルを表す]である、
請求項16から20のいずれか一項に記載の化合物またはその薬剤として許容される誘導体。
【請求項22】
化合物が:
(a)式中のGがNを表し、R6が分枝鎖、環式または部分環式C3〜C5アルキルを表す少なくとも1個の式Ibの構造フラグメント;
(b)式中のpが0を表し、R9が分枝鎖、環式または部分環式C3〜C5アルキルを表す少なくとも1個の式Idの構造フラグメント;かつ/または
(c)式中のqが0を表し、R10が分枝鎖、環式または部分環式C3〜C5アルキルを表す少なくとも1個の式Ieの構造フラグメントを含有する、請求項16から21のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項23】
前記の少なくとも1個の分枝鎖、環式または部分環式C3〜C5アルキル基のそれぞれが独立に、イソプロピル、シクロプロピルメチル、イソペンチルまたはシクロペンチルを表す、請求項16から23のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項24】
化合物が、式中のR7、R8、R9、R10またはR11がそれぞれ、イソプロピルを表す少なくとも1個の式Ib、Ic、Id、IeまたはIfの構造フラグメントを含有する、請求項16から21のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項25】
少なくとも1個の式:
【化5】
の構造フラグメントを含有する、請求項16から24のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項26】
以下のもの:
(i)N-[5-({[5-({[3-(ジメチルアミノ)プロピル]アミノ}カルボニル)-1-メチル-1H-ピロール-3-イル]アミノ}カルボニル)-1-イソプロピル-1-H-ピロール-3-イル]-4-[(3,3-ジメチルブタノイル)アミノ]-1-メチル-1H-ピロール-2-カルボキサミド;
(ii)N-[5-({[5-({[3-(ジメチルアミノ)プロピル]アミノ}カルボニル)-1-メチル-1H-ピロール-3-イル]アミノ}カルボニル)-1-イソプロピル-1-H-ピロール-3-イル]-4-(ホルミルアミノ)-1-メチル-1H-ピロール-2-カルボキサミド;
(iii)N-[3-(ジメチルアミノ)プロピル]-2-({[4-({[4-(ホルミルアミノ)-1-メチル-1H-ピロール-2-イル]カルボニル}アミノ)-1-メチル-1H-ピロール-2-イル]カルボニル}-アミノ)-5-イソプロピル-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド;
(iv)N-[5-({[3-(ジメチルアミノ)プロピル]アミノ}カルボニル)-1-イソプロピル-1H-ピロール-3-イル]-4-({[4-(ホルミルアミノ)-1-イソプロピル-1H-ピロール-2-イル]カルボニル}-アミノ)-1-イソプロピル-1H-ピロール-2-カルボキサミド;
(v)N-[5-({[5-({[3-(ジメチルアミノ)プロピル]アミノ}カルボニル)-1-イソペンチル-1H-ピロール-3-イル]アミノ}カルボニル)-1-イソペンチル-1H-ピロール-3-イル]-4-(ホルミルアミノ)-1-イソペンチル-1H-ピロール-2-カルボキサミド;
(vi)N-[5-({[5-({[3-(ジメチルアミノ)プロピル]アミノ}カルボニル)-1-イソプロピル-1H-ピロール-3-イル]アミノ}カルボニル)-1-メチル-1H-ピロール-3-イル]-4-(ホルミルアミノ)-1-イソプロピル-1H-ピロール-2-カルボキサミド;
(vii)N-[5-({[3-(ジメチルアミノ)プロピル]アミノ}カルボニル)-1-メチル-1H-ピロール-3-イル]-2-({[4-(ホルミルアミノ)-1-メチル-1H-ピロール-2-イル]カルボニル}-アミノ)-5-イソプロピル-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド;
(viii)4-({[4-(ホルミルアミノ)-1-メチル-1H-ピロール-2-イル]カルボニル}アミノ)-1-イソ-プロピル-N-[1-メチル-5-({[3-(4-モルホリニル)プロピル]アミノ}カルボニル)-1H-ピロール-3-イル]-1H-ピロール-2-カルボキサミド;
(ix)4-(ホルミルアミノ)-N-[1-イソプロピル-5-({[1-メチル-5-({[3-(1-ピロリジニル)-プロピル]アミノ}カルボニル)-1H-ピロール-3-イル]アミノ}カルボニル)-1H-ピロール-3-イル]-1-メチル-1H-ピロール-2-カルボキサミド;
(x)N-[5-({[5-({[3-(ジメチルアミノ)プロピル]アミノ}カルボニル)-1-メチル-1H-ピロール-3-イル]アミノ}カルボニル)-1-イソペンチル-1H-ピロール-3-イル]-4-(ホルミルアミノ)-1-メチル-1H-ピロール-2-カルボキサミド;
(xi)2-(アセチルアミノ)-N-[5-({[5-({[3-(ジメチルアミノ)プロピル]アミノ}-カルボニル)-1-メチル-1H-ピロール-3-イル]アミノ}カルボニル)-1-メチル-1H-ピロール-3-イル]-5-イソプロピル-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド;
(xii)2-(アセチルアミノ)-N-[5-({[4-({[3-(ジメチルアミノ)プロピル]アミノ}-カルボニル)-5-イソプロピル-1,3-チアゾール-2-イル]アミノ}カルボニル)-1-メチル-1H-ピロール-3-イル]-5-イソプロピル-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド;
(xiii)2-(アセチルアミノ)-N-(5-{[(3-{[3-(ジメチルアミノ)プロピル]アミノ}-3-オキソ-プロピル)アミノ]カルボニル}-1-メチル-1H-ピロール-3-イル)-5-イソプロピル-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド;
(xiv)N1,N3-ビス(2-{[5-({[4-({[3-(ジメチルアミノ)プロピル]アミノ}カルボニル)-5-イソプロピル-1,3-チアゾール-2-イル]アミノ}カルボニル)-1-メチル-1H-ピロール-3-イル]-アミノ}-2-オキソエチル)イソフタルアミド;
(xv)N-[5-({[5-({[3-(ジメチルアミノ)プロピル]アミノ}カルボニル)-1-メチル-1H-ピロール-3-イル]アミノ}カルボニル)-1-イソプロピル-1H-ピロール-3-イル]-4-(アセチルアミノ)-1-メチル-1H-ピロール-2-カルボキサミド;
