本明細書には、ＤＰ_２アンタゴニスト［２’−（３−ベンジル−１−エチル−ウレイドメチル）−６−メトキシ−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イル］−酢酸、またはその薬学的に許容可能な塩が記載される。また、ＤＰ_２アンタゴニストまたはその薬学的に許容可能な塩を調製する方法も記載される。本明細書には、ＤＰ_２アンタゴニストまたはその薬学的に許容可能な塩を含む、哺乳動物への投与に適した医薬組成物、および気管支疾患または疾病、アレルギー性疾患または疾病、炎症性疾患または疾病と同様、他のプロスタグランジンＤ_２−依存性またはプロスタグランジンＤ_２−媒介性の疾患または疾病を処置するためのそのような医薬組成物を使用する方法も記載される。

【特許請求の範囲】
【請求項１】
［2'-（3-ベンジル-1-エチル-ウレイドメチル）-6-メトキシ-4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル］-酢酸（化合物1）の薬学的に許容可能な塩であって、該薬学的に許容可能な塩が、カルシウム塩、カリウム塩、ナトリウム塩、アンモニウム塩、L-アルギニン塩、L-リジン塩、またはN-メチル‐D‐グルカミン塩であることを特徴とする、薬学的に許容可能な塩。
【請求項２】
前記薬学的に許容可能な塩が、化合物２の構造、
【化１】

を有することを特徴とする、請求項１に記載の薬学的に許容可能な塩。
【請求項３】
化合物２が、非結晶であることを特徴とする、請求項２に記載の薬学的に許容可能な塩。
【請求項４】
前記化合物２が、ヘプタンおよびエタノールを含む溶液から得られたことを特徴とする、請求項２に記載の薬学的に許容可能な塩。
【請求項５】
ａ.［2'-（3-ベンジル-1-エチル-ウレイドメチル）-6-メトキシ-4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル］-酢酸（化合物1）、または請求項１乃至４のいずれか１項に記載の、化合物1の薬学的に許容可能な塩、および
ｂ. 少なくとも１つの薬学的に許容可能な賦形剤、
を含むことを特徴とする医薬組成物。
【請求項６】
前記医薬組成物が、化合物２を含むことを特徴とする、請求項５に記載の医薬組成物。
【請求項７】
化合物２が、純度96%より高いことを特徴とする、請求項６に記載の医薬組成物。
【請求項８】
前記医薬組成物が、哺乳動物への経口投与に適している形態であることを特徴とする、請求項６に記載の医薬組成物。
【請求項９】
前記医薬組成物が、丸薬、カプセル剤、錠剤、水溶液、水性懸濁液、非水溶液、または非水性懸濁液の形態であることを特徴とする、請求項８に記載の医薬組成物。
【請求項１０】
前記医薬組成物の単一用量が、約0.3mgから約600mgまでの化合物２を含むことを特徴とする、請求項９に記載の医薬組成物。
【請求項１１】
絶食状態の健康な成人の被験体に投与される時の前記医薬組成物の単一用量が、
C_maxで全血中のエキソビボのPGD₂に刺激された好酸球形態変形の80〜100%の阻害、
投与の約24時間後の全血中のエキソビボのPGD₂に刺激された好酸球形態変形の約25〜100%の阻害、または
投与の約24時間後の全血中のエキソビボのPGD₂に刺激された好酸球形態変形の約30〜70%の阻害、
を提供することを特徴とする、請求項１０に記載の医薬組成物。
【請求項１２】
前記医薬組成物が、錠剤、丸薬またはカプセル剤の形態であり、前記医薬組成物が、約1mg、約3mg、約10mg、約30mg、約60mg、約100mg、約200mg、約250mg、約300mgまたは約600mgの化合物２を含むことを特徴とする、請求項９に記載の医薬組成物。
【請求項１３】
前記医薬組成物が、哺乳動物への投与後に、［2'-（3-ベンジル-1-エチル-ウレイドメチル）-6-メトキシ-4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル］-酢酸（化合物1）の少なくとも1つの代謝物質を提供することを特徴とする、請求項５に記載の医薬組成物。
【請求項１４】
哺乳動物における、呼吸器疾患もしくは疾病、炎症性疾患もしくは疾病、またはアレルギー性疾患もしくは疾病、またはそれらの組み合わせの処置もしくは予防における、請求項１乃至４のいずれか１項に記載の薬学的に許容可能な塩の使用、または請求項５乃至１３のいずれか１項に記載の医薬組成物の使用。
【請求項１５】
前記呼吸器疾患もしくは疾病、炎症性疾患もしくは疾病、またはアレルギー性疾患もしくは疾病は、喘息、成人型呼吸窮迫症候群、等炭酸ガス性過呼吸、鼻炎、慢性閉塞性肺疾患、慢性気管支炎、肺気腫、肺高血圧症、嚢胞性線維症、アレルギー性眼疾患もしくは疾病、炎症性眼疾患もしくは疾病、アレルギー性皮膚疾患もしくは疾病、または炎症性皮膚疾患もしくは疾病であることを特徴とする、請求項１４に記載の使用。
【請求項１６】
前記呼吸器疾患もしくは疾病、炎症性疾患もしくは疾病、またはアレルギー性疾患もしくは疾病は、喘息、鼻炎、皮膚炎、眼炎症、または結膜炎であることを特徴とする、請求項１４に記載の使用。
【請求項１７】
哺乳動物における喘息の処置または予防における、請求項１乃至４のいずれか１項に記載の薬学的に許容可能な塩の使用、または請求項５乃至１３のいずれか１項に記載の医薬組成物の使用。
【請求項１８】
哺乳動物における鼻炎の処置または予防における、請求項１乃至４のいずれか１項に記載の薬学的に許容可能な塩の使用、または請求項５乃至１３のいずれか１項に記載の医薬組成物の使用。
【請求項１９】
請求項１乃至４のいずれか１項に記載の前記薬学的に許容可能な塩、または請求項５乃至１３のいずれか１項に記載の前記医薬組成物が、哺乳動物に毎日投与されることを特徴とする、請求項１４乃至１８のいずれか１項に記載の使用。
【請求項２０】
請求項１乃至４のいずれか１項に記載の前記薬学的に許容可能な塩、または請求項５乃至１３のいずれか１項に記載の前記医薬組成物が、
（ａ）請求項１乃至４のいずれか１項に記載の前記薬学的に許容可能な塩、または請求項５乃至１３のいずれか１項に記載の前記医薬組成物が、哺乳動物に毎日投与される間の第1期間、および
（ｂ）請求項１乃至４のいずれか１項に記載の前記薬学的に許容可能な塩、または請求項５乃至１３のいずれか１項に記載の前記医薬組成物が、（ａ）と比較して減少された量で、哺乳動物に投与される間の、少なくとも7日間の第2期間、
を含む処置周期において、哺乳動物に投与されることを特徴とする、請求項１４乃至１８のいずれか１項に記載の使用。
【請求項２１】
［2'-（3-ベンジル-1-エチル-ウレイドメチル）-6-メトキシ-4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル］-酢酸（化合物1）の合成のためのプロセスであって、該プロセスは、
（1）式中、RがC₁-C₆アルキルである、式Vの化合物、
【化２】