(xvi)N-[5-({[5-({[3-(ジメチルアミノ)プロピル]アミノ}カルボニル)-1-メチル-1H-ピロール-3-イル]アミノ}カルボニル)-1-イソペンチル-1H-ピロール-3-イル]-4-(アセチルアミノ)-1-メチル-1H-ピロール-2-カルボキサミド;
(xvii)N2,N5-ビス[5-({[4-({[3-(ジメチルアミノ)プロピル]アミノ}カルボニル)-5-イソプロピル-1,3-チアゾール-2-イル]アミノ}カルボニル)-1-メチル-1H-ピロール-3-イル]-1H-インドール-2,5-ジカルボキサミド;
(xviii)N2,N5-ビス[1-イソペンチル-5-({[1-メチル-5-({[3-(4-モルホリニル)プロピル]-アミノ}カルボニル)-1H-ピロール-3-イル]アミノ}カルボニル)-1H-ピロール-3-イル]-1H-インドール-2,5-ジカルボキサミド;
(xix)N2,N5-ビス[5-({[5-({[3-(ジメチルアミノ)プロピル]アミノ}カルボニル)-1-メチル-1H-ピロール-3-イル]アミノ}カルボニル)-1-イソペンチル-1H-ピロール-3-イル]-1H-インドール-2,5-ジカルボキサミド;
(xx)N2,N5-ビス[1-イソペンチル-5-({[1-メチル-5-({[3-(4-メチル-1-ピペラジニル)プロピル]アミノ}カルボニル)-1H-ピロール-3-イル]アミノ}カルボニル)-1H-ピロール-3-イル]-1H-インドール-2,5-ジカルボキサミド;
(xxi)2-({[4-({[4-(アセチルアミノ)-1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル]カルボニル}-アミノ)-1-メチル-1H-ピロール-2-イル]カルボニル}アミノ)-N-[3-(ジメチルアミノ)-プロピル]-5-イソプロピル-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド;
(xxii)4-(アセチルアミノ)-N-[1-イソペンチル-5-({[1-メチル-5-({[3-(4-メチル-1-ピペラジニル)プロピル]アミノ}カルボニル)-1H-ピロール-3-イル]アミノ}カルボニル)-1H-ピロール-3-イル]-1-メチル-1H-ピロール-2-カルボキサミド;
(xxiii)N-[1-イソペンチル-5-({[1-メチル-5-({[3-(4-メチル-1-ピペラジニル)-プロピル]アミノ}カルボニル)-1H-ピロール-3-イル]アミノ}カルボニル)-1H-ピロール-3-イル]-4-[(3-メトキシベンゾイル)アミノ]-1-メチル-1H-ピロール-2-カルボキサミド;
(xxiv)N-[5-({[3-(ジメチルアミノ)プロピル]アミノ}カルボニル)-1-メチル-1H-ピロール-3-イル]-4-({[5-(ホルミルアミノ)-2-メチル-3-チエニル]カルボニル}アミノ)-1-イソペンチル-1H-ピロール-2-カルボキサミド;
(xxv)N-[5-({[5-({[3-(ジメチルアミノ)プロピル]アミノ}カルボニル)-1-メチル-1H-ピロール-3-イル]アミノ}カルボニル)-1-メチル-1H-ピロール-3-イル]-5-イソプロピル-2-[(3-メトキシベンゾイル)アミノ]-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド;
(xxvi)N-[5-({[3-(ジメチルアミノ)プロピル]アミノ}カルボニル)-1-メチル-1H-ピロール-3-イル]-4-{[(5-{[(9,10-ジオキソ-9,10-ジヒドロ-2-アントラセニル)カルボニル]-アミノ}-2-メチル-3-チエニル)カルボニル]アミノ}-1-イソペンチル-1H-ピロール-2-カルボキサミド;
(xxvii)N-[1-(シクロプロピルメチル)-5-({[5-({[3-(ジメチルアミノ)プロピル]-アミノ}カルボニル)-1-メチル-1H-ピロール-3-イル]アミノ}カルボニル)-1H-ピロール-3-イル]-4-(ホルミルアミノ)-1-メチル-1H-ピロール-2-カルボキサミド;
(xxviii)1-シクロペンチル-N-[5-({[3-(ジメチルアミノ)プロピル]アミノ}カルボニル)-1-メチル-1H-ピロール-3-イル]-4-({[4-(ホルミルアミノ)-1-メチル-1H-ピロール-2-イル]-カルボニル}-アミノ)-1H-ピロール-2-カルボキサミド;
(xxix)N2,N7-ビス[5-({[4-({[3-(ジメチルアミノ)プロピル]アミノ}カルボニル)-5-イソプロピル-1,3-チアゾール-2-イル]アミノ}カルボニル)-1-メチル-1H-ピロール-3-イル]-9,10-ジヒドロ-2,7-フェナントレンジカルボキサミド;
(xxx)4-(ホルミルアミノ)-N-[1-イソペンチル-5-({[1-メチル-5-({[3-(4-メチル-1-ピペラジニル)プロピル]アミノ}カルボニル)-1H-ピロール-3-イル]アミノ}カルボニル)-1H-ピロール-3-イル]-1-メチル-1H-ピロール-2-カルボキサミド;
(xxxi)4-(アセチルアミノ)-N-[1-イソペンチル-5-({[1-メチル-5-({[3-(4-モルホリニル)プロピル]アミノ}カルボニル)-1H-ピロール-3-イル]アミノ}カルボニル)-1H-ピロール-3-イル]-1-メチル-1H-ピロール-2-カルボキサミド;
(xxxii)4-(ホルミルアミノ)-N-[1-イソペンチル-5-({[1-メチル-5-({[3-(4-モルホリニル)プロピル]アミノ}カルボニル)-1H-ピロール-3-イル]アミノ}カルボニル)-1H-ピロール-3-イル]-1-メチル-1H-ピロール-2-カルボキサミド;
(xxxiii)N-[5-({[5-({[3-(ジメチルアミノ)プロピル]アミノ}カルボニル)-1-メチル-1H-ピロール-3-イル]アミノ}カルボニル)-1-イソペンチル-1H-ピロール-3-イル]-4-[(3-メトキシベンゾイル)アミノ]-1-メチル-1H-ピロール-2-カルボキサミド;および
(xxxiv)N-[5-({[5-({[3-(ジメチルアミノ)プロピル]アミノ}カルボニル)-1-メチル-1H-ピロール-3-イル]アミノ}カルボニル)-1-イソペンチル-1H-ピロール-3-イル]-4-{[(4-メトキシフェニル)アセチル]アミノ}-1-メチル-1H-ピロール-2-カルボキサミド
から選択される、請求項16に記載の化合物。
【請求項27】
(a)N-[5-({[5-({[3-(ジメチルアミノ)プロピル]アミノ}カルボニル)-1-メチル-1H-ピロール-3-イル]アミノ}カルボニル)-1-イソプロピル-1H-ピロール-3-イル]-4-(ホルミルアミノ)-1-メチル-1H-ピロール-2-カルボキサミド;
(b)N-[3-(ジメチルアミノ)プロピル]-2-({[4-({[4-(ホルミルアミノ)-1-メチル-1H-ピロール-2-イル]カルボニル}アミノ)-1-メチル-1H-ピロール-2-イル]カルボニル}-アミノ)-5-イソプロピル-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド;
(c)N-[5-({[3-(ジメチルアミノ)プロピル]アミノ}カルボニル)-1-メチル-1H-ピロール-3-イル]-2-({[4-(ホルミルアミノ)-1-メチル-1H-ピロール-2-イル]カルボニル}-アミノ)-5-イソプロピル-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド;
(d)N-[5-({[5-({[3-(ジメチルアミノ)プロピル]アミノ}カルボニル)-1-メチル-1H-ピロール-3-イル]アミノ}カルボニル)-1-イソペンチル-1H-ピロール-3-イル]-4-(ホルミルアミノ)-1-メチル-1H-ピロール-2-カルボキサミド;
(e)N2,N5-ビス[1-イソペンチル-5-({[1-メチル-5-({[3-(4-モルホリニル)プロピル]-アミノ}カルボニル)-1H-ピロール-3-イル]アミノ}カルボニル)-1H-ピロール-3-イル]-1H-インドール-2,5-ジカルボキサミド;
(f)N-[1-(シクロプロピルメチル)-5-({[5-({[3-(ジメチルアミノ)プロピル]-アミノ}カルボニル)-1-メチル-1H-ピロール-3-イル]アミノ}カルボニル)-1H-ピロール-3-イル]-4-(ホルミルアミノ)-1-メチル-1H-ピロール-2-カルボキサミド;または
(g)N2,N7-ビス[5-({[4-({[3-(ジメチルアミノ)プロピル]アミノ}カルボニル)-5-イソプロピル-1,3-チアゾール-2-イル]アミノ}カルボニル)-1-メチル-1H-ピロール-3-イル]-9,10-ジヒドロ-2,7-フェナントレンジカルボキサミド
である、請求項26に記載の化合物。
【請求項28】
N-[3-(ジメチルアミノ)-プロピル]-2-({[4-({[4-(ホルミルアミノ)-1-メチル-1H-ピロール-2-イル]カルボニル}-アミノ)-1-メチル-1H-ピロール-2-イル]カルボニル}アミノ)-5-イソプロピル-1,3-チアゾール-4-カルボキサミドである、請求項27に記載の化合物。
【請求項29】
少なくとも1個のGC塩基対を含むDNA塩基配列に結合する、かつ/またはそれに対する特異性を有する、請求項1から15のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項30】
(i)化合物が少なくとも1個の式Id、IeまたはIfの構造フラグメントを含有することを条件として、請求項16から20または22から25のいずれか一項で定義された式Iの化合物;または
(ii)請求項21から25のいずれか一項で定義された式IIの化合物
である、請求項29に記載の化合物。
【請求項31】
1個を超える副溝結合部位を有する二本鎖DNA分子内の様々な副溝結合部位で様々な結合親和性を有する、請求項1から25のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項32】
前記の様々な副溝結合部位が、AT塩基対のみを含む、請求項31に記載の化合物。
【請求項33】
請求項1から32のいずれか一項に記載の化合物を、薬剤として許容される補助剤、希釈剤または担体と混合された形で含む、薬剤製剤。
【請求項34】
請求項1から32のいずれか一項に記載の化合物を、薬剤として許容される補助剤、希釈剤または担体と混合された形で含む、その進展をDNA複製に依存している疾患を治療する際に使用するための薬剤製剤。
【請求項35】
医薬品として使用するための、請求項1から32のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項36】
その進展をDNA複製に依存している疾患を治療する際に使用するための、請求項1から32のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項37】
その進展をDNA複製に依存している疾患を治療する際に使用するための薬剤を製造するための活性成分としての、請求項1から32のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項38】
疾患を患っている人に、請求項1から32のいずれか一項に記載の化合物の治療的有効量を投与することを含む、その進展をDNA複製に依存している疾患を治療する方法。
【請求項39】
ウイルス、細菌、真菌または他の微生物(例えば、寄生虫)感染を治療する方法であって、ウイルス、細菌、真菌または他の微生物(例えば、寄生虫)病原体が、それぞれDNA複製を阻害することによって作用するのではない1種または複数の抗ウイルス、抗菌、抗真菌または他の抗微生物(例えば、抗寄生虫)剤に対して耐性があり、感染を有する人に、請求項1から32のいずれか一項に記載の化合物の治療的有効量を投与することを含む、方法。
【請求項40】
疾患を患っている人に、請求項1から32のいずれか一項に記載の化合物の治療的有効量を、前記の疾患を治療する際に有効であることが知られている1種または複数の他の薬剤と組み合わせて投与することを含む、その進展をDNA複製に依存している疾患を治療する方法。
【請求項41】
成分:
(A)請求項1から32のいずれか一項で定義された化合物を含む製剤;および
(B)その進展をDNA複製に依存している疾患を治療する際に有効であることが知られている1種または複数の他の化学薬剤を含有する製剤
を含有する組合せ製品。
【請求項42】
成分(A)および(B)のそれぞれが、薬剤として許容される補助剤、希釈剤または担体と混合された形で処方されている、請求項41に記載の組合せ製品。
【請求項43】
(A)および(B)が、別々の成分として提供されている、請求項41または請求項42に記載の組合せ製品。
【請求項44】
(A)および(B)が、単一の製剤として提供されている、請求項41または請求項42に記載の組合せ製品。
【請求項45】
DNAと、請求項1から32のいずれか一項に記載の化合物の阻害量とを接触させることを含む、DNA複製を阻害する方法。
【請求項46】
DNA二本鎖と、請求項1から32のいずれか一項に記載の化合物とを接触させることを含む、DNAの第1および第2の一本鎖の間で形成されたDNA二本鎖を安定化する方法。
【請求項47】
各DNA二本鎖が、各二本鎖で共通であるDNAの第1の一本鎖および各二本鎖で異なるDNAの第2の一本鎖から形成されている場合に、各DNA二本鎖と、請求項1から32のいずれか一項に記載の化合物とを接触させることを含む、第1および第2のDNA二本鎖の間の融解温度の差異を高める方法。
【請求項48】