またはその塩を、（i）ベンジルイソシアナート、または（ii）ホスゲンと反応させ、その後、ベンジルアミンと反応させ、式VIの化合物、
【化３】

を提供する工程、
（2）前記式VIの化合物のエステル基を加水分解し、化合物1を提供する工程、
を含むことを特徴とするプロセス。
【請求項２２】
前記式Vの化合物は、
RがC₁-C₆アルキルである、式IVの化合物、
【化４】

を、適切な溶媒中で還元剤の存在下において、エチルアミン、またはその塩と反応させることによって調製されることを特徴とする、請求項２１に記載のプロセス。
【請求項２３】
前記還元剤が、シアノ水素化ホウ素ナトリウムであることを特徴とする、請求項２２に記載のプロセス。
【請求項２４】
前記式IVの化合物は、
（ａ）RがC₁-C₆アルキルであり、R^bがボロン酸またはボロン酸エステルである、式IIIの化合物、
【化５】

を、Xが脱離基である、
【化６】

と、カップリング触媒、適切な塩基の存在下、および適切な溶媒中で反応させ、式IVの化合物を提供することによって、または
（ｂ）R^bがボロン酸またはボロン酸エステルである、式VIIの化合物、
【化７】

を、RがC₁-C₆アルキルであり、Xが脱離基である、式IIの化合物、
【化８】

と、カップリング触媒、適切な塩基の存在下、および適切な溶媒中で反応させ、式Vの化合物を提供することによって調製されることを特徴とする、請求項２２に記載のプロセス。
【請求項２５】
前記カップリング触媒はパラジウム触媒であり、
前記適切な塩基は、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、1,2,2,6,6-ペンタメチルピペリジン、トリブチルアミン、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、酢酸ナトリウム、酢酸カリウム、リン酸ナトリウムまたはリン酸カリウムであり、
前記適切な溶媒は、テトラヒドロフラン、ジオキサン、水、またはそれらの組み合わせであることを特徴とする、請求項２４に記載のプロセス。
【請求項２６】
Rは、‐CH₃または‐CH₂CH₃であり、
Xは、Cl、Br、I、または-OSO₂CF₃であり、および
R^bは、
【化９】

であることを特徴とする、請求項２４に記載のプロセス。

【図１】

【図２】

【図３】

【図４】

【公表番号】特表２０１３−５０１０５２（Ｐ２０１３−５０１０５２Ａ）
【公表日】平成２５年１月１０日（２０１３．１．１０）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１２−５２３６６３（Ｐ２０１２−５２３６６３）
【出願日】平成２２年７月２９日（２０１０．７．２９）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２０１０／０４３７８３
【国際公開番号】ＷＯ２０１１／０１７２０１
【国際公開日】平成２３年２月１０日（２０１１．２．１０）
【出願人】（５１０２０９６７２）パンミラ　ファーマシューティカルズ，エルエルシー． (17)
【Ｆターム（参考）】