請求項16で定義された式Iの化合物を調製する方法であって、
(a)式IIIの化合物
【化6】
[上式中、
Aaは、Aを表すか、aが0を表す場合には、Aaは、A2を表してもよく、およびQ、D、AおよびA2は、請求項16と同様に定義され、aは、下記と同様に定義される]と、式IVの化合物
【化7】
[上式中、
Abは、直接結合または-A1-C(O)-を表し、適切な場合には、L1は、脱離基を表し、aおよびbは両方とも、0から5までの整数を表し、これら2つの合計は、2、3、4または5であり、R1及びQは、請求項16と同様に定義される]とを反応させるか;
(b)式中のR1が、D-A-N(H)-[Q]n-C(O)-E-C(O)-を表す式Iの化合物では、2当量の式Vの化合物:
【化8】
[上式中、
Q、n、AおよびDは、請求項16と同様に定義される]と、式VIの化合物
L2-C(O)-E-C(O)-L2 VI
[上式中、
L2は、脱離基を表し、2個のL2基は、同じか、異なり、Eは、請求項16と同様に定義される]とを反応させるか;または
(c)請求項16に定義されているような式Iの化合物の保護誘導体を脱保護することを含む方法。
【請求項49】
請求項48に定義されている式Vの化合物またはその保護誘導体。
【請求項1】
DNAの副溝に結合する、
(a)オリゴペプチドの少なくとも一方の端に結合している少なくとも1個の窒素含有塩基性基;および
(b)2個以上の複素環式モノマーであって、そのうちの少なくとも1個が複素環部分で分枝鎖、環式または部分環式C3〜C5アルキル基で置換されているモノマー
を含有するオリゴペプチド化合物または薬剤として許容されるその塩もしくは溶媒和物。
【請求項2】
DNAの副溝に結合する、
(a)オリゴペプチドの少なくとも一方の端に結合している少なくとも1個の窒素含有塩基性基;および
(b)2個以上の複素環式モノマーであって、そのうちの少なくとも1個が複素環部分内の環C原子の所で分枝鎖、環式または部分環式C3〜C5アルキル基で置換されているモノマーを含有するオリゴペプチド化合物または薬剤として許容されるその塩もしくは溶媒和物。
【請求項3】
窒素含有塩基性基が、その中性状態で、少なくとも4の水中でのpKaを有する、請求項1または請求項2に記載の化合物。
【請求項4】
窒素含有塩基性基が、アミジノ、グアニジノまたはアミノ基であり、これらのいずれも、環式または非環式であってもよい、請求項3に記載の化合物。
【請求項5】
各複素環基が、N、OおよびSから選択される1個または複数のヘテロ原子を含有する4から12員の複素環基である、請求項1ないし4のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項6】
各複素環基が独立に、芳香族または部分芳香族である、請求項5に記載の化合物。
【請求項7】
存在する各複素環基が独立に、ピロリル、イミダゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、ベンゾオキサゾリル、フラニル、チエニル、ピリジルおよびクマリニルからなる群から選択される、請求項6に記載の化合物。
【請求項8】
存在する少なくとも1個の複素環基が、チアゾリル基である、請求項7に記載の化合物。
【請求項9】
前記のチアゾリル基が、適切に分枝鎖、環式または部分環式C3〜C5アルキル基で5位で置換されている1,3-チアゾリル基である、請求項8に記載の化合物。
【請求項10】
分枝鎖、環式または部分環式C3〜C5アルキル基が、イソプロピルである、請求項1ないし9のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項11】
2000gmol-1未満の分子量を有する、請求項1ないし10のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項12】
生物学的に利用可能である、請求項1ないし11のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項13】
DNA塩基配列に対して高い親和性を有する、請求項1ないし12のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項14】
10-5M未満の解離定数を有するDNAオリゴマーまたはポリマーの副溝に結合する、請求項12に記載の化合物。
【請求項15】
複素環式モノマー上の必須の分枝鎖、環式または部分環式C3〜C5アルキル置換基がそれぞれ、シクロプロピル以外である、請求項1に記載の化合物。
【請求項16】
式Iの化合物またはその薬剤として許容される誘導体
【化1】
[上式中、
R1は、Het1、R1aC(O)-またはD-A-N(H)-[Q]n-C(O)-E-C(O)-を表し;
R1aは、
H、
アリール(この後者の基は、OH、ハロ、シアノ、ニトロ、N(R3a)R3b、C1〜C4アルキルおよびC1〜C4アルコキシから選択される1個または複数の置換基で場合によって置換されている)、
芳香族又または部分芳香族C13〜C14三環式炭素環(この後者の基は、OH、ハロ、シアノ、ニトロ、N(R3a)R3b、C1〜C4アルキルおよびC1〜C4アルコキシから選択される1個または複数の置換基で場合によって置換されており、かつこの後者の基は、部分芳香族である場合、非芳香族部分で1個または2個のオキソ基で場合によって置換されている)または
C1〜C12アルキル(この後者の基は、ハロおよびアリール(この後者の基は、OH、ハロ、シアノ、ニトロ、N(R3a)R3b、C1〜C4アルキルおよびC1〜C4アルコキシから選択される1個または複数の置換基で場合によって置換されている)から選択される1個または複数の置換基で場合によって置換および/または終了されている)を表し;
Aは、ここで使用される場合には出現するごとに、C2〜C6アルキレンまたはA1-C(O)N(H)-A2(ここで、A2は、基Dに結合している)を表し;
A1は、C1〜C4アルキレンを表し;
A2は、C2〜C5アルキレンを表し;
Dは、ここで使用される場合には出現するごとに、-N(R2a)R2b、-C(=NR2c)N(R2d)R2eまたは-N(R2f)C(=NR2g)N(H)R2hを表し;
R2aおよびR2bは独立に、H、C1〜C6アルキル、Het2を表すか、またはR2aおよびR2bは一緒になって、(CH2)3−6を表し、このアルキレン基は、NR4で場合によって中断されているか、および/または1個または複数のC1〜C4アルキル基で場合によって置換されており;
R4は、H、C1〜C6アルキルまたはHet3を表し;
R2cからR2hは独立に、HまたはC1〜C6アルキルを表し;
Eは、-E1-Het4-、E2a、-(CH2)0−3N(H)C(O)-E2b-C(O)N(H)(CH2)0−3-または式:
【化2】
(上式中、
E3は、(CH2)1−2、CH=CH、CH=N、CH2-N(Ra)、(CH2)0−1C(O)、(CH2)0−1Oまたは(CH2)0−1Sを表し、
Raは、HまたはC1〜C6アルキルを表し;
E1は、(CH2)0−2またはCH=CHを表し;
E2aおよびE2bは独立に、C2〜C4アルケニレン、C3〜C6シクロアルキレン、フェニレンまたはナフチレンを表す)の構造フラグメントを表し;
Het1からHet4は独立に、N、OおよびSから選択される1個または複数のへテロ原子を含有する4員から12員の複素環基を表し、この複素環基は、=O、OH、ハロ、シアノ、ニトロ、N(R3a)R3b、C1〜C4アルキルおよびC1〜C4アルコキシから選択される1個または複数の置換基により場合によって置換されており;
R3aおよびR3bは独立に、ここで使用する場合、それぞれ存在する所で、HまたはC1〜C4アルキルを表すか、R3aは、-C(O)R5を表し;
R5は、HまたはC1〜C4アルキルを表し;
nは、ここで使用する場合、それぞれ存在する所で、2、3、4または5を表し;
個々のQはそれぞれ独立に、式Ia、Ib、Ic、Id、IeまたはIfの構造フラグメントを表し:
【化3】
(上式中、
R6は、HまたはC1〜C6アルキルを表し;
R7は、C1〜C12アルキルを表し;
R8、R9、R10およびR11は独立に、HまたはC1〜C12アルキルを表し;
Gは、CHまたはNを表し;
Lは、OまたはSを表し;
P、qおよびrは独立に、0、1、2または3を表す);
ただし、前記の化合物は、R6またはR7、R8、R9、R10またはR11がそれぞれ、分枝鎖、環式または部分環式C3〜C5アルキルを表す少なくとも1個の式Ib、Ic、Id、IeまたはIfの構造フラグメントを含有する]。
【請求項17】
式中:
R1aが、HまたはC1〜C12アルキルを表し、この後者の基が、ハロおよびアリール(この後者の基は、OH、ハロ、シアノ、ニトロ、N(R3a)R3b、C1〜C4アルキルおよびC1〜C4アルコキシから選択される1個または複数の置換基で場合によって置換されている)から選択される1個または複数の置換基で場合によって置換および/または終了されており;
式中のR7、R8、R9、R10またはR11がそれぞれ、分枝鎖、環式または部分環式C3〜C5アルキルを表す少なくとも1個の式Ib、Ic、Id、IeまたはIfの構造フラグメントを含有する、請求項16に記載の化合物。
【請求項18】
アリールが、フェニルまたはナフチルである、請求項16または請求項17に記載の化合物。
【請求項19】
アルキルおよびアルコキシ基が、適切な場合には:
(a)直鎖;
(b)分枝鎖および/または環式;または
(c)部分環式/非環式である、請求項16から18のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項20】
アルキルおよびアルコキシ基が、適切な場合には:
(a)飽和または不飽和であり;
(b)1個または複数の酸素および/またはイオウ原子により中断されており;かつ/または
(c)特別の指示のない限り、1個または複数のハロ原子で置換されている、請求項16から19のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項21】
式IIの化合物
【化4】
[上式中、
R1は、Het1、R1aC(O)-またはD-A-N(H)-Q3-Q2-Q1-C(O)-E-C(O)-を表し;
Q1は、存在しないか、式Ia、Ib、Ic、Id、IeまたはIfの構造フラグメントを表し;
Q2は、式Ib、IeまたはIfの構造フラグメントを表し;
Q3は、式Ib、Id、IeまたはIfの構造フラグメントを表し;
Het1、R1a、D、A、E、R2a、R2b、Aおよび式Ia、Ib、Ic、Id、IeまたはIfの構造フラグメントは、請求項16から20のいずれか一項と同様に定義され;
ただし、
(a)Q1、Q2およびQ3の少なくとも1個は、式Id、IeまたはIfの構造フラグメントを表し;
(b)R6またはR7、R8、R9、R10およびR11の少なくとも1個は(存在する場合)、分枝鎖、環式または部分環式C3〜C5アルキルを表す]である、
請求項16から20のいずれか一項に記載の化合物またはその薬剤として許容される誘導体。
【請求項22】
化合物が:
(a)式中のGがNを表し、R6が分枝鎖、環式または部分環式C3〜C5アルキルを表す少なくとも1個の式Ibの構造フラグメント;
(b)式中のpが0を表し、R9が分枝鎖、環式または部分環式C3〜C5アルキルを表す少なくとも1個の式Idの構造フラグメント;かつ/または
(c)式中のqが0を表し、R10が分枝鎖、環式または部分環式C3〜C5アルキルを表す少なくとも1個の式Ieの構造フラグメントを含有する、請求項16から21のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項23】
前記の少なくとも1個の分枝鎖、環式または部分環式C3〜C5アルキル基のそれぞれが独立に、イソプロピル、シクロプロピルメチル、イソペンチルまたはシクロペンチルを表す、請求項16から23のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項24】
化合物が、式中のR7、R8、R9、R10またはR11がそれぞれ、イソプロピルを表す少なくとも1個の式Ib、Ic、Id、IeまたはIfの構造フラグメントを含有する、請求項16から21のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項25】
少なくとも1個の式:
【化5】
の構造フラグメントを含有する、請求項16から24のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項26】
以下のもの:
(i)N-[5-({[5-({[3-(ジメチルアミノ)プロピル]アミノ}カルボニル)-1-メチル-1H-ピロール-3-イル]アミノ}カルボニル)-1-イソプロピル-1-H-ピロール-3-イル]-4-[(3,3-ジメチルブタノイル)アミノ]-1-メチル-1H-ピロール-2-カルボキサミド;
(ii)N-[5-({[5-({[3-(ジメチルアミノ)プロピル]アミノ}カルボニル)-1-メチル-1H-ピロール-3-イル]アミノ}カルボニル)-1-イソプロピル-1-H-ピロール-3-イル]-4-(ホルミルアミノ)-1-メチル-1H-ピロール-2-カルボキサミド;
(iii)N-[3-(ジメチルアミノ)プロピル]-2-({[4-({[4-(ホルミルアミノ)-1-メチル-1H-ピロール-2-イル]カルボニル}アミノ)-1-メチル-1H-ピロール-2-イル]カルボニル}-アミノ)-5-イソプロピル-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド;
(iv)N-[5-({[3-(ジメチルアミノ)プロピル]アミノ}カルボニル)-1-イソプロピル-1H-ピロール-3-イル]-4-({[4-(ホルミルアミノ)-1-イソプロピル-1H-ピロール-2-イル]カルボニル}-アミノ)-1-イソプロピル-1H-ピロール-2-カルボキサミド;
(v)N-[5-({[5-({[3-(ジメチルアミノ)プロピル]アミノ}カルボニル)-1-イソペンチル-1H-ピロール-3-イル]アミノ}カルボニル)-1-イソペンチル-1H-ピロール-3-イル]-4-(ホルミルアミノ)-1-イソペンチル-1H-ピロール-2-カルボキサミド;
(vi)N-[5-({[5-({[3-(ジメチルアミノ)プロピル]アミノ}カルボニル)-1-イソプロピル-1H-ピロール-3-イル]アミノ}カルボニル)-1-メチル-1H-ピロール-3-イル]-4-(ホルミルアミノ)-1-イソプロピル-1H-ピロール-2-カルボキサミド;
(vii)N-[5-({[3-(ジメチルアミノ)プロピル]アミノ}カルボニル)-1-メチル-1H-ピロール-3-イル]-2-({[4-(ホルミルアミノ)-1-メチル-1H-ピロール-2-イル]カルボニル}-アミノ)-5-イソプロピル-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド;
(viii)4-({[4-(ホルミルアミノ)-1-メチル-1H-ピロール-2-イル]カルボニル}アミノ)-1-イソ-プロピル-N-[1-メチル-5-({[3-(4-モルホリニル)プロピル]アミノ}カルボニル)-1H-ピロール-3-イル]-1H-ピロール-2-カルボキサミド;
(ix)4-(ホルミルアミノ)-N-[1-イソプロピル-5-({[1-メチル-5-({[3-(1-ピロリジニル)-プロピル]アミノ}カルボニル)-1H-ピロール-3-イル]アミノ}カルボニル)-1H-ピロール-3-イル]-1-メチル-1H-ピロール-2-カルボキサミド;
(x)N-[5-({[5-({[3-(ジメチルアミノ)プロピル]アミノ}カルボニル)-1-メチル-1H-ピロール-3-イル]アミノ}カルボニル)-1-イソペンチル-1H-ピロール-3-イル]-4-(ホルミルアミノ)-1-メチル-1H-ピロール-2-カルボキサミド;
(xi)2-(アセチルアミノ)-N-[5-({[5-({[3-(ジメチルアミノ)プロピル]アミノ}-カルボニル)-1-メチル-1H-ピロール-3-イル]アミノ}カルボニル)-1-メチル-1H-ピロール-3-イル]-5-イソプロピル-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド;
(xii)2-(アセチルアミノ)-N-[5-({[4-({[3-(ジメチルアミノ)プロピル]アミノ}-カルボニル)-5-イソプロピル-1,3-チアゾール-2-イル]アミノ}カルボニル)-1-メチル-1H-ピロール-3-イル]-5-イソプロピル-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド;
(xiii)2-(アセチルアミノ)-N-(5-{[(3-{[3-(ジメチルアミノ)プロピル]アミノ}-3-オキソ-プロピル)アミノ]カルボニル}-1-メチル-1H-ピロール-3-イル)-5-イソプロピル-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド;
(xiv)N1,N3-ビス(2-{[5-({[4-({[3-(ジメチルアミノ)プロピル]アミノ}カルボニル)-5-イソプロピル-1,3-チアゾール-2-イル]アミノ}カルボニル)-1-メチル-1H-ピロール-3-イル]-アミノ}-2-オキソエチル)イソフタルアミド;
(xv)N-[5-({[5-({[3-(ジメチルアミノ)プロピル]アミノ}カルボニル)-1-メチル-1H-ピロール-3-イル]アミノ}カルボニル)-1-イソプロピル-1H-ピロール-3-イル]-4-(アセチルアミノ)-1-メチル-1H-ピロール-2-カルボキサミド;
(xvi)N-[5-({[5-({[3-(ジメチルアミノ)プロピル]アミノ}カルボニル)-1-メチル-1H-ピロール-3-イル]アミノ}カルボニル)-1-イソペンチル-1H-ピロール-3-イル]-4-(アセチルアミノ)-1-メチル-1H-ピロール-2-カルボキサミド;
(xvii)N2,N5-ビス[5-({[4-({[3-(ジメチルアミノ)プロピル]アミノ}カルボニル)-5-イソプロピル-1,3-チアゾール-2-イル]アミノ}カルボニル)-1-メチル-1H-ピロール-3-イル]-1H-インドール-2,5-ジカルボキサミド;
(xviii)N2,N5-ビス[1-イソペンチル-5-({[1-メチル-5-({[3-(4-モルホリニル)プロピル]-アミノ}カルボニル)-1H-ピロール-3-イル]アミノ}カルボニル)-1H-ピロール-3-イル]-1H-インドール-2,5-ジカルボキサミド;
(xix)N2,N5-ビス[5-({[5-({[3-(ジメチルアミノ)プロピル]アミノ}カルボニル)-1-メチル-1H-ピロール-3-イル]アミノ}カルボニル)-1-イソペンチル-1H-ピロール-3-イル]-1H-インドール-2,5-ジカルボキサミド;
(xx)N2,N5-ビス[1-イソペンチル-5-({[1-メチル-5-({[3-(4-メチル-1-ピペラジニル)プロピル]アミノ}カルボニル)-1H-ピロール-3-イル]アミノ}カルボニル)-1H-ピロール-3-イル]-1H-インドール-2,5-ジカルボキサミド;
(xxi)2-({[4-({[4-(アセチルアミノ)-1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル]カルボニル}-アミノ)-1-メチル-1H-ピロール-2-イル]カルボニル}アミノ)-N-[3-(ジメチルアミノ)-プロピル]-5-イソプロピル-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド;
(xxii)4-(アセチルアミノ)-N-[1-イソペンチル-5-({[1-メチル-5-({[3-(4-メチル-1-ピペラジニル)プロピル]アミノ}カルボニル)-1H-ピロール-3-イル]アミノ}カルボニル)-1H-ピロール-3-イル]-1-メチル-1H-ピロール-2-カルボキサミド;
(xxiii)N-[1-イソペンチル-5-({[1-メチル-5-({[3-(4-メチル-1-ピペラジニル)-プロピル]アミノ}カルボニル)-1H-ピロール-3-イル]アミノ}カルボニル)-1H-ピロール-3-イル]-4-[(3-メトキシベンゾイル)アミノ]-1-メチル-1H-ピロール-2-カルボキサミド;
(xxiv)N-[5-({[3-(ジメチルアミノ)プロピル]アミノ}カルボニル)-1-メチル-1H-ピロール-3-イル]-4-({[5-(ホルミルアミノ)-2-メチル-3-チエニル]カルボニル}アミノ)-1-イソペンチル-1H-ピロール-2-カルボキサミド;
(xxv)N-[5-({[5-({[3-(ジメチルアミノ)プロピル]アミノ}カルボニル)-1-メチル-1H-ピロール-3-イル]アミノ}カルボニル)-1-メチル-1H-ピロール-3-イル]-5-イソプロピル-2-[(3-メトキシベンゾイル)アミノ]-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド;
(xxvi)N-[5-({[3-(ジメチルアミノ)プロピル]アミノ}カルボニル)-1-メチル-1H-ピロール-3-イル]-4-{[(5-{[(9,10-ジオキソ-9,10-ジヒドロ-2-アントラセニル)カルボニル]-アミノ}-2-メチル-3-チエニル)カルボニル]アミノ}-1-イソペンチル-1H-ピロール-2-カルボキサミド;
(xxvii)N-[1-(シクロプロピルメチル)-5-({[5-({[3-(ジメチルアミノ)プロピル]-アミノ}カルボニル)-1-メチル-1H-ピロール-3-イル]アミノ}カルボニル)-1H-ピロール-3-イル]-4-(ホルミルアミノ)-1-メチル-1H-ピロール-2-カルボキサミド;
(xxviii)1-シクロペンチル-N-[5-({[3-(ジメチルアミノ)プロピル]アミノ}カルボニル)-1-メチル-1H-ピロール-3-イル]-4-({[4-(ホルミルアミノ)-1-メチル-1H-ピロール-2-イル]-カルボニル}-アミノ)-1H-ピロール-2-カルボキサミド;
(xxix)N2,N7-ビス[5-({[4-({[3-(ジメチルアミノ)プロピル]アミノ}カルボニル)-5-イソプロピル-1,3-チアゾール-2-イル]アミノ}カルボニル)-1-メチル-1H-ピロール-3-イル]-9,10-ジヒドロ-2,7-フェナントレンジカルボキサミド;
(xxx)4-(ホルミルアミノ)-N-[1-イソペンチル-5-({[1-メチル-5-({[3-(4-メチル-1-ピペラジニル)プロピル]アミノ}カルボニル)-1H-ピロール-3-イル]アミノ}カルボニル)-1H-ピロール-3-イル]-1-メチル-1H-ピロール-2-カルボキサミド;
(xxxi)4-(アセチルアミノ)-N-[1-イソペンチル-5-({[1-メチル-5-({[3-(4-モルホリニル)プロピル]アミノ}カルボニル)-1H-ピロール-3-イル]アミノ}カルボニル)-1H-ピロール-3-イル]-1-メチル-1H-ピロール-2-カルボキサミド;
(xxxii)4-(ホルミルアミノ)-N-[1-イソペンチル-5-({[1-メチル-5-({[3-(4-モルホリニル)プロピル]アミノ}カルボニル)-1H-ピロール-3-イル]アミノ}カルボニル)-1H-ピロール-3-イル]-1-メチル-1H-ピロール-2-カルボキサミド;
(xxxiii)N-[5-({[5-({[3-(ジメチルアミノ)プロピル]アミノ}カルボニル)-1-メチル-1H-ピロール-3-イル]アミノ}カルボニル)-1-イソペンチル-1H-ピロール-3-イル]-4-[(3-メトキシベンゾイル)アミノ]-1-メチル-1H-ピロール-2-カルボキサミド;および
(xxxiv)N-[5-({[5-({[3-(ジメチルアミノ)プロピル]アミノ}カルボニル)-1-メチル-1H-ピロール-3-イル]アミノ}カルボニル)-1-イソペンチル-1H-ピロール-3-イル]-4-{[(4-メトキシフェニル)アセチル]アミノ}-1-メチル-1H-ピロール-2-カルボキサミド
から選択される、請求項16に記載の化合物。
【請求項27】
(a)N-[5-({[5-({[3-(ジメチルアミノ)プロピル]アミノ}カルボニル)-1-メチル-1H-ピロール-3-イル]アミノ}カルボニル)-1-イソプロピル-1H-ピロール-3-イル]-4-(ホルミルアミノ)-1-メチル-1H-ピロール-2-カルボキサミド;
(b)N-[3-(ジメチルアミノ)プロピル]-2-({[4-({[4-(ホルミルアミノ)-1-メチル-1H-ピロール-2-イル]カルボニル}アミノ)-1-メチル-1H-ピロール-2-イル]カルボニル}-アミノ)-5-イソプロピル-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド;
(c)N-[5-({[3-(ジメチルアミノ)プロピル]アミノ}カルボニル)-1-メチル-1H-ピロール-3-イル]-2-({[4-(ホルミルアミノ)-1-メチル-1H-ピロール-2-イル]カルボニル}-アミノ)-5-イソプロピル-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド;
(d)N-[5-({[5-({[3-(ジメチルアミノ)プロピル]アミノ}カルボニル)-1-メチル-1H-ピロール-3-イル]アミノ}カルボニル)-1-イソペンチル-1H-ピロール-3-イル]-4-(ホルミルアミノ)-1-メチル-1H-ピロール-2-カルボキサミド;
(e)N2,N5-ビス[1-イソペンチル-5-({[1-メチル-5-({[3-(4-モルホリニル)プロピル]-アミノ}カルボニル)-1H-ピロール-3-イル]アミノ}カルボニル)-1H-ピロール-3-イル]-1H-インドール-2,5-ジカルボキサミド;
(f)N-[1-(シクロプロピルメチル)-5-({[5-({[3-(ジメチルアミノ)プロピル]-アミノ}カルボニル)-1-メチル-1H-ピロール-3-イル]アミノ}カルボニル)-1H-ピロール-3-イル]-4-(ホルミルアミノ)-1-メチル-1H-ピロール-2-カルボキサミド;または
(g)N2,N7-ビス[5-({[4-({[3-(ジメチルアミノ)プロピル]アミノ}カルボニル)-5-イソプロピル-1,3-チアゾール-2-イル]アミノ}カルボニル)-1-メチル-1H-ピロール-3-イル]-9,10-ジヒドロ-2,7-フェナントレンジカルボキサミド
である、請求項26に記載の化合物。
【請求項28】
N-[3-(ジメチルアミノ)-プロピル]-2-({[4-({[4-(ホルミルアミノ)-1-メチル-1H-ピロール-2-イル]カルボニル}-アミノ)-1-メチル-1H-ピロール-2-イル]カルボニル}アミノ)-5-イソプロピル-1,3-チアゾール-4-カルボキサミドである、請求項27に記載の化合物。
【請求項29】
少なくとも1個のGC塩基対を含むDNA塩基配列に結合する、かつ/またはそれに対する特異性を有する、請求項1から15のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項30】
(i)化合物が少なくとも1個の式Id、IeまたはIfの構造フラグメントを含有することを条件として、請求項16から20または22から25のいずれか一項で定義された式Iの化合物;または
(ii)請求項21から25のいずれか一項で定義された式IIの化合物
である、請求項29に記載の化合物。
【請求項31】
1個を超える副溝結合部位を有する二本鎖DNA分子内の様々な副溝結合部位で様々な結合親和性を有する、請求項1から25のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項32】
前記の様々な副溝結合部位が、AT塩基対のみを含む、請求項31に記載の化合物。
【請求項33】
請求項1から32のいずれか一項に記載の化合物を、薬剤として許容される補助剤、希釈剤または担体と混合された形で含む、薬剤製剤。
【請求項34】
請求項1から32のいずれか一項に記載の化合物を、薬剤として許容される補助剤、希釈剤または担体と混合された形で含む、その進展をDNA複製に依存している疾患を治療する際に使用するための薬剤製剤。
【請求項35】
医薬品として使用するための、請求項1から32のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項36】
その進展をDNA複製に依存している疾患を治療する際に使用するための、請求項1から32のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項37】
その進展をDNA複製に依存している疾患を治療する際に使用するための薬剤を製造するための活性成分としての、請求項1から32のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項38】
疾患を患っている人に、請求項1から32のいずれか一項に記載の化合物の治療的有効量を投与することを含む、その進展をDNA複製に依存している疾患を治療する方法。
【請求項39】
ウイルス、細菌、真菌または他の微生物(例えば、寄生虫)感染を治療する方法であって、ウイルス、細菌、真菌または他の微生物(例えば、寄生虫)病原体が、それぞれDNA複製を阻害することによって作用するのではない1種または複数の抗ウイルス、抗菌、抗真菌または他の抗微生物(例えば、抗寄生虫)剤に対して耐性があり、感染を有する人に、請求項1から32のいずれか一項に記載の化合物の治療的有効量を投与することを含む、方法。
【請求項40】
疾患を患っている人に、請求項1から32のいずれか一項に記載の化合物の治療的有効量を、前記の疾患を治療する際に有効であることが知られている1種または複数の他の薬剤と組み合わせて投与することを含む、その進展をDNA複製に依存している疾患を治療する方法。
【請求項41】
成分:
(A)請求項1から32のいずれか一項で定義された化合物を含む製剤;および
(B)その進展をDNA複製に依存している疾患を治療する際に有効であることが知られている1種または複数の他の化学薬剤を含有する製剤
を含有する組合せ製品。
【請求項42】
成分(A)および(B)のそれぞれが、薬剤として許容される補助剤、希釈剤または担体と混合された形で処方されている、請求項41に記載の組合せ製品。
【請求項43】
(A)および(B)が、別々の成分として提供されている、請求項41または請求項42に記載の組合せ製品。
【請求項44】
(A)および(B)が、単一の製剤として提供されている、請求項41または請求項42に記載の組合せ製品。
【請求項45】
DNAと、請求項1から32のいずれか一項に記載の化合物の阻害量とを接触させることを含む、DNA複製を阻害する方法。
【請求項46】
DNA二本鎖と、請求項1から32のいずれか一項に記載の化合物とを接触させることを含む、DNAの第1および第2の一本鎖の間で形成されたDNA二本鎖を安定化する方法。
【請求項47】
各DNA二本鎖が、各二本鎖で共通であるDNAの第1の一本鎖および各二本鎖で異なるDNAの第2の一本鎖から形成されている場合に、各DNA二本鎖と、請求項1から32のいずれか一項に記載の化合物とを接触させることを含む、第1および第2のDNA二本鎖の間の融解温度の差異を高める方法。
【請求項48】
請求項16で定義された式Iの化合物を調製する方法であって、
(a)式IIIの化合物
【化6】
[上式中、
Aaは、Aを表すか、aが0を表す場合には、Aaは、A2を表してもよく、およびQ、D、AおよびA2は、請求項16と同様に定義され、aは、下記と同様に定義される]と、式IVの化合物
【化7】
[上式中、
Abは、直接結合または-A1-C(O)-を表し、適切な場合には、L1は、脱離基を表し、aおよびbは両方とも、0から5までの整数を表し、これら2つの合計は、2、3、4または5であり、R1及びQは、請求項16と同様に定義される]とを反応させるか;
(b)式中のR1が、D-A-N(H)-[Q]n-C(O)-E-C(O)-を表す式Iの化合物では、2当量の式Vの化合物:
【化8】
[上式中、
Q、n、AおよびDは、請求項16と同様に定義される]と、式VIの化合物
L2-C(O)-E-C(O)-L2 VI
[上式中、
L2は、脱離基を表し、2個のL2基は、同じか、異なり、Eは、請求項16と同様に定義される]とを反応させるか;または
(c)請求項16に定義されているような式Iの化合物の保護誘導体を脱保護することを含む方法。
【請求項49】
請求項48に定義されている式Vの化合物またはその保護誘導体。
【図1】
【図2】
【図3】
【図4】
【図5】
【図6】
【図7】
【図8】
【図9】
【図2】
【図3】
【図4】
【図5】
【図6】
【図7】
【図8】
【図9】
【公開番号】特開2010−174023(P2010−174023A)
【公開日】平成22年8月12日(2010.8.12)
【国際特許分類】
【出願番号】特願2010−48022(P2010−48022)
【出願日】平成22年3月4日(2010.3.4)
【分割の表示】特願2003−559985(P2003−559985)の分割
【原出願日】平成14年12月24日(2002.12.24)
【出願人】(504242663)ユニヴァーシティー・オブ・ストラスクライド (4)
【Fターム(参考)】
【公開日】平成22年8月12日(2010.8.12)
【国際特許分類】
【出願日】平成22年3月4日(2010.3.4)
【分割の表示】特願2003−559985(P2003−559985)の分割
【原出願日】平成14年12月24日(2002.12.24)
【出願人】(504242663)ユニヴァーシティー・オブ・ストラスクライド (4)
【Fターム(参考)】
